WO2003066602A1 - Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline - Google Patents

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WO2003066602A1
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reaction
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quinazoline
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PCT/JP2003/001254
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Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Takashi Harada
Hiroyuki Oda
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Ube Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 4-aminoquinazoline compound from a quinazoline-141 compound.
  • 4-Aminoquinazoline compounds are useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • the present invention particularly relates to a method for producing 6-halogeno-14-arylaminoquinazoline from 6-halogenoquinazoline-14one.
  • the present invention also relates to a method for producing 6-halogeno 4-clonal quinazoline, which can be used as a raw material for producing 6-halogeno 4-arylaminoquinazoline, from 6-halogenoquinazoline-4-one.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-152,477 discloses a method using 6-odoquinazoline using a large excess of oxaziryl chloride.
  • the 14-one is converted to a 6-phenyl-1-quinone quinazoline (intermediate), and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and isolated once.
  • a method for producing 6-peptide 4- (5-indolylamino) quinazoline by reacting quinazoline with 5-aminoindole is disclosed.
  • the yield of the reaction is not very high.
  • care must be taken when handling the 4-chloroquinazoline compound, which is an intermediate, because it is unstable to moisture and heat.
  • WO 9 6/092 944 discloses a method for producing 6-halogeno-4-chloroquinazoline from 6-halogenoquinazoline-4-one, which involves a large excess of oxychlorination to 6-halogenoquinazoline-4one.
  • a method for reacting phosphorus is described.
  • this method has a problem that a large amount of malodorous phosphorus oxychloride must be used, and the yield of the reaction product (6-halogeno-41-chloroquinazoline) is low.
  • the reaction product There is a problem that complicated post-processing is required, such as extraction with a large amount of an organic solvent in order to extract the organic solvent.
  • An object of the present invention is to provide a method for easily producing a 4-aminoquinazoline compound from a quinazoline-141 compound.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing 6-halogeno-4-arylaminoquinazoline from 6-halogenoquinazolin-14-one by a simple method.
  • the present invention also provides a method for conveniently producing 6-halogeno 4-chloroquinazoline from 6-halogenoquinazolin-4-one, which can be used as a raw material for producing 6-halogeno 4-arylaminoquinazoline. It is also intended to provide.
  • the present invention provides a compound of the formula (1):
  • RR 2 , R 3 and R 4 independently represent a group that does not participate in each of the following reactions, but RRR 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring.
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the quinazoline-14-one compound of the formula (1) is a 6-halogenoquinazoline-14one represented by the following formula (4)
  • the amide compound of the formula (2) is
  • the arylamine of formula (5) below and the 4-arylaminoquinazoline compound of formula (3) is a 6-halogeno 4-arylaminoquinazoline of formula (6) below.
  • X represents a halogen atom
  • Ar represents an aryl group which may have a substituted grave
  • the present invention further provides formula (4):
  • a chlorinating agent is reacted with 6-halogenoquinazoline 14one represented by the following formula in an organic solvent in the presence of an organic base, formula (7):
  • the quinazolin-4-one used as a starting material in the reaction of the present invention is represented by the above formula (1).
  • RR 2 , R 3 and R 4 each may have a substituent and are not involved in the reaction in the first step and the second step.
  • RR 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • aralkyl group examples include a benzyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group. These groups include various isomers.
  • aryl group examples include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group and an anthryl group. These groups include various isomers.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkoxyl group examples include a methoxyl group, an ethoxyl group, and a propoxyl group. These groups include various isomers.
  • alkylthio group examples include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group. These groups include various isomers.
  • arylthio group examples include a phenylthio group, a p-tolylthio group, a naphthylthio group, and an anthrylthio group. These groups include various isomers.
  • ester group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group. These groups include various isomers.
  • alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxy group, alkylthio group, arylthio group or amino group may have a substituent.
  • substituents include a substituent via a carbon atom, a substituent via an oxygen atom, a substituent via a nitrogen atom, a substituent via a sulfur atom, and a halogen atom. .
  • Examples of the substituent via a carbon atom include alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, and hexyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, Cycloalkyl such as cyclobutyl group Alkenyl groups such as vinyl group, aryl group, propenyl group, cyclopropenyl group, cyclobutenyl group and cyclopentenyl group; heterocyclic groups such as pyrrolidyl group, pyrrolyl group, furyl group and phenyl group; phenyl group Aryl groups such as tolyl group, xylyl group, biphenylyl group, naphthyl tomb, anthryl group, and phenanthryl group; formyl group, acetyl group, propionyl group, acryloyl group, bi
  • Examples of the substituent via an oxygen atom include a hydroxyl group; methoxyl group, ethoxyl group, propoxyl group, butoxyl group, pentyloxyl group, hexyloxyl group, heptyloxyl group, benzyloxyl group, piperidyloxyl group, and villa.
  • Alkoxyl groups such as a dioxyl group; and aryloxyl groups such as a phenoxyl group, a tolyloxyl group and a naphthyloxyl group. These groups include various isomers.
  • Examples of the substituent via a nitrogen atom include: a primary amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a cyclohexylamino group, a phenylamino group, a naphthylamino group; a dimethylamino group, a acetylamino group, a dibutylamino group, a methylethylamino group Secondary amino groups such as amino group, methylbutylamino group, diphenylamino group; heteroamino groups such as morpholino group, thiomorphonyl group, biperidino group, piperazinyl group, pyrazolidinyl group, pyrrolidino group and indolyl group; imino group Is mentioned. These groups include various isomers.
  • Examples of the substituent via a sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxyl group such as a thiomethoxyl group, a thioethoxynole group, and a thiopropoxyl group; Is mentioned. These groups include various isomers.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 5 and R 6 are a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as a hexyl group; a cycloalkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group; a benzyl group, a phenethyl group, An aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms such as a phenylpropyl group; and an aryl group having 7 to 13 carbon atoms such as a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group and an anthryl group. These groups include various isomers.
  • the hydrocarbon group may have a substituent, and the substituent has the same meaning as that described above for RR 2 , R 3, and R 4 .
  • Examples of the organic base used in the reaction (first step) of the present invention include aliphatic amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine; and aromatic amines such as dimethylaniline and getylaniline. Heterocyclic amines such as pyridine, quinoline, pyrimidine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably aliphatic amines, more preferably triethylamine. These organic bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic base to be used is preferably 0.8 to 2.5 mol, more preferably 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of the quinazoline-4-one derivative.
  • the organic solvent used in the reaction of the first step of the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and heptane; Halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and mesitylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and the like; getyl ether, tetrahydrofuran And ethers such as dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide and 1,3-dimethylimidazolidinone, preferably aromatic hydrocarbons, and more preferably toluene.
  • organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the organic solvent may be added during the reaction if necessary.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution and the stirring property, but is preferably 0.5 to 30 g, more preferably 1 g, per 1 g of the quinazoline-4-one compound. It is preferably from l to 10 g, particularly preferably from 1 to 5 g.
  • chlorinating agent used in the reaction of the first step of the present invention examples include oxyphosphorus chloride, phosphorus trichloride, phosphorous pentachloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, nitrous chloride, nitrosil, and chlorine molecules.
  • phosphorus oxychloride is used.
  • These chlorinating agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the chlorinating agent to be used is preferably 0.9 to 7.0 mol, more preferably 1.0 to 5.0 mol, and particularly preferably 1.0 to 1 mol of the quinazoline-4-one compound. 0 to 2.5 mol.
  • the organic solvent used in the reaction of the second step of the present invention is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Halogenated aromatic hydrocarbons such as benzene, etc .; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone; getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane And the like, preferably ketones, and more preferably methylethyl ketone.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution and the stirring property, but preferably 0.1 to 10 mL, more preferably 1 g, per 1 g of the quinazoline-4-one compound. 0.5-5 mL.
  • the amine compound used in the second step of the reaction of the present invention is ⁇ d in the above formula (2).
  • a quinazoline-4-one derivative, an organic base, a chlorinating agent and an organic solvent are mixed in an inert gas atmosphere, and reacted while stirring (first step).
  • an organic solvent and an amine compound are added to the reaction solution, and the reaction is carried out with stirring (second step).
  • the reaction temperature of these reactions is preferably 10 to 150 ° C., more preferably 50 to 120 ° C., particularly preferably 40 to 100 ° C., and the reaction pressure is particularly high. Not restricted.
  • the 4-aminoquinazoline compound obtained in the second step is isolated and purified by a general method such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography.
  • 6-halogenoquinazolin-4-one of the formula (4) as the quinazoline-4-one compound and using arylamine of the formula (5) as the amine compound, 6-halogeno-4-arylaminoquinazoline of the formula (6) can be obtained.
  • X is a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), and preferably an iodine atom.
  • A is an aryl group which may have a substituent.
  • aryl group examples include a phenyl group, a biphenyl group, A carbocyclic aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, such as a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a pyridyl group, a quinolyl group, a lipidyl group, a thoryl group, a furyl group, a phenyl group, etc. And aromatic groups.
  • substituents include the substituents via a carbon atom, the substituents via an oxygen atom, the substituents via a nitrogen atom, the substituents via a sulfur atom, and the halogen atoms described in this specification.
  • the number and position of these substituents are not limited.
  • the hydrochloride of 6-halogeno-14-arylaminoquinazoline is obtained as the main product after the completion of the second step.
  • a base for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide
  • free 6-halogeno-14-arylaminoquinazoline can be obtained.
  • the obtained 6-halogeno- 4-aminophenylaminoquinazoline is isolated and purified by a general method such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography and the like. .
  • the 6-halogenoquinazo of the above formula (4) is used as a starting material in the first step.
  • the main reaction product, 6-halogeno-4-chloroquinazoline may be isolated before performing the second step.
  • 6-halogeno 4-quinone quinazoline can be obtained as crystals after the reaction is completed, for example, by cooling the reaction solution. After the reaction is completed, a new organic solvent is added to the reaction solution, It is operationally preferable that the temperature be kept at preferably 10 to 70 ° C., more preferably 0 to 30 ° C., to obtain crystals by stirring.
  • organic solvent examples include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetone; Ketones such as tyl ketone, methylisopropyl ketone and methyl isobutyl ketone; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dimethyloxetane are used, preferably ketones, more preferably methylethyl ketone Is used. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution and the stirring property, but preferably 0.1 to 10 mL, and more preferably 0.5 to 1 g of 6-halogenoquinazoline-one. ⁇ 5mL.
  • the obtained crystals of 6-halogeno 4-chloroquinazoline are further stirred by an aqueous solution of an alkali metal hydroxide to remove impurities (eg, hydrochloride of an organic base), thereby further increasing the purity. You can do it. '
  • 6-methylquinazoline-141-one 0.80 g (5.0 mmol), phosphorus oxychloride 0 in a glass container having an internal volume of 2 OmL equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser .92 g (6.0 mmol) and 5 mL of toluene were added.
  • 0.61 g (6.0 mmol) of triethylamine was slowly added, and the mixture was heated to 75 ° C and reacted for 2 hours.
  • Example 1-3 Synthesis of 6-dodec-1-benzylaminoquinazoline
  • 6-2.0 g- (7.4 mmol) of iodoquinazolin-4-one, 1.35 g (8.8 mmol) of phosphorus oxychloride and 1 OmL of toluene were added.
  • 0.66 g (6.6 mmol) of triethylamine was slowly added, and the mixture was heated to 75 ° C and reacted for 2 hours.
  • Example I-13 The reaction was carried out in the same manner as in Example I-13 except that benzylamine was changed to 1.13 g (13.3 mmol) of piperidine in Example I-13. As a result, 2.26 g of 6-iodo-1-biperidinoquinazoline having a purity of 87% (area percentage by high performance liquid chromatography) was obtained as yellowish crystals (isolation yield: 79%). ).
  • 6-doquinazoline-1-one 2.00 g (7.35 mmol), phosphorus oxychloride 1 35 g (8.8 mmol) and 6 mL of toluene were added. Thereafter, while stirring at room temperature, 0.89 g (8.8 mmol) of triethylamine was slowly added, and the mixture was heated to 75 ° C and reacted for 2 hours.
  • reaction solution was once cooled to room temperature, 3 mL of acetone and 82 lmg (8.8 mmol) of aniline were added, and then the temperature was raised to 75 ° C again, and the reaction was carried out for 1 hour with stirring. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were filtered. Subsequently, the crystals were added to 3 OmL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were filtered, washed with 3 OmL of water, and dried under reduced pressure.
  • 6-odo-4-anilinoquinazoline having a purity of 97% (area percentage by high performance liquid chromatography) 1.9 lg was obtained (isolation yield: 73%).
  • Physical properties of 6-odo-1 4-anilinoquinazoline were as follows.
  • Example II-1 The reaction was carried out in the same manner as in Example II-1, except that acetone was changed to methyl isobutyl ketone and the usage of aniline was changed to 753 mg (8.1 mmol). As a result, 1.90 g of 6-peptide 4-anilinoquinazoline having a purity of 99% (area percentage by high performance liquid chromatography) was obtained (isolation yield).
  • Example I-1 aniline was replaced with 3-chloro-1-methoxyaniline 1.3
  • 6-hydroxy-4 (3-chloro-4-methoxy) anilinoquinazoline were as follows.
  • Example II-13 was repeated except that acetone was changed to methyl isobutyl ketone and 3-chloro-4-methoxyaniline was changed to 1.28 g (8.1 mmol) in Example II-3. The reaction was performed similarly. As a result, 2.55 g of 6-odo-14- (3-chloro-14-methoxy) anilininoquinazoline having a purity of 99% (area percentage by high performance liquid chromatography) was obtained (isolated yield). Rate: 84%).
  • Example II-6 (Synthesis of 6-Ed 1-4-(3-Cro-D 1-4 -Fluoro) Anilinoki Nazo 'phosphorus)
  • Example II-1 In the same manner as in Example II-1, except that acetone was changed to methyl isobutyl ketone and aniline was changed to 1.18 g (8.1 mmol) in Example II-1, and aniline was changed to 3.18 g (8.1 mmol). The reaction was performed. As a result, as a pale yellow crystal, a 6-node with a purity of 99% (area percentage by high performance liquid chromatography) was obtained.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were filtered and washed with 2 OmL of acetonitrile. Subsequently, the crystals were added to 8 OmL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. After filtering the crystals and washing with water 10 Om and acetonitrile 2 OmL, Dry under reduced pressure to give yellowish crystals, 100% pure (area percentage by high-speed) 6-4-14-1 [3-fluorobutyroxy) anilino] quinazoline 18.0g Was obtained (isolation yield: 98%).
  • a 6-methoxy-1- (3-morpholinopropoxy) quinazoline-1.4-one 2.00 g (6 g) was placed in a 5 OmL glass container equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser. 3 mmol), 1.19 g (7.6 mmol) of phosphorus oxychloride, 0.76 g (6.3 mmol) of triethylamine and 8 mL of toluene, and the mixture was stirred at 70-80 ° C. Allowed to react for hours.
  • 6-doquinazoline-41-one 20.0 g (73.5 mmol), phosphorus oxychloride 13 was placed in a 10-mL glass container equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser. .5 g (88.2 mmol) and 6 OmL of toluene were added. Then, while stirring at room temperature, triethylamine 8.92-(88.2 mimol) was slowly added, and the mixture was heated to 75 ° C and reacted for 2 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 0 ° C. and stirred for 1 hour, and the precipitated pale yellow crystals of 6-dodo-4-chloroquinazoline were filtered.
  • 6-halogeno 4-chloroquinazoline in the reaction solution was performed by reacting 6-halogeno 4-chloroquinazoline with methanol after the reaction was completed and quantitatively inducing 6-halogeno 4-methoxyquinazoline. And high performance liquid chromatography.
  • Example IV-2 Synthesis of 6-iodo chloroquinazoline
  • 6-doquinazoline-1-one 2.0 g (7.35 mmol)
  • phosphorus oxychloride 1.24 g (8.09 mmol)
  • 1 OmL of toluene was added.
  • 0.82 g (8.09 mimol) of triethylamine was slowly added, and the mixture was heated to 75 ° C and reacted for 2 hours.
  • reaction yield 99%.
  • Example IV-2 except that the amount of phosphorus oxychloride was 1.80 g (11.8 mmol) and the amount of triethylamine was 1.19 g (11.8 mmol). The reaction was carried out as in IV-2. As a result, it was found that 2.1 g of 6-hydroxy-4-quinazoline was produced (reaction yield: 99%).
  • Example W-2 was the same as Example W-2 except that the amount of oxychloride was 2.48 g (16.2 mmol) and the amount of triethylamine was 1.64 g (16.2 mmol). The reaction was carried out as in IV-2. As a result, it was found that 6.14 g of 4-hydroxyquinazoline was produced (reaction yield: 100%).
  • Example V-2 In Example V-2, the reaction temperature was changed to 95 ° C in V-2. The reaction was carried out in the same manner as As a result, it was found that 2.09 g of 6-dodec-1-quinone was produced (reaction yield: 98%).
  • Example IV-4 The reaction was carried out in the same manner as in Example IV-4, except that triethylamine was changed to N, N-dimethylaniline (1.96 g, 16.2 mmol) in Example IV-4. As a result, it was found that 1.92 g of 6-hydroxy-4_cloquinoline was produced (reaction yield: 90%).
  • Example W-4 triethylamine was changed to 1.28 g (16.2 mimol) of pyridine. As a result, it was found that 1.96 g of 6-alkane 4-chloroquinazoline was produced.
  • Example IV-1 The reaction was carried out in the same manner as in Example IV-1, except that the stirring temperature after completion of the reaction was changed from 0 ° C to 25 ° C in Example IV-1. As a result, 45.4 g of quinazoline was obtained (isolated yield: 85%). .
  • Example IV-10 The reaction was carried out in the same manner as in Example IV-10, except that the stirring temperature after completion of the reaction was changed from 0 to 25 ° C in Example IV-10. As a result, 44.9 g of 6-hydroxy 4-quinazoline was obtained (isolation yield: 84%).
  • Example V-9 The reaction was carried out in the same manner as in Example V-9, except that in Example IV-9, acetone was changed to methyl isobutyl ketone, and the stirring temperature after the reaction was changed from 0 ° C to 25 ° C. As a result, 44.9 g of quinazoline was obtained (isolated yield: 84%).
  • a 4-aminoquinazoline compound can be easily produced from a quinazoline-4-one compound.
  • the manufacturing method of the present invention 6-ethanol 4- [3-chloro- 4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] quinazoline, 6,7-bis (2-methoxyethoxy) -4-1- (3-ethini It can be converted to luanilino) quinazoline, and 4- (3-chloro-1-4-fluoroanilino) -1-methoxy- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. These compounds are useful as intermediates in the production of compounds having excellent pharmacological properties.

Description

明 細 書
4一アミノキナゾリン化合物の製法
[技術分野]
本発明は、 キナゾリン一 4一オン化合物から 4—ァミノキナゾリン化合物を製 造する方法に閧する。 4—アミノキナゾリン化合物は、 医薬や農薬等の合成中間 体として有用な化合物である。 本発明は特に、 6—ハロゲノキナゾリン一 4—ォ ンから 6—ハロゲノ一 4—ァリールアミノキナゾリンを製造する方法に関する。 本発明はまた、 この 6 _ハロゲノー 4ーァリールアミノキナゾリンの製造原料と して利用できる 6—ハロゲノー 4—クロ口キナゾリンを 6—ハロゲノキナゾリン —4一オンから製造する方法にも関する。
[背景技術〕
キナゾリン一 4—オン化合物から 4—ァリールァミノキナゾリン化合物を製造 する方法として、 特開平 1 0— 1 5 2 4 7 7号公報には、 大過剰の塩化オギザリ ルを用いて、 6—ョードキナゾリン一 4一オンをクロ口化して 6—ョ一ド一4— クロ口キナゾリン （中間体） となし、 減圧下で反応液を濃縮してこれを一旦単離 した後、 6—ョードー 4—クロロキナゾリンに 5—ァミノインドールを反応させ て 6—ョ一ドー 4— ( 5—インドリルァミノ） キナゾリンを製造する方法が開示 されている。 しかしながら、 その反応の収率はあまり高くない。 また、 その中間 体である 4一クロロキナゾリン化合物が、 水分や熱等に対して不安定な化合物で あるために、 その取り扱いに注意を必要とする。
WO 9 6 / 0 9 2 9 4には、 6—ハロゲノキナゾリン一 4—オンから 6—ハ ロゲノー 4—クロロキナゾリンを製造する方法として、 6—ハロゲノキナゾリン —4一オンに、 大過剰のォキシ塩化リンを反応させる方法が記載されている。 し かしながら、 この方法では、 悪臭のあるォキシ塩化リンを大量に用いなければな らないという問題がある上に、 反応生成物 （6—ハロゲノ一 4一クロロキナゾリ ン） の収率が低く、 また、 反応終了後、 大過剰のォキシ塩化リンから反応生成物 を取り出すために、 大量の有機溶媒で抽出しなければならない等の、 煩雑な後処 理が必要であるという問題がある。
[発明の開示]
本発明は、 キナゾリン一 4一オン化合物から、 4—アミノキナゾリン化合物を 簡便に製造する方法を提供することを目的とする。 本発明は特に、 6—ハロゲノ キナゾリン一 4—オンから 6—ハロゲノ一 4—ァリールアミノキナゾリンを簡便 な方法で製造する方法を提供することを目的とする。 本発明はまた、 この 6—ハ ロゲノー 4—ァリ一ルァミノキナゾリンの製造原料として利用することができる 6—ハロゲノー 4一クロロキナゾリンを 6—ハロゲノキナゾリンー 4—オンから 簡便に製造する方法を提供することも目的とする。
本発明は、 式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R R2、 R3及び R4は互いに独立に、 下記の各反応に関与しない基を 示すが、 R R R3及び R4は、 互いに結合して環を形成していても良い。 ] で示されるキナゾリン— 4一オン化合物に、 有機塩基の存在下、 第一の有機溶媒 中で塩素化剤を反応させる第一工程、 次いで、 第一工程の反応生成物に第二の有 機溶媒の存在下にて、 式 （2) ： -NH-R6 (2)
(式中、 R5および R6は互いに独立に、 水素原子または置換基を有していても良 い炭化水素基を示す。 ） で示されるァミン化合物を反応させる第二工程からなることを特徴とする、 式
(3) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 前記と同義である。 ）
で示される 4—アミノキナゾリン化合物の製法にある。
本発明はまた、 上記式 （1)のキナゾリン一 4—オン化合物が、 下記式 （4) で示される 6—ハロゲノキナゾリン一 4一オンであり、 上記式 （2) のァミン化 合物が、 下記式 （5)のァリ一ルァミンであって、 そして上記式 （3) の 4—ァ リールアミノキナゾリン化合物が、 下記式 （6) の 6 _ハロゲノー 4ーァリール アミノキナゾリンである製法にもある。
Figure imgf000005_0002
(4) (5) (6)
[各式中、 Xはハロゲン原子を示し、 そして Arは置換墓を有していてもよいァ リール基を示す] 。
本発明はさらに、 式 （4) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示す] 。
で示される 6—ハロゲノキナゾリン一 4 オンに、 有機塩基の存在下、 有機溶媒 中で塩素化剤を反応させることを特徴とする、 式 （7) ：
Figure imgf000006_0002
[式中、 Xは、 上記と同義である。 ]
で示される 6—ハロゲノー 4—クロ口キナゾリンの製法にもある。 [発明の詳細な説明]
本発明の反応において出発原料として使用するキナゾリン一 4—オンは、 前記 の式 （1) で示される。 式 （1) において、 R R2、 R3および R4は、 置換基 を有していても良く、 第一工程および第二工程における反応に関与しない基であ るが、 例えば、 水素原子、 炭素原子数 1〜12のアルキル基、 炭素原子数 1〜1 2のシクロアルキル基、 炭素原子数 7〜15のァラルキル基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜12のアルコキシル基、 炭素原 子数 1~12のアルキルチオ基、 炭素原子数 6 ~14のァリ一ルチオ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 エステル基またはアミド基を示す。 ただし、 R R2、 R3及び R4は、 互いに結合して環を形成していても良い。 上記アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル
4 基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等 が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロビル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が 挙げられる。
ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピ ル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 p—トリル基、 ナフチル基、 アン トリル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子が挙げられる。
アルコキシル基としては、 例えば、 メトキシル基、 エトキシル基、 プロポキシ ル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
アルキルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチ ォ基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
上記のァリ一ルチオ基としては、 例えば、 フヱニルチオ基、 p—トリルチオ基、 ナフチルチオ基、 そしてアントリルチオ基が挙げられる。 これらの基は各種異性 体を含む。
上記のエステル基としては、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基、 そしてプロポキシカルボニル基が挙げられる。 これらの基は各種異性体 を含む。
上記のアルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アルコキ シル基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基またはアミノ基は、 置換基を有してい ても良い。 その置換基としては、 炭素原子を介する置換基、 酸素原子を介する置 換基、 窒素原子を介する置換基、 硫黄原子を介する置換基、 ハロゲン原子等が挙 げられる。 .
炭素原子を介する置換基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロブチル基等のシクロア ルキル基； ビニル基、 ァリル基、 プロぺニル基、 シクロプロぺニル基、 シクロブ テニル基、 シクロペンテニル基等のアルケニル基； ピロリジル基、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基等の複素環基； フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフ ェニリル基、 ナフチル墓、 アントリル基、 フヱナントリル基等のァリ一ル基；ホ ルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ァクリロイル基、 ビバロイル基、 シク 口へキシルカルボニル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基、 トルオイル基等のァシ ル基 （ァセ夕一ル化されていても良い） ；カルボキシル基；メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボ二ル基； フエノキシカルボニル 基等のァリールォキシカルボニル基； トリフルォロメチル基等のハロゲン化アル キル基；シァノ基が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
酸素原子を介する置換基としては、 例えば、 ヒドロキシル基；メ トキシル基、 エトキシル基、 プロポキシル基、 ブトキシル基、 ペンチルォキシル基、 へキシル ォキシル基、 ヘプチルォキシル基、 ベンジルォキシル基、 ピペリジルォキシル基、 ビラ二ルォキシル基等のアルコキシル基；フエノキシル基、 トルィルォキシル基、 ナフチルォキシル基等のァリ一ルォキシル基が挙げられる。 これらの基は、 各種 異性体を含む。
窒素原子を介する置換基としては、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 フエニルァミノ基、 ナフチルァミノ 基等の第一アミノ基；ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプチルァミノ基、 ジフエニルァミノ基等の第二ァ ミノ基；モルホリノ基、 チオモルホニル基、 ビペリジノ基、 ピペラジニル基、 ピ ラゾリジニル基、 ピロリジノ基、 インドリル基等の複素璟式ァミノ基；イミノ基 が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
硫黄原子を介する置換基としては、 例えば、 メルカプト基；チオメ トキシル基、 チォェトキシノレ基、 チォプロボキシル基等のチオアルコキシル基；チオフエノキ シル基、 チオトルイルォキシル基、 チォナフチルォキシル基等のチオアリールォ キシル基等が挙げられる。 これらの基は、 各種異性体を含む。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。 1 R 5及び R 6は、 水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基であるが、 炭化水素基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブチル基、 ぺ ンチル基、 へキシル基等の炭素原子数 1〜 1 2のアルキル基；シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の炭素原子数 1〜 1 2 のシクロアルキル基；ベンジル基、 フエネチル基、 フェニルプロピル基等の炭素 原子数 7〜1 3のァラルキル基；フエニル基、 トリル基、 ナフチル基、 アントリ ル基等の炭素原子数 7〜1 3のァリール基が挙げられる。 これらの基は、 各種異 性体を含む。
上記炭化水素基は置換基を有していても良く、 その置換基としては、 先に R R 2、 R 3及び R 4で示したものと同義である。
本発明の反応 （第一工程） において使用する有機塩基としては、 例えば、 トリ メチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 トリブチルァ ミン等の脂肪族ァミン類；ジメチルァニリン、 ジェチルァニリン等の芳香族アミ ン類；ピリジン、 キノリン、 ピリミジン、 4ージメチルァミノピリジン等の複素 環式ァミン類が挙げられるが、 好ましくは脂肪族ァミン類、 更に好ましくはトリ ェチルァミンが使用される。 なお、 これらの有機塩基は、 単独又は二種以上を混 合して使用しても良い。
有機塩基の使用量は、 キナゾリン一 4—オン誘導体 1モルに対して、 好ましく は 0 . 8〜2 . 5モル、 更に好ましく 1 . 0〜1 . 5モルである。
本発明の第一工程の反応において使用する有機溶媒としては、 反応に関与しな いものならば特に限定されないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプ夕 ン等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化脂肪族 炭化水素類； トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロ口べ ンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジメトキシェタン等のエーテル類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 1 , 3 一ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類が挙げられるが、 好ましくは芳香族炭 化水素類、 更に好ましくはトルエンが使用される。 これらの有機溶媒は、 単独又 は二種以上を混合して使用しても良い。 有機溶媒は、 必要ならば、 反応中に追加 しても構わない。 上記有機溶媒の使用量は、 反応液の均一性や撹拌性によつて適宜調節するが、 キナゾリン一 4—オン化合物 1 gに対して、 好ましぐは 0 . 5〜3 0 g、 更に好 ましくは l ~ 1 0 g、 特に好ましくは 1〜5 gである。
本発明の第一工程の反応において使用する塩素化剤としては、 例えば、 ォキシ 塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニル、 塩化スルフリル、 塩化ニト 口シル、 塩素分子等が挙げられるが、 好ましくはォキシ塩化リンが使用される。 なお、 これらの塩素化剤は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩素化剤の使用量は、 キナゾリン— 4一オン化合物 1モルに対して、 好ま しくは 0 . 9〜7 . 0モル、 更に好ましくは 1 . 0 ~ 5 . 0モル、 特に好ましく は 1 . 0〜2 . 5モルである。
本発明の第二工程の反応において使用する有機溶媒としては、 反応に関与しな いものならば特に限定されないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハ ロゲン化脂肪族炭化水素類；クロ口ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類； ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプロピルケトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジェ チルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等のエーテル類が使用さ れるが、 好ましくはケトン類、 更に好ましくはメチルェチルケトンが使用される。 これらの有機溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
この有機溶媒の使用量は、 反応液の均一性や撹拌性によつて適宜調節するが、 キナゾリン一 4—オン化合物 1 gに対して、 好ましくは 0 . l〜1 0 m L、 更に 好ましくは 0 . 5〜5 mLである。
本発明の反応の第二工程において使用するァミン化合物は、 前記の式 （2 ) で <dれる。
本発明の製法の反応は、 例えば、 不活性ガス雰囲気にて、 キナゾリン— 4—ォ ン誘導体、 有機塩基、 塩素化剤及び有機溶媒を混合して、 撹拌しながら反応させ (第一工程） 、 次いで、 反応液に有機溶媒及びアミン化合物を添加して、 撹拌し ながら反応させる （第二工程） 等の方法によって行われる。 これらの反応の反応 温度は、 好ましくは 1 0〜1 5 0 °C、 更に好ましくは 5 0〜1 2 0 °C、 特に好ま しくは 4 0〜 1 0 0 °Cであり、 反応圧力は特に制限されない。 上記の第一工程と第二工程とを行なうことによって、 主な生成物として 4—ァ ミノキナゾリン化合物の塩酸塩が得られるが、. これは、 塩基 （例えば、 アルカリ 金属水酸化物の水溶液） を用いて中和することにより、 遊離の 4ーァミノキナゾ リン化合物とすることができる。
第二工程で得られた 4—アミノキナゾリン化合物は、 例えば、 濾過、 抽出、 濃 縮、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 - 精製される。
前述のように、 キナゾリン— 4一オン化合物として前記式 （4 ).の 6—ハロゲ ノキナゾリン— 4—オンを用い、 ァミン化合物として前記式 （5 ) のァリ一ルァ ミンを用いることによって、 前記式 （6 ) の 6—ハロゲノ一 4—ァリ一ルァミノ キナゾリンを得ることができる。 '
前記式 （4 ) 及び （6 ) において、 Xは、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子） であるが、 好ましくはヨウ素原子である。 また、 前 記式 （5 ) 及び （6 ) において、 A は、 置換基を有していても良いァリール基 であるが、 ァリ一ル基としては、 例えば、 フエニル基、 ビフエ二リル基、 ナフチ ル基、 アントリル基、 フヱナントリル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピ口リジル 基、 ど口リル基、 フリル基、 チェニル基等の炭素原子数が 6〜 1 4の炭素環芳香 族基そして複素璟芳香族基が挙げられる。
上記の置換基の例としては、 本明細書において記述の炭素原子を介する置換基、 酸素原子を介する置換基、 窒素原子を介する置換基、 硫黄原子を介する置換基、 ハロゲン原子等が挙げられる。 これら置換基の数や位置は限定されない。
反応原料として式 （4 ) および式 （6 ) の化合物を用いると、 第二工程終了後 に、 主生成物として 6—ハロゲノ一 4ーァリールァミノキナゾリンの塩酸塩が得 られるが、 これは、 塩基 （例えば、 アルカリ金属水酸化物の水溶液） を用いて中 和することによって、 遊離の 6—ハロゲノ一 4—ァリ一ルァミノキナゾリンとす ることが出来る。 得られた 6—ハロゲ 'ノ一 4一ァリ一ルァミノキナゾリンは、 例 えば、 濾過、 抽出、 濃縮、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ^"等の一般的 な方法によって単離 ·精製される。
なお、 前記の第一工程の出発原料として上記の式 （4 ) の 6—ハロゲノキナゾ リン一 4—オンを用いる場合には、 第二工程を実施する前に、 その反応主生成物 である 6—ハロゲノー 4一クロロキナゾリンを単離してもよい。
6—ハロゲノー 4一クロ口キナゾリンは、 反応終了後、 例えば、 反応液を冷却 することによって結晶として取得することが出来るが、 反応終了後、 反応液に新 たに有機溶媒を添加した後、 液温を好ましくは一 10〜 70 °C、 更に好ましくは 0〜30 Cに保ちながら撹拌することによって、 結晶として析出させて取得する のが操作上好ましい。
有機溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化脂肪 族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ァセトニトリ ル、 プロピオ二トリル等の二トリル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチル ィソプロピルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類が使用されるが、 好まし くはケトン類、 更に好ましくはメチルェチルケトンが使用される。 なお、 これら の有機溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
有機溶媒の使用量は、 反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、 6— ハロゲノキナゾリン一 4一オン 1 gに対して、 好ましくは 0. l〜10mL、 更 に好ましくは 0. 5〜5mLである。
また、 得られた 6—ハロゲノー 4—クロ口キナゾリンの結晶は、 アルカリ金属 水酸化物の水溶液中で撹拌させて不純物 （例えば、 有機塩基の塩酸塩等） を除去 することで、 更に純度を高めることも出来る。 '
[実施例 I一 1] (4- (3—クロロー 4一フルォロ） ァニリノキナゾリンの合 成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 2 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 キナゾリン一 4—オン 0. 80g (5. 5ミリモル） 、 ォキシ塩 化リン 1. 00g (6. 6ミリモル） 及びトルエン 1 OmLを加えた。 その後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 0. 66g (6. 6ミリモル） をゆる やかに加えた後、 75 °Cまで昇温して 2時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液 を室、温まで冷却してメチルイソブチルケトン 1. 6 m L及び 3—クロ口一 4—フ ルォロア二リン 0. 96 g (6. 6ミリモル） を加えた後、 再び 75 °Cまで昇温 して、 撹拌しながら 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却した 後、 析出した結晶を濾過した。 引き続き、 該結晶を 1モルノ L水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 3 OmL中に加え、 室温で 30分間撹拌した。 結晶を濾過して水 3 O mL で洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色結晶として、 純度 99% (高速液体ク 口マトグラフィ一による面積百分率） の 4一 （3—クロロー 4一フルォロ） ァニ リノキナゾリン 1· 35 gを得た （単離収率： 89%) 。
4- (3—クロロー 4一フルォロ） ァニリノキナゾリンの物性値は、 以下の通 りであった。
^-NMR (DMSO— d6， δ (ppm) ) ; 7. 46 ( 1 H, t， J = 9. OHz) 、 7. 64〜 7. 70 ( l H， m) 、 7. 8 1-7. 92 (3 H， m) 、 8. 23 ( 1 H, d d, J = 6. 6, 2. 4Hz) 、 8. 53 ( 1H, d, J = 8. l Hz) 、 8. 66 ( 1 H， s) 、 9. 90 (1 H, s)
C I— MS (m/e) ; 274 (M+ 1)
[実施例 I一 2] (6—メチル一4一 （3—クロロー 4ーメトキシ） ァニリノキ ナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積' 2 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—メチルキナゾリン一 4一オン 0. 80 g (5. 0ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 0. 92 g (6. 0ミリモル） 及びトルエン 5mLを加えた。 そ の後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 0. 6 1 g (6. 0ミリモル） をゆるやかに加えた後、 7 5 °Cまで昇温して 2時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液を室温まで冷却してメチルイソブチルケトン 1. 6mL及び 3—クロロー 4—メトキシァニリン 0. 94g (6. 0ミリモル） を加えた後、 再び 75 ま で昇温して、 撹拌しながら 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷 却した後、 析出した結晶を濾過した。 引き続き、 該結晶を 1モル/ L水酸化ナト リウム水溶液 3 OmL中に加え、 室温で 30分間撹袢した。 結晶を濾過して水 3 OmLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色結晶として、 純度 99% (高速 液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の' 6—メチル一4— (3—クロ口一 4ーメトキシ） ァニリノキナゾリン 1. 36 gを得た （単離収率： 9 1%) 。
6—メチル一4一 （3—クロ口一 4—メトキシ） ァニリノキナゾリンの物性値 は、 以下の通りであった。
^-NMR (DMSO— d6, δ (ppm) ) ; 3. 87 (3H, d, J = 9. 0Hz) 、 7. 47 (1H， dd, J = 8. 1 , 1. 8Hz) 、 7. 58 (1 H, s) 、 7. 75 (1H, dd, J=9. 0 , 2. 4Hz) 、 8. 03 (1H, d, J = 2. 7Hz) 、 8. 40 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 55 (1H, s) 、 9. 68 s)
CI一 MS (m/e) ； 300 (M+ 1)
[実施例 1— 3] (6—ョ一ドー 4一ベンジルァミノキナゾリンの合成） 撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 2 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリン一 4—オン 2. 0 g- (7. 4ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 1. 35 g (8. 8ミリモル） 及びトルエン 1 OmLを加えた。 その後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 0. 66 g (6. 6ミリモル） をゆるやかに加えた後、 75 °Cまで昇温して 2時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液を室温まで冷却してメチルイソブチルケトン 3 mL及びベンジルァミン 3. 15 g (29. 4ミリモル） を加えた後、 再び 75°Cまで昇温して、 撹拌しなが ら 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却した後、 析出した結晶 を濾過した。 引き続き、 該結晶を 1モル ZL水酸化ナトリウム水溶液 3 OmL中 に加え、 室温で 30分間撹拌した。 結晶を濾過して水 3 OmLで洗浄した後、 減 圧下で乾燥させ、 帯黄色結晶として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィー による面積百分率） の 6—ョード一4—ベンジルァミノキナゾリン 2. 26 gを 得た （単離収率： 84%) 。
6—ョードー 4—ベンジルアミノキナゾリンの物性値は、 以下の通りであった。 ^-NMR (DMSO— d6, δ (ppm) ) ； 4. 77 (2H, d， J = 5. 7Hz) 、 7. 22〜 7. 39 (5H, m) 、 7. 47 (1H， d, J = 8. 7 Hz) 、 8. 03 (1H, dd, J = 9. 0, 1. 8Hz) , 8. 48 (1H, s) 、 8. 80 ( 1 E, d, J= 1. 5Hz) 、 8. 99 (1H， t, J = 5.
1Z 4Hz)
CI— MS (m/e) ; 362 (M+ 1)
[実施例 I一 4] (6—ョード一4—ビペリジノキナゾリンの合成）
実施例 I一 3において、 ベンジルアミンをピペリジン 1. 13g (13. 3ミ リモル） に変えたこと以外は、 実施例 I一 3と同様に反応を行った。 その結果、 帯黄色結晶として、 純度 87% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6—ョ一ド一4ービペリジノキナゾリン 2. 26 gが得られた （単離収率： 7 9%) 。
6ーョ—ド— 4ーピペリジノキナゾリンの物性値は、 以下の通りであった。
— NMR (DMSO— d6， δ (ppm) ) ； 1. 6〜1. 7 (6H， m)、 3. 6〜3. 7 (4H， m) 、 7. 56 (1H, d, J = 8. 7 Hz) , 8. 0 4 ( 1 H, dd， J = 8. 7， 1. 8 H z ) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 1. 8 Hz)、 8. 60 (1H, s)
CI一 MS (m/e) ； 340 (M+l)
[実施例 II— 1] ( 6—ョ一ドー 4ーァニリノキナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 2 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリン一 4—オン 2. 00 g (7. 35ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 1. 35g (8. 8ミリモル） 及びトルエン 6 mLを加えた。 その後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 0. 89g (8. 8ミリモル） をゆるやかに加えた後、 75 °Cまで昇温して 2時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液を室温まで冷却してアセトン 3mL及びァニリン 82 lmg (8. 8ミリ モル） を加えた後、 再び 75°Cまで昇温して、 撹拌しながら 1時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却した後、 析出した結晶を濾過した。 引き続き、 該結晶を 1モル /L水酸化ナトリゥム水溶液 3 OmL中に加え、 室温で 30分間 撹拌した。 結晶を濾過して水 3 OmLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色 結晶として、 純度 97% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6 —ョードー 4—ァニリノキナゾリン 1. 9 lgを得た （単離収率： 73%) 。 6—ョード一 4—ァニリノキナゾリンの物性値は、 以下の通りであった。
'H-NMR (DMSO— d6, δ (ppm) ) ； 7. 1 2〜 7. 1 8 (1 H， m) 、 7. 37〜 7. 44 (2H， m) 、 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. 7H z) 、 7. 82〜 7. 88 (2 H， m) 、 8. 12 ( 1H, d d, J = 2. 1， 8. 7Hz) 、 8. 6 1 (1H， s) 、 9. 0 1 ( 1 H， d， J= 1. 8Hz) , 9.
87 ( 1H, s)
C I一 MS (m/e) ; 348 (M+ 1)
[実施例 II— 2] (6—ョードー 4ーァニリノキナゾリンの合成）
実施例 II一； L おいて、 アセトンをメチルイソブチルケトンに、 ァニリンの使 用量を 753mg (8. 1ミリモル） に変えたこと以外は、 実施例 II— 1と同様 に反応を行った。 その結果、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーによる面 積百分率） の 6—ョ一ドー 4—ァニ.リノキナゾリン 1. 90 gを得た （単離収率
： 74%) 。
[実施例 Π— 3] (6—ョ一ドー 4— (3—クロ口一 4ーメトキシ） ァニリノキ ナゾリンの合成）
実施例 Π— 1において、 ァニリンを 3—クロ口一 4ーメトキシァニリン 1. 3
9 g (8. 8ミリモル） に変えたこと以外は、 実施例 II— 1と同様に反応を行つ た。 その結果、 淡黄色結晶として、 純度 96% (高速液体クロマトグラフィーに よる面積百分率） の 6—ョ一ドー 4一 （3—クロロー 4ーメトキシ） ァニリノキ ナゾリン 2. 92 gを得た （単離収率： 96%) 。
6—ョ一ドー 4一 （3—クロロー 4ーメトキシ） ァニリノキナゾリンの物性値 は、 以下の通りであった。
- NMR (DMSO-de, δ (ppm) ) ; 3. 88 (3 H, s) 、 7. 20 ( 1H, d， J = 9. 3Hz) 、 7. 55 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz) 、 7. 75 ( 1 H, dd, J = 2. · 73 9. 0 Hz) 、 8. 00 ( 1H, d, J = 2. 7Hz) 、 8. 10 ( 1 H, dd, J = 2. 1, 8. 7Hz) 、 8. 6 1 ( 1H， s) 、 8. 96 ( 1 H， d， J = l. 8Hz) 、 9. 83 ( 1 H, s) CI— MS (m/e) ; 412 (M+ 1)
[実施例 II— 4] (6—ョ一ドー 4— (3—クロロー 4ーメトキシ） ァニリノキ ナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 50 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリン— 4—オン 51. 7 g ( 190ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 35. 0 g (228ミリモル） 及びトルエン 153mLを加えた。 その後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 23. l g ( 228ミリモル） をゆるやかに加えた後、 75 Cまで昇温して 2時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液を室温まで冷却してメチルェチルケトン 5 ImLを加え 10分間撹拌した 後、 3—クロ口一 4ーメトキシァニリン 40. O g ( 228ミリモル） ゆるやか に加えながら Ί 5°Cまで昇温、 更にトルエン 25 OmLトルエン及びメチルェチ ルケトン 15 OmLを加えて、 撹拌しながら同温度で 2時間反応させた。 反応終 了後、 反応液を室温まで冷却した後、 析出した結晶を濾過した。 引き続き、 該結 晶を 1モル ZL水酸化ナトリゥム水溶液 30 OmL中に加え、 室温で 30分間撹 拌した。 結晶を濾過して水 50 OmLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色 結晶として、 純度 99. 5% (高速液体クロマトグラフィ一による面積百分率） の 6—ョ一ドー 4— (3—クロロー 4ーメトキシ） ァニリノキナゾリン 73. 4 gを得た （単離収率： 94%) 。
[実施例 II— 5] (6—ョ一ド一4一 （ 3—クロ口一 4ーメトキシ） ァニリノキ ナゾリンの合成）
実施例 II— 3において、 アセトンをメチルイソブチルケトンに、 3—クロロー 4ーメトキシァニリンの使用量を 1. 28 g (8. 1ミリモル） に変えたこと以 外は、 実施例 II一 3と同様に反応を行った。 その結果、 純度 99% (高速液体ク 口マトグラフィ一による面積百分率） の 6—ョード一4一 （3—クロ口一 4—メ トキシ） ァニリノキナゾリン 2. 55 gを得た （単離収率： 84%) 。 [実施例 II— 6] (6—ョード一4— (3—クロ口一 4—フルォロ） ァニリノキ ナゾ'リンの合成）
実施例 Π—1において、 アセトンをメチルイソプチルケトンに、 ァニリンを 3 —クロロー 4—フルォロア二リン 1. 18g (8. 1ミリモル） に変えたこと以 外は、 実施例 II— 1と同様に反応を行った。 その結果、 淡黄色結晶として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6—ョ一ド一4—
(3—クロロー 4一フルォロ） ァニリノキナゾリン 2. 45gを得た （単離収率
: 83%) 。
6—ョード— 4— (3—クロ口一 4一フルォロ） ァニリノキナゾリンの物性値 は、 以下の通りであった。
'H-NMR (DMSO- de, δ" (ppm) ) ； 7. 46 (1H， t, J = 9. 0Hz) 、 7. 59 (1H, d, J = 8. 7Hz) 、 7. 82〜7. 87 ( 1 H， m) 、 8. 12〜 8. 21 (2H， m) 、 8. 66 (1H, s) 、 8. 96 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz)、 9. 95 (1H， s)
C I -MS (m/e) ； 400 (M+l)
[実施例 III— 1] (6—ョ一ドー 4一 [3—クロ口— 4— (3—フルォロペンジ ルォキシ） ァニリノ] キナゾリンの合成）
携拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリンー 4—オン 9. 80 g ( 36ミリモル） 、 ォキシ塩ィ匕リン 6. 63 g (43ミリモル） 及びトルエン 3 OmLを加えた。 そ の後、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 4. 41 g (8. 8ミリモル） をゆるやかに加えた後、 70〜80°Cで 3時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応 液を室温まで冷却してァセトニトリル 4 OmL及び 3—クロ口一 4— (3—フル ォロベンジルォキシ） ァニリン 11. 8mg (43ミリモル） を加えた後、 撹拌 しながら 70〜80°Cで 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却 し、 析出した結晶を濾過して、 ァセトニトリル 2 OmLで洗浄した。 引き続き、 該結晶を 1モル/ L水酸化ナトリウム水溶液 8 OmL中に加え、 室温で 2時間撹 拌した。 結晶を濾過して水 10 Om及びァセトニトリル 2 OmLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色結晶として、 純度 100% (高速く による面積百分率） の 6—ョ一ド一 4一 [3—クロ口一 4一 （3—フルォロベン ジルォキシ） ァニリノ] キナゾリン 18. 0gを得た （単離収率： 98%) 。
6—ョ―ド—4— [3—クロ口一 4一 （ 3—フルォロベンジルォキシ） ァニリ ノ] キナゾリンの物性値は、 次の通りであった。
'H-NMR (DMSO— d6, δ (ppm) ) ； 5. 26 (2H, s) 、 7. 16〜 7. 22 (lH， m) 、 7. 26-7. 35 (3H， m) 、 7. 44〜 7. 51 (1H3 m) 、 7. 56 (1H, d , J = 8. 8Hz) 、 7. 75 (1H, dd， J = 9. 0, 2. 4Hz) , 8. 03 ( 1 H， s) 、 8. 12 (1H3 d: J = 8. 8Hz) 、 8. 61 (1H， s) 、 8. 96 ( 1 H5 s) 、 9. 85 (1H， s)
CI— MS (m/e) ; 506 (M+ 1)
[実施例 III— 2] (6, 7—ビス （2—メトキシエトキシ） 一 4— (3—ェチニ ルァニリノ） キナゾリン塩酸塩の合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 5 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6, 7—ビス （2—メトキシェトキシ） キナゾリン— 4一オン 4. 08 g (13. 9ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 2. 55 g (16. 7ミリモル） 、 トリェチルァミン 3. 37 g (33. 4ミリモル） 及びトルエン 12 mLを加え、 撹拌しながら 70〜80°Cで 3時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応液を室温ま で冷却して 3—ェチニルァニリン 1. 94g (16. 7ミリモル） を加えた後、 撹拌しながら Ί 0〜80°Cで 2時間反応させた。 更に、 ァセトニトリル 16mL を加えて撹拌しながら室温で反応させた。 反応終了後、 析出した結晶を濾過して、 冷却したァセトニトリル 8mLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 黄色固体とし て、 純度 78. 1% (高速クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6, 7—ビ ス （2—メトキシエトキシ） 一 4— (3—ェチニルァニリノ） キナゾリン塩酸塩 6. 75 gを得た （単離収率： 88%) 。
6, 7—ビス （2—メトキシェトキシ） 一 4— (3—ェチニルァニリノ） キナ ゾリン塩酸塩の物性値は、 次の通りであった。 ^-NM (DMSO- de, <5 (ppm) ) ; 3. 63 (2H, s) 、 3. 78〜 3. 80 (4H， m) 、 4. 28 ( 1H3 s) 、 4. 33〜 4. 41 (4 H, m) 、 7. 39〜 7. 52 (3H, m) 、 7. 80 ( 1H， d, J = 8. 1 Hz) 、 7. 89 ( 1H, s) 、 8. 46 (1 H, s) 、 8. 85 ( 1 H, b r s) 、 11. 60 ( IE, s) 、 14. 9 ( 1 H, b r s)
C I— MS (m/e) ； 394 (M+ 1)
[実施例 III— 3] (4— （3—クロ口一 4一フルォロア二リノ） 一6—メトキシ -7- (3—モルホリノプロボキシ） キナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 5 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプロボキシ） キナゾリン一 4一オン 2. 00 g (6. 3ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 1. 1 9 g (7. 6ミ リモル） 、 トリェチルァミン 0. 76 g (6. 3ミリモル） 及ぴトルエン 8mL を加え、 撹拌しながら、 70〜80°Cで 3時間反応させた。 次いで、 一旦、 反応 液を室温まで冷却して、 3—クロ口一 4一フルォロア二リン 1. ひ 9 g (6. 3、 ミリモル） 及びトルエン 6 mLを加え、 撹拌しながら 1 10で 10時間反応させ た。 さらに、 ァセトニトリル 8mLを加えて撹拌しながら、 室温で反応させた。 反応終了後、 析出した結晶を濾過して、 冷却したァセトニトリル 5 mLで洗浄し た。 引き続き、 該結晶を 1モル ZL水酸化ナトリウム水溶液 16 mL中に加え、 室温で 4時間撹拌した。 結晶を濾過して水 50 m及びァセトニトリル 5mLで洗 浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯土色固体として、 純度 89% (高速クロマトグ ラフィ一による面積百分率） の 4一 （3—クロ口一 4一フルォロア二リノ） 一 6 ーメトキシーア一 （3—モルホリノプロボキシ） キナゾリン 2. 28を得た （単 離収率： 7 1%) 。
4一 （3—クロロー 4—フルォロア二リノ） 一6—メトキシ一 7— (3—モル ホリノプロボキシ） キナゾリンの物性値は、 次の通りであった。
'H-NMR (DMSO- de, δ (ppm) ) ； 1. 93〜2. 00 (2H, m) 、 2. 36〜 2. 5 1 (6H， m) 、 3. 57〜 3. 60 (4H， m)、 3. 97 (3H， s)、 4. 1 9〜 4. 21 (2H， m) 、 7. 20 ( 1 H， s) 、 7. 42〜 7. 48 (1 H, m) 、 7. 78~7. 84 (2H， m) 、 8. 1 3 (1H, dd， J = 6. 8， 2. 7Hz) ^ 8. 50 ( 1 E, s) 、 9. 56 (1H， s)
C I一 MS (m/e) ; 447 (M+ 1)
[実施例 IV— 1] (6—ョード一4—クロロキナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 10 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリン— 4一オン 20. 0 g (73. 5ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 13. 5 g (88. 2ミリモル） 及びトルエン 6 OmLを加え た。 次いで、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 8. 92 - (88. 2ミ リモル） をゆるやかに加えた後、 75°Cまで昇温して 2時間反応させた。 反応終 了後、 反応液を 0°Cまで冷却して 1時間撹拌し、 析出した 6—ョードー 4—クロ 口キナゾリンの淡黄色結晶を濾過した。 引き続き、 該結晶を 0. 1モル 水酸 化ナトリウム水溶液 l O OmL中に加え、 室温で 30分間撹拌した。 結晶を濾過 して水 12 OmLで洗浄した後、 減圧下で乾燥させ、 帯黄色結晶として、 純度 9 9. 3% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6—ョ一ドー 4— クロ口キナゾリン 19. 3 gを得た （単離収率： 90%) 。
なお、 反応液中の 6—ハロゲノー 4一クロ口キナゾリンの分析は、 反応終了後、 6—ハロゲノー 4一クロロキナゾリンにメタノールを反応させて、 定量的に 6— ハロゲノー 4—メトキシキナゾリンに誘導した後、 高速液体クロマトグラフィー を用いて行った。
6—ョ—ドー 4—クロロキナゾリンの物性値は以下の通りであった。
融点； 173°C (分解）
^- M (CDCLa, ό· (ppm) ) ； 7 80 ( 1H， d， J = 7. 8 Hz) 、 8. 20 ( 1H, dd， J = 2. 1, 9 OHz) , 8. 65 ( 1 H, d， J = 2. lHz)、 9. 06 ( 1H， s)
C I一 MS (m/e) ; 29 1 (M+ 1)
[実施例 IV— 2] (6—ョード一4一クロロキナゾリンめ合成） 撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 2 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョ一ドキナゾリン一 4一オン 2. 0 0 g (7. 35ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 1. 24 g (8. 09ミリモル） 及びトルエン 1 OmLを加え た。 次いで、 室温にて撹袢しながら、 トリェチルァミン 0. 82 g (8. 09ミ リモル） をゆるやかに加えた後、 75 °Cまで昇温して 2時間反応させた。 反応終 了後、 室温まで冷却し、 反応液にメタノール 10 OmLを加え、 同温度で 1 5分 間撹袢して 6—ョ一ドー 4—メトキシキナゾリンに誘導した。 反応液を高速液体 クロマトグラフィーで分析したところ、 6—ョ一ドー 4一クロロキナゾリンが 2. 1 1 g生成していたことが分かった （反応収率： 99%) 。
[実施例 W— 3] ( 6—ョードー 4—クロロキナゾリンの合成）
.実施例 IV— 2において、 ォキシ塩化リンの量を 1. 80 g ( l l. 8ミリモル） に、 トリェチルァミンの量を 1. 19 g (1 1. 8ミリモル） にしたこと以外は、 実施例 IV— 2と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4一クロ口キナゾ リンが 2. 1 1 g生成していたことが分かった （反応収率： 99%) 。
[実施例 W_ 4] ( 6—ョ一ドー 4一クロロキナゾリンの合成）
実施例 W— 2において、 ォキシ塩ィ匕リンの量を 2. 48 g ( 1 6. 2ミリモル） に、 トリェチルァミンの量を 1. 64 g ( 16. 2ミリモル） にしたこと以外は、 実施例 IV— 2と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4—クロ口キナゾ リンが 2. 14 g生成していたことが分かった （反応収率： 100%) 。
[実施例 W— 5] (6—ョ一ドー 4一クロロキナゾリンの合成）
実施例 IV— 2において、 反応温度を 5 5 °Cに変えたこと以外は、 実施例 IV— 2 と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ド一4—クロ口キナゾリンが 2. 0 5 g生成していたことが分かった （反応収率： 96%) 。
[実施例 IV— 6] (6—ョ一ド一4—クロロキナゾリンの合成）
実施例] V— 2において、 反応温度を 9 5 °Cに変えたこと以外は、 実施例 IV— 2 と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ド一4—クロ口キナゾリンが 2. 0 9 g生成していたことが分かった （反応収率： 98%) 。
[実施例 IV— 7] (6—ョ一ドー 4—クロロキナゾリンの合成）
実施例 IV— 4において、 トリェチルァミンを N， N—ジメチルァ二リン 1. 9 6 g (16. 2ミリモル） に変えたこと以外は、 実施例 IV— 4と同様に反応を行 つた。 その結果、 6—ョ一ドー 4_クロ口キナゾリンが 1. 92 g生成していた ことが分かった （反応収率： 90%) 。
[実施例 IV— 8] (6—ョード一 4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 W— 4において、 トリェチルァミンをピリジン 1. 28 g (16. 2ミ リモル） に変えたこと以外は、 実施例 IV— 4と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ド一 4—クロロキナゾリンが 1. 96 g生成していたことが分かった
(反応収率： 92%) 。
[実施例 IV— 9] (6—ョード—4一クロロキナゾリンの合成）
撹拌装置、 温度計及び還流冷却器を備えた内容積 50 OmLのガラス製容器に、 窒素雰囲気下、 6—ョードキナゾリン一 4一オン 50. Og (184ミリモル） 、 ォキシ塩化リン 33. 8 g (221ミリモル） 及びトルエン 30 OmLを加えた。 次いで、 室温にて撹拌しながら、 トリェチルァミン 22. 3g (221ミリモル） をゆるやかに加えた後、 60°Cで 30分間、 75 °Cで 2時間反応させた。 反応終 了後、 反応液を室温まで冷却してアセトン 5 OmLを添加した。 その後、 0°Cま で冷却して 30分間撹拌し、 析出した 6—ョ一ドー 4一クロ口キナゾリンの淡黄 色結晶を濾過した。 引き続き、 該結晶を水 20 OmL中に加えた後、 1モル/ L 水酸化ナトリウム水溶液 9 mLを添加して、 室温にて 30分間撹拌した （この時 の反応液の pHは 10〜11)。 結晶を濾過してァセトン 10 OmL、 水 200 mL、 アセトン 10 OmLの順で洗浄した後、 減圧下 60。Cで乾燥させ、 帯黄色 結晶として、 純度 99% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 6 ーョ一ドー 4一クロ口キナゾリン 47. 4gを得た （単離収率： 89%) 。 [実施例 — 10] (6—ョード—4一クロ口キナゾリンの合成）
実施例 W— 9において、 アセトンをメチルェチルケトンに変えたこと以外は、 実施例 — 9と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4—クロ口キナゾ リン 44. 9 gを得た （単離収率： 84%)。
[実施例 IV— 11] (6—ョ一ド一4一クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 ァセトンをメチルイソプロピルケトンに変えたこと以 外は、 実施例 IV— 9と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ド— 4一クロ口 キナゾリン 48. 6 gを得た （単離収率： 91%)。
[実施例 IV— 12] (6—ョ一ドー 4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 アセトンをァセトニトリルに変えたこと以外は、 実施 例 IV— 9と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョード一4一クロ口キナゾリン 48. 1 gを得た （単離収率： 90%) 。
[実施例 IV— 13] (6—ョ一ドー 4一クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 アセトンをクロ口ホルムに変えたこと以外は、 実施例 W— 9と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョード—4一クロ口キナゾリン 4 8. 1 gを得た （単離収率： 90%) 。
[実施例 IV— 14] (6—ョード一4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 アセトンをテトラヒドロフランに変えたこと以外は、 実施例 IV— 9と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョード一4一クロ口キナゾ リン 47. 6 gを得た （単離収率： 89%) 。
[実施例 W— 15] (6—ョード一4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 1において、 トルエンをクロ口ベンゼンに変えたこと以外は、 実施 例 IV— 1と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4一クロ口キナゾリン 48. 1 gを得た （単離収率： 90%) 。
[実施例 IV— 16] (6—ョード—4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 1において、 反応終了後の撹拌温度を 0°Cから 25 °Cに変えたこと 以外は、 実施例 IV— 1と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョード一4一クロ 口キナゾリン 45. 4 gを得た （単離収率： 85%) 。 .
[実施例 IV— 17] (6—ョ一ドー 4一クロロキナゾリンの合成）
実施例 IV— 10において、 反応終了後の撹拌温度を 0 から 25°Cに変えたこ と以外は、 実施例 IV— 10と同様に反応を行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4— クロ口キナゾリン 44. 9 gを得た （単離収率： 84%) 。
[実施例 IV— 18] (6—ョ一ド一4—クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 アセトンをメチルイソプロビルケトンに、 反応終了後 の撹拌温度を 0°Cから 25 °Cに変えたこと以外は、 実施例 IV— 9と同様に反応を 行った。 その結果、 6—ョ一ドー 4一クロ口キナゾリン 47. O gを得た （単離 収率： 88%) 。
[実施例 W— 19] (6—ョ一ド— 4一クロ口キナゾリンの合成）
実施例 IV— 9において、 ァセトンをメチルイソブチルケトンに、 反応終了後の 撹拌温度を 0°Cから 25°Cに変えたこと以外は、 実施例] V— 9と同様に反応を行 つた。 その結果、 6—ョ一ド一4—クロ口キナゾリン 44. 9 gを得た （単離収 率： 84%) 。
[産業上の利用可能性]
本発明の製法により、 キナゾリン—4一オン化合物から、 4一アミノキナゾリ ン化合物を簡便に製造することができる。 また、 本発明の製法により、 特に、 6 一ハロゲノキナゾリンー 4一オンから 6—ハロゲノ一 4一ァリ一ルァミノキナゾ リンを簡便な方法で製造することが可能になる。 また、 本発明の製法により、 特 に、 6—ョ一ドー 4一 [ 3—クロロー 4一 （3—フルォロベンジルォキシ） ァニ リノ] キナゾリン、 6， 7—ビス （2—メトキシェトキシ） ー4一 （3—ェチニ ルァニリノ） キナゾリン、 及び 4一 （3—クロ口一 4—フルォロア二リノ） 一 6 ーメトキシーア一 （3—モルホリノプロボキシ） キナゾリンに変換することがで きる。 これらの化合物は、 優れた薬理的性質を示す化合物の製造の中間原料とし ての有用である。

Claims

03/066602 請 求 の 範 囲 式 （1)
Figure imgf000027_0001
[式中、 II1、 R2、 R3及び R4は互いに独立に、 下記の各反応に関与しない基を 示すが、 R R2、 R3及び R4は、 互いに結合して環を形成していても良い。 ] で示されるキナゾリン一 4—オン化合物に、 有機塩基の存在下、 第一の有機溶媒 中で塩素化剤を反応させる第一工程、 次いで、 第一工程の反応生成物に第二の有 機溶媒の存在下にて、 式 （2) ：
R5— NH— R6 (2)
(式中、 R5および R6は互いに独立に、 水素原子または置換基を有していても良 い炭化水素基を示す。 ）
で示されるァミン化合物を反応させる第二工程からなることを特徴とする、 式 (3) ：
Figure imgf000027_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、 前記と同義である。 ）
で示される 4ーァミノキナゾリン化合物の製法。
2. R\ R 及び R6が水素原子で、 R2及び R3が 2—メトキシェトキシ基、 そして R5が 3—ェチニルフェニル基である請求の範囲 1に記載の 4一アミノキ ナゾリン化合物の製法。
3. R\ R4、 及び R6が水素原子で、 がメトキシ基、 R3が 3—モルホリ ノプロポキシ基、 そして R 5が 3—クロ口一 4—フルオロフェニル基である請求 の範囲 1に言 3载の 4—ァミノキナゾリン化合物の製法。
4. 式 （1) のキナゾリン— 4一オン化合物が、 下記式 （4) で示される 6— ハロゲノキナゾリン一 4—オンであり、 式 （2) のァミン化合物が、 下記式 （5) のァリ一ルァミンであって、 そして式 （3) の 4—ァリールアミノキナゾリン化 合物が、 下記式 （6) の 6—ハロゲノ— 4ーァリールアミノキナゾリンである請 求の範囲 1に記載の製法：
Figure imgf000028_0001
(4) (5) (6)
[各式中、 Xはハロゲン原子を示し、 そして Arは置換基を有していてもよいァ リール基を示す] 。
5. Xがヨウ素原子である請求の範囲 4に記載の製法。
6. Arが 3—クロ口一 4— (3—フルォロベンジルォキシ） フエニル基であ る請求の範囲 5に記載の製法。
7. 第一工程の反応を、 キナゾリン一 4—オン化合物、 有機溶媒および塩素化 剤の混合液中に、 有機塩基を添加して行なうことを特徴とする請求の範囲 1に記 載の製法。
8. 有機塩基の使用量が、 キナゾリン一 4一オン化合物 1モルに対して、 0. 8〜2. 5モルの範囲にある請求の範囲 1に記載の製法。
9. 第一の有機溶媒が、 脂肪族炭化水素、 ハロゲン化脂肪族炭化水素、 芳香族 炭化水素、 ハロゲン化芳香族炭化水素、 エーテル、 もしくはアミ ドである請求の 範囲 1に記載の製法。
10. 第一の有機溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲 1に記載の製法。
11. 塩素化剤がォキシ塩化リンである請求の範囲 1に記載の製法。
12. 塩素化剤の使用量が、 キナゾリン一 4一オン誘導体 1モルに対して、 1. 0〜2. 5モルの範囲の量である請求の範囲 1に記載の製法。
13. 第二の有機溶媒が、 ノヽロゲン化脂肪族炭化水素、 ノ、ロゲン化芳香族炭化 水素、 二トリル、 ケトン、 もしくはェ一テルである請求の範囲 1に記載の製法。
1 . 第一工程の反応および第二工程の反応の反応温度がいずれも 10〜： L 5 0°Cの範囲内の温度である請求の範囲 1に記載の製法。
15. 第一工程の生成物を反応混合物から単離することなく、 第二工程に供す る請求の範囲 1に記載の製法。
6. 式 （4)
Figure imgf000030_0001
[各式中、 Xはハロゲン原子を示す] 。
で示される 6—ハロゲンキナゾリン一 4—オンに、 有機塩基の存在下、 有機溶媒 中で塩素化剤を反応させることを特徴とする、 式 （7) ：
Figure imgf000030_0002
[式中、 Xは、 前記と同義である。 ]
で示される 6—ハロゲノ一 4一クロロキナゾリンの製法。
17. Xがヨウ素原子である請求の範囲 16に記載の製法。
18. 反応を、 6—ハロゲノキナゾリン— 4—オン、 有機溶媒および塩素化剤 の混合液中に、 有機塩基を添加して行なうことを特徴とする請求の範囲 16に記 載の製法。
19. 有機塩墓の使用量が、 キナゾリン— 4—オン誘導体 1モルに対して、 0. 8〜2. 5モルの範囲にある請求の範囲 16に記載の製法。
Z8
2 0 . 有機溶媒が、 脂肪族炭化水素、 ハロゲン化脂肪族炭ィ匕水素、 芳香族炭化 水素、 ハロゲン化芳香族炭化水素、 エーテル、 もしくはアミドである請求の範囲 1 6に記載の製法。
2 1 . 有機溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲 1 6に記載の製法。
2 2 . 塩素化剤がォキシ塩化リンである請求の範囲 1 6に記載の製法。
2 3 . 塩素化剤の使用量が、 キナゾリン一 4 -オン誘導体 1モルに対して、 1 . 0〜2 . 5モルの範囲の量である請求の範囲 1 6に記載の製法。
2 4 . 反応温度が 1 0〜 1 5 0 °Cの範囲内の温度である請求の範囲 1 6に記載 の製法。
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