WO2003053979A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Alex Cordi
Patrice Desos
Pierre Lestage
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Definitions

  • the present invention relates to new benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the AMPA receptor (“ ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid”) appears to be the most involved in the phenomena of physiological neuronal excitability and in particular in those involved in the memorization process. For example, learning has been shown to be associated with increased binding of AMPA to its receptor in the hippocampus, one of the brain areas essential for mnemocognitive processes. Likewise, nootropic agents such as aniracetam have been described very recently as positively modulating the AMPA receptors of neuronal cells (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
  • patent EP 692 484 describes a benzothiadiazine derivative having a facilitating activity on the AMPA current and patent application WO 99/42456 describes inter alia certain benzothiadiazine derivatives as modulators of AMPA receptors.
  • benzothiazine and benzothiadiazine derivatives which are the subject of the present invention, in addition to the fact that they are new, have, surprisingly, pharmacological activities on the AMPA current clearly superior to those of compounds of similar structures described in the Art.
  • Prior. They are useful as AMPA modulators for the treatment or prevention of mnemocognitive disorders associated with age, anxiety or depressive syndromes, progressive neurogenerative diseases, Alzheimer's disease, Pick's disease, chorea. Huntington's, schizophrenia, sequelae of acute neurodegenerative diseases, sequelae of ischemia and sequelae of epilepsy.
  • Ri represents an aryl or heteroaryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group
  • A represents a CR R 5 group or an NI i group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear (C ⁇ -C 6 ) alkyl group or branched or a cycloalkyl group (C 3 -C)
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched
  • A represents a nitrogen atom and forms with the group -CHR - adjacent the cycle in which m represents 1, 2 or 3
  • Rs represents a hydrogen or halogen atom
  • aryl group is understood a monocyclic aromatic group or a bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, optionally substituted by a or several groups, identical or different, halogen, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl (optionally substituted by one or more hydroxy groups), linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ), perhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) or branched, linear or branched alkoxy carbonyl (C ⁇ -C 6 ), linear or branched alkylthio (Ci- C 6 ), carboxy, acyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, linear or branched perhaloalkoxy (C ⁇ -C 6 ), hydroxy, cyano, nitro, amino (optionally substituted by one or more alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched acyl or (C
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric and phosphonic acids.
  • acetic trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulphonic, camphoric, etc ...
  • the RiO- group is preferably in position b of the phenyl which carries it.
  • the preferred group Ri is an optionally substituted aryl group, especially phenyl group.
  • the substituent is preferably meta.
  • the preferred group R 2 is the hydrogen atom.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds such that A represents an atom
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I).
  • R'i represents a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ),
  • R ' 2 represents a hydrogen, halogen atom or a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ), which is:
  • R is such a defined in formula (I),
  • R'i represents a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ),
  • R ' 2 represents a hydrogen, halogen atom or a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ), which undergoes the action of chloroacetone in the presence of dimethylformamide, to lead to the compound of formula (XVI):
  • R'i and R ' 2 have the same meaning as above, which is deacetylated by heating at reflux in a benzene medium in the presence of an excess of ethylene glycol and of a catalytic amount of acid /> - toluene sulfonic acid, to lead to the compound of formula (XVIII):
  • R'i and R ' 2 have the same meaning as above, including, optionally, depending on the nature of the group R 3 which it is desired to obtain, the nitrogen atom is protected by a protective group, then, after treatment with a strong base, which is treated with a compound of formula R ' 3 -P, in which R' 3 represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ) or a cycloalkyl group (C -C) and P represents a leaving group, to lead after deprotection of the nitrogen atom, to the compound of formula (XIX '):
  • R'i, R ' 2 and R' 3 have the same meaning as above, composed of formula (XIXa) and (XlX'a) represented by the formula (XIX):
  • R'i and R ' 2 have the same meaning and R 3 is as defined in formula (I), which:
  • R'i and R ' 2 have the same meaning as above, R' 5 represents a halogen atom,
  • R ' 4 MgBr represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group
  • R'i, R ' 2 and R' 4 have the same meaning as above and R ' 5 represents a halogen atom
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as the age and weight of the patient. This dosage varies from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Stage D 5,5-Dioxido-2,3,3a, 4-téirahvdro ⁇ l ⁇ - rrolof2, l-cJFl 2,4J benzothiadiazin- 7-al
  • the compounds of Examples 2 and 3 are obtained by separation of isomers of Example 1, on a chiral column, Chiralcel OC ® using as elution solvent a mixture of isopropanol / diethylamine 1000 / 0.5. After separation, each isomer is purified by chromatography on a silica column using a dichloromethane / ethyl acetate mixture (20/10) as eluent.
  • Example 14a and 14b were obtained by separation of the enantiomers of Example 14 on a chiral column, Chiralcel OC ® under the same conditions as described for Examples 2 and 3.
  • the expected product is obtained from the compound described in Example 9. To this, after dissolution in methylene chloride, cooling in an ice bath, is added a solution of boron tribromide (IM) in CH 2 C1 2 . After returning to ambient temperature, stirring overnight, the medium is cooled in an ice bath. After addition of water, extraction with CH 2 C1 2 , drying and evaporation, the expected product is obtained after filtration of the residue and taken up in ether and filtration.
  • IM boron tribromide
  • EXAMPLE 25 ⁇ 3 - [(5 5 5-Dioxido-2,3,3a, 4-têtrahydro-1H-pyrrolo [2, lc] [1,2,4] benzothîadiazin-7-yl) oxy] phenyl ⁇ ethanone
  • a suspension of 3.0 g of 2-amino-5-methoxy-benzenesulfonamide is stirred for 1 night at 80 ° C. in the presence of 1.31 g of formamidine hydrochloride and 2.27 ml of triethylamine in 50 ml of toluene.
  • the toluene is evaporated under vacuum. The residue is taken up in water and the precipitate is filtered.
  • the expected product is obtained from the compound described in the preceding stage according to the process described in stage E of Example 1.
  • a solution of sodium ethanolate in ethanol is prepared by dissolving 1.08 g of sodium in 23 ml of ethanol at reflux. The temperature of the solution is brought back to 40 ° C. and 6.30 g of the product from stage A is added thereto, with stirring. The reaction medium solidifies. 5 ml of ethanol are added to allow stirring to take place and the mixture is heated
  • Stage C 7-Methoxy ⁇ 2,3-dihvdro-4H-1,2,2-benzothiazine-4,4 - ethylenedioxy 1,1-dioxide
  • the mixture is stirred at reflux in a flask surmounted by a Dean-Stark 5.35 g of the product obtained in the preceding stage, 200 mg of paratoluene sulfonic acid, 5.6 ml of ethylene glycol in 200 ml of benzene.
  • the benzene is evaporated under vacuum.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate and the organic phase is washed with water and then saturated NaCl. It is dried, filtered, evaporated and an oil is obtained which is crystallized from a mixture of ethyl ether / isopropyl ether.
  • the expected product is obtained from the compound described in the preceding stage according to the process described in stage E of Example 1.
  • EXAMPLE 34 7- (3-MethvlsuIfanvlphenoxv) -2, 3a, 4-tetrahvdro-1H-Dvrrolor2 -cl [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
  • Example 38 7- (3-Bromophenoxy) -2,3,3a, 4-tetrahydro-1JÎ-pyrrolo [2, l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-doxide
  • This compound is obtained according to the protocol of Example 39 by replacing the ammonia with dimethylamine in the presence of pyridine.
  • This compound is obtained according to the protocol of Example 39 by replacing rammoniac with methylamine in the presence of pyridine.
  • Example 15 The product of Example 15 (2.19 mmol) is dissolved in a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of ethanol, 100 mg of 10% palladium on charcoal are added and hydrogenation is carried out under pressure. atmospheric during lh. The catalyst is filtered, the filtrate evaporated to dryness and the residue is concretized in ether to give, after filtration, the expected product.
  • EXAMPLE 43 N- ⁇ 3 - [(5,5-Dioxido-2,3,3a, 4-tetrahydro-l-ff-pyrrolo [2, lc] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl) oxy ] phenyl ⁇ -N- (methylsulfonyl) methane-sulfonamide
  • a spatula tip of DMAP is added, then dropwise 0.90 mmol of methanesulfonic anhydride diluted in 8 ml of CH 2 C1 2 .
  • the reaction is washed (IN HCl, saturated NaCl), dried (MgSO 4 ).
  • the 2 products formed are purified by chromatography on silica, eluting with a CH 2 C1 2 100% gradient -> CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5.
  • the first product chosen corresponds to the title di-methylsulfonylated product.
  • the second, mono-methylsulfonylated corresponds to the product described in the following example.
  • the title product corresponds to the second product isolated by chromatography under the conditions mentioned.
  • This compound is obtained by reaction of the product from stage A of Example 49 with the corresponding amine.
  • This compound is obtained by reaction of the product from stage A of Example 49 with the corresponding amine.
  • EXAMPLE 54 Acid 3 - [(5,5-dioxido-2,3,3a, 4-tetrahydro-1H-pyrrolo [2, lc] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl) oxy] phenylphosphonic Agitation is carried out for 1 h at reflux of acetomtrile (20 ml), 0.66 mmol of the product of Example 52 and 1.98 mmol of bromotrimethylsilane. The solvent and the excess of reagent are evaporated under vacuum and the residue is taken up in solution in 10 ml of methanol. After 30 min of stirring, the solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in IN HCl. A gum is obtained which is managed to crystallize by adding a little CH 2 C1 2 . By filtration, the expected product is recovered.
  • EXAMPLE 56 4-Ethyl-7 - [(3-methylsulfanyl) phenoxy] -3,4-dihydro-2H- [1,2,4] benzothiadiazine-1,1-dioxide Melting point: 127-130 ° C Elemental microanalysis:
  • This compound is obtained by reduction of the nitro product of Example 15 according to the process described in Example 42.
  • This compound is obtained by amidification of the product of Example 65 according to the method of Example 39.
  • This compound is obtained by amidification of the product of Example 65 according to the method of Example 40.
  • EXAMPLE 68 3-Phenoxy-6,6a, 7,8,9,10-hexahydropyrido [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine 5,5-dioxide This compound is obtained according to the process described in Example 1 using in stage A the chloride of 5-chloropropanoic acid.
  • MRNAs are prepared from the cerebral cortex of a male Wistar rat by the guanidium thiocyanate / phenol / chloroform method.
  • Poly (A + ) mRNAs are isolated by chromatography on oligo-dT cellulose and injected at a rate of 50 ng per oocyte. The oocytes are left for 2 to 3 days in incubation at 18 ° C to allow expression of the receptors and then stored at 8-10 ° C.
  • the electrophysiological recording is carried out in a plexiglass® chamber at 20-
  • the compounds of the invention very strongly potentiate the excitatory effects of AMPA and their activity is very clearly superior to that of the reference compounds.
  • the compound of Example 3 has in particular an EC2X equal to 0.8 ⁇ M and an EC5X equal to 3.6 ⁇ M.
  • the compound of Example 29 has an EC2X equal to 1.4 ⁇ M and an EC5X equal to 4.5 ⁇ M.

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Abstract

Composés de Formule (I) dans laquelle : R1 représente un aryle ou hétéroaryle, R2 représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy, A représente CR4R5 ou NR4, R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, R4 représente un hydrogène ou un alkyle, ou bien A représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d’addition. Médicaments comme modulateurs AMPA.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIAZINE ET BENZOTHIADIAZINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer
(Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199- 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR R5 ou un groupement NI i, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C ), R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR - adjacent le cycle
Figure imgf000004_0001
dans lequel m représente 1, 2 ou 3, Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (Ci- C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(Cι-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, PO(ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C\- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cι-C6) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique. acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc ..
Le groupement RiO- est préférentiellement en position b du phényle qui le porte.
Le groupement Ri préféré est un groupement aryle notamment phényle éventuellement substitué.
Lorsque le groupement aryle est un groupement phényle substitué, le substituant est préférentiellement en meta.
Le groupement R2 préféré est l'atome d'hydrogène.
Les composés préférés de l'invention sont les composés tels que A représente un atome
d'azote et forme avec le groupement — CH r- adjacent le cycle / \ dans lequel m
représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1. Les composés préférés de l'invention sont :
- le 7-(3-méthylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2, 1 -c] [ 1 ,2,4]benzothiadiazine- 5,5-dioxide,
- l'acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a54-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxyjbenzoïque,
- le 3-(5,5-dioxido-2,3 ,3 a,4-tétrahydro- lH-pyrrolo [2, 1 -c] [ 1 ,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] aniline,
- le N-[3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4 étrahydro-lH-pyrrido[2,l-c][l,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] phényl] -méthanesulfonamide, - l'éthyl hydrogen 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phénylphosphonate, ainsi que leurs isomères.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement R4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CΗR3 adjacent le cycle , dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que
Figure imgf000006_0001
l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui est :
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COC1 (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R'i et R'2 sont tels que définis précédemment,
qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment,
qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle R'i, R' et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000007_0004
dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cvclisé :
en présence d'une amidine de formule (VIII)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
R est tel un défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (IX)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
qui est : ^ ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
ou bien alkyle par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000008_0004
dans laquelle R'i, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment,
en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
R— C ,? (XII)
H dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment,
composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R2, R3 et R-j ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
Ri B (OH)2 (XIV) dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/ai) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (I/ai) ou (I/a ) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Ri, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CRtR5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle : R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide />-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C -C ) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX' ) :
Figure imgf000011_0004
dans laquelle R'i, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XlX'a) représentés par la formule (XIX) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui :
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment,
- soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène ,
soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (XlXb)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R'i, R'2 et R' ont la même signification que précédemment,
composé de formule (XlXb) :
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R'i, R'2 et R' ont la même signification que précédemment,
- ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
(XXIII)
Figure imgf000013_0003
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène,
composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (XXIN), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
R! B (OH)2 (XIV) dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000014_0002
dans laquelle i, R2, R , R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Ri,
que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMPLE 1 : 7-Phénoxy-2,3,3a,4-têtrahy ro-lH-pyrroIo [2,1 -c] [1,2,4] benzothiadîazine-5,5-dioxide
Stade A : N-f2-(Aminosulfoιιyl)-4-méthox\ψhényll-4-chlorobιrtanamide
A une solution contenant 96,4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
Stade B ; 5f5-Diûxo-7-méthoxy~2,3-dihvdro-lH-pyrwlof2 -cf Fl,2,4lbenzothiadiazîne
Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans
320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché. Stade C ; 5r5-I>ioxido-7-méthoχv-2,3,3a,4-tétrahvdro-lH-pyrrolof2,l-cj 11,2,41 benzothiadiazine
A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis
150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au mélange précédent. Le produit attendu précipite et est filtré. Point de fusion : 193-198°C
Stade D : 5,5-Dioxido-2,3,3a,4-téirahvdro~lïï- rrolof2,l-cJFl 2,4J benzothiadiazin- 7-al
A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 237-242° C
Stade E : 7-Phénoxy-2,3,3a,4-tétrahvdro-lH-pyrrolof2J-c][l,2,4J benzothiadiazine -5,5-dioxide
Dans 20 ml de chlorure de méthylène (CH2C12) sont agités pendant 5 heures, une suspension contenant 0,832 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 1,66 mmoles d'acide phényl boronique, 1,25 mmoles d'acétate de cuivre, 2,5 mmoles de pyridine et 100 mg de tamis moléculaire. Après addition de 20 ml de CH2C12, la suspension est filtrée. Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5) et conduit au produit attendu. Point de fusion : 239-243° C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 60, 74 5,10 8,85 10,13 trouvé 60,67 5,06 8,65 10,22
EXEMPLE 2 : 7-Phênoxy-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère oc
EXEMPLE 3 ; 7-Phénoxy-2,3,3a,4-têtrahydro-l-H-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère β
Les composés des exemples 2 et 3 sont obtenus par séparation des isomères de l'exemple 1, sur colonne chirale, Chiralcel OC® en utilisant comme solvant d'élution un mélange isopropanol/diéthylamine 1000/0,5. Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (20/10).
EXEMPLE 4 ; 8-Phénoxy-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Le composé de l'exemple suivant a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant le produit de départ correspondant.
Point de fusion : 184-187° C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 60,74 5,10 8,85 10,14 trouvé 60,24 5,04 8,69 10,09
Les composés des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E, les acides boroniques correspondants. EXEMPLE 5 : 4-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-l#-pyrroIo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzonitriIe
Point de fusion : 242-245° C Microanalyse élémentaire : C % H % N% S % calculé 59,81 4,43 12,31 9,39 trouvé 59,72 4,53 11,95 9,61
EXEMPLE 6 : 3-rf5.5-Dioxido-2.3.3a.4-tétrahvdro-lff-Dvrrolor2.1-cïïl.2.41 benzotbiadiazin-7-yl)oxy]benzonitrile
Point de fusion : 227-230°C Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 59,81 4,43 12,31 9,39 trouvé 59,87 4,50 11, 79 9,12
EXEMPLE 7 : 7-(4-Méthylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 222-226°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 61,80 5,49 8,48 9, 70 trouvé 61, 77 5,54 8,29 9,38
EXEMPLE 8 : 7-(3-Mëthylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrQlQ[2,l-e] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 190-195°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 61,80 5,49 8,48 9, 70 trouvé 62,16 5,55 8,22 9,56
EXEMPLE 9 : 7-(4-Mêthoxyphênoxy)-2,3,3a,4-têtrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothîadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 188-191 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59,11 5,35 7,90 9,43
EXEMPLE 10 : 7-(3-Mêthoxyphênoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 152-155°C Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59,06 5,37 7, 75 9,12
EXEMPLE 11 : 7-(3-Méthoxyphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazme-5,5-dioxide, isomère α
EXEMPLE 12 : 7-(3-Méthoxyphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère β
Les composés des exemples 11 et 12 ont été obtenus par séparation du composé de l'exemple 10, sur colonne chirale dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3. EXEMPLE 13 : 7-(2-Méthoxyphênoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 175-176°C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 58,91 5,34 7,93 9,26
EXEMPLE 14 ; 7-(3-Trifluorométhylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,l-c][l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 195-197°C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 53,12 3,93 7,29 8,34 trouvé 53,31 4,05 7,20 8,22
Les composés des exemples 14a et 14b sont obtenus par séparation des énantiomeres de l'exemple 14 sur colonne chirale, Chiralcel OC® dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
EXEMPLE 14a : 7-(3-Trifluorométhylphênoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH» pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, isomère α
Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 53,12 3,93 7,29 8,34 trouvé 53,05 4,29 7,21 8,08
EXEMPLE 14b ; 7-(3-TrifluorométhyIphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH- pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxîde, isomère β Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 53,12 3,93 7,29 8,34 trouvé 53,24 4,19 7,28 8,12
EXEMPLE 15 : 7-(3-Nitrophénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-l-ff-pyrrolQ[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazme-5,5~dioxide
Point de fusion : 201 -204° C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 53,18 4,18 11,63 8,87 trouvé 53,53 4,23 11,36 8,80
EXEMPLE 16 ; 7-[3-5-Di(trifluorométhyl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-l_H- pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 201 -203° C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 47, 79 3,12 6,19 7,09 trouvé 47,90 3,24 6,10 7,07
EXEMPLE 17 : 7-f3-Chlorophéπ ιoxy)-2,3,3a,4-téι
[l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 194-198°C Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % Cl % calculé 54,78 4,31 7,99 9,14 10,11 trouvé 54,92 4,36 7,91 9,15 10,95 EXEMPLE 18 : 7-(3-Ethoxyphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-liy-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazme-5,5-dioxide
Point de fusion : 150°C Microanalyse élémentaire : C % H% N % S % calculé 59,98 5,59 7, 77 8,90 trouvé 60,11 5,64 7,56 8,61
EXEMPLE 19 : 7-(3-Trifluorométhoxyphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,1-c] [1 ,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 175°C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N % S % calculé 51,00 3, 78 7,00 8,01 trouvé 51,10 3,82 6,93 8,10
EXEMPLE 20 : 7-(l-Naphtyloxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-li3r-pyrrolo[2,l-c]
[l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 227 -229° C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 65,56 4,95 7,64 8, 75 trouvé 65,29 5,11 7,37 8,42
EXEMPLE 21 : 7-(2-Naphtyloxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-e] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 234-236°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 65,56 4,95 7,64 8,75 trouvé 65,31 4,95 7,44 8,66
EXEMPLE 22 ; 7-(3-Benzyloxyphênoxy)-2,3,3a,4-têtrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c]
[l,2»4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 179-182°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 65,38 5,25 6,63 7,59 trouvé 65,55 5,24 6,52 7,25
EXEMPLE 23 ; 4-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy]phênol
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans l'exemple 9. A celui-ci, après dissolution dans du chlorure de méthylène, refroidissement dans un bain de glace, est ajoutée une solution de tribromure de bore (IM) dans du CH2C12. Après retour à température ambiante, agitation pendant une nuit, le milieu est refroidi dans un bain de glace. Après addition d'eau, extraction par du CH2C12, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après filtration du résidu et reprise par de l'éther et filtration.
Point de fusion : 175-178°C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 57,82 4,85 8,43 9,65 trouvé 57,66 4,83 8,18 9,63
EXEMPLE 24 ; 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c]
[l,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy]phênol Le produit attendu est obtenu par hydrogénation à pression atmosphérique, à température ambiante, pendant 5 heures de 100 mg du produit de l'exemple 22, en présence de 20 mg de Palladium/C dans 20 ml d'éthanol et 10 μl d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'éther et conduit au produit attendu après filtration.
Point de fusion : 205-208°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 57,82 4,85 8,43 9,65 trouvé 57,80 4,89 8,27 9,31
EXEMPLE 25 : {3-[(555-Dioxido-2,3,3a,4-têtrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothîadiazin-7-yl)oxy]phênyl}êthanone
Point de fusion : 170-172° C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 60,32 5,06 7,82 8,95 trouvé 60,52 5,24 7, 71 8,91
EXEMPLE 26 : 3~[(5,5-DÎQxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [l,2,4]benzothiadiazîn-7-yl)oxy]benzoate de méthyle
Point de fusion : 223-227° C Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 57, 74 4,85 7,48 8,56 trouvé 57,49 5,02 7,31 8,37
EXEMPLE 27 ; Acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c]
[l,2,4]benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzoïque 300 mg du produit de l'exemple 26 sont mis en suspension dans 5 ml de NaOH IN. Après une heure d'agitation à reflux, acidification par de l'acide chlorhydrique IN, le produit attendu est obtenu après filtration.
Point de fusion : 271-274°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 56,66 4,47 7, 77 8,90 trouvé 56,58 4,68 7, 70 8,84
EXEMPLE 28 : 4-Méthyl-7-phénoxy-3,4-diaydro-2H-l,2,4-benzQthiadiazine 1,1-dioxide
Stade A : 7-Methoxy-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-methoxy- benzenesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et on filtre le précipité.
Point de fusion : 253-257 °C
Stade B ;- 7-Methoxy-4-methyl-4H-l,2,4-benzothiadîazine 1,1-dioxide
A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additiomie portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent. On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte
929 μl d'iodométhane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 205 -209° C Stade C : 7-Methoxy-4-methyl-3,4-dihvdro-2H-l,2,4~berîzothiadiazine 1,1-dioxide
A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HC1 IN. On agite le précipité blanc pendant 15 mm et on filtre le produit du titre.
Point de fusion : 126-128°C
Stad D : 4-Mêthyl-3,4-dthvdro-2H-l,2,4-benzothiadîazin~7-ol 1,1-dioxide
A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 168-172°C
Stade E : 4-Mêthvt-7-nhénoxy-3,4-dihvdro-2Ηrl,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusion : 141-145°C Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 57,92 4,86 9,65 11,04 trouvé 57,97 4,95 9,45 11,36 Les composés des exemples 29 à 32 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 à partir des produits de départ correspondants.
EXEMPLE 29 : 4-Ethyl-7-phéttθxy-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazme 1,1-dioxide
Point de fusion : 179-181 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 59,19 5,30 9,20 10,53 trouvé 59,00 5,31 9,07 10,53
EXEMPLE 30 : 4-Propyl-7-phénoxy-3,4-dihydro-2iï-l,2,4-benzot adiazine
1,1-dioxide
Point de fusion : 143-145°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 60,36 5, 70 8,80 10,07 trouvé 60, 75 5, 74 8,62 10,15
EXEMPLE 31 : 3-r(4-Ethvl-l.l-dioxido-3.4-dihvdro-2H-1.2.4-benzothiadiazin-7-vn oxy]benzonitrile
Point de fusion : 143-146°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 58,34 4,59 12, 76 9, 74 trouvé 58, 71 4,68 12,44 9,49
EXEMPLE 32 ; 4-Ethyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-3,4-dihydro-2H-l,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxide Point de fusion : 91-93°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 57,47 5,43 8,38 9,59 trouvé 57,17 5 0 8,01 9,41
EXEMPLE 33 : 7-Phénoxy-3,4-dihydrα-2H-l,2-benzothiazine-l,l-diαxide
Stade A : 6-Méthaxy-2-(2-axoprovyl)-l,2-benzisothîazol-^ 1,1-dioxide
A une suspension de 72 mg de NaH 60% dans huile minérale dans 1,6 ml de diméthylformamide anhydre, on additionne par petites portions 360 mg de 6-methoxy-l,l- dioxo-l,2-dihydro-benzo[d]isothiazol-3-one. Après 30 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel devient homogène et on y ajoute 162 μl de chloroacétone. La réaction est portée à 110°C pendant 30 min. On laisse revenir à température ambiante, puis précipite le milieu par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide.
Point de fusion : 185-191°C
Stade B : 2-Acétyl-7-méthoxχ>-2H~l,2-benzathiazîn-4-ol 1,1-dioxide
Une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol est préparée par dissolution à reflux de 1,08 g de sodium dans 23 ml d'éthanol. On ramène la température de la solution à 40°C et on y ajoute, sous agitation, 6,30 g du produit du stade A. Le milieu réactionnel prend en masse. On ajoute 5 ml d'éthanol pour permettre à l'agitation de se faire et on chauffe
10 min supplémentaires à 50-55°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace. On acidifie avec HC1 3N et on filtre le précipité jaune qui se forme. Point de fusion : 162-166° C
Stade C : 7-Méthoxy~2,3-dihvdro-4H-l,2-benzothiazine-4,4--êthylènedioxy 1,1-dioxide On agite au reflux dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark 5,35 g du produit obtenu au stade précédent, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, 5,6 ml d'éthylène glycol dans 200 ml de benzène. Après 72 h de reflux le benzène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau puis NaCl saturé. On sèche, filtre, évapore et on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique / éther isopropylique.
Point de fusion : 100-110 °C
Stade D : 7~Méthoxy-2,3~dihvdro-4H-l,2-benzothiazîn-4-one 1,1-dîoxide
On agite au reflux pendant 15 min une solution de 2,63 g du produit du stade précédent dans un mélange de 50 ml de méthanol et 50 ml d'HCl 3 N. Le méthanol est évaporé sous vide et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. La phase organique est séchée et traitée au noir animal. Après filtration et évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et on filtre le solide.
Point de fusion : 124-127°C
Stade E : 7~Mêthoxy-3,4"dihvdro-2H-l,2-benzothiazine 1,1-dioxide
On hydrogène sous 5 bars à 70 °C 1,77 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1.75 g de Pd/C 10%. On laisse revenir à température ambiante et filtre le catalyseur. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un système 95/5 chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 144-145° C
Stade F : 3,4~Dihvdro~2H~l,2-benzothiazin~7-ol 1,1-dioχide
A une solution de 1 g du produit du stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidit à -35 °C on ajoute goutte à goutte 14,1 ml d'une solution IM de BBr3 dans le chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante. Après 3h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau à 5°C et on extrait à l'acétate d'éthyle. On joint les phases organiques, lave avec NaCl saturé, sèche, filtre, évapore. On obtient un solide qui est repris dans un peu d' éther isopropylique. On filtre le produit titre.
Point de fusion : 173-177°C
Stade G 7-Phénoxy-3,4-dihγdro-2H-l,2-benzothiazme-l -dioxide
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusion : 129-132° C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 61,07 4, 76 5,09 11,65 trouvé 61,40 4,85 5,11 11,40
Les composés des exemples 34 à 38 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
EXEMPLE 34 : 7-(3-MêthvlsuIfanvlphénoxv)-2 ,3a,4-tétrahvdro-lH-Dvrrolor2 -cl [1 ,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 160 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 56,33 5,01 7, 73 17,69 trouvé 56,33 4,93 7, 77 17,83 EXEMPLE 35 : 7-(3-Ethylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrroIo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 143-144 °C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 62, 77 5,85 8,13 9,31 trouvé 62,69 5,88 8,1 9,26
EXEMPLE 36 : 7-(3-Isopropylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 171-172 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 63,66 6,19 7,81 8,95 trouvé 63,63 6,18 7, 77 8,69
EXEMPLE 37 : 7-(3-FIuorophénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-l-H- pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dioxide
Point de fusion : 201 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 57,47 4,52 8,38 9,59 trouvé 57,06 4,51 8,15 9,63
Exemple 38 : 7-(3-Bromophénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-lJÎ-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazine-5,5-dîoxide
Point de fusion : 193-195 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % Br % calculé 48,62 3,82 7,09 8,11 20,21 trouvé 48,95 3,82 7,03 8,13 20,02
EXEMPLE 39 ; 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][ls2J4] benzothiadîazin-7-yl)oxy]benzamide
A une suspension de 5 ml de CH2C12 et 10 μl de DMF contenant 0,46 mmoles de l'acide obtenu dans l'exemple 27, on additionne goutte à goutte une solution de 0,71 mmoles de chlorure d'oxalyle dilué dans 1 ml de CH2C12. On agite lh30 à température ambiante et on évapore à sec. Parallèlement on sature en ammoniac une solution de 5 ml de CH C12, puis on y additionne goutte à goutte le chlorure d'acide obtenu plus haut en solution dans 3 ml de CH2C12 Après 2h d'agitation à température ambiante la réaction est diluée dans du CH2C12 et la phase organique est successivement lavée avec HC1 IN, de l'eau et du NaCl saturé. Après séchage (MgSO4) et évaporation du solvant, le résidu est trituré dans un mélange d' éther isopropylique et d' éther éthylique. Le solide blanc est filtré pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 139-142 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 56,81 4, 77 11,69 8,92 trouvé 56,39 4,88 11,22 8,65
EXEMPLE 40 : 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lJÏ-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] benzothîadiazin-7-yl)oxy]-N,N-diméthylbenzamide
Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant l'ammoniac par la dimethylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 199-202 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 58,9 5,46 10,85 8,28 trouvé 58,97 5,54 10,66 7,86
EXEMPLE 41 ; 3- [(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]-N-mêthylbenzamide
Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant rammoniac par la méthylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 130-135 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 57,88 5,13 11,25 8,59 trouvé 58,08 5,45 10,56 8,26
EXEMPLE 42 : 3-(5,5-Dîoxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiazin-7-yl)oxy] aniline
Le produit de l'exemple 15 (2,19 mmoles) est dissous dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol, on rajoute 100 mg de Palladium sur charbon à 10 % et on hydrogène à pression atmosphérique pendant lh. Le catalyseur est filtré, le filtrat évaporé à sec et le résidu est concrétisé dans l'éther pour donner après filtration le produit attendu.
Point de fusion : 221-226 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 57,99 5,17 12,68 9,68 trouvé 57,90 5,28 12,44 9,59
EXEMPLE 43 : N-{3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-l-ff-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}-N-(mêthylsulfonyl)méthane- sulfonamide A une solution de 0,45 mmoles d'aminé de l'exemple 42 dans 30 ml de CH2C12, on rajoute 0,90 mmoles de triéthylamine , une pointe de spatule de DMAP puis, goutte à goutte 0,90 mmoles d'anhydride méthanesulfonique diluée dans 8 ml de CH2C12. Après une nuit à température ambiante la réaction est lavée ( HCl IN, NaCl saturée), séchée (MgSO4). La purification des 2 produits formés est réalisée par chromatographie sur silice en éluant avec un gradient CH2C12 100% -> CH2Cl2/MeOH 95/5. Le premier produit élue correspond au produit di-methylsulfonylé du titre. Le second, mono-méthylsulfonylé correspond au produit décrit dans l'exemple suivant.
Point de fusion : 214-215°C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 44,34 4,34 8,62 19, 73 trouvé 44, 72 4,55 8,55 19,84
EXEMPLE 44 : N-f3-f5,5-Dioxido-2,3,3a.4-tétra] benzothiazin-7-yl)oxy]phényl]-mêthanesulfonamide
Comme indiqué dans l'exemple précédent, le produit du titre correspond au deuxième produit isolé par chromatographie dans les conditions mentionnées.
Point de fusion : 117-120 C ° Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 49,86 4,68 10,26 15,66 trouvé 50,13 4, 77 10,06 15,34
EXEMPLE 45 : N-{3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}éthanesulfonamide
Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant. Point de fusion : 169 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 51,05 5,00 9,92 15,14 trouvé 50,9 4,97 9,87 15,00
EXEMPLE 46 : N-f3-[f5,5-Dioxido-2,3,3a,4-têtr£ benzothiadiazin-7-yl)oxy]phênyl}propane-2-sulfonamide
Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusion : 179°C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 52,16 5,30 9,60 14,66 trouvé 51,88 5,33 9,87 14, 71
EXEMPLE 47 : N-{3-[(5,5-DioxidQ-2,3,3a,4-tétrahydro-lJÏ-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}benzènesulfonamide
Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusion : 142-145 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N % S % calculé 56,04 4,49 8,91 13,60 trouvé 56,33 4,62 8,60 13,67
EXEMPLE 48 ; N-f3-iï5,5-Dîoxido-2,3,3a,4-tétπ benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl}acétamide Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant l'anhydride acétique.
Point de fusion : 251-253 °C Microanalyse élémentaire : 5 C % H % N% S % calculé 57,89 5,13 11,25 8,59 trouvé 58,16 5,18 11,09 8,48
EXEMPLE 49 : 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-l.H-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] o benzothiadiazin-7-yl)oxy]benzènesulfonamîde
Stade A : 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin- 7-yl)oxy]benzènesulfonyl chloride
Une solution de 2 ml d'acide acétique glacial et 340 μl d'eau est saturée en SO2 par barbotage de SO2 gaz pendant 15 min. Parallèlement on prépare à 5°C une solution de 1,51 5 mmoles de l'aminé de l'exemple 42 dans un mélange de 1,3 ml d'acide acétique glacial et
2.4 ml d'HCl concentré. A cette solution on ajoute goutte une solution de 1,7 mmole de nitrite de sodium préalablement dissout dans 1 ml d'eau et on agite la réaction 30 min à 5°C. A la solution saturée en SO2, on rajoute 0,6 mmoles de CuCl2.2H2O et la suspension obtenue est refroidie à 5°C. A cette dernière on rajoute goutte à goutte la solution de 0 diazonium préparée plus haut. Le mélange est agité 1 h à 5°C puis lh30 en laissant revenir à température ambiante. La réaction est versée sur de la glace et le précipité est filtré et rincé avec de l'eau. Après séchage on obtient de produit attendu sous forme de poudre beige.
Stade B : 3-[(5, 5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4] 5 benzothiadiazin- 7-yl)oxy]benzènesulfonamide
On agite une nuit à température ambiante 0,48 mmoles du produit du stade A précédent dans un mélange de 10 ml d'ammoniaque 28 %, 2 ml d'eau et 1 ml d'acétone. On observe un passage lent en solution et après une nuit on obtient une solution trouble orange. Celle ci est versée dans HCl IN préalablement refroidit dans un bain de glace. La suspension résultante est agitée 10 min et le produit brut est récupéré par filtration. La purification est effectuée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH Cl2/acétone 90/10.
Point de fusion : 197-200 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 48,6 4,33 10,63 16,22 trouvé 48,81 4,49 10,23 16,27
EXEMPLE 50 ; 3-[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]-N-propylbenzènesulfonamide
Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'aminé correspondante.
Point de fusion : 86-91 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 52,16 5,30 9,60 14,66 trouvé 52,96 5,30 9,33 14,41
EXEMPLE 51 : 3 -[(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadîazin-7-yl)oxy]-N-isopropy!benzènesuIfonamide
Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'aminé correspondante.
Point de fusion : 151-155 °C Microanalyse élémentaire : C % H % N% S % calculé 52,16 5,30 9,60 14,66 trouvé 52,41 5,50 9,68 14,66 EXEMPLE 52 : Diéthyl 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrroIo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phénylphosphonate
On agite une nuit à 110°C sous courant d'azote un mélange de 5,40 mmoles du dérivé bromo de l'exemple 38, 16,2 mmoles de diéthylphosphite, 16,2 mmoles de triéthylamine, 1,62 mmoles de Pd[P(Ph)3]4, dans 4 ml de DMF. On évapore le DMF, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution de NaOH IN, d'eau, de NaCl saturée. Après séchage et évaporation sous vide on obtient une meringue qui est cristallisée dans l'éther pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 148-152 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N % S % calculé 53,09 5,57 6,19 7,09 trouvé 53, 08 5, 64 6,10 6,95
EXEMPLE 53 : Ethvl hvdroεen 3-[(5,5-d lioxido [2,1-c] [l52,4]benzothiadiazin-7-yI)oxy]pIιénylphosphonate
On agite 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 dans 3 ml de NaOH IN, 8 h à 70 °C . La solution réactionnelle est acidifiée avec HCl IN et le précipité blanc est filtré pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 177-182 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 50,94 4,99 6,60 7,56 trouvé 50,85 5,02 6,59 7,65
EXEMPLE 54 ; Acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phénylphosphonique On agite 1 h au reflux de l'acétomtrile (20 ml), 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 et 1,98 mmoles de bromotriméthylsilane. Le solvant et l'excès de réactif sont évaporés sous vide et le résidu est repris en solution dans 10 ml de méthanol. Après 30 min d'agitation, la solution est évaporée à sec et le résidu est repris dans HCl IN. On obtient une gomme que l'on parvient à cristalliser par addition d'un peu de CH2C12. Par filtration on récupère le produit attendu.
Point de fusion : 166-169 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 48,49 4,32 7,07 8,09 trouvé 48,34 4,29 7,00 8,06
EXEMPLE 55 : 7-f3-Méthylphénoxv)-3,4-dihvdro-2-g- 2-benzothiazine-l,l-diQxide
Préparé par couplage du produit obtenu au stade F de l'exemple 33 et de l'acide 3- méthylphényl boronique selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusion : 116-118 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 62,26 5,23 4,84 11,08 trouvé 62,69 5,17 4,94 10,90
Les composés des exemples 56 à 61 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 en utilisant au stade B le iodure d'éthyle et au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
EXEMPLE 56 : 4-Ethyl-7-[(3-mêthylsulfanyl)phénoxy]-3,4-dihydro-2H- [1,2,4] benzothiadiazine-l,l-dioxide Point de fusion : 127-130 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 54,83 5,18 7,99 18,30 trouvé 54,80 5,16 7,97 18,22
EXEMPLE 57 : 4-Ethyl-7-(3-méthylphénoxy)-3,4-dihydro-2H- [1,2,4] benzothiadiaziιιe-1 ,1 -dioxide
Point de fusion : 72-75 °C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 60,36 5, 70 8,80 10,07 trouvé 60,6 5,64 8,82 9,97
EXEMPLE 58 : N-{3-[(4-EthyH,l-dioxido-3,4-dîhydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]phényl}méthanesulfonamide
Point de fusion : 165-168 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 48,35 4,82 10,57 16,13 trouvé 48, 74 5,02 10,39 16,22
EXEMPLE 59 : l-{3-[(4-Ethyl-l,l-dioxîdo-3,4-dilιydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7- yl)oxy]phényl}éthanone
Point de fusion : 164-166 °C Microanalyse élémentaire :
C % H% N % S % calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59,06 5,24 7,81 8,88 EXEMPLE 60 : Ethyl-7-(3-thiényloxy)-3,4-dihydro-2-H-benzo[l,2,4]thiadiazine-l,l- dioxide
Point de fusion : 152-154 ° C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 50,30 4,55 9,03 20,66 trouvé 50,26 4,42 8,92 20,97
EXEMPLE 61 : 7-f3.4-I •imêthyl phênoxj f)-4-éthy benzothiadiazine- ,1 -dioxide
Point de fusion : 109-111 °C
Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 61,42 6,06 8,43 9,65 trouvé 61,37 6,09 8,25 9,36
EXEMPLE 62 : 3-iï4-EthvI-l,l- dioxido-3,4-dih yl)oxy]anilin
Ce composé est obtenu par réduction du produit nitro de l'exemple 15 selon le procédé décrit dans l'exemple 42.
Point de fusion : 128-132 °C Microanalyse élémentaire :
C % H% N % S % calculé 56,41 5,37 13,16 10,04 trouvé 56,84 5,53 12,89 10,17
EXEMPLE 63 ; N-{3-[(4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadîazin- 7-yl)oxy]phênyl}-l,l,l-trifluorométhanesulfonamîde Ce composé est obtenu par réaction de l'aminé de l'exemple 62 avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites à l'exemple 43.
Point de fusion : 136-138 °C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 42,57 3,57 9,31 14,21 trouvé 43,24 3, 76 9,10 14,33
EXEMPLE 64 ; l-{3-[(4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2iï-l,2,4-benzotlιiadiazin-7- yl)oxy]phényl}éthanol
A 0,8 ml d'éthanol anhydre, on rajoute par petites portions 0,42 mmoles de NaBH4 puis
0,21 mmoles du produit de l'exemple 59. La solution est agitée 20 min à température ambiante. On refroidit dans un bain de glace et acidifie le milieu réactionnel par addition goutte à goutte de HCl IN. La réaction est extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée (eau, NaCl saturée), séchée (MgSO ) et évaporée pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 60 °C Microanalyse élémentaire :
C % H % N% S % calculé 58,60 5, 79 8,04 9,20 trouvé 58,57 5, 71 7, 75 8,97
EXEMPLE 65 : Acide 3-[(4-éthyl-l ,l-dioxido-3,4-dihydro-2iï-l,2,4-benzothiadiazin- 7-yl)oxy]benzoique
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 27.
Point de fusion : 228-230°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N % S % calculé 55,16 4,63 8,04 9,20 trouvé 54,89 4,69 7,89 9,32
EXEMPLE 66 ; 3-[(4-EthyI-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-
7-yl)oxy]benzamide
Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 39.
Point de fusion : 85-90 °C Microanalyse élémentaire :
C % H% N% S % calculé 55,32 4,93 12,10 9,23 trouvé 55,21 5,13 11,52 8,85
EXEMPLE 67 : 3-[(4-Ethyl-l,l-dioxido-3,4-dihydro-2-ff-l,2,4-benzothiadiazin-7- yl)oxy] -N,N-diméthylbenzamide
Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 40.
Point de fusion : 65-70 °C Microanalyse élémentaire : C % H% N % S % calculé 57,58 5,64 11,19 8,54 trouvé 57,54 5, 78 10,55 8,20
EXEMPLE 68 : 3-Phénoxy-6,6a,7,8,9,10-hexahydropyrido [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine 5,5-dioxide Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le chlorure de l'acide 5-chloropropanoïque.
Point de fusion : 211-213°C Microanalyse élémentaire : C % H % N % S % calculé 61,80 5,49 8,48 9, 70 trouvé 61,61 5,45 8,35 9, 79
ETUDE PHARMA COLOGIOUE DES PRODUITS DE L INVENTION
Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a -Méthode :
Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass® à 20-
24°C en milieu OR2 (J. Exp. ZooL, 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage- clamp" à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de
10 μM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
b - Résultats :
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé de l'exemple 3 possède notamment une EC2X égale à 0,8 μM et une EC5X égale à 3,6 μM. Le composé de l'exemple 29 possède quant à lui un EC2X égale à 1,4 μM et une EC5X égale à 4,5 μM.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1 100 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy,
A représente un groupement CR-ιR5 ou un groupement NR4,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C ), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien
A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle
Figure imgf000046_0002
dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle ( -C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (Ci- C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(Cι-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, PO(ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C\- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cι-C6) sulfonylamino.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un atome d'hydrogène.
3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tels que le groupement Ri est en position b du phényle qui le porte.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 tels que Ri représente un groupement phényle éventuellement substitué. 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tels que A
représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHRr adjacent le cycle / \
dans lequel m représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1.
6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7-(3-méthylphénoxy)- 2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, ainsi que ses isomères.
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4- tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxyjbenzoïque, ainsi que ses isomères.
8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4- tétrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] aniline, ainsi que ses isomères.
9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4- tétrahydro- lH-pyrrido [2, 1 -c] [ 1 ,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] phényl] -méthanesulfonamide,
10- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'éthyl hydrogen 3-[(5,5- dioxido-2,3 ,3 a,4-tétrahydro- lH-pyrrolo[2, 1 -c] [ 1 ,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl- phosphonate, ainsi que ses isomères.
11- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement N _ι ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CΗR3 adjacent le cycle , dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que
Figure imgf000048_0001
l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II)
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui est :
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COC1 (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000049_0002
dans laquelle R'i et R'2 sont tels que définis précédemment,
qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000049_0003
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment,
qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000050_0002
dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment,
(b) soit cyclisé
en présence d'une amidine de formule (VIII)
Figure imgf000050_0003
dans laquelle :
R est tel un défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (IX)
Figure imgf000050_0004
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
qui est :
* ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment,
ou bien alkyle par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R' représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000051_0002
dans laquelle R'i, R'2, R et R' ont la même signification que précédemment,
> en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
R— C ,? (XII)
H dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment,
composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000051_0003
dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (Nil) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
Ri B (OH)2 (XIV) dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/ai) ou (I/a2), cas particuliers des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle Ri, R2, R et i ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000052_0002
dans laquelle Ri, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (I/ai) ou (I/a2) : qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Ri, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CR4R.5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle :
R'i représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R*2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000053_0002
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule
(XVII) :
Figure imgf000053_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide -toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000053_0004
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa)
Figure imgf000054_0001
dans laquelle R'i et R' ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX' a) :
Figure imgf000054_0002
dans laquelle R'i, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XlX'a) représentés par la formule (XIX) :
Figure imgf000054_0003
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule
(I), qui :
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX)
Figure imgf000054_0004
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène
soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (XlXb)
Figure imgf000055_0002
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
composé de formule (XlXb) :
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000055_0003
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment,
- ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
(XXIII)
Figure imgf000056_0001
dans laquelle R'i, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène,
composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
Ri B (OH)2 (XIV) dans laquelle Ri a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000056_0003
dans laquelle R1} R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Ri, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
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