WO2003020369A2 - Radioaktives implantat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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Klaus SCHLÖSSER.
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Definitions

  • the invention relates to a radioactive implant according to the preamble of claim 1 and a method for its production.
  • Implants e.g. B. stents to prevent vein narrowing (restenosis), e.g. B. in coronary and pereferyeral vessels have been used frequently in recent years. Some patients experienced re-narrowing due to overgrowth despite stent placement. These restenoses were seen in approximately 10 - 30% of all stent interventions.
  • B. Fischeil et al. patented the principle by means of local radioactive radiation, which emits a stent, to counteract narrowing. Fehsenfeld et al. described in 1994 a method in which light ion radiation is activated. Different radioisotopes are generated in this way.
  • Radioactive vascular supports that have been used in clinical tests to date are 32 P ion-implants.
  • P-32 has a half-life of 14 days and only emits electrons with an average energy of 0.7 MeV.
  • Beta particles have a short range (a few millimeters).
  • An increase in the 32 P assignment ie an increase in local activity, to the Stent ends show no significant improvement.
  • the object of the invention is an implant of the e. G. Provide the way in which the isotope is applied by coating, and specify a method for its production.
  • Restenosis at the stent ends can be reduced by using X-rays. They have a shorter range than the gamma rays generated by activation, but a larger one than electrons.
  • An X-ray emitting isotope is, for example, 103 Pd. It does not emit therapeutically important gamma radiation. From today's perspective, its half-life is in the ideal range of 17 days. Due to the larger range of the X-rays, regions well outside the stent can be irradiated therapeutically. This can reduce the candy wrapper effect.
  • Palladium is an expensive isotope. Covering the stent ends with this isotope while simultaneously using 3 P in the middle part of the stent is the most advantageous in terms of market economy. This noticeably reduces manufacturing costs.
  • the method can also be used to coat other medical implants, e.g. Seeds, needles and wires for combating tumors and for bile ducts and ureteral stents, as well as for all applications in which the proliferation of the tissue in body cavities must be avoided.
  • other medical implants e.g. Seeds, needles and wires for combating tumors and for bile ducts and ureteral stents, as well as for all applications in which the proliferation of the tissue in body cavities must be avoided.
  • Our invention describes a particularly suitable electrochemical method for applying radioactive phosphorus to a medical solid-state implant without binding biologically harmful substances to the surface at the same time.
  • the ends can optionally be activated with palladium.
  • Austenitic chromium-nickel steels e.g. AISI 316L
  • a biocompatible coating e.g. gold
  • High-alloy steel is very difficult to phosphate.
  • a layer of pure iron can eliminate this problem.
  • a stainless steel implant is covered with such a layer.
  • the radioactive phosphorus isotope is applied by adding the active phosphorus in the same phosphor complex of the inactive bath, homogeneously over the entire stent or homogeneously omitting an area from the stent end to approx. 2 mm from the stent end.
  • the non-activation of the ends is accomplished by prior painting of these by partial immersion in paint or the like.
  • a protective coating for. B. gold, homogeneously provided over the entire stent.
  • Palladium is then applied to the ends. This happens e.g. B. by a defined immersion (approx. 2 mm) in the palladium bath.
  • an additional cover coating can now follow, followed by optional heat treatment.
  • Typical activities at e.g. B. an 18.9 mm long implant are in the range of:
  • the material must be completely degreased for successful separation.
  • the substrate is subjected to an ultrasonic cleaning in acetone. This is followed by electrolytic degreasing (e.g. Emphax, W Canning GmbH).
  • a pure iron layer is applied either homogeneously on the entire stent or homogeneously in the middle part of the stent (by painting the stent ends).
  • the following bath is suitable for this, for example, which is characterized by a high ductility of the iron layer produced:
  • Iron (II) chloride 375 g / 1
  • Anode soft iron, A anode ⁇ A ⁇ a method (0.5 - 0.7: 1)
  • the stent is homogenized or only the middle part (painting of the ends) is phosphated.
  • phosphating baths are suitable, in which radioactive phosphorus, in the correct complex, is added.
  • the substrate is then given a homogeneous coating (e.g. gold, silver, copper) for corrosion protection.
  • a homogeneous coating e.g. gold, silver, copper
  • activation of the ends with palladium e.g. B. be carried out by controlled immersion or by painting the middle part.
  • An additional Deck coating and / or heat treatment is possible.
  • the stent Before or after this procedure, the stent can be implanted homogeneously or only homogeneously with 32 P in the middle part.
  • the pretreated substrate is coated using a silver bath containing cyanide.
  • a silver bath containing cyanide e.g. B. a bath with a silver content of 0.8 - 1.5 g / 1, with 2 g / 1 silver cyanide, 70 g / 1 sodium cyanide and 10 g / 1 sodium carbonate can be used.
  • the silver layer of 50-500 nm generated after about 3 minutes is coated with radioactive palladium as in Example 1.2.
  • the substrate is coated with a thin layer of gold.
  • z. B. a cyanide gold bath.
  • 3 g / 1 potassium tetracyanoaurate, 1 g / 1 nickel chloride and HCl are used.
  • the bath is operated with a pH of 0.5 - 1.5 and at room temperature.
  • the anode should be insoluble (e.g. platinum).
  • a current density of 1 - 2 A / dm 2 is set.
  • the stent can be implanted homogeneously or only homogeneously in the middle part with 32 P.
  • a coating for the selective absorption of the 2.7 keV X-rays of the 103 Pd can consist of silver, copper or gold.
  • the examples above can be used for this.
  • the material of the first layer can be used as the coating material (gold on gold, silver on silver, copper on copper). But you can also combine the materials (gold on copper, silver on copper, gold on silver, silver on gold, copper on gold, copper on silver).
  • Another variant is ion implantation of the stent ends with z. B. Cs-131 or Cs-132.
  • Tissue is irradiated that is not in the target volume.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein radioaktives Implantat bestehend aus einem Substrat aus rostfreiem Stahl (Zusammensetzung im Text) und einem radioaktiven Isotop. Aufgabe der Erfindung ist es ein Implantat der e. g. Art bereitzustellen, bei der dass Isotop durch Beschichtung aufgetragen ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung anzugeben. Gelöst wird diese Aufgabe, dadurch, dass das radioaktive Isotop 32P ist, wobei das 32P elektrochemisch auf einer Reineisenschicht als Zwischenschicht aufgebracht wurde.

Description

Radioaktives Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft ein radioaktives Implantat nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Implantate, z. B. Gefäßstützen (Stents) zur Verhinderung von Wiederverengungen von Adern (Restenosen) , z. B. in Herzkranz- und Pereferiegefäßen sind in den letzten Jahren häufig zum klinischen Einsatz gekommen. Bei einigen Patienten traten Wiederverengungen durch Ge ebswucherung trotz Stentimplantation auf. Diese Restenosen sah man bei ca. 10 - 30 % aller StentInterventionen. B. Fischeil et al . patentierten das Prinzip mittels lokaler radioaktiver Bestrahlung, die eine Gefäßstütze emittiert, Wiederverengungen entgegenzuwirken. Fehsenfeld et al . beschrieben 1994 ein Verfahren, bei dem durch Leichtionenbestrahlung aktiviert wird. Es werden so unterschiedliche Radioisotope erzeugt. Sie unterscheiden sich in Halbwertszeit und Strahlungsarten (Teilchenstrahlung: Elektronen; elektromagnetische Strahlung: Gamma- und Röntgenstrahlung) . Einer therapeutisch notwendigen lokalen Gewebebestrahlung über eine Dauer von wenigen Wochen wird hierbei eine nicht notwendige längerfristige Bestrahlung des weiter entfernten Gewebes durch Gammastrahlung überlagert. Die Strahlenbelastung von Patient und medizinischen Personal wird so unnötig erhöht.
Bisher in klinischen Tests eingesetzte radioaktive Gefäßstützen sind ionenimplantierte 32P Stents. P-32 besitzt eine Halbwertszeit von 14 Tagen und emittiert nur Elektronen mit einer mittleren Energie von 0,7 MeV. Betapartikel haben eine geringe Reichweite (wenige Millimeter) . In klinischen Tests fand man eine signifikante Verringerung der Restenose im Stentinneren, gleichzeitig aber auch eine Zunahme der Restenose an den Stent- enden (sog. Candy Wrapper Effekt) . Auch eine Überhöhung der 32P Belegung, d.h. eine Erhöhung der lokalen Aktivität, an den Stentenden zeigt keine signifikante Verbesserung.
Aufgabe der Erfindung ist es ein Implantat der e. g. Art bereitzustellen, bei der das Isotop durch Beschichtung aufgetragen ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung anzugeben.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Merkmale der Patentansprüche 1 und 6. Die Unteransprüche beschreiben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
Die Restenose an den Stentenden kann durch den Einsatz von Röntgenstrahlen reduziert werden. Sie besitzen eine geringere Reichweite als die mittels Aktivierung erzeugten Gammastrahlen, jedoch eine größere als Elektronen. Ein Röntgenstrahlung emittierendes Isotop ist zum Beispiel 103Pd. Es emittiert keine therapeutisch bedeutende Gammastrahlung. Seine Halbwertszeit liegt aus heutiger Sicht im idealen Bereich von 17 Tagen. Durch die größere Reichweite der Röntgenstrahlung können so auch noch Regionen deutlich außerhalb des Stents therapeutisch bestrahlt werden. Eine Verringerung des Candy Wrapper Effektes kann so erzeugt werden.
Palladium ist ein teures Isotop. Eine Belegung der Stentenden mit diesem Isotop unter gleichzeitiger Verwendung von 3P im Stentmittelteil ist marktwirtschaftlich am vorteilshaftenden. Die Herstellungskosten werden dadurch spürbar gesenkt .
Außerdem einsetzbar ist das Verfahren bei der Beschichtung von anderen medizinischen Implantaten z.B. Seeds, Nadel und Drähte zur Bekämpfung von Tumoren und bei Gallengang und Harnlei- terstents, sowie bei allen Anwendungen bei denen das Proliferie- ren des Gewebes in Körperhöhlen vermieden werden muß.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert . Unsere Erfindung beschreibt ein besonders geeignetes elektrochemisches Verfahren radioaktives Phosphor haftfest auf ein medizinisches Festkörperimplantat aufzubringen ohne biologisch bedenkliche Stoffe gleichzeitig auf der Oberfläche zu binden. Gleichzeitig können die Enden mit Palladium wahlweise aktiviert werden.
Phosphatierung des Implantats:
Zur Verwendung als Substratmaterial eignen sich besonders im chirurgischen Bereich eingesetzte austenitische Chrom-Nickelstähle (z.B. AISI 316L) außerdem ist durch den Einsatz einer biokompatiblen Beschichtung (z.B. Gold) der Einsatz anderer Materialien möglich.
Hochlegierter Stahl lässt sich nur sehr schwer Phosphatieren. Eine Reineisenschicht kann dieses Problem beseitigen. Hierzu wird ein Edelstahlimplantat mit einer solchen Schicht belegt. Anschließend bringt man mit handelsüblichen Phosphatierungsbä- dern das radioaktive Phosphorisotop, durch Zugabe des aktiven Phosphors im gleichen Phosphorkomplex des inaktiven Bades, homogen über den ganzen Stent oder homogen unter Auslassung eines Bereiches vom Stentende bis ca. 2 mm vom Stentende weg auf. Das Nichtaktivieren der Enden wird durch eine vorherige Lackierung dieser durch teilweises Eintauchen in Lack oder ähnlichem bewerkstelligt. Zum Schutz der Reineisenschicht vor Korrosion wird diese mit einem Schutzcoating, z. B. Gold, homogen über den ganzen Stent versehen. Danach wird Palladium auf die Enden aufgebracht. Dies geschieht z. B. durch ein definiertes Eintauchen (ca. 2 mm) in das Palladiumbad. Des Weiteren kann nun ein zusätzliches Deckcoating folgen mit anschließender optionaler Wärmebehandlung.
Typische Aktivitäten bei z. B. einem 18,9 mm langen Implantat liegen im Bereich von:
Für homogene Beschichtung: 32p. Ä= 10 - 50 kBq/mm
103Pd: Ä= 1 - 25 MBq/mm
Für 103Pd-Enden: 103Pd: A= 5 - 25 MBq/mm
Zur erfolgreichen Abscheidung muss das Material vollständig entfettet sein. Hierzu wird das Substrat in Aceton einer UltraschallSäuberung unterzogen. Eine elektrolytische Entfettung (z. B. Emphax, W Canning GmbH) schließt an.
Grundierung und Phosphatierung:
Zur Beschichtung des Substratmaterials wird eine Reineisenschicht entweder homogen auf dem ganzen Stent oder homogen im Stentmittelteil (durch lackieren der Stentenden) aufgebracht. Hierzu eignet sich beispielsweise folgendes Bad, das sich durch eine hohe Duktilität der erzeugten Eisenschicht auszeichnet:
Eisen (II) Chlorid: 375 g/1
Calciumchlorid: 185 g/1 pH: 1 - 2
T= 90 - 110 °C j= 4 - 20 A/dm2
Anode: Weicheisen, AAnode < Aκathode (0,5 - 0,7 : 1)
Nach dem Aufbringen einer 100 - 1000 nm dicken Schicht, wird der Stent homogen oder nur der Mittelteil (Lackierung der Enden) phosphatiert. Hierzu eignen sich marktübliche Phosphatierungsbä- der, bei dem radioaktiver Phosphor, im richtigen Komplex vorliegend, zugegeben wird. Anschließend wird das Substrat mit einem homogenen Coating (z. B. Gold, Silber, Kupfer) zum Korrosionsschutz versehen. Optional kann eine Aktivierung der Enden mit Palladium z. B. durch kontrolliertes Eintauchen oder durch Lackierung des Mittelteils durchgeführt werden. Ein zusätzliches Deckcoating und/oder eine Wärmebehandlung ist möglich.
Mögliche vorteilhafte Schichten werden anschließend quantifiziert . Kupfer:
Das vorbehandelte Substratmaterial wird z. B. mittels eines kommerziellen alkalischen stromlosen Kupferbades (z. B. Doduco DDP 540) beschichtet. Nach 3 Minuten entsteht eine Schicht von 100 - 1000 nm Dicke. Das Palladinieren mittels galvanische Abscheidung aus einer radioaktiven 103PdCl2 Lösung (pH= 1 - 3) mit einer Stromdichte von 0,1 - 2 A/dm2 folgt. Es wird hierzu eine unlösliche platinierte Titan-Ringnetzanode verwendet und der Stent ca. 2 mm in das Bad eingetaucht . Nach diesem Vorgang wird das Substrat gedreht und der Vorgang wiederholt. Die anschließende thermische Behandlung durch das 30 minütige Auslagern der Probe in einem Ofen unter einem Druckbereich von p= 10"4 - 10"5 mbar bei T= 350 - 600 °C soll die Schicht legieren lassen. Vor bzw. nach diesem Vorgang kann der Stent homogen oder nur homogen im Mittelteil mit 32P implantiert werden.
Silber:
Das vorbehandelte Substrat wird mittels eines cyanidhaltigen Silberbades beschichtet. Es kann hierzu z. B. ein Bad mit einem Silbergehalt von 0,8 - 1,5 g/1, mit 2 g/1 Silbercyanid, 70 g/1 Natriumcyanid und 10 g/1 Natriumcarbonat verwendet werden. Man benötigt eine Reinsilberanode. Es wird bei Raumtemperatur mit einer Stromdichte im Bereich von 0,5 - 1,5 A/dm2 und einem pH- Wert von 11 - 12,5 betrieben. Die nach etwa 3 Minuten erzeugte Silberschicht von 50 - 500 nm wird wie in Beispiel 1.2 mit radioaktivem Palladium belegt. Ein anschließendes 30 minütige Legieren bei T= 300 - 400 °C unter p= 10~4 - 10"5 mbar wurde erfolgreich durchgeführt. Vor bzw. nach diesem Vorgang kann der Stent homogen oder nur homogen im Mittelteil mit 32P implantiert wer- den .
Gold :
Nach der Vorbehandlung wird das Substrat mit einer dünnen Goldschicht belegt. Hierzu eignet sich z. B. ein cyanidisches Goldbad. Hierzu verwendet man 3 g/1 Kaliumtetracyanoaurat , 1 g/1 Nickelchlorid und HCl . Das Bad wird mit einem pH-Wert von 0,5 - 1,5 und bei Raumtemperatur betrieben. Die Anode sollte unlöslich sein (z. B. Platin) . Es wird eine Stromdichte von 1 - 2 A/dm2 eingestellt. Die nach etwa 3 Minuten aufgebrachte 50 - 500 nm dünne Goldschicht wird wie in 1.2 mit aktivem Palladium belegt . Anschließend folgt eine 30 minütige thermische Behandlung unter Vakuum bei T= 300 - 400 °C. Vor bzw. nach diesem Vorgang kann der Stent homogen oder nur homogen im Mittelteil mit 32P implantiert werden.
Deckcoating:
Aufbringen der aktiven Schichten wie in Beispielen 1.2 - 1.4. Darauffolgende Herstellung eines Coatings zur selektiven Absorption der 2 , 7keV Röntgenstrahlung des 103Pd. Diese Coatings können aus Silber, Kupfer oder Gold bestehen. Dazu verwendbar sind obige Beispiele. Man kann sowohl als Coatingmaterial das Material der ersten Schicht verwenden (Gold auf Gold, Silber auf Silber, Kupfer auf Kupfer) . Man kann aber auch die Materialien kombinieren (Gold auf Kupfer, Silber auf Kupfer, Gold auf Silber, Silber auf Gold, Kupfer auf Gold, Kupfer auf Silber) . Zur Verminderung der transmittierten 2,7 keV Strahlung um 90% - 99,9% des ursprünglichen Wertes an der Oberfläche sind Coating- dicken von Cu: 3 - 10 μm, Ag: 4 - 13 μm und Au: 500 nm - 1,5 μm nötig.
Eine weitere Variante ist Ionenimplantation der Stent-Enden mit z. B. Cs-131 oder Cs-132.
Diese Variante ist interessant, wenn im mittleren Teil des Stents Strahlung kurzer Reichweite benötigt wird, an den Enden jedoch höhere. Härtere γ-Strahler kommen dann in Frage (z. B. Cs- 132) . Diese haben im Allgemeinen zwei Nachteile:
Es wird Gewebe bestrahlt, daß nicht im Zielvolumen liegt.
Bei einem permanenten Implantat stellt dann der Patient selbst eine Strahlenquelle dar.
Wenn aber nur die Enden des Stents mit so einem harten Strahler belegt sind, ist die Menge der harten Strahlung viel kleiner, so dass die oben genannten Effekte toleriert werden können.

Claims

— o —Patentansprüche :
1. Radioaktives Implantat bestehend aus einem Substrat aus rostfreiem Stahl (Zusammensetzung im Text) und einem radioaktiven Isotop, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop 32P ist, wobei das 32P elektrochemisch auf einer Reineisenschicht als Zwischenschicht aufgebracht ist.
2. Radioaktives Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat eine Gefäßstütze ist.
3. Radioaktives Implantat nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßstützenenden mit einem weiteren radioaktiven Isotop versehen ist.
4. Radioaktives Implantat nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere radioaktiven Isotop elektrochemisch auf einer Edelmetallschicht als Zwischenschicht aufgebracht ist .
5. Radioaktives Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es mit einer Deckschicht aus Edelmetall versehen ist .
6. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Implantats bestehend aus einem Substrat aus rostfreiem Stahl und einem radioaktiven Isotop folgenden Verfahrenschritten: a) Reinigen des Substrats und galvanisches Aufbringen einer Reineisenschicht , b) Phosphatieren der Reineisenschicht mit Hilfe eines aktiven Phosphorkomplexes und c) Aufbringen einer Korrosionsschutzschicht.
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