WO2003033503A2 - Verfahren zur metallierung von aromaten durch lithiumorganische verbindungen - Google Patents

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WO2003033503A2
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    • C07F1/02—Lithium compounds

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of organic compounds by producing aryllithium compounds and their reaction with suitable electrophiles, a lithium compound being initially generated by reaction of halogen compounds with lithium metal, which is then reacted to deprotonate aromatic compounds to form the desired lithium aromatics, wherein this is finally reacted with an appropriate electrophile if necessary (equation I),
  • Step 1 creating the base lithium
  • Step 2 deprotonation of the substrate
  • Li-organyls can also be produced by reacting bromoaromatics with lithium metal (3)
  • the deprotonation of organic is also very important
  • n-, s- and tert-butyllithium produce either butanes (deprotonations), butyl halides (halogen-metal exchange, 1 equivalent of BuLi) or butene and butane (halogen-metal exchange), which are gaseous at room temperature and escape the reaction mixtures during the required hydrolytic work-ups.
  • butyl halides halogen-metal exchange, 1 equivalent of BuLi
  • butene and butane halogen-metal exchange
  • the present invention solves all of these problems and relates to a process for the preparation of aryllithium compounds of the formulas (IV) and (VI) and, if appropriate, further reaction of these compounds with suitable electrophiles, a lithium compound initially being obtained by reacting halogen compounds (I) with lithium metal (II) is generated, and this is reacted with aromatic compounds of the formulas (III) and / or (V) with deprotonation and formation of the desired lithium aromatics (IV) and / or (VI) (equation I).
  • Step 1 creating the base
  • Step 2 deprotonation of the substrate
  • R is methyl, primary, secondary or tertiary alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, with a radical from the group ⁇ phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio ⁇ substituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl having 3 up to 8 carbon atoms,
  • Xi ⁇ independently of one another represent carbon, the grouping X- R- can mean nitrogen, or two adjacent radicals XM RI-4 can jointly represent O (furans), S (thiophenes), NH or NR ', where R' is Ci - C 5 alkyl, S0 2 phenyl, SO 2 p-tolyl or benzoyl.
  • Preferred compounds of the formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are, for example, benzenes, pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, furans, thiophenes, N-substituted pyrroles, benzofurans, indoles or naphthalenes, to name just a few.
  • radicals R ⁇ and the radical Z stand for substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino , Diarylamino, phenyl, substituted phenyl, alkylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, dialkyl- or diarylaminocarbonyl, monoalkyl- or monoarylaminocarbonyl, CO 2 " , hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine or chlorine, CN or heteroaryl- ⁇ , each having two adjacent radicals R ⁇ _ 4 can correspond to an aromatic or aliphatic ring.
  • the lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • C, C linkages can be carried out by reaction with carbon electrophiles
  • boronic acids can be prepared by reaction with boron compounds
  • an efficient route to organosilanes is opened up by reaction with halogen or alkoxysilanes.
  • reaction is carried out in a suitable organic solvent; ethereal solvents, for example tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether or anisole are preferred, and THF is preferably used.
  • ethereal solvents for example tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether or anisole are preferred, and THF is preferably used.
  • the preferred reaction temperatures are in the range from -100 to + 25 ° C, temperatures from -80 to -25 ° C are particularly preferred.
  • Another advantage of the method according to the invention is that it is possible to work with organolithium compounds at very high concentrations. Concentrations of the aliphatic or aromatic intermediates of formula (II) of 5 to 30% by weight, in particular 12 to 25% by weight, are preferred.
  • haloalkane and aromatic substrate are metered in simultaneously or as a mixture to lithium metal in the ether.
  • the lithium aliphatic initially forms, which then immediately deprotonates the aromatics.
  • the lithium can be used in the present process as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in another form, the size of the lithium particles not being quality-relevant, but rather only influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
  • Aromatics which can be used for deprotonation are initially all compounds which are sufficiently acidic to be able to be deprotonated under the conditions according to the invention. All the aromatics which have "ortho-directing substituents" Z must first be mentioned here, that is to say in particular aromatics which carry alkoxy, F, Cl, substituted amino, CN, heteroaryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl or similar radicals. The mode of action of such radicals is is based on the fact that these substituents enable the coordination of the lithium ion of the aliphatic base, as a result of which the counter ion R "can then very easily deprotonate in the ortho position.
  • the lithium aromatics generated according to the invention can be reacted with electrophilic compounds by the methods familiar to the person skilled in the art, carbon, boron and silicon electrophiles in particular being of interest to the pharmaceutical and agrochemical industry with regard to the intermediate products required.
  • the reaction with the electrophile can either take place after the production of the lithiated compound ((IV) and / or (VI) or, as already described above, in a one-pot process by simultaneous addition to the reaction mixture.
  • the carbon electrophiles come in particular from one of the following categories (the products in brackets):
  • Azomethine (ArCR 1 2 -NR ⁇ ) Nitroenolate (Oxime) Immonium salts (aromatic amines)
  • Alkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH 3 for
  • Aromatic nitriles (ArCOAr ')
  • Alkylating agent Ar-alkyl
  • Chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S (-C 5 alkyl) is used, trialkoxyboranes, BF 3 * OR 2 , BF 3 * THF, BCI 3 or BBr are preferred 3 , particularly preferably trialkoxyboranes.
  • SiW silicon electrophiles
  • W is independently of one another for identical or different (CrCo-alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S (-C 5 Alkyl) is used, preference is given to tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl or aryl halosilanes or substituted alkyl or aryl alkoxysilanes.
  • the method according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic hydrogen into any residues in a very economical way.
  • the work-ups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is adjusted here, ie usually a slightly acidic, in the case of heterocycles also slightly alkaline pH.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high; however, a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors).
  • the yields of the reaction products are between 70 and 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
  • the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and THF and Distilled cyclohexane at 35 ° C in a vacuum. 25 ml of methylcyclohexane are added to the product suspension, the colorless product is filtered off with suction and washed once with 25 ml of cold methylcyclohexane and once with 25 ml of cold water. After drying, 26.5 g of 2,6-dimethoxyphenylboronic acid (0.146 mol, 91%, melting point 104-107 ° C.) are obtained in the form of colorless crystals, HPLC purity> 99% a / a.
  • the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and THF and cyclohexane at max. 35 ° C distilled off in vacuo. The pH is then adjusted to 1.5, the mixture is stirred until the product has completely precipitated and is filtered off. After washing with a little cold water and a little cold acetone, 17.2 g of 5-formyl-2-furanboronic acid (0.123 mol, 77%) are obtained after drying in the form of a beige, fine powder, HPLC purity> 99% a / a.
  • a mixture of 20.88 g of chlorocyclohexane (0.176 mol) and 17.3 g of anisole (0.16 mol) is added dropwise to a suspension of 2.35 g of lithium granules (0.34 mol) in 300 g of THF at -50 ° C. , with 2 hours being selected as the dosing time.
  • the mixture becomes anhydrous at the same temperature
  • Carbon dioxide is introduced until the solution is saturated with CO2.
  • the reaction mixture is added to 100 g of water, the pH is adjusted to 3.4 with 37% HCl and the solvents at max.
  • a solution of tert-butyllithium in THF is first produced by reacting 9.25 g of tert-butyl chloride with 1.4 g of lithium granules in 100 g of THF at -78 ° C. After a conversion of> 97% (GC a / a), 1,3-difluorobenzene (11.4 g) is added and the mixture is stirred at -78 ° C. for 30 minutes and then at -65 ° C. for a further 2 hours. The resulting solution of 2,6-difluoro-1-lithiobenzene is added dropwise to a solution of 22 g of acetic anhydride in 35 g of THF cooled to -5 ° C. After the usual aqueous work-up, 2,6-difluoroacetophenone is obtained in a yield of 92%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen der Formeln (IV) und (VI) durch Umsetzung von Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall zu einer Lithiumverbindung der Formel (II) und weiterer Umsetzung von (II) mit aromatischen Verbindungen der Formeln (III) und/oder (V) unter Deprotonierung und Bildung der Lithiumaromaten (IV) und/oder (VI)(Gleichung I). Schritt 1: Erzeugung der Base; Schritt 2: Deprotonierung des Substrats,worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, mit einem Rest aus der Gruppe {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht, Hal = Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten, X1-4 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff, die Gruppierung X1-4 R1-4 kann Stickstoff bedeuten, oder zwei benachbarte Reste X1-4 R1-4 können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für C1-C5-Alkyl, SO2-Phenyl, SO2-p-Tolyl oder Benzoyl steht; die Reste R1-4 und der Rest Z stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2-, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, CN oder Heteroaryl}, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring bilden können.

Description

Beschreibung
Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenverbindungen mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung generiert wird, das anschließend zur Deprotonierung von aromatischen Verbindungen unter Bildung des gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird, wobei dieser abschließend gegebenenfalls mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht wird (Gleichung I),
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
R-Hal R-Li
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
Figure imgf000003_0001
(GLEICHUNG I) Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenige des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
(1) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden
(2) Durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen (3) Sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von organischen
Verbindungen mit Lithiumalkylen (z. B. BuLi) oder Lithiumamiden (z. B. LDA oder UNSi)
Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Alkyllithium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-BuLi eingesetzt wird. Die Synthese von n-BuLi und verwandten Lithiumaliphaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-How, wodurch n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes. Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaliphaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden, die hohen Investitionen in das Anlagevermögen entsprechen.
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von n-, s- und tert.-Butyllithium entweder Butane (Deprotonierungen), Butylhalogenide (Halogen-Metallaustausch, 1 Äquivalent BuLi) oder Buten und Butan (Halogen-Metall-Austausch), die bei Raumtemperatur gasförmig sind und bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten
Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium an, die zwar keine Butane entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind als Butyllithium.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette von Alkyllithium- Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall- Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Daher erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig ist und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die
Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung. Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem die zur Deprotonierung einzusetzende Alkyllithiumverbindung ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem zu deprotonierenden Substrat umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von Lithiumaromaten umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen der Formeln (IV) und (VI), sowie gegebenenfalls weiterer-Umsetzung dieser Verbindungen mit geeigneten- Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall eine Lithiumverbindung (II) generiert wird, und diese mit aromatischen Verbindungen der Formeln (III) und/oder (V) unter Deprotonierung und Bildung der gewünschten Lithiumaromaten (IV) und/oder (VI) umgesetzt wird (Gleichung I).
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium R-Hal *~ R— Li
I II
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
Figure imgf000007_0001
III IV
Figure imgf000007_0002
VI
(GLEICHUNG I)
worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen, mit einem Rest aus der Gruppe {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen,
Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeuten,
Xi^ stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff, die Gruppierung X- R- kann Stickstoff bedeuten, oder zwei benachbarte Reste X-M RI-4 können gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR' stehen, wobei R' für C-i- C5-Alkyl, S02-Phenyl, SO2-p-Tolyl oder Benzoyl steht. Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyridazine, Pyrimidine, Pyrazine, Furane, Thiophene, N-substituierte Pyrrole, Benzofurane, Indole oder Naphthaline, um nur einige zu nennen.
die Reste R^ und der Rest Z stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, CN oder Heteroaryl-}, wobei jeweils zwei benachbarte Reste Rι_4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring entsprechen können.
Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C- Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
Als Halogenaliphaten können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaliphaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein. Gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt solche Alkylhalogenide eingesetzt, die nach der Deprotonierung zu flüssigen Alkanen umgesetzt werden können. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, tert.-Butylchlorid, Chlorhexane oder Chlorheptane eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt sind etherische Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von -100 bis +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von -80 bis -25°C.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden kann. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte der Formel (II) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
In der bevorzugten Ausführungsform werden Halogenalkan und aromatisches Substrat gleichzeitig oder als Mischung zu Lithiummetall im Ether zudosiert. Bei diesem Eintopfverfahren (gleichzeitige Zudosierung von (I), (III) und/oder (IV) zu Lithium in Ether) bildet sich zunächst der Lithiumaliphat, der dann sofort den Aromaten deprotoniert. Es ist in Einzelfällen, vor allem dann, wenn der Aromat mit metallischem Lithium Nebenreaktionen eingehen kann, möglich, zunächst durch Reaktion des Halogenaliphaten und Lithium die Alkyllithiumverbindung in Ether zu erzeugen und erst anschließend das aromatische Substrat zuzudosieren. Überraschenderweise haben wir gefunden, dass bei der bevorzugten Ausführungsform als Eintopf in fast allen Fällen deutlich höhere Ausbeuten beobachtet werden, als wenn man zunächst RLi generiert und anschließend erst das aromatische Substrat zugibt.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1 ,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
In allen Fällen können durch Zusatz organischer Redoxsysteme bei der Umsetzung des Li-Metalls in der ersten Stufe, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di- tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren.
Für die Deprotonierung einsetzbare Aromaten sind zunächst alle Verbindungen, die ausreichend acide sind, um unter den erfindungsgemäßen Bedingungen deprotoniert werden zu können. Hier sind zunächst alle die Aromaten zu nennen, die „ortho-directing substituents" Z haben, also insbesondere Aromaten, die Alkoxy, F, Cl, substituiertes Amino, CN, Heteroaryl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl oder ähnliche Reste tragen. Die Wirkungsweise solcher Reste ist darin begründet, dass diese Substituenten die Koordination des Lithiumions der aliphatischen Base ermöglichen, wodurch das Gegenion R" dann sehr leicht in ortho-Stellung deprotonieren kann.
Des weiteren sind hier alle durch die Kombination mehrerer Effekte stark aciden Heterocyclen wie beispielsweise Furan zu nennen. Hier sind u. a. durch induktiven Effekt des Sauerstoffs sowie durch die sp2-Hybridisierung und die Winkelspannung am α-Kohlenstoff die Protonen ausreichend acide, um die Deprotonierung zu ermöglichen. Entsprechendes gilt für andere Heterocyclen.
In den anderen Fällen, in denen die zu ersetzenden aromatischen Protonen nicht ausreichend acide sind, kann die Deprotonierung dennoch ermöglicht werden, indem Hilfsstoffe zugesetzt werden, die dem Fachmann für derartige Probleme geläufig sind. Besonders bewährt hat sich hierbei Kalium-tert.-butylat, das in Mengen von 0,05 bis 1 ,2 Äquivalenten schon während der Lithiierung des Halogenaliphaten der Reaktionsmischung zugesetzt wird. Dadurch gelingt selbst die Lithiierung des wenig aciden Benzols (in einigen Fällen entsteht bei derartiger Vorgehensweise teilweise oder auch vollständig der Kaliumaromat, da dies aber keine Auswirkungen auf die Natur der entstehenden Reaktionsprodukte hat, soll dieser Aspekt hier vernachlässigt werden).
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
Die Umsetzung mit dem Elektrophil kann entweder nach der Erzeugung der lithiierten Verbindung ((IV) und/oder (VI) oder, wie bereits vorher beschrieben, im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung erfolgen.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)
Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2θH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR1 2-NRΗ) Nitroenolate (Oxime) Immoniumsalze (Aromatische Amine)
Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar) Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH; α.ß-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl)
Ketene (ARC(=O)CH3 bei Keten, ArC(=O)-R1 bei substituierten Ketenen)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH3 bei
Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet) Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr')
Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=O)R bei RCONR' 2)
Ester (Ar2C(OH)R1) oder
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).
Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (CrCβ-Alkoxy), Fluor,
Chlor, Brom, lod, N(Cι-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht, eingesetzt, bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF3*OR2, BF3*THF, BCI3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (CrCö-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(Cι-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht, eingesetzt, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl- Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Wasserstoff in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen. Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH- Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
Die-Reinheiten der Produkte-aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen zwischen 70 und 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1
Herstellung von 2,6-Dimethoxyphenylboronsäure aus Resorcindimethylether und
Chlorcyclohexan
Eine Mischung aus 20,88 g Chlorcyclohexan (0,176 mol) und 22,1 g Resorcindimethylether (0,16 mol) wird zu einer Suspension von 2,35 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 300 g THF bei -50°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 9 h) werden bei der gleichen Temperatur 16,6 g Trimethylborat (0,16 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 6,3 eingestellt und THF und Cyclohexan bei 35°C im Vakuum abdestilliert. Man gibt 25 ml Methylcyclohexan zu der Produktsuspension, saugt das farblose Produkt ab und wäscht einmal mit 25 ml kaltem Methylcyclohexan und einmal mit 25 ml kaltem Wasser nach. Man erhält nach Trocknung 26,5 g 2,6-Dimethoxyphenylboronsäure (0,146 mol, 91 %, Schmelzpunkt 104-107°C) in Form farbloser Kristalle, HPLC-Reinheit > 99 % a/a.
Beispiel 2
Herstellung von 5-Formylfuran-2-boronsäure aus Furfural-Diethylacetal und
Chlorcyclohexan
Eine Mischung aus 20,88 g Chlorcyclohexan (0,176 mol) und 27,2 g Furfural- Diethylacetal (0,16 mol) wird zu einer Suspension von 2,35 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 300 g THF bei -65°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 10 h) werden bei der gleichen Temperatur 18,3 g Trimethylborat (0,176 mol) in 30 Minuten zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -65°C wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 6,3 eingestellt und THF und Cyclohexan bei max. 35°C im Vakuum abdestilliert. Anschließend stellt man den pH auf 1,5 ein, rührt bis zur vollständigen Ausfällung des Produkts und filtriert ab. Nach Waschen mit wenig kaltem Wasser und wenig kaltem Aceton erhält man nach Trocknung 17,2 g 5-Formyl-2-furanboronsäure (0,123 mol, 77 %) in Form eines beigefarbenen, feinen Pulvers, HPLC-Reinheit > 99 % a/a.
Beispiel 3
Herstellung von Salicylsäuremethylether aus Anisol und Chlorcyclohexan
Eine Mischung aus 20,88 g Chlorcyclohexan (0,176 mol) und 17,3 g Anisol (0,16 mol) wird zu einer Suspension von 2,35 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 300 g THF bei -50°C zugetropft, wobei als Dosierzeit wiederum 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 11 h) wird bei der gleichen Temperatur wasserfreies Kohlendioxid eingeleitet, bis die Lösung mit CO2 gesättigt ist. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 100 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 3,4 eingestellt und die Lösungsmittel bei max. 55°C im Vakuum abdestilliert. Man saugt das farblose Produkt ab und erhält nach Trocknung Salicylsäuremethylether (Ausbeute 79 %) in Form farbloser Kristalle, HPLC-Reinheit > 99 % a/a. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Dichlormethan, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen kann weiterer Salicylsäuremethylether erhalten werden, Gesamtausbeute 93 %.
Beispiel 4
Herstellung von 2,6-Difluoracetophenon aus 1 ,3-Difluorbenzol und Essigsäureanhydrid
Es wird zunächst eine Lösung von tert.-Butyllithium in THF erzeugt, indem 9,25 g tert.-Butylchlorid mit 1 ,4 g Lithiumgranalien in 100 g THF bei -78°C umgesetzt werden. Nach Erreichen eines Umsatzes von > 97 % (GC a/a) wird 1 ,3-Difluorbenzol (11 ,4 g) zugegeben und 30 Minuten bei -78°C, anschließend noch 2 h bei -65°C nachgerührt. Die erhaltene Lösung von 2,6-Difluor-1- lithiobenzol wird in eine auf -5°C gekühlte Lösung von 22 g Essigsäureanhydrid in 35 g THF getropft. Nach der üblichen wässrigen Aufarbeitung erhält man 2,6-Difluoracetophenon in einer Ausbeute von 92 %.
Beispiel 5
Herstellung von 2-(Thiophenyl)-ethanol aus Thiophen und 1-Chlorheptan
Eine Mischung aus 145 g 1-Chlorheptan (1,1 mol) und 84,0 g Thiophen (1,0 mol) wird in 3 h zu einer Suspension von 14,5 g Lithiumgranalien (2,1 mol) in 500 g THF bei -50 °C getropft. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorheptan von > 97 % (insgesamt 9 h) werden bei der gleichen Temperatur 48 g Ethylenoxid (1,1 mol) eingeleitet. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 5,9 eingestellt und die Niedrigsieder bei max. 55°C im Vakuum abdestilliert. Nach dreimaliger Extraktion mit jeweils 175 g Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen zur Trockene erhält man Thiophenylethanol in einer Ausbeute von 83 %.
Beispiel 6
Herstellung von Benzoesäure aus Benzol und Chlorcyclohexan (Deprotonierung von Benzol)
Eine Mischung aus 0,2 mol Chlorcyclohexan und 0,2 mol Benzol wird zu einer Suspension von 0,4 mol Lithiumgranalien, 0,21 mol Kalium-tert.-butylat und 35 mg Biphenyl in 300 g THF bei -72°C zugetropft. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 24 h) wird Kohlendioxid bis zur Sättigung eingeleitet. Die Aufarbeitung geschieht analog zu Beispiel 3; es wird Benzoesäure in einer Ausbeute von 79 % erhalten.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen der Formeln (IV) und (VI) durch Umsetzung von Halogenverbindungen (I) mit Lithiummetall zu einer Lithiumverbindung der Formel (II) und weiterer Umsetzung von (II) mit aromatischen Verbindungen der Formeln (III) und/oder (V) unter Deprotonierung und Bildung der Lithiumaromaten (IV) und/oder (VI) (Gleichung I).
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
— R-Hal R-Li.
Schritt 2: Deprotonierung des Substrats
Figure imgf000017_0001
III IV
Figure imgf000017_0002
II V VI
(GLEICHUNG I) worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit 2 bis 12 C-
Atomen, mit einem Rest aus der Gruppe {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio} substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht, Hai = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeuten,
X- stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff, die Gruppierung Xι_4 R-M kann Stickstoff bedeuten, oder zwei benachbarte Reste X-ι- R1. können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für Cι-C5-Alkyl, SO2-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht;
die Reste R- und der Rest Z stehen für Substituenten aus der Gruppe
{Wasserstoff, Methylrprimäre; sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, C02-,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, CN oder Heteroaryl}, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen Ring bilden können.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die
Umsetzungen bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +25°C durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion als Eintopfreaktion durchgeführt wird.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zuzusetzende Lithiummenge pro Mol umzusetzendes Halogen im Bereich von 1 ,95 bis 2,5 mol liegt.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung des Li-Metalls in der ersten Stufe organische Redoxsysteme zugegeben werden.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (III) oder (V) in ortho-Position zum deprotonierenden Wasserstoff Alkoxy, F, Cl, substituiertes Amino, CN, Heteroaryl, Aminoalkyl oder Hydroxyalkyl Reste tragen.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (IV) und/oder (VI) anschließend mit einem Elektrophil umgesetzt werden.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Elektrophil im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophile Kohlenstoff-, Bor- oder Siliciumverbindungen eingesetzt werden.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024738A1 (de) * 2002-08-31 2004-03-25 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über aryllithium-basen
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
WO2007054213A1 (en) * 2005-11-12 2007-05-18 Bayer Technology Services Gmbh Process for continuously preparing difluorobenzene derivatives with long operating times
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10150614A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
EP1943258B1 (de) 2005-10-24 2010-09-29 Chemetall GmbH Verfahren zur herstellung funktionalisierter fünfringheterocyclen und deren verwendung
JP5501979B2 (ja) * 2008-01-11 2014-05-28 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー １−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンの選択的脱プロトン化及び官能化の方法
RU2607941C2 (ru) * 2011-09-14 2017-01-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Способы и системы для получения бороновых кислот и их промежуточных соединений
JP6068501B2 (ja) * 2011-12-30 2017-01-25 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー （４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネートを単離する方法ならびにそれを使用する方法
CN104478918A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 大连联化化学有限公司 一种环烯基-1-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN107011134B (zh) * 2017-04-28 2021-02-05 浙江中欣氟材股份有限公司 一种2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064905A2 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Rhodia Chimie Procede d'alpha-metallation d'un derive heterocyclique, monocyclique ou polycyclique et possedant au moins un heterocycle a 5 atomes, insature ou aromatique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649701A (en) 1969-02-26 1972-03-14 Foote Mineral Co Preparation of solutions of cyclohexyllithium
AUPO903897A0 (en) * 1997-09-08 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Organic boronic acid derivatives
DE19858856A1 (de) * 1998-12-19 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen
DE10150614A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000064905A2 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Rhodia Chimie Procede d'alpha-metallation d'un derive heterocyclique, monocyclique ou polycyclique et possedant au moins un heterocycle a 5 atomes, insature ou aromatique

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARTLETT, P.D., SWAIN, C.G. AND WOODWARD, R.B.: J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 63, 1941, Seiten 3229-3230, XP002228261 *
GIMLAN, H., MOORE, F.W. AND OGDEN, B.: J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 63, 1941, Seiten 2479-2482, XP002228260 *
JOHNSON, O.H., EBERGALL, W.H.: J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 71, 1949, Seiten 1720-1722, XP002228262 *
SCHLOSSER, M.: "Organometallics in Synthesis, A Manual" 2002 , JOHN WILEY & SONS, LTD , CHICHESTER, ENGLAND XP002228264 Seite 223 -Seite 247 Seite 341 -Seite 347 *
TARBELL, D.S., WEISS, M.: J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 61, 1939, Seiten 1203-1205, XP002228263 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024738A1 (de) * 2002-08-31 2004-03-25 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über aryllithium-basen
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7528157B2 (en) 2003-01-29 2009-05-05 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
WO2007054213A1 (en) * 2005-11-12 2007-05-18 Bayer Technology Services Gmbh Process for continuously preparing difluorobenzene derivatives with long operating times
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis

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