WO2003035699A1 - Procede de preparation d'acide poly- ou copoly-glucuronique - Google Patents

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WO2003035699A1
WO2003035699A1 PCT/FR2002/003575 FR0203575W WO03035699A1 WO 2003035699 A1 WO2003035699 A1 WO 2003035699A1 FR 0203575 W FR0203575 W FR 0203575W WO 03035699 A1 WO03035699 A1 WO 03035699A1
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esterified
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polyanhydroglucose
alkali metal
copolyglucuronic
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PCT/FR2002/003575
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Etienne Fleury
Michel Vignon
Silvia Gomez Bujedo
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Rhodia Chimie
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of poly- or copoly-glucuronic acid by regioselective oxidation in position C6 of an esterified polyanhydroglucose; it also relates to copolyglucuronic acids as a new industrial product.
  • a first object of the invention consists of a process for the preparation of poly- or copoly-glucuronic acid by implementing the following successive steps:
  • the degree of substitution DS corresponds to the average number of hydroxyl functions of the anhydroglucose units substituted with an ester function, per anhydroglucose unit.
  • esterified polyanhydroglucose used to carry out the process of the invention will hereinafter be referred to as "substrate”.
  • Said substrate can be a cellulose having similar or different ester functions chosen from acetate, propionate, acetopropionate, acetobutyrate, sulfoacetate functions.
  • the ester functions can be present in position C6, C2 and / or C3.
  • the ester functions are acetate functions.
  • Said substrate may have a molar mass by weight of the order of 5,000 to 400,000 g / mole, preferably from 5,000 to 250,000 g / mole.
  • the molar mass by weight can be measured by size exclusion chromatography. The measurement is carried out in 18 megaohm millipore water containing 0.1 M of LiCl, 0.005 M of LiOH and 2/100000 (vol / vol) of N 3 Na.
  • the molar mass by weight is established in a known manner directly by means of extrapolated light scattering values at zero angle; these values are proportional to CxMx (dn / dc) 2 ,. C corresponding to the polysaccharide concentration. M corresponding to the molar mass by weight. n corresponding to the optical index of the solution. c corresponding to the polysaccharide concentration. the dn / dc ratio being 0.140.
  • said substrate is chosen from esterified celluloses which are water-soluble (solubility of at least 1 g / l in water with a pH of at least 7) or water-dispersible.
  • water dispersible means that it does not form aggregates over time.
  • the water-soluble or water-dispersible esterified celluloses generally have a degree of substitution DS of the order of 0.4 to 1.
  • cellulose acetates can contain, due to their synthetic route, a significant residual salt level (sodium sulfate). If desired, they can be desalted before their implementation, according to well known methods, for example by dialysis.
  • the regioselective oxidation operation can possibly be preceded by a partial deesterification operation (and this up to a degree of substitution DS not less than 0.2)
  • This operation can be carried out by dissolving or dispersing, in a solubilizing or swelling aqueous medium, the cellulose ester and addition of an alkaline base such as sodium hydroxide until the required pH is obtained and maintained. for 1 to 2 hours for example.
  • an alkaline base such as sodium hydroxide
  • sodium hypochlorite may be mentioned in particular.
  • alkali metal bromides which can optionally be used to carry out the regioselective oxidation operation, mention may in particular be made of sodium or potassium bromide.
  • the oxidation operation is carried out in basic medium; the desired pH can be reached and maintained by adding a base, such as sodium or potassium hydroxide, triethylamine, pyridine ...
  • a base such as sodium or potassium hydroxide, triethylamine, pyridine ...
  • the aqueous medium which solubilizes or swells the substrate can be water or a water-cosolvent mixture, in particular when the substrate is non-ionic and has a degree of substitution DS greater than or equal to 1, said cosolvent not reacting with the components of the reaction (in particular with the bases and the oxidizing agent TEMPO); there may be mentioned in particular as cosolvent, secondary (isopropanol, etc.) or tertiary (tert-butanol, etc.) alcohols, pyridine, ethyl acetate).
  • the oxidation operation can be carried out by adding to the substrate in aqueous medium solubilizing or swelling at basic pH, the oxidizing agent TEMPO and optionally bromide, then addition of the hypochlorite in one or more times with maintenance of a basic pH.
  • the oxidation operation can be stopped for example by adding an alcohol such as methanol.
  • the medium is then optionally neutralized to a pH of the order of 7.
  • the oxidation product can then be recovered by:
  • the poly- or copoly-glucuronic acid present in the insoluble fraction can be optionally purified by resolubilization, elimination of the salts by dialysis or other known method; it is then recovered by precipitation, lyophilization or other method.
  • the poly- or copoly-glucuronic acid obtained according to the process of the invention may have a molar mass by weight of the order of 2,500 to 200,000 g / mole, preferably from 2,500 to 100,000 g / mole.
  • the optional step b) is a deesterification or reduction / deesterification step.
  • Step b) is necessarily implemented when a poly- or copoly-glucuronic acid without ester function is sought.
  • a second subject of the invention consists, as new industrial products, of copolyglucuronic acids comprising:
  • R ester functions being similar or different and chosen from the acetate, propionate, acetopropionate, acetobutyrate, sulfoacetate functions; preferably they are acetate functions.
  • the carbons in position C2 and / or C3 of the units (A), (B) and (C) carry an OH and / or OR function, R having the definition given above.
  • the new copolyglucuronic acids which are the subject of the invention may have a molar mass by weight of the order of 2,500 to 200,000 g / mole, preferably from 2,500 to 100,000 g / mole.
  • step b) is not implemented.
  • Step a) can optionally be preceded by a partial deesterification step up to a degree of substitution DS not less than 0.2, according to the method already described above.
  • the new copolyglucuronic acids which are the subject of the invention can be used in particular as
  • agent complexing or sequestering calcium ions or other metal ions useful in a large number of fields, in particular in detergency, cosmetics, surface treatment ...
  • steric charge stabilizer useful for example in the fields of paper, paint ...
  • surfactant for the preparation of emulsions, suspensions and other dispersions. agent helping the migration of bioactive molecules through membranes
  • agent generating cellulose in an alkaline medium by lysis of the ester functions which can be used for repairing or modifying surfaces of cotton or other materials, for example in detergency.
  • the solution injected (200 ⁇ l) is approximately equal to a weight of 20 mg of polysaccharide for 5 ml of eluent.
  • the solution is previously filtered at 0.45 ⁇ m.
  • the samples are dissolved in D 2 O (20 mg in 0.5 ml of solvent) and the acquisition is carried out at 50 ° C (in a tube 5 mm in diameter).
  • the degree of oxidation is determined by quantitative 13 C NMR.
  • the spectra were recorded using the INVGATE sequence from BRUKER with a pulse of 6.5 ⁇ s (90 °), spectral width 15,000 Hz, 16k data points, acquisition time of 0.54 s and a relaxation time of 2 s. Forty thousand accumulations have been made. Under these conditions the quaternary carbons are not fully relaxed; the signal corresponding to oxidized C-6 is therefore smaller than the other signals.
  • Cellulose acetate of DS 0.5, of molar mass Mw of 15,000 g / mol and desalted (336 mg, 1,836 mmol) is dissolved at room temperature (approximately 25 ° C.) in 50 ml of distilled water and 1.4 ml of NaOH solution are added
  • the deacetylation operation lasted from 1 hour 30 minutes to 2 hours;
  • the DS of the substrate obtained is 0.3 Step 2): Oxidation at room temperature
  • the oxidation reaction is stopped by adding 3 ml of methanol.
  • the reaction medium is concentrated (1/3); isopropyl alcohol is introduced
  • Example 1 The operation described in Example 1 is repeated, carrying out step 2 of oxidation at
  • Cellulose acetate of DS 0.5, (560 mg, 2.439 mmol) with a molar mass Mw of 15,000 g / mol and not desalted (approximately 20.3% by weight of salt, sulfate) is solubilized sodium) in 50 ml of distilled water and 2.4 ml of a 2% NaOH solution (w / v) are added dropwise so as to maintain the pH at approximately 11, until the solution becomes slightly cloudy. The deacetylation operation lasted 1 hour 30 minutes.
  • the DS of the substrate obtained is 0.3 Step 2): Cold oxidation
  • reaction is stopped by adding 3 ml of methanol. Neutralized at room temperature with 1M HCl, then a spatula tip of NaBH4 is added so as to reduce the residual aldehyde functions (possibly not fully oxidized) and the mixture is stirred for approximately 12 hours.
  • the reaction medium is concentrated (1/3); isopropyl alcohol (1/10) is introduced therein as a precipitation agent; after maintaining the mixture for two hours at 4 ° C., the precipitate is separated by centrifugation. This insoluble fraction is taken up in approximately 10 to 20 ml of water; the traces of isopropyl alcohol are removed on a rotary evaporator, then dialyzed and the solution is lyophilized; 352 mg of polyglucuronic acid are recovered (13 C NMR analysis).
  • Cellulose acetate of DS 0.5 (418 mg, 1.836 mmol), of molar mass Mw of 15,000 g / mol and not desalted (approximately 20.3% in salt), is dissolved at 0-4 ° C. in 50 ml of distilled water and add a few drops of NaOH 2% to bring the solution to a pH of about 10.
  • the TEMPO reagent (4.85 mg, 0.031 mmol) and NaBr (108 mg, 1.605 mmol) are added, then 1.520 M NaOC1 (6.0 ml, 9.18 mmol) is immediately added in small volumes.
  • the pH is maintained at approximately 10, adding 2.4 ml of 2% NaOH dropwise. Continue to add sodium hydroxide (2.0 ml) until the pH no longer varies.
  • the reaction is stopped by adding 3 ml of methanol (it is observed that the pH drops to 7.64). Neutralized at room temperature with 1 M HCl and a spatula tip of NaBH4 is added so as to reduce the residual functions (possibly not completely oxidized) and the mixture is stirred for 12 hours. Separation The reaction medium is concentrated (1/3); isopropyl alcohol (1/10) is introduced therein as a precipitation agent; after maintaining the mixture for two hours at 4 ° C., the precipitate is separated by centrifugation. This insoluble fraction is taken up in approximately 10 to 20 ml of water; the traces of isopropyl alcohol are eliminated on a rotary evaporator, then dialyzed and the solution is lyophilized. 289 mg of a copolyglucuronic acid are recovered, of which 70 mol% of the primary hydroxyl functions in C6 are oxidized (COOH) and 30% non-oxidized (CH 2 OH) (13C NMR).
  • Step 1): Partial deacetylation Cellulose acetate of DS 0.5 is dissolved at room temperature
  • the solution is cooled to 0-4 ° C; at pH 10, the TEMPO reagent (4.85 mg, 0.031 mmol) and NaBr (107.6 mg, 1.065 mmol) are added.
  • NaOCI 1,520 M (6.0 ml, 9.18 mmol) is added in small volumes.
  • the pH is maintained at approximately 10 by the dropwise addition of 28 ml of a 2% NaOH solution (w / v).
  • the oxidation operation lasted 30 minutes; 30ml of 2% NaOH was added.
  • the reaction is stopped by adding 3 ml of methanol (the pH drops to 8.5).
  • Example 6 the conditions of Example 6 are reproduced. Only the reaction time is extended to reach a total oxidation time of 8 hours 30 minutes. Under these conditions, 390 mg of a copolyglucuronic acid are recovered, of which 75% are molar. primary hydroxyl functions at C6 are oxidized (COOH) and 25% in the form of methyl acetate (CH 2 OCOCH 3 ) (13C NMR).
  • a copolyglucuronic acid are recovered, of which 75% are molar.
  • primary hydroxyl functions at C6 are oxidized (COOH) and 25% in the form of methyl acetate (CH 2 OCOCH 3 ) (13C NMR).
  • Example 6 the conditions of Example 6 are reproduced. However, to reduce the oxidation yield, the NaOCI content (2.75 mmol) is reduced and the time of the oxidation reaction is reduced to 1 hour. 30. 295 mg of a copolyglucuronic acid are recovered, of which 47 mol% of the primary hydroxyl functions in C6 are oxidized (COOH), 25% non-oxidized (CH 2 OH) and 28% carry methyl acetate functions (CH 2 OCOCH 3 ) (13C NMR).
  • Example 8 the conditions of Example 8 are reproduced: NaOCI content (2.75 mmol). However, to reduce the oxidation yield, the time of the oxidation reaction is reduced to 1 hour.
  • EXAMPLE 10 In this example, the conditions of example 6 are reproduced. However, in order to reduce the oxidation yield, the NaOCI content (1.836 mmol) is further reduced and the time of the oxidation reaction is reduced. 1 hour. 246 mg of a copolyglucuronic acid are recovered, of which 33 mol% of the primary hydroxyl functions in C6 are oxidized (COOH), 36% non-oxidized (CH 2 OH) and 31% carry methyl acetate functions (CH 2 OCOCH 3 ) ( 13C NMR).
  • Example 9 the conditions of Example 9 are reproduced, but with only a content of 0.367 mmol of NaOCI.
  • the reaction time is 1 hour.

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Abstract

Procédé de préparation d'acide poly- ou copoly-glucuronique par : a) oxydation régiosélective en position C6 d'un polyanhydroglucose estérifié présentant un degré moyen de substitution allant de 0,2 à moins de 3, à l'aide de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyle (TEMPO) et d'un co-additif hypochlorite de métal alcalin éventuellement associé à un bromure de métal alcalin, à une température de -5 à 40 °C, en milieu aqueux solubilisant ou gonflant, à un pH basique de 7 à 12, les quantités de réactifs correspondant, pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non, à 0,1 à 5 moles de TEMPO, 20 à 500 moles d'hypochlorite, éventuellement 1 à 70 moles de bromure, b) éventuellement déestérification ou réduction/déestérification du produit de l'étape a), en milieu aqueux de pH de 7-12, à une température de 15-50 °C; c) puis séparation de l'acide poly- ou copoly-glucuronique formé.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDE POLY- OU COPOLY-GLUCURONIQUE
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'acide poly- ou copoly-glucuronique par oxydation regioselective en position C6 d'un polyanhydroglucose estérifié ; elle a également pour objet des acides copolyglucuroniques à titre de produit industriel nouveau.
Il est connu d'obtenir des acides polyglucuroniques par oxydation regioselective de l'alcool primaire en position C6 de la cellulose à l'aide de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyle (TEMPO) et de deux co-additifs, de l'hypobromite de sodium d'une part et de l'hypochlorite de sodium d'autre part (Chang, Robyt, J.Carbohydr. Chem., 15, 819 (1996) ; Isogai, Kato, Cellulose, 5, 153 (1998) ; Tahiri, Vignon, Cellulose, 7, 1777 (2000) ; WO 95/07303). II a également été proposé d'oxyder sélectivement les fonctions hydroxyles primaires de l'amidon et d'un sucre modèle, Pα-D-glucopyranoside à une température de 20 à 30°C, à l'aide du réactif TEMPO introduit en une fois, en présence d'hypochlorite de sodium introduit en plusieurs fois (Petter L. Bragd et al. Carbohydrate Research 328 (2000) 355-363). Un premier objet de l'invention consiste en un procédé de préparation d'acide poly- ou copoly-glucuronique par mise en œuvre des étapes successives suivantes :
* a) oxydation regioselective en position C6 d'au moins un polyanhydroglucose estérifié présentant un degré moyen de substitution des unités anhydroglucoses par l'ensemble des fonctions esters allant de 0,2 à moins de 3, de préférence de 0,3 à 1 , ladite opération d'oxydation étant réalisée
• à l'aide de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyle (TEMPO) et d'un co- additif hypochlorite de métal alcalin, ledit co-additif étant éventuellement associé à un bromure de métal alcalin
• à une température de -5 à 40°C, de préférence de 0 à 25°C, tout particulièrement de 0 à 5°C
• en milieu aqueux solubilisant ou gonflant dudit polyanhydroglucose estérifié non susceptible de réagir avec les autres composants de la réaction
• à un pH basique de 7 à 12, de préférence de 10 à 12
• les quantités de réactifs mises en œuvre correspondant à . 0,1 à 5 moles de réactif TEMPO pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
. 20 à 500 moles d'hypochlorite de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non . éventuellement 1 à 70 moles de bromure de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non * b) éventuellement déestérification ou réduction/déestérification du produit obtenu à l'étape a), en milieu aqueux de pH de 7 à 12, à une température de 15 à 50°C ; * c) puis séparation de l'acide poly- ou copoly-glucuronique formé.
Le degré de substitution DS correspond au nombre moyen de fonctions hydroxyles des unités anhydroglucoses substituées par une fonction ester, par unité anhydroglucose.
Ledit polyanhydroglucose estérifié mis en œuvre pour réaliser le procédé de l'invention, sera ci-après dénommé par « substrat ».
Ledit substrat peut être une cellulose présentant des fonctions esters semblables ou différentes choisies parmi les fonctions acétate, propionate, acétopropionate, acétobutyrate, sulfoacétate.
Les fonctions esters peuvent être présentes en position C6, C2 et/ou C3. D'une manière préférentielle les fonctions esters sont des fonctions acétates. Ledit substrat peut présenter une masse molaire en poids de l'ordre de 5 000 à 400 000 g/mole, de préférence de 5 000 à 250000 g/mole. La masse molaire en poids peut être mesurée par chromatographie par exclusion de taille. La mesure est effectuée dans l'eau millipore 18 megaohms contenant 0,1 M de LiCI, 0,005 M de LiOH et 2/100000 (vol/vol) de N3Na.
La masse molaire en poids est établie de manière connue directement par l'intermédiaire de valeurs de diffusion de la lumière extrapolées à angle nul ; ces valeurs sont proportionnelles à CxMx(dn/dc)2, . C correspondant à la concentration en polysaccharide . M correspondant à la masse molaire en poids . n correspondant à l'indice optique de la solution . c correspondant à la concentration en polysaccharide . le rapport dn/dc étant de 0,140.
D'une manière toute préférentielle, ledit substrat est choisi parmi les celluloses estérifiées hydrosolubles (solubilité d'au moins 1 g/l dans de l'eau de pH de 7 au moins) ou hydrodispersables.
Le terme hydrodispersable signifie qu'il ne se forme pas d'aggrégats dans le temps. Les celluloses estérifiées hydrosolubles ou hydrodispersables présentent généralement un degré de substitution DS de l'ordre de 0,4 à 1.
De préférence le substrat est un acétate de cellulose obtenu par exemple, d'une manière connue, par acétylation de la cellulose en triacétate de cellulose (DS = 3), puis déacétylation partielle jusqu'à un DS inférieur à 1 par méthanolyse ou hydrolyse du triacétate de cellulose éventuellement en présence d'acide sulfurique.
Ces acétates de cellulose peuvent renfermer, du fait de leur voie de synthèse un taux de sel résiduel (sulfate de sodium) non négligeable. Si désiré, ils peuvent être dessalés avant leur mise en œuvre, selon des méthodes bien connues, par exemple par dialyse.
Ils présentent généralement une masse molaire de l'ordre de 5000 à
250000 g/mole.
Afin d'accélérer la réaction d'oxydation, l'opération d'oxydation regioselective peut éventuellement être précédée d'une opération de déestérification partielle (et ce jusqu'à un degré de substitution DS non inférieur à 0,2)
• en milieu aqueux basique (pH de 7 à 12)
• à une température de 15 à 50°C. Cette opération peut être réalisée par mise en solution ou en dispersion, en milieu aqueux solubilisant ou gonflant, de l'ester de cellulose et addition d'une base alcaline comme l'hydroxyde de sodium jusqu'à obtenir et maintenir le pH requis et ce pendant 1 à 2 heures par exemple.
Parmi les hypochlorites de métal alcalin, on peut mentionner notamment l'hypochlorite de sodium.
Parmi les bromures de métal alcalin pouvant éventuellement être mis en œuvre pour réaliser l'opération d'oxydation regioselective, on peut mentionner notamment le bromure de sodium ou de potassium.
L'opération d'oxydation est réalisée en milieu basique ; le pH désiré peut être atteint et maintenu par addition d'une base, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la triéthylamine, la pyridine ...
Le milieu aqueux solubilisant ou gonflant du substrat peut être de l'eau ou un mélange eau-cosolvant notamment lorsque le substrat est non-ionique et présente un degré de substitution DS supérieur ou égal à 1 , ledit cosolvant ne réagissant pas avec les composants de la réaction (notamment avec les bases et l'agent oxydant TEMPO) ; on peut citer notamment comme cosolvant, les alcools secondaires (isopropanol ...) ou tertiaires (tertiobutanol ...), la pyridine, l'acétate d'éthyle). L'opération d'oxydation peut être réalisée par addition au substrat en milieu aqueux solubilisant ou gonflant à pH basique, de l'agent oxydant TEMPO et éventuellement de bromure, puis addition de l'hypochlorite en une ou plusieurs fois avec maintien d'un pH basique. L'opération d'oxydation peut être arrêtée par exemple par addition d'un alcool comme le méthanol. Le milieu est ensuite éventuellement neutralisé jusqu'à un pH de l'ordre de 7.
Le produit d'oxydation peut ensuite être récupéré par :
• addition d'un agent de précipitation de l'acide poly- ou copoly-glucuronique, comme l'isopropanol, l'acétone ...
• séparation de la fraction insoluble contenant l'acide poly- ou copoly- glucuronique et de la fraction soluble.
L'acide poly- ou copoly-glucuronique présent dans la fraction insoluble peut être éventuellement purifié par resolubilisation, élimination des sels par dialyse ou autre méthode connue ; il est ensuite récupéré par précipitation, lyophilisation ou autre méthode.
L'acide poly- ou copoly-glucuronique obtenu selon le procédé de l'invention peut présenter une masse molaire en poids de l'ordre de 2 500 à 200000 g/mole, de préférence de 2500 à 100000 g/mole. L'étape b) éventuelle est une étape de déestérification ou de réduction/déestérification.
Lorsqu'il s'agit d'une étape de déestérification, celle-ci est réalisée par ajustement du pH du milieu à une valeur de 7-12 après l'étape a) d'oxydation ; lorsqu'il s'agit d'une étape de réduction/déestérification, celle-ci est réalisée par mise en d'œuvre d'un agent de réduction choisi par exemple parmi les borohydrures de métaux alcalins.
L'étape b) est nécessairement mise en œuvre lorsqu'un acide poly- ou copoly- glucuronique sans fonction ester est recherché.
Un deuxième objet de l'invention consiste, à titre de produits industriels nouveaux, en des acides copolyglucuroniques comprenant :
• des unités anhydroglucoses (A) dont le carbone en position C6 se trouve sous une forme carboxylique,
• des unités anhydroglucoses (B) dont le carbone en position C6 porte une fonction ester et • éventuellement des unités anhydroglucoses (C) dont le carbone en position C6 porte une fonction OH, * le taux d'unités (A) dont le carbone en position C6 se trouve sous une forme carboxylique représentant de 1 à 85% de la quantité totale des unités (A) et (B),
* le taux d'unités (B) dont le carbone en position C6 porte une fonction ester représentant de 99 à 15% de la quantité totale des unités (A) et (B),
* le taux d'unités (C) dont le carbone en position C6 porte une fonction OH représentant de 0 à 95% de la quantité totale des unités (A) et (B).
Le carbone en position C6 est donc
• dans les unités (A) sous la forme COOH, • dans les unités (B) sous la forme CH2OR, R représentant une fonction ester, et
• dans les unités (C) éventuelles sous la forme CH2OH, les fonctions esters R étant semblables ou différentes et choisies parmi les fonctions acétate, propionate, acétopropionate, acétobutyrate, sulfoacétate ; de préférence il s'agit de fonctions acétates.
Les carbones en position C2 et/ou C3 des unités (A), (B) et (C) portent une fonction OH et/ou OR, R ayant la définition donnée ci-dessus.
Les nouveaux acides copolyglucuroniques faisant l'objet de l'invention peuvent présenter une masse molaire en poids de l'ordre de 2 500 à 200 000 g/mole, de préférence de 2500 à 100 000 g/mole.
Ils peuvent être obtenus selon le procédé décrit ci-dessus, par mise en œuvre des étapes a) et c) ; l'étape b) n'est pas mise en œuvre.
L'étape a) peut éventuellement être précédée d'une étape de déestérification partielle jusqu'à un degré de substitution DS non inférieur à 0,2, selon la méthode déjà décrite ci-dessus.
Les nouveaux acides copolyglucuroniques faisant l'objet de l'invention, peuvent être utilisés notamment comme
. agent complexant ou séquestrant des ions calcium ou autres ions métalliques, utile dans un grand nombre de domaines, notamment en détergence, cosmétique, traitement de surface ...
. agent de stabilisation stérique des charges, utile par exemples dans les domaines du papier, de la peinture ...
. agent tensioactif, pour la préparation d'émulsions, suspensions et autres dispersions . agent aidant à la migration de molécules bioactives au travers de membranes
(en particulier lorsque lesdits acides copolyglucuroniques sont des oligomères) . agent générateur de cellulose en milieu alcalin par lyse des fonctions esters, pouvant être utilisé pour la réparation ou la modification de surfaces en coton ou autres matériaux, par exemple en détergence.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif.
Les caractéristiques de l'appareil de mesure de masse moléculaire par chromatographie par exclusion de taille, sont les suivantes :
Colonnes chromatographiques : 3 colonnes Shodex SB806MHQ 5μm 30cm (Four Eppendorf CH410 + Contrôleur TC 55 ; T° 30°C)
- Injecteur-pompe : Wisp 717 + pompe Waters 515
- Détecteur : Réfractomètre RI Waters 410 Sensibilité 8 avec une température de 40°C, diffusion de lumière MALLS Wyatt, Laser He 633nm avec une température de 30°C - Débit : 1 ml/minute
- La solution injectée (200μl) est environ égale à un poids de 20mg de polysaccharide pour 5ml d'éluant . La solution est préalablement filtrée à 0,45 μm.
Les spectres de RMN 13C ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER
AC 300 à une fréquence de 75,468 MHz.
Les échantillons sont solubilisés dans D2O (20 mg dans 0,5 ml de solvant) et l'acquisition est réalisée à 50 °C (dans un tube de 5 mm de diamètre). Le degré d'oxydation est déterminé par RMN 13C quantitative. Les spectres ont été enregistrés en utilisant la séquence INVGATE de BRUKER avec une impulsion de 6,5 μs (90°), largeur spectrale 15,000 Hz , 16k data points, temps d'acquisition de 0,54 s et un temps de relaxation de 2 s. Quarante mille accumulations ont été réalisées. Dans ces conditions les carbones quaternaires ne sont pas totalement relaxés ; le signal correspondant au C-6 oxydé est de ce fait plus petit que les autres signaux. Quand les signaux à 60 ppm (correspondant au CH2OH) et à 63 ppm (correspondant au CH2OAc) ont totalement disparu, on observe l'apparition d'un signal à 175 ppm correspondant au COONa, ce qui confirme que le degré d'oxydation est de 100%. Quand l'oxydation n'est pas totale, on donne la valeur 100 à l'intégrale du signal correspondant au C-1 à 103 ppm. On mesure ensuite les intégrales des signaux à 82 ppm qui correspondent aux C-4 dont le C-6 est oxydé (COO) et à 80 ppm qui correspondent aux C-4 dont le C-6 est sous forme de CH2OH ou CH2Oac, ce qui permet de calculer le degré d'oxydation. Pour connaître les proportions entre C-6 alcool et C-6 acétylé, on intègre les signaux correspondant à 60 et 63 ppm.
EXEMPLE 1
Etape 1) : Déacétylation partielle
On solubilise à température ambiante (25°C environ) de l'acétate de cellulose de DS=0,5, de masse molaire Mw de 15 000 g/mol et dessalé (336 mg, 1 ,836 mmol) dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute 1 ,4 ml d'une solution NaOH
2% (en poids/volume, i-e 2g/100ml) goutte à goutte de façon à maintenir le pH à
11 environ, jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble.
L'opération de déacétylation a duré de 1 h30 minutes à 2 heures ;
Le DS du substrat obtenu est de 0.3 Etape 2) : Oxydation à température ambiante
On ajoute le réactif TEMPO (4,85 mg, 0,031 mmol) et du NaBr (107,6 mg,
1 ,605 mmol), puis on ajoute du NaOCI 1 ,05 M (10.5 ml, 11.02 mmol) en quatre fois. On maintient le pH à 10 environ par addition goutte à goutte d'une solution
NaOH 2% (en poids/volume) jusqu'à ce que le pH ne varie plus. L'opération d'oxydation a duré 2h1/2 ; 6.2 ml de NaOH 2% ont été ajoutés
Etape 3) : Réduction à température ambiante
On arrête la réaction d'oxydation en ajoutant 3 ml de méthanol.
On neutralise à température ambiante avec de l'HCI 1 M, puis on ajoute une pointe de spatule de NaBH4 de façon à réduire les fonctions aldéhydes résiduelles (éventuellement non totalement oxydées) et on agite pendant 12 heures environ.
Etape 4) : Séparation
Le milieu réactionnel est concentré (1/3) ; on y introduit de l'alcool isopropylique
(1 vol./10 vol.) comme agent de précipitation ; après avoir maintenu le mélange pendant deux heures à 4°C, on sépare le précipité par centrifugation. Cette fraction insoluble est reprise par environ 10 à 20 ml d'eau ; on élimine les traces d'alcool isopropylique au rotavapor, puis on dialyse et on lyophilise la solution ; on récupère 279 mg d'acide polyglucuronique (analyse RMN 13C).
EXEMPLE 2
On répète l'opération décrite à l'exemple 1 , en réalisant l'étape 2 d'oxydation à
4°C (au lieu de la température ambiante).
On récupère 114 mg d'acide polyglucuronique (analyse RMN 13C). EXEMPLE 3
Etape 1) : Déacétylation partielle
On solubilise à température ambiante de l'acétate de cellulose de DS=0,5, (560 mg, 2,439mmol) de masse molaire Mw de 15 000 g/mol et non dessalé (environ 20,3% en poids de sel, sulfate de sodium) dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute 2,4 ml d'une solution NaOH 2% (en poids/volume) goutte à goutte de façon à maintenir le pH à 11 environ, jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble. L'opération de déacétylation a duré 1 h30 minutes. Le DS du substrat obtenu est de 0.3 Etape 2) : Oxydation à froid
On refroidit la solution entre 0 et 4°C ; on ajoute, à pH 10, le réactif TEMPO (4,85mg, 0,031 mmol) et du NaBr (107,6 mg, 1 ,605 mmol). On ajoute du NaOCI 1 ,585 M (5,8ml, 9,18 mol) par petits volumes. On maintient le pH à 10 environ par addition goutte à goutte de 4,5ml d'une solution NaOH 2% (en poids/volume). On continue à ajouter de la soude (1 ,7ml) jusqu'à ce que le pH ne varie plus. L'opération d'oxydation a duré 3h ; 6,2ml de NaOH 2% ont été ajoutés. Etape 3) : Réduction à température ambiante
On arrête la réaction en ajoutant 3 ml de méthanol. On neutralise à température ambiante avec de l'HCI 1M, puis on ajoute une pointe de spatule de NaBH4 de façon à réduire les fonctions aldéhydes résiduelles (éventuellement non totalement oxydées) et on agite pendant 12 heures environ.
Etape 4) : Séparation
Le milieu réactionnel est concentré (1/3) ; on y introduit de l'alcool isopropylique (1/10) comme agent de précipitation ; après avoir maintenu le mélange pendant deux heures à 4°C, on sépare le précipité par centrifugation. Cette fraction insoluble est reprise par environ 10 à 20 ml d'eau ; on élimine les traces d'alcool isopropylique au rotavapor, puis on dialyse et on lyophilise la solution ; on récupère 352 mg d'acide polyglucuronique (analyse RMN 13C).
EXEMPLE 4 Oxydation à froid
On solubilise à 0-4 °C de l'acétate de cellulose de DS=0.5 (418 mg, 1.836 mmol), de masse molaire Mw de 15000 g/mol et non dessalé (environ 20.3% en sel), dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute quelques gouttes de NaOH 2% pour ramener la solution à un pH de 10 environ. On ajoute le réactif TEMPO (4.85 mg, 0.031 mmol) et du NaBr (108 mg, 1.605 mmol), puis on additionne tout de suite du NaOC1 1.520 M (6.0 ml, 9.18 mmol) par petits volumes. On maintient le pH à 10 environ, en ajoutant goutte à goutte 2.4 ml de NaOH 2%. On continue à ajouter de la soude (2.0 ml) jusqu'à ce que le pH ne varie plus.
L'oxydation a duré 3h 45minutes ; 4.4 ml de NaOH 2% ont été ajoutés Réduction à température ambiante
On arrête la réaction en ajoutant 3 ml de méthanol (on observe que le pH descend jusqu'à 7.64). On neutralise à température ambiante avec de l'HCI 1 M et on ajoute une pointe de spatule de NaBH4 de façon à réduire les fonctions résiduelles (éventuellement non totalement oxydées) et on agite pendant 12 heures. Séparation Le milieu réactionnel est concentré (1/3) ; on y introduit de l'alcool isopropylique (1/10) comme agent de précipitation ; après avoir maintenu le mélange pendant deux heures à 4°C, on sépare le précipité par centrifugation. Cette fraction insoluble est reprise par environ 10 à 20 ml d'eau ; on élimine les traces d'alcool isopropylique au rotavapor, puis on dialyse et on lyophilise la solution. On récupère 289mg d'un acide copolyglucuronique dont 70% molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH) et 30% non oxydées (CH2OH) (13C RMN).
EXEMPLES 5
Etape 1) : Déacétylation partielle On solubilise à température ambiante de l'acétate de cellulose de DS=0,5
(560 mg, 2,44 mmol) de masse molaire Mw de 15000 g/mol et non dessalé (environ 20,3% en poids de sel) dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute 2,0 ml d'une solution NaOH 2% (en poids/volume) goutte à goutte de façon à maintenir le pH à 11 environ, jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble. L'opération de déacétylation dure 1 h15 minutes. Etape 2) : Oxydation à froid
On refroidit la solution entre 0 et 4°C ; à pH 10, on ajoute le réactif TEMPO (4,85mg, 0,031 mmol) et du NaBr (107,6mg, 1 ,065mmol). On ajoute du NaOCI 1 ,520 M (6,0ml, 9,18mmol) par petits volumes. On maintient le pH à 10 environ par addition goutte à goutte de 28ml d'une solution NaOH 2% (en poids/volume). On continue à ajouter de la soude (3,8ml) jusqu'à ce que le pH ne varie plus. L'opération d'oxydation a duré 30 minutes ; 30ml de NaOH 2% ont été ajoutés. Dès la fin de l'addition de NaOCI, on arrête la réaction en ajoutant 3 ml de méthanol (le pH descend jusqu'à 8,5). On neutralise à température ambiante avec de l'HC1 1 M. Séparation Le milieu réactionnel est concentré (1/3) ; on y introduit de l'alcool isopropylique (1/10) comme agent de précipitation ; après avoir maintenu le mélange pendant deux heures à 4°C, on sépare le précipité par centrifugation. Cette fraction insoluble est reprise par environ 10 à 20 ml d'eau ; on élimine les traces d'alcool isopropylique au rotavapor, puis on dialyse et on lyophilise la solution. on récupère 382 mg d'un acide copolyglucuronique dont 75% molaires des carbones en C6 sont sous forme carboxylique et 25% sous forme acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).
EXEMPLES 6
Oxydation à froid . On solubilise à 0-4 °C de l'acétate de cellulose de DS=0.5 (418 mg,
1 ,836 mmol), non dessalé (environ 20,3% en sel) dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute quelques gouttes de NaOH 2% pour ramener la solution à un pH de 10 environ. On ajoute le réactif TEMPO (4,85 mg, 0,031 mmol) et du NaBr (108 mg, 1 ,605 mmol), puis on additionne du NaOCI 1 ,694 M (5,4ml, 9,18 mmol) par petits volumes. On maintient le pH à 10 environ, en ajoutant goutte à goutte 2,2 ml de NaOH 2%. On continue à ajouter de la soude (2,0 ml). Après 3h40 minutes d'oxydation, on introduit 2,7 ml de méthanol (le pH descend à 9,15). On neutralise (pH 7) avec de l'HCI 1M. Séparation Après concentration de la solution, précipitation à l'alcool isopropylique et maintien pendant 2 heures à 4°C, on sépare le précipité par centrifugation. La fraction soluble est concentrée au rotavapor, puis dialysée et lyophilisée ; on récupère 308mg d'un acide copolyglucuronique dont 75% molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH) et 25% sous forme acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).
EXEMPLE 7
Dans cet exemple, on reproduit les conditions de l'exemple 6. Seul le temps de réaction est allongé pour atteindre un temps total d'oxydation de 8 heures 30. Dans ces conditions, on récupère 390mg d'un acide copolyglucuronique dont 75% molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH) et 25% sous forme acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN). EXEMPLE 8
Dans cet exemple, on reproduit les conditions de l'exemple 6. Cependant, pour diminuer le rendement d'oxydation, on diminue la teneur en NaOCI (2,75 mmol) et le temps de la réaction d'oxydation est réduit à 1 heure 30. On récupère 295 mg d'un acide copolyglucuronique dont 47% molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH), 25% non oxydées (CH2OH) et 28 % portent des fonctions acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).
EXEMPLE 9
Dans cet exemple, on reproduit les conditions de l'exemple 8 : teneur en NaOCI (2,75 mmol). Cependant, pour diminuer le rendement d'oxydation, on diminue le temps de la réaction d'oxydation à 1 heure.
On récupère 285 mg d'un acide copolyglucuronique dont 48% molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH), 20 % non oxydées (CH2OH) et 32 % portent des fonctions acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).
EXEMPLE 10 Dans cet exemple, on reproduit les conditions de l'exemple 6. Cependant, pour diminuer le rendement d'oxydation, on diminue encore la teneur en NaOCI (1 ,836 mmol) et le temps de la réaction d'oxydation est réduit à 1 heure. On récupère 246 mg d'un acide copolyglucuronique dont 33 % molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH), 36 % non oxydées (CH2OH) et 31 % portent des fonctions acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).
EXEMPLE 11
Dans cet exemple, on reproduit les conditions de l'exemple 9, mais avec seulement une teneur de 0,367 mmol en NaOCI. Le temps de réaction est de 1 heure.
On récupère 206 mg d'un acide copolyglucuronique dont 6 % molaires des fonctions hydroxyle primaires en C6 sont oxydées (COOH), 62 % non oxydées (CH2OH) et 32 % portent des fonctions acétate de méthyle (CH2OCOCH3) (13C RMN).

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Procédé de préparation d'acide poly- ou copoly-glucuronique par mise en œuvre des étapes successives suivantes : * a) oxydation regioselective en position C6 d'au moins un polyanhydroglucose estérifié présentant un degré moyen de substitution des unités anhydroglucoses par l'ensemble des fonctions esters allant de 0,2 à moins de 3, de préférence de 0,3 à 1 , ladite opération d'oxydation étant réalisée « à l'aide de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyle (TEMPO) et d'un co- additif hypochlorite de métal alcalin, ledit co-additif étant éventuellement associé à un bromure de métal alcalin
• à une température de -5 à 40°C, de préférence de 0 à 25°C, tout particulièrement de 0 à 5°C • en milieu aqueux solubilisant ou gonflant dudit polyanhydroglucose estérifié non susceptible de réagir avec les autres composants de la réaction
• à un pH basique de 7 à 12, de préférence de 10 à 12
• les quantités de réactifs mises en œuvre correspondant à . 0,1 à 5 moles de réactif TEMPO pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
. 20 à 500 moles d'hypochlorite de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
. éventuellement 1 à 70 moles de bromure de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
* b) éventuellement déestérification ou réduction/déestérification du produit obtenu à l'étape a), en milieu aqueux de pH de 7 à 12, à une température de 15 à 50°C ;
* c) puis séparation de l'acide poly- ou copoly-glucuronique formé.
2) Procédé selon la revendication 1) caractérisé en ce que les fonctions esters dudit polyanhydroglucose estérifié sont semblables ou différentes et choisies parmi les fonctions acétate, propionate, acétopropionate, acétobutyrate, sulfoacétate.
3) Procédé selon la revendication 1) ou 2), caractérisé en ce que les fonctions esters dudit polyanhydroglucose estérifié sont en position C6, C2 et/ou C3. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 3), caractérisé en ce que les fonctions esters dudit polyanhydroglucose estérifié sont des fonctions acétates.
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 4), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié présente une masse molaire en poids de l'ordre de 5 000 à 400 000 g/mole, de préférence de 5 000 à 250 000 g/mole.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 5), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié est choisi parmi les celluloses estérifiées hydrosolubles ou hydrodispersables.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 6), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié est choisi parmi les celluloses estérifiées présentant un degré de substitution DS de 0,4 à 1.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 7), caractérisé en ce que l'opération d'oxydation regioselective est précédée d'une opération de déestérification partielle (et ce jusqu'à un degré de substitution DS non inférieur à 0,2)
• en milieu aqueux basique (pH de 7 à 12)
• à une température de 15 à 50°C.
9) Acides copolyglucuroniques comprenant :
• des unités anhydroglucoses (A) dont le carbone en position C6 se trouve sous une forme carboxylique,
• des unités anhydroglucoses (B) dont le carbone en position C6 porte une fonction ester R et
• éventuellement des unités anhydroglucoses (C) dont le carbone en position C6 porte une fonction OH,
* le taux d'unités (A) dont le carbone en position C6 se trouve sous une forme carboxylique représentant de 1 à 85% de la quantité totale des unités (A) et (B),
* le taux d'unités (B) dont le carbone en position C6 porte une fonction ester R représentant de 99 à 15% de la quantité totale des unités (A) et (B), * le taux d'unités (C) dont le carbone en position C6 porte une fonction OH représentant de 0 à 95% de la quantité totale des unités (A) et (B).
10) Acides copolyglucuroniques selon la revendication 9), caractérisés en ce que le carbone en position C6 est
• dans les unités (A) sous la forme COOH,
• dans les unités (B) sous la forme CH2OR, R représentant une fonction ester, et
• dans les unités (C) éventuelles sous la forme CH2OH.
11) Acides copolyglucuroniques selon la revendication 9) ou 10), caractérisés en ce que les carbones en position C2 et/ou C3 des unités (A), (B) et (C) portent une fonction OH et/ou OR.
12) Acides copolyglucuroniques selon l'une quelconque des revendications 9) à 11), caractérisés en ce que les fonctions esters R sont semblables ou différentes et choisies parmi les fonctions acétate, propionate, acétopropionate, acétobutyrate, sulfoacétate, de préférence acétate.
13) Procédé de préparation des acides copolyglucuroniques faisant l'objet de l'une quelconque des revendications 9) à 12) par
* oxydation regioselective en position C6 d'au moins un polyanhydroglucose estérifié présentant un degré moyen de substitution des unités anhydroglucoses par l'ensemble des fonctions esters R allant de 0,2 à moins de 3, de préférence de 0,3 à 1 , ladite opération d'oxydation étant réalisée
• à l'aide de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyle (TEMPO) et d'un co- additif hypochlorite de métal alcalin, ledit co-additif étant éventuellement associé à un bromure de métal alcalin « à une température de -5 à 40°C, de préférence de 0 à 25°C, tout particulièrement de 0 à 5°C
• en milieu aqueux solubilisant ou gonflant dudit polyanhydroglucose estérifié non susceptible de réagir avec les autres composants de la réaction • à un pH basique de 7 à 12, de préférence de 10 à 12
• les quantités de réactifsj ises en œuvre correspondant à
. 0,1 à 5 moles de réactif TEMPO pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
. 20 à 500 moles d'hypochlorite de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non
. éventuellement 1 à 70 moles de bromure de métal alcalin pour 100 motifs anhydroglucoses substitués ou non * puis séparation de l'acide poly- ou copoly-glucuronique formé.
14) Procédé selon la revendication 13), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié présente une masse molaire en poids de l'ordre de 5 000 à 400 000 g/mole, de préférence de 5 000 à 250 000 g/mole.
15) Procédé selon la revendication 13) ou 14), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié est choisi parmi les celluloses estérifiées hydrosolubles ou hydrodispersables.
16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 13) à 15), caractérisé en ce que ledit polyanhydroglucose estérifié est choisi parmi les celluloses estérifiées présentant un degré de substitution DS de 0,4 à 1.
17) Procédé selon l'une quelconque des revendications 13) à 16), caractérisé en ce que l'opération d'oxydation regioselective est précédée d'une opération de déestérification partielle (et ce jusqu'à un degré de substitution DS non inférieur à 0,2)
• en milieu aqueux basique (pH de 7 à 12)
• à une température de 15 à 50°C.
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