WO2003077922A1 - Composition a l'etat de gel aqueux, procede de fabrication et utilisation pour la fabrication d'un medicament, notament antiherpetique - Google Patents

Composition a l'etat de gel aqueux, procede de fabrication et utilisation pour la fabrication d'un medicament, notament antiherpetique Download PDF

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WO2003077922A1
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carbomer
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Didier Paluszezak
André Bianchi
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • TITLE Composition in the form of an aqueous gel, manufacturing process and use for the manufacture of a medicament, in particular antiherpetic
  • the invention relates to a composition in the form of an aqueous gel, a medicament comprising said composition, and a process for the manufacture of this composition.
  • the invention relates to a composition for the topical application of an active principle poorly or not soluble in water, said composition comprising at least 50% of purified water by weight.
  • the invention may nevertheless be used for any type of application in which the active principle is sparingly or not soluble in water, and when a composition in the form of an aqueous gel is advantageous.
  • anti-herpetic drugs based on aciclovir have been developed. They are presented in the form of a cream or ointment. These are applied at the dermal (labial or genital herpetic button) or ophthalmic (ocular herpes) level and therefore allow a localized action without undesirable systemic effect.
  • cream or ointment forms when applied locally, leave an unsightly whitish deposit.
  • these forms are known as pharmaceutical forms which badly release the active ingredient.
  • oily creams or ointments are difficult to spread.
  • TRANSCUTOL belongs to the chemical family of glycol ethers. Some members of this family have been banned from sale to the public because they have been classified as "toxic to reproduction", while other members of this family have been the subject of reinforced measures to protect workers, and should ultimately be banned also. Although these measurements do not concern today all the members of the chemical family of glycol ethers, these pushed the inventors to develop an aqueous gel composition for the topical application of 'an active ingredient, such as in particular aciclovir, and containing no glycol ethers.
  • the object of the present invention is to provide a composition which overcomes the aforementioned drawbacks, that is to say, in particular, a composition having better release of the active principle.
  • Another object of the present invention is to provide a composition having better ease of spreading and not leaving a whitish and unsightly deposit, thanks in particular to the use of excipients, allowing the dispersion of the active principle known to be poorly or insoluble. in water.
  • Another object of the present invention is to provide a composition in the form of a gel, for the local application of an active principle, which is easy to spread and which remains in place once applied.
  • Another object of the present invention is to provide a composition completely free from controversial co-solvents, in particular glycol ethers.
  • the present invention relates to a composition in the form of an aqueous gel, for the topical application of an active principle, in particular pharmacological and / or cosmetic, said active principle being little or not soluble in water.
  • the present invention also relates to a medicament consisting of said composition, in particular for the treatment of dermal, ophthalmic, genital herpes or for the application of an anti-inflammatory active principle such as corticoids (hydrocortisone) and non-steroidal anti-inflammatory drugs (indometacin, diclofenac ), in human or veterinary medicine.
  • an anti-inflammatory active principle such as corticoids (hydrocortisone) and non-steroidal anti-inflammatory drugs (indometacin, diclofenac ), in human or veterinary medicine.
  • the present invention relates to a process for the manufacture of said composition.
  • active ingredient that is poorly or not soluble in water is understood to mean active ingredients that do not allow the manufacture of aqueous gel at a neutral pH, compatible with use in human or veterinary medicine.
  • Some of these active ingredients can be soluble in a strongly alkaline or acidic aqueous solution but not in a neutral aqueous solution.
  • the present invention consists in improving the dispersion of the active principle in a gel-type preparation by the use of excipients adapted to the form. developed and compatible with the active ingredient. It will thus be a question of obtaining a gel containing a suspension of the active principle.
  • composition according to the invention comprises at least 50% of purified water by weight. It further comprises at least one active principle which is sparingly or not soluble in water, a humectant, a surfactant and a gelling agent.
  • the active principle is in particular chosen from molecules of pharmaceutical and / or cosmetic interest, sparingly or not soluble in water. It is for example aciclovir, whose chemical formula is 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine, for the preparation of an antiherpetic composition.
  • Moisturizing means an excipient which improves the ease of spreading the gel.
  • the humectant chosen will in particular be glycerol.
  • glycerol makes it possible to improve the stability of a composition in accordance with the invention by increasing its viscosity.
  • surfactant is understood to mean an excipient making it possible to increase the wettability, and consequently the dispersion of the active principle in the composition according to the invention.
  • gelling agent is understood to mean an excipient which makes it possible to obtain a preparation of satisfactory viscosity, facilitating not only the distribution of the composition in dose, but also the easy application of the gel obtained.
  • carbomer such as that known under the name carbomer 5984 which confers advantageous cosmetic characteristics on the gel according to the invention.
  • humectant surfactant or gelling agent
  • excipients known to those skilled in the art, could be used without departing from the scope of the invention.
  • an antimicrobial preservative such as benzyl alcohol.
  • excipients can be added to the composition, such as in particular dyes or perfumes.
  • an antiherpetic composition in accordance with the invention comprises the following combination of:
  • aciclovir, antiherpetic agent present in dispersed form in a gelled preparation, for example, in a proportion by weight of 1 to 10% of aciclovir;
  • - glycerol making it possible to increase the spreading thanks to its humectant properties, for example, in a proportion by weight of 5 to 50% of glycerol.
  • - NaOH soda making it possible to improve the solubility of aciclovir in water and to correct the pH, for example, in a proportion by weight of 0.1 to 2% of sodium hydroxide;
  • the composition comprises 0.1 to 2% of benzyl alcohol and 50 to 85% of purified water, the sum of the constituents of the composition being equal to 100% by weight.
  • Composition 1 5% aciclovir gel - 5% aciclovir
  • an anti-inflammatory composition in accordance with the invention comprises the following compounds, within the weight limits indicated.
  • - anti-inflammatory active ingredient 0.1 to 1%
  • - glycerol 5 to 50%
  • - benzyl alcohol 0.1 to 2%
  • - purified water 50 to 90%.
  • the sum of the constituents of the composition being equal to 100% by weight.
  • the anti-inflammatory active principle may be a corticosteroid such as hydrocortisone or a non-steroidal anti-inflammatory agent such as indometacin or sodium diclofenac.
  • the invention further relates to a medicament for the treatment of dermal, ophthalmic, genital herpes for human or veterinary use, consisting in particular of a composition as described above in the first example using aciclovir as active ingredient.
  • the invention also relates to a medicament for the anti-inflammatory treatment, for human or veterinary use, consisting of a composition as described in the table above.
  • the drug is intended to be distributed in dosage form.
  • the packaging consists, for example, of a dosing pump bottle, snapped on and of a push button allowing the delivery at each pressure of a predetermined dose.
  • the invention relates to a process for manufacturing a composition as claimed.
  • the process presents:
  • a first pre-mixing step in which the active principle is incorporated into a mixing agent to obtain a first fluid and homogeneous phase
  • a second step of dispersing the active principle in which a surfactant and / or a humectant is incorporated into said first phase, to obtain a second fluid and homogeneous phase; a third gelling step in which said second phase is incorporated into an aqueous suspension of the gelling agent.
  • the appropriate mixing agent will be chosen.
  • the mixing agent chosen is an alkaline aqueous solution.
  • sodium hydroxide will be chosen as the alkali.
  • the mixing agent chosen is glycerol, which here has a double function and which also serves as a humectant.
  • the pH of the composition In order to ensure good compatibility between the composition according to the invention and its topical application, it is advantageous to adjust the pH of the composition to a value between 5 and 6.
  • STEP 1 Sodium hydroxide solution is prepared, in a stainless steel tank, by introducing sodium hydroxide and
  • STEP 2 A premix is carried out by introducing aciclovir into a second stainless steel tank, then 2.870 kg of the sodium hydroxide solution prepared in step 1, and mixing until obtaining '' a fluid and homogeneous milk.
  • STEP 3 Glycerol is incorporated into said second tank, and mixing until a fluid and homogeneous mixture is obtained.
  • STEP 4 Polysorbate 80 is incorporated into said second tank and mixed until a fluid and homogeneous mixture is obtained.
  • STEP 5 Preparation of the 5984 carbomer suspension is prepared. In a reactor provided for the final mixture, by introducing the 5984 carbomer, then 25 liters of purified water, then mixing until a fluid mixture is obtained and homogeneous.
  • STEP 6 The gelation is carried out by quantitatively transferring into the said reactor, the mixture obtained in the said second tank, then mixing until a homogeneous white gel is obtained. Rinse the walls of said second tank with 2 x 4.0 liters of the sodium hydroxide solution prepared in step 1 and transfer the rinsing product to said reactor. The gel obtained must have a homogeneous and white appearance.
  • STEP 7 The final mixture is carried out by incorporating the benzyl alcohol in said reactor.
  • the gel obtained must have a homogeneous appearance. It is also necessary to control the pH of the gel obtained. This pH must be between 5.0 and 6.0. If necessary, adjust the pH with soda to one mole / liter, with constant stirring.
  • An ophthalmic gel based on indometacin or a dermal gel based on sodium diclofenac, two anti-inflammatory agents, can be produced according to the same protocol as in Example 1, however respecting the proportions indicated for compositions no. 3 and # 4 respectively.
  • EXAMPLE 2 Manufacture of 0.5% hvdrocortisone base gel. 1 / Manufacturing formula for 50 kg of gel
  • STEP 1 A premix is carried out by introducing the hydrocortisone, then the glycerol, into a stainless steel tank, then mixing until a fluid and homogeneous paste is obtained.
  • STEP 2 Polysorbate 80 is incorporated into said tank, then mixing until a fluid and homogeneous mixture is obtained.
  • STEP 3 The suspension of carbomer 5984 is prepared by introducing the carbomer 5984 into the reactor provided for the final mixture, then the purified water, then mixing until a fluid and homogeneous mixture is obtained.
  • STEP 4 The gelation is carried out by quantitatively transferring the mixture obtained in said tank into said reactor, then mixing until a homogeneous white gel is obtained.
  • the walls of the tank containing the mixture obtained in step 2 are rinsed with the sodium hydroxide solution and the rinsing liquid is transferred to said reactor.
  • the appearance of the gel obtained must be uniform and white in color.
  • STEP 5 The final mixture is carried out by incorporating the benzyl alcohol in said reactor, then mixing until a homogeneous gel is obtained.
  • the appearance of the gel obtained must be uniform. It is also necessary to control the pH of the gel obtained. This pH must be between 5.0 and 6.0. If necessary, the pH is adjusted with soda to one mole per liter, with constant stirring.
  • the release test, in a receiving solvent, of an active ingredient incorporated in a pasty preparation intended to be applied to the skin or the mucous membranes, is based on the principle of dialysis through cellophane (GUYOT-HERMANN AM and coll, Bull. Soc. Pharm. Lille, 1975, 1, 1-9). This test reflects the ability of the active ingredients, incorporated in preparations for dermal use, to leave their vehicle. 2 / Experimental protocol.
  • the dialysis device uses the two elements of a standard ground joint.
  • the female part of a 45 mm large diameter ground joint is cut 1 cm below the ground joint.
  • Lugs are welded so that the two parts can be fixed to each other by elastic bands and a cellophane membrane for dialysis can be inserted between the two parts of the fitting.
  • the cellophane membrane 5 cm wide, is presented in the form of a NOJAX cellophane casing.
  • Each empty dialysis cell was weighed, not assembled, with its two elastic bands and its wet cellophane membrane.
  • the samples to be tested were then deposited on the cellophane membrane using the spreading system such as that described in the publication which was used.
  • the weighing of the full cell thus constituted made it possible to determine, by difference, the mass of product to be tested deposited on the membrane.
  • the upper part of the cell was sealed with a paraffin film of the PARAFILM type.
  • Each dialysis cell was then immersed in a tall beaker containing 400 mL of purified water, preventing the water from exceeding the upper level of the female part of the ground joint. The air bubble trapped under the membrane, in the female part, was sucked. Each cell was then fixed with a clamp, so that the level of the product to be tested is approximately 0.5 mm below the water in the beaker. The whole was installed in a water bath thermostatically controlled at 34 ° C., and each beaker placed, with a magnetic bar at its bottom, on a magnetic stirrer. Six tests were carried out for each specialty.

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Abstract

L'invention concerne une composition à l'état de gel aqueux, un médicament constitué de ladite composition et un procédé de fabrication de cette composition. L'invention concerne en particulier une composition pour l'application topique d'un principe actif peu ou non soluble dans l'eau, ladite composition comprenant au moins 50 % d'eau purifiée en poids. La composition comprend également au moins un humectant, un tensioactif, et un gélifiant. La composition est notamment prévue pour la fabrication d'un médicament anti-herpétique contenant de la 9[(2­hydroxyethoxy)]methylguanine, connue sous le nom d'aciclovir. L'invention concerne également un procédé de fabrication d'une composition à l'état de gel aqueux, caractérisé par - une étape de pré-mélange, dans laquelle le principe actif est incorporé à un agent de mélange pour obtenir une première phase fluide et homogène ;- une étape de dispersion du principe actif dans laquelle un tensioactif et/ou un humectant est incorporé à ladite première phase, pour 20 obtenir une seconde phase fluide et homogène ; - une étape de gélification dans laquelle ladite seconde phase est incorporée à une suspension aqueuse du gélifiant.

Description

TITRE : Composition à l'état de gel aqueux, procédé de fabrication et utilisation pour la fabrication d'un médicament, notamment antiherpétique
L'invention concerne une composition à l'état de gel aqueux, un médicament constitué de ladite composition, et un procédé de fabrication de cette composition.
En particulier, l'invention concerne une composition pour l'application topique d'un principe actif peu ou non soluble dans l'eau, ladite composition comprenant au moins 50 % d'eau purifiée en poids.
Bien que plus particulièrement mise au point pour la fabrication d'un médicament anti-herpétique constitué de ladite composition, l'invention pourra néanmoins être utilisée pour tout type d'application dans lesquelles le principe actif est peu ou non soluble dans l'eau, et lorsqu'une composition sous forme de gel aqueux est avantageuse.
La 9-[(2-hydroxyethpxy)methyl]guanine, également connue sous le nom d'aciclovir, est une molécule choisie pour son action antivirale, notamment dans le traitement de l'herpès.
Différents types de médicaments anti-herpétiques à base d'aciclovir ont été développés. Ils sont présentés sous forme de crème ou de pommade. Ceux-ci sont appliqués au niveau dermique (bouton herpétique labial ou génital) ou ophtalmique (herpès oculaire) et permettent donc une action localisée sans effet systémique indésirable.
Néanmoins, les formes crème ou pommade, lors de leur application locale, laissent un dépôt blanchâtre disgracieux. De plus, ces formes sont connues comme étant des formes pharmaceutiques qui libèrent mal le principe actif. Enfin, ces crèmes ou pommades, grasses, sont difficiles à étaler.
Le document WO-99/12.545 décrit une composition à l'état de gel aqueux comprenant le principe actif aciclovir, un gélifiant, un co-solvant et de l'eau. Cependant, le co-solvant utilisé, connu sous la marque
TRANSCUTOL, appartient à la famille chimique des éthers de glycol. Certains membres de cette famille ont été interdits à la vente au public, car classés « toxiques pour la reproduction », tandis que d'autres membres de cette famille ont fait l'objet de mesures renforcées de protection des travailleurs, et devraient à terme être interdits également. Bien que ces mesures ne concernent, aujourd'hui, pas tous les membres de la famille chimique des éthers de glycol, celles-ci ont poussé les inventeurs à mettre au point une composition à l'état de gel aqueux pour l'application topique d'un principe actif, tel que notamment de l'aciclovir, et ne contenant pas d'éthers de glycol. Le but de la présente invention est de proposer une composition qui pallie les inconvénients précités, c'est-à-dire, en particulier, une composition présentant une meilleure libération du principe actif.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition présentant une meilleure facilité d'étalement et ne laissant pas de dépôt blanchâtre et disgracieux, grâce notamment à l'utilisation d'excipients, permettant la dispersion du principe actif réputé peu ou non soluble dans l'eau.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition sous forme de gel, pour l'application locale d'un principe actif, qui soit facile à étaler et qui reste en place une fois appliqué.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition exempte totalement de co-solvants controversés notamment les éthers de glycol.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre, qui n'est donnée qu'à titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter.
La présente invention concerne une composition à l'état de gel aqueux, pour l'application topique d'un principe actif, notamment pharmacologique et/ou cosmétique, ledit principe actif étant peu ou non soluble dans l'eau.
La présente invention concerne également un médicament constitué de ladite composition, notamment pour le traitement de l'herpès dermique, ophtalmique, génital ou pour l'application d'un principe actif antiinflammatoire tel que les corticoïdes (l'hydrocortisone) et les antiinflammatoires non stéroïdiens (l'indométacine, le diclofénac), en médecine humaine ou vétérinaire.
Enfin, la présente invention concerne un procédé pour la fabrication de ladite composition.
On entend par principe actif peu ou non soluble dans l'eau, les principes actifs qui ne permettent pas la fabrication de gel aqueux à un pH neutre, compatible avec une utilisation en médecine humaine ou vétérinaire.
Certains de ces principes actifs peuvent être solubles en solution aqueuse fortement alcaline ou acide mais pas en solution aqueuse neutre.
Du fait de la solubilité limitée du principe actif dans l'eau, interdisant donc les formes de gel hydrophile, la présente invention consiste à améliorer la dispersion du principe actif dans une préparation de type gel par l'utilisation d'excipients adaptés à la forme développée et compatibles avec le principe actif. Il s'agira ainsi d'obtenir un gel contenant une suspension du principe actif.
Ainsi, la composition selon l'invention comprend au moins 50% d'eau purifiée en poids. Elle comprend, en outre, au moins un principe actif peu ou non soluble dans l'eau, un humectant, un tensioactif et un gélifiant.
Le principe actif est notamment choisi parmi les molécules d'intérêt pharmaceutique et/ou cosmétique, peu ou non soluble dans l'eau. Il s'agit par exemple de l'aciclovir, dont la formule chimique est 9-[(2- hydroxyethoxy)methyl]guanine, pour la préparation d'une composition antiherpétique.
Le principe actif peut également être un anti-inflammatoire stéroïdien tel que l'hydrocortisone, ou non stéroïdien tel que l'indométacine ou le diclofénac. On les utilisera alors pour la préparation d'une composition anti- inflammatoire. On rappelle que, par exemple, le diclofénac est soluble en solution aqueuse à pH = 11 mais pas à pH neutre. Une composition pH = 11 serait complètement inutilisable en médecine humaine ou vétérinaire.
On entend par humectant un excipient qui améliore la facilité d'étalement du gel. Avantageusement, l'humectant choisi sera notamment le glycérol. Par ailleurs, le glycérol permet d'améliorer la stabilité d'une composition conforme à l'invention en augmentant sa viscosité.
De manière surprenante, on s'est rendu compte que, lors de l'application du gel selon l'invention sur la peau, un simple effleurement du doigt le liquéfie et le rend transparent et pratiquement invisible, n'engendrant aucun dépôt blanchâtre et disgracieux.
Pour certaines molécules, notamment l'indométacine, il est même possible d'obtenir des gels translucides, confirmant ainsi le pouvoir dispersant du gel selon l'invention.
On entend par tensioactif un excipient permettant d'augmenter la mouillabilité, et par conséquent la dispersion du principe actif dans la composition selon l'invention. On pourrait choisir par exemple un polysorbate tel que celui connu sous la dénomination polysorbate 80.
Enfin, on entend par gélifiant un excipient qui permet d'obtenir une préparation de viscosité satisfaisante, facilitant non seulement la distribution de la composition en dose, mais également l'application facile du gel obtenu. On pourra choisir un carbomère tel que celui connu sous l'appellation carbomère 5984 conférant des caractéristiques cosmétiques avantageuses au gel selon l'invention.
L'utilisation d'un tel gélifiant confère à la composition les propriétés viscoélastiques recherchées. Sa viscosité diminue sous l'effet d'une contrainte, ce qui facilite l'étalement, et elle retrouve après sa valeur initiale, évitant ainsi que le gel ne coule et ne se trouve plus dans la zone d'application souhaitée.
Bien entendu, les exemples d'humectant, de tensioactif ou de gélifiant donnés ne sont pas limitatifs. D'autres excipients, connus de l'homme du métier, pourraient être utilisés sans sortir du cadre de l'invention. On utilisera par exemple un conservateur antimicrobien, tel que l'alcool benzylique. De plus, d'autres excipients peuvent être ajoutés à la composition, tels notamment que des colorants ou des parfums.
Ainsi, une composition anti-herpétique conforme à l'invention comprend l'association suivante de :
- aciclovir, agent anti-herpétique, présent sous forme dispersée dans une préparation gélifiée, par exemple, dans une proportion en poids de 1 à 10 % d'aciclovir ;
- polysorbate 80, permettant d'augmenter la mouillabilité, et par conséquent la dispersion de l'aciclovir dans la composition, par exemple, dans une proportion en poids de 0,1 à 2 % de polysorbate 80 ;
- glycérol, permettant d'augmenter l'étalement grâce à ses propriétés humectantes, par exemple, dans une proportion en poids de 5 à 50 % de glycérol . - soude NaOH, permettant d'améliorer la solubilité de l'aciclovir dans l'eau et de corriger le pH, par exemple, dans une proportion en poids de 0,1 à 2 % d'hydroxyde de sodium ;
- carbomère d'origine BF GOODRICH, permettant d'obtenir un gel de viscosité satisfaisante, par exemple, le carbomère 5984 dans une proportion en poids de 0,1 à 2 % .
- eau purifiée ou stérile et/ou de l'alcool benzylique, ce dernier composant présentant l'avantage d'être un conservateur d'efficacité satisfaisante. Par exemple, la composition comprend 0,1 à 2 % d'alcool benzylique et 50 à 85 % d'eau purifiée, la somme des constituants de la composition étant égale à 100 % en poids.
A titre non limitatif, on a obtenu de bons résultats avec la formulation ci-dessous d'un premier exemple de mise en œuvre de la composition anti-herpétique, conforme à l'invention, en proportion pondérale :
Composition 1 : gel aciclovir 5 % - aciclovir : 5 %,
-glycérol : 20 %, - polysorbate 80 : 1%,
- carbomère 5984 : 1 %,
- hydroxide de sodium : 0,26 %,
- alcool benzylique : 1 %, - eau purifiée : 71 ,74 %.
De même, une composition anti-inflammatoire conforme à l'invention comprend les composés suivants, dans les limites pondérales indiquées.
- principe actif anti-inflammatoire : 0,1 à 1 %, - glycérol : 5 à 50 %,
- polysorbate 80 : 0,1 à 2 %,
- carbomère 5984 : 0,1 à 2 %,
- hydroxyde de sodium : 0,1 à 2 %,
- alcool benzylique : 0,1 à 2 %, - eau purifiée : 50 à 90 %.
La somme des constituants de la composition étant égale à 100 % du poids.
Le principe actif anti-inflammatoire pourra être un corticoïde tel que l'hydrocortisone ou un anti-inflammatoire non stéroïdien tel que l'indométacine ou le diclofénac de sodium.
A titre non limitatif, on donne ci-dessous la formulation avantageuse d'autres exemples, pour la mise en œuvre de la composition antiinflammatoire conforme à l'invention, en proportion pondérale :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
L'invention concerne en outre un médicament pour le traitement de l'herpès dermique, ophtalmique, génital à usage humain ou vétérinaire, constitué notamment d'une composition telle que décrite ci-dessus dans le premier exemple utilisant l'aciclovir comme principe actif.
L'invention a également trait à un médicament pour le traitement anti-inflammatoire, à usage humain ou vétérinaire, constitué d'une composition telle que décrite dans le tableau ci-dessus.
Le médicament est destiné à être distribué sous forme de doses. De manière connue de l'homme de l'art, le conditionnement est constitué, par exemple, d'un flacon à pompe doseuse, encliquetée et d'un bouton poussoir permettant la délivrance à chaque pression d'une dose prédéterminée.
Enfin, l'invention concerne un procédé de fabrication d'une composition telle que revendiquée. Le procédé présente :
- une première étape de pré-mélange, dans laquelle le principe actif est incorporé à un agent de mélange pour obtenir une première phase fluide et homogène ;
- une seconde étape de dispersion du principe actif, dans laquelle un tensioactif et/ou un humectant est incorporé à ladite première phase, pour obtenir une seconde phase fluide et homogène ; - une troisième étape de gélification dans laquelle ladite seconde phase est incorporée à une suspension aqueuse du gélifiant.
Selon le principe actif que l'on veut disperser dans le gel aqueux, on choisira l'agent de mélange adapté. Par exemple, pour la préparation d'une composition antiherpétique, selon l'invention, l'agent de mélange choisi est une solution aqueuse alcaline. On choisira avantageusement la soude comme alcali.
Dans le cas de la préparation d'une composition antiinflammatoire, selon l'invention, l'agent de mélange choisi est le glycérol, qui présente ici une double fonction et qui sert également d'humectant.
Afin d'assurer une bonne compatibilité entre la composition selon l'invention et son application topique, il est avantageux de régler le pH de la composition à une valeur comprise entre 5 et 6.
On trouvera dans la suite de la description des exemples de compositions selon l'invention et le protocole pour leur préparation. EXEMPLE 1 : Fabrication de gel aciclovir à 5 %. 1/ Formule de fabrication pour 50 kg de gel :
- aciclovir : 2,500 kg - glycérol : 10,000 kg - carbomère 5984 : 0,500 kg
- polysorbate 80 : 0,500 kg
- hydroxyde de sodium : 0,130 kg
- alcool benzylique : 0,500 kg
- eau purifiée : 35,870 kg. 2/ Description détaillée du procédé de fabrication et des contrôles.
Toutes les opérations de fabrication sont effectuées dans le respect des « bonnes pratiques de fabrication », sous vide, dans des équipements en acier inoxydable.
ETAPE 1 : On prépare de la solution d'hydroxyde de sodium, dans une cuve en acier inoxydable, en introduisant l'hydroxyde de sodium et
10,870 kg d'eau purifiée. On agite jusqu'à dissolution complète, pour que la solution ait un aspect limpide.
ETAPE 2 : On effectue un pré-mélange en introduisant dans une seconde cuve en acier inoxydable l'aciclovir, puis 2,870 kg de la solution d'hydroxyde de sodium préparée à l'étape 1 , et on mélange jusqu'à l'obtention d'un lait fluide et homogène.
ETAPE 3 : On incorpore du glycérol dans ladite seconde cuve, et mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange fluide et homogène.
ETAPE 4 : On incorpore du polysorbate 80, dans ladite seconde cuve, et on mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange fluide et homogène.
ETAPE 5 : On prépare de la suspension de carbomère 5984. Dans un réacteur prévu pour le mélange final, en introduisant le carbomère 5984, puis 25 litres d'eau purifiée, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange fluide et homogène. ETAPE 6 : On réalise la gélification en transférant quantitativement dans ledit réacteur, le mélange obtenu dans ladite seconde cuve, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un gel homogène de couleur blanche. Rincer les parois de ladite seconde cuve par 2 x 4,0 litres de la solution de soude préparée à l'étape 1 et transférer le produit de rinçage dans ledit réacteur. Le gel obtenu doit avoir un aspect homogène et de couleur blanche.
ETAPE 7 : On effectue le mélange final en incorporant l'alcool benzylique dans ledit réacteur. Le gel obtenu doit avoir un aspect homogène. Il est également nécessaire de contrôler le pH du gel obtenu. Ce pH doit être compris entre 5,0 et 6,0. Au besoin, ajuster le pH avec la soude à une mole/litre, sous agitation constante.
On peut fabriquer selon le même protocole que celui de l'exemple 1 un gel ophtalmique à base d'indométacine ou un gel dermique à base de diclofénac de sodium, deux anti-inflammatoires, en respectant toutefois les proportions indiquées pour les compositions n° 3 et n° 4 respectivement. EXEMPLE 2 : Fabrication de gel hvdrocortisone base à 0,5 %. 1/ Formule de fabrication pour 50 kg de gel
- hydrocortisone base : 0,250 kg
- glycérol : 7,500 kg - polysorbate 80 : 0,500 kg
- carbomère 5984 : 0,250 kg
- hydroxyde de sodium : 0,850 kg
- alcool benzylique : 0,500 kg
- eau purifiée : 40,750 kg. 2/ Description détaillée du procédé de fabrication et des contrôles.
Toutes les opérations sont réalisées dans les mêmes conditions que pour l'exemple 1.
ETAPE 1 : On effectue un pré-mélange en introduisant dans une cuve en acier inoxydable l'hydrocortisone, puis le glycérol, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'une pâte fluide et homogène.
ETAPE 2 : On incorpore du polysorbate 80, dans ladite cuve, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange fluide et homogène.
ETAPE 3 : On prépare de la suspension de carbomère 5984 en introduisant le carbomère 5984 dans le réacteur prévu pour le mélange final, puis l'eau purifiée, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange fluide et homogène.
ETAPE 4 : On réalise la gélification en transférant quantitativement dans ledit réacteur le mélange obtenu dans ladite cuve, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un gel homogène de couleur blanche. On rince les parois de cuve contenant le mélange obtenu à l'étape 2 par la solution d'hydroxyde de sodium et on transfère le liquide de rinçage dans ledit réacteur. L'aspect du gel obtenu doit être homogène et de couleur blanche.
ETAPE 5 : On effectue le mélange final en incorporant l'alcool benzylique dans ledit réacteur, puis on mélange jusqu'à l'obtention d'un gel homogène. L'aspect du gel obtenu doit être homogène. Il est également nécessaire de contrôler le pH du gel obtenu. Ce pH doit être compris entre 5,0 et 6,0. Au besoin, on ajuste le pH avec la soude à une mole par litre, sous agitation constante.
Cela étant, on a réalisé des essais de libération comparative in vitro de l'aciclovir à partir de la composition de l'exemple 1 précédent selon l'invention et à partir d'une crème de référence, connue sous la marque
ZOVIRAX 5 %, qui montrent que la composition selon l'invention présente une cinétique de libération très supérieure.
On trouvera ci-dessous un rappel du principe de la méthode utilisée, une description du protocole expérimental et les résultats obtenus. 1/ Principe de la méthode.
L'essai de libération, dans un solvant récepteur, d'un principe actif incorporé dans une préparation pâteuse destinée à être appliquée sur la peau ou les muqueuses, est fondé sur le principe de dialyse au travers de la cellophane (GUYOT-HERMANN A.M. et coll, Bull. Soc. Pharm. Lille, 1975, 1 , 1-9). Cet essai reflète l'aptitude des principes actifs, incorporés dans les préparations à usage dermique, à quitter leur véhicule. 2/ Protocole expérimental.
Le dispositif de dialyse utilise les deux éléments d'un raccord rodé standard. La partie femelle d'un raccord rodé de 45 mm de grand diamètre, est coupée à 1 cm sous le rodage. Des ergots sont soudés de façon à pouvoir fixer les deux parties l'une à l'autre par des élastiques et une membrane de cellophane pour dialyse peut être intercalée entre les deux parties du raccord. La membrane de cellophane, de 5 cm de largeur, est présentée sous forme d'un boyau de cellophane NOJAX.
Pour chaque cellule de dialyse, 10 cm de boyau ont été découpés, afin d'obtenir une membrane de 10 cm de largeur à plat. Les membranes ont ensuite été triturées entre les doigts sous un jet d'eau purifiée, de façon à faire jouer les deux épaisseurs l'une sur l'autre. L'intérieur et l'extérieur des membranes ont été minutieusement lavés à grande eau.
Chaque cellule de dialyse vide a été pesée, non montée, avec ses deux élastiques et sa membrane de cellophane humide. Les échantillons à tester ont ensuite été déposés sur la membrane de cellophane à l'aide du système étaleur tel que celui décrit dans la publication qui a été utilisée. La pesée de la cellule pleine ainsi constituée a permis de déterminer, par différence, la masse de produit à tester déposée sur la membrane. Afin d'éviter tout phénomène d'évaporation de solvants alcooliques ou autres composants entrant dans la composition des produits testés, la partie supérieure de la cellule a été bouchée à l'aide d'un film de paraffine de type PARAFILM.
Chaque cellule de dialyse a ensuite été plongée dans un bêcher de forme haute contenant 400 mL d'eau purifiée, en évitant que l'eau ne dépasse le niveau supérieur de la partie femelle du raccord rodé. La bulle d'air emprisonnée sous la membrane, dans la partie femelle, a été aspirée. Chaque cellule a ensuite été fixée grâce à une pince, de telle sorte que le niveau du produit à tester soit à environ 0,5 mm en-dessous de l'eau du bêcher. L'ensemble a été installé dans un bain-marie thermostaté à 34 °C, et chaque bêcher placé, avec un barreau magnétique en son fond, sur un agitateur magnétique. Six essais ont été réalisés pour chaque spécialité.
Un prélèvement de 2 mL de milieu a été effectué au fond de chaque bêcher une heure après le début de l'essai puis toutes les heures jusqu'à huit heures après le début de l'essai, en prenant bien soin à chaque prélèvement de remplacer la quantité de milieu prélevée par 2 ml d'eau purifiée à 34 °C. A l'issue des huit heures de l'essai, le volume exact dans lequel s'est effectué la dialyse a été mesuré.
Le dosage de l'aciclovir libéré au cours du temps a été réalisé par chromatographie liquide, selon une méthode connue par ailleurs (Ph. Eur. 3ème Ed.-2.2.29). 3/ Résultats.
Le dosage des quantités d'aciclovir libérées à chaque temps et la quantité théorique contenue dans la prise d'essai de produits à tester introduits au départ (5 % en masse) permettent de calculer facilement le pourcentage de principe actif libéré à chaque temps. On en déduit le pourcentage de principe actif libéré cumulé moyen et les intervalles de confiance (IC) correspondants.
Figure imgf000015_0001
Cet essai démontre que la cinétique de libération de l'aciclovir est de deux fois (dès la première heure) à quatre fois (au bout de 8 heures) meilleure pour la composition selon l'invention que pour la crème ZOVIRAX 5 %.
Naturellement, d'autres modes de mise en œuvre, à la portée de l'homme de l'art, auraient pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition à l'état de gel aqueux pour l'application topique d'un principe actif, notamment pharmacologique et/ou cosmétique, comprenant au moins 50 % d'eau purifiée en poids et au moins un principe actif, peu ou non soluble dans l'eau, un humectant, un tensioactif et un gélifiant.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le principe actif est l'aciclovir.
3. Composition selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le principe actif est un anti-inflammatoire.
4. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le principe actif anti-inflammatoire est sélectionné parmi l'hydrocortisone, l'indométacine ou le diclofénac.
5. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'humectant est du glycérol, et/ou le tensioactif est du polysorbate 80, et/ou le gélifiant est du carbomère 5984.
6. Composition selon les revendications 2 et 5, comprenant les constituants suivants, dans les limites pondérales indiquées :
- aciclovir : 1 à 10 %, - glycérol : 5 à 50 %,
- polysorbate 80 : 0,1 à 2 %,
- carbomère 5984 : 0,1 à 2 %,
- hydroxyde de sodium : 0,1 à 2 %,
- alcool benzylique : 0,1 à 2 %, - eau purifiée : 50 à 85 %, la somme des constituants étant égale à 100 % en poids.
7. Composition selon la revendication 6, comprenant les constituants suivants, dans les limites pondérales indiquées :
- aciclovir : 5 %, - glycérol : 20 %,
- polysorbate 80 : 1 %, - carbomère 5984 : 1 %,
- hydroxyde de sodium : 0,26 %,
- alcool benzylique : 1 %,
- eau purifiée : 71 ,74 % .
8. Médicament pour le traitement de l'herpès dermique, ophtalmique, génital, à usage humain ou vétérinaire, constitué d'une composition selon l'une des revendications 2, 6 ou 7.
9. Composition selon les revendications 3 et 5, comprenant les constituant suivants, dans les limites pondérales indiquées : - principe actif anti-inflammatoire : 0,1 à 1 %,
- glycérol : 5 à 50 %,
- polysorbate 80 : 0,1 à 2 %,
- carbomère 80 : 0,1 à 2 %,
- hydroxyde de sodium : 0,1 à 2 %, - alcool benzylique : 0,1 à 2 %,
- eau purifiée : 50 à 90 %, la somme des constituants étant égale à 100 % en poids.
10. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituants suivants, dans les limites pondérales indiquées : - hydrocortisone base : 0,5 %,
- glycérol : 15 %,
- polysorbate 80 : 1 %,
- carbomère 5984 : 0,5 %,
- hydroxyde de sodium : 0,5 %, - alcool benzylique : 1 %,
- eau purifiée : 81 ,5 %.
11. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituant suivants, dans les limites pondérales indiquées :
- indométacine : 0,1 % - glycérol : 15 %
- polysorbate 80 : 1 % - carbomère 5984 : 0,5 %
- hydroxyde de sodium : 0,1 %
- alcool benzylique : 1 %
- eau purifiée : 82,3 %.
12. Composition selon la revendication 9, comprenant les constituants suivants, dans les limites pondérales indiquées :
- diclofénac de sodium : 1 % - glycérol : 15 %
- polysorbate 80 : 1 % - carbomère 5984 : 0,5 %
- hydroxyde de sodium : 0,1 %
- alcool benzylique : 1 %
- eau purifiée : 81 ,4 %.
13. Médicament pour le traitement anti-inflammatoire, à usage humain ou vétérinaire, constitué d'une composition selon l'une des revendications 3, 4 ou 9 à 12.
14. Procédé de fabrication d'une composition selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de pré-mélange dans laquelle le principe actif est incorporé à un agent de mélange pour obtenir une première phase fluide et homogène ;
- une étape de dispersion du principe actif dans laquelle un tensioactif et/ou un humectant est incorporé à ladite première phase, pour obtenir une seconde phase fluide et homogène ; - une étape de gélification dans laquelle ladite seconde phase est incorporée à une suspension aqueuse du gélifiant.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent de mélange est une solution aqueuse alcaline ou le glycérol.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'alcali est la soude.
17. Procédé selon l'une des revendications 14, 15 ou 16, caractérisé en ce que l'on règle le pH de la composition entre 5 et 6.
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