WO2003072087A1 - Azneiform und verfahren ihrer herstellung - Google Patents

Azneiform und verfahren ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO2003072087A1
WO2003072087A1 PCT/EP2003/000934 EP0300934W WO03072087A1 WO 2003072087 A1 WO2003072087 A1 WO 2003072087A1 EP 0300934 W EP0300934 W EP 0300934W WO 03072087 A1 WO03072087 A1 WO 03072087A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
copolymer
active ingredient
pharmaceutical
pellets
weight
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/000934
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Thomas Süfke
Christian Meier
Michael Schnabel
Ingrid Blesing
Stefan Grimm
Original Assignee
Röhm GmbH & Co. KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US10/502,648 priority Critical patent/US7833546B2/en
Application filed by Röhm GmbH & Co. KG filed Critical Röhm GmbH & Co. KG
Priority to MXPA04010956A priority patent/MXPA04010956A/es
Priority to KR1020047013492A priority patent/KR100784657B1/ko
Priority to DE50304658T priority patent/DE50304658D1/de
Priority to JP2003570833A priority patent/JP4653399B2/ja
Priority to EP03711870A priority patent/EP1478352B1/de
Priority to MXPA04008344A priority patent/MXPA04008344A/es
Priority to CA002476972A priority patent/CA2476972A1/en
Priority to AU2003218641A priority patent/AU2003218641A1/en
Priority to IL16227103A priority patent/IL162271A0/xx
Priority to BR0308006-4A priority patent/BR0308006A/pt
Publication of WO2003072087A1 publication Critical patent/WO2003072087A1/de
Priority to IL162271A priority patent/IL162271A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of dosage forms, the dosage forms themselves, the copolymer contained therein and the use thereof for the production of the dosage form.
  • EP 0704208 A2 describes coating agents and binders for intestinal juice-soluble pharmaceutical casings. These are copolymers of 10 to 25% by weight of methacrylic acid, 40 to 70% by weight of methyl acrylate and 20 to 40% by weight of methyl methacrylate. In addition to single-layer coatings, the description also mentions multi-layer coating systems. These can consist of a core, e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient, have an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate z. B. of type EUDRAGIT®, u. a. also EUDRAGIT® RS and RL, and are then additionally provided with the casing-soluble coating mentioned above.
  • a core e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient
  • an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate
  • EP 0704207 A2 describes thermoplastic materials for pharmaceutical casings which are soluble in intestinal juice. These are copolymers of 16 to 40% by weight of acrylic or methacrylic acid, 30 to 80% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • the minimum film formation temperature (MFT according to DIN 53 778) is in the range between 0 and 25 ° C, so that processing at room temperature is possible without the addition of plasticizer.
  • the elongation at break of the films, measured in accordance with DIN 53455, is usually 50% or more at a content of at most 10% by weight of triethyl citrate. Task and solution
  • EP 0 704207 A2 and EP 0 704208 A2 describe copolymers for the production of pharmaceutical forms based on (meth) acrylate monomers which form comparatively flexible films and have release profiles suitable for many medicinal products in the range of higher pH values from approx. 6.0.
  • Coating and binding agents are being developed which, in combination with other additives, enable increasingly special release characteristics, tailored to the respective active ingredient.
  • EP 0704207 A2 and EP 0 704 208 A2 describe copolymers for the production of pharmaceutical forms based on (meth) acrylate monomers which form comparatively flexible films and have release profiles suitable for many medicinal products in the range of higher pH values from approximately 6.0.
  • the copolymers described specifically in EP 0 704207 A2 are at least only slightly resistant to higher mechanical loads.
  • the polymers described in EP 0704208 A2 only dissolve above pH 6.5, i.e. in deeper sections of the intestine. They are therefore not suitable for active substances whose absorption takes place preferentially in the upper intestinal areas.
  • the object is achieved by a process for the production of a pharmaceutical form as a tablet, a pharmaceutical form containing pellets and / or in the form of an active substance-containing matrix, the tablets, pellets and / or the active substance-containing matrix being a pharmaceutical active substance and a copolymer as a coating and / or binders, and optionally a core and pharmaceutically customary additives, by adding the copolymer, the active pharmaceutical ingredient, the optionally present core and / or the usual pharmaceutical additives in a manner known per se by melting, injection molding, extrusion, wet granulation, pouring, dipping, spreading, spraying or pressing into tablets, a pharmaceutical form containing pellets and / or an active ingredient-containing one Matrix processed,
  • the invention further relates to the pharmaceutical form itself and the copolymer and its use for producing the pharmaceutical form.
  • the invention relates to a process for the production of a pharmaceutical form as a tablet, a pharmaceutical form containing pellets and / or in the form of an active substance-containing matrix, the tablets, pellets and / or the active substance-containing matrix being a pharmaceutical active substance and a copolymer as coating and / or binder, and optionally contain a core and pharmaceutically customary additives by melting the copolymer, the pharmaceutical active ingredient, the optionally present core and / or the pharmaceutically usual additives in a manner known per se by melting, injection molding, extrusion, wet granulation, pouring, spreading, spraying or Compressed into tablets or pellets and / or a matrix containing active ingredients.
  • the copolymer is composed, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2 (3.3.3, midpoint temperature T mg ) is at most 60 ° C.
  • the copolymer is composed in particular of radical-polymerized units of
  • the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
  • REMO residual monomer content
  • the copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions stated above.
  • the copolymer can be prepared in a manner known per se by radical polymerization of the monomers (see, for example, EP 0 704207 A2 and EP 0 704208 A2).
  • the copolymer according to the invention can be prepared in a manner known per se by radical emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of preferably anionic emulsifiers, for example by the process described in DE-C 2 135 073.
  • the copolymer can be prepared continuously or batchwise (batch process) in the presence of free-radical initiators and, if appropriate, regulators for adjusting the molecular weight in bulk, in solution, by bead polymerization or in emulsion by customary free-radical polymerization processes.
  • the average molecular weight Mw (weight average, determined, for example, by measuring the solution viscosity) can, for. B. are in the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol).
  • Emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of water-soluble initiators and (preferably anionic) emulsifiers is preferred.
  • the copolymer in solid form by breaking, extrusion, granulation or hot cutting.
  • the copolymer can be in the form of an organic solution, e.g. B. in a concentration of 10 to 30 wt .-%, are provided.
  • a solvent for. B. acetone, isopropanol or ethanol or a mixture thereof, which may optionally contain water up to about 10 wt .-%.
  • aqueous dispersions are preferred.
  • the emulsion polymer is preferably produced and used in the form of a 10 to 50% by weight, in particular 20 to 40%, aqueous dispersion.
  • a solids content of 30% by weight is preferred as the commercial form.
  • a partial neutralization of the methacrylic acid units is unnecessary for processing; however, it is possible, for example in an amount of up to 5 or 10 mol%, if stabilization or thickening of the coating agent dispersion should be desired.
  • the weight average of the latex particle size is generally 40 to 100 nm, preferably 50 to 70 nm, which ensures a processing-technically favorable viscosity below 1000 mPa • s.
  • the anionic copolymer can e.g. B. are gradually stirred in a final concentration of 1 to 40 wt .-% in water and are partially or completely neutralized by adding a basic substance such as. B. NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such as. B. Triethanolamine .. It is also possible to use a powder of the copolymer, which is already in its manufacture for the purpose of (partial) neutralization a base z. B. NaOH was added so that the powder is an already (partially) neutralized polymer.
  • the pH of the solution is usually above 4, e.g. B. in the range of 4 to about 7.
  • the dispersion can e.g. B. can also be spray-dried or freeze-dried in a manner known per se and provided in the form of a redispersible powder (see, for example, EP-A 0262 326).
  • Alternative methods are freeze drying or coagulation and squeezing the water in an extruder with subsequent granulation (see, for example, EP-A 0 683 028).
  • copolymer dispersions from spray-dried or freeze-dried and redispersed powders have an increased shear stability. This is particularly advantageous when spraying. This advantage is particularly pronounced when the copolymer contained in the dispersion is 2 to 10 mol% in partially neutralized form (based on the acid groups contained in the copolymer). Partial neutralization by adding NaOH is preferred for this purpose.
  • An anionic emulsifier is preferably present in an amount of 0.1 to 2% by weight. Sodium lauryl sulfate is particularly preferred as the emulsifier.
  • the copolymer can be in powder form in a mixture with conventional pharmaceutical additives in an easily redispersible form. Assuming a copolymer powder, e.g. B from an already partially neutralized powder, this can be dry with conventional pharmaceutical additives, such as. B. talc, soluble dyes, dye pigments or stabilizers are formulated or mixed and / or ground.
  • conventional pharmaceutical additives such as. B. talc, soluble dyes, dye pigments or stabilizers are formulated or mixed and / or ground.
  • One speaks of a “ready to use” formulation which, after adding water and having a comparatively short redispersion time, can be used directly as a finished or at least largely complete coating or binder.
  • the mechanical strength of the copolymer is significantly improved even without a plasticizer compared to copolymers of similar composition not according to the invention but with a higher glass transition temperature.
  • copolymers not according to the invention with a similar composition and glass transition temperatures below 60 ° C. no longer have the desired release profile.
  • the differences are particularly evident when plasticizers are added. From a content of 1% by weight plasticizer, differences in the elongation at break behavior (according to DIN 53 455) can be measured.
  • the copolymer can contain 0 to 40% by weight plasticizer. As a rule, 6 to 30, preferably 15 to 25,% by weight of plasticizer are favorable.
  • the plasticizer-containing copolymer can have elongation at break values of at least 250, at least 300, at least 400, at least 500, at least 600%.
  • the proportion of other polymers in the mixture can vary within a wide range and is between 1 and 99%, preferably between 10 and 90% by weight, particularly preferably between 25 and 85% by weight, based on the polymer mixture.
  • polyvinyl pyrolidones examples include polyvinyl pyrolidones, polyvinyl alcohols, anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid (EUDRAGIT ® L 100, EUDRAGIT ® S 100, EUDRAGIT ® L 100-55).
  • anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid EUDRAGIT ® L 100, EUDRAGIT ® S 100, EUDRAGIT ® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid of the prior art see, for example, EP-A 0 704 207 or EP-A 0 704 208), carboxymethyl cellulose salts, hydroxypropyl cellulose (HPMC), neutral (meth) acrylate Copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate (dry substance made of EUDRAGIT ® NE 30 D), copolymers of methyl methacrylate and butyl methacrylate (PLASTOID ® B) or (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups (EUDRAGIT ® RL or EUDRAGIT ® RS).
  • Multilayer dosage forms see, for example, EP-A 0 704 207 or EP-A 0 704 208), carboxymethyl cellulose salts, hydroxypropyl cellulose (HPMC), neutral (meth) acrylate Copoly
  • the pharmaceutical form can be advantageous in individual cases to provide the pharmaceutical form with further polymer or copolymer layers, which can be arranged inside or outside a layer with the copolymer according to the invention.
  • an outer retarding or a further outer gastric juice-resistant and / or taste-isolating layer can be added.
  • an outer colored polymer layer e.g. B. from hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and dyes.
  • polyvinyl pyrolidones examples include polyvinyl pyrolidones, polyvinyl alcohols, anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid (EUDRAGIT ® L 100, EUDRAGIT ® S 100, EUDRAGIT ® L 100-55).
  • anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid EUDRAGIT ® L 100, EUDRAGIT ® S 100, EUDRAGIT ® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid of the prior art see, for example, EP-A 0 704 207 or EP-A 0 704 208), carboxymethyl cellulose salts, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), neutral (meth) acrylate Copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate (dry substance made of EUDRAGIT ® NE 30 D), copolymers of methyl methacrylate and butyl methacrylate (PLASTOID ® B) or (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups (EUDRAGIT ® RL or EUDRAGIT ® RS).
  • the dosage form according to the invention is in the form of a tablet, dosage form containing pellets, and / or in the form of an active substance-containing matrix, the tablets, pellets and / or the active substance-containing matrix comprising an active pharmaceutical ingredient and a copolymer as a coating and / or binder, and optionally a core and contain pharmaceutically customary additives.
  • Tablets usually contain a copolymer coated Cores, pellets mostly consist of coated cores or also coated active ingredient crystals. In a matrix containing the active ingredient, the copolymer acts as a binder for the active ingredient.
  • pharmaceutical form as a tablet, pharmaceutical form containing pellets, and / or in the form of an active substance-containing matrix
  • pharmaceutical forms which are known to the person skilled in the art.
  • they are tablets, tablets with delayed or accelerated disintegration, Pellets, also to be understood in the sense of granules, micro-particles or micro-tablets, tablets compressed into pellets (multiparticulate pharmaceutical form), pellets filled in capsules.
  • Transdermal therapy systems for example in the form of a plaster or a smear, are examples of matrices containing active ingredients are capsules, parts of capsules or other pharmaceutical forms, sachets, dry juices, suppositories, vaginalia or implants.
  • the copolymer can optionally be combined with conventional pharmaceutical additives, e.g. B. plasticizers, mold release agents and / or dyes, also first process into moldings and then include therein a pharmaceutical ingredient with or without a core. This processing can preferably be carried out by dipping, injection molding or extrusion.
  • the molded body can be a capsule, part of a capsule or a weldable film. Production of the dosage form
  • the pharmaceutical form is produced by the copolymer, the active pharmaceutical ingredient, the optionally present core and / or the pharmaceutically customary additives in a manner known per se, with or without the addition of water, by melting, injection molding, extrusion, wet granulation, casting, spreading , Sprayed on or pressed into tablets or pellets containing pharmaceutical forms and / or an active substance-containing matrix.
  • the copolymer according to the invention can also be used as a constituent or ingredient of cosmetics or nutritional supplements.
  • the copolymer can preferably be in dissolved form e.g. B. in ointments and creams or as a component of cosmetic plasters.
  • copolymer can be used e.g. B. for taste isolation, as a covering to protect vitamins or minerals and for the isolation of incompatible components.
  • active ingredients used in the context of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to
  • the formulation according to the invention is suitable for the administration of any pharmaceutical active ingredients, which are preferably in the Intestine and / or colon are to be released, and in particular those which can advantageously be administered in a delayed form.
  • active substances from the following class of active substances are to be mentioned: laxatives, analgesics, antibiotics, anti-rheumatic drugs, antiallergics, antiarrhythmics, antibiotics, anti-epileptics, beta-blockers, calcium channel blockers, chemotherapeutics, enzymes, extracts, inhibitors of the renin-angiotensin system, broncholytics / anti-inflammatory drugs , Blood circulation, gout, flu, coronary, osteoporosis (biphosphonate), lipid-lowering, gastrointestinal, peptides, proteins, proton pump blockers, psychopharmaceuticals, antiplatelet drugs, urologicals, vein therapeutics, vitamins and minerals.
  • the dosage form according to the invention can, for. B. contain the following active ingredients: characterized as the active ingredient paroxetine, reboxetine morphine and its derivatives.Tramadol, bisacodyl, sodium fluoride acamprosate-Ca, digitoxin, dimethicone.
  • the active compounds can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, and in the case of chiral active compounds both optically active isomers and racemates or mixtures of diastereoisomers can be used.
  • the compositions according to the invention can also contain two or more active pharmaceutical ingredients. Common pharmaceutical additives
  • Suitable substances as plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, and polyethylene glycols 4,000 to 20,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. 6 to 30, in particular 15 to 25% by weight of a plasticizer, based on the dry weight of the copolymer, is preferably added to the copolymer
  • antioxidants e.g. B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability.
  • Pharmaceutically customary auxiliaries can be present in amounts of 0.001% by weight to 300% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight, based on the copolymer.
  • drying agents are: aluminum oxide, magnesium oxide, kaolin, talc, silica (aerosils), barium sulfate, carbon black and cellulose.
  • mold release agents have the property of reducing the adhesive force between the molded parts and the tool surface in which the molded part is produced. This makes it possible to produce molded parts that are not broken and are not geometrically deformed. Mold release agents are usually partially compatible or incompatible with the polymers in which they are particularly effective. Due to the partial or incompatibility, a migration into the interface of the transition between the tool wall and the molded part occurs when the melt is injected into the mold cavity. So that mold release agents can migrate particularly advantageously, the melting point of the mold release agent must be 20 ° C. to 100 ° C. below the processing temperature of the polymer.
  • release agents are: esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, in particular glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid ester, cetyl alcohol, palmitic acid, banauba wax, etc. ,
  • the invention is particularly suitable for the production of multiparticulate pharmaceutical forms, since the copolymer according to the invention withstands the high pressures when the pellets are pressed with the filler.
  • the liquid can be applied to placebo pellets or other suitable carrier materials by means of a fluidized bed process, the solvent or suspending agent being evaporated (literature: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23). After the manufacturing process, a drying step can follow.
  • the active ingredient can be applied in several layers.
  • active ingredients e.g. B. acetylsalicylic acid
  • active ingredient crystals are commercially available in the form of active ingredient crystals and can be used in this form instead of active ingredient-containing pellets.
  • Film coatings on active substance-containing pellets are usually applied in fluidized bed devices. Recipe examples are mentioned in this application. Film formers are usually mixed with plasticizer and release agent by a suitable method. The film formers can be present as a solution or suspension. The auxiliaries for film formation can also be dissolved or suspended. Organic or aqueous solvents or dispersants can be used. Stabilizers can also be used to stabilize the dispersion (example: Tween 80 or other suitable emulsifiers or stabilizers). Examples of release agents are glycerol monostearate or other suitable fatty acid derivatives, silica derivatives or talc. Examples of plasticizers are propylene glycol, phthalates, polyethylene glycols, sebacates or citrates, as well as other substances mentioned in the literature.
  • a separating layer can be applied between the active ingredient-containing and intestinal-soluble copolymer layer, which serves to separate the active ingredient and the coating material for the purpose of preventing interactions.
  • This layer can consist of inert film formers (e.g. HPMC, HPC or (meth) acrylic acid copolymers) or e.g. Talc or other suitable pharmaceutical substances exist. Combinations of film formers and talc or similar substances can also be used.
  • Mixtures for the production of tablets from coated particles are prepared by mixing the pellets with suitable binders for tabletting, if necessary adding disintegrating substances and if necessary adding lubricants. Mixing can take place in suitable machines. Mixers that damage the coated particles are unsuitable, e.g. B. ploughshare mixer. In order to achieve suitable short disintegration times, a special sequence when adding the auxiliary substances to the coated particles may be necessary. By premixing the coated particle with the lubricant or mold release agent magnesium stearate, its surface can be made hydrophobic and thus sticking can be avoided.
  • Mixtures suitable for tableting usually contain 3 to 15% by weight of a disintegrant, e.g. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate. The proportion of binder is determined by the required proportion of coated particles.
  • Typical binders are e.g. B. Cellactose ® , microcrystalline cellulose, calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars, calcium sulfates or starch derivatives. Substances with a low bulk density are preferred.
  • Typical disintegrants are cross-linked starch or cellulose derivatives, as well as cross-linked polyvinylpyrrolidone. Cellulose derivatives are also suitable. By choosing a suitable binder, the use of disintegrants can be omitted.
  • Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or substances listed for this purpose in the literature (e.g. lauric acid, calcium stearate, talc, etc.).
  • suitable machines e.g. tablet press with external lubrication
  • suitable formulations the use of a lubricant and mold release agent in the mixture can be omitted.
  • an auxiliary agent for improving the flow can be added to the mixture (e.g. highly disperse silica derivatives, talc, etc.).
  • Tableting can be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, with pressing forces in the range from 5 to 40 kN, preferably 10-20 kN.
  • the tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. If necessary, special systems for filling the die are used, which avoid the die filling by means of stirring blades.
  • Application process is carried out by spray application from organic solution, or preferably aqueous dispersions by melting or by direct powder application. It is crucial for the execution that uniform, non-porous coatings are created.
  • a quick release of the active ingredient with simultaneous isolation of the active ingredient, taste and / or odor protection can be achieved, for. B. in thinly coated dosage forms or cosmetics or nutritional supplements.
  • the layer thicknesses are e.g. B. in the range of 1 to 15 microns.
  • a slightly delayed release of active ingredient in the stomach and intestines can be achieved e.g. B. in coated pharmaceutical forms or cosmetics or nutritional supplements.
  • the layer thicknesses are e.g. B. in the range of 15 to 40 microns.
  • Gastric juice resistance and possibly bioavailability increase can be achieved z. B. in coated pharmaceutical forms or cosmetics or nutritional supplements.
  • the layer thicknesses are e.g. B. in the range of 40 to 60 microns.
  • Active ingredient release in deeper parts of the intestine and possibly bioavailability increase can be achieved z. B. in coated pharmaceutical forms or cosmetics or nutritional supplements.
  • the layer thicknesses are e.g. B. in the range of 70 to 100 microns. Accelerated release with simultaneous increase in bioavailability can be achieved from matrix systems in which the copolymer content in% by weight is greater than the active ingredient content.
  • the glass transition temperature T m in [° C] was determined on test specimens in accordance with ISO 11357-2 (the measurement was carried out at a heating cycle rate (9.2.4) of 10 ° C / min; the second heating process was used to avoid relaxation effects used for the determination; measurement under nitrogen atmosphere) Examples 1 to 5
  • the copolymer according to Example 1 has an excessively high proportion of methacrylic acid (35% by weight), which causes an excessively high glass transition temperature of 64.degree.
  • the elongation at break is significantly lower than in Examples 3 to 5 according to the invention.
  • the copolymer according to Example 2 is in the claimed T mg range, but the elongation at break is lower, apparently due to an excessively high proportion of methyl acrylate (70% by weight) than in comparative example 1 and significantly less than in examples 3 to 5 according to the invention.
  • An emulsion polymer with 30% solids content according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 4% of the carboxyl groups present are neutralized.
  • a low-viscosity, milky liquid is obtained which, after drying at room temperature, forms clear films which dissolve in artificial intestinal juice at pH 6.8.
  • An emulsion polymer with 30% solids content according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 8% of the carboxyl groups present are neutralized.
  • a low-viscosity, milky liquid is obtained which, after drying at room temperature, forms clear films which dissolve in artificial intestinal juice at pH 6.8.
  • Example 11 An emulsion polymer with a solids content of 30% according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 20% of the carboxyl groups present are neutralized. A highly viscous, cloudy liquid is obtained which shows that the polymer is already beginning to dissolve. After drying at room temperature, it forms clear films.
  • Example 11 An emulsion polymer with a solids content of 30% according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 20% of the carboxyl groups present are neutralized. A highly viscous, cloudy liquid is obtained which shows that the polymer is already beginning to dissolve. After drying at room temperature, it forms clear films.
  • Example 11 An emulsion polymer with a solids content of 30% according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 20% of the carboxyl groups present are neutralized. A highly viscous, cloudy liquid is obtained which shows that the polymer is already beginning to dissolve. After drying at room temperature, it forms clear films.
  • Example 3 0.85% sodium lauryl sulfate (calculated on polymer) is dissolved in an emulsion polymer with 30% solids content according to Example 3 with gentle stirring at room temperature. A low-viscosity, milky liquid is obtained which, after drying at room temperature, forms films which dissolve in artificial intestinal juice at pH 6.8.
  • An emulsion polymer with 30% solids content according to Example 3 is mixed with 1 N sodium hydroxide solution with gentle stirring, so that 5% of the carboxyl groups present are neutralized.
  • 0.5% sodium lauryl sulfate (calculated on polymer) is dissolved with gentle stirring at room temperature.
  • a low-viscosity, milky liquid is obtained which, after drying at room temperature, forms films which dissolve in artificial intestinal juice at pH 6.8.
  • a modified emulsion polymer according to Example 12 is frozen in a flask at about -78 ° C. and then freeze-dried at room temperature. A fine white powder with a bulk density of 208 g / l is obtained. The value can be significantly higher with changed, production-like process conditions.
  • Example 14
  • a modified emulsion polymer according to Example 12 is spray-dried in a spray tower over a disk (speed 25,000 / min).
  • the dispersion was supplied by means of a peristaltic pump.
  • the inlet temperature of the drying air was 100 ° C
  • the temperature of the exhaust air was 50 ° C.
  • a fine white powder with a bulk density of 358 g / l is obtained.
  • Example 14 20 g of the freeze-dried powder according to Example 13 is introduced into 80 g of purified water with gentle stirring at room temperature and stirred for 2 hours. A low-viscosity, milky liquid is obtained which, after drying at room temperature, forms clear films which dissolve in artificial intestinal juice at pH 6.8. In a stress test by pumping around using a peristaltic pump (inner tube diameter 2 mm) over 24 hours, this dispersion proved to be particularly shear stable.
  • Example 17 (Determination of the Solubility Rate)
  • a coating pan glass beads are coated with an emulsion polymer according to Example 3 by spraying on and drying with warm air at the same time. Then the dissolution rate of the polymer is determined at different pH values in an autotritrator at 37 ° C. by titration with sodium hydroxide solution. The following approximate values are obtained:
  • Emulsion polymer according to Example 3 460 g
  • a spray suspension is prepared by emulsifying GMS and Polysorbate 80 at 65 ° C in the water and stirring this emulsion into the emulsion polymer.
  • the polymer application was 6 mg polymer / cm 2 .
  • the coated tablets showed no disintegration after 120 min in the disintegration test according to Pharm Eur. However, all tablets had disintegrated in buffer solution pH 6.8 after 5-8 min.
  • a spray suspension is prepared by emulsifying GMS and Polysorbate 80 at 65 ° C in the water and stirring this emulsion into the emulsion polymer.
  • the polymer application was 15%.
  • the coated crystals showed the following values in the dissolution test according to Pharm Eur.
  • a spray suspension is prepared by emulsifying GMS and Polysorbate 80 at 65 ° C in the water and cooling to room temperature.
  • the polymer powder is introduced into this pre-emulsion and dispersed by simple stirring for 2 hours.
  • a coating pan (diameter 35 cm) with AR 400 drive (Erweka, Heuseistamm)
  • the polymer application was 6%.
  • the coated quinidine sulfate tablets showed the following values in the dissolution test according to Pharm Eur.
  • Titanium dioxide 35 g
  • a spray suspension is prepared as follows: GMS is emulsified in 577 g of water and polysorbate 80 at 65 ° C. and cooled to room temperature with stirring. The polymer powder is introduced into this pre-emulsion and dispersed by simple stirring for 2 hours. The pigments quinoline yellow and titanium dioxide are dispersed in 288 g of water using a homogenizer (Ultra Turrax) for 5 minutes. This suspension is added to the polymer dispersion with gentle stirring.
  • GMS is emulsified in 577 g of water and polysorbate 80 at 65 ° C. and cooled to room temperature with stirring.
  • the polymer powder is introduced into this pre-emulsion and dispersed by simple stirring for 2 hours.
  • the pigments quinoline yellow and titanium dioxide are dispersed in 288 g of water using a homogenizer (Ultra Turrax) for 5 minutes. This suspension is added to the polymer dispersion with gentle stirring.
  • Ultra Turrax Ultra Turrax
  • the polymer application was 6%.
  • the coated quinidine sulfate tablets showed the following values in the dissolution test according to Pharm Eur.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguss, Extrusion, Feuchtgranulieren, Giessen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltenden Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren zusammensetzt, mit der Massgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60° C beträgt. Die Erfindung betrifft weiterhin die erfindungsgemäss hergestellte Arzneiform, das Copolymer und dessen Verwendung.

Description

Arzneiform und Verfahren ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen, die Arzneiformen selbst, das darin enthaltene Copolymer sowie dessen Verwendung zur Herstellung der Arzneiform.
Stand der Technik
EP 0704208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.
EP 0704207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure. Die Mindestfilmbildungstemperatur (MFT nach DIN 53 778) liegt im Bereich zwischen 0 und 25 °C, so daß die Verarbeitung bei Raumtemperatur ohne Weichmacherzusatz möglich ist. Die Reißdehnung der Filme, gemessen nach DIN 53455, liegt bei einem Gehalt von höchstens 10 Gew.-% Triethylcitrat in der Regel bei 50 % oder mehr. Aufgabe und Lösung
EP 0 704207 A2 und EP 0 704208 A2 beschreiben Copolymere zur Herstellung von Arzneiformen auf Basis von (Meth)acrylat-Monomeren, die vergleichsweise flexible Filme bilden und im Bereich höher pH-Werte ab ca, 6,0 für viele Arzneistoffe geeignete Freisetzungsprofile aufweisen.
Die permanent voranschreitende Entwicklung von Arzneiformen verlangt zunehmend nach immer besseren Überzugs- und Bindemitteln. Es werden Überzugs- und Bindemittel entwickelt, die teilweise in Verbindung mit weiteren Zusatzstoffen immer speziellere Freisetzungscharakteristiken, maßgeschneidert auf den jeweiligen Wirkstoff ermöglichen.
Die Entwicklung geht aber andererseits auch dahin, generell den Anteil an Zusatzstoffen gegenüber dem eigentlichen Wirkstoff so weit wie möglich zu reduzieren. Bei funktioneil überzogenen Arzneiformen ist man deshalb bestrebt, die Dicke der Überzugsschicht zu reduzieren. Dies hat seine Grenzen zum einen in der angestrebten Freisetzungscharakteristik für den Arzneistoff selbst und zum anderen in der mechanischen Belastbarkeit der Überzüge. Bei sehr dünnen Überzügen besteht stets die Gefahr der mechanischen Beschädigung bei der Herstellung oder der Lagerung.
Weiterhin werden heute bereits viele Wirkstoffe in Form von multipartikulären Arzneiformen bereitgestellt. Durch die Menge der in einer Arzneiform enthaltenen Partikel, gelingt es Schwankungen in der Dosierung, bedingt durch schwankende Überzugsdicken der funktioneilen Überzugsschichten, einzuengen. Da die Herstellung multipartikulärer Arzneiformen durch Verpressen von überzogenen wirkstoffhaltigen Pellets zusammen mit Hilfsstoffen unter teilweise hohen Drücken erfolgt, kommen viele ansonsten sehr geeigneter polymerer Überzugsmittel für diese Arzneiform nicht in Frage, da sie den mechanischen Belastungen nicht, nicht ausreichend sicher oder nur dann standhalten, wenn die Überzuge übermäßig dick aufgetragen werden.
EP 0704207 A2 und EP 0 704 208 A2 beschreiben Copolymere zur Herstellung von Arzneiformen auf Basis von (Meth)acrylat-Monomeren, die vergleichsweise flexible Filme bilden und im Bereich höher pH-Werte ab ca, 6,0 für viele Arzneistoffe geeignete Freisetzungsprofile aufweisen. Wie sich zeigte sind die EP 0 704207 A2 konkret beschriebenen Copolymere, zumindest gegenüber höheren mechanischen Belastungen nur wenig widerstandfähig. Die in EP 0704208 A2 beschriebenen Polymere lösen sich jedoch erst oberhalb pH 6,5, d.h. in tieferen Abschnitten des Darms. Sie sind daher nicht für Wirkstoffe geeignet, deren Resorption bevorzugt in den oberen Darmbereichen erfolgt.
Es wurde als Aufgabe gesehen, darmsaftlösliche Arzneiformen bereitzustellen, die den Wirkstoff erst ab etwa pH 5,8 bis ca. 6,0 freisetzen und die ohne übermäßigen Weichmacherzusatz gleichzeitig mechanisch stabile, nicht klebrige Filme ausbilden. Insbesondere sollten Zubereitungen bereitgestellt werden, die den hohen mechanischen Anforderungen bei der Herstellung multipartikulärer Arzneiformen genügen.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, einer Pellets enthaltender Arzneiformen und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltender Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Arzneiform selbst sowie das Copolymer und dessen Verwendung zu Herstellung der Arzneiform.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten oder Pellets und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet.
Copolymer
Wesentlich für die Erfindung ist die Verwendung eines Copolymers, welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und
0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2 (3.3.3, midpoint temperature Tmg) höchstens 60 °C beträgt. Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (Tmg), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein. Herstellung des Copolymers
Die Herstellung des Copolymers kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704207 A2 und EP 0 704208 A2). Das erfindungsgemäße Copolymer ist in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.
Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren.
Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden. Organische Lösung
Das Copolymer kann in Form einer organischen Lösung, z. B. in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, bereitgestellt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Aceton, Isopropanol oder Ethanol oder Mischung daraus verwendet werden, die gegebenenfalls Wasseranteile bis etwa 10 Gew.-% enthalten können . Bevorzugt sind jedoch wäßrige Dispersionen.
Dispersionen
Das Emulsionspolymerisat wird vorzugsweise in Form einer 10- bis 50-gew.- prozentigen, insbesondere 20 bis 40-prozentigen wäßrigen Dispersion erzeugt und angewendet. Als Handelsform ist ein Feststoffgehalt von 30 Gew.-% bevorzugt. Für die Verarbeitung ist eine teilweise Neutralisation der Methacrylsäure-Einheiten entbehrlich; sie ist jedoch, beispielsweise in einem Umfang bis zu 5 oder 10 Mol-% möglich, wenn eine Stabilisierung oder Verdickung der Überzugsmitteldispersion erwünscht sein sollte. Der Gewichtsmittelwert der Latex-Teilchengröße beträgt in der Regel 40 bis 100 nm, vorzugsweise 50 bis 70 nm, was eine verarbeitungstechnisch günstige Viskosität unter 1000 mPa • s gewährleistet.
Bei höheren Neutralisationsgrades z. B. 10 bis 50 Mol.-% oder vollständiger Neutralisation ist es möglich, das Copolymer in einen gelösten Zustand zu überführen. Um eine Lösung des anionischen Copolymers herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das anionische Copolymer kann z. B. nach und nach in einer Endkonzentration von 1 bis 40 Gew.-% in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxyd oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin.. Es ist auch möglich ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so daß das Pulver ein bereits (teil) neutralisiertes Polymer ist. Der pH-Wert der Lösung liegt in der Regel über 4, z. B. im Bereich von 4 bis ca. 7.
Die Dispersion kann z. B. auch in an sich bekannter Weise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet werden und im Form eines redispergierbaren Pulvers bereitgestellt werden (siehe z. B. EP-A 0262 326). Alternative Verfahren sind die Gefriertrocknung oder Coagulation uns Abquetschen des Wassers in einem Extruder mit anschließender Granulation (siehe z. B. EP-A 0 683 028).
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Copolymer-Dispersionen aus sprüh- oder gefriergetrockneten und redispergierten Pulvern eine erhöhte Scherstabilität aufweisen. Dies ist insbesondere beim Sprühauftrag von Vorteil. Dieser Vorteil tritt insbesondere verstärkt hervor wenn das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10 Mol-% in teilneutralisierter Form vorliegt (bezogen auf die im Copolymer enthaltenen Säuregruppen). Bevorzugt ist zu diesem Zweck die Teilneutalisation mittels Zugabe von NaOH. Bevorzugt ist ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten. Besonders bevorzugt ist Natiumlaurylsulfat als Emulgator. „Readyto Use"
Das Copolymer kann in Pulverform in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen in einer leicht redispergierbaren Form vorliegen. Geht man von einem Copolymer-Pulver, z. B einem bereits teilneutralisierten Pulver aus, so kann dieses trocken mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen, wie z. B. Talkum, löslichen Farbstoffen, Farbstoffpigmenten oder Stabilisatoren formuliert bzw. gemischt und/oder vermählen werden. Man spricht von einer „Ready to Use"-Formulierung, die nach Zusatz von Wasser und vergleichsweise kurzer Redispergierzeit direkt als fertiges oder zumindest weitgehend komplettes Überzugs- oder Bindemittel verwendet werden kann.
Mechanische Eigenschaften
Im Bereich der erfindungsgemäß ausgewählten Copolymerzusammensetzung wird ein sprunghafter Anstieg der mechanischen Belastbarkeit festgestellt. Dabei ist die mechanische Belastbarkeit des Copolymers bereits ohne Weichmacher gegenüber nicht erfindungsgemäßen Copolymeren ähnlicher Zusammensetzung aber mit höherer Glastemperatur deutlich verbessert. Nicht erfindungsgemäße Copolymere mit ähnlicher Zusammensetzung und Glastemperaturen unter 60 °C weisen zudem nicht mehr das gewünschte Freisetzungsprofil auf. Die Unterschiede treten unter Zusatz von Weichmacher besonders deutlich hervor. Ab einem Gehalt von 1 Gew.-% Weichmacher sind bereits Unterschiede im Reißdehnungsverhalten (nach DIN 53 455) meßbar. Das Copolymer kann 0 bis 40 Gew.-% Weichmacher enthalten. Günstig sind in der Regel 6 bis 30, bevorzugtl 5 bis 25 Gew.-% Weichmachers. Das weichmacherhaltige Copolymer kann Reißdehnungswerte von mindestens 250, mindestens 300, mindestens 400, mindestens 500, mindestens 600 % aufweisen.
Polymermischungen
Zur Steuerung der Wirkstoff abgäbe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, dem Copolymer weitere Polymere zuzumischen. Der Anteil weiterer Polymere an der Mischung kann in weiten Bereichen variieren und liegt zwischen 1 und 99%, bevorzugt zwischen 10 und 90 Gew.-%, insbesondere bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew.-% .- bezogen auf die Polymermischung beträgt.
Beispiele für solche weiteren Polymere sind: Polyvinylpyrolidone, Polyvinylalkohole, anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure des Standes der Technik (s. z. B. EP-A 0 704 207 oder EP-A 0 704 208), Carboxymethylcellulose-Salze, Hydroxypropylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quaternären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT® RL bzw. EUDRAGIT® RS). Mehrschichtige Arzneiformen
Zur Steuerung der Wirkstoff abgäbe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, die Arzneiform mit weiteren Polymer- oder Copolymerschichten zu versehen, die innerhalb oder außerhalb einer Schicht mit dem erfindungsgemäßen Copolymer angeordnet sein können. Beispielsweise kann eine äußere retardierende oder eine weitere äußere magensaftresistente und/oder geschmacksisolierende Schicht hinzugefügt werden. Ein weiteres Beispiel hierfür wäre das Aufbringen einer äußeren gefärbten Polymerschicht, z. B. aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Farbstoffen.
Beispiele für solche weiteren Polymere sind: Polyvinylpyrolidone, Polyvinylalkohole, anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure des Standes der Technik (s. z. B. EP-A 0 704 207 oder EP-A 0 704 208), Carboxymethylcellulose-Salze, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quatemären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT® RL bzw. EUDRAGIT® RS).
Arzneiform
Die erfindungsgemäße Arzneiform liegt als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform, und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten. Tabletten enthalten üblicherweise mit einem Copolymer überzogene Kerne, Pellets bestehen meist aus überzogene Kerne oder auch aus überzogenen Wirkstoffkristallen. In einer wirkstoffhaltige Matrix fungiert das Copolymer als Bindemittel für den Wirkstoff.
Bei der Begriff „Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform, und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix" soll sinngemäß alle gängige Typen von Arzneiformen beinhalten, die den Fachmann bekannt sind. Insbesondere handelt es sich um Tabletten, Tabletten mit verzögertem oder beschleunigtem Zerfall, Pellets, auch im Sinne von Granulaten, Mirkopartikeln oder Mikrotabletten zu verstehen, zu Pellets verpreßte Tabletten (multipartikuäre Arzneiform), in Kapseln verfüllte Pellets. Transdermale Therapiesysteme z. B. in Form eines Pflasters oder eines Ausstrichs sind Beispiele für wirkstoffhaltige Matrices. Weiterhin kann es sich um Kapseln, Teile von Kapseln oder sonstigen Arzneiformen, Sachets, Trockensäfte, Suppositorien, Vaginalia oder Implantate handeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man das Copolymer gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen, z. B. Weichmachern, Formtrennmitteln und/oder Farbstoffen, auch zunächst zu Formkörpern verarbeiten und anschließend darin einen pharmazeutischen Wirkstoff mit oder ohne Kern einschließen. Diese Verarbeitung kann bevorzugt durch Tauchen, Spritzgießen oder Extrudieren erfolgen. Der Formkörper kann eine Kapsel, der Teil einer Kapsel oder eine schweißbare Folie sein. Herstellung der Arzneiform
Die Arzneiform wird hergestellt, indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise, mit oder ohne Zusatz von Wasser, durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten oder Pellets enthaltenden Arzneiformen und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet.
Weitere Verwendungen
Außer für Arzneiformen kann das erfindungsgemäße Copolymer auch als Bestandteil oder Inhaltsstoff von Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen verwendet werden. Auf dem Gebiet der Kosmetika kann das Copolymer bevorzugt in gelöster Form z. B. in Salben und Cremes oder als Bestandteil kosmetischer Pflaster eingearbeitet werden. Bei den Nahrungsergänzungsstoffen kann da Copolymer z. B. zur Geschmacksisolierung, als Umhüllung zum Schutz von Vitaminen oder Mineralstoffen sowie zur Isolierung unverträglicher Bestandteile verwendet werden.
Wirkstoffe
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Wirkstoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen. Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm und/oder Colon freigesetzt werden sollen, und insbesondere solcher, die mit Vorteil in retardierter Form verabreicht werden können.
Insbesondere sind Wirkstoff aus den folgenden Wirkstoffklasse zu nennen: Abführmittel, Analgetika, Antibiotika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiepileptica, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Chemotherapeutika, Enzyme, Extrakte, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika Cholinergika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel Grippemittel, Koronarmittel, Osteoporosemittel (Biphosphonate), Lipidsenker, Magen- Darmmittel, Peptide, Proteine, Protonenpumpenblocker, Psychopharmaka,, Thrombozytenaggregationshemmer Urologika Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien.
Die erfindungsgemäße Arzneiform kann z. B. folgende Wirkstoffe enthalten: gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Paroxetin, Reboxetin Morphin und dessen Derivate.Tramadol, Bisacodyl, Natriumfluorid Acamprosat-Ca, Digitoxin, Dimethicon. Kolibakterien, Liponsäure, Methenamin, Budenosid, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Flurbiprophen, Indometacin, Lonazolac, Hydrocortison, Ibuprofen, Ketoprofen,Prdnisolon, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Carbamazepin, Alendronat, Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Ibandronate Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Budenosid, Natamycin, Preglumetacin Sulfasalacin, Nitrofurantion Xantinol, Metociopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Perprazol, Esomprazol, , Nitrofurantoin, Rutosid, Knoblauch, Aescin.Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, ein Kinin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pindolol, Pro- Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1- Deaminocysteine-8-D-arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, IgG, spezifische Impfstoffe oder monoclonale Antikörper, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure, Aspartamsäure, Valproinsäure Zink, und Kalium, Natrium, Lithium und deren pharmazeutisch verwendete Salze.
Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe
a) Weichmacher
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phtalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Bevorzugt setzt man dem Copolymer 6 bis 30, insbesondere 15 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, bezogen auf das Trockengewicht des Copolymers, zu
b) Weitere pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe
Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 300 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.
Beispiele für Trockenstellmittel sind: Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat, Ruß und Cellulose. Im Gegensatz zu Trockenstellmitteln haben Formtrennmittel die Eigenschaft, die Klebkraft zwischen dem Formteilen und der Werkzeugoberfläche, in dem das Formteil hergestellt wird, zu reduzieren. Dadurch wird es möglich, Formteile herzustellen, die nicht zerbrochen und geometrisch nicht deformiert sind. Formtrennmittel sind meist teilverträglich oder unverträglich mit den Polymeren, in denen sie besonders wirksam sind. Durch die Teil- bzw Unverträglichkeit tritt beim Einspritzen der Schmelze in den Formhohlraum eine Migration in die Grenzfläche des Überganges zwischen Werkzeugwandung und Formteil auf. Damit Formtrennmittel besonders vorteilhaft migrieren können, muss der Schmelzpunkt des Formtrennmittels 20°C bis 100°C unterhalb der Verarbeitungstemperatur des Polymeren liegen.
Beispiele für Trennmittel (Formtrennmittel) sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..
Herstellung multipartikulärer Arzneiformen
Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung multipartikulärer Arzneiformen, da das erfindungsgemäße Copolymer den hohen Drücken beim Verpressen der Pellets mit dem Füllstoff standhält.
Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert etal. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets,,, International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben. Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden.
Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.
Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmacher und Trennmittel nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren). Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.
Zwischen wirkstoffhaltiger und darmlöslicher Copolymer-Schicht kann eine trennende Schicht aufgebracht sein, die der Trennung von Wirkstoff und Überzugsmaterial zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen dient. Diese Schicht kann aus inerten Filmbildnern (z.B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z.B. Talkum oder anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden.
Es ist auch möglich eine Trennschicht aus teilweise bzw. vollneutralisierten Copolymer-Dispersionen aufzubringen.
Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikel erforderlich sein. Durch Vormischung mit der überzogenen Partikel mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden. Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.
Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Caiciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.
Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervemetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.
Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.). Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.
Weitere Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße Arzneiform
Auftragsverfahren erfolgt mittels Sprühauftrag aus organischer Lösung, oder bevorzugt wäßrigen Dispersionen durch Schmelzen oder durch direkten Pulverauftrag. Für die Ausführung ist dabei entscheidend, daß gleichmäßige, porenfreie Überzüge entstehen.
Auftragsverfahren gemäß Stand der Technik s. z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S.165 - 196
Für die Applikation sind relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen in Arzneibüchern aufgelistet.
Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z.B.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642. - Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 - 1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Eine schnelle Wirkstofffreigabe bei gleichzeitiger Isolierung des Wirkstoffs, Geschmacks- und/oder Geruchsschutz kann erreicht werden, z. B. in dünn umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 1 bis 15 μm.
Eine leicht verzögerte Wirkstoff abgäbe in Magen und Darm kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 15 bis 40 μm.
Magensaftresistenz und gegebenenfalls Bioverfügbarkeitssteigerung kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 40 bis 60 μm.
Wirkstofffreigabe in tieferen Darmabschnitten und gegebenenfalls Bioverfügbarkeitssteigerung kann erreicht werden z. B. in umhüllten Arzneiformen oder Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen. In diesem Fall liegen die Schichtdicken z. B. im Bereich von 70 bis 100 μm. Eine beschleunigte Freigabe bei gleichzeitiger Steigerung der Bioverfügbarkeit kann erreicht werden aus Matrixsystemen, in denen der Copolymeranteil in Gew.-% größer ist als der Wirkstoffanteil.
BEISPIELE
Herstellung der Copolymere:
1. Herstellung der Dispersionen
In einem Reaktionskessel werden 31 ,8 kg Wasser und 44 g Natriumlaurylsulfat vorgelegt und auf 75°C erwärmt. In einem Anrührkessel werden parallel hierzu 24 kg Wasser, 40 g Natriumlaurylsulfat 280g Polysorbat 80, 40 g Initiator (z.B. Natriumpersulfat), 62,4 g Regler (z.B. 2-Ethylhexylthioglycolat) und 24kg Monomere gemäß den unten angegebenen Verhältnissen in Gew.-% emulgiert. Zum Start der Reaktion wird dem Reaktionskessel weitere 16 g Initiator (z.B. Natriumpersulfat) gelöst in 600 ml Wasser zugegeben und die Preemulsion innerhalb von 4 h bei 75°C zudosiert. Nach Zulaufende wird die entstandene Dispersion noch 2 bei 75°C gerührt, anschließend abgekühlt und filtriert.
Die Reißdehnung der Copolymere in [%] wurde nach DIN 53455 an Probefilmen bestimmt.
Die Glastemperatur Tm in [°C] wurde an Probekörpern entsprechend ISO 11357-2 bestimmt (Die Messung wurde bei einer Aufheizrate (Thermal cycle rate, 9.2.4) von 10 °C/min durchgeführt; zur Vermeidung von Relaxationseffekten wurde der zweite Heizvorgang zur Bestimmung herangezogen; Messung unter Stickstoffatmosphaere) Beispiele 1 bis 5
Beipiele 1 und 2 (Vergleichsbeispiele), Beipiele 3 bis 5 (erfindungsgemäß) Die Copolymerzusammensetzungen und ermittelten Meßwerte Werte sind der unten stehenden Tabelle zusammengefaßt.
Figure imgf000029_0001
Ergebnis:
Das Copolymer gemäß Beispiel 1 hat einen zu hohen Anteil an Methacrylsäure (35 Gew.-%) was eine zu hohe Glastemperatur von 64 °C bewirkt. Die Reißdehnung liegt deutlich niedriger als bei den erfindungsgemäßen Beispielen 3 bis 5. Das Copolymer gemäß Beispiel 2 liegt zwar im beanspruchten Tmg- Bereich, die Reißdehnung ist jedoch, offenbar aufgrund eines zu hohen Methylacrylat-Anteil (70 Gew.-%), geringer als im Vergleichs-Beispiel 1 und deutlich geringer als in den erfindungsgemäßen Beispielen 3 bis 5. Beispiele 6 und 7
Die Reißdehnungswerte aus Filmen der Copolymere gemäß Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel) und Beispiel 3 (erfindungsgemäß) wurden ohne und mit verschiedenen Mengen an Weichmacher-Zusätzen gemessen.
Figure imgf000030_0001
* = Der Reißdehnungs-Wert 0 [%] gibt eine mehr nicht genau bestimmbare sehr niedrige Reißdehnung wieder. Im Handtest wird bemerkt, daß der Copolymer- Film gemäß Beispiel 7 bereits ohne Weichmacher mechanisch wiederstands- fähiger ist als das vergleichbare Copolymer-Film gemäß Beispiel 6. Beispiel 8
Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 4 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.
Beispiel 9
Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 8 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.
Beispiel 10
Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 20 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Man erhält eine hochviskose, getrübte Flüssigkeit, die bereits beginnende Lösung des Polymers erkennen lässt. Sie bildet nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme. Beispiel 11
In einem Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur 0,85 % Natriumlaurylsulfat (ber. auf Polymer) gelöst. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.
Beispiel 12
Ein Emulsionspolymerisat mit 30 % Feststoffgehalt gemäß Beispiel 3 wird unter leichtem Rühren wird mit 1 N Natronlauge setzt, sodass 5 % der vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert sind. Zusätzlich löst man unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur 0,5 % Natriumlaurylsulfat (ber. auf Polymer). Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen.
Beispiel 13
Ein modifiziertes Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 12 wird in einem Kolben bei ca. - 78°C eingefroren und anschließend bei Raumtemperatur gefriergetrocknet. Man erhält ein feines weißes Pulver mit einer Schüttdichte von 208 g/l. Der Wert kann bei veränderten, produktionsähnlichen Verfahrensbedingungen deutlich höher liegen. Beispiel 14
Ein modifiziertes Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 12 wird in einem Sprühturm über eine Scheibe (Drehzahl 25.000/min) sprühgetrocknet. Die Zuführung der Dispersion erfolgte mittels einer Schlauchpumpe. Die Eingangstemperatur der Trocknungsluft lag bei 100°C, die Temperatur der Abluft bei 50°C. Man erhält ein feines weißes Pulver mit einer Schüttdichte von 358 g/l.
Beispiel 15
20 g des gefriergetrockneten Pulvers gemäß Beispiel 13 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur in 80 g gereinigtes Wasser eingetragen und über 2 Stunden gerührt. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen. In einem Stresstest durch Umpumpen mittels einer Schlauchpumpe (Schlauchinnendurchmesser 2 mm) über 24 Stunden erwies sich diese Dispersion als besonders scherstabil.
Beispiel 16
20 g des sprühgetrockneten Pulvers gemäß Beispiel 14 wird unter leichtem Rühren bei Raumtemperatur in 80 g gereinigtes Wasser eingetragen und über 2 Stunden gerührt. Man erhält eine niedrigviskose, milchige Flüssigkeit, die nach Trocknung bei Raumtemperatur klare Filme bildet, die sich in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 auflösen. In einem Stresstest durch Umpumpen mittels einer Schlauchpumpe (Schlauchinnendurchmesser 2 mm) über 24 Stunden erwies sich diese Dispersion als besonders scherstabil. Beispiel 17 (Bestimmung der Lösungsqeschwindigkeif)
In einem Dragierkessel werden Glasperlen durch Aufsprühen unter gleichzeitiger Trocknung mit Warmluft mit einem Emulsionspolymerisat gemäß Beispiel 3 überzogen. Anschließend wird die Lösungsgeschwindigkeit des Polymers bei unterschiedlichen pH-Werte in einem Autotritrator bei 37°C durch Titration mit Natronlauge bestimmt. Man erhält folgende angenäherten Werte:
Figure imgf000034_0001
Beispiel 18 (Überzug auf Kristalle)
Aus
Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 3 460 g
Glycerolmonostearat (GMS) 7 g
Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g
Wasser, gereinigt 264 g
wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei65°C in dem Wasser emulgiert werden und diese Emulsion in das Emulsionpolymerisat eingerührt wird.
In einem 35 cm Dragierkessel AR 400 (Fa ERWEKA, Heusenstamm), mit einer Sprühpistole Bingo (Fa. Walther) werden 2,5 kg Placebotabletten (Durchmesser 10 mm, Gewicht 303 mg, Bruchfestigkeit 11 N) unter folgenden Bedingungen überzogen:
Düsendurchmesser 1 ,2 mm
Drehzahl 40 /min
Zulufttemperatur 50 - 60°C
Produkttemperatur 28 - 32°C
Sprühdruck 1 ,0 bar
Sprühgeschwindigkeit ca. 2,5 g/min
Nachtrocknung 16 Std., Raumtemperatur auf Horden
Der Polymerauftrag betrug 6 mg Polymer / cm2. Die überzogenen Tabletten zeigten im Zerfallstest nach Pharm Eur. nach 120 min keine Zerfall. In Pufferlösung pH 6,8 waren nach 5 - 8 min jedoch alle Tabletten zerfallen.
Beispiel 19 (Überzug auf Kristalle)
Aus
Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 3 500 g
Glycerolmonostearat (GMS) 8 g
Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g
Wasser, gereinigt 288 g
wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei 65°C in dem Wasser emulgiert werden und diese Emulsion in das Emulsionpolymerisat eingerührt wird.
In einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 mit Topspray - Einsatz (Fa. GLATT,
Binzen) werden 1 kg Acetylsalicylsäurekristalle unter folgenden Bedingungen überzogen:
Düsendurchmesser 1 ,2 mm
Zulufttemperatur 40 - 50°C
Zuluftmenge 66 - 70 m3/Std.
Produkttemperatur 28 - 30°C
Sprühdruck 1 ,0 bar
Sprühgeschwindigkeit ca. 7 g/min
Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden
Der Polymerauftrag betrug 15 %. Die überzogenen Kristalle zeigten im Dissolutiontest nach Pharm Eur. folgende Werte:
Zeit pH Freigabe
[min] [%]
15 1 ,2 0,3
30 1 ,2 0,9
60 1 ,2 2,5
90 1 ,2 4,2
120 1 ,2 5,9
130 6,8 35,9
140 6,8 65,1
150 6,8 83,2
160 6,8 92,4
170 6,8 96,6
180 6,8 98,1
Beispiel 20 (Überzug auf Tabletten)
Aus
Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 14 141 g
Glycerolmonostearat (GMS) 7 g
Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 9 g
Wasser, gereinigt 598 g
wird eine Sprühsuspension hergestellt, indem GMS und Polysorbat 80 bei 65°C in dem Wasser emulgiert und auf Raumtemperatur abgekühlt werden. In diese Voremulsion wird das Polymerpulver eingetragen und durch einfaches Rühren über 2 Stunden dispergiert. In einem Dragierkessel (Durchmesser 35 cm) mit Antrieb AR 400 ( Fa. Erweka, Heuseistamm) wird eine Mischung aus 2300 g Placebokemen (10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht) und 200 g Chinidinsulfattabletten (5 % Wirkstoffgehalt, 10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht unter folgenden Bedingungen überzogen:
Düsendurchmesser 1 ,2 mm
Kessledrehzahl 40/min
Zulufttemperatur 40 - 55°C
Produkttemperatur 28 - 30°C
Sprühdruck 1 ,0 bar
Sprühgeschwindigkeit ca. 2,9 g/min
Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden
Der Polymerauftrag betrug 6 %.
Die überzogenen Chinidinsulfattabletten zeigten im Dissolutiontest nach Pharm Eur. folgende Werte:
Zeit pH Freigabe
[min] [%]
10 1 ,2 <1 ,0
60 1 ,2 <1 ,0
120 1 ,2 <1 ,0
140 6,8 93,1
160 6,8 98,7
180 6,8 99,5 Beispiel 21 (Überzug auf Tabletten)
Aus
Emulsionspolymeristat gemäß Beispiel 14 141 g
Glycerolmonostearat (GMS) 4 g
Polysorbat 80 (33%ige wässrige Lösung) 5 g
Chinolingelb 35 g
Titandioxid 35 g
Wasser, gereinigt 865 g
wird eine Sprühsuspension folgendermaßen hergestellt: In 577 g Wasser und Polysorbat 80 wird GMS bei 65°C emulgiert und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. In diese Voremulsion wird das Polymerpulver eingetragen und durch einfaches Rühren über 2 Stunden dispergiert. In 288 g Wasser werden die Pigmente Chinolingelb und Titandioxid mittels Homogenisator (Ultra Turrax) über 5 min dispergiert.. Diese Suspension wird unter leichtem Rühren in die Polymerdispersion gegeben.
In einem Dragierkessel (Durchmeseser 35 cm) mit Antrieb AR 400 ( Fa. Erweka, Heuseistamm) wird eine Mischung aus 2300 g Placebokernen (10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht) und 200 g Chinidinsulfattabletten ( 5 % Wirkstoffgehalt, 10 mm Durchmesser, 300 mg Gewicht unter folgenden Bedingungen überzogen:
Düsendurchmesser 1 ,2 mm
Kessledrehzahl 40/min
Zulufttemperatur 40 - 55°C
Produkttemperatur 28 - 30°C
Sprühdruck 1 ,0 bar
Sprühgeschwindigkeit ca. 2,9 g/min
Nachtrocknung 2 Std., 40°C auf Horden
Der Polymerauftrag betrug 6 %.
Die überzogenen Chinidinsulfattabletten zeigten im Dissolutiontest nach Pharm Eur. folgende Werte:
Zeit pH Freigabe
[min] [%]
10 1 ,2 <1 ,0
60 1 ,2 <1 ,0
120 1 ,2 <1 ,0
140 6,8 47,2
160 6,8 95,2
180 6,8 99,2

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform als Tablette, Pellets enthaltende Arzneiform und/oder in Form einer wirkstoffhaltigen Matrix, wobei die Tabletten, Pellets, und/oder die wirkstoffhaltige Matrix einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Copolymer als Überzugs- und/oder Bindemittel, sowie gegebenenfalls einen Kern und pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten,
indem man das Copolymer, den pharmazeutischen Wirkstoffs, den gegebenenfalls vorhandenen Kern und/oder die pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffe in an sich bekannter Weise durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Feuchtgranulieren, Gießen, Tauchen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen zu Tabletten, einer Pellets enthaltenden Arzneiform und/oder einer wirkstoffhaltigen Matrix verarbeitet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Copolymer einsetzt, welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und
0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man dem Überzugs- und Bindemittel 6 bis 30 Gew.-% eines Weichmachers zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneiform das Copolymer in Form einer Dispersion verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion durch Redispergierung eines gefriergetrockneten oder sprühgetrockneten Copolymer- Pulvers erhalten wurde.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10 Gew.-% in teilneutralisierter Form vorliegt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilneutalisation mittels Zugabe von NaOH bewirkt wurde.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Natiumlaurylsulfat als Emulgator enthalten ist.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Copolymer gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen zu Formkörpern verarbeitet und darin einen pharmazeutischen Wirkstoff einschließt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper eine Kapsel, der Teil einer Kapsel oder eine schweißbare Folie ist.
11. Arzneiform, herstellbar nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
12. Arzneiform nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Tabletten, Tabletten mit verzögertem oder beschleunigtem Zerfall, Pellets, aus Pellets verpreßte Tabletten, in Kapseln verfüllte Pellets, ein transdermales Therapiesystem z. B. in Form eines Pflasters oder eines Ausstrichs, Kapseln, Teile von Kapseln oder sonstigen Arzneiformen, Sachets, Trockensäfte, Suppositorien, Vaginalia oder Implantate handelt.
13. Arzneiform nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Abführmittel, Analgetika, Antibiotika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiepileptica, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Chemotherapeutika, Enzyme, Extrakte, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika Cholinergika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel Grippemittel, Koronarmittel, Osteoporosemittel (Biphosphonate), Lipidsenker, Magen-Darmmittel, Peptide, Proteine, Protonenpumpenblocker, Psychopharmaka,, Thrombozytenaggregationshemmer Urologika Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien enthalten ist.
4. Arzneiform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Paroxetin, Reboxetin Morphin und dessen Derivate.Tramadol, Bisacodyl, Natriumfluorid Acamprosat-Ca, Digitoxin, Dimethicon. Kolibakterien, üponsäure, Methenamin, Budenosid, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Flurbiprophen, Indometacin, Lonazolac, Hydrocortison, Ibuprofen, Ketoprofen.Prdnisolon, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Carbamazepin, Alendronat, Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Ibandronate Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Budenosid, Natamycin, Preglumetacin Sulfasalacin, Nitrofurantion Xantinol, Metociopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Perprazol, Esomprazol, , Nitrofurantoin, Rutosid, Knoblauch, Aescin.Bromelain, Pankreatin oder Trypsin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, ein Kinin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pindolol, Pro- Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1- Deaminocysteine-8-D-arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, IgG, spezifische Impfstoffe oder monoclonale Antikörper, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure, Aspartamsäure, Valproinsäure Zink, und Kalium, Natrium, Lithium und deren pharmazeutisch verwendete Salze.
15. Copolymer, geeignet zur Herstellung einer Arzneiform gemäß den Ansprüchen 11 bis 14.
16. Copolymer nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines teilneutralisierten Pulvers vorliegt.
17. Copolymer nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pulverform in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen in einer leicht redispergierbaren Form vorliegt.
18. Verwendung des Copolymeren nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17 in einem Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform nach Anspruch 1 bis 10.
19. Verwendung des Copolymeren nach Anspruch 15 bis 17 als Bestandteil oder Inhaltsstoff von Kosmetika oder Nahrungsergänzungsstoffen
PCT/EP2003/000934 2002-02-27 2003-01-30 Azneiform und verfahren ihrer herstellung WO2003072087A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03711870A EP1478352B1 (de) 2002-02-27 2003-01-30 Arzneiform und verfahren ihrer herstellung
MXPA04010956A MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2003-01-30 Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
KR1020047013492A KR100784657B1 (ko) 2002-02-27 2003-01-30 약물 제형, 이의 제조방법 및 이를 위한 공중합체
DE50304658T DE50304658D1 (de) 2002-02-27 2003-01-30 Arzneiform und verfahren ihrer herstellung
JP2003570833A JP4653399B2 (ja) 2002-02-27 2003-01-30 医薬剤形およびその製造方法
US10/502,648 US7833546B2 (en) 2002-02-27 2003-01-30 Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof
MXPA04008344A MXPA04008344A (es) 2002-02-27 2003-01-30 Forma de dosificacion farmaceutica y metodo para su elaboracion.
IL16227103A IL162271A0 (en) 2002-02-27 2003-01-30 Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof
AU2003218641A AU2003218641A1 (en) 2002-02-27 2003-01-30 Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof
CA002476972A CA2476972A1 (en) 2002-02-27 2003-01-30 Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof
BR0308006-4A BR0308006A (pt) 2002-02-27 2003-01-30 Forma de dosagem farmacêutica e processo para produção da mesma
IL162271A IL162271A (en) 2002-02-27 2004-06-01 Process for producing a drug

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10208335.5 2002-02-27
DE10208335A DE10208335A1 (de) 2002-02-27 2002-02-27 Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003072087A1 true WO2003072087A1 (de) 2003-09-04

Family

ID=27675016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/000934 WO2003072087A1 (de) 2002-02-27 2003-01-30 Azneiform und verfahren ihrer herstellung

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7833546B2 (de)
EP (1) EP1478352B1 (de)
JP (1) JP4653399B2 (de)
KR (1) KR100784657B1 (de)
AT (1) ATE336232T1 (de)
AU (1) AU2003218641A1 (de)
BR (1) BR0308006A (de)
CA (1) CA2476972A1 (de)
DE (2) DE10208335A1 (de)
ES (1) ES2272955T3 (de)
IL (2) IL162271A0 (de)
MX (1) MXPA04008344A (de)
PL (1) PL370425A1 (de)
WO (1) WO2003072087A1 (de)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096185A1 (de) * 2003-04-29 2004-11-11 Röhm GmbH & Co. KG Arzneiform und verfahren zu ihrer herstellung
DE102005007059A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
WO2007006353A2 (de) * 2005-07-12 2007-01-18 Evonik Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (meth) acrylat-copolymers als uberzug fur die herstellung einer arzneiform mit einer wirkstofffreisetzung bei erniedrigten ph-werten
KR100720817B1 (ko) 2003-12-26 2007-05-21 (주)아모레퍼시픽 식물 추출물을 함유하는 제제 및 그 제조방법
DE102007009243A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
DE102009028076A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
WO2012171575A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
WO2012171576A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
WO2012171884A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
US9023391B2 (en) 1999-06-22 2015-05-05 Dexcel Ltd. Stable benzimidazole formulation
US9107451B2 (en) 2009-07-29 2015-08-18 Evonik Röhm Gmbh Coating composition for the dip coating of capsule halves
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
US9421179B2 (en) 2011-12-02 2016-08-23 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US10166207B2 (en) 2013-06-05 2019-01-01 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
CA2359812C (en) * 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
EP1523979A1 (de) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung
EP1523981A1 (de) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Venlafaxine-Zubereitungen mit verlängerter Freisetzung
CA2575988C (en) 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
EP1888043A4 (de) * 2005-03-11 2010-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions Octreotid-formulierungen mit kontrollierter freisetzung
US8536298B2 (en) 2005-05-25 2013-09-17 Sabic Innovative Platics Ip B.V. Precipitative process to prepare polyimides
US7476405B2 (en) * 2006-02-23 2009-01-13 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
KR101574354B1 (ko) * 2007-04-27 2015-12-04 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. 이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법
LT2152250T (lt) * 2007-05-07 2019-12-27 Evonik Operations Gmbh Kietos dozavimo formos, apimančios enterinę dangą su pagreitintu vaisto atpalaidavimu
CN101801350A (zh) * 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
UA104866C2 (uk) * 2008-06-25 2014-03-25 Ендо Фармас'Ютікалз Солюшнз Інк. Імплантат октреотиду, який містить вивільняючу речовину
JP5622725B2 (ja) 2008-06-25 2014-11-12 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
US20110311631A1 (en) * 2009-03-18 2011-12-22 Evonik Röhm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients
CA2755808C (en) * 2009-03-18 2016-01-19 Evonik Roehm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
US8962064B2 (en) 2011-02-28 2015-02-24 Basf Se Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
CN103347931B (zh) * 2011-02-28 2016-02-17 巴斯夫欧洲公司 制备用于药物剂型的稳定保护性衣层的粉末包衣剂
TWI535461B (zh) 2011-03-11 2016-06-01 諾金私人有限公司 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法
DE102012009057A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Dr. Arabin GmbH & Co. KG Rotationspessar mit zusätzlicher Wirkstoffkomponente
KR20170098980A (ko) 2012-09-11 2017-08-30 노어긴 비.브이. Peg 및 아스코르베이트를 포함하는 조성물
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
CN103536538B (zh) * 2013-10-23 2016-06-29 海南康芝药业股份有限公司 一种有效掩味的膨胀性微丸及其制备方法
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020212952A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704207A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4402666A1 (de) * 1994-01-29 1995-08-03 Roehm Gmbh Verfahren zum kurzzeitigen Behandeln einer Kunststoffschmelze mit einem flüssigen Behandlungsmittel und dabei hergestellter thermoplastischer Kunststoff
DE9414066U1 (de) * 1994-08-31 1994-11-03 Roehm Gmbh Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
DE29502547U1 (de) * 1995-02-16 1995-03-30 Roehm Gmbh Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen
DE19544562B4 (de) * 1995-11-30 2004-05-27 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Poly(meth)acrylimiden mit bei thermischer Belastung verbesserter Farbstabilität und daraus erhältliche Formkörper
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19718597C1 (de) * 1997-05-02 1999-01-07 Roehm Gmbh Zweistufiges Verfahren zur Entwässerung von Kunststoffdispersionen
IL141317A0 (en) * 1998-09-18 2002-03-10 Roehm Gmbh Shaping tool for information carrier disc blanks
DE19845358A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-06 Roehm Gmbh Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19958007A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
DE10065492A1 (de) * 2000-12-28 2003-06-26 Roehm Gmbh Diffus ausgestattete Formmassen und hieraus erhältliche Formkörper
US20050019381A1 (en) * 2001-01-29 2005-01-27 Hans-Ulrich Petereit Binding agent which is stable in storage and used for pharmaceutical applications
CA2403670C (en) * 2001-01-31 2010-02-09 Rohm Gmbh & Co. Kg Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704207A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENZEL E ET AL: "The glass transition temperature of random copolymers: 1. Experimental data and the Gordon-Taylor equation", POLYMER, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V, GB, vol. 38, no. 2, 1997, pages 325 - 337, XP004014971, ISSN: 0032-3861 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9023391B2 (en) 1999-06-22 2015-05-05 Dexcel Ltd. Stable benzimidazole formulation
WO2004096185A1 (de) * 2003-04-29 2004-11-11 Röhm GmbH & Co. KG Arzneiform und verfahren zu ihrer herstellung
US7498044B2 (en) 2003-04-29 2009-03-03 Roehm Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for producing the same
KR100720817B1 (ko) 2003-12-26 2007-05-21 (주)아모레퍼시픽 식물 추출물을 함유하는 제제 및 그 제조방법
DE102005007059A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
US7932258B2 (en) 2005-07-12 2011-04-26 Evonik Roehm Gmbh Use of a partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer as a coating for the production of a medicament pharmaceutical form releasing active substance at reduced pH values
WO2007006353A2 (de) * 2005-07-12 2007-01-18 Evonik Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (meth) acrylat-copolymers als uberzug fur die herstellung einer arzneiform mit einer wirkstofffreisetzung bei erniedrigten ph-werten
WO2007006353A3 (de) * 2005-07-12 2007-04-12 Roehm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (meth) acrylat-copolymers als uberzug fur die herstellung einer arzneiform mit einer wirkstofffreisetzung bei erniedrigten ph-werten
JP2009501163A (ja) * 2005-07-12 2009-01-15 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低められたｐＨ‐値で作用物質を放出する薬剤形を製造するための被覆として、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用
DE102007009243A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
DE102009028076A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
WO2011012369A2 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum tauchbeschichten von kapselhälften
US9107451B2 (en) 2009-07-29 2015-08-18 Evonik Röhm Gmbh Coating composition for the dip coating of capsule halves
WO2012171576A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
WO2012171884A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
WO2012171575A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Evonik Röhm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
US9421179B2 (en) 2011-12-02 2016-08-23 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US9421178B2 (en) 2011-12-02 2016-08-23 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US9427420B2 (en) 2011-12-02 2016-08-30 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US10512621B2 (en) 2011-12-02 2019-12-24 Synchroneuron, Inc. Methods of treating posttraumatic stress disorder with acamprosate salts
US10166207B2 (en) 2013-06-05 2019-01-01 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04008344A (es) 2004-11-26
US7833546B2 (en) 2010-11-16
CA2476972A1 (en) 2003-09-04
DE50304658D1 (de) 2006-09-28
EP1478352A1 (de) 2004-11-24
US20050079216A1 (en) 2005-04-14
JP2005526546A (ja) 2005-09-08
ES2272955T3 (es) 2007-05-01
JP4653399B2 (ja) 2011-03-16
IL162271A (en) 2009-06-15
EP1478352B1 (de) 2006-08-16
DE10208335A1 (de) 2003-09-04
KR100784657B1 (ko) 2007-12-12
IL162271A0 (en) 2005-11-20
PL370425A1 (en) 2005-05-30
BR0308006A (pt) 2005-01-04
KR20040098007A (ko) 2004-11-18
AU2003218641A1 (en) 2003-09-09
ATE336232T1 (de) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1478352B1 (de) Arzneiform und verfahren ihrer herstellung
EP1496870B1 (de) Arzneiform und verfahren zu ihrer herstellung
EP1098935B1 (de) Überzugs- und bindemittel für orale oder dermale arzneiformen
EP1178781B1 (de) Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe
EP1556016B1 (de) Mehrschichtige wirkstoffhaltige arzneiformen, die einen neutralen kern sowie einen inneren und äusseren überzug aus methacrylat-copolymeren und -monomeren umfassen
EP1117387B1 (de) Überzogene arzneiformen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
EP1200521B1 (de) Dispersion mit nichtionischem emulgator
DE102005032806A1 (de) Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
WO2002067906A1 (de) Überzugs- und bindemittel für arzneimittelformulierungen mit verbesserter lagerstabilität
EP2437734A2 (de) Oral zerfallende dosierungsformen enthaltend geschmacksmaskierte wirkstoffe
WO2013035081A2 (de) Optimale formulierung zur freisetzung eines wirkstoffes im dickdarm
WO2004058226A1 (de) Verfahren zum überziehen von substraten für pharmazeutische anwendungen mit einem gemisch aus zwei filmbildenden überzugsmitteln

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003711870

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 162271

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10502648

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2476972

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1861/CHENP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003570833

Country of ref document: JP

Ref document number: 1020047013492

Country of ref document: KR

Ref document number: PA/a/2004/008344

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/010956

Country of ref document: MX

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047013492

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003711870

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003711870

Country of ref document: EP