WO2003079961A2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 7α-METHYLSTEROIDEN - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 7α-METHYLSTEROIDEN Download PDF

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WO2003079961A2
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Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of 7 ⁇ -methyl steroids.
  • the process according to the invention provides 7 ⁇ -methyl steroids in good yields as well as high chemical purity and high diastereomeric purities and allows the production of 7 ⁇ -methyl steroids on a large scale.
  • Androgens especially testosterone, are used for the therapy of the virile climacteric and for the development of the male sexual organs as well as for male fertility control.
  • these hormones also have partial anabolic active components which, among other things, promote muscle growth (E. Nieschlag, H. Behre, "Andrology - the basics and clinic of male reproductive health", Springer Verlag, Berlin 2000).
  • 7 ⁇ -methyl-19-nortestosterone (17ß-hydroxy-7 ⁇ -methyltr-4-en-3-one) is proposed, which on the one hand has a higher biological effectiveness than testosterone (JA Campbell et al. , Steroids 1963, 1, 317-324), since it has a higher binding affinity to the androgen receptor.
  • it is characterized by a metabolic stability presumably due to a steric effect of the 7 ⁇ -methyl group (WO 99/13812, WO 99/13883, US 5,342,834; K. Sundaram et al., Int. J. Androl. 2000, 23 (Suppl. 2), 13-15; DE Cummings et al., J. Clin. Endrocinol. Metab. 1998, 83, 4212-4219).
  • a disadvantage of this process is the large excess of the reagent methyl magnesium halide. This leads to an increased formation of methylated by-products, and the low purity of the intermediate product necessitates double chromatographic purification.
  • the 17-acetate is partially saponified by the large excess of methyl magnesium halide.
  • the already saponified intermediate product has to be acetylated again for the chromatographic purification.
  • Another disadvantage in addition to the large excess of reagents and the complex work-up and purification is the high dilution during the reaction and thus the low space / time yield.
  • the object is achieved by the present invention.
  • This relates to a process for the preparation of 7 ⁇ -methyl steroids of the general
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11a is hydrogen
  • R 11b is hydrogen, hydroxy, fluorine or -OC (O) R 19 , or together with R 1a is an oxygen atom,
  • R 19 is a C 1 -C 12 alkyl group
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17a is hydrogen
  • R .7b is hydrogen, hydroxy, R 19 , -OR 19 , -OC (O) R 19 , or together with
  • R 17a represent an oxygen atom, or R 17b can also stand for the group -OM ', in which
  • R, R 2 , R 3 independently of one another represent R 19 , -OR 19 , benzyl, aryl, OAryl,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11a is hydrogen
  • R 11b is hydrogen, fluorine or -OC (O) R 19 , or together with R 11a
  • R 19 is a C 1 -C 2 alkyl group
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17a is hydrogen
  • R 17b is hydrogen, hydroxy, R 19 , -OR 19 , -OC (O) R 19 , or together with
  • R 17a represent an oxygen atom
  • R 17b can also stand for the group -OM, in which
  • R 1 , R 2 , R 3 can independently represent hydrogen, R 19 , -OR 19 , benzyl, aryl, OAryl, in an aprotic solvent with 1-3 molar equivalents of CH 3 MgX if X is chlorine, bromine, iodine, or with 0.5-3 molar equivalents of CH 3 MgX if X is methyl,
  • Y is an inorganic or organic anion
  • L can be a ligand, n 1 or 2, m 0 or a natural integer
  • the C - * - C 12 alkyl groups for the radical R 19 can be, for example, unbranched alkyl groups such as methyl, ethyl, t? -Propyl, ⁇ -butyl, n-pentyl, n-hexyl, , n-heptyl, n-octyl, ⁇ -nonyl, n-decyl, ⁇ -undecyl or n-dodecyl group, or to branched alkyl groups such as the / so propyl, / so butyl, sec- Butyl, fatty butyl, iso-pentyl, neo-pentyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl , 2,2,3-trimethylIbutyl or 2,3,3-trimethylbutyl act.
  • the aryl groups for the radicals R, R 2 , R 3 can be, for example, phenyl, naphthyl, toloyl, xylyl, biphenyl, pyridyl and the corresponding substituted aryls.
  • the groups -QR 1 R 2 R 3 , or -QR 1 R 2 for the radical OM can therefore be, for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methyldiphenylsilyl, dimethylphenylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylboryl, diethoxyboryl, triethoxyboryl, triethoxyboxyl (tert-butoxy) aluminyl, triisopropoxyaluminyl, triethoxyaluminyl, or trimethoxyaluminyl.
  • the ligands can be, for example, the following compounds: water, dialkyl ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dialkyl sulfides such as dimethyl sulfide, diethyl sulfide or di (/ so-propyl) sulfide; Benzene; chiral or achiral phosphines or bisphosphines such as. B. triphenylphosphines, [1,1'-binaphthalene] -2,2'-diylbis (diphenylphosphine).
  • dialkyl ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran
  • dialkyl sulfides such as dimethyl sulfide, diethyl sulfide or di (/ so-propyl) sulfide
  • Benzene chiral or achiral phosphines or bisphosphines such as.
  • the inorganic anions can be, for example, fluoride, chloride, bromide, iodide or cyanide.
  • the organic anions can be, for example, trifluoromethyl sulfonate or acetate.
  • the copper compound CuY n L m can be, for example, copper halides such as copper (II) fluoride, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, copper (I) - bromide-dimethyl sulfide complex, copper (II ) bromide or copper (I) iodide, copper (I) cyanide, copper (I) trifluoromethyl sulfonate, copper (II) trifluoromethyl sulfonate, copper (II) acetate.
  • copper halides such as copper (II) fluoride, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, copper (I) - bromide-dimethyl sulfide complex, copper (II ) bromide or copper (I) iodide, copper (I) cyanide, copper (I) trifluoromethyl sulfonate, copper (II) tri
  • the acids can be, for example, mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, or strong organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid.
  • Sulfuric acid is preferably used in step b).
  • the process according to the invention is particularly suitable for the reaction of compounds of the general formula II in which R 10 and R 11a are hydrogen, R 13 is methyl, R 11b is hydrogen or fluorine, R 17 -OC (O) R 19 , R 17a is hydrogen, or R. 17a and R 17b together represent an oxygen atom, or R 17b -OM, to give compounds of the general formula I.
  • suitable aprotic solvents for carrying out the process according to the invention are tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether (MTBE).
  • THF tetrahydrofuran
  • MTBE 2-methyltetrahydrofuran
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the amount of solvent that can be used is based on the starting material
  • Steroids of the general formula II can suitably be between 3 to 25 times.
  • the method according to the invention is characterized inter alia by in that it delivers very good results even in the low dilution ranges with 3 to 10 times the solvent.
  • the reaction is carried out at temperatures from -40 ° C to 0 ° C.
  • the preferred temperature range is between -35 ° C to -15 ° C.
  • R 17b is hydroxy, or together with R 7a is an oxygen atom, 2-2.8 equivalents of CH 3 MgX are preferably used.
  • the reaction is particularly preferably carried out with 1.2-1.35 molar equivalents of methyl magnesium chloride in the presence of 10 to 20 mol% of copper (I) chloride.
  • the particularly preferred dilution is 4- to 6-volume solvent based on the steroid used, the particularly preferred temperature range between -35 ° C to -15 ° C.
  • an additional step can be carried out between process steps b) and c) in order to remove the protective groups which may be present in the product, such as, for example, -C (O) R 19 or -M '.
  • the acyl groups -C (O) R 19 are removed by saponification with strong bases in alcoholic solvents in order to arrive at the corresponding 11- or 17-hydroxy- or 11,17-dihydroxy-7 ⁇ -methyl steroids. NaOH or KOH in methanol, ethanol or / so-propanol are preferably used for this purpose.
  • the protecting group M ' which represents a silyl group -SiR 1 R 2 R 3, can if required according to the established literature methods (be removed, for example, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 edition nd, J. Wiley & Sons, New York 1991). Furthermore, the optionally additional step between process steps b) and c) can be used to react compounds of the general formula I, in which R 17a together with R 7b represents an oxygen atom, with suitable reducing agents to give the corresponding 17 ⁇ -hydroxy derivatives.
  • Complex hydrides such as e.g. B.
  • the product is preferably purified by crystallization from suitable solvents such as. B. methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, MTBE, diethyl ether, di (/ so-propyl) ether, THF, hexane, heptane, acetone, dichloromethane, toluene, methanol or ethanol. Particularly good results are achieved with ethyl acetate or MTBE.
  • suitable solvents such as. B. methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, MTBE, diethyl ether, di (/ so-propyl) ether, THF, hexane, heptane, acetone, dichloromethane, toluene, methanol or ethanol. Particularly good results are achieved with ethyl acetate or MTBE.
  • the crystallization is carried out at temperatures from -40
  • the process according to the invention is characterized in that 7 ⁇ -methyl steroids are obtained in good yields and high chemical purity and high diastereomeric purities.
  • the process is characterized by the fact that less waste is generated with a significantly higher throughput.
  • the process according to the invention is therefore suitable for the large-scale production of 7 ⁇ -methyl steroids, in particular for the production of 7 ⁇ -methyl-19-nortestosterone, 17 ⁇ -acetoxy-7 ⁇ -methyl-19-nortestosterone, 7 ⁇ -methyltestosterone, 17ß-acetoxy- 7 ⁇ -methyltestosterone, 11 ⁇ -fluoro-7 ⁇ -methyltr-4-en-3, 17-dione, 11 ⁇ -fluoro-17ß-hydroxy-7 ⁇ -methyltr-4-en-3-one, 7 ⁇ -methylandrost-4-en-3, 11,17-trione, 17ß-hydroxy-7 ⁇ , 18-dimethylestr-4-en-3-one, 17ß-acetoxy-7 ⁇ , 18-dimethylestr-4-en-3-one,
  • the starting materials for the synthesis according to general formula II can be prepared in a manner known per se from the corresponding steroidal 4-en-3-ones, for example by conversion into the enol acetate followed by bromination and dehydrobromination (see J. Fried et al., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold, London 1972). Another possibility is the dehydrogenation of the corresponding steroidal 4-en-3-ones (see for example EJ Agnello et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4293-4299).
  • R 17a together with R 17 represents an oxygen atom
  • the compound of the general formula II is reacted with twice the amount of methylmagnesium chloride.
  • the reaction solution is processed further as follows: The solution is concentrated in vacuo to about 400 ml. 100 ml of a 10% methanolic KOH solution are added to the solution and the mixture is stirred under nitrogen for 3-4 hours. Then a pH of 6 is adjusted by adding 60 ml of 10% citric acid solution and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in 1600 ml MTBE and the organic phase washed with 400 ml water. The product is crystallized by distilling off solvent in vacuo and cooling to room temperature. The crystals are dissolved in 800-1200 ml MTBE at 50-60 ° C and the product crystallized by distillation to a residual volume of approximately 150-250 ml in vacuo and cooling to room temperature. example 1
  • the product of the reaction is then dissolved in 300 ml of acetone, 20 ml of 20% strength sulfuric acid are added and the mixture is stirred at RT for 48 h.
  • the reaction solution is with

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1-30 mol-% einer Kupferverbindung CuYnLm mit 1-3 Moläquivalenten CH3MgX, anschliessend mit einer starken Säure umgesetzt werden.Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass 7α-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomeren-reinheiten er-halten werden. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass weniger Abfälle bei deutlich höherem Durchsatz anfallen. Das erfindungsgemässe Verfahren kann sich daher für die Herstellung von 7α-Methylsteroiden im grossen Massstab eignen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 7α- ethylsteroiden
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert 7α-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomerenreinheiten und erlaubt die Herstellung von 7α-Methylsteroiden im großen Maßstab.
Androgene, insbesondere Testosteron, werden zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitäts- kontrolle eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hormone auch partielle anabole Wirkkomponenten, die unter anderem das Muskelwachstum fördern (E. Nieschlag, H. Behre, „Andrologie - Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes", Springer Verlag, Berlin 2000).
Zum Hormonersatz des Testosterons in diesen Indikationsbereichen wird 7α-Methyl-19- nortestosteron (17ß-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist (J. A. Campbell et al., Steroids 1963, 1, 317-324), da es eine höhere Bindungsaffinität am Androgenrezeptor hat. Zum anderen zeichnet es sich durch eine vermutlich auf einen sterischen Effekt der 7α-Methylgruppe zurückzuführende metabolische Stabilität aus (WO 99/13812, WO 99/13883, US 5,342,834; K. Sundaram et al., Int. J. Androl. 2000, 23 (Suppl. 2), 13- 15; D. E. Cummings et al., J. Clin. Endrocinol. Metab. 1998, 83, 4212-4219).
Den meisten dem Fachmann bekannten Synthesen von 7α-Methylsteroiden ist gemeinsam, dass die Einführung der 7α-Methylgruppe durch die 1 ,6-Addition (S. Woodward, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 393-401) einer metallorganischen Verbindung an ein Derivat von Estra-4,6-dien-3-on erfolgt.
Bei dem in US 4,000,273 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 7α-Methyl-19- nortestosteron wird 17ß-Acetoxy-4,6-estradien-3-on mit mindestens drei Äquivalenten Dimethyllithiumcuprat (Me2CuLi) umgesetzt, das durch Reaktion von Methyllithium mit einem Kupferhalogenid getrennt hergestellt wird. Anschließend wird sauer aufgearbeitet, die Δ4,5 zur Δ3,4-Doppelbindung isomerisiert und die 17-Acetylgruppe verseift. Nach Kristallisation wird 7α-Methyl-19-nortestosteron in nur 36 % Ausbeute erhalten (Beispiel 4 in US 4,000,273). Nachteile dieses Verfahrens sind die geringe chemische Ausbeute, die niedrige Raum/Zeit-Ausbeute, die hohen Überschüsse an Reagenz und die hohe (überstöchiometrische) Menge an Kupfersalzen. Dies führt zusätzlich zu Problemen sowohl bei der Entfernung von Kupfer aus dem Wirkstoff als auch aus Umweltschutzgründen bei der Abwasserentsorgung.
Nach dem in US 3,341,557 beschriebenen Verfahren wird ein 6-Dehydrotestosteron (4,6-Estradien-3-on) mit einem Überschuss von mindestens fünf Äquivalenten Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfersalzen umgesetzt. Anschließend wird mit Pyridin/Acetanhydrid umgesetzt und zweimal chromatographisch aufgereinigt. Die Ausbeute für 17ß-Acetoxy-7α-methyl-19-nortestosteron nach dieser Methode liegt bei 34 % (8,5 Moläquivalente CH3MgBr). Für die nachfolgende Verseifung zu 7α-Methyl- 19-nortestosteron mit K2CO3 in MeOH unter Rückfluss ist keine Ausbeute angegeben (Bsp. 27-28 in US 3,341 ,557). Ein Nachteil dieses Verfahrens sind die großen Über- schüsse des Reagenzes Methylmagnesiumhalogenid. Dadurch bedingt kommt es zur verstärkten Bildung von methylierten Nebenprodukten, und die niedrige Reinheit des Zwischenprodukts macht die zweifache chromatographische Aufreinigung notwendig. Außerdem wird durch den großen Überschuss an Methylmagnesiumhalogenid das 17- Acetat teilweise verseift. Für die chromatographische Aufreinigung muss das schon ver- seifte Zwischenprodukt wieder acetyliert werden. Ein weiterer Nachteil neben den großen Reagenzüberschüssen und der aufwendigen Aufarbeitung und Aufreinigung ist die hohe Verdünnung bei der Reaktion und damit die geringe Raum/Zeit-Ausbeute.
Das in US 3,341 ,557 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Form auch für andere steroidale 4,6-Dien-3-one verwendet (J. A. Campbell et al., J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4069-4074). Bei der Umsetzung von 3-Oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton wurden nach chromatographischer Aufreinigung und Umkristallisation nur 22 % der entsprechenden 7α-Methylverbindung erhalten (N. W. Atwater et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 3077-3083). Auch an anderen Stellen wurde in der Literatur beschrieben, dass die Kupfer-katalysierte Umsetzung von steroidalen 4,6-Dien-3-onen mit Alkyl- magnesiumhalogenid die 7α-Alkylverbindung nur in schlechten Ausbeuten liefert (J. R. Grunwell et al., Steroids 1976, 27, 759-771; G. C. Buzby et al., J. Med. Chem. 1966, 9, 782-784; N. P. van Vliet et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1986, 05, 111-115). Für 7α- Methyltestosteron wurde nach diesem Verfahren eine Ausbeute von nur 40 % erhalten (M. E. Wolff et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 531-534). Mit keinem der bisher dem Fachmann zugänglichen Verfahren war es aufgrund niedriger Ausbeuten und niedriger Raum/Zeit-Ausbeuten sowie hoher Überschüsse an Reagenzien möglich, 7 -Methylsteroide in großtechnischem Maßstab wirtschaftlich und mit vertretbaren Umweltbelastungen herzustellen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 7α-Methylsteroiden zu finden, das geringere Reagenzienmengen benötigt, höhere Ausbeuten und einen höheren Durchsatz liefert, möglichst ohne chromatographische Aufreinigung auskommt, und zugleich ökonomisch und ökologisch ist und sich damit für die großtechnische Herstellung eignet.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden der allgemeinen
Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
R10 Wasserstoff oder Methyl,
R11a Wasserstoff,
R11b Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder -OC(O)R19, oder zusammen mit R 1a ein Sauerstoffatom,
R19 eine C-ι-C12-Alkylgruppe, R13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R17a Wasserstoff, R.7b Wasserstoff, Hydroxy, R19, -OR19, -OC(O)R19, oder zusammen mit
R17a ein Sauerstoffatom darstellen, oder R 17b auch für die Gruppe -OM' stehen kann, worin
M' -SiR1R2R3,
R , R2, R3 unabhängig voneinander R19, -OR19, Benzyl, Aryl, OAryl darstellen,
das folgende Schritte umfasst:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000005_0001
worin
R10 Wasserstoff oder Methyl,
R11a Wasserstoff,
R11b Wasserstoff, Fluor oder -OC(O)R19, oder zusammen mit R11a ein
Sauerstoffatom,
R19 eine Cι-Cι2-Alkylgruppe, R13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R17a Wasserstoff, R17b Wasserstoff, Hydroxy, R19, -OR19, -OC(O)R19, oder zusammen mit
R17a ein Sauerstoffatom darstellen, oder
R 17b auch für die Gruppe -OM stehen kann, worin
M -QR R2R3, oder -QR1R2,
Q Bor, Aluminium, Silizium,
R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, R19, -OR19, Benzyl, Aryl, OAryl darstellen können, in einem aprotischen Lösungsmittel mit 1 - 3 Moläquivalenten CH3MgX, wenn X Chlor, Brom, lod, oder mit 0,5 - 3 Moläquivalenten CH3MgX, wenn X Methyl darstellt,
in Gegenwart von 1 - 30 mol-% einer Kupferverbindung CuYnLm, worin
Y ein anorganisches oder organisches Anion,
L ein Ligand, n 1 oder 2, m 0 oder eine natürliche ganze Zahl sein können,
b) Zugabe einer starken Säure zum Reaktionsgemisch und Nachrühren,
c) Isolierung und Reinigung.
Bei den C-*-C12-Alkylgruppen für den Rest R19 kann es sich beispielsweise um unverzweigte Alkylgruppen wie die Methyl-, Ethyl-, t?-Propyl-, π-Butyl-, n-Pentyl-, n- Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, π-Nonyl-, n-Decyl-, π-Undecyl- oder n-Dodecylgruppe, oder um verzweigte Alkylgruppen wie die /so-Propyl-, /so-Butyl-, sec-Butyl-, fetf-Butyl-, iso- Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Methyl- hexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,2,3-TrimethyIbutyl- oder 2,3,3-Trimethylbutylgruppe handeln.
Bei den Arylgruppen für die Reste R , R2, R3 kann es sich beispielsweise um Phenyl, Naphthyl, Toloyl, Xylyl, Biphenyl, Pyridyl und die entsprechenden substituierten Aryle handeln. Bei den Gruppen -QR1R2R3, oder -QR1R2 für den Rest OM kann es sich daher beispielsweise um Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diphenylboryl, Diethoxyboryl, Triethoxyboryl, Trimethoxyboryl, Tri(tert-butoxy)aluminyl, Triisopropoxyaluminyl, Triethoxyaluminyl, oder Trimethoxyaluminyl handeln.
Bei den Liganden kann es sich beispielsweise um folgende Verbindungen handeln: Wasser, Dialkylether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dialkylsulfide wie Dimethyl- sulfid, Diethylsulfid oder Di(/so-propyl)sulfid; Benzol; chirale oder achirale Phosphane oder Bisphosphane wie z. B. Triphenylphosphane, [1,1'-Binaphthalin]-2,2'-diylbis(di- phenylphosphan).
Bei den anorganischen Anionen kann es sich beispielsweise um Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid oder Cyanid handeln. Bei den organischen Anionen kann es sich beispielsweise um Trifluormethylsulfonat oder Acetat handeln.
Bei der Kupferverbindung CuYnLm kann es sich beispielsweise um Kupferhalogenide wie Kupfer(ll)fluorid, Kupfer(l)chlorid, Kupfer(ll)chlorid, Kupfer(l)bromid, Kupfer(l)- bromid-Dimethylsulfidkomplex, Kupfer(ll)bromid oder Kupfer(l)iodid , Kupfer(l)cyanid, Kupfer(l)trifluormethylsulfonat, Kupfer(ll)trifluormethylsulfonat, Kupfer(ll)acetat handeln.
Bei den Säuren kann es sich beispielsweise um mineralische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, oder um starke organische Säuren wie Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure handeln. Bevorzugt wird im Schritt b) Schwefelsäure verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R10 und R11a Wasserstoff, R13 Methyl, R11b Wasserstoff oder Fluor, R17 -OC(O)R19, R17a Wasserstoff, oder R17a und R17b zusammen ein Sauerstoffatom, oder R17b -OM darstellen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyltetrahydrofuran oder Methyl-tert-butylether (MTBE) als aprotische Lösungsmittel in Betracht. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Die einsetzbare Lösungsmittelmenge bezogen auf das Ausgangsmaterial dienenden
Steroide der altgemeinen Formel II (nämlich die Verdünnung) kann zweckgemäß zwischen 3 bis 25-fach liegen. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich u.a. dadurch aus, dass es auch in den niedrigen Verdünnungsbereichen, mit 3- bis 10-fach Lösungsmittel sehr gute Ergebnisse liefert.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -40°C bis 0°C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich ist zwischen -35°C bis -15°C.
Bevorzugt werden 1,0-1,8 Moläquivalente CH3MgX in Anwesenheit von 5 bis 25 mol-% Kupferverbindung verwendet.
Im Fall, dass R17b Hydroxy, oder zusammen mit R 7a ein Sauerstoffatom darstellt, werden bevorzugt 2 - 2,8 Äquivalente CH3MgX verwendet.
Im Fall, dass X = Methyl ist, kann anstelle von 1 - 3 Moläquivalenten CH3MgX auch die halbe Menge an (CH3)2Mg verwendet werden.
Besonders bevorzugt wird die Reaktion mit 1,2-1 ,35 Moläquivalenten Methylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 bis 20 mol-% Kupfer(l)-chlorid durchgeführt. Die besonders bevorzugte Verdünnung liegt bei 4- bis 6-volumenfach Lösungsmittel bezogen auf das eingesetzte Steroid, die besonders bevorzugte Temperaturbereich zwischen -35°C bis -15°C.
Bei Bedarf kann zwischen den Verfahrensschritten b) und c) ein zusätzlicher Schritt durchgeführt werden, um die gegebenenfalls im Produkt vorhandenen Schutzgruppen wie z.B. -C(O)R19 oder -M' zu entfernen. Die Acylgruppen -C(O)R19 werden durch Verseifung mit starken Basen in alkoholischen Lösungsmitteln entfernt, um zu den entsprechenden 11- oder 17-Hydroxy-, bzw. 11,17- Dihydroxy-7α-methylsteroiden zu gelangen. Hierzu werden bevorzugt NaOH oder KOH in Methanol, Ethanol oder /so-Propanol verwendet. Die Schutzgruppe -M', die für eine Silylgruppe -SiR1R2R3 steht, kann bei Bedarf nach den gängigen literaturbekannten Methoden entfernt werden (beispielsweise T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, J. Wiley & Sons, New York 1991). Des weiteren kann der optional zusätzliche Schritt zwischen den Verfahrensschritten b) und c) der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R17a zusammen mit R 7b für ein Sauerstoffatom steht, mit geeigneten Reduktionsmittel zu den entsprechenden 17ß-Hydroxyderivaten dienen. Bevorzugt werden hierfür komplexe Hydride wie z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriethoxyborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithium tri-(tert- butoxy)aluminiumhydrid, Lithium triisopropoxyaluminiumhydrid, Lithium triethoxy- aluminiumhydrid, Lithium trimethoxyaluminiumhydrid verwendet.
Die Reinigung des Produkts erfolgt bevorzugt durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, MTBE, Diethyl- ether, Di(/so-propyl)ether, THF, Hexan, Heptan, Aceton, Dichlormethan, Toluol, Methanol oder Ethanol. Besonders gute Ergebnisse werden mit Ethylacetat oder MTBE erzielt. Die Kristallisation wird bei Temperaturen von -40°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt, bevorzugt jedoch bei -20°C bis 40°C.
Bei der Anwendung üblicher dem Fachmann bekannter Methoden zur Synthese von 7α-Methyl-19-nortestosteronen werden Verunreinigung gebildet, die die Kristallisation inhibieren und dadurch die Ausbeute an 7α-Methylsteroid verringern. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung solcher Nebenprodukte auch minimiert. Dieser Umstand führt dazu, dass die Kristallisationseigenschaften der Reaktionsprodukte so vorteilhaft sind, dass die Ausbringung der Kristallisation gesteigert wird. Dies wird sichergestellt, auch indem der Abbruch der 1,6-Additionsreaktion durch schnelle Zugabe starker Säuren durchgeführt wird, und nach erfolgter Zugabe noch eine gewisse Zeit bei pH-Werten von kleiner 1 nachgerührt wird. In den meisten Fällen reichen 10 - 60 min als Nachrührzeit aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass 7α-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomeren- reinheiten erhalten werden. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass weniger Abfälle bei deutlich höherem Durchsatz anfallen. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich daher für die Herstellung von 7α-Methylsteroiden im großen Maßstab, insbesondere für die Herstellung von 7α-Methyl-19-nortestosteron, 17ß-Acetoxy-7α- methyl-19-nortestosteron, 7α-Methyltestosteron, 17ß-Acetoxy-7α-methyltestosteron, 11 ß-Fluor-7α-methylestr-4-en-3, 17-dion, 11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3- on, 7α-Methylandrost-4-en-3, 11,17-trion, 17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethylestr-4-en-3-on, 17ß-Acetoxy-7α, 18-dimethylestr-4-en-3-on, 17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-7α- methylestr-4-en-3-on, 17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-11 ß-fluor-7α-methylestr-4-en-3- on.
Herstellungsverfahren
Die Ausgangsmaterialien der Synthese nach allgemeiner Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden steroidalen 4-En-3-onen hergestellt werden, beispielsweise durch Überführung in das Enolacetat gefolgt von Bromierung und Dehydrobromierung (siehe J. Fried et al., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold, London 1972). Eine andere Möglichkeit ist die Dehydrierung der entsprechenden steroidalen 4-En-3-one (siehe z.B. E. J. Agnello et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4293-4299).Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R17b für die Gruppe -OM steht, sind zugänglich durch a) Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R17b für eine Hydroxygruppe (-OH) steht, mit den Reagenzien H-QR1R2R3 des Hydridtyps, oder mit den Reagenzien Cl- QR1R2R3 oder Cl- QR1R2 des Chloridtyps (siehe beispielsweise T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, J. Wiley & Sons, New York 1991 oder F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim 1995); b) Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R17 zusammen mit R17a für ein Sauerstoffatom steht, mit den Reagenzien H-QR1R2R3 des Hydridtyps (siehe beispielsweise F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie). Schutzgruppen können je nach Bedarf nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten werden (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis). Arbeitsvorschrift (AV1) zur Herstellung von 7α- ethylsteroiden:
Zu einer Lösung von 0,32 mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 5,7 g (0,058 mol) Kupfer(l)chlorid in 500 ml THF werden unter Stickstoff bei -30 °C 140 ml Methylmagnesiumchlorid 3 M in THF (0,42 mol) innerhalb von 3-4 h getropft. Anschließend werden 32 ml 50 Vol-%-ige Schwefelsäure innerhalb von 20 min zugegeben und 30 min nachgerührt. Die Mischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und 30 min nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 300 ml wässriger Ammoniumchlorid/Ammoniak-Lösung ausgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Anschließend wird das Produkt gegebenenfalls durch Filtration über Kieselgel aufgereinigt und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
Im Falle, dass R17a zusammen mit R17 ein Sauerstoffatom darstellt wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit der doppelten Menge an Methylmagnesiumchlorid umgesetzt.
Im Falle, dass das Produkt der 1,6-Addition zu Abspaltung der Acylgruppe -C(O)R19 verseift wird, wird die Reaktionslösung wie folgt weiter verarbeitet: Die Lösung wird im Vakuum auf ca. 400 ml eingeengt. Zu der Lösung werden 100 ml einer 10 %-igen methanolischen KOH-Lösung gegeben und unter Stickstoff 3-4 h gerührt. Dann wird durch Zugabe von 60 ml 10 %-iger Citronensäurelösung ein pH- Wert von 6 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 1600 ml MTBE aufgenommen und die organische Phase mit 400 ml Wasser gewaschen. Durch Abdestillieren von Lösungsmittel im Vakuum und Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt kristallisiert. Das Kristallisat wird in 800-1200 ml MTBE bei 50-60 °C gelöst und durch Abdestillieren auf ca. 150-250 ml Restvolumen im Vakuum und Abkühlen auf Raumtemperatur das Produkt kristallisiert. Beispiel 1
7α-Methyl-19-nortestosteron (17ß-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on)
Nach AV 1 werden aus 100 g 17ß-Acetoxy-4,6-estradien-3-on (0,32 mol) 56 g 7α~ Methyl-19-nortestosteron (0,20 mol) hergestellt.
Ausbeute: 62 %
HPLC (Reinheit 100 %): 99,1 %
HRMS: ber. 288,2089; gefunden 288,2088
Beispiel 2
7α-Methyltestosteron (17ß-Hydroxy-7α-methyl-androst-4-en-3-on)
In Analogie zu AV 1 werden aus 100 g 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on (0,30 mol) 50 g 7α-Methyltestosteron (0,17 mol) hergestellt.
Ausbeute: 57 %
HPLC (Reinheit 100 %): 98,6 %
HRMS: ber. 302,2247; gefunden 302,2245
Beispiel 3
17ß-Hydroxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on
In Analogie zu AV 1 werden aus 100 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-4,6-estradien-3-on (0,30 mol) 53 g 17ß-Hydroxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on (0,18 mol) hergestellt.
Ausbeute: 60 %
HPLC (Reinheit 100 %): 98,8 % HRMS: ber. 302,2247; gefunden 302,2246 Beispiel 4
11 ß-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion
In Analogie zu AV 1 mit der doppelten Menge an Methylmagnesiumchlorid werden aus 100 g 11ß-Fluorestra-4,6-dien-3,17-dion (0,35 mol) 64 g 11 ß-Fluor-7α-methylestr-4-en- 3,17-dion (0,21 mol) erhalten.
Ausbeute: 60 %
HPLC (Reinheit 100 %): 98,5 % HRMS: ber. 304, 1838; gefunden 304, 1838
Beispiel 5 7α-Methylandrost-4-en-3,11 ,17-trion
In Analogie zu AV 1 mit der doppelten Menge an Methylmagnesiumchlorid werden aus 100 g 4,6-Androstadien-3,11 ,17-trion (0,34 mol) 58 g 7α-Methylandrost-4-en-3,11,17- trion (0,19 mol) erhalten.
Ausbeute: 56 %
HPLC (Reinheit 100 %): 99,0 % HRMS: ber. 300, 1725; gefunden 300, 1724
Beispiel 6 17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-7 -methylestr-4-en-3-on
In Analogie zu AV 1 werden aus 20 g 17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-estr-4,6-dien-3- on (0,052 mol) 15 g 17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-7 -methylestr-4-en-3-on (0,037 mol) erhalten.
Ausbeute: 71 %
HPLC (Reinheit 100 %): 96,5 %
HRMS: ber. 402,2954; gefunden 402,2950
Das Produkt der Reaktion wird anschließend in 300 ml Aceton gelöst, mit 20 ml 20 %- iger Schwefelsäure versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit
MTBE extrahiert und das Produkt aus MTBE kristallisiert (siehe Beispiel 1).
Ausbeute: 85 % HPLC (Reinheit 100 %): 97,6 % Arbeitsvorschrift (AV2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R17b für die Gruppe -OM steht
Zu einer Lösung oder Suspension von 0,32 mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R17a zusammen mit R17b ein Sauerstoffatom darstellt, in 500 ml THF werden unter Stickstoff bei 0 °C 480 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tri-tert.- butoxyaluminiumhydrid in THF getropft und 30 min bei 0 °C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend nach AV1 weiter umgesetzt.
Beispiel 7
11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7α-methylestr~4-en-3-on
In Analogie zu AV 2 werden aus 100 g 11 ß-Fluorestra-4,6-dien-3,17-dion (0,35 mol) 59 g 11ß-Fluor-17ß-hydroxy-7 -methylestr-4-en-3-on (0.19 mol) erhalten.
Ausbeute: 54 %
HPLC (Reinheit 100 %): 97,3 %
HRMS: ber. 306,1995; gefunden 306,1990

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000015_0001
worin R10 Wasserstoff oder Methyl,
R 1a Wasserstoff,
R11b Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder -OC(O)R19, oder zusammen mit R11a ein Sauerstoffatom, R19 eine C*|-C12-Alkylgruppe, R13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R17a Wasserstoff,
R17b Wasserstoff, Hydroxy, R19, -OR19, -OC(O)R19, oder zusammen mit
R17a ein Sauerstoffatom darstellen, oder R 7 auch für die Gruppe -OM' stehen kann, worin M' -SiR1R2R3,
R1, R2, R3 unabhängig voneinander R19, -OR19, Benzyl, Aryl, OAryl darstellen,
umfassend folgende Schritte: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000016_0001
worin
R 10 Wasserstoff oder Methyl,
>11a Wasserstoff,
R 11b Wasserstoff, Fluor oder -OC(O)R19, oder zusammen mit R11a ein
Sauerstoff atom,
>19 eine C-*-C12-AlkyIgruppe,
13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
17a Wasserstoff,
17b Wasserstoff, Hydroxy, R19, -OR19, -OC(O)R19, oder zusammen mit
R17a ein Sauerstoffatom darstellen, oder
R 17b auch für die Gruppe -OM stehen kann, worin
M -QR1R2R3, oder -QR1R2, Q Bor, Aluminium, Silizium, R\ R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, R19, -OR19, Benzyl, Aryl, OAryl darstellen können, in einem aprotischen Lösungsmittel mit 1-3 Moläquivalenten CH3MgX, wenn X Chlor, Brom, lod, oder mit 0,5 - 3 Moläquivalenten CH3MgX, wenn X Methyl darstellt,
in Gegenwart von 1 bis 30 mol-% einer Kupferverbindung CuYnLm, worin
Y ein anorganisches oder organisches Anion,
L ein Ligand, n 1 oder 2, m 0 oder eine natürliche ganze Zahl sein können.
b) Zugabe einer starken mineralischen Säure zum Reaktionsgemisch und Nachrühren,
c) Isolierung und Reinigung.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) Schwefelsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel II, R10 und R11a Wasserstoff, R13 Methyl, R11b Wasserstoff oder Fluor, R17b OC(O)R19, oder R17a und R17 zusammen ein Sauerstoffatom, oder R17b -OM darstellen.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass M in der allgemeinen Formel II die Bedeutung von -AIR1R2R3 hat.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Schritten b) und c) ein zusätzlicher Schritt durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Schritt die Abspaltung der Acylgruppe -C(O)R19 durch Verseifung mit einer starker Base in einem alkoholischen Lösungsmittel ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass als Base NaOH oder KOH in Methanol, Ethanol oder /so-Propanol verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Schritt die Abspaltung der Gruppe -M' ist.
9. Verfahren nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Schritt die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R17a zusammen mit R17b für ein Sauerstoffatom steht, mit einem Reduktionsmittel zu den entsprechenden 17ß-Hydroxyderivaten ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel ein komplexes Hydridreagenz ist.
11. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung mittels Kristallisation erfolgt.
12. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass 1,0 bis 1 ,8 Moläquivalente CH3MgX in Anwesenheit von 5 bis 25 mol-% einer Kupferverbindung CuYnLm verwendet werden.
13. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass 1 ,2 bis 1 ,35 Moläquivalente Methylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 bis 20 mol- % Kupfer(l)-chlorid.
14. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) bei einer Temperatur von -35°C bis -15°C durchgeführt wird.
16. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) in einer Verdünnung von 3- bis 10-volumenfach Lösungsmittel bezogen auf das eingesetzte Steroid ausgeführt wird.
17. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass 1,2 bis 1 ,35 Moläquivalente Methylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 bis 20 mol-
% Kupfer(l)-chlorid in Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von -35°C bis -15°C und in einer Verdünnung von 4- bis 6-volumenfach Lösungsmittel bezogen auf das eingesetzte Steroid verwendet werden.
18. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen
Formel II R17b Hydroxy, oder R17b zusammen mit R17a ein Sauerstoffatom darstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, dass 2 - 2,8 Moläquivalente Methylmagnesiumchlorid verwendet werden.
20. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung aus der Gruppe:
7α-Methyl-19-nortestosteron,
17ß-Acetoxy-7α-methyl-19-nortestosteron, 7α-Methyltestosteron,
17ß-Acetoxy-7α-methy Itestosteron ,
11 ß-Fluor-7α-methylestr-4-en-3, 17-dion,
11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on,
7 -Methylandrost-4-en-3, 11 ,17-trion, 17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethylestr-4-en-3-on,
17ß-Acetoxy-7α, 18-dimethylestr-4-en-3-on,
17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-7α-methylestr-4-en-3-on,
17ß-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-11 ß-fluor-7α-methylestr-4-en-3-on.
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