WO2003000249A1 - Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides - Google Patents

Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides Download PDF

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WO2003000249A1
WO2003000249A1 PCT/JP2002/006349 JP0206349W WO03000249A1 WO 2003000249 A1 WO2003000249 A1 WO 2003000249A1 JP 0206349 W JP0206349 W JP 0206349W WO 03000249 A1 WO03000249 A1 WO 03000249A1
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peroxisome proliferator
activated receptor
group
optionally substituted
hydrocarbon group
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Tsuyoshi Maekawa
Jun Kunitomo
Hiroyuki Odaka
Hiroyuki Kimura
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a retinoid-related receptor function regulator which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, impaired glucose tolerance and the like.
  • WO 00/01679 includes, as a retinoid-related receptor function regulator,
  • R 1 represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • X represents 0, S or A represents a group represented by the formula _NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group); and A represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group.
  • R 3 is a group represented by the formula —OR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) or — NR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom or a substituted And R 6 and R 7 may form a ring together with an adjacent nitrogen atom). Derivatives are described.
  • Q, U, V and W represent a group represented by the formula — 0_, a group represented by the formula S
  • R k (k: 1 to 8) means a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or the like.
  • R 7 or R 8 is a formula
  • Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an unsaturated heterocyclic ring which may have a substituent, and D is a carboxyl group which may have a protecting group. Meaning).
  • Ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an unsaturated heterocyclic ring which may have a substituent, and D is a carboxyl group which may have a protecting group. Meaning).
  • A has at least one nitrogen atom and may be substituted, such as a heteroaryl group, etc.
  • D is Ariren group, Heteroariren group,] 11 is 0 or 1
  • M represents a hydroxyl group, a low-grade alkoxy group.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is a nuclear hormone receptor represented by the steroid hormone receptor and thyroid hormone receptor. It is a member of the superfamily, whose expression is induced very early in adipocyte differentiation, and plays an important role in adipocyte differentiation as a cell. PPART forms a dimer with the retinoid X receptor (R XR) by binding to a ligand and binds to the target gene responsive site in the nucleus to directly control (activate) the transcription efficiency.
  • R XR retinoid X receptor
  • prostaglandin D is a metabolite of 2 15
  • Dokishi one delta 12 ⁇ 14 prostaglandin J 2 is suggested could be an endogenous ligand for P Parr, further, represented cash to thiazolidinedione derivative
  • a kind of insulin sensitivity enhancer has PPARa ligand activity, and its strength is paralleled by its hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action [Cell, 83, 803 (1995) Year); The Journal of Biological Chemistry, 270, 1.2953 (1995): Journal of Medicinal Chemistry, 39 655 pages (1996)].
  • R 1 and R 2 are each substituted May be a monocyclic aromatic hydrocarbon group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and the other may be a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • A represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • —OR 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; the illustrated
  • - NR5R 6 R 5 and R 6 are the same or different, and represent a hydrogen atom or a substituted Ding have may be a hydrocarbon group, or R 5 and R 6 are substituted together with the adjacent nitrogen atom Which may form a ring which may have a specific substituent).
  • R 1 and R 2 are an optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and the other is a hydrogen atom
  • A is a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • B is a 5- or 6-membered heterocyclic ring (excluding 1,3-azole);
  • A is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or An aromatic heterocyclic group;
  • R 3 is a hydrogen atom, one OR 4 (R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or — NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same) Or differently, hydrogen atom or substituted Or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 5 and R 6 may form a ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom).
  • a retinoid-related receptor (excluding retinoic acid receptor) comprising a salt;
  • a preventive / therapeutic agent for diabetes comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a lipid metabolism improving agent comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter
  • a prophylactic / therapeutic agent for obesity comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter; 7) A peroxisome proliferator-activated receptor non-receptor An insulin sensitivity enhancer comprising a binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • an insulin resistance improving agent comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter
  • a preventive / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a method for regulating the function of a retinoid-related receptor (excluding retinoic acid receptor) in a mammal which comprises administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to the mammal.
  • a method for preventing or treating diabetes in a mammal comprising administering to the mammal a peroxisome proliferator-responsive receptor non-binding peroxisome proliferator-responsive receptor transcriptional activity promoter.
  • a method for preventing or treating obesity in a mammal which comprises administering to the mammal a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a method for enhancing insulin sensitivity in a mammal which comprises administering to the mammal a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • R 1 and R 2 are an optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and the other is a hydrogen atom , halogen atom or a substituted also be a hydrocarbon group optionally; a ⁇ Waso respectively optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group;
  • R 3 is a hydrogen atom, one oR 4 ( R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or one NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) Or R 5 and R 6 may form a ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom).
  • R 1 or R 2 An optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted Good hydrocarbon group, 3, 4-dimethoxy Hue group, 4 one pliers Ruo carboxymethyl-phenylalanine group, phenyl
  • R 1 and R 2 are optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and the other is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, one OR 4 (R 4 is a hydrogen atom or a hydrogen atom group which may be substituted) or — NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or Differently represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 5 and R 6 together with an adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted ring)
  • Thiophene derivative (substituted by R 1 or R 2
  • R 1 and R 2 is an optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom, and the other is A represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; A represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group; R 3 represents a hydrogen atom, 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.) Or one NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon R 5 and R 6 may form a ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom); and R represents an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R 1 and R 2 are an optionally substituted phenyl group and the other is not pyridyl
  • a salt thereof or a salt thereof.
  • the “monocyclic aromatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group” represented by R 1 and R 2 includes, for example, a phenyl group.
  • ⁇ monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom '' in the ⁇ monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom which may be substituted '' represented by R 1 and R 2 examples thereof include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • monocyclic aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl (2-furyl, 3_furyl), phenyl (2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, Pyrrolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl) and the like.
  • the ⁇ monocyclic aromatic hydrocarbon group '' and ⁇ early cyclic aromatic heterocyclic group containing one hetero atom '' represented by R 1 and R 2 each have 1 to 5 substitutable positions, preferably It may have 1 to 3 substituents.
  • substituents include “halogen atom”, “nitro group”, “optionally substituted hydrocarbon” Group, "optionally substituted aromatic heterocyclic group”, “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group”, “acyl group”, “optionally substituted amino group”, “substituted” An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified or amidified hydroxyl group.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and among them, fluorine and chlorine are preferable.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” examples include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group, and an aromatic group. And hydrocarbon groups.
  • the number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 114.
  • an aliphatic hydrocarbon group having 110 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, and the like.
  • t.-Butyl pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, noel, etc., saturated aliphatic hydrocarbon groups having 110 carbon atoms (eg, alkyl groups, etc.); for example, ethenyl, 1 _ Propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1_propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3 —Methyl-2-butenyl, 1 xenyl, 3 xenyl, 24—hexagenyl, 5 xenyl, 1 _heptenyl, 1 _octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2 1-butynyl, 2-butynyl, 3-but
  • an alicyclic hydrocarbon group having 37 carbon atoms is preferable.
  • the alicyclic hydrocarbon group include a saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl (eg, cycloalkyl group, etc.); For example, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, And unsaturated alicyclic hydrocarbon groups having 5 to 7 carbon atoms such as 2,4-cycloheptagenyl (eg, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group, etc.).
  • 2,4-cycloheptagenyl eg,
  • Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include those in which the above alicyclic hydrocarbon group is bonded to an aliphatic hydrocarbon group (eg, a cycloalkyl monoalkyl group, a cycloalkenyl-alkyl group, and the like). Among them, an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferable. Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, and 2-cyclopentylmethyl.
  • Examples include cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like.
  • an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms e.g., an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an arylalkyl group having 8 to 13 carbon atoms, etc.
  • an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms e.g., an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an arylalkyl group having 8 to 13 carbon atoms, etc.
  • Examples of the araliphatic hydrocarbon group include phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl; ⁇ -naphthyl Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as methyl, ⁇ -naphthylethyl, iS-naphthylmethyl, ⁇ -naphthylethyl; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; carbon such as 21- (2-naphthyl) vinyl Examples include naphthylalkenyl having a number of 12 to 13.
  • an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, an aryl group) is preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl Among them, phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
  • substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” include an aromatic heterocyclic group (eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), a non-aromatic heterocyclic group (eg, Mono- or di-substituted with tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), amino group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.) Amino groups, amidino groups, C 2 -C 8 acyl groups (eg, alkanoyl groups, etc.), carbamoyl groups, carbamoyl groups mono- or di-substituted with alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, sulfamoyl groups ,
  • aralkylthio groups 6 to 14 carbon atoms aralkylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitrodro group, halogen atom (eg, Fluorine, chlorine, bromine, and iodine).
  • the number of the substituents is, for example, 1 to 3.
  • aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” examples include, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. And a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group.
  • Preferred examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, phenyl, phenyl, pyrrolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxaziazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), furazanil, thiadiazolyl (1,2,3,3,2,3) , 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyragel, triazinyl, etc. Is mentioned.
  • bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group examples include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxoxa Zolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbodilyl, ⁇ -carbodilyl, acrylonitrile , Acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, indolizinyl, pyro-mouth [1,2-b] pyri
  • non-aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” examples include, for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 3 to 3 non-aromatic heterocyclic groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, and the like.
  • aromatic heterocyclic group and “optionally substituted Examples of the substituent in the “good non-aromatic heterocyclic group” include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • aryl groups eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • aromatic heterocyclic groups eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.
  • non-aromatic heterocyclic groups eg, tetrahydrofuryl, Morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.
  • hydrocarbon group for example, those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms, 6 to 14 aryl groups.
  • aromatic heterocyclic group for R 7 or R 8 , for example, those exemplified as the substituents for the aforementioned R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the aromatic heterocyclic group is preferably phenyl, furyl or pyridyl.
  • substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” for R 7 or R 8 are preferably 1 to 3 octogen atoms ( (Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ( ⁇ -6 alkoxy group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, hydroxy group, amino group
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • acetyl group examples include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanol, cyclobutanecarbonyl, cyclopentane, cyclohexanecarbonyl, cycloheptane carbonyl.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms
  • Examples thereof include an amino group which may be mono- or di-substituted by a hydrocarbon group or an acyl group having 1 to 13 carbon atoms. Examples of these groups include those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 above.
  • the C 1 to C 13 acyl group is preferably a C 2 to C 10 alkanol group, a C 7 to C 13 arylcarbonyl group, or the like.
  • substituted amino group examples include methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methylaminophenyl, and the like.
  • optionally substituted hydroxy group examples include, for example, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and carbon Examples thereof include an aromatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and a hydroxy group which may be substituted with an acyl group having 1 to 13 carbon atoms. Examples of these groups include those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 above.
  • substituents which these groups may have include, for example, an octogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ) May be substituted with an alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2.
  • substituted hydroxy group examples include an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, aryloxy group, and acyloxy group.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy. , Neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, noeroxy and the like.
  • alkenyloxy group examples include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, and 3-hexenyloxy.
  • cycloalkyloxy group examples include cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms.
  • Cyloxy groups for example, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. ,.
  • cycloalkenyloxy group examples include a cycloalkenyloxy group having 5 to 7 carbon atoms, for example, 2-cyclopentenyloxy, 2-cyclohexenyloxy and the like.
  • Ararukiruokishi groups Ararukiruo alkoxy group 0 7 to 1 carbon atoms, for example phenylene Roux ( ⁇ _ 4 Arukiruokishi (eg, Benjiruokishi include Hue like Nechiruokishi) and the like.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
  • acyloxy group examples include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkynyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, isoptyryloxy, etc.) and the like. No. '
  • alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, aryloxy group and acyloxy group may have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And an alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group and the like.
  • Examples of the thiol group which may be substituted include an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and an aromatic aliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms.
  • Examples include a hydrogen group, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, a thiol group which may be substituted with an acyl group or a heteroaryl group having 1 to 13 carbon atoms. Examples of these groups include those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 above.
  • heteroaryl group examples include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl), imidazolyl (eg, 21-imidazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4, 4-triazo-l 5-yl) and the like.
  • substituted thiol group examples include an alkylthio group, a cycloalkylthio group, an aralkylthio group, a 7arylthio group, an acylthio group, and a heteroarylthio group.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, and neopentyl. Pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
  • cycloalkylthio group examples include a cycloalkylthio group having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
  • aralkylthio group examples include an aralkylthio group having 7 to 10 carbon atoms, such as phenylalkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.).
  • arylthio groups include arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
  • acylthio group examples include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkynylthio group having 2 to 4 carbon atoms (e.g., acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.).
  • heteroarylthio group examples include pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2-imidazolylthio), triazolylthio (eg, 1,2,4-triazole-5-ylthio) And the like.
  • the esterified carboxyl group in the optionally esterified carboxyl group includes, for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarboxyl, butoxycarponyl, etc.), carbon An aralkyloxycarbonyl group having a number of 8 to 10 (e.g., benzyloxycarponyl), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms Number of carbons that may be substituted with a group? To 15 aryloxycarbonyl groups (eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.) and the like.
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarboxyl, butoxycarponyl, etc.
  • the amidated carboxyl group may be represented by the formula: CON (R 9 ) (R 10 )
  • R 9 and R 1D are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.).
  • the substituents in the hydrocarbon group and the heterocyclic group are preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). It may be substituted (: 6 alkoxy groups, nitro groups, hydroxy groups, amino groups.
  • the number of substituents is, for example, 1-3.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl).
  • halogen atom represented by R 1 and R 2 examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Of these, chlorine is preferred.
  • R 1 and R 2 are optionally substituted monocyclic.
  • Aromatic It is preferable that the other (preferably R 1 ) is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group preferably a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); eight androgenic which may be of ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g., triflate Ruo Russia methyl, t - heptyl.); nitro group; amino group; c 6 _ 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy) have three 1 the selection Bareru substituents etc. A good phenyl group.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • eight androgenic which may be of ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g., triflate Ruo Russia methyl, t - heptyl.); nitro group; amino group; c 6 _ 14 Ariruokishi group (e.g., phenoxy) have three 1 the selection Bareru substitu
  • halogen atom is preferably chlorine
  • optionally substituted hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl), and R 2 is Preferably, it is a phenyl group which may be substituted with an optionally halogenated- 6 alkyl group (eg, trifluoromethyl, t.-butyl).
  • R 2 is more preferably halogenated
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl).
  • the “5- or 6-membered heterocyclic ring (excluding 1,3-azole)” represented by B for example, as a ring-constituting atom, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 (excluding 1,3-azole).
  • the 5- or 6-membered heterocycle include furan, thiophene, pyrrol, isoxazol, isotizizol, pyrazol, oxaziazole (1,2,31-oxaziazole, 1,2,2 4-oxaziazol, 1, 3, 4- Oxaziazole), furazane, thiadiazole (1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazol (1,2,3-triazole, 1 , 2, 4-triazole), 5-membered aromatic heterocycle such as tetrazole;
  • 6-membered non-aromatic heterocycles such as morpholinin, thiomorpholine, piperazine, pyrrolidinyl, piperidine, tetrahydropyran; and the like.
  • B is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, more preferably furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, oxaziazole, triazole, pyridine and the like.
  • substituents in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” include those exemplified as the substituent in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” which is a substituent in R 1 and R 2 . Is mentioned.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • Examples of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” represented by A include those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 .
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • the substituent in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” represented by A is preferably a hydroxy group; an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms. (Eg, benzyloxy); an amino group; an alkyl group of up to 4 or an acyl group of 2 to 8 carbon atoms (eg, triflu Amino or mono- or di-substituted amino group; nitro group; halogen atom; alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms; 1 to 0.3 halogen atom And an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted.
  • A is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, more preferably a hydroxy group;
  • An aralkyl group having up to 9 carbon atoms eg, benzyloxy
  • an amino group eg, an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, trifluoroacetyl);
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.) which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups, and particularly preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. (Eg, phenyl, naphthyl, etc.).
  • ⁇ has the same meaning as the above A except that it does not have a carboxyl group which may be esterified as a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom, one OR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) or one NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or Represents an optionally substituted hydrocarbon group, or R 5 and R 6 may form an optionally substituted ring together with an adjacent nitrogen atom).
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably, methyl or ethyl)”, an “aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (preferably, Benzyl) ”and the like.
  • R 5 and R 6 those exemplified as the substituents for R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the ring in the “optionally substituted ring” formed by R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • Preferred examples of the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring include pyrrolidine, piberidine, hexamethyleneimine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like.
  • substituent in the ⁇ optionally substituted ring '' include, for example, those exemplified as the substituent in the ⁇ optionally substituted aromatic heterocyclic group '' which is the substituent in the above R 1 and R 2 No.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or ⁇ R 4 (the symbols have the same meanings as described above), and more preferably —OR 4 (the symbols have the same meanings as described above).
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl).
  • the optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or the optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group represented by R 1 or R 2 is 3, 4— It is not a dimethoxyphenyl group, 4-benzyloxyphenyl group, or a phenyl group substituted by a carboxyl group which may be alkylesterified.
  • the optionally substituted monocyclic aromatic hydrocarbon group or the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 or R 2 has a substituent at the 4-position. Not a phenyl group which may be possessed, an alkylesterified phenyl group which is not substituted by a propyloxyl group; one optionally substituted hetero atom represented by R 1 or R 2 ; Is not a substituted phenyl group.
  • R 1 and R 2 when one of R 1 and R 2 is a phenyl group which may be substituted, the other is not pyridyl.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • R 1 and R 2 are a halogen atom (preferably chlorine); Optionally halogenated alkyl group (preferably Torifuruoromechi Le, t - heptyl.); Nitro group; an amino group; and Ji 6 - 1 4 Ariruokishi group (favorable Mashiku is phenoxy) 1 substituent selected from A phenyl group which may have three, and the other being (preferably R is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably chlorine) or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl);
  • B is furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, oxaziazole, triazole or pyridine (preferably furan, thiophene, pyrrole);
  • A is a hydroxy group; an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms (preferably benzyloxy); an amino group; 'an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably trifluoroacetyl).
  • An aryl group (preferably phenyl) having 6 to 14 carbon atoms, which may have 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethyl. Salts with rangenamine and the like.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formulas (1-1), (1-2), (1-3) and the like include the same as the salt of the compound (I).
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, a compound ( A compound that changes to compound (I) or a compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to stomach acid or the like.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated for example, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pertinated
  • carboxyl group of the compound (I) is E Sterilized or amidated compounds (e.g., the propyloxyl group of compound (I) is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified, pivaloyloxymethylesterified) , Ethoxycarponyloxyschetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl 2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methyl esterification, hexyloxycarponylethyl Esterified, methylamidated compounds, etc.); These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se. ,
  • prodrugs of compound (I) are those that change to compound (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) an isotope (eg, 3 ⁇ 4, "C, 35 S , 125 1 , etc.) may be labeled with a.
  • compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compounds represented by general formulas (1-1), (1-2), (I-13) and the like may also be used as prodrugs similar to compound (I), and areotopes (eg, 3 ⁇ 4 , 35 S, 125 I etc.), and may be anhydrous or hydrated.
  • Compound (I) [comprising compounds (1-1), (1-2) and (1-3)] or a salt thereof (hereinafter may be simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity.
  • a mammal eg, a human, a mouse, a rat, a rabbit, a dog, a cat, a rabbit, a rabbit, Can be used as a retinoid-related receptor (excluding retinoic acid receptor) as a function regulator.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and liquid preparations in liquid preparations.
  • excipients such as lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and liquid preparations in liquid preparations.
  • Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, gum arabic, Examples include dextrin, pullulan, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include starch iodide, sucrose, gelatin, arabia gum, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, and hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, lipoxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light citric anhydride, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like. Is mentioned.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizer examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, phenol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, quencher Sodium salt, sodium salicylate, sodium acetate and the like.
  • the suspending agent include, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, salicylic acid benzaconium, benzethonium chloride, glyceryl monostearate and the like.
  • Surfactants for example, hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, potassium oxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene cured castor Such as oil.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-manni-1-yl, D-sorbitol, and budousugar.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
  • the colorant include, for example, water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and 2), water-insoluble lakes Dyes (eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye, etc.), natural dyes (eg, / 3-potency rotin, chlorophyll, bengalara etc.) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and 2
  • water-insoluble lakes Dyes eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye, etc.
  • natural dyes eg, / 3-potency rotin, chlorophyll, bengalara etc.
  • the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, Ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, Parenteral preparations such as vaginal suppositories, pellets, drops, eye drops, pulmonary preparations (inhalants), and the like, which can be safely orally or parenterally administered, respectively.
  • These preparations may be controlled-release preparations such as
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail. ,
  • oral preparations include active ingredients, such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose, lucidum, etc.), binders (eg, Add starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or lubricating agents (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) and compress and mold. If necessary, it is produced by coating with a coating base by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose, lucidum, etc.), binders (eg, Add starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrol
  • the coating base examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, acacia, pullulan, carnapalow and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetate monoethyl acetate; Synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate-tocopolymer E (Eudragit E (trade name), Kuchiichi Mufuarma Co., Ltd.) and polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • polyvinyl acetate monoethyl acetate Synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate-tocopolymer E (Eudragit E (trade name), Kuchiichi Mufuarma Co., Ltd.) and polyvinylpyrrolidone
  • hydroxypropyl Cellulosic polymers such as tylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eud Ragit L (trade name), Rohm Pharma Co.] Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-1 30 D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer S (Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); shellac, etc. Natural products.
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Oidragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), and ethyl acrylate * Acrylic acid polymers such as methyl methyl acrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • the above-mentioned coating bases may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used.
  • Injectables contain active ingredients in dispersing agents (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, Propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), tonicity agent (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological water) It is manufactured by dissolving, suspending or emulsifying in an oily solvent (eg, vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, and corn oil; propylene glycol, etc.).
  • dispersing agents eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.
  • preservatives eg,
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used.
  • a solubilizing agent eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering effect, a blood lipid lowering effect, a blood insulin lowering effect. It has an action, an insulin sensitizing action, an insulin sensitivity enhancing action, and a retinoid-related receptor (excluding retinoic acid receptor) function regulating activity.
  • the function-modulating activity means activating or suppressing the function of a retinoid-related receptor (excluding a retinoic acid receptor) (ie, a transmission system).
  • Retinoid-related receptors are DNA-binding transcription factors that are included in nuclear receptors and use ligands for signal molecules such as fat-soluble vitamins as ligands. These are monomeric receptors, homodimeric receptors, and heterodimeric receptors. It can be any of the telomeric receptors.
  • retinoid ⁇ receptor for example, retinoid ⁇ receptor (hereinafter may be abbreviated as ROR) a (GenBank Accession No. L14611), ROR ⁇ (GenBank Accession No. L14160), ROR r ( GenBank Accession No. U16997); Re v— erb (GenBank Accession No. M24898), Re v— erb ⁇ (GenBank Accession No. L31785); ERR a (GenBank Accession No. X51416), ERR S (GenBank Accession No. X51417) ); Ftz-FIa (GenBank Accession No. S65876); Ftz-FI ⁇ (GenBank Accession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666). .
  • homodimeric receptor examples include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) HI (GenBank Accession No. X52773) ⁇ RXR] 3 (GenBank Accession No. M84820), RXR r (GenBank Accession No. U38480); C OUPa (GenBank Accession No.X12795), COUP ⁇ (GenBank Accession No.M64497), COUP r (GenBank Accession No.XI2794); TR2a (GenBank Accession No.M29960), TR2i3 (GenBank Accession No. L27586); or homodimers formed by HNF4a (GenBank Accession No. X76930), HNF4r (GenBank Accession No. Z49826), and the like.
  • RXR retinoid X receptor
  • HI GenBank Accession No. X52773
  • RXR] 3 GenBank Accession No. M84820
  • RXR r GenBank Accession No. U
  • heterodimeric receptors include the above-mentioned retinoid X receptor (R XRo !, RXR or RXR) and thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) (GenBank Accession No. 24748). , TRjS (GenBank Accession No. M26747); Vitamin D receptor (VDR) (GenBank Accession No. J03258); Peroxisome proliferator-activated receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) (GenBank Accession No. L02932), PPARjS (P PAR 6) (GenBank Accession No. U103.75) 3 ⁇ 4 PPARr (GenBank Accession No.
  • L40904 LXR o; (GenBank Accession No. U22662), LXR / S (GenBank Accession No. U14534); FXR ( GenBank Accession No. U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163); and NUR (GenBank Accession No. L13740), NUR (GenBank Accession No. X75918), NUR r ( GenBank Accession No. U12767), and a heterodimer formed by l kinds of receptors selected from the group.
  • the compounds of the present invention include, among others, retinoid X receptor (RXRa, RXR3, RXRr) and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR, PPAR
  • the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor (eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPAR ⁇ ). And a heterodimeric receptor formed by RXRo! And PPARr, etc.) have an excellent function of activating a peroxisome proliferator-activated receptor.
  • the compound of the present invention promotes the transcriptional activity of these receptors without binding to retinoid-related receptors (excluding retinoic acid receptors), especially peroxisome proliferator-responsive receptors (preferably PPARr). Therefore, the compounds of the present invention are superior drugs that do not have a weight-gaining effect (eg, for diabetes, hyperlipidemia, etc.) as compared with PPARa ligands represented by insulin resistance improvers described below as concomitant drugs. It is useful as a preventive and therapeutic agent.
  • the compound of the present invention has an action of enhancing the PPARr transcription activity possessed by a PPAR ligand represented by an insulin sensitizer
  • the compound of the present invention and a PPAR ligand represented by an insulin resistance improver are used. By using them in combination, a better blood sugar lowering effect or a preventive and therapeutic effect for diabetes can be obtained.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL blood) ⁇ Improvement of insulin resistance; Insulin sensitivity enhancer; Insufficiency of glucose tolerance [I GT (Impaired Glucose Tolerance)] ⁇ Prevention and treatment of glucose intolerance; and diabetes from glucose intolerance It can be used as a transfer inhibitor for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL blood) ⁇ Improvement of insulin resistance; Insulin sensitivity enhancer; Insufficiency of glucose tolerance [I GT (Impaired Glucose Tolerance)] ⁇ Prevention and treatment of glucose intolerance; and diabetes from glucose intolerance It can be used as a transfer inhibitor for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2
  • diabetes was defined as a fasting blood glucose level (dulcose concentration in venous plasma) of 126 mg / d 1 or more, a 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT), and a 2-hour value (glucose in venous plasma). Concentration) is 200 mgZd 1 or more, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 200 mgZd 1 or more.
  • diabetes was defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 12-6 mg / d1 or more, and a 2-hour value of 75 g transglucose tolerance test (in venous plasma). (Glucose concentration) is 200 mg Zcl l or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg Zd1 and a 2-hour value of 75 g translobulin glucose tolerance test (venous plasma Is less than 140 mg Zd1 and less than 20 OmgZd1.
  • ADA reports According to this, a state in which the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is not less than ll Omg / d 1 and less than 126 mg Zd 1 is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (I immediately aired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Further, the compound of the present invention can also prevent the progression of diabetes from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia).
  • the compound of the present invention may be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infectious diseases (eg, respiratory infections, urine Tract infections, gastrointestinal infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (Eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematologic cachexia, endocrine disease cachexia, cachexia due to infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, Hypertension, polycystic ovary syndrome, renal disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dys
  • the compound of the present invention has a total cholesterol lowering effect and increases the plasma anti-atherosclerosis index [(HD L cholesterol Z total cholesterol) X 100], so that atherosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) It can also be used as a prophylactic and therapeutic agent.
  • the compound of the present invention can also be used for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like. .
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on TNF- ⁇ (an effect of reducing the amount of TNF- ⁇ produced in living tissues and an effect of reducing the activity of TNF-Q!), And prevents and treats inflammatory diseases involving TNF- ⁇ . Also used as medicine.
  • Such inflammatory diseases include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout And inflammation after operation and trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin).
  • diabetic complications eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.
  • rheumatoid arthritis eg., rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis e.g., osteoarthritis, osteoarthritis
  • back pain gout And inflammation after operation and trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on apoptosis and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases related to promotion of apoptosis.
  • diseases associated with promotion of apoptosis include, for example, viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Retinitis pigmentosa, cerebellar degeneration, etc.), myelodysplastic disease (eg, aplastic anemia, etc.), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis III) , Hepatitis C, etc.), joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis and the like.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary artery metabolism, and improves cardiovascular complications. It is also used for prevention and treatment, prevention and treatment of heart failure complications, reduction of blood remnant, prevention and treatment of anovulation, prevention of hirsutism, treatment and prevention of hyperandrogenemia.
  • the compound of the present invention may be used in various diseases described above (eg, cardiovascular It is also used for secondary prevention and progress control.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, and the like.For example, when orally administered to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.005 to 5 Omg / kg as a single dose.
  • the body weight is preferably 0.01 to 1 OmgZkg body weight, more preferably 0.1 to 2 mgZkg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, and an improvement in cachexia. It can be used in combination with drugs such as drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). At this time, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at an interval.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration target is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of the stomach and bush; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine) Insulin zinc; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.), insulin resistance improver [eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, oral ciglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501 , MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, WO 99/58510 (for example, (E) -4- [4_ (5-methyl-2-phenyl-4) _Oxazolylmethoxy) benzyloxyimi No.] 4-N-phenylbutyric acid), NN—622, AZ_242, BMS—298 585, ⁇ N ⁇ 5816, LM—4156, BM—13—1258, MB X—102,
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-1112, etc.), and neurotrophic factors (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production ⁇ secretion enhancer [eg, neurotrophin production ⁇ secretion enhancer described in WO01 / 14372 (for example, 4_ (4-monoclonal phenyl) 1-2] (2-methyl-1-midazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT 946, Pimagedine, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766), £ 0-226, etc., reactive oxygen sca
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripantile, cerivastatin, itapastatin, ZD—4522
  • salts thereof eg, sodium salt, etc.
  • fibrate-based compounds eg, bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, huetibrate
  • squalene synthase inhibitors eg, compounds described in WO97 / 102224, for example, N— [[(3R, 5S)-1- (3
  • Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesaltan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsantan, telmisartan, ilbesartan, evening sosartan) Etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, difludipine, dicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel openers (eg, levromakalim, L-27152, AL-0671, NIP-121, etc.), clonidine etc. No.
  • angiotensin-converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, candesaltan cilexetil, oral sultan
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolylamine, clovenzolex, etc.), and Teng lipase inhibition Drugs (eg, orlistat, etc.), ⁇ 3agoni (E.g., CL-316243, SR-58611A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677 BMS 196085, AZ-40140, etc.), peptide appetite suppressants (e.g., CNTF (ciliary body) Neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonist (eg, lynch tribute, FPL-15849, etc.).
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theobromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochloride) Oral thiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide, etc., anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside) , Indapamide, etc.), azosemide, isosolilevide, ethacrynic acid, pyrethroid, bumetanide,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexet, 5-fluoroperacil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, Mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexet, 5-fluoroperacil or derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, Mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin carpoplatin, etop
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), genetic engineering techniques (Eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1 and IL— 2, Interleukins such as IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • genetic engineering techniques Eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor,
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin Calcium, dalteparin sodium (dalteparin sodium), etc., perfuline (eg, perfuline potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, argatroban (aragatroban), etc.), thrombolytic drugs (eg, peroki ⁇ " urokinase), tisokinase, aliletephrase (alteplasej, nateplase iateplase), monteph, monteplase, zomiteprase (pamiteplase), etc., platelet aggregation inhibitors (eg, ticlovidine hydrochloride (U cl op idi ne hydr och 10 ri de;), cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium (beraprost sodium), sarpogre
  • agents for improving cachexia include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer's Research (Cancer Research), Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], progesterone derivatives ( Examples: Megestrol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclobramide drugs, Tetrahydrocannapineol-based drugs (all references are as described above), fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, No. 68 314-318, 19993], growth hormone, IGF-1 or TNF-, LIF, IL-6, which are factors that induce cachexia. Such as an antibody to statin M, and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, etc.
  • concomitant drugs include nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX-855, prosaptide, etc.), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, etc.), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, etc.) , Antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine, etc.), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-59, etc.), endoselin receptor antagonists (eg, ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol, etc.) , Narcotic analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gearbapentin, etc.), ⁇ 2 receptor agonists (eg, clonidine, etc.), local analgesics (eg, capsaicin, etc.), protein Kinase C inhibitors (eg, LY-3335
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, an ⁇ -darcosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonyliderea) and the like.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Preferred combinations when two or more concomitant drugs are used include, for example, the following.
  • the amount of each drug should be within a safe range considering the adverse effects of those drugs. Can be reduced.
  • the dose of the insulin sensitizer, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose. Therefore, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, hyperlipidemia, and antihypertensives can be reduced, thereby effectively preventing the adverse effects that would be caused by these agents.
  • Compound (I) [including compounds (1-1), (1-2) and (1-3)] can be produced by a method known per se, for example, Method II to Method C shown below, or a method analogous thereto. be able to.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
  • Examples of the leaving group represented by X include a nitrogen atom, —OSO 11 (R 11 represents a hydrocarbon group optionally substituted with a halogen atom), and the like.
  • examples of the halogen atom include chlorine, bromine, and iodine. It is.
  • halogen atom optionally substituted hydrocarbon group represented by R 11 as "hydrocarbon group", for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms And an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted by an alkyl group having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms "aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” and "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the ⁇ aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted with '' includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec.-butyl, t And -butyl, with methyl being preferred.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms examples include phenyl and naphthyl. Phenyl is preferred.
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms in the ⁇ aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms '' include benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl. Among them, benzyl is preferred.
  • the above “hydrocarbon group” may have 1 to 10 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) at substitutable positions.
  • the “hydrocarbon group optionally substituted by a halogen atom” represented by R 11 is preferably a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 9 halogen atoms (preferably fluorine). It is an alkyl group, and among them, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, hepfluorofluoropropyl, nonafluorobutyl and the like are preferable.
  • compound (I) is produced by reacting compound (II) with compound (III).
  • This reaction is carried out by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the reaction is carried out by reacting compound (II) with an organolithium compound (eg, n-butyllithium). Metal, t-butyllithium, diisobutyllithium amide, etc.) and then reacting with a metal halide (eg, zinc chloride, magnesium bromide, triptytin chloride, etc.) or trialkoxyboron (eg, trimethoxyporan, Triisopropoxypolane) and then react with compound (III) in the presence of a transition metal catalyst (eg, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tetrakistriphenylphosphine nickel (0), etc.) It is done by letting them do it.
  • a transition metal catalyst eg, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tetrakistriphen
  • This reaction is performed in a solvent that does not affect the reaction.
  • the amount of the organolithium compound to be used is generally 0.5 to 3 mol equivalents relative to compound (II).
  • the amount of the metal octogenide and trialkoxyboron to be used is generally 0.5 to 3 molar equivalents relative to compound (II).
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is generally 0.01 to 2 molar equivalents, relative to compound (II).
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 3 molar equivalents relative to compound (II).
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, aromatic hydrides such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether. No. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to 200 ° C.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound (lb) in which R 3 is —0H can also be produced, for example, by the following Method B ⁇ .
  • R 4a represents a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (la) is produced by subjecting compound (la) to a hydrolysis reaction.
  • This reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide: alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the acid or base to be used is usually an excess amount relative to compound (la).
  • the amount of the acid used is preferably about 2 to about 50 equivalents to the compound (la), and the amount of the base used is preferably about 1.2 to about 10 equivalents to the compound (la).
  • the water-containing solvent include one or more solvents selected from alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and ketones such as acetone. Examples thereof include a mixed solvent with water at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 120 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
  • the compound (lb) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound (la) used as a starting compound in the above method B can be produced, for example, by the above method A.
  • the compound (Ic) in which R 3 is —NR3 ⁇ 4 6 (R 5 and R 6 have the same meanings as described above) can also be produced, for example, by the following Method C.
  • compound (Ic) is produced by subjecting compound (lb) to an amidation reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, i) a method of directly condensing compound (lb) and compound (IV) using a condensing agent, ii) a reactive derivative of compound (lb) and compound (IV) And the like.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (lb).
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarboimide (DCC), 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (WSC), and the like. Of these, DCC is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarboimide
  • WSC 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (lb).
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and mouth-form; tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as getyl ether; These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • This reaction may be carried out, if necessary, in the presence of 1 to 1.5 equivalents of 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) or a catalytic amount to 5 equivalents of a base.
  • H0BT 1-hydroxybenzotriazole
  • the base for example,
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydrides eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal amides eg, lithium amide, Sodium amide, lithium diisopropylamide
  • Strong bases such as razide, potassium hexamethyldisilazide, etc.), lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide);
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, Inorganic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Examples of the “reactive derivative” of the compound (lb) include acid octylide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), mixed acid anhydride (eg, C 6 alkyl-carboxylic acid, C 6 —
  • 10- aryl-carboxylic acid or acid anhydride with C ⁇ 6 alkyl carbonate eg, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.
  • active ester eg, phenol which may have a substituent
  • 1-hydroxybenzotriazole or an ester with N-hydroxysuccinimide imidazolide and the like.
  • substituent in the “phenol which may have a substituent”, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, halogenated C i— 6 alkyl, optionally halogenated C, — 6 alkoxy.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro halogenated C i— 6 alkyl
  • optionally halogenated C, — 6 alkoxy optionally halogenated C, — 6 alkoxy.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5.
  • phenol that may have a substituent
  • the reactive derivative is preferably an acid halide.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as, for example; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; ketones such as acetate; and water. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to the reactive derivative of compound (lb).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 ° C. to: L 00.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • a base those similar to the above can be used.
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to the reactive derivative of the compound (lb).
  • a method is preferred in which the compound (lb) and the acid halide are reacted in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction, and further reacted with the compound (IV).
  • Preferred bases are amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, and ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogencarbonate. Good.
  • Solvents that do not affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; and ethyl acetate. Esters such as toluene, and water are preferred. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • a compound (lb) is reacted with a carbonic acid carbonate (eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, isobutyl carbonic acid carbonate, etc.) in the presence of a base, and then the compound The method of reacting with (IV) is preferred.
  • a carbonic acid carbonate eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, isobutyl carbonic acid carbonate, etc.
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline are preferable.
  • the compound (Ic) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound (lb) used as a starting compound in Method C above is, for example, It is manufactured by Method A or Method B.
  • Compound (IV) can be produced according to a method known per se.
  • ⁇ Compound (II) used as a starting compound in the above-mentioned Method A can be produced, for example, by the following Method D.
  • compound (II) is produced by reacting compound (V) with compound (VI).
  • Compound (V) and compound (VI) used as starting compounds can be produced according to a method known per se.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as needed after the reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include formyl and alkyl
  • C bets 6 alkoxy one carbonyl e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le, tert - butoxide deer Lupo sulfonyl, etc.
  • Benzoiru C 7 - 1 (3 Ararukiru Ichiriki Ruponiru (eg, Benjirukarupo sulfonyl etc. ), C 7 - 1 4 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru (eg, Benjiruokishika Ruponiru, 9 one full O etc.
  • trityl lid port I le, N, N-dimethylaminomethylene, silyl (e.g., trimethylsilyl, Toryechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert- heptyl dimethyl silyl, tert one Petit Rougier chill silyl, etc.), C 2 _ 6 alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like. These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • silyl e.g., trimethylsilyl, Toryechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert- heptyl dimethyl silyl, tert one Petit Rougier chill silyl, etc.
  • Rupokishiru group for example, ( ⁇ _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, such as tert one-butyl), C 7 _ aralkyl (e.g., benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (e.g., trimethylsilyl, Bok Riechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert- heptyl dimethylsilyl, tert _ Petit Rougier chill silyl, etc.), C 2 -.
  • ⁇ _ 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, such as tert one-butyl
  • C 7 _ aralkyl e.g., benzyl, etc.
  • phenyl, trityl sily
  • alkenyl e.g., such as one Ariru
  • the groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • a hydroxyl group e.g., ( ⁇ _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert one butyl, etc.), phenyl, preparative rutile, C 7 _ 1C) Ararukiru (eg, such as Benjinore) , formyl, - 6 alkyl Rukaruponiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), Benzoiru, C 7 _ 10 Ararukiru Ichiriki Ruponiru (e.g., benzyl Cal Poni Le), 2-Tetorahido Robiraniru, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (e.g., trimethylsilyl , Toryechirushiriru, methyl Hue El silyl, tert- heptyl dimethyl silyl, tert one Petit Roug
  • 6 alkenyl eg, 1 one Ariru
  • These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), (: Bok 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.), C ⁇ - 6 alkoxy (e.g., Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Bok 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.
  • C ⁇ - 6 alkoxy e.g., Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane) and acyclic acyl (eg, di-- 6- alkyl acetal).
  • cyclic acetal eg, 1,3-dioxane
  • acyclic acyl eg, di-- 6- alkyl acetal
  • Can be Methods for removing these protecting groups are known per se, for example, in Protective Groups in Organic Synthes is, published by John Wiley and Sons (1980). It may be performed according to the method described.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also contained as compound (I) and are synthesized by known synthesis methods and separation methods. Each can be obtained as a single item. For example, when the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, or the like is used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-) monomandelic acid, (+)-tartaric acid, (-1) monotartaric acid, (+) _ 1-phenethylamine, (-) one 1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • a salt which is separated by fractional recrystallization and, if desired, a neutralization step to obtain a free optical isomer .
  • a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) and separated For example, in the case of liquid chromatography, E NANT IO—O VM (manufactured by Toso) or Daicel CHIRAL series, etc. Add a mixture of optical isomers to a chiral column of water and add water, various buffers (eg, phosphate buffer), organic solvents (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.). The optical isomers are separated by developing as a single or mixed solution. In the case of gas chromatography, for example, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasi 1-D e XCB (manufactured by GE Science).
  • a chiral column such as CP-Chirasi 1-D e XCB (manufactured by GE Science).
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatographic method, etc.), and then subjected to hydrolysis.
  • a method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by a chemical treatment such as a reaction.
  • compound (I) when compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), (1) —menthoxyacetic acid or the like) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • (1) —menthoxyacetic acid or the like
  • the compound (I) when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound is subjected to a condensation reaction with an optically active amine or an alcohol reagent to obtain an amide or ester diastereomer, respectively.
  • the separated diastereomer is converted to an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • the invention further provides:
  • a prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter;
  • a lipid metabolism improving agent comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter
  • Peroxisome proliferators that do not bind to peroxisome proliferator-responsive receptors
  • An agent for preventing and treating obesity which comprises a drug-responsive receptor transcriptional activity promoter;
  • an insulin sensitivity enhancer comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter
  • a preventive / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter.
  • peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter is defined as “peroxisome proliferator-activated receptor-bound The substance is not particularly limited as long as it is a substance that promotes the agent-responsive receptor transcription activity. Examples of such a substance include the compounds of the present invention described above.
  • the “peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter” is represented by the formula:
  • R a 1 aromatic be is substituted respectively Sumyi ⁇ containing group or aromatic heterocyclic group; the a R a 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; X a is 0, S or formula - NR a 4 - (R a 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group) based on represented by; a a is each substituted aromatic be carbonized hydrogen group or an aromatic heterocyclic group; R a 3 is the formula one oR a 5 (indicating the R a 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or - NR a 6 R a 7 ( R a 6, R a 7 are the same or different and each represents a Eimoto atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R a 6, R a 7 are adjacent nitrogen atom co Which may form a ring).] It is preferable that the compound is not a 1,3-azole derivative represented by the following formula:
  • Diabetes prevention / treatment agent of the present invention prevention of hyperlipidemia / treatment agent, lipid metabolism improving agent, prevention of obesity / therapeutic agent, insulin sensitivity enhancer, insulin resistance improving agent and prevention of glucose intolerance ⁇
  • Therapeutic agent (hereinafter sometimes abbreviated as the agent of the present invention) is prepared by using “a peroxisome proliferator-activated receptor non-binding peroxisome proliferator-activated receptor transcriptional activity promoter”. It can be manufactured in the same manner as the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the agent of the present invention has low toxicity and can be used safely in mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, rabbit, pig, pig, monkey, etc.). it can.
  • the dosage of the agent of the present invention is the same as that of the above-mentioned compound of the present invention.
  • the agent of the present invention can be used in combination with the above-mentioned concomitant drug in the same manner as the compound of the present invention.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples, and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the room temperature indicates a temperature of 1 to 30 ° C.
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • Example 7 shows the nucleotide sequence of primer TK-L used in Reference Example 4.
  • the test compound was mixed with powder feed (CE-2, CLEA Japan) at a rate of 0.01%, and the KKA y mice (9-12), a model of obesity and non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes), were mixed. (5 animals / group, 5 animals per group). During this time, water was given freely. Blood was collected from the orbital venous plexus, and the glucose and triglyceride in the plasma separated from the blood were analyzed using L-type coco G1u2 (Wako Pure Chemical) and L-type coco TG ⁇ H (Wako Pure Chemical), respectively. And quantified by the enzymatic method. The results are shown in [Table 1].
  • blood glucose lowering effect (%) is the rate of decrease in blood glucose level of the test compound administration group when the blood glucose level of the test compound non-administration group is 100%.
  • the “blood lipid lowering effect (%)” is the decrease rate of blood triglyceride level in the test compound administration group when the test compound non-administration group is 100% blood tridaliseride level (). Represents
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering effect and blood lipid lowering effect, and is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia (particularly, hypertriglyceridemia), glucose intolerance, and the like. You can see that there is.
  • Ham P12 medium containing P PART: RXRa: 4 ERPP / CHO-K1 cells obtained in Reference Example 5 described below containing 10% fetal serum [Life Technologies, Inc., USA] (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), and inoculated into a 96-well white plate [Corning Coster Corporation, USA] at 2X10 4 cellsZwell at 37 ° C. The cells were cultured in a carbon dioxide incubator.
  • ham F12 medium containing 901 0.1% fatty acid-free serum albumin (BSA) and 10 xl of the test compound.
  • BSA fatty acid-free serum albumin
  • the cells were cultured in a carbon dioxide gas incubator at 37 ° C for 48 hours. After removing the medium, add 40 l of Pitka Gene 7.5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and after stirring, Lumistar (BMG Labtechnologies GmbH) Luciferase activity was measured using the kit.
  • the induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1.
  • the value (concentration of the compound showing 50% of the maximum value of the induction factor) was calculated. The results are shown in [Table 2].
  • Cloning of the human P PAR r gene was based on cardiac cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clonec DNA), and was reported by Greene et al.
  • PAG-L 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3 '(SEQ ID NO: 2)
  • PCR reaction was performed by the Hot Start method using A Immediate Wax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • a lower layer mixture was prepared by mixing 1 Q XLA PCR Buffer 2 (i 2.5 mM d NTP solution 31, 12.5 M primer solution 2.5 n 1 each, and sterile distilled water 10 l).
  • c) Mix DNA (1 ng / ml) with 11, 10 XLA PCR Buffer 3 K 2.5 mM (1? solution 11, TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5) 24.5 l of sterile distilled water To form an upper layer mixture.
  • XRA-L 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 '(SEQ ID NO: 4)
  • the PCR was carried out using ' The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem100 (manufactured by Takara Shuzo).
  • 10XLA PGR Buffer 2 2.5 mM d NTP solution 3 12.5 2.51 each of the primer solutions and 10 1 of sterile distilled water were mixed to form a lower layer mixed solution.
  • human kidney cDNA (1 ng / ml) was used as type II
  • One Ampli Wax PCR Gem100 (Takara Shuzo) was added to the lower mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Furthermore, a cycle of 95 ° C for 15 seconds and 68 ° C for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C for 8 minutes.
  • the plasmid pTBT-hPPARa obtained in Reference Example 1 was digested with SalI, and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo). Then, a DNA fragment containing a 1.4 kb human PPARa gene was obtained by digestion with Kpnl.
  • the plasmid pVgRXR2-hPPARr was constructed by ligating both DNA fragments.
  • Reference Example 4 Preparation of reporter plasmid
  • a DNA fragment containing the PPAR-responsive element (PPRE) of acetyl-CoA oxidase was prepared using the following 5′-terminal phosphorylated synthetic DNA.
  • PPRE-U 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 5)
  • PPRE-L 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (SEQ ID NO: 6) It was inserted into the SK + Sail site. By determining the nucleotide sequence of the inserted fragment, a plasmid pBSS-PPRE4 in which four PPREs were linked in tandem was selected.
  • Thymidine kinase minimum promoter (TK promoter) region was carried out using p RL——K vector [Promega, USA] as type II Luckow, B. et al. [Nucleic Acids Res., 1987, 15 (13), 5490].
  • Promoter for the thymidine kinase gene was carried out using p RL——K vector [Promega, USA] as type II Luckow, B. et al. [Nucleic Acids Res., 1987, 15 (13), 5490].
  • Promoter for the thymidine kinase gene Primer set created with reference to the base sequence of one region
  • TK-U 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7)
  • TK-L 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 '(SEQ ID NO: 8)
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using A-liWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • 10 XLA PCR Buffer 21, 2.5 mM dNTP solution 31, 12.5 M primer solution 2.5 n 1 each, and sterile distilled water 101 were mixed to form a lower layer mixture.
  • p RL -TK vector Promega, USA
  • a polymerase (Takara Shuzo) 0.5 and 24.5 ⁇ 1 sterile distilled water were mixed to form an upper layer mixed solution.
  • One Ampli Wax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the lower mixture, and the mixture was treated at 70 for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • a reaction solution was prepared.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by Pakinkin Elma, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ⁇ : for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 for 8 minutes.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, 140 DNA fragments containing the TK promoter were recovered from the gel, and inserted into pT7 Blue-T vector (manufactured by Takara Shu).
  • the fragment containing the TK promoter obtained by digesting this plasmid with the restriction enzymes Bglll and Ncol was ligated to the BgIII_NcoI fragment of the plasmid pGL3-Basic vector [Promega, USA] to obtain the plasmid pGL3— TK was prepared.
  • Plasmid pGL3-4ERPP-TK was prepared by ligating 4.9 kb of the Wiel-Xhol fragment of the obtained plasmid 01 ⁇ 3-cho with the Nhel-Xhol fragment 200b of plasmid pBSS-PPRE4.
  • This plasmid pGL3-4ERPP-TK was digested with BamHI (Takara Shuzo) and blunt-ended by treatment with T4DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment.
  • pGFP-C1 (manufactured by Toyobo) was digested with Bsu36I (NEB), and the ends were blunted by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) to obtain a 1.6 kb DNA fragment.
  • Reference Example 5 Transfer of human PPARa, RXR ⁇ expression plasmid and repo overnight plasmid into CHO-K1 cells and acquisition of expression cells
  • the resulting transformant was cultured in a 24-well plate (Corning Costar Coi "poration, USA), and luciferase was added by adding 10 M pioglitazone hydrochloride.
  • PPAR r RXR: 4 ERP PZCHO—K1 cells was selected.
  • N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 10.Oml) was added to a solution of 4- (4-trifluoromethylphenyl) furan (3.18 g) in tetrahydrofuran (25 ml) under an argon atmosphere. It was dropped at 78 ° C. After the temperature of the mixed solution was raised to room temperature, a solution of zinc chloride (2.25 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added. After the mixture was stirred for 1 hour, ethyl 3-bromobenzoate (2.38 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.433 g) were added.
  • Example 9 -3- [5- (4-Trifluoromethylphenyl) _2_furyl] ethyl benzoate (1.62 g), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 ml) The mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was poured into water, and 1 M hydrochloric acid (20 ml) was added. The crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 3- [5- (4-trifluoromethylphenyl) -12-furyl] benzoic acid (1.41 g, yield 95%) as pale yellow. Obtained as powdery crystals. 271-272 ° C.
  • Oxalyl chloride (1.16 ml) was added to a solution of 2-methoxycarbonylbenzoic acid (2.0 g) and N, N-dimethylformamide (0.05 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated. A mixture of the residue and 5_ (4-t-butylphenyl) -1H-tetrazol (2.25 g) and pyridine (30 ml) was heated to reflux for 1 hour. After cooling, water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate.
  • Oxalyl chloride (2.13 ml) was added to a solution of 2-nitro-2-methoxycarbonylbenzoic acid (5.00 g) and N, N-dimethylformamide solution (0.05 ml) in tetrahydrofuran (150 ml) at 0 °. C added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated. A mixture of the residue, 4-trifluoromethyl N-hydroxybenzeneimidoylamide (4.53 g) and pyridine (100 ml) was heated under reflux for 1 hour. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the crystals were collected by filtration and dissolved in ethyl acetate.
  • Oxalyl chloride (3.14 ml) was added at 0 ° C to a tetrahydrofuran solution (150 ml) of 2--2-tallow 4-methoxycarbonylbenzoic acid (7.36 g) and N-dimethylformamide (0.05 ml) at 0 ° C. Was. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. A mixture of the residue and 5- (4-trifluoromethylphenyl) -11-II-tetrazole (7.00 g) and pyridine (100 ml) was heated to reflux for 1 hour.
  • Oxalyl chloride (1.16 ml) was added to a solution of 2-nitro-4-methoxycarbonylbenzoic acid (2.50 g) and N, N-dimethylformamide solution (0.05 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. Added in. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated. A mixture of the residue and 5- (4-t-butylphenyl) -11H-tetrazol (2.25 g) and pyridine (30 ml) was heated to reflux for 1 hour. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the crystals were collected by filtration and dissolved in ethyl acetate.
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, and a retinoid-related receptor (excluding retinoic acid receptor) function regulating activity. .
  • the compound of the present invention is, for example, a preventive or therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HD) Prevention and treatment of L-bloodemia, postprandial hyperlipidemia, etc.) Insulin resistance improver; insulin sensitivity enhancer; impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)] Can be used as an inhibitor for the transition to diabetes.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HD
  • Insulin resistance improver eg, insulin sensitivity enhancer
  • ITT Impaired Glucose Tolerance

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Description

明 細 書 レチノィド関連受容体機能調節剤 技術分野
本発明は、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用 なレチノィド関連受容体機能調節剤に関する。 背景技術
レチノィド関連受容体機能調節剤としては、 下記文献に記載の化合物が知 られている。
(1) WO 00/01679には、 レチノイド関連受容体機能調節剤として、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族 複素環基を； R2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Xは 0、 Sまたは式 _NR4— (R4は水素原子または置換されていてもよい アルキル基を示す） で示される基を； Aはそれぞれ置換されていてもよい芳 香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R3は式 —OR5 (R5は水素原子 または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または— NR6R7 (R6、 R 7は同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を 示し、 R6、 R7は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい） で表さ れる基を示す] で表される 1, 3—ァゾ一ル誘導体が記載されている。
(2) WO 97/34869には、 レチノイン酸レセプターァゴニスト作用を有す る医薬として、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 'は単結合または二重結合を意味する。 式中、 X、 Υ、 Ζ、 Ρ、
Q、 U、 Vおよび Wは式— 0_で示される基、 式一 S—で示される基または
Figure imgf000004_0002
[式中、 Rk (k： 1〜8) は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していて もよい低級アルキル基等を意味する。 かつ、 R 7または R 8のいずれか一方は 式
Figure imgf000004_0003
(A環および B環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有していてもよいカルポキ シル基を意味する。 ） である。 ] で示される基を意味する。 ] で表される縮 合環含有カルボン酸誘導体が記載されている。
(3) WO 97/02244には、 レチノイン酸に代わる新たなレチノィド関連化 合物として、 式： A— B— (D)nl— (C = 0) — M
[式中、 Aは少なくとも 1個の窒素原子を有し、 置換基を有していてもよい ヘテロァリール基等、 Bはへテロァリーレン基、 一 C0NH—基、 または一 CR6 = CR7— ( 尺6ぉょび尺7は11、 低級アルキル基等） で表される基等、 Dは ァリーレン基、 ヘテロァリーレン基等、 ]11は0または1、 Mは水酸基、 低 級アルコキシ基等を示す。 ] で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体が記 載されている。
ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ （PPARr) は、 ステロイ ドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体 スーパーファミリーの一員で、 脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導さ れ、 マス夕一レギユレ一夕一として脂肪細胞の分化に重要な役割を果たして いる。 PPARTは、 リガンドと結合することによりレチノイド X受容体（R XR) と二量体を形成し、 核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効 率を直接制御 （活性化） している。 近年、 プロスタグランジン D2の代謝物で ある 15—デォキシ一 Δ12· 14プロスタグランジン J 2が P PARrの内因性 リガンドである可能性が示唆され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代 表される一種のィンスリン感受性増強薬が P P ARァのリガンド活性を有し、 その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判 明した [セル （Cell) 、 83巻、 803頁 （1995年） ；ザ ·ジャーナル · ォブ'バイオロジカル ·ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry), 270巻、 1.2953頁 （1995年） ：ジャーナル ·ォブ ·メディシナル · ケミストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry) 、 39巻、 655頁 （1 996年） ] 。 さらに、 最近、 1) ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞に P PAR ァが発現し、 PPARTリガンドの添加によってその増殖が停止すること [プ 口シ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシ ズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ 'アメリカ （Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) 、 94巻、 237頁、 （1997年） ] 、 2) インドメタシン、 フエノブロフ ェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬が PPARrリガンド活性を持つ こと [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリ一 (The Journal of Biological Chemistry) 、 272巻、 3406頁 （1997年） ] 、 3) 活性化されたマクロファ一ジで P P A Rァが高発現し、 そのリガンド添加に よって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること [ネイチヤー（Nature)、 391巻、 79頁 （1998年） ] 、 4) P PARァリガンドが、 単球によ る炎症性サイトカイン (TNF I .L _ 1 i3、 I L - 6 ) の産生を抑制す ること [ネイチヤー （Nature) 、 391巻、 82頁 （1998年） ] などが 判明している。 発明の開示
糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用であり、 か つ副作用が少ない等、 医薬どして優れた性質を有するレチノィド関連受容体 機能調節剤の開発が望まれている。 本発明者らは、 5または 6員の複素環 （1, 3 _ァゾールを除く） 上に、 RK R2および _A(C=0)R3 [R1および R2の一方は、 それぞれ置換され ていてもよい単環性芳香族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳 香族複素環基を、 他方は水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよ い炭化水素基を； Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基また は芳香族複素環基を； R 3は水素原子、 -OR4 (R4は水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示す） または— NR5R6 (R5および R6は同一 または異なって、水素原子または置換され丁いてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環を形 成していてもよい） を示す] という特定の置換基を有する化合物が、 意外に も優れたペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体転写活性促進作用を有するこ とを見出し、 この知見に基づいて、さらに研究した結果、本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
1) 一般式
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1および R2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Bは 5 または 6員の複素環 （1, 3—ァゾールを除く) を； Aはそれぞれ置換され ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R 3は水素原子、 一 OR4 (R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） また は— NR5R6 (R5および R6は同一または異なって、 水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は隣接する窒素原 子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を示す] で表され る化合物またはその塩を含有してなるレチノイド関連受容体 （レチノイン酸 受容体を除く） 機能調節剤；
2 ) レチノイド関連受容体がペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体である前 記 1 ) 記載の剤；
3 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 糖尿病の予防 ·治療剤；
4 ) ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 高脂血症の予防 ·治療剤；
5 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 脂質代謝改善剤；
6 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 肥満症の予防 ·治療剤； 7 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 ィンスリン感受性増強剤；
8 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 ィンスリン抵抗性改善剤；
9 ) ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、耐糖能不全の予防 ·治療剤；
1 0 ) —般式 （I ) で表される化合物またはその塩を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 該哺乳動物におけるレチノイド関連受容体 （レチノイン酸 受容体を除く） の機能調節方法；
1 1 ) ペルォキシソー Λ増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
1 2 ) ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法； 1 3 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における脂質代謝の改善方法； '
1 4 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
1 5 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるィンスリン感受性の増強方法；
1 6 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤をを哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるィンスリン抵抗性の改善方法；
1 7 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法；
1 8 ) レチノイド関連受容体 （レチノイン酸受容体を除く） 機能調節剤を製 造するための、 一般式 （I ) で表される化合物またはその塩の使用；
1 9 ) 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシソ一ム増殖剤応 答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤 の使用； ， .
2 0 ) 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシソ一ム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用；
2 1 ) 脂質代謝改善剤を製造するための、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受 容体非結合性のペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使 用；
2 2 ) 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシソ一ム増殖剤応 答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤 の使用； 2 3 ) インスリン感受性増強剤を製造するための、 ペルォキシソーム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用；
2 4 ) インスリン抵抗性改善剤を製造するための、 ペルォキシソーム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用；
2 5 ) 耐糖能不全の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促 進剤の使用；などに関する。 一般式 （I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げ られる。
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1および R 2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Αはそ れぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R 3 は水素原子、 一 O R 4 (R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素 基を示す） または一 N R 5 R 6 (R 5および R 6は同一または異なって、 水素原 子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は 隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を 示す] で表されるフラン誘導体 （ただし、 R 1または R 2で示される置換され ていてもよい単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素 基が、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 4一ペンチルォキシフエニル基、 ァ ルキルエステル化されていてもよい力ルポキシル基で置換されたフエニル基 でない） またはその塩。
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1および R2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； はそ れぞれエステル化されていてもよい力ルポキシル基を除く置換基で置換され ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R 3は水素原子、 一 OR4 (R4は水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素基を示す） また は— NR5R6 (R5および R6は同一または異なって、 水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は隣接する窒素原 子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を示す] で表され るチォフェン誘導体 （ただし、 R1または R2で示される置換されていてもよ い単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素基が、 4位 に置換基を有していてもよいフエニル基、 アルキルエステル化されていても よい力ルポキシル基で置換されたフエニル基でなく ； R1または R 2で示され る置換されていてもよいへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基が置換 されたチェニル基でない） またはその塩。
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1および R2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Aはそ れぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R3 は水素原子、 一 OR4 (R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素 基を示す。 ） または一 NR5R6 (R5および R6は同一または異なって、 水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6 は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を； Rは置換されていてもよい炭化水素基を示す] で表されるピロ一ル誘導 体 （ただし、 R1または R2の一方が、 置換されていてもよいフエニル基であ るとき、 他方はピリジルでない） またはその塩。 以下、 一般式 （I) 、 （1— 1) 、 (1 -2) , (I一 3) などにおける 各置換基の定義について詳述する。
R1および R2で示される「置換されていてもよい単環性芳香族炭化水素基」 における 「単環性芳香族炭化水素基」 としては、 例えばフエニル基が挙げら れる。
R1および R 2で示される 「置換されていてもよいへテロ原子 1個を含む単 環性芳香族複素環基」 における 「ヘテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環 基」 としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子から選ばれるヘテロ原子 1個を含む 5〜 7員の単環性芳香族 複素環基が挙げられる。
該単環性芳香族複素環基の具体例としては、 例えばフリル （ 2—フリル、 3_フリル） 、 チェニル (2—チェニル、 3一チェニル) 、 ピロリル (1一 ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル) 、 ピリジル （2—ピリジル、 3一 ピリジル、 4一ピリジル） などが挙げられる。
R1および R 2で示される 「単環性芳香族炭化水素基」 および 「ヘテロ原子 1個を含む早環性芳香族複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に 1〜 5個、 好ましくは 1〜3個置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ基」 、 「置換されていてもよい炭化水素 基」 、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 、 「置換されていてもよい 非芳香族複素環基」 、 「ァシル基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 、 「置換されていてもよいチオール 基」 、 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」 な どが挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、 なかでもフッ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基としては、 脂肪 族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、 脂環式一脂肪族炭化水素基、 芳香脂肪族 炭化水素基、 芳香族炭化水素基が挙げられる。 これらの炭化水素基における 炭素数は、 好ましくは 1 1 4である。
脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 1 1 0の脂肪族炭化水素基が好まし 該脂肪族炭化水素基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec. -ブチル、 t. -ブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエルなど炭素数 1 1 0の飽和脂肪族炭化水素基（例、 アルキル基など） ； 例えばェテニル、 1 _プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 2—メチル— 1 _プロぺニル、 1—ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 3—メチルー 2—ブテニ ル、 1 キセニル、 3 キセニル、 2 4—へキサジェニル、 5 キ セニル、 1 _ヘプテニル、 1 _ォクテニル、 ェチニル、 1一プロピニル、 2 一プロピエル、 1ーブチニル、 2—プチニル、 3—ブチニル、 1 _ペンチ二 ル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1—へキシニル、 3—へキシニル、 2 , 4一へキサジィニル、 5—へキシニル、 1—へプチ二 ル、 1一才クチニルなど炭素数 2 1 0の不飽和脂肪族炭化水素基 （例、 炭 素数 2 1 0のアルケニル基、 炭素数 4 1 0のアルカジエニル基、 炭素数 2 1 0のアルキニル基、 炭素数 4 1 0のアルカジィニル基等） が挙げら れる。
脂環式炭化水素基としては、炭素数 3 7の脂環式炭化水素基が好ましい。 該脂環式炭化水素基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環 式炭化水素基 （例、 シクロアルキル基等） ；例えば 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シクロペンテニル、 1ーシクロへキセニル、 2 ーシクロへキセニル、 3—シクロへキセニル、 1—シクロへプテニル、 2一 シクロへプテニル、 3—シクロへプテニル、 2 , 4—シクロへプタジェニル など炭素数 5〜 7の不飽和脂環式炭化水素基 （例、 シクロアルケニル基、 シ クロアルカジエニル基等） が挙げられる。
脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 上記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化 水素基とが結合したもの （例、 シクロアルキル一アルキル基、 シクロアルケ 二ル-アルキル基等) が挙げられ、 なかでも炭素数 4〜 9の脂環式一脂肪族 炭化水素基が好ましい。 該脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 例えばシク 口プロピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロべ ンチルメチル、 2 _シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニ ルメチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチ ルメチル、 シクロへプチルェチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 7〜1 3の芳香脂肪族炭化水素基 (例、 炭素数 7〜 1 3のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 3のァリ一ルァルケ二 ル基等） が好ましい。 該芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えばベンジル、 フエネチル、 1 一フエニルェチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエエルプ 口ピル、 3—フエニルプロピルなど炭素数 7〜 9のフエニルアルキル； α - ナフチルメチル、 α—ナフチルェチル、 iS—ナフチルメチル、 β一ナフチリレ ェチルなど炭素数 1 1〜1 3のナフチルアルキル；スチリルなど炭素数 8〜 1 0のフエニルアルケニル； 2一 ( 2—ナフチル) ビニルなど炭素数 1 2〜 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基 （例、 ァ リール基等） が好ましい。 該芳香族炭化水素基としては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル などが挙げられ、 なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチルなどが好 ましい。
' 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基としては、 例えば芳 香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリ ルなど） 、 非芳香族複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チォ モルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジニルなど） 、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜 8のァシル基 （例、 アルカノ ィル基など） でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2 〜 8のァシル基 （例、 アルカノィル基など） 、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイ ル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイ ル基、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルポニル基、 ヒドロキ シ基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で 置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2〜 5のアルケニルォキシ基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、 炭 素数 7〜 9のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリ一ルォキシ基（例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど) 、 チオール基、 1〜 3個のハロゲン 原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素 数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数？〜 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど)、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 二ドロソ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1〜3個で ある。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」 における芳香族複素環基として は、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する、 単環式、 2環式また は 3環式の芳香族複素環基などが挙げられる。
単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリル、チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾ リル、 ピラゾリル、 ォキサジァゾリル（ 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2, 4一ォキサジァゾリル、 1， 3, 4—ォキサジァゾリル) 、 フラザニル、 チアジアゾリル (1， 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2, 4ーチアジアゾリ ル、 1， 3, 4ーチアジアゾリル） 、 トリアゾリル ( 1， 2, 3—トリァゾ リル、 1 , 2， 4—トリァゾリル） 、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピリダジニル、 ピラジェル、 トリアジニルなどが挙げられる。
2環式または 3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、 ベンゾフラ二 ル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ [b] チェニル、 インドリル、 イソインド リル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベ ンゾチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シ ンノリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボ二リル、 β—カルボ二 リル、 ァ一力ルポ二リル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジ ニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 インドリジニ ル、 ピロ口 [1， 2 -b] ピリダジニル、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1, 2— a] ピリジル、 イミダゾ [1, 5— a] ピリジル、 イミ ダゾ [1， 2— b] ピリダジニル、 イミダゾ [1, 2— a] ピリミジニル、 1, 2, 4_トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3-b] ピリダジニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 における非芳香族複素環基と しては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数 2ないし 1 0の非芳香族複素環基などが挙げられる。 非芳香族複素環基の好適な例とし ては、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェタニル、 ピロリジ ニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、 チォモ ルホリニル、 ピペラジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チォ モルホリノなどが挙げられる。
前記 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 および 「置換されていても よい非芳香族複素環基」 における置換基としては、 例えば 1〜 3個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭 素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭 素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 6〜1 4のァリール基 （例、 フエ二 ル、 ナフチルなど） 、 芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど） 、 非芳香族複素環基 （例、 テトラヒドロフ リル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジ ニルなど） 、 炭素数 7〜 9のァラルキル基、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアル キル基あるいは炭素数 2〜 8のァシル基 （例、 アルカノィル基など） でモノ あるいはジ置換されたァミノ基、アミジノ基、炭素数 2〜 8のァシル基（例、 アルカノィル基など） 、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基でモノ あるいはジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜4の アルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、力ルポキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基、 ヒドロキシ基、 1〜 3個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2〜5のァルケ二ルォキ シ基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 7〜 9のァラルキル ォキシ基、 炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基 （例、 フエニルォキシ、 ナフ チルォキシなど） 、 チォ一ル基、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキルチ ォ基、 炭素数 7〜 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6〜1 4のァリールチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど） 、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
「ァシル基」 としては、 例えば炭素数 1〜1 3のァシル基、 .具体的にはホ ルミルの他、 式： —C O R 7, — S 02 R 7, — S O R 7または一 P〇3 R 7 R 8 [式中、 R 7および R 8は、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭 化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す]で表される基 などが挙げられる。
R 7または R 8で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前記 R 1および R 2における置換基として例示したものが挙げられる。 該炭化水素基は、 好ましくは炭素数 1〜1 0のアルキル基、 炭素数 2〜1 0 のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 5〜 7のシクロ アルケニル基、 炭素数 6〜1 4のァリール基である。
R 7または R 8で示される 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 として は、 例えば前記 R 1および R 2における置換基として例示したもの 挙げられ る。 該芳香族複素環基は、 好ましくはチェニル、 フリル、 ピリジルである。
R 7または R 8で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置 換されていてもよい芳香族複素環基」 における置換基は、 好ましくは 1〜3 個の八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されてい てもよい (^ - 6アルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基である。 置換基の数は、 例え ば 1〜 3個である。
ァシル基の好適な例としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 ヘプ タノィル、 ォクタノィル、 シクロブタンカルボニル、 シクロペンタン力ルポ ニル、 シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタン力ルポニル、クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノ ィルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば炭素数 1〜1 0の脂 肪族炭化水素基、 炭素数 3〜 7の脂環式炭化水素基、 炭素数 6〜 1 4の芳香 族炭化水素基または炭素数 1ないし 1 3のァシル基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ基が挙げられる。 これらの基としては、 前記 R 1および R 2における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 また、炭素数 1 ないし 1 3のァシル基は、好ましくは炭素数 2ないし 1 0のアルカノィル基、 炭素数 7ないし 1 3のァリ一ルカルポニル基等である。 置換されたァミノ基の好適な例としては、メチルァミノ、ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリ ルァミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メチルー N—フエニルァミノ等が 挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えばそれぞれ置換,さ れていてもよい炭素数 1〜1 0の脂肪族炭化水素基、 炭素数 3〜 7の脂環式 炭化水素基、 炭素数 7〜1 3の芳香脂肪族炭化水素基、 炭素数 6〜 1 4の芳 香族炭化水素基または炭素数 1〜 1 3のァシル基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基が挙げられる。 これらの基としては、 前記 R 1および R 2における 置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば八ロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい アルコキシ基、 ヒド ロキシ基、 ニトロ基、 アミノ基等が挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1な いし 2個である。
置換されたヒドロキシ基としては、 例えばそれぞれ置換されていてもよい アルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアル ケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァシルォキシ基 等が挙げられる。 '
- アルコキシ基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 例え ばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec.—ブトキシ、 t.一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキ シ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノエルォキシ などが挙げられる。
アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 0のァルケニルォ キシ基、 例えばァリル （al lyl) ォキシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3一へキセニルォキシなどが挙げられる。
" シクロアルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜 7のシクロアル キルォキシ基、 例えばシクロブトキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキ シルォキシなどが挙げられる。 , .
シクロアルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 5〜 7のシクロア ルケニルォキシ基、 例えば、 2—シクロペンテニルォキシ、 2—シクロへキ セニルォキシなどが挙げられる。
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 0のァラルキルォ キシ基、 例えばフエ二ルー（^ _4アルキルォキシ (例、 ベンジルォキシ、 フエ ネチルォキシなど) 等が挙げられる。
ァリールォキシ基の好適な例としては、 炭素数 6〜1 4のァリールォキシ 基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
ァシルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜 1 3のァシルォキシ基、 さらに好ましくは炭素数 2〜 4のアル力ノィルォキシ (例、ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシなど) 等が挙げ られる。 '
上記したアルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基および ァシルォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していても よく、 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 二 トロ基、 アミノ基等が挙げられる。 '
置換されていてもよいチオール基としては、 例えば炭素数 1〜1 0の脂肪 族炭化水素基、 炭素数 3〜 7の脂環式炭化水素基、 炭素数 7〜 1 3の芳香脂 肪族炭化水素基、 炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基、 炭素数 1〜 1 3のァ シル基またはへテロアリール基で置換されていてもよぃチオール基が挙げら れる。 これらの基としては、 前記 R 1および R 2における置換基としてそれぞ れ例示したものが挙げられる。
ヘテロァリ一ル基の好適な例としては、 ピリジル （例、 2 _ピリジル、 3 一ピリジル） 、 ィミダゾリル (例、 2一イミダゾリル） 、 トリアゾリル (例、 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルー 5—ィル） などが挙げられる。
置換されたチオール基としては、 例えばアルキルチオ基、 シクロアルキル チォ基、 ァラルキルチオ基、 7リ一ルチオ基、 ァシルチオ基、 ヘテロァリ一 ルチオ基などが挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチル チォ、イソブチルチオ、 sec.ーブチルチオ、 t .ーブチルチオ、ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ノニ ルチオ等が挙げられる。 . シクロアルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜7のシクロアルキ ルチオ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシル チォ等が挙げられる。
ァラルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 0のァラルキルチオ 基、 例えばフエ二ルー アルキルチオ (例、 ベンジルチオ、 フエネチルチ 才など) 等が挙げられる。
ァリールチオ基の好適な例としては、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 例えばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。
ァシルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2〜 1 3のァシルチオ基、 さら に好ましくは炭素数 2〜 4のアル力ノィルチオ基 (例、 ァセチルチオ、 プロ ピオ二ルチオ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオなど) 等が挙げられる。 ヘテロァリ一ルチオ基の好適な例としては、 ピリジルチオ （例、 2—ピリ ジルチオ、 3—ピリジルチオ) 、 イミダゾリルチオ (例、 2—イミダゾリル チォ） 、 トリァゾリルチオ (例、 1 , 2 , 4ートリアゾールー 5—ィルチオ) 等が挙げられる。
エステル化されていてもよい力ルポキシル基において、 エステル化された カルボキシル基としては、例えば炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基 (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルポニルなど）、炭素数 8〜 1 0のァラルキルォキシ力ルポニル基 (例、 ベンジルォキシカルポニルなど) 、 1ないし 2個の炭素数 1〜 3のアルキル 基で置換されていてもよい炭素数？〜 15のァリ一ルォキシカルポニル基 (例、 フエノキシカルボニル、 p—トリルォキシカルポニルなど） 等が挙げら れる。
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、 アミド化されたカル ポキシル基としては、 式：一 CON (R9) (R10)
(式中、 R9および R1Dは同一または異なって、水素原子、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ） で表される 基が挙げられる。
ここで、 9ぉょび1 1()で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と しては、前記 R1または R 2における置換基として例示したものが挙げられる。 また、 R 9および R 1 Dで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、 前記 R1または R 2における置換基として例示した 「置換されていてもよい芳 香族複素環基」 および 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 が挙げら れる。
該炭化水素基および複素環基における置換基は、 好ましくはハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい（： 6アルコキシ 基、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基である。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
R1および R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R1または R2で示される 「単環性芳香族炭化水素基」 などにおける置換 基として例示したものが挙げられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは炭素数 1ないし 4 のアルキル基 (例、 メチル) である。
R1および R 2で示されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素などが挙げられる。 なかでも、 塩素が好ましい。
一般式 （I) 、 （1— 1) 、 （1—2) 、 （I— 3) などにおいて、 R1 および R2の一方 （好ましくは R2) が、 置換されていてもよい単環性芳香族 炭化水素基であり、 他方 （好ましくは R1) が水素原子、 ハロゲン原子または 置換されていてもよい炭化水素基であることが好ましい。
ここで、 「置換されていてもよい単環性芳香族炭化水素基」 は、 好ましく はハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） ；八ロゲン化され ていてもよい（^_6アルキル基 （例、 トリフルォロメチル、 t. -プチル) ；二 トロ基；アミノ基； c6_14ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） などから選 ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である。
また、 「ハロゲン原子」 は、 好ましくは塩素であり、 「置換されていても よい炭化水素基」 は、 好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基 （例、 メチ ル） である。
一般式 （1— 1) 、 （1— 2) 、 (1 -3) において、 R1は、 好ましくは 水素原子また炭素数 1ないし 4のアルキル基 （例、 メチル） であり、 R2は、 好ましくは、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基 (例、 トリフルォ ロメチル、 t.-ブチル） で置換されていてもよいフエニル基である。
一般式 （I一 1) において、 R2は、 さらに好ましくは、 ハロゲン化された
(^— 6アルキル基. (例、トリフルォロメチル）で置換されたフエニル基である。 一般式 （1— 3) において、 Rで示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 としては、 前記 R1または R 2で示される 「単環性芳香族炭化水素基」 などにおける置換基として例示したものが挙げられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは炭素数 1ないし 4 のアルキル基 （例、 メチル） である。 ，
Bで示される 「5または 6員の複素環 （1, 3—ァゾールを除く） 」 とし ては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒 素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5または 6員の複素 環 （1, 3—ァゾールを除く） が挙げられる。
5または 6員の複素環の好適な例としては、 フラン、 チォフェン、 ピロ一 ル、ィソォキサゾ一ル、ィソチアゾ一ル、ピラゾ一ル、ォキサジァゾール ( 1 , 2, 3一ォキサジァゾ一ル、 1， 2, 4—ォキサジァゾール、 1， 3, 4- ォキサジァゾール) 、 フラザン、 チアジアゾール （1， 2 , 3—チアジアゾ ール、 1， 2， 4ーチアジアゾール、 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ル) 、 トリ ァゾ一ル ( 1 , 2， 3—トリアゾール、 1 , 2 , 4一トリァゾ一ル) 、 テト ラゾールなどの 5員芳香族複素環；
ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 トリアジンなどの 6員芳香 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピラゾリジン、 テトラヒドロフラン、 ピロリ ン、 イミダゾリン、 ピラゾリンなどの 5員非芳香族複素環；
モルホリニン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジニル、 ピぺリジン、 テトラヒドロピランなどの 6員非芳香族複素環；などが挙げられる。
Bは、 好ましくは 5または 6員の芳香族複素環であり、 さらに好ましくは フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 卜 リァゾ一ル、 ピリジンなどである。
Aで示される 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における 「芳香 族炭化水素基」としては、例えば前記 R 1および R 2における置換基である「置 換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基として例示したものが 挙げられる。
該 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における置換基としては、 例えば前記 R 1および R 2における置換基である 「置換されていてもよい炭化 水素基」 における置換基として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
Aで示される 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 としては、 例えば 前記 R 1および R 2における置換基として例示したものが挙げられる。 置換基 の数は、 例えば 1〜 3個である。
Aで示される 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 および 「置換さ れていてもよい芳香族複素環基」 における置換基は、 好ましくはヒドロキシ 基；炭素数 7〜 9のァラルキルォキシ基（例、 ベンジルォキシ） ；ァミノ基； 〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜 8のァシル基 （例、 トリフル ォロアセチル） でモノあるいはジ置換されたァミノ基；ニトロ基；ハロゲン 原子； 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアル キル基； 1〜.3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ルコキシ基；などである。
Aは、 好ましくは置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、 さらに 好ましくはヒドロキシ基；炭素数？〜 9のァラルキルォキシ基 （例、 ベンジ ルォキシ） ；ァミノ基；炭素数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜 8の ァシル基 （例、 トリフルォロアセチル） でモノあるいはジ置換されたァミノ 基；ニトロ基；ハロゲン原子； 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていても よい炭素数 1〜6のアルキル基；および 1〜 3個のハロゲン原子で置換され ていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基から選ばれる置換基を 1〜 3個有 していてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （例、 フエニル、 ナフチルなど） であり、 特に好ましくは炭素数 6〜1 4のァリール基 （例、 フエニル、 ナフ チルなど） である。
一般式 ( 1 - 2 ) において、 Α は、 エステル化されていてもよいカルボキ シル基を置換基として有しないという点を除いて、 前記 Aと同意義を示す。
R 3は水素原子、一O R 4 (R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化 水素基を示す） または一 N R 5 R 6 (R 5および R 6は同一または異なって、 水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、または R 5および R 6は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） である。
R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R 1お よび R 2における置換基して例示したものが挙げられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは 「炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくは、 メチル、 ェチル） 」 、 「炭素数 7〜1 3のァ ラルキル基 （好ましくは、 ベンジル） 」 などである。
R 5および R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R 1および R 2における置換基として例示したものが挙げられる。 R 5と R 6とが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていてもよい 環」における環としては、例えば 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該 5ないし 7員の含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピベリジ ン、 へキサメチレンィミン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジンなど · が挙げられる。
該 「置換されていてもよい環」 における置換基としては、 例えば前記 R 1 および R 2における置換基である 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 に おける置換基として例示したものが挙げられる。
R 3は、 好ましくは水素原子または一〇R 4 (記号は前記と同意義を示す） であり、 さらに好ましくは— O R 4 (記号は前記と同意義を示す） である。 ここで、 R 4は、好ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 (例、 メチル、 ェチル） である。 一般式 （I一 1 ) において、 R 1または R 2で示される置換されていてもよ い単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭ィ匕水素基は、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 4一べンチルォキシフエニル基、 アルキルエス テル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたフエニル基でない。 一般式 （1 — 2 ) において、 R 1または R 2で示される置換されていてもよ い単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素基は、 4位 に置換基を有していてもよいフエニル基、 アルキルエステル化されていても よい力ルポキシル基で置換されたフエニル基でなく ； R 1または R 2で示され る置換されていてもよいへテロ原于 1個を含む単環性芳香族複素環基は、 置 換されたチェニル基でない。
一般式 （1— 3 ) において、 R 1または R 2の一方が、 置換されていてもよ いフエニル基であるとき、 他方はピリジルでない。 一般式 （I ) で表される化合物の好適な例としては、 例えば以下の化合物 が挙げられる。
R 1および R 2の一方（好ましくは R 2)が、ハロゲン原子（好ましくは塩素）； ハロゲン化されていてもよい アルキル基 (好ましくはトリフルォロメチ ル、 t . -プチル） ；ニトロ基；アミノ基；およびじ6—1 4ァリールォキシ基 （好 ましくはフエノキシ） から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよいフエ ニル基であり、 他方 （好ましくは R が水素原子、 ハロゲン原子 （好ましく は塩素） または炭素数 1ないし 4のアルキル基 （好ましくはメチル） ；
Bがフラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾール、 ォキサジァゾ一 ル、 トリァゾールまたはピリジン (好ましくはフラン、 チォフェン、 ピロ一 ル） ；
Aがヒドロキシ基；炭素数 7〜 9のァラルキルォキシ基 （好ましくはベン ジルォキシ） ；ァミノ基；'炭素数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜8 のァシル基 （好ましくはトリフルォロアセチル） でモノあるいはジ置換され たァミノ基；ニトロ基；ハロゲン原子； 1〜 3個のハロゲン原子で置換され ていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基；および 1〜 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基から選ばれる置換基を 1 〜3偭有していてもよい炭素数 6〜 1 4のァリール基 （好ましくはフエ二 ル） ；かつ
R 3が水素原子または—O R 4、かつ、 R 4が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 (好ましくはメチル、 ェチル） である化合物。 一般式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) と略記することがあ る） の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基と の塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性ァ ミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのァ 'ルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ夕ノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルェチ レンジァミンなどとの塩が挙げられる。
. 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸などと,の塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸などとの 塩が挙げられる。
' 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタ ミン酸などとの塩が挙げられる。
一般式 （1— 1) 、 （1—2) 、 (1 -3) などで表される化合物の塩と しては、 化合物 （I) の塩と同様のものが挙げられる。 化合物 （I) は、 プロドラッグとして用いてもよい。 化合物 (I) のプロ ドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化 合物 （I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を 起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こ して化合物 (I) に変化する化合物をいう。 化合物 (I) のプロドラッグと しては、 化合物 (I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例、 化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソ レン一 4一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 テトラ ヒドロピラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など） ；化合物 （I) の水酸基がァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I) の水酸基が ァセチル化、 パルミドイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシニル 化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化、 テトラ ヒドロピラニル化された化合物など） ；化合物 (I) のカルボキシル基がェ ステル化、 アミド化された化合物 (例、 化合物 (I) の力ルポキシル基がェ チルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメ チルアミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 (5 -メチ ルー 2—ォキソ一 1, 3 _ジォキソレン一 4—ィル) メチルエステル化、 シ ク口へキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化 合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化 合物 （I) から製造することができる。 ，
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理 的条件で化合物 （I) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I) は、 同位元素 （例、 ¾, "C， 35S, 1251 など） などで標識 されていてもよい。
さらに、 化合物 （I) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。 一般式 （1—1) 、 （1—2) 、 （I一 3) などで表される化合物も、 化 合物（I) と同様のプロドラッグとして用いてもよく、 同位元素（例、 ¾， 35S,125Iなど） などで標識されていてもよく、 さらに、 無水物であっても、 水 和物であってもよい。 · 化合物 ( I ) [化合物 (1 - 1) 、 (1—2) 、 (1 -3) を含む] また はその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とす ることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 サル等） に対して、 レチノイド関連受容体 （レチノイン 酸受容体を除く） 機能調節剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用. の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D— ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナト リウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケ ィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば 0!化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァ ラビアゴム、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどが挙げら れる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 力ルポキシメ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ —スナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 ト ゥモロコシ油、 ォリーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコ一ル、 プロピ レングリコール、 D—マンニトール、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 ェ 夕ノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩ィ匕べ ンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの 界面活性剤；例えばボリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 力ルポ キシメチルセルロースナトリゥム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセ ルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースな どの親水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な どが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩ィ匕ナトリウム、 グリセリン、 D— マンニ 1 ^一ル、 D—ソルピトール、 ブドゥ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸 塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコ一ルなどが挙げられ る。 ，
防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが 挙げられる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの 食用色素） 、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミ ニゥム塩など） 、 天然色素 （例、 /3—力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラな ど） などが挙げられる。 '
甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチ ン酸ニカリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 前記医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 (例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤など） 、 外 用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） 、 ペレット、 点滴剤、 点眼剤、 経肺剤 （吸入剤） 等の非経口剤 が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、 徐放性マイクロカプセルなど） であってもよい。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記 載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。 ，
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプ ン， D—マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルポキシメチルセルロース力 ルシゥムなど） 、 結合剤 (例、 a化デンプン， アラビアゴム， カルボキシメ チルセルロース， ヒドロキシプロピルセルロース， ポリビニルピロリドンな ど） または滑沢剤 （例、 タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレン グリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的として、 コ一ティング基剤を 用いて自体公知の方法でコ一ティングすることにより製造される。
該コ一ティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコ一ティ ング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング 基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシゥ ム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナパロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロ一ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 ース、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ボリ ビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレ —トコポリマ一 E 〔オイドラギット E (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 ポ リビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げら れる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセ テートサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セ ルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイド ラギット L (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラギット L一 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタ アクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなど のセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一卜コポリマ一 R S〔ォ ィドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル *メ 夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロー ムファルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コ ティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のよう な遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0 , ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 6 0 , ポリエチレングリコール， カルポキシメチルセル口 ース， アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン， プロピ ルパラベン， ベンジルアルコール， クロロブタノ一ル， フエノールなど) 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D—ソル ビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水， 生理的食塩水， リンゲル液等) あるいは油性溶剤 （例、 オリ一ブ油， ゴマ油， 綿実油， トウ モロコシ油などの植物油；プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁ある いは乳化することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナトリウム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血清アルブ ミン等） 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加物を用いてもよ い。 ' 本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下 作用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性増強作用およびレチノ イド関連受容体 （レチノイン酸受容体を除く） 機能調節活性を有する。
ここでいう機能調節活性とは、 レチノイド関連受容体 （レチノイン酸受容 体を除く） の機能 （すなわち伝達系） を活性化または抑制することを意味す る。
レチノイド関連受容体とは、 核内レセプターに含まれ、 脂溶性ビタミンな どのシグナル分子をリガンドとする D N A結合性の転写因子であり、 これら は単量体型受容体、 ホモ二量体型受容体およびへテロ二量体型受容体のいず れであってもよい。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えばレチノイド〇受容体 （以下、 R ORと略記することがある） a (GenBank Accession No. L14611) 、 ROR β (GenBank Accession No. L14160) 、 R O R r (GenBank Accession No. U16997) ； Re v— e r b (GenBank Accession No. M24898) 、 Re v — e r b β (GenBank Accession No. L31785) ； ERR a (GenBank Accession No. X51416) 、 ERR S (GenBank Accession No. X51417) ； F t z - F I a (GenBank Accession No. S65876) 、 F t z— F I β (GenBank Accession No. M81385) ； T I x (GenBank Accession No. S77482) ； GCNF (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えばレチノイド X受容体 （以下、 RXR と略記することがある）ひ（GenBankAccessionNo. X52773)^ RXR ]3 (GenBank Accession No. M84820) 、 RXR r (GenBank Accession No. U38480) ； C OUP a (GenBank Access ion No. X12795) 、 COUP β (GenBank Accession No. M64497) , COUP r (GenBank Accession No. XI 2794)； TR 2 a (GenBank Accession No. M29960) 、 TR 2 i3 (GenBank Accession No. L27586) ；ま たは HNF 4 a (GenBank Accession No. X76930) 、 HNF 4 r (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、 例えば上記したレチノイド X受容体 （R XRo!、 RXR または RXRァ） と、 甲状腺ホルモン受容体 （以下、 TR と略記することがある） (GenBank Accession No. 24748)、 TRjS (GenBank Accession No. M26747) ； ビタミン D受容体 (VDR) (GenBank Accession No. J03258) ；ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体 （以下、 PPARと略 記することがある） (GenBank Accession No. L02932) 、 PPARjS (P PAR 6) (GenBank Access ion No. U103.75) ¾ PPARr (GenBank Accession No. L40904) ； L X R o; (GenBank Accession No. U22662)、 LXR/S (GenBank Accession No. U14534) ； FXR (GenBank Accession No. U18374) ； MB 6 7 (GenBank Accession No. L29263) ； ONR (GenBank Accession No. X75163)；および NURひ （GenBank Accession No. L13740), NUR (GenBank Accession No. X75918) 、 NUR r (GenBank Accession No. U12767) から 選ばれる l種の受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。
本発明化合物は、 上記したレチノイド関連受容体の中でも、 とりわけレチ ノイド X受容体 （RXRa、 RXR 3、 RXRr) およびペルォキシソ一ム 増殖剤応答性受容体 （PPAR 、 PPAR|8 (PPAR δ) , PPARr) に対して優れた機能活性化作用を有し、 これら受容体に対する機能活性化剤 として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 レチノイド X受容体とペルォキシソ一ム増殖剤 応答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体 （例、 RXRaと PPAR δとが形成するへテロ二量体型受容体、 RXRo!と PPARrとが形成する ヘテロ二量体型受容体など） におけるペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 に対して優れた機能活性化作用を有する。
本発明化合物は、 レチノイド関連受容体 （レチノイン酸受容体を除く） 、 とりわけペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 （好ましくは PPARr) に 結合することなく、 これら受容体の転写活性を促進する。 したがって、 本発 明化合物は、 併用薬剤として後述するィンスリン抵抗性改善剤などに代表さ れる P P ARァリガンドに比べて、体重増加作用を有しない優れた医薬（例、 糖尿病、 高脂血症などの予防 ·治療剤など） として有用である。
また、 本発明化合物は、 インスリン抵抗性改善剤な に代表される PP A Rァリガンドが有する PPARr転写活性の増強作用を有するため、 本発明 化合物とィンスリン抵抗性改善剤などに代表される P P A Rァリガンドとを 組み合わせて用いることによって、 より優れた血糖低下効果あるいは糖尿病 の予防 ·治療効果が得られる。
本発明化合物は、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿 病等） の予防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステ ロール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症等） の予防 ·治療剤；インスリン 抵抗性改善剤；ィンスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I GT (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への 移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判 定基準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 126mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 g OGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上、 随時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上のいずれかを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 11 Omg/d 1未 満または 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血 漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学 会） から、 1998年に WH Oから、 新たな判定基準が報告されている。 これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグ ルコース濃度） が 12— 6mg/d 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖 負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZcl l 以上を示す状態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿にお けるグルコース濃度） が 126mgZd 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブ ドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg Zd 1以上 20 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告 によれば、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が l l Omg /d 1以上 1 26mgZd 1未満の状態を I F G (Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満である状態を I FG (Unpaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界 型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I F G (I即 aired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さら に、 本発明化合物は、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進 展を防止することもできる。
本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸 器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] 、 肥満、 骨粗鬆症、悪液質（例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫 不全症候群による悪液質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾 患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症 候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患等）、 筋ジストロフィー、心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 インスリン抵抗性症候群、 シ ンドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫 瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏性腸症候群、 急性また は慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 アルツハイマー病、 慢性関節リウマチ、 変形 性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神 経痛、 咽喉頭炎、膀胱炎、 肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む） 、肺炎、 滕炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等） 、 内臓肥満症候群などの予防 ·治 療剤としても用いることができる。 本発明化合物は、 総コレステロール低下作用を有し、 血漿抗動脈硬化指数 [ (HD Lコレステロール Z総コレステロール） X 100] を上昇させるため、 動脈硬化症 （例、 ァテロ一ム性動脈硬化症等） などの予防 ·治療剤としても 用いることができる。
また、 本発明化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネ ジァ一、 胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改 善などにも用いることができる。
本発明化合物は、 T N F—ひ抑制効果 （生体組織における TN F— α産生 量の低下効果および T N F— Q!活性低下効果） を有し、 T N F - αが関与す る炎症性疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 このような炎症性疾患と しては、 例えば糖尿病性合併症 （例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害 など） 、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜損傷 （アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷 含む） などが挙 げられる。
本発明化合物は、 アポトーシス抑制作用を有し、 アポト一シスの促進が関 わる疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 ここで、 アポト一シスの促進 が関わる疾患疾患としては、 例えばウィルス疾患 （例、 エイズ、 劇症肝炎な ど） 、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側 索硬化症、 色素性網膜炎、 小脳変性など） 、 脊髄異形成疾患 （例、 再生不良 性貧血など） 、 虚血性疾患 （例、 心筋梗塞、 脳卒中など） 、 肝疾患 （例、 ァ ルコール性肝炎、 Β型肝炎、 C型肝炎など） 、 関節疾患 （例、 変形性関節症 など） 、 ァテローム性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂 質代謝改善、 インスリン抵抗性改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代 謝改善、冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防 ·治療、 心不全合併症の予防 · 治療、 血中レムナント低下、 無排卵症の予防 ·治療、 多毛症の予防 '治療、 高アンドロゲン血症の予防 ·治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管 の 2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などに よっても異なるが、 例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回 量として約 0. 005ないし 5 Omg/k g体重、 好ましくは 0. 01ない し 1 OmgZkg体重であり、 さらに好ましくは 0. 1ないし 2mgZkg 体重であり、 この量を 1日 1回ないし 3回投与するのが望ましい。 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 悪液質改 善薬剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いること ができる。 この際、 本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与し てもよい。
該併用薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリべ プチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であってもよい。 併用薬剤の投 与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾 患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対 象がヒトである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 01な いし 100重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓か ら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い遺伝子工学的に 合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンィンスリン亜鉛； ィンスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I NS— 1等） など） 、 イン スリン抵抗性改善剤 [例、 塩酸ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 口シグリ タゾンまたはそのマレイン酸塩、 G I— 262570、 JTT— 501、 M CC一 555、 YM— 440、 KRP— 297、 CS— 011、 FK- 61 4、 WO 99/58510に記載の化合物 （例えば （E) — 4— [4_ (5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4 _ォキサゾリルメトキシ） ベンジルォキシイミ ノ] 一 4一フエニル酪酸） 、 NN— 622、 AZ_ 242、 BMS— 298 585、 〇N〇一5816、 LM— 4156、 BM— 13— 1258、 MB X— 102、 GW- 1536等] 、 _ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリ ボース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミダリテート等〉 、 ビグアナイド 剤 （例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 ブホルミン等） 、 インスリン分泌 促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプタミド、 ダリベンクラミド、 ダリ クラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロピ ラミド、 グリメピリド、 ダリピザイド、 グリブゾール等） 、 レバグリニド、 ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP_ 1等]、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP—DPP— 278、 PT 一 100、 NVP—DPP— 728、 LAF237等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL一 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226552, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ - 40140 等） 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホス ファタ一ゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲン ホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴ ン拮抗剤等） 、 S GLUT (sodium-glucose cotranspor ter) 阻害剤 （例、 T— 1095等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレ スタツ卜、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナル レスタツト、 フィダレスタツト （SNK— 860) 、 CT一 112等） 、 神 経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生 ·分 泌促進剤 [例、 WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分 泌促進剤 （例えば 4_ (4一クロ口フエニル） 一 2— （2—メチル—1ーィ ミダゾリル） —5— [3— （2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾー ルなど） ]、 PKC阻害剤（例、 L Y— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT 946, ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド （ALT 766) 、 £ 0—226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリド、 メキシレチン等） が挙げ られる。
高脂血症治療剤としては、 例えば HMG— C o A還元酵素阻害薬 （例、 プ ラバス夕チン、 シンバス夕チン、 ロバスタチン、 アトルバスタチン、 フルバ スタチン、 リパンチル、 セリバスタチン、 イタパスタチン、 Z D— 4 5 2 2 またはそれらの塩（例、ナトリゥム塩等）など）、フィブラ一ト系化合物（例、 ベザフィブラ一ト、 ベクロブラート、 ビニフイブラート、 シプロフィブラ一 ト、 クリノフィブラ一ト、 クロフイブラート、 クロフイブリン酸、 エトフィ ブラート、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフィブラ一ト、 ピ リフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラート など） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W0 9 7ノ1 0 2 2 4に記載の化 合物、 例えば N— [ [ (3R, 5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2，2-ジメチルプロピル) -7- クロロ- 5_ (2， 3-ジメトキシフエ二ル) -2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4, 1- ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 A C A T阻害剤 （例、 アバシマイブ （Avas imibe) 、 エフルシマイブ （Ef lucimibe) など） 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミンなど） 、 プロブコール、 二 コチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリトロール（niceri trol)な ど）、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soys terol)、 ガンマオリザノール（ τ -oryzanol)など） などが挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （例、 カンデサ ルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサンタン、 テル ミサルタン、 ィルベサルタン、 夕ソサルタン等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NIP - 121など） 、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デ キサンフエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロベン ゾレックス等） 、 滕リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 β 3ァゴニ スト （例、 CL一 316243、 S R- 58611 A、 UL-TG- 30 7、 SB- 226552, A J - 9677 BMS 196085、 AZ- 40140等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 CNTF (毛様体 神経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15849等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等) 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタ ゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソリレビド、 エタクリン酸、 ピレ夕 ド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセ一ト、 5—フルォロ ゥラシルまたはその誘導体等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 ァ ドリアマイシン等） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等) 、 シスブラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げ られる。 なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネ オフルツ口ンなどが好ましい。
免疫療法剤としては'、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプ チド誘導体、 ピシバニ一ル等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナ ン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力 イン (例、 インターフェロン、 インタ一ロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺 激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げら れ、 なかでも I L— 1、 I L—2、 I L— 12などのインターロイキンが好 ましい。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カルシウム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など） 、 ヮルフ アリン (例、 ヮルフアリンカリウムなど) 、 抗トロンビン薬 (例、 アルガト ロバン（aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキ^ "一ゼ（urokinase)、 チソキナーゼ（tisokinase)、 ァリレテフラーセ (alteplasej、 ナテプラーゼ iateplase)、 モンテフ。ラ——ゼ (monteplase)、 ゾ^ミテプラ——セ (pamiteplase) など）、血小板凝集抑制薬 (例、塩酸チクロビジン（ U cl op i d i ne hydr och 10 r i de；)、 シロスタゾール（cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリ ゥム (beraprost sodium) 、 塩酸サ レホク レ ラ—— ト sarpogrelate hy d r och 10 r i de)など） などが挙げられる。
悪液質改善薬剤としては、 例えばシクロォキシゲナ一ゼ阻害剤 （例、 イン ドメ夕シン等） 〔キャンサ一 ' リサーチ （Cancer Research) 、 第 49巻、 5 935〜 5939頁、 1989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステ ロールアセテート） 〔ジャーナル.ォブ ·クリニカル ·オンコロジ一 (Journal of Clinical Oncology) 、 第 12巻、 213〜225頁、 1994年〕 、 糖 質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラ ヒドロカンナピノ ル系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善 剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ ·キ ヤンサ一 （British Journal of Cancer) 、 第 68卷、 314〜 318頁、 1 993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子で ある TNF— 、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体などが 挙げられる。
さらに、 併用薬剤としては、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 VX-8 53、 prosaptide等） 、 抗うつ薬 （例、 デシブラミン、 アミトリプチリン、 イミプラミン等） 、 抗てんかん薬（例、 ラモトリジン等） 、 抗不整脈薬（例、 メキシレチン等) 、 ァセチルコリン受容体リガンド (例、 ABT-59 等) 、 ェン ドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT- 627等） 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル等） 、麻薬性鎮痛薬（例、 モルヒネ等） 、 GABA受容体作動薬（例、 ギヤバペンチン等） 、 α 2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン等） 、 局所鎮痛薬 (例、カブサイシン等）、プロテインキナーゼ C阻害薬（例、 LY-333531等）、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピン等） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、
(クェン酸） シルデナフィル等） 、 ド一パミン作動薬 （例、 アポモルフイン 等） 、 骨粗鬆症治療剤 （例、 アルファカルシドール、 カルシトリオール、 ェ ルカ卜ニン、 サケカルシトニン、 エストリオール、 イブリフラボン、 パミド ロン酸ニナトリウム、 アレンドロン酸ナトリウム水和物、 インカドロン酸二 ナトリウム等） 、 抗痴呆剤 （例、 タクリン、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン等) 、 尿失禁 ·頻尿治療剤 （例、 塩酸フラポキサート、 塩酸ォ キシプチニン、 塩酸プロピベリン） 等） 、 ミダゾラム、 ケトコナゾ一ル等も 挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 α— ダルコシダ一ゼ阻害剤、 ビグアナイド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましく はスルホニルゥレア剤） などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 2種 以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、 例えば以下のも のが挙げられる。
1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；
2 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン分泌促進剤；
3 ) インスリン抵抗性改善剤および 0!―ダルコシダ一ゼ阻害剤；
4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグァナイド剤；
5 ) インスリン製剤およびビグアナィド剤； ,
6 ) インスリン製剤およびィンスリン分泌促進剤；
7 ) インスリン製剤およびひ -ダルコシダーゼ阻害剤；
8 ) インスリン分泌促進剤および α—ダルコシダーゼ阻害剤；
9 ) インスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤；
1 0 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびビグアナィド剤；
1 1 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびインスリン分泌促進 剤；
1 2 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤および α—ダルコシダーゼ 阻害剤； '13) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤およびビグアナイド 剤；
14) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤および α—ダルコシ ダ一ゼ阻害剤；および
15) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤およびひ—ダルコシダーゼ 本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の 量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 ィ ンスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤は通常 の投与量よりも低減できる。 したがって、 これらの剤により引き起こされる であろう反対効果は安全に防止できる。 それに加えて、 糖尿病性合併症治療 剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤の投与量は低減でき、 その結果これらの剤によ り引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
化合物 ( I ) [化合物 (1 - 1) 、 (1 -2) 、 (1 -3) を含む] は、 自体公知の方法、 例えば以下に示す Α法〜 C法あるいはこれらに準ずる方法 により製造することができる。 なお、 以下の各製造法において、 原料化合物 は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記化合物 （I) の塩と して例示したものが用いられる。
[A法]
Figure imgf000044_0001
[式中、 Xは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
Xで示される脱離基としては、 例えばノヽロゲン原子、 —OSO 11 (R11は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基を示す）などが挙げられる。 ここで、 ハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げら れる。
R11で示される 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素 数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜1 4のァラルキル 基を示す） などが挙げられる。
ここで、 「炭素数 1〜4のアルキル基」 、 「炭素数 1〜4のアルキル基で 置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基」 および 「炭素数 1〜4 のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜1 4のァラルキル基」 にお ける炭素数 1〜 4のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec. -プチル、 t . -ブチルが挙げられ、 なか でもメチルが好ましい。
「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァ リール基」 における炭素数 6〜1 0のァリール基としては、 フエニル、 ナフ チルが挙げられ、 なかでもフエニルが好ましい。
「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァ ラルキル基」 における炭素数 7〜1 4のァラルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルが挙げられ、 なかでもベンジルが好ましい。 上記した 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 1ないし 1 0個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい。
R11で示される 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好 ましくは 1ないし 9個のハロゲン原子 （好ましくはフッ素） で置換されてい てもよい炭素数 1〜4のアルキル基であり、 なかでもトリフルォロメチル、 ペン夕フルォロェチル、 ヘプ夕フルォロプロピル、 ノナフルォロブチルなど が好ましい。
本法では、 化合物 （I I) と化合物 （I I I) との反応により化合物 （I) を製 造する。
本反応は、 自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により行われる。 例 えば、 本反応は、 化合物 （I I) と有機リチウム化合物 （例、 n—プチルリチ ゥム、 t一ブチルリチウム、 ジイソブチルリチウムアミドなど） とを反応さ せた後、 ハロゲン化金属 （例、 塩化亜鉛、 臭化マグネシウム、 塩化トリプチ ルスズなど）あるいはトリアルコキシホウ素（例えば、 トリメトキシポラン、 トリイソプロポキシポランなど） を反応させ、 さらに遷移金属触媒 （例、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンニッケル ( 0 ) など） の存在下、 化合物 (I I I) と反応させるこ とによって行われる。
本反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リチウム化合物の使用量は、 通常、 化合物 （I I) に対し 0 . 5〜3モ ル当量である。
八ロゲン化金属およびトリアルコキシホウ素の使用量は、通常、化合物（I I) に対し 0 . 5〜 3モル当量である。
遷移金属触媒の使用量は、 通常、 化合物 （Π) に対し 0 . 0 0 1〜2モル 当量である。 ' 化合物 （I I I) の使用量は、 通常、 化合物 （I I) に対し 0 . 5〜3モル当量 である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族 化水素類；へキサンなどの脂肪族炭化水素類；テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類などが挙げ られる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、 通常、 1〜2 4時間である。
反応温度は、 通常、 一 7 8 °C〜2 0 0 °Cである。
このようにして得られる化合物（I)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単 離精製することができる。 一般式 （I) 中、 R 3が— 0Hである化合物 （lb) は、 例えば以下の B法によ つても製造され^。
[B法]
Figure imgf000047_0001
(l a)
[式中、 R 4 aは置換されていてもよい炭化水素基を、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （la) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （lb) を製造する。
本反応は、 常法に従い、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行われる。 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭ィヒ水素酸などの無機酸；酢酸などの有 機酸などが挙げられる。
.塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド：水酸化力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属など が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 （la) に対して過剰量である。 酸 の使用量は、 好ましくは化合物 （la) に対し約 2〜約 5 0当量であり、 塩基 の使用量は、 好ましくは化合物 （la) に対し約 1 . 2〜約 1 0当量である。 含水溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類； テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類；ジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類などか ら選ばれる 1種以上の溶媒と水との適宜の割合での混合溶媒などが挙げられ る。
反応温度は、 通常、 約一 2 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 1〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （lb) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどによ り単離精製することができる。 上記 B法で原料化合物として用いられる化合物 （la) は、 例えば上記 A法 により製造することができる。 一般式 （I) 中、 R 3が— NR¾6 (R 5および R 6は前記と同意義を示す） であ る化合物 （Ic) は、 例えば以下の C法によっても製造される。
[C法]
Figure imgf000048_0001
(I c)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (lb) をアミド化反応に付すことにより、 化合物 (Ic) を製造する。
本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 i ) 化合物 （lb) と化合物 （IV) と を縮合剤を用いて直接縮合させる方法、 i i) 化合物 （lb) の反応性誘導体と 化合物 （IV) とを反応させる方法などを用いて行われる。
以下に、 上記 i ) および i i) について詳述する。
0 縮合剤を用いる方法
本法では、 化合物（lb)、 化合物（IV)および縮合剤を、 反応に影響を及ぼさ ない溶媒中で反応させる。 '
化合物 （IV) の使用量は、 通常、 化合物 （lb) に対し 0 . 1〜1 0モル当 量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1ーェチ ル— 3_ (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 (WSC)などが挙 げられる。 なかでも DCCが好ましい。
縮合剤の使用量は、 通常、 化合物 （lb) に対し 0 . 1〜1 0モル当量、 好 ましくは 0 . 3〜 3モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリルなどの二 トリル類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、 ク 口口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適 宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 — 3 0 °C〜1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5〜2 0時間である。
本反応は、 必要に応じ、 1ないし 1. 5当量の 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ —ル (H0BT)または触媒量ないし 5当量の塩基の存在下に行ってもよい。
ここで、 塩基としては、 例えば
1 ) 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 （例、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミド、 ナ トリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、
Figure imgf000049_0001
ラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアル カリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシドなど） などの強塩基；
2 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭 酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） などの無機塩
3 ) 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、 N，N-ジメチルァミノピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデス— 7—ェン） 、 D B N ( 1， 5—ジァザビシクロ 〔4. 3 . 0〕 ノン一 5 —ェン） などのアミン類； 例えばピリジン、 イミダゾール、 2， 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合 物などの有機塩基などが挙げられる。
上記した塩基のなかでも、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン などが好ましい。 i i) 化合物 （lb) の反応性誘導体を用いる方法
本法では、 化合物（lb)の反応性誘導体と化合物（IV)とを、 反応に影響を及 ぼさない溶媒中で反応させる。
化合物（lb)の 「反応性誘導体」 としては、 例えば酸八ライド（例、 酸クロリ ド、 酸プロミドなど）、 混合酸無水物 (例、 C 6アルキル—カルボン酸、 C 6—
1 0ァリール—カルボン酸または C ^ 6アルキル炭酸 （例、 メチル炭酸、 ェチ ル炭酸、 イソブチル炭酸など） との酸無水物など）、 活性エステル (例、 置換 基を有していてもよいフエノール、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルまたは N—ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）、 イミダゾリドなどが挙げ られる。
該「置換基を有していてもよいフエノール」 における 「置換基」 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 ハ ロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C , —6アルコキシが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 5個である。
「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 例えばフエ ノール、 ペンタクロロフエノール、 ペン夕フルオロフエノ一ル、 p—二トロフ ェノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。 反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジ メチルホルムアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの ハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテ ルなどのェ一テル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ァセ卜 ンなどのケトン類；水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。
化合物 （IV) の使用量は、 通常、 化合物（lb)の反応性誘導体に対し 0 . 1 〜1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 — 3 0 °C〜： L 0 0でである。
反応時間は、 通常、 0 . 5〜2 0時間である。
本反応は、 必要に応じ、 塩基の存在下に行ってもよい。 塩基としては、 前記と同様のものが用いられる。
塩基の使用量は、 化合物（lb)の反応性誘導体に対し、 例えば 0 . 1〜1 0 モル当量、 好ましくは 0 . 3〜 3モル当量である。
以下に、 化合物（lb)の 「反応性誘導体」 として酸ハライドまたは混合酸無 水物を用いる方法について特記する。
i i - 1 )
酸ハライドを用いる方法としては、 化合物 （lb) と酸ハライドとを、 塩基 の存在下に、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させ、 さらに化合物 （IV) と反応させる方法が好ましい。
塩基としては、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 Ν, Ν—ジメチル ァニリンなどのアミン類；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金 属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが好 ましい。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テ ルなどのエーテル類； Ν, Ν—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 酢酸ェチ ルなどのエステル類、 水などが好ましい。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。
i i - 2 )
混合酸無水物を用いる方法としては、 化合物 （lb) とクロ口炭酸エステル (例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルなど） とを塩基の存在下に反応させ、 さらに化合物 （IV) と反応させる方法が好ま しい。
塩基としては、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N，N—ジメチル ァニリンなどのアミン類などが好ましい。
このようにして得られる化合物 （Ic) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどによ り単離精製することができる。 ' 上記 C法において原料化合物として用いられる化合物 （lb) は、 例えば上 記 A法あるいは B法により製造される。 .また、 化合物 （IV) は、 自体公知の 方法にしたがって製造することができる。 · 前記 A法で原料化合物として用いられる化合物 （I I) は、 例えば下記 D法 により製造することができる。
[D法]
IT一 X
Figure imgf000052_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （V) と化合物 （VI) との反応により化合物 （I I) を製 造する。
本反応は、 前記 A法における化合物 （I I) と化合物 （I I I) との反応と同様 にして行われる。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 （V) および化合物 （VI) は、 自 体公知の方法にしたがって製造することができる。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルポキシ ル基、 水酸基、 力ルポ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学など で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要 に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、例えばホルミル、 アルキル一力ルポニル
(例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 Cト 6アルコキシ一カルボニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t e r t —ブトキシカルポニル など） 、 ベンゾィル、 C 7— 1 (3ァラルキル一力ルポニル （例、 ベンジルカルポ ニルなど） 、 C 7— 1 4ァラルキルォキシ一力ルポニル （例、 ベンジルォキシカ ルポニル、 9 一フルォレニルメトキシカルポニルなど) 、 トリチル、 フタ口 ィル、 N， N—ジメチルアミノメチレン、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—プチルジメチルシ リル、 t e r t一プチルジェチルシリルなど） 、 C2_6アルケニル （例、 1— ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルコキシ （例、 メトキ シ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 （^_6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t一ブチルなど) 、 C7_ アラルキル （例、 ベンジルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリル （例、 ト リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t— プチルジメチルシリル、 t e r t _プチルジェチルシリルなど）、 C2— 6アル ケニル （例、 1ーァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルコ キシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロなどで置換 されていてもよい。
水酸基の保護基としては、 例えば、 （^_6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t一ブチルなど) 、 フエニル、 ト リチル、 C7_1C)ァラルキル (例、 ベンジノレなど) 、 ホルミル、 — 6アルキ ルーカルポニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベンゾィル、 C7_10 ァラルキル一力ルポニル (例、 ベンジルカルポニルなど) 、 2—テトラヒド ロビラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 メチルフエエルシリル、 t e r t—プチルジメチルシ リル、 t e r t一プチルジェチルシリルなど) 、 C2— 6アルケニル （例、 1一 ァリルなど） .などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （：卜 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） 、 C^— 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシなど） またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルポニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセ夕一ル （例、 1， 3— ジォキサンなど） 、 非環状ァセ夕一ル（例、 ジー ^— 6アルキルァセタールな ど） などが挙げられる。 また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテク ティブ グループス ィン オーガニック シンセシス (Protec t ive Groups in Organic Synthes is) , John Wi ley and Sons 刊 ( 1 9 8 0 ) に記載の方 法などに準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ ニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラブチル アンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハラィド（例、 トリメチルシリルョージド、 トリメチルシリルプロミドなど） などを使用す る方法、 還元法などが用いられる。 化合物 （I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含 有する場合には、 これらも化合物 （I ) として含有されるとともに、 自体公 知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例 えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割さ れた光学異性体も化合物 （I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って 光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカ ラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （―） 一マ ンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) _ 1—フエネチルアミ ン、 （―） 一 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、 （―） 一シンコニジン、 ブルシンなど） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望 により、 中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2 ) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけ ,て分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 E NANT I O— O VM (トーソ一社製) あるいは、 ダイセル社製 C H I R A Lシリーズなど のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リ ン酸緩衝液） 、有機溶媒（例、 エタノール、 メタノ一ル、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは 混合した溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 C P— C h i r a s i 1— D e X C B (ジ一エルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3 ) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマ一 の混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトダラ フィ一法等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処 理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I ) が分子内にヒドロキシまたは 1 , 2級ァミノを有する 場合、 該化合物と光学活性な有機酸 （例えば、 MT P A 〔α—メトキシー α - (トリフルォロメチル） フエニル酢酸〕 、 （一） —メントキシ酢酸等） な どとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジ ァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 （I ) がカルボン酸基を有する場 合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すこ とにより、 それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られ る。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反 応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 本発明は、 さらに、
1 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 糖尿病の予防 ·治療剤；
2 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 高脂血症の予防 ·治療剤；
3 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 脂質代謝改善剤；
4 ) ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 肥満症の予防 ·治療剤；
5 ) ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 インスリン感受性増強剤；
6 ) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体 写活性促進剤を含有してなる、 ィンスリン抵抗性改善剤；
7 ) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖 剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、耐糖能不全の予防'治療剤； に関する。
ここで、 「ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤」 は、 ペルォキシソ一ム増殖剤応答 性受容体に結合せずに、 ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体転写活性を促 進する物質であれば、 特に限定されない。 このような物質としては、 例えば 前記した本発明化合物などが挙げられる。 また、 「ペルォキシソーム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソ―ム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤」 は、 式
Figure imgf000056_0001
[式中、 R a 1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭ィ匕水素基または芳香 族複素環基を； R a 2は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を； X aは 0、 Sまたは式 - N R a 4— (R a 4は水素原子または置換されて いてもよいアルキル基を示す） で示される基を； A aはそれぞれ置換されて レ てもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R a 3は式 一 O R a 5 (R a 5は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または - N R a 6 R a 7 (R a 6、 R a 7は同一または異なって、 永素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示し、 R a 6、 R a 7は隣接する窒素原子と共 に環を形成していてもよい） で表される基を示す] で表される 1, 3—ァゾ —ル誘導体でないことが好ましい。
本発明の糖尿病の予防 ·治療剤、 高脂血症の予防 ·治療剤、 脂質代謝改善 剤、 肥満症の予防 ·治療剤、 ィンスリン感受性増強剤、 ィンスリン抵抗性改 善剤および耐糖能不全の予防 ·治療剤 （以下、 本発明の剤と略記することが ある） は、 「ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤」 を用いて、 前記した医薬組成物と 同様にして製造することができる。
本発明の剤は、 毒性が低く、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサ ギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 サル等) に対して、 安全に用いること ができる。 また、 本発明の剤の投与量は、 前記した本発明化合物と同様であ る。 また、 本発明の剤は、 本発明化合物と同様にして、 前記した併用薬剤と 組み合わせて用いることができる。 以下に、 試験例、 参考例、 実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
以下の参考例および実施例において、 ％は特記しない限り重量パーセント 'を示す。 また、 室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。
本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPA C - I UB Co mm i s i on on B i o c h em i c a l Nome n c 1 a t u r eによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくも のである。
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
参考例 1で用いられるプライマ一 PAG-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 2〕
参考例 1で用いられるプライマ一 PAG- Lの塩基配列を示す。 .
〔配列番号： 3〕
参考例 2で用いられるプライマ一XM - ϋの塩基配列を示す。 〔配列番号： 4〕
参考例 2で用いられるプライマー XRA - Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕
参考例 4で用いられる PPRE - Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 6〕
参考例 4で用いられる PPRE-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 7〕
参考例 4で用いられるプライマー TK-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 8〕
参考例 4で用いられるプライマ一 TK- Lの塩基配列を示す。 実施例
試験例 1
マウスにおける血糖および血中脂質 （トリグリセリド） 低下作用
被検化合物を粉末飼料 （C E— 2、 日本クレア） に 0 . 0 1 %の割合で混 合し、 肥満 ·インスリン非依存型糖尿病 （I I型糖尿病） モデルである KKA y マウス （9〜1 2週齢、 1群 5匹） に自由に 4日間与えた。 この間、 水は自 由に与えた。 血液を眼窩静脈叢から採取し、 血液から分離した血漿中のダル コースおよび卜リグリセリドを、 それぞれ Lタイプヮコ一 G 1 u 2 (和光純 薬） および Lタイプヮコ一 T G · H (和光純薬） を用いて、 酵素法により定 量した。 結果を [表 1 ] に示す。
表中、 「血糖低下作用 （％) 」 は、 被検化合物非投与群の血中グルコース 値を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率
(%) を表す。 また、 「血中脂質低下作用 (%) 」 は、 被検化合物非投与群 の血中トリダリセリド値を 1 0 0 %とした場合の被検化合物投与群の血中ト リグリセリド値の低下率 ( ) を表す。
[表 1 ] ' 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 (実施例番号） ( ) (%)
10 37 62
15 30 54
58 37 48
このように本発明化合物は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用 を有し、 糖尿病、 高脂血症 （特に、 高トリグリセリド血症） 、 耐糖能不全な どの予防 ·治療剤として有用であることが分かる。
試験例 2 (PPARr- XRa ヘテロ二量体リガンド活性）
後述の参考例 5で得られた P PART ： RXRa ： 4 ERPP/CHO- K1細胞を 10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を含むハム F 12培地 （日水製薬製） で培養した後、 96 ゥエルホワイトプレート [コ一二ング コ一スター社 （Corning Coster Corporation) 製、 米国] へ 2X 104 cellsZwellとなるように播種し、 3 7 °Cの炭酸ガスインキュベータ一中でー晚培養した。
96ゥエルホワイトプレートを PBS (Phosphate- buffered saline) で洗 浄後、 90 1の 0.1 %脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン （B S A) を含むハ ム F 12培地と被検化合物 10 xl とを添加し、 37°Cの炭酸ガスインキュ ベ一夕一中で 48時間培養した。 培地を除去後、 ピツカジーン 7.5 (和光純 薬製） を 40 l 添加し、 撹拌後、 ルミス夕一 （Lumistar) [ビ一 ·ェム · ジ一 ·ラブテクノロジ一ズ社 (BMG Labtechnologies G mb H) 製、 ドィ ッ] を用いて、 ルシフェラ一ゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラ一ゼ活性を 1としたときの、 各被検化合 物のルシフェラ一ゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物濃度と誘導倍 率の値をプリズム (PR I SM) 2.01 [グラフパッド ソフトウェア社 (GraphPad Software, Inc.) 製、 米国] を用いて解析することにより、 被検 化合物の EC 5。値 （誘導倍率の最大値の 50%を示す化合物濃度） を算出し た。 結果を [表 2] に示す。
2] 被検化合物 c 50
(実施例番号） (nM)
7 7 6
9 54
6 3 6
10 3, 8
1 5 22
16 23
26 23
27 2.
28 2. 3
29 0. 59
30 6. 0
33 2. 7
34 1. 2
35 3. 8
44 68
このように、 本発明化合物は、 優れた P PART— ヘテロ二量 体リガンド活性を有することが分かる。 参考例 1 (ヒト P PARァ遺伝子のクローニング）
ヒト P PAR r遺伝子のクロ一ニングは、 心臓 c DNA (東洋紡製、 商品 名： QU I CK— Clonec DNA) を铸型とし、 グリーン （Greene) らが報告
[ジーン 'エクスプレッション （Gene Expr.) 、 1995年、 4 (4- 5) 巻、 281— 299頁] している P PARァ遺伝子の塩基配列を参考に作製 したプライマーセット
PAG-U： 5' -GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG - 3' (配列番号： 1)
PAG-L： 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (配列番号： 2)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 A即 li Wax PCR G em 100 (宝酒造製） を用いたホ ット ·スタート （Hot Start) 法で行った。 まず、 1 Q XLA PCR Buffer 2 (i 2.5 mM d NTP溶液 3 1、 12.5 Mプライマ一溶液各 2.5 n 1、 滅菌蒸留水 10 lを混合して下層混液とした。 また、 錶型としてヒト心 臓 c DNA (1 ng/ml) を 1 1、 1 0 XLA PCR Buffer 3 K 2. 5 mM (1 丁？溶液1 1、 TaKaRa LA T aq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 滅菌蒸留水 24.5 l を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に A即 1 i W ax P C R G em 100 (宝酒造製） を 1個 添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反 応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキン エルマ一社製、 米国） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 9 5°Cで 1 5秒間、 6 8 °Cで 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 7 2°C で 8分間処理した。
得られた P CR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 PPARr遺 伝子を含む 1.4 k の DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue - T vector (宝酒造製） に挿入し、 プラスミド p TBT— h PPARTを得た。 参考例 2 (ヒト RXRa遺伝子のクロ一ニング）
ヒト RXR 遺伝子のクロ一ニングは、腎臓 cDNA (東洋紡製、商品名： QU I CK一 Clone c DNA) を铸型とし、 マンゲルスドルフ 'ディー 'ジェ ィ （Mangelsdorf, D. J.) らが報告 [ネイチヤー （Nature) 、 1990年、 345 (6272) 巻、 224— 229頁] している RXR α遺伝子の塩塞 配列を参考に作製したプライマーセット
XRA-U： 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (配列番号： 3)
XRA-L： 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (配列番号： 4)
を用いた PCR法により行った。 ' PCR反応は、 AmpliWax PCR G em 100 (宝酒造製） を用いたホ ット 'ス夕一 (Hot Start) 法で行った。 まず、 10XLA PGR Buffer 2 2.5 mM d NTP溶液 3 12.5 プライマー溶液各 2.5 1、 滅菌蒸留水 10 1を混合して下層混液とした。 また、 錶型としてヒト腎 臓 c DNA (1 ng/ml) を 1 1、 10 XLA PCR Buffer 3 u 2.5 mM d NTP?§¾1 l、 TaKaRa LA T aq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 滅菌蒸留水 24.5 il を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に Ampli Wax PCR G em 100 (宝酒造製） を 1個 添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反 応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキン エルマ一社製、 米国） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 15秒間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°C で 8分間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 RXRa遺伝 子を含む 1.4 kb の DNA断片をゲルから回収した後、 p T7 Blue— T vector (宝酒造製） に挿入し、 プラスミド pTBT— hRXRaを得た。 参考例 3 (ヒト PPARァ、 RXRa発現用プラスミドの作製）
プラスミド pVgRXR [インビトロゲジェン（Invitrogen)社製、 米国] の 7.8 kb Fspl-Notl 断片と参考例 2で得られたプラスミド p TBT-h RXRo;の RXRo!遺伝子を含む 0.9 kbFspI— Notl断片を連結し、 プラス ミド p V g RXR2を作製した。 次に、 p V g RXR2を Bs«I で切断し た後、 T4DNAポリメラ一ゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化した。 つ いで、 Kpnl で切断 ることにより、 6.5 kbの DNA断片を得た。
一方、 参考例 1で得られたプラスミド p TBT— h P PARァを Sal Iで 切断した後、 T4DNAポリメラ一ゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化し た。 ついで、 Kpnlで切断することにより、 1.4 kbのヒト PPARァ遺伝子 を含む DN A断片を得た。
両 DNA断片を連結することにより、 プラスミド p V g RXR2-h PP ARrを構築した。 参考例 4 (レポータープラスミドの作製）
ァシル CoAォキシダ一ゼの P PAR応答性エレメント （PPRE) を含む D N A断片は、 以下の 5 '末端リン酸化合成 D N Aを用いて作製した。
PPRE-U： 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号： 5) PPRE-L： 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号： 6) まず、 PPRE— U、 PPRE— Lをアニーリングした後、 プラスミド pBlueScript SK+の Sail部位に挿入した。 挿入断片の塩基配列を決定する ことにより、 PPREが 4個タンデムに連結したプラスミド p BS S— PP RE 4を選択した。
HS V チミジン 'キナ一ゼ 'ミニマム 'プロモータ一 （Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモーター） 領域のクローニングは、 p RL— Τ K vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] を铸型とし、 ルツコゥ ·ビー (Luckow, B) らが報告 [ヌクレイツク ·ァシッズ'リサーチ （Nucleic Acids Res.) 1 987年、 1 5 (13) 巻、 5490頁] しているチミジン ·キナ ーゼ （Thymidine kinase) 遺伝子のプロモータ一領域の塩基配列を参考に作 製したプライマーセット
TK-U： 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号： 7)
TK-L： 5 ' -TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 ' (配列番号： 8)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 A即 liWax PCR Gem 100 (宝酒造） を用いたホッ ト 'スタート （Hot Start) 法で行った。 まず、 1 0 XLA PCR Buffer 2 1、 2.5 mM d NTP溶液 3 1、 12.5 Mプライマー溶液各 2.5 n 1、 滅菌蒸留水 10 1を混合して下層混液とした。 また、 錡型として p RL -TK vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] を 1 し 10 XLA P CR Buffer 3 K 2.5 m M d NT P溶液 1 1、 TaKaRa L A T aq DN A polymerase (宝酒造製） 0. 5 、 滅菌蒸留水 24.5 ^1 を混合して上 層混液とした。
上記した下層混液に Ampli Wax PCR G em 100 (宝酒造製） を 1個 添加し、 70でで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反 応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一 （パ一キン エルマ一社製、 米国） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 15秒間、 68 X：で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 で 8分間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 TKプロモ一 ターを含む 140 の DNA断片をゲルから回収した後、 p T7 Blue— T vector (宝酒 製） に挿入した。 このプラスミドから制限酵素 Bglllと Ncol で切断することにより得た TKプロモータ一を含む断片をプラスミド p GL 3 -Basic vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] の BgIII_NcoI断片と 連結してプラスミド pGL 3— TKを作製した。
得られたプラスミド 01^3—丁 の Wiel- Xhol断片 4.9 kbとプラスミ ド p BSS— PPRE4の Nhel-Xhol断片 200 bを連結することにより、 プラスミド p GL 3— 4ERPP— TKを作製した。
このプラスミド p GL 3— 4ERPP—TKを BamHI (宝酒造製） で切断 した後、 T4DNAポリメラ一ゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化して D NA断片を得た。
一方、 p GFP— C 1 (東洋紡製） を Bsu 36 I (NEB) で切断した後、 T4DNAポリメラ一ゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化し、 1.6 kbの DN A断片を得た。
両 DNA断片を連結することにより、 レポ一夕一プラスミド p GL 3— 4 ERPP-TK neo を構築した。
参考例 5 (ヒト P PARァ、 RXR α発現用プラスミドおよびレポ一夕一プ ラスミドの CHO— K1細胞への導入と発現細胞の取得）
10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を含むハム F 12培地 （日水製薬製） を用いてティッシュカルチ ャ一フラスコ 7 5 0 ml [コ一二ング コース夕一社 （Corning Cos tar Corporation) 製、 米国] で生育させた CHO— K 1細胞を 0.5 g/L トリ プシン— 0.2 gZL EDTA (エチレンジァミン四酢酸） [ライフテクノロ ジ一社 （Life Technologies, Inc.) 製、 米国] 処理により剥がした後、 細胞 を P B S (Phosphate-buffered saline) [ライフテクノロジ一社 （Li fe Technologies, Inc.) 製、 米国] で洗浄して遠心 （ 1000 rpm， 5分） し、 P B Sで懸濁した。 次に、 ジーンパルサ一 [バイオラッド社 （Bio- Rad Laboratories) 製、 米国] を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に 導入した。
すなわち、 0.4 cmギャップのキュベットに、 8 X 106細胞と参考例 3 で得られたプラスミド pVgRXR2— hPPARr 10 ^と参考例 4で 得られたレポ一タ一プラスミド p GL 3-4ERPP-TK neo 10 g を加え、 電圧 0.25 k V、 キャパシタンス 960 F下でエレクトロポレ一 シヨンした。 その後、 細胞を 1 Q %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移 し、 24時間培養し、 再び細胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネティシン [ラ ィフテクノロジ一社 （Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を 500 /zgZ mlとゼォシン [インピトロジェン （Invitrogen) 社製、 米国] を 250 g /mlになるように加えた 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104細胞 Zml となるように希釈して 96ゥエルプレート [コ一二ング コ —スター社 （Corning Costar Corporation) 製、 米国] に播種して、 37°C の炭酸ガスインキュベータ一中で培養することによりジエネティシン、 ゼォ シン耐性形質転換体を得た。
次に、 得られた形質転換株を 24ゥエルプレート [コ一ニング コース夕 一社 （Corning Costar Coi"poration) 製、 米国] で培養した後、 10 M塩 酸ピオグリタゾンの添加により、 ルシフェラ一ゼが発現誘導される株、 PP AR r ： RXR ： 4 E R P PZCHO— K 1細胞を選択した。
参考例 6
1—メチルピロ一ル （4. 44m l) のテトラヒロドフラン溶液 （50m 1) に、 t一ブチルリチウム （1. 7 Mペンタン溶液、 30. 0ml) をァ ルゴン雰囲気下— 78 °Cで滴下した。 この混合溶液を室温に昇温した後、 塩 化亜鉛 （7 5. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （1 00ml) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 1—プロモ— 4一トリフルォロメチルべ ンゼン （3. 50m l) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0. 722 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきま ぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェ ル =5 ： 1、 容積比） で精製して、 1ーメチルー 2— （4—トリフ ルォロメチルフエニル） ピロール （4. 01 g、 収率 7 1 %) を無色粉末状 結晶として得た。 融点 39— 40°C。
参考例 7
5—ョ一ドサリチル酸 （6. 60 g) 、 臭化べンジル （6. 54m l) 、 炭酸カリウム （.13. 8 g、 および N、 N—ジメチルホルムアミド （100m 1) の混合物を室温で 2時間かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で 3回および飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 10 : 1、 容積比） で精製した後、 へキサン—酢酸ェ チルで結晶化をおこない、 2—べ ジルォキシ— 5—ョード安息香酸ベンジ ル（7. 75 g、収率 70%)を無色板状結晶として得た。融点 72— 73°C。 参考例 8
3—シァノベンズアルデヒド (9. 8 1 g) 、 エチレングリコ一ル （9， 3 1 g) 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 (0. 07 g) およびトルエン (200ml) の混合物を、 Dean- Starkトラップで生成した水を除きながら 1 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで 希釈した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 3— (1, 3—'ジォキソラ ンー 2—ィル） ベンゾニトリル（1 3. 1 g、 収率 100%) を無色油状物と して得た。
NMR (CDC13) 6 ： 4.01-4.17 (4H, m), 5.83 (1H, s), 4.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.74 (2H, m)， 7.80 (1H, t, J = 1.6 Hz).
参考例 9
4一 （1, 3—ジォキソラン一 2一ィル) ベンゾニトリル (1. 0 g) 、 アジ化ナトリウム （1. 48 g) 、 トリェチルァミン塩酸塩 （1. 18 g) および 1—メチル—2—ピロリジノン （50ml) の混合物を 150°Cで 3 時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸と水を加えて pH== 3〜 4に し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶して、 5— [4- (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエニル] 一 1 H—テトラゾ一ル (0. 300 g、 収率 24 %) を褐色プリズム状結晶として得た。 融点 197 - 199°C (分解） 。
参考例 10
3- (1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） ベンゾニトリル （7. 0 g) 、 アジ化ナトリウム （10. 4g) 、 トリェチルァミン塩酸塩 （8. 26 g) および 1—メチル _ 2—ピロリジノン (200m l) の混合物を 150°Cで 4時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸と水を加えて pH= 3〜 4 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣、 塩化 4— (トリフルォロメチ ル） ベンゾィル (3. 27ml) およびピリジン (100ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1、 容積比） で精製して、 2— [3— (1, 3— ジォキソラン— 2—ィル） フエニル] - 5 - (4一トリフルォロメチルフエ ニル） 一 1, 3， 4ーォキサジァゾール （4. 30 g、 収率 54%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 1 07— 108°C。
参考例 11
塩ィ匕 2—二トロベンゾィル （0. 190 g) 、 5- [4- (1, 3—ジォ キソラン一 2—ィル) フエニル] 一 1 H—テトラゾール (0. 200 g) およ びピリジン （5ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物 に水を加え、 結晶をろ取し、 酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し た。 残渣をへキサンで洗浄して、 2— [4一 (1, 3—ジォキソラン一 2— ィル) フエニル] - 5 - (2—ニトロフエニル) - 1, 3， 4ーォキサジァ ゾール （0. 240 g、 収率 77%) を得た。 へキサン—酢酸ェチルから再結 晶して、 無色プリズム状結晶を得 。 融点 88— 89° (：。
参考例 12
4一トリフルォロメチルベンゾヒドラジド (3. 06 g) とべンズアルデ ヒド （1. 52ml) のメタノール溶液 （50ml) に、 濃硫酸 （0. 5m 1)を滴下し、 この混合物を室温で 1時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、 残渣をへキサン一エタノール （1 : 1、 容積比） で洗浄した後、 エタノール から再結晶して、 N' —ベンジリデン一4_トリフルォロメチルベンゾヒドラ ジド （3. 23 g、 収率 74%) を無色針状結晶として得た。 融点 216-2 17°C。
参考例 13
N' 一べンジリデンー 4—トリフルォロメチルベンゾヒドラジド （2. 92 g) 、 塩化チォニル （1. 09ml) およびトルエン （50ml) の混合物 を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1、 容積比） で精製 した後、へキサンから再結晶して、塩ィ匕 N—べンジリデンー 4—トリフルォロ メチルベンゼンカルボヒドラゾノィル (1. 85g、 収率 59%) を淡黄色 板状結晶として得た。 融点 95— 96 °C。
参考例 14
2—ァミノ— 4ーメトキシカルボニル安息香酸 （3. 00g) のトリフル ォロ酢酸溶液 （15ml) に無水トリフルォロ酢酸 （7ml) を 0°Cで滴下 した。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 水に注いだ。 結晶をろ取して、 4 ーメトキシカルポ二ルー 2—トリフルォロアセチルァミノ安息香酸 (4. 4 0g、 収率 98%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プ リズム状結晶を得た。 融点 185— 186 。
.5 4—メトキシカルボ二ルー 2—トリフルォロアセチルァミノ安息香酸（1. 30 g) と N、 N—ジメチルホルムアミド溶液 （0. 05m l) のテトラヒド 口フラン溶液 （10m l) に、 塩化ォキザリル （0. 47ml) を 0°Cで加 えた。 この混合物を室温で 1. 5時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 4一 トリフルォロメチルー N—ヒドロキシベンゼンイミドイルアミド （0. 920 g) および N、 N—ジメチルァセトアミド （1 0ml) の混合物を室温で 3時 間かきまぜた。 反応混合物に水を加え、 結晶をろ取し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1、 容積比） で精製して、 4- [ [ァミノ [4- (トリフルォロメチルフエニル) ] メチリデン] アミ ノォキシカルポニル]一 3—トリフルォロアセチルァミノ安息香酸メチル（1. 37 g、 収率 64%) を得た。 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して、 無色プ リズム状結晶を得た。 融点 177— 178°C。 実施例.1
5 _クロロー 2—フエ二ルビリジン （3. 50 g) のテトラヒロドフラン 溶液 （50ml) に、 t一ブチルリチウム (1 · 7 Mペンタン溶液、 12. Oml) をアルゴン雰囲気下一 Ί 8°Cで滴下し、 1時間かき混ぜた。 この混合 溶液に塩化亜鉛 （3. 00 g) のテトラヒドロフラン溶液 （15ml) を加 え、 0でで 30分間かきまぜた後、 4一ョ一ド安息香酸ェチル （3. 4 ml) とテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (1. 15 g) を加え た。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で終夜かきまぜた後、 0. 5 M塩 酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1、 容積比） で精製した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 4一 （3— クロロー 6—フエ二ルー 2—ピリジル） 安息香酸ェチル （3. 86 g、 収率 58%) を無色結晶として得た。 融点 81— 82 °C。
実施例 2
4- (3—クロロー 6—フエ二ルー 2—ピリジル） 安息香酸ェチル （1. 00 g) , 1 M水酸化ナトリウム水溶液（5ml ) 、 テトラヒドロフラン （1 Oml ) およびエタノール （20ml) の混合物を 60 °Cで 1時間かきまぜ た。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （5ml) を加えた。 結晶を ろ取し、 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して、 4— (3—クロ口 一 6—フエ二ルー 2—ピリジル） 安息香酸 (0. 83g、 収率 91%) を無 色結晶として得た。 融点 254— 255° (：。
実施例 3
1—メチル—2— (4一トリフルォロメチルフエニル) ピロ一ル （1. 1 3 g) のテトラヒロドフラン溶液 (5ml) に、 t—ブチルリチウム (1. 7 Mペンタン溶液、 3. 00ml)をアルゴン雰囲気下— 78 で滴下した。 この混合溶液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 （0. 756 g) のテトラヒド 口フラン溶液 （10ml) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 4 一ョード安息香酸ェチル （0. 38 lml) とテトラキス （トリフエニルホ スフイン) パラジウム (0. 144 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰 囲気下で終夜かきまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、.酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 7： 1、 容積比） で精製した後、 へキサン 一酢酸ェチルから再結晶して、 4— [1ーメチルー 5— （4一トリフルォロ メチルフエニル） 一 2—ピロ一リル] 安息香酸ェチル （0. 573 g、 収率 31 %) を無色針状結晶として得た。 融点 150— 151°C。
実施例 4
2 - (4—トリフルォロメチルフエニル) フラン (3. 18 g) のテトラ ヒロドフラン溶液 （25m 1 ) に、 n—ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン 溶液、 10. 0ml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合溶 液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 （2. 25 g) のテトラヒドロフラン溶液 (30ml) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 2—ブロモ安息 香酸ェチル (2. 38ml) とテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラ ジゥム （0. 433 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜か きまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =10 : 1、 容積比） で精製して、 2— [5— (4—トリフ ルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸ェチル （2. 54g、 収率 47%) を淡黄色油状物として得た。
腿 R (CDC13) δ : 1.12 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 1.4, 7. Hz) , 7.53 (1H, dt, J = 1.4， 7.4 Hz), 7.61-7.79 (6H, m).
実施例 5
2一 (4一トリフルォロメチルフエニル) フラン (3. 18 g) のテトラ ヒロドフラン溶液 （25m 1 ) に、 n_ブチルリチウム (1. 6 Mへキサン 溶液、 10. Oml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合溶 液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 (2. 25 g) のテトラヒドロフラン溶液 (30ml) を加えた。 この混合物を 1時間がきまぜた後、 3—ブロモ安息 香酸ェチル (2. 38ml) とテ卜ラキス (トリフエニルホスフィン) パラ ジゥム （0. 433 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜か きまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =5 ： 1、 容積比） で精製した後、 へキサン一酢酸ェチルか ら再結晶して、 3— [5— （4—トリフルォロメチルフエニル） _2—フリ ル] 安息香酸ェチル （1. 89 &、 収率 35%) を淡褐色針状結晶として得 た。 融点 93— 94° (：。
実施例 6
2 - (4—トリフルォロメチルフエニル) フラン (3. 18 g) のテトラ ヒロドフラン溶液 （25m 1 ) に、 n—ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン 溶液、 10. 0ml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合溶 液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 （2. 25 g) のテトラヒドロフラン溶液 (30ml) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 4一ョ一ド安息 香酸ェチル （2'. 49ml) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム （0. 433 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜か きまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル）で精製した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 4一 [5— （4 一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸ェチル （2. 42 g、 収率 45%) を無色針状結晶として得た。 融点 186— 187° (：。
実施例 Ί
4一 [1ーメチルー 5— (4—トリフルォロメチル） ― 2 -ピロ一リル] 安息香酸ェチル（ 0. 485 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液（5ml) 、 テトラヒドロフラン （10ml) およびエタノール （10ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （1 0ml ) を加えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4一 [1一 メチルー 5 - (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 2—ピロ一リル] 安息 香酸 （0. 296 g、 収率 66%) を淡黄色粉末状結晶として得た。 融点 2 60 - 261°C0
実施例 8
2— [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸 ェチル （ 1. 80 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （20ml) 、 テトラ ヒドロフラン (35ml) およびエタノール (35m l) の混合物を 60°C で 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （3 Oml) を加えた後、 酢酸エヂルーテトラヒドロフラン （1 ： 1、 容積比） で抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃 縮した。 残渣をへキサン一エタノールから再結晶して、 2— [5— （4ート リフルォロメチルフエニル）—2—フリル]安息香酸（1. 15、収率 53%) を無色板状結晶として得た。 融点 182— 183°C。
実施例 9 - 3- [5- (4一トリフルォロメチルフエニル） _2_フリル] 安息香酸 ェチル （ 1. 62 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) 、 テトラ ヒドロフラン （50ml) およびエタノール （50ml) の混合物を 60 °C で 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （20ml) を加えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 3— [5— （4—ト リフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸 （1. 41g、 収率 9 5 %) を淡黄色粉末状結晶として得た。 融点 271— 272°C。
実施例 10
4一 [5— （4ー卜リフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸 ェチル （1. 80g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （15ml) 、 テトラ ヒドロフラン （50ml) およびエタノール （50ml) の混合物を 60 °C で 1. 5時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、； 1 M塩酸 （40 ml) を加えた。結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4— [5 - (4 一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸 （1. 41 g、 収 率 85 %) を無色粉末状結晶として得た。 融点 270— 271 °C。
実施例 11
2— (4-トリフルォロメチルフエニル) フラン (3. 18 g) のテトラ ヒロドフラン溶液 （25m 1 ) に、 n—ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン 溶液、 10. 0ml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合溶 液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 （2. 25 g) のテトラヒドロフラン溶液 (30ml) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 2—ベンジルォ キシ— 5—ョ一ド安息香酸ベンジル （6. 66 g) とテトラキス （トリフエ ニルホスフィン) パラジウム (0. 433 g) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1、 容積比） で精製した後、 へ キサン—酢酸ェチルから再結晶して、 2—ベンジルォキシー 5— [5— （4 一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸ベンジル (3. 4 l g、 収率 43%) を淡黄色針状結晶として得た。 融点 97— 98°C。
実施例 12
2—ベンジルォキシー 5一 [5 - (4一トリフ Jレオロメチルフエニル) 一 2—フリル] 安息香酸ベンジル （2. 64g) 、 5%パラジウム炭素 （2. 6 g) 、 テトラヒドロフラン （50ml) およびメタノール （50ml) の 混合物を水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素 をろ過して除いた後、 ろ液を濃縮し、 残渣をエタノールから再結晶して、 5 一 [5—（4一トリフルォロメチルフエニル）一 2—フリル]サリチル酸（1. 07 g、収率 62%)を無色粉末状結晶として得た。融点 272— 273° (：。 実施例 13
2一 (4一クロ口フエニル) チォフェン （2. 63 g) のテトラヒロドフ ラン溶液（15ml) に、 n—ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン溶液、 9. 00ml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合溶液を室温に 昇温した後、 塩化亜鉛 (2. 04 g) のテトラヒドロフラン溶液 （30ml) を加えた。この混合物を 1時間かきまぜた後、 4一ョード安息香酸ェチル（1. 16ml) とテトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム (0. 20 2 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し た。 残渣にエタノール （200ml) を加え、 10分間加熱還流した。 不溶 物をろ過した後、 ろ液を濃縮して、 4_ [5— (4—クロ口フエニル） 一 2 一チェニル] 安息香酸ェチル (2. 42 g、 収率 45%) を淡緑色粉末状結 晶として得た。 融点 167— 168°C。
実施例 14
2 - (4一トリフルォロメチルフエニル) チォフェン (1. 71 g) のテ トラヒロドフラン溶液 （7m 1) に、 n—ブチルリチウム （1. 6 Mへキサ ン溶液、 5. 00ml) をアルゴン雰囲気下一 78 °Cで滴下した。 この混合 溶液を室温に昇温した後、 塩化亜鉛 （1. 09 g) のテトラヒドロフラン溶 液 （14m l) を加えた。 この混合物を 1時間かきまぜた後、 4—ョ一ド安 息香酸ェチル （1. 16ml) とテトラキス （トリフエニルホスフィン）'パ ラジウム （0. 202 g) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜 かきまぜた後、 0. 5 M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 濃縮した。 残渣にエタノール （200ml) を加え、 10分間 加熱還流した。 不溶物をろ過した後、 ろ液を濃縮して、 4一 [5— （4ート リフルォロメチルフエニル） —2—チェニル]安息香酸ェチル（1. 19 g、 収率 45 %) を黄色粉末状結晶として得た。 融点 203— 204°C。
実施例 15
4一 [5— (4—クロ口フエニル） —2—チェニル]安息香酸ェチル（1. 03 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （4. 5ml) 、 テトラヒドロフラ ン （30ml) およびエタノール （30ml) の混合物を 60°Cで 1. 5時 間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （15ml) を加 えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4一 [5— （4一クロ口 フエニル） —2—チェニル] 安息香酸 （0. 566 g、 収率 60%) を淡緑 色粉末状結晶として得た。 融点 285— 286 。
実施例 16
4一 [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 2—チェニル] 安息香 酸ェチル （ 0. 941 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 7. 5ml) , テトラヒドロフラン (25m l) およびエタノール (25ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （2 5ml) を加えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4_ [5- (4—トリフルォロメチルフエニル） —2—チェニル] 安息香酸 (0. 58 3g、 収率 67%) を黄色粉末状結晶として得た。 融点 284— 285°C。 実施例 17
塩化 N—ヒドロキシベンゼンイミドイル（2. 25 g) と 4—ェチニル安息 香酸メチル （2. 30 g) のテトラヒドロフラン溶液 （100ml) に、 ト リェチルァミン (2. 30m l) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を ァルゴン雰囲気下 0 °Cで滴下した。 この混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキサンーテトラヒドロ フランから再結晶して、 4_ (3—フエニル— 5—イソキサゾリル） 安息香 酸メチル （3. 49 g、 収率 87 ) を無色結晶として得た。 融点 205— 206。C。
実施例 18
塩化 4—クロロー N—ヒドロキシベンゼンイミドイル （3. 28 g) と 4一 ェチニル安息香酸メチル （3. 00 g) のテトラヒドロフラン溶液 （70m 1 ) に、 トリェチルァミン (2. 8ml ) のテトラヒドロフラン溶液 (5m 1) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 この混合物を室温で終夜かきまぜ た後、希塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1、 容積比） で精製して、 4一 [3- (4一クロ口フエニル） 一 5—イソキサゾリル] 安息香酸メチル (4. 40 g、 収率 81%) を得た。 へキサン一アセトンから再結晶して、 無色プリズム結晶を得た。 融点 225— 226 °C。
実施例 19
塩ィ匕 4一トリフルォロメチルー N—ヒドロキシベンゼンイミドイル (1. 5 0 g) と 4一エヂニル安息香酸メチル （1. 20 g) のテトラヒドロフラン 溶液 (30m l) に、 トリェチルァミン (2. 0ml ) のテトラヒドロフラ ン溶液 （5ml) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 この混合物を室温で 終夜かきまぜた後、 希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキ サンーテトラヒドロフランから再結晶して、 4一 [3— （4—トリフルォロ フエニル） _ 5—イソキサゾリル]安息香酸メチル（2. 09 g、収率 90%) を無色結晶として得た。 融点 192— 193 °C。
実施例 20
3— [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （1. 42 g) とェチニルベンゼン （1. 0ml ) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) に、 トリェチルァミン （2. 5m 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （10m 1 ) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 この混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルか ら再結晶して、 3— （5—フエ二ルー 3—イソキサゾリル） 安息香酸メチル (2. 43 g、 収率 96%) を無色結晶として得た。 融点 99— 100°C。 実施例 21
4— [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （2. 20 g) とェチニルベンゼン （1. 3ml) のテトラヒドロフラン溶液 （70ml) に、 トリェチルァミン （3. Oml ) のテトラヒドロフラン溶液 （10ml) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 この混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキサンーテトラヒドロ フランから再結晶して、 4一 （5—フエ二ルー 3—イソキサゾリル） 安息香 酸メチル （2. 47 g、 収率 86%) を無色結晶として得た。 融点 201— 202 。
実施例 22
3— [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （1. 65 g) とェチニルベンゼン （1. 05 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5 Oml) に、 トリエヂルァミン （2. 5ml ) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （10ml) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 この混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗 ·し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキサン—テトラヒドロ フランから再結晶して、 3— [5— （4—クロ口フエニル） 一3—イソキサ ゾリル）安息香酸メチル（2. 08 g、 収率 86%) を無色結晶として得た。 融点 157— 158°C。
実施例 23
4- [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （1. 65 g) と 4一クロローェチニルベンゼン （1. 06 g) のテトラヒドロフラン溶液 (70ml) に、 トリェチルァミン （2. 5ml ) のテトラヒドロフラン溶 液 （10ml) をアルゴン雰囲気下 Otで滴下した。 この混合物を室温で終 夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をへキサ ン一テトラヒドロフランから再結晶して、 4一 [5— (4—クロ口フエニル） 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸メチル （2. 20 g、 収率 91%) を無色 結晶として得た。 融点 225— 226° (：。
実施例 24 ,
4— (3—フエ二ルー 5—イソキサゾリル）安息香酸メチル（1. 70 g)、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) 、 テトラヒドロフラン （30ml) およびメタノール （30ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却 後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸（10ml) を加えた。結晶をろ取し、 N、 N—ジメチルホルムアミド—水から再結晶して、 4_ (3—フエ二ルー 5 一イソキサゾリル） 安息香酸 （1. 56 g、 収率 97%) を無色結晶として 得た。 融点 >300°C。
実施例 25
4- [3- (4一クロ口フエニル） 一 5—イソキサゾリル] 安息香酸メチ ル （ 1. 50 g) 、 濃塩酸 （30ml) および酢酸 （100ml) の混合物 を 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 結晶を水で洗浄し て、 4— [3—（4一クロ口フエニル）一 5—イソキサゾリル]安息香酸（1.
38 g、 収率 97%) を得た。 N、 N—ジメチルホルムアミドー水から再結晶 して、 無色プリズム結晶を得た。 融点 >300°C。
実施例 26
4— [3— (4一トリフルオロフェニル) ― 5—イソキサゾリル] 安息香 酸メチル （ 1. 50 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) 、 テト ラヒドロフラン（30ml)およびメタノール (10ml)の混合物を 60°C で 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （10ml) を加えた。 結晶をろ取し、 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して、
4一 [3— （4一トリフルオロフェニル） 一5—イソキサゾリル] (1. 39 , 収率 97%) を無色結晶として得た。 融点 >300°C。
実施例 27
3—（5—フエ二ルー 3—イソキサゾリル）安息香酸メチル（1. 30 g)、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) 、 テトラヒドロフラン （20ml) およびメタノール （10ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却 後、反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 (10ml) を加えた。結晶をろ取し、 テトラヒドロフラン一へキサンがら再結晶して、 3— （5—フエ二ルー 3— イソキサゾリル） 安息香酸 （1. 05 g、 収率 85%) を無色結晶として得 た。 融点 250— 251° (：。
実施例 28
4一（5—フエニル— 3—イソキサゾリル）安息香酸メチル（1. 05 g)、 6 M塩酸 (10ml) および酢酸 （20ml) の混合物を 5時間加熱還流し た。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 結晶を水で洗浄して、 4— (5—フエ 二ルー 3—ィソキサゾリル）安息香酸（ 0. 95 g、収率 95 %)を得た。 N、 N—ジメチルホルムアミドー水から再結晶して、 無色プリズム結晶を得た。 融 点 297— 298° (：。
実施例 29
3- [5— （4一クロ口フエニル） 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸メチ ル （ 1. 10 g) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （5ml) 、 テトラヒドロ フラン （1 5m 1 ) およびメタノール （15ml) の混合物を 60でで 1時 間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （5ml) を加え た。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して、 3— [5 ― (4—クロ口フエニル） 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸 （0. 91 g、 収率 87 %) を無色結晶として得た。 融点 298— 299 °C。
実施例 30
4- [5- (4一クロ口フエニル） 一3—イソキサゾリル] 安息香酸メチ ル （ 1. 35 g；) 、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) 、 テトラヒド 口フラン （20ml) およびメタノール （10ml) の混合物を 60°Cで 1 時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （10ml) を 加えた。 結晶をろ取し、 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶して、 4 一 [5— (4—クロ口フエニル） 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸 （1. 1 9 g、 収率 92%) を無色結晶として得た。 融点 >300° (：。
実施例 31
3— [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （2. 14g) と 1—ェチ二ルー 4一トリフルォロメチルベンゼン (1. 73 g) のテトラ ヒドロフラン溶液 （60ml) に、 トリェチルァミン （2. 79ml) のテ トラヒドロフラン溶液 （40m l) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下した。 こ の混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮 した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 3— [5— （4一トリ フルォロメチルフエニル） 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸メチル （1. 6
4 g、 収率 47 %) を無色粉末状結晶として得た。 融点 139— 140°C。 実施例 32
4一 [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 安息香酸メチル （0. 425 g) と 1ーェチニル— 4 _トリフルォロメチルベンゼン (0. 534 g) の テトラヒドロフラン溶液 （15ml) に、 トリェチルァミン （0. 697m 1) のテトラヒドロフラン溶液 （10ml) をアルゴン雰囲気下 0°Cで滴下 した。 この混合物を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェテルで抽出 した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、濃縮した。残渣をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 4— [5- (4 一トリフルォロメチルフエニル）—3—ィソキサゾリル]安息香酸メチル ( 0.
563 g、収率 65%)を無色針状結晶として得た。融点 183— 184 。 実施例 33
3 - [3— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 5一イソキサゾリル] ベンズアルデヒド （0. 539 g) 、 リン酸二水素ナトリウム （0. 204 g) 、 2—メチルー 2—ブテン (1. 80ml) 、 ァセトニトリル （40m 1) および水 (10ml) の混合物に、 亜塩素酸ナトリウム （0. 769 g) の水溶液 （5ml) を加え、 室温で 1時間かきまぜた。 この混合物に亜硫酸 ナトリウム （1. 5 g) を加え、 10分間かきまぜた後、 1 M塩酸に注いだ。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 3— [3— （4—トリフルォロ メチルフエニル） 一 5—イソキサゾリル] 安息香酸 （0. 451 g、 収率 8 0 ) を無色粉末状結晶として得た。 融点 272— 273°C。
実施例 34
3 - [5— (4一トリフルォロメチルフヱニル) 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸メチル（ 1. 04 g) 、 1 M水酸化ナ卜リゥム水溶液 (10ml) 、 テトラヒドロフラン （30ml) およびメタノール （30ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （2 Oml ) を加えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 3— [5— (4—トリフルォロメチルフエニル）一3—イソキサゾリル]安息香酸（0. 876 g、収率 88%)を無色粉末状結晶として得た。融点 276 - 277°C。 実施例 35
4一 [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 3—イソキサゾリル] 安息香酸メチル（0. 486 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液（4ml) 、 テトラヒドロフラン (20m l) およびメタノール (20ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸 （1 5ml) を加えた。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4一 [5— (4一トリフルォロメチルフエニル）— 3—ィソキサゾリル]安息香酸（0. 358 g、 収率 77 %) を無色粉末状結晶として得た。 融点 >300°C。 実施例 36
メチル ベンズイミダート塩酸塩 （3. 00 g) のメタノール溶液 （30 ml) にヒドラジン一水和物 （0. 880 g) を 0°Cで加えた。 この混合物 を 0°Cで 1時間、 室温で 2時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 4一クロ口 ホルミル安息香酸メチル （3. 48 g) およびピリジン （30ml) の混合 物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： テトラヒドロフラン =3 ： 1、 容積比） で精製して、 4— (5—フエ二ルー 1 H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 3—ィル） 安息香酸メチル （1. 02 g、 収率 21%) を得た。 へキサン—テトラヒドロフランから再結晶して、 無色 プリズム結晶を得た。 融点 243— 244°C。
実施例 37
メチル ベンズイミダ一ト塩酸塩 （2. 00 g) のメタノール溶液 （20 ml) にメチルヒドラジン （0. 540 g) を 0°Cで加えた。 この混合物を 0°Cで 1時間、 室温で 2時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣をエーテルで洗 浄して、無色結晶を得た。この結晶、 4ークロロホルミル安息香酸メチル（ 2. 32 g) およびピリジン （30ml) の混合物を 1時間加熱還流した後、 氷 水に注いだ。 結晶をろ取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1、 容積比） で精製して、 4— (1—メチル _5—フ ェニル— 1 H—1, 2， 4ートリアゾール _ 3 _ィル） 安息香酸メチル （1. 50 g、 収率 44%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色 プリズム結晶を得た。 融点 167— 168° (：。
実施例 38
4一 （5—フエニル一 1 H— 1, 2, 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル）安息香 酸メチル （0. 500 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （5. 4ml) 、 テトラヒドロフラン （6ml) およびメタノール （3ml) の混合物を室温 で 2時間かきまぜた後、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応? 合物に 1 M塩 酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、 4一（5—フエ二ルー 1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル） 安息香酸 (0. 380 g、 収率 79%) を得 た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して 無色プリズム状結晶を 得た。 融点 >300°C。
実施例 39
4一 （1一メチル一5—フエ二ルー 1 H— 1， 2, 4_トリァゾールー 3一 ィル）安息香酸メチル（0. 700 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液（4. 8m l) 、 テトラヒドロフラン （10ml) およびメタノール （5ml) の 混合物を室温で 2時間かきまぜた後、 1 M塩酸を加えて酸性にした。 結晶を ろ取して、 4一 (1一メチル _ 5—フエ二ルー 1 H— 1, 2, 4—卜リアゾー ル— 3—ィル） 安息香酸 （0. 650 g、 収率 97%) を得た。 へキサン一 テトラヒドロフランから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 24 3-244。C。
実施例 40
4一クロ口ホルミル安息香酸メチル （1. 95 g) 、 4一トリフルォロメ チルフエニルアミドォキシム （2. 00 g) およぴピリジン （25ml) の 混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶をろ 取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：テトラヒドロフラ ン =1 ： 9、 容積比） で精製して、 4— [3— （4一トリフルォロメチルフ ェニル） 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸メチル（2. 98 g、 収率 87%) を得た。 へキサン—テトラヒドロフランから再結晶し て、 無色結晶を得た。 融点 177 _ 178°C。
実施例 41
4一クロ口ホルミル安息香酸メチル （2. 70 g) 、 4一フエノキシフエ ニルアミドォキシム （3. 08 g) およびピリジン （30ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶をろ取し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：テトラヒドロフラン = 1 ： 9、 容積比） で精製して、 4— [3— （4—フエノキシフエニル） 一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸メチル（4. 63 g、収率 92%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色結晶を得た。 融点 11 2 - 113°C。
実施例 42
4一 [3 - (4一トリフルォロメチルフエニル) — 1, 2, 4ーォキサジ ァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸メチル （2. 10 g) 、 1 M水酸化ナトリウ ム水溶液 (12ml) 、 テトラヒドロフラン (20m l) およびメタノール (20ml) の混合物を 60 °Cで 1時間かきまぜた後、 1 M塩酸を加えて酸 性にした。 結晶をろ取して、 4一 [3— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸 （1. 82 g、 収率 90%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色結晶 を得た。 融点 293— 294° (：。
実施例 43
4一 [3— (4一フエノキシフエニル) 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル 一 5—ィル] 安息香酸メチル （1. 50 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (8ml) 、 テトラヒドロフラン （10ml) およびメタノール （10ml) の混合物を 60°Cで 1時間かきまぜた後、 1 M塩酸を加えて酸性にした。 結 晶をろ取して、 4一 [3— （4一フエノキシフエニル） _1， 2, 4—ォキ サジァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸 （1. 31 g、 収率 91%) を得た。 へ キサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色結晶を得た。 融点 278 一 279°C。
実施例 44
4― [5 -. (4-トリフルォロメチルフエニル) 一 1， 2, 4ーォキサジ ァゾ一ルー 3一ィル] ベンズアルデヒド （ 1. 30 g) 、 リン酸ニ水素ナト リウム （0. 51 g) 、 2—メチルー 2—ブテン (1. 3ml) 、 水 （15 ml) 、 tーブ夕ノール （15m Uおよびテトラヒドロフラン （30m 1 ) の混合物に 0°Cで亜塩素酸ナトリウム （0. 75 g) をゆっくりと加え、 2 時間かき混ぜた。 反応混合物に濃塩酸 (3 ml) を加えた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 濃縮した。 得られた無色結晶をテトラヒドロフラン一へキサンか ら再結晶して、 4— [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] 安息香酸 （ 1. 21 g、 収率 89 %) を得 た。 融点 286— 287°C。
実施例 45
' 4—クロ口ホルミル安息香酸メチル （6. 81 g) 、 5—フエ二ルー 1 H —テトラゾール （5. 01 g) およびピリジン （10ml) の混合物を 1時 間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶をろ取し、 酢酸ェ チルに溶解した。 この溶液を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を冷却したへキサンで洗浄 して、 4一 (5—フエ二ルー 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 安 息香酸メチル （7. 88 g、 収率 82%) を得た。 へキサンーテトラヒドロ フランから再結晶して、 無色結晶を得た。 融点 172— 173°C。
実施例 46
4—クロ口ホルミル安息香酸メチル （1. 39 g) 、 5— （4—トリフル ォロメチルフエニル）一 1 H—テトラゾール（1. 50 g)およびピリジン（3 0m 1 )の混合物を 1時間加熱還流した。冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶をろ取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：テトラヒ ドロフラン =1 ： 9、 容積比） で精製して、 4— [5- (4一トリフルォロ メチルフエニル） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル] 安息香酸メ チル （1. 85 g、 収率 76%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶 して、 無色プリズム結晶を得た。 融点 216-21 。
実施例 47
4—クロ口ホルミル安息香酸メチル （1. 17 g) 、 5— （4一 t一プチ ルフエ二ル） 一 1 H—テトラゾ一ル (1. 00 g)およびピリジン (10ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶を ろ取し、 酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を冷却した へキサンで洗浄して、 4一 [5— （4— t一ブチルフエニル） 一 1， 3， 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] '安息香酸メチル （1. 51、 収率 92%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色プリズム結晶 を得た。 融点 210— 211 。
実施例 48
4- [ 5—フエ二ルー 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル] 安息香 酸メチル （0. 180 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （1. 3ml) 、 テトラヒドロフラン （2ml) およびメタノール （1ml) の混合物を室温 で 1時間かきまぜた後、 1 M塩酸を加えて酸性にした。 結晶をろ取して、 4 一 [5—フエ二ルー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]安息香酸（0. 150 g, 収率 88%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶 して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 >300°C。 実施例 49
4一 [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 3, 4—才キサジ ァゾールー 2—ィル] 安息香酸メチル （0. 800 g) 、 1 M水酸化ナトリ ゥム水溶液 （4. 6ml) およびテトラヒドロフラン （5ml) の混合物を 1. 5時間加熱還流した。 冷却後、 1 M塩酸を加えて酸性にした。 結晶をろ 取して、 4— [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 3, 4—ォ キサジァゾ一ル— 2—ィル] 安息香酸 （0. 7 l g、 収率 92%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 > 300°C。
実施例 50
4一 [5— （4— t—ブチルフエニル） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル 一 2—ィル] 安息香酸メチル （0. 600 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶 液 (3. 6ml ) 、 テ卜ラヒドロフラン （ 6 m 1 ) およびメタノール (3m 1) の混合物を 1. 5時間加熱還流した。 冷却後、 1 M塩酸を加えて酸性に した。 結晶をろ取して、 4一 [5— （4— t一ブチルフエニル） —1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸 （0. 550 g、 収率 95%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色プリズム状結 晶を得た。 融点 284— 286° (：。 '
実施例 51
3 - [5- (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 3, 4—ォキサジ ァゾールー 2—ィル] ベンズアルデヒド (0. 800 g) 、 リン酸ニ水素ナ トリウム （0. 300 g) 、 2—メチル _2—ブテン （1. 2ml) 、 t一 ブ夕ノール （10ml) 、 テトラヒドロフラン （ 20 m 1〉 および水 （10 m 1 ) の混合物に、 亜塩素酸ナトリウム （ 0. 570 g) を 0°Cで加え、 2 時間かきまぜた。 この混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 室温で 30 分間かきまぜた後、 1 M塩酸を加え酸性にし、 酢酸ェチルーテトラヒドロフ ランで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 濃縮して、 3— [5— （4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸 （0. 730 g、 収 率 87 %) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色プ リズム状結晶を得た。 融点 239— 240 °C
実施例 52
4- [5- (2—ニトロフエニル） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル] ベンズアルデヒド （0. 930 g) 、 リン酸二水素ナトリウム （0. 490 g) 2ーメチルー 2—ブテン （1. 95m 1 ) t一ブ夕ノ一ル （2 0m l ) 、 テトラヒドロフラン （20m l) および水 (20ml) の混合物 に、亜塩素酸ナトリウム （0. 57 O g) を 0°Cで加え、 3時間かきまぜた。 この混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で 1 5分間かきまぜた後、 1 M塩酸を加え酸性にした。 結晶をろ取して、 4— [5- (2—二トロフエ ニル） 一 1, 3 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]安息香酸（1. 00 g 収率 78%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 淡黄 色プリズム状結晶を得た。 融点 239— 240 °C
実施例 53
4一 [5— (2—二トロフエニル） 一 1, 3, 4一ォキサジァゾール— 2 一ィル] 安息香酸 (2. 00 g) 、 濃硫酸 （0. 5ml) およびエタノール (50ml)の混合物を 6時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 1 2 1、 容積比） で精製して、 4— [5— （2—二トロフエニル） _ 1 3 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]安息香酸ェチル（0. 51 g、収率 24%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 淡黄色プリズム状結晶を得 た。 融点 127— 128°C
実施例 54
4一 [5— (2—ニトロフエニル) — 1 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2 一ィル] 安息香酸ェチル （2. 00 g) 5%パラジウム炭素 （0. 4 g) およびテトラヒドロフラン （50ml) の混合物を水素雰囲気下、 常圧、 室 温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素をろ過して除いた後、 ろ液を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1、 容積比） で精製して、 4一 [5— （2—ァミノフエ二ル） — 1, 3, 4一ォキサジァゾール— 2—ィル]安息香酸ェチル（0. 23 g、収率 62%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 淡黄色プリズム状結晶を得 た。 融点 174— 175°C。
実施例 55
4- [5— (2—ァミノフエニル) - 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2 一ィル] 安息香酸ェチル （0. 17 g：) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液水溶 液 （1. 1m l) およぴテトラヒドロフラン （2ml) の混合物を 30分間 加熱還流した。 冷却後、 1 M塩酸を加えて酸性にした。 結晶をろ取して、 4 - [5- (2—ァミノフエニル） — 1, 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィ ル] 安息香酸 (0. 1 3 g、 収率 87%) を得た。 へキサン—テトラヒドロ フランから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 >300° (：。
実施例 56
2—メトキシカルポニル安息香酸 (2. 0 g) と N、 N—ジメチルホルムァ ミド （0. 05ml) のテトラヒドロフラン溶液 （50ml) に、 塩化ォキ ザリル （1. 1 6m l) を 0°Cで加えた。 この混合物を室温で 1. 5時間か きまぜた後、 濃縮した。残渣、 5 _ (4- t—プチルフエニル） 一 1 H—テト ラゾール （ 2. 25 g) およびピリジン （30m l) の混合物を 1時間加熱 還流した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層' を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =9 ： 1、 容積比） で精製して、 2— [5— （4 _ t一プチルフ ェニル） 一 1， 3， 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル]安息香酸メチル（2. 90 g、 収率 78%) を無色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 1.37 (9Η, s), 3.84 (3H, s), 7.51-7.72 (4H, m), 7.90-8.04 (2H, m).
実施例 57
2— [5— (4- t一ブチルフエニル) ― 1, 3， 4 _ォキサジァゾール 一 2—ィル] 安息香酸メチル （1. 50 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 水溶液 （9. 0ml) テトラヒドロフラン （18m l) およびメタノール (9ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 1 M塩酸を加えて酸性 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 2— [5— （4一 t—プチルフエ二 ル） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル] 安息香酸 (1. 26 g、 収率 87%) を無色アモルファス状固体として得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.35 (9Η, s), 7.52 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.67-7.76 (4H, m), 7.96-8.04 (3Η，' m), 8.15-8.20 (1H, m).
実施例 58
塩ィ匕 N—べンジリデン— 4一トリフルォロメチルベンゼンカルポヒドラゾ ノィル （1. 55 g) 、 4一チォカルバモイル安息香酸メチル （0. 976 g) およびメタノール （50m l) の混合物を 5 O で 2時間かきまぜた。 冷却後、 結晶をろ取して、 4— [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） - 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸メチル （1. 03 g、 収 率 57%) を無色粉末状結晶として得た。 融点 218— 219°C。
実施例 59
4— [5— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 3， 4ーチアジア ゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸メチル （0. 838 g) 、 1 M水酸化ナ卜リウ ム水溶液 （5ml) 、 テトラヒドロフラン （1 00m l) およびメ夕ノール (50m l) 'の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を水に注 ぎ、 1 M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（1 ： 1、 容積比） で抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフランで再結晶して、 4一 [5— (4—トリフルォロメチルフエニル） — 1， 3， 4ーチアジアゾ —ルー 2—ィル]安息香酸（0. 672 g、 収率 83 %) を無色粉末状結晶と して得た。 融点 >300°C。
実施例 60
2—ニトロ— 4ーメトキシカルポニル安息香酸 （3. 31 ) と N、 N—ジ メチルホルムアミド （0. 05ml) のチトラヒドロフラン溶液 （5 Oml) に、 塩化ォキザリル （1. 54ml) を 0°Cで加えた。 この混合物を室温で 1. 5時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 4—クロ口— N—ヒドロキシベン ゼンイミドイルアミド (2. 50 g) およびピリジン (30ml) の混合物 を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 結晶をろ取し、 酢 酸ェチルに溶解した。 その溶液を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1、 容積比） で精製して、 4一 [3— （4一クロ口フエニル） ― 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5— ィル] 一 3—二トロ安息香酸メチル （2. 55 g、 収率 48%) を得た。 へキ サン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 189 一 190。C。
実施例 61
2—二トロー 4ーメトキシカルポニル安息香酸 （5. 00 g) と N、 N—ジ メチルホルムアミド溶液 （0. 05m 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （15 0ml ) に、 塩化ォキザリル （2. 13ml) を 0°Cで加えた。 この混合物 を室温で 1. 5時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 4一トリフルォロメチ ルー N—ヒドロキシベンゼンイミドイルアミド （4. 53 g) およびピリジン (100ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を 加え、 結晶をろ取し、 酢酸ェチルに溶解した。 その溶液を 1 M塩酸、 水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6： 1、 容積比） で精製して、 3—二トロ— 4一 [3- (4—トリフルォロメチルフ ェニル） ー1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸メチル（4. 74 g、 収率 54%) 'を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プ リズム状結晶を得た。 融点 146— 147 °C。
実施例 62
4一 [3— (4—クロ口フエニル） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5 一ィル] 一 3—二トロ安息香酸メチル （1. 20 g) 、 1 M水酸化ナトリウ ム水溶液 （6. 6ml ) およびテトラヒドロフラン （10ml) の混合物を 30分間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を水に注ぎ、 1 M塩酸を加えて 酸性にした。 結晶をろ取して、 4一 [3— （4—クロ口フエニル） — 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル] 一 3—二トロ安息香酸（ 1. 10 g、 収率 96 %) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランから再結晶して、 無色プリ ズム状結晶を得た。 融点 257— 258°C。
実施例 63
3一二卜ロー 4— [3— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸メチル （2. 00 g) 、 1 M水 酸化ナトリゥム水溶液 （10. 2ml) およびテトラヒドロフラン （10m 1 ) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸を加え て酸性にした。 結晶をろ取して、 3—ニトロ一 4一 [3— (4—トリフルォ ロメチルフエニル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸 (1. 84 g、 収率 95%) を得た。 へキサン—テトラヒドロフランから再結 晶して、 淡黄色プリズム状結晶を得た。 融点 233- 234°C。
実施例 64
4一 [3- (4—クロ口フエニル) 一 1 , 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 5 —ィル] 一 3—ニトロ安息香酸（0. 600 g) 、 5%パラジウム炭素（0. 600 g) 、 テトラヒドロフラン （30ml) および酢酸ェチル （30m l) の混合物を水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭 素をろ過して除いた後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1、 容積比） で精製して、 3—アミ ノ— 4— [3 - (4一クロ口フエニル) 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5_ィル] 安息香酸 (0. 1 5 g、 収率 28%) を得た。 へキサン一テトラ ヒドロフランから再結晶して、 黄色プリズム状結晶を得た。 融点 294— 2 96 （分解） 。
実施例 65
4一 [ [ァミノ [4一 （トリフルォロメチルフエニル） ] メチリデン] ァ ミノォキシカルボニル] — 3—トリフルォロアセチルァミノ安息香酸メチル (1. 20 g) とキシレン （100ml) の混合物を、 Dean- Starkトラップ で生成した水を除きながら 3時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1、 容積比） で精製して、 3—トリフルォロアセチルァミノ— 4— [3 ― (4一トリフルォロメチルフエニル) — 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸メチル （1. 00 g、 収率 87%) を得た。 へキサン— 酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 188— 18 9°C。
実施例 66
3—トリフルォロアセチルァミノ— 4一 [3 - (4—トリフルォロメチル フエニル）— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸メチル（0. 800 g) , 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （5. 1ml) およびテトラヒド 口フラン （10ml) の混合物を室温で 1時間かきまぜた。 冷却後、 反応混 合物に 1 M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、 3—アミノー 4— [3 一 (4一トリフルォロメチルフエニル) - 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸 (0. 570 g、 収率 97%) を得た。 へキサンーテトラ ヒドロフランから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点 >300°C。 実施例 67
2—二トロー 4—メトキシカルポニル安息香酸 （7. 36 g) と N—ジ メチルホルムアミド （0. 05m 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （150m 1) に、 塩化ォキザリル （3. 14ml) を 0°Cで加えた。 この混合物を室 温で 1時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 5— （4一トリフルォロメチル フエニル） 一 1 IIーテ卜ラゾール (7. 00 g)およびピリジン (100ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 結晶をろ 取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1、 容積比） で精製して、 3—ニトロ— 4一 [5— （4一トリフルォロメチ ルフエニル） 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸メチル (8. 15 g、 収率 63%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 173— 174° (：。 実施例 68
2—ニトロ— 4ーメトキシカルポニル安息香酸 (2. 50 g) と N、 N—ジ メチルホルムアミド溶液 （0. 05ml) のテトラヒドロフラン溶液 （50 ml) に、 塩化ォキザリル （1. 16ml) を 0°Cで加えた。 この混合物を 室温で 1. 5時間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣、 5— (4— t—プチルフ ェニル） 一 1 H—テ卜ラゾ一ル (2. 25 g) およびピリジン (30ml) の 混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 結晶をろ取 し、 酢酸ェチルに溶解した。 有機層を 1 M塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1、 容積比） で精製し て、 4— [5 - (4- t—ブチルフエニル) 一 1， 3， 4一才キサジァゾ一 ルー 2—ィル] 一 3—二トロ安息香酸メチル（3. 01 g、 収率 71 %) を得 た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融 点 142— 143° (：。
実施例 69
3—二トロー 4— [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル] 安息香酸メチル （2. 00 g) 、 1 M水 酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) およびテトラヒドロフラン （10ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸を加えて酸 性にした。 結晶をろ取して、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランに溶解した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して、 3—二トロー 4一 [5— (4—トリ フルォロメチルフエニル) 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル] 安 息香酸 (1. 20 収率62%) を得た。 へキサンーテトラヒドロフランか ら再結晶して、 淡黄色プリズム状結晶を得た。 融点 2'54— 255 。
実施例 70
4一 [5 - (4一 t一ブチルフエニル) - 1 , 3, 4ーォキサジァゾール 一 2—ィル] —3—ニトロ安息香酸メチル （1. 50 g) 、 1 M水酸化ナト リウム水溶液 (7. 8ml ) およびテトラヒドロフラン （10ml) の混合 物を 30分間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸を加えて酸性に し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1〜10 ： 1、 容積比） で精製し て、 4一 [5— （4一 t—ブチルフエニル） — 1， 3, 4—才キサジァゾ一 ルー 2—ィル] —3—ニトロ安息香酸（0. 600 g、 収率 42%) を得た。 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 2
33 -235 。
実施例 71
3 -二トロ— 4— [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル） 一1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸 (0. 600 g) 、 5%パラジ ゥム炭素 （ 0. 600 g) およびテトラヒドロフラン （15ml) の混合物 を水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素をろ過 して除いた後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1、 容積比） で精製して、 3—アミノー
4一 [5一 (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 3， 4—ォキサジァ ゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸 （0. 33 g、 収率 59%) を得た。 へキサン ーテトラヒドロフランから再結晶して、 黄色プリズム状結晶を得た。 融点 > 300°C。
実施例 72
4一 [5— (4- t—ブチルフエニル) 一 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ル 一 2—ィル] 一 3—二トロ安息香酸 （0. 200 g) 、 5%パラジウム炭素 (0. 200 g) およぴテトラヒドロフラン （20ml) の混合物を水素雰 囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素をろ過して除い た後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：メタノール =20 : 1、 容積比） で精製して、 3—アミノー 4一 [5 一 （4一 t一ブチルフエニル） — 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸 （0. 120 g、 収率 67 %) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから 再結晶して、 黄色プリズム状結晶を得た。 融点 266— 268t:。 実施例 73
4- [5- (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—フリル] 安息香酸 (0. 665 g) と N、 N—ジメチルホルムアミド溶液 （0. 1ml) のテト ラヒドロフラン溶液 （20ml) に、 塩化ォキザリル （ 0. 209ml) を 0°Cで加えた。 この混合物を 10分間かきまぜた後、 濃縮した。 残渣をァセ トニトリル （30ml) に溶解し、 この溶液を 25%アンモニア水 （50m 1) に 0°Cで滴下した。 この混合物を 10分間かきまぜた後、 水に注いだ。 結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 4一 [5- (4_トリフルォロ メチルフエニル） —2—フリル] ベンズアミド (0. 506 g、 収率 76%) を無色粉末状結晶として得た。 融点 263— 264 °C。
実施例 74
4一 [5 - (4一 t一ブチルフエニル) —1, 3, 4ーォキサジァゾール 一 2—ィル] 一 3—二トロ安息香酸メチル （0. 500 g) 、 5%パラジゥ ム炭素 （0. 500 g) およびテトラヒドロフラン （20ml) の混合物を 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素をろ過し て除いた後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1、 容積比） で精製して、 3—アミノー 4— [3 ― (4- t一ブチルフエニル) - 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5一^ rル] 安息香酸メチル （0. 340 g、 収率 74%) を得た。 へキサン一酢酸ェチ ルから再結晶して、 黄色プリズム状結晶を得た。 融点 195— 196°C。 実施例 75
4一 [3— (4一クロ口フエニル) 一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 一ィル] 一 3—ニトロ安息香酸メチル （0. 700 g) 、 5%パラジウム炭 素 （0. 700 g) 、 テトラヒドロフラン （15 m 1 ) および酢酸ェチル （ 3 Oml) の混合物を水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラ ジゥム炭素をろ過して除いた後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1、 容積比） で精製して、 3一アミノー 4一 [3 - (4一クロ口フエニル) 一 1， 2, 4ーォキサジァ ゾ一ルー 5—ィル] 安息香酸メチル （0. 50 g、 収率 79%) を得た。 へ キサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結晶を得た。 融点 22 7 - 228。C。
実施例 76
4 - [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1 , 3, 4ーォキサジ ァゾ一ルー 2—ィル] 一 3—二トロ安息香酸メチル （0. 500 g) 、 5% パラジウム炭素 （0. 500 g) およびテトラヒドロフラン （10ml) の 混合物を水素雰囲気下、 常圧、 室温で 30分間かきまぜた。 パラジウム炭素 をろ過して除いた後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1、 容積比） で精製して、 3—ァミノ -4- [5 - (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 1， 3, 4ーォキサジ ァゾ一ルー 2_ィル] 安息香酸メチル （0. 36 g、 収率 77%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 黄色プリズム状結晶を得た。 融点 2 37— 238。C。
実施例 77
塩化 4一トリフルォロメチルべンゾィル (2. 2ml ) 、 4— (1， 3 - ジォキソラン一 2—ィル) フエニルアミドォキシム （2. 70 g) およびピ リジン （30ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に 水を加えた。 得られた結晶をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解し、 6 M 塩酸（10m 1 ) を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応溶媒を減圧下除去し、 得られた結晶をろ取した。アセトン—へキサンから再結晶し、 4_ [5— (4 —トリフルォロメチルフエニル） 一 1， 2， 4—ォキサジァゾールー 3—ィ ル] ベンズアルデヒド （2. 64g、 収率 64%) を無色結晶として得た。 融点 145— 146° (：。
実施例 78
4一クロ口ホルミル安息香酸メチル （2. 65 g) 、 4一フエノキシフエ ニルアミドォキシム （3. 00 g) およびピリジン （30ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 この混合物に水を加えた。 結晶をろ取し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：テトラヒドロフラン = 1 ： 9、 容積比） で精製して、 4一 [3— (3—フエノキシフエニル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]安息香酸メチル（4. 19 g、収率 86%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色結晶を得た。 融点 13 2 - 133°C。
実施例 79
4— [3— (3—フエノキシフエニル) — 1, 2, 4ーォキサジァゾール 5—ィル] 安息香酸メチル （1. 69 g) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (10ml) 、 メタノール （15ml) およびテトラヒドロフラン （15m 1) の混合物を 60°Cで 1時間かき混ぜた。 冷却後、 反応混合物に 1 M塩酸 を加えて酸性にした。 結晶をろ取して、 へキサンーテトラヒドロフランから 再結晶し、 4— [3— （3—フエノキシフエニル） 一 1， 2， 4一才キサジ ァゾール— 5—ィル] 安息香酸 (1. 35 g、 収率 83%) を無色結晶として 得た。 融点 292- 293°C。
実施例 80
2一 [3— (1， 3—ジォキゾラン一 2一ィル) フエニル] - 5 - (4- トリフルォロメチルフエニル) 一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ル （4. 10 g) 、 0. 5 M硫酸 （30ml) およびアセトン （100ml) の混合物を 1時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希 釈した。 この溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 濃縮して、 3— [5— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ベンズアルデヒド (3. 58 g、 収率 99%) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 無色プリズム状結 晶を得た。 融点 129 _ 130 °C。
実施例 81
2一 [4一 （1， 3ージォキソラン一 2—ィル) フエニル] 一 5— （2— ニトロフエニル） 一 1， 3, 4ーォキサジァゾール （1 · 75 g) 、 0. 5 M 硫酸 （15ml) およびアセトン （50ml) の混合物を 1時間加熱還流し た。 冷却後、 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 この溶液 を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
― (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 容積比） で精製して、 4ー [5— (2—ニトロフエニル） 一 1， 3， ' 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]ベンズアルデヒド（ 1. 37 g、収率 89 %) を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 淡黄色プリズム状結晶を得 た。 融点 189— 190° (：。
実施例 82
1一 [クロ口 （ヒドロキシィミノ） メチル] 一 4_トリフルォロメチルべ ンゼン (0. 849 g) と 3—ェチェルべンズアルデヒド （0. 52 l g) のテトラヒドロフラン溶液 （20m 1 ) に、 トリェチルァミン （1. 12m 1) のテトラヒドロフラン溶液 （10ml) を 0°Cで滴下した。 この混合物 を室温で終夜かきまぜた後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 と飽和食塩水で洗浄し、 無,水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1、 容積比） で精製した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 3— [3— (4—トリフルォロメチルフエニル) 一 5一イソキサゾリル] ベンズアルデ ヒド （0. 660 g、 収率 52%) を無色針状結晶として得た。 融点 1 51 一 1 52°C。 製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 mg 2) 微粉末セルロース 10 mg
3 ) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg 計 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g 5 ) ステアリン酸マグネシウム L_s
1 0 0 0錠 計 1 4 0 g 1 ) 、 2 ) 、 3 ) の全量および 3 0 gの 4 ) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 1 4 gの 4 ) および 1 gの 5 ) を混合し、 打錠機 により打錠する。 このようにして、 1錠あた-り実施例 1の化合物 3 0 mgを含 有する錠剤 1 0 0 0錠を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下 作用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性増強作用およびレチノ イド関連受容体 （レチノイン酸受容体を除く） 機能調節活性を有する。
したがって、 本発明化合物は、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿 病、妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤；高脂血症（例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等） の予防 ·治療剤； ィンスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I G T (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤；および耐糖能不全か ら糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000100_0001
[式中、 R 1および R 2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Bは 5 または 6員の複素環 （1 , 3—ァゾ一ルを除く） を； Aはそれぞれ置換され ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R 3は水素原子、 一 O R 4 (R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） また は _ N R 5 R 6 (R 5および R 6は同一または異なって、 水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は隣接する窒素原 子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を示す] で表され る化合物またはその塩を含有してなるレチノィド関連受容体 （レチノイン酸 受容体を除く） 機能調節剤。
2 . レチノィド関連受容体がペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体である 請求項 1記載の剤。
3 . ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 糖尿病の予防 ·治療剤。
4 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、高脂血症の予防 ·治療剤。
5 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 脂質代謝改善剤。
6 . ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 肥満症の予防 ·治療剤。
7 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、ィンスリン感受性増強剤。
8 . ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、ィンスリン抵抗性改善剤。
9 . ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増 殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含有してなる、 耐糖能不全の予防 ·治療 剤。 '
1 0 . 一般式
- R3 ( I )
Figure imgf000101_0001
[式中、 R 1および R 2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Βは 5 または 6員の複素環 （1， 3 _ァゾ一ルを除く) を； Αはそれぞれ置換され ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R 3は水素原子、 一 O R 4 (R 4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） また は一 N R 5 R 6 (R 5および R 6は同一または異なって、 水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R 6は隣接する窒素原 子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を示す] で表され る化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物 におけるレチノイド関連受容体 （レチノイン酸受容体を除く） の機能調節方 ' 法。
1 1 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
1 2 . ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における高脂血症の予防または治療方法。
1 3 . ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における脂質代謝の改善方法。
14. ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
15. ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物におけるインスリン感受性の増強方法。
16. ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤をを哺乳動物に投与することを特徴とす る 該哺乳動物におけるィンスリン抵抗性の改善方法。
17. ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体非結合性のペルォキシソーム 増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法。
18. レチノィド関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）機能調節剤を製 造するための、 一般式
Figure imgf000102_0001
[式中、 R1および R2の一方は、 それぞれ置換されていてもよい単環性芳香 族炭化水素基またはへテロ原子 1個を含む単環性芳香族複素環基を、 他方は 水素原子、 ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を； Bは 5 または 6員の複素環 （1, 3—ァゾールを除く） を； Aはそれぞれ置換され ていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を； R3は水素原子、一 OR4 (R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） また は— NR5R6 (R5および R6は同一または異なって、 水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示すか、 または R 5および R6は隣接する窒素原 子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよい） を示す] で表され る化合物またはその塩の使用。
19. 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシソ一ム増殖剤応 答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤 の使用。
2 0 . 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシゾーム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用。
2 1 · 脂質代謝改善剤を製造するための、ペルォキシゾーム増殖剤応答性受 容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用。 2 2 . 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシゾーム増殖剤応 答性受容体非結合性のペルォキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤 の使用。
2 3 . インスリン感受性増強剤を製造するための、ペルォキシソーム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用。
2 4. インスリン抵抗性改善剤を製造するための、ペルォキシソ一ム増殖剤 応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体転写活性促進 剤の使用。
2 5 . 耐糖能不全の予防 ·治療剤を製造するための、 ペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体非結合性のペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体転写活性促 進剤の使用。
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