WO2002102803A1 - Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives - Google Patents

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WO2002102803A1
WO2002102803A1 PCT/FR2002/002045 FR0202045W WO02102803A1 WO 2002102803 A1 WO2002102803 A1 WO 2002102803A1 FR 0202045 W FR0202045 W FR 0202045W WO 02102803 A1 WO02102803 A1 WO 02102803A1
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Claude Thal
Catherine Guillou
Jean-Luc Beunard
Emmanuel Gras
Pierre Potier
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of galanthamine, its analogs and its derivatives, as well as the corresponding synthesis intermediates.
  • this compound increases the cognitive functions of patients suffering from Alzheimer's disease, a disease characterized by damage to the cholinergic neurotransmission (Weinstock M. (1999), CNS
  • the subject of the invention is a process for the synthesis of the compounds of formula (1)
  • X represents either an oxygen atom, or a sulfur atom, or a nitrogen atom, or a group -SO, or a group -SO 2 , or a group -NR 6 where R 6 is as defined above or represents an amine protecting group, characterized in that it comprises a step in which the oxidation of a ketone, ⁇ -ethylenic of formula (10) is carried out
  • the support is a mixture of silica and alumina.
  • the mixture of silica and alumina is a 50/50 mixture.
  • the oxidation is carried out in the presence of benzeneselinin anhydride mixed with a support, preferably inorganic.
  • a support preferably inorganic.
  • molecular sieves the size of which is preferably between 3 and 5 A and the silica / alumina mixtures.
  • the compounds of formula (1) are analogs and derivatives of galanthamine, in particular the basic analogs of galanthamine in which the nitrogen atom of the D cycle is salifiable and the analogs comprising an iminium function in the D cycle, such those described in international application WO 97/03987 and in the article by Mary A. et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry
  • Hal represents a halogen atom chosen from bromine and iodine atoms
  • R3, R 4 and R 5 are as defined in claim 1 and Rio represents an amino group or a hydroxy group, with the acid (1, 4-dioxaspiro [.5] dec-7-en-8-yl) -acetic of formula (7),
  • the cyclization reaction is carried out under conventional conditions known to those skilled in the art, in particular in the presence of a palladium catalyst, or a palladium 0 precursor catalyst, such as, for example, tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium, and of bidentate alkylphosphine derivatives such as, for example, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppe) or 1,2-bis (dicyclohexilphosphino) ethane (dcpe), and in a mixture of thallium acetate and acetonitrile or dimethylacetamide; then the dioxolane function of the compound of formula (9) is deprotected, for example in the presence of a hydride acceptor such as for example triphenylcarbenium tetrafluoroborate or triphenylcarbenium hexafluorophosphate to obtain the ⁇ , ⁇ -ethylenic ketone of formula ( 10)
  • R3, R 4 , R and X are as defined above.
  • the method makes it possible to obtain galanthamine in the form of a racemate or of its optically pure isomers.
  • the method according to the invention makes it possible to obtain galanthamine, its analogs and its derivatives in a number of reasonable steps compatible with an industrial procedure.
  • a subject of the invention is also compounds of formula (11) and (12)
  • R3, R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, useful as synthesis intermediates.
  • a subject of the invention is also compounds of formula (8) and (9)
  • Hal, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above and X represents a sulfur atom, a nitrogen atom, an -SO group, an -S0 2 group, an -NR 6 group where R ⁇ is as defined above or represents an amine protecting group.
  • reaction medium is stirred for 15 minutes at 0 ° C., then 600 mg (2.4 mmol; 1.00 eq.) Of 2-iodo-6-methoxy-phenol 6 in solution in 10 ml of CH 2 C1 2 are added. After 5 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed and extracted with ethyl acetate (AcOEt). The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
  • AcOEt ethyl acetate
  • reaction medium is kept stirring at room temperature for 2 hours and then the reaction is stopped by adding an aqueous solution of saturated sodium hydrogencarbonate. After extraction with ether, the organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
  • This compound is prepared from 8-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one- [4.4 '] -cyclohex- 2', 5 '-dien-1' -one ( 20) according to the procedure described in steps 1.5 and 1.6 of Example 1.

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Abstract

Procédé de synthèse de la galanthamine, de ses analogues et de ses dérivés, de formule (1) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupe hydroxy, R1 et R2 forment ensemble =0, R3, R4, et R5 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C2) alcoxy, R6, est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12) alkyle, un groupe -(CH2)nNR7R8 ou un groupe -(CH2)nN+R7R8R9 où n = 1 à 12, Z représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène et X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote, un groupe -SO, un groupe -SO2, un groupe -NR6 où R6 est tel que défini précédemment ou est un groupe protecteur d'amine.

Description

Synthèse totale de la galan hamine, de ses analogues et de ses dérivés
La présente invention concerne un procédé de synthèse de la galanthamine, de ses analogues et ses dérivés, ainsi que les intermédiaires de synthèse correspondants .
La (-) -galanthamine de formule (A)
Figure imgf000002_0001
est un alcaloïde isolé de la famille des Amaryllidaceae qui agit comme un inhibiteur compétitif, sélectif, et réversible de 1 ' acétylcholinestérase (Harvey A.L. (1995),
Pharmac. Ther, 68, 113) .
Elle a été utilisée depuis plusieurs années dans le traitement de la myasthénie et dans certaines maladies neurologiques comme la poliomyélite, comme agent anticurare et comme agent parasymphaticomimétique.
Surtout, ce composé augmente les fonctions cognitives des malades atteints de la maladie d'Alzheimer, maladie caractérisée par des dommages de .la neurotransmission cholinergique (Weinstock M. (1999) , CNS
Drugs, 12, 307) . Actuellement, la galanthamine est commercialisée dans cette indication en Autriche et en
Suède et devrait l'être prochainement dans les autres pays d'Europe et aux Etats-Unis. La (-) -galanthamine peut être extraite de différentes sources végétales, notamment à partir de
Galanthus nivalis , G. narcissus, G. leucojum ou G. crinium, mais en très faibles quantités insuffisantes pour un usage commercial.
La synthèse de la galanthamine a été réalisée pour la première fois par Barton D.H.R. et al . ( J. Chem . Soc. (1962), 806), l'étape clé de ce procédé étant la cyclisation oxydative du phénol dont le rendement est seulement de 0,5%. De nombreuses équipes ont cherché à améliorer les rendements de ce procédé de synthèse pour permettre son utilisation à l'échelle industrielle; ainsi Czollner L. et al . ( Tetrahedron Letters (1998), 39/ 2087) ont obtenu un rendement de 45 à 50% et Krikorian et al . { Synthetic Communications (2000), 30 (16), 2833) des rendements de 60%. Toutefois, malgré l'augmentation de ces rendements, ces procédés restent difficiles à mettre en œuvre à l'échelle industrielle.
Aussi, plusieurs équipes ont essayé de mettre au point des synthèses de la galanthamine, de ses analogues et dérivés par des voies non biomimétiques.
Ainsi, l'équipe de Ishisaki M. et al . (J. . Orgr. Chem . (1993), 58, 3877) décrit une synthèse par réaction radicalaire de la lycoramine, alcaloïde de la famille de la galanthamine. Suite à une analyse rétrosynthétique de la lycoramine (1, 2-dihydrogalanthamine) , les auteurs montrent que le composé de structure (B)
Figure imgf000003_0001
ne peut conduire qu'à la synthèse totale de la lycoramine, en 3 étapes avec un rendement global de 13%. Cet intermédiaire ne permet donc pas d'accéder à la galanthamine . La galanthamine et ses dérivés comme la lycoramine se caractérisent par la présence d'un carbone quaternaire spirannique dont la création s'est révélée être l'étape limitante dans la synthèse totale.
Les inventeurs ont été les premiers à décrire une nouvelle stratégie pour former ce carbone quaternaire critique de la lycoramine (Gras E. et al . , Tetrahedron Letters (1999), 40, 9243) en utilisant une réaction intramoléculaire de Heck; ils ont synthétisé l'intermédiaire de formule (C)
Figure imgf000004_0001
à partir duquel ils ont préparé la lycoramine pa"r introduction d'un groupe aminé, cyclisation de Pictet-
Spengler, et réduction par L1AIH4 dans le tétrahydrofurane selon la méthode décrite par Ishisaki M.
(référence déjà citée) . Plus récemment, Trost B. . et al . ( J. Am . Chem .
Soc. (2000), 122 (45), 11262) ont décrit la première synthèse énantiosélective complète de la (-) -galanthamine qui n'utilise pas le couplage oxydatif du phénol: ils réalisent une cyclisation par une réaction intramoleculaire de Heck en présence d'un ligand bidentate d'alkylphosphine et d'un catalyseur au palladium. Toutefois, cette synthèse comprend 15 étapes et le rendement global est de 1%.
Pilger C. et al . [ Synlett (2000), 8, 1163) et Parsons P.J. et al . ( Tetrahedron Letters, (2001), 42, 2209) ont également décrit de nouvelles voies de synthèse du squelette de la 3-déoxygalanthamine en utilisant une réaction intramoleculaire sélective de Heck comme étape clé. Cette approche ne permet pas la création de la fonction allylique essentielle pour l'activité biologique. Compte-tenu de l'importance du marché de la galanthamine, de ses dérivés et de ses analogues, il est absolument indispensable de mettre au point une synthèse' qui soit facile, rapide et économiquement viable.
Or, les inventeurs ont trouvé de manière surprenante qu'en utilisant un agent oxydant mélangé à un support, ils obtenaient à partir du composé de formule
(C) ou d'un analogue, la galanthamine ou ses dérivés dans des conditions compatibles avec une utilisation industrielle.
Aussi, l'invention a-t-elle pour objet un procédé de synthèse des composés de formule (1)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle soit Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy, soit R et R2 forment ensemble =0, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (Ci-C^) alcoxy,
R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cχ-C12) alkyle, un groupe -(CH2)nNR7R8 un groupe - (CH2)n +RR8R9 où n = 1 à 12, R7 et Rβ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un radical cyano;
(Cι-C4) alkyle; aryl (C1-C4) alkyle; aryl (C1-C4) alcényle;
(C1-C4) alkyl-carbonyle ou arylcarbonyle; les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; ou R7 et Rs sont liés entre eux et forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle; et R9 représente un atome d'hydrogène, un radical cyano, (C1-C4) alkyle, aryl(Cι-C ) alkyle, aryl (C1-C4) alcényle, alkylcarbonyle ou arylcarbonyle, les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui-même- éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; Z représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d' oxygène et
X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome d'azote, soit un groupe -SO, soit un groupe -S02, soit un groupe -NR6 où R6 est tel que défini précédemment ou représente un groupe protecteur d'aminé, caractérisé en ce qu' il comprend une étape dans laquelle on réalise l'oxydation d'une cétone , β-éthylénique de formule (10)
Figure imgf000007_0001
en spirodiénone de formule (11)
Figure imgf000008_0001
Dans un mode de réalisation avantageux du procédé, le support est un mélange de silice et d'alumine.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le mélange de silice et d'alumine est un mélange 50/50.
Dans un mode préféré de réalisation, l'oxydation est réalisée en présence d'anhydride benzènesélininique mélangé à un support, de préférence inorganique. A. titre d'exemple, on peut cité notamment les tamis moléculaires dont la taille est comprise de préférence entre 3 et 5 A et les mélanges silice/alumine.
Les composés de formule (1) sont des analogues et des dérivés de la galanthamine, notamment les analogues basiques de la galanthamine dans lesquels l'atome d'azote du cycle D est salifiable et les analogues comportant une fonction iminium dans le cycle D, tels ceux décrits dans le demande internationale WO 97/03987 et dans l'article de Mary A. et al . (Bioorganic and Médicinal Chemistry
(1998), 6, 1835). Ces composés possèdent 3 carbones asymétriques et peuvent donc exister sous la form'e de stéréoisomères purs ou en mélanges. De préférence, le carbone 3 est de configuration α comme dans la galanthamine naturelle. Dans un mode de réalisation avantageux du procède selon l'invention, on fait réagir un dérivé de formule (6)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et d'iode, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rio représente un groupe aminé ou un groupe hydroxy, avec l'acide (1, 4-dioxaspiro [ .5] déc-7-en-8-yl) -acétique de formule (7) ,
Figure imgf000009_0002
on obtient un composé de formule (8)
Figure imgf000009_0003
que l'on cyclise par une réaction intramoleculaire de Heck pour obtenir un composé de formule (9)
Figure imgf000010_0001
la réaction de cyclisation est réalisée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, notamment en présence d'un catalyseur au palladium, ou d'un catalyseur précurseur de palladium 0, comme par exemple le tris (dibenzylidèneacétone) -dipalladium, et de dérivés de bidentate alkylphosphine comme par exemple du 1,2-bis (diphénylphosphino) éthane (dppe) ou du 1,2- bis (dicyclohexilphosphino) éthane (dcpe) , et dans un mélange d'acétate de thallium et d' acetonitrile ou de diméthylacétamide; ensuite on déprotège la fonction dioxolane du composé de formule (9), par exemple en présence d'un accepteur d'hydrure comme par exemple le tétrafluoroborate de triphénylcarbénium ou 1 ' hexafluorophosphate de triphénylcarbénium pour obtenir la cétone α,β-éthylénique de formule (10)
Figure imgf000010_0002
que l'on oxyde en présence d'anhydride benzeneseleninique additionné à un mélange de silice et d'alumine, de préférence 50/50, pour obtenir un composé de formule (11)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 et X sont tels que définis précédemment; sur ledit composé de formule (11) on introduit ensuite le groupe aminé par ouverture de la lactone avec une aminé de formule NHR6 où R6 est tel que défini précédemment; cette réaction est accompagnée d'une réaction d'addition spontanée, de type Michael, du phénol généré intermédiairement, sur la diénone pour former avec un rendement quantitatif 1 ' amide correspondant de formule
(12)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R3, R4, R et X sont tels que définis précédemment .
Ensuite, on cyclise 1 ' amide de formule (12),' par exemple par une réaction de type Pictet-Spengler; ladite réaction peut être réalisée en présence . de paraformaldehyde et d'acide trifluoroacétique; on obtient alors un composé de formule (la)
Figure imgf000012_0001
dont la réduction diastereoselective, par exemple par le
(5) L L--SSéélectride , conduit au dérivé correspondant de formule db)
Figure imgf000012_0002
lui-même réduit dans des conditions classiques . pour obtenir le composé final correspondant de formule (le)
Figure imgf000012_0003
Selon un autre mode de réalisation de l'invention", dans le cas où l'on veut obtenir les composés de formule (la) à (le) optiquement actifs, alors on soumet 'le composé (12) ou (la) à un dédoublement dans des conditions classiques connues de l'homme du métier et on procède selon les étapes décrites précédemment.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le procédé permet d'obtenir la galanthamine sous forme de racémate ou de ses isomères optiquement purs.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir la galanthamine, ses analogues et ses dérivés en un nombre d'étapes raisonnables compatibles avec une procédure industrielle.
L'invention a également pour objet des composés de formule (11) et (12)
Figure imgf000013_0001
dans lesquelles R3, R4, R5, R6 et X sont tels que définis précédemment, utiles comme intermédiaires de synthèse.
L'invention a aussi pour objet des composés de formule (8) et (9)
Figure imgf000014_0001
dans lesquelles Hal, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, un atome d'azote, un groupe -SO, un groupe -S02, un groupe -NR6 où Rβ est tel que défini précédemment ou représente un groupe protecteur d'aminé.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Synthèse totale de la galanthamine
1.1 (l',4'-dioxa-spiro[4.5]déc-7'-èn-8'-yl)-acétate de 2- iodo-6-méthoxy-phényle (8)
Figure imgf000015_0001
À 500 mg (2,52 mmol; 1,05 éq. ) d' acide- (1, 4- dioxaspiro [4.5] déc-7-èn-8-yl) -acétique (7) en solution dans 10 ml de CH2C12 à 0°C, sont additionnés progressivement 970 mg (5,05 mmol; 2,10 éq. ) de EDC en solution dans 30 ml de CH2C12, puis 308 mg (2,52 mmol; 1,05 éq.) de déméthylaminopyridine en solution dans 10 ml de CHC12. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0°C, puis 600 mg (2,4 mmol; 1,00 éq.) de 2- iodo-6-méthoxy-phénol 6 en solution dans 10 ml de CH2C12 sont ajoutés. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse et extrait avec de l'acétate d'éthyle (AcOEt) . La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane / AcOEt: 7/3) pour conduire à 825 mg (80%) de (1 ' , 4 ' -dioxa- spiro [4.5] déc-7 '-èn-8 '-yl) -acétate de 2-iodo-6-méthoxy- phényle 8 sous forme d'une huile incolore. Analyse élémentaire: calculée pour Cι7Hi9l05: C, 47,46; H, 4,45; O, 18,59; mesurée: C, 47,34; H, 4,45; 0, 18,41 I.R. (CHC13) v (cm-1) : 1764 (C=0) ; 1586 (C=C) ; 1468 (Car- C) ; 1267 (Car-O) ; 1117 (C-O) S. M. (I.E., m/z) : 430 (M+.); 250 (M+. -C10H12O3) ; 180 (M+.- C7H7I02)
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 7,37 (1H, dd, J4-3 = 6,0, J4-5 ≈ 3,0, H4); 6,95-6,90 (2H, m, H3, H5) ; 5,67 (1H, s large, H7 ' ) ; 4,00 (4H, s, H2 ' , H3 ' ) ; 3,80 (3H, s, OCH3) ; 3,32 (2H, s, CH2); 2,47-2,33 (4H, m, H6', H9 ' ) ; 1,85 (2H, t, J = 6,4, H10')
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) δ (ppm) : 168,4 (C=0) ; 152,2 (C6) ; 141,7 (Cl); 131,3 (C3) ; 130,1 (C8'); 128,2 (C5) ; 124,2 (C7'); 112,9 (C6) 107,4 (C5') ; 92,4 (C2) ; 64,8 (C2 ' , C3') ; 56,2 (OCH3) ; 42,3 (CH2) ; 36,0 (C6') ; 31,5 (CIO') ; 28,4 (C9')
1.2 8-méthoxy-3, 4,4a, 8a-tétrahydro-l ' , 4 ' -dioxa; chromèn-2-one- [4,8'] -déc-6'-ène (9)
Figure imgf000016_0001
39 mg (0,04 mmol; 0,1 éq. ) de tris (dibenzylidèneacétone) -dipalladium et 33 mg (0,08 mmol; 0,2 éq.) de 1, 2-bis (diphénylphosphino) éthane en solution dans 10 ml de MeCN sont chauffés durant 30 minutes à 90°C. 117 mg (0,44 mmol; 1,2 éq. ) d'acétate de thallium et 160 mg (0,37 mmol; 1,0 éq. ) de (1 ' , 4 ' -dioxa- spiro [4.5] déc-7 ' -èn-8 ' -yl) -acétate de 2-iodo-6-méthoxy- phényle (8) sont alors additionnés au milieu réactionnel. Après 72 heures d'agitation à 90 °C, le milieu réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (élution: Heptane/AcOEt : 7/3) du résidu obtenu conduit à 12,5 mg (67%) de 8-méthoxy-3, 4, 4a, 8a-tétrahydro-l.' , 4 ' - dioxaspiro-chromèn-2-one- [4, 8 ' ] -déc-6' -ène 9 isolés sous la forme d'une poudre blanche. P. F.: 101°C
Analyse élémentaire: calculée pour Cι7Hi8θ5: C, 67,54; H, 6,00; 0, 26,46; mesurée: C, 67,37; H, 6,05; 0, 26,46. S.M.H.R. (I.C., m/z) : calculée pour C17Hι905 +: 303,11543 ; mesurée: 303,12277
I.R. (CHC13) v (cm-1): 1766 (C=0) ; 1583 (C=C) ; 1481
(CAR-C) ; 1233 (Car-O) ; 1090 (C-O)
S.M. (I.C., m/z) : 303 (MH+)
RMN XH (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,08 (1H, dd, J6_5='J6-7 = 8,0, H6); 6,91 (1H, dd, J7_6 = 8,0, J7_5 = 1,5, H7) ; 6,81
(1H, dd, J5-6 = 8,0, J5--7 = 1,5, H5); 5,94 (1H, d, J6.-7. =
10,0, H6*); 5,68 (1H, d, J7'-6' = 10,0, H7 ' ) ; 4,05-3,97
(4H, m, H2', H3'); 3,90 (3H, s, OCH3) ; 2,80 (1H, d, Jge
= 15,4, H3) ; 5,38 (1H, d, Jgem = 15,4, H3) ; 1,95-1,76 (4H, m, H9', H10')
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 166,7 (C2) ; 148,6 '(C8) ;
140,1 (C8a); 134,8 (C6'); 131,4 (C7'); 128,6 (C4a) ; 124,1
(C5); 119,9 (C6) 112,4 (C7); 105,8 (C5'); 65,9 (C2',
C3'); 60,1 (OCH3); 41,5 (C3) ; 39,0 (C4); 32,8 (C10'); 30,4 (C9') 1.3 8-méthoxy-3, 4, 4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4'] -cyclohex-2 ' -èn-1 ' -one (10)
Figure imgf000018_0001
À 1,10 g (3,68 mmol; 1,0 éq. ) de 8-méthoxy-3, , a, 8a- tétrahydro-1 ' , 4 ' -dioxaspiro-chromèn-2-one- [4,8'] -déc-6' - ène (9) solubilisés dans 50 ml de CH2C12 anhydre, sont ajoutés 1,21 g (3,68 mmol; 1,0 éq.) de tétrafluoroborate de triphénylcarbénium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau puis extrait avec du CH2C12. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par fla'sh- chromatographie sur gel de silice (élution: Heptane/AcOEt : 8/2 puis 5/5) du résidu obtenu conduit à 940 mg (100%) de 8-méthoxy-3, 4, 4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4, 4 ' ] -cyclohex-2 ' -èn-1 '-one (10) isolés sous la forme d'une poudre blanche. P. F.: 130°C Analyse élémentaire: calculée pour CιsHi4θ4: C, 69,76 ';. H, 5,46 ; 0, 24,78 ; mesurée: C, 69,53 ; H, 5,61 ; 0, 24,76. I.R. (CHC13) v (cm-1): 1770 (C=0) ; 1680 (0-C=0) ; 1585 (Car-C) ; 1480 (Car-C) ; 1248 (Car-0) S.M. (I.C., m/z): 259 (MH+) RMN 2H (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 7,13 (1H, dd, J6_5 = J6-7 = 8,0, H6) ; 6,98 (1H, dd, J7_6 ≈ 8,0, J7_5 = 1,3, H7) ; 6,75- (1H, dd, J5_6 = 8,0, J5_7 = 1,3, H5); 6,70 (1H, d, J3._2. = 10,1, H3'); 6,30 (1H, d, J2'-3' = 10,1, H2 ' ) ; 3,92 (3H, s, OCH3) ; 2,93 (1H, d, Jgem = 15,5, H3) ; 2,86 (1H, d,' Jgem = 15,5, H3) ; 2,44 (2H, dd, J5'-6' - 6,0, Jgem = 12, H5 ' ) ; 2,19 (2H, dd, J6'-5' = 6,0, H6')
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) δ (ppm) : 198,7 (Cl'); 165,4 (C2) ; 150,1 (C3'); 148,9 (C8); 140,0 (C8a) ; 132,5 (C2'); 127,5 (C4a) ; 125,1 (C5) 118,3 (C6) ; 112,7 (C7) ; 56,3 (OCH3) ; 40,4 (C3) ; 39,2 (C4) ; 34,7 (C61) ; 33,5 (C5')
1.4 8-méthoxy-3, 4 , 4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4'] -cyclohex-2 ' , 5 ' -dièn-1 ' -one (11)
Figure imgf000019_0001
À 125 mg (0,48 mmol; 1,0 éq. ) de 8-méthoxy-3, 4, 4a, 8a- tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4'] -cyclohex-2 ' -èn-1 ' - one (10) en solution dans 12 ml de chlorobenzène anhydre contenant 400 mg de silice et 400 mg d'alumine, sont ajoutés 691 mg (1,92 mmol; 4,0 éq. ) d'anhydride de benzènesélininique. Après 24 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est filtré sur fritte, rincé avec du MeOH et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CH2C12 puis lavé avec '.une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution: Heptane puis Heptane/AcOEt: 5/5) du résidu obtenu conduit à 62 mg (50%) de 8-méthoxy- 3, 4, 4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4'] -cyclohex- 2 ' , 5 ' -dièn-1 ' -one (11) isolés sous la forme d'une poudre j aune .
P. F. : 176-178°C S.M.H.R. (I.C., m/z) calculée pour C15H13O4 : 257,08139; mesurée: 257,08132
I.R. (CHC13) v (cm-1 1776 (C≈O cétone ) ; 1671 (C=0 lactone) ; 1631 (C=C) 1281 (Car-O) ; 1179 (C-O) S. . (I.C., m/z): 257 (MH+) ; 238 (MH+-H20) ; 229 (MH+-C0) RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 7,08 (1H, dd, J6_5 = J6-7 = 8,1, H6) ; 6,96 (1H, d, J-6 = 8,1, H7) ; 6,89 (2H, d, J3-_ 2< = J5'-6' = 10,3, H3', H5') ; 6,54 (1H, d, J5-6 = 8,1, H5) ; 6,39 (2H, d, J2.-3'= 6--5' = 10,3, H2 ' , H6'); 3,90 (3H, s, OCH3) ; 2,90 (2H, s, H3)
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm): 184,5 (Cl') ; 164,6 (C2) ; 148,4 (C8) ; 148,1 (C3', C5 » ) ; 140,8 (C8a) ; 130,0 (Ç21, C6') ; 125,4 (C6) ; 123,1 (C4a) ; 117,6 (C5) ; l'l'3,0 (C7); 56,3 (OCH3) ; 42,8 (C4) ; 38,5 (C3)
1.5 4a, 9b-Dihydro-6-méthoxy-9b-{ [N-méthylamino) carbonyl] méthyl}-dibenzofuran-3-one (12)
Figure imgf000020_0001
À 122 mg (0,43 mmol; 1,0 éq. ) de 8-méthoxy-3, 4, 4a, 8a- tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4'] -cyclohex-2 ' , 5 ' - dièn-l'-one (11) en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,13 ml (1,51 mmol; 3,5 éq.) de méthylamine en solution (40%) dans l'eau. Après 20 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée. en chlorure de sodium et extrait avec du CH2C12. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash- chromatographie sur gel de silice (élution: CH2Cl2/MéOH: 95/5) du résidu obtenu conduit à 137 mg (100%) de 4a, 9b- Dihydro-6-méthoxy-9b-{ [N-méthylamino) carbonyl]méthyl}- dibenzofuran-3-one (12) isolés sous la forme d'une pâte jaune.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculée pour Cι6Hι8N04 +: 288,12359 ;- mesurée : 288,12350 I.R. (CHC13) v (cm-1): 3461 (N-H) ; 1680 (C=0 cétonej (C=0 amide) ; 1620 (C=C) ; 1282 (Car-O)
S.M. (I.E., m/z): 287 (M+. ) ; 214 (M+. - C3H6NO) RMN XH (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 6,87 (3H, m, H7, H8, H9) ; 6,61 (1H, dd, J1_4a = 1,8, Jι_2 = 10,0, Hl) ; 6,05' (1H, s large, NH) ; 5,98 (1H, d, J2_ι = 10,0, H2) ; 5,14; (1H, s large, H4a) ; 3,85 (3H, s, 0CH3) ; 3,16 (1H, dd, J4_ 4a ≈ 4,5, Jgem = 17,5, H4); 3,06 (1H, dd, J4-4a = 2,5, Jgem = 17,5, H4) ; 2,91 (2H, d, Jgem ≈ 15,0, CH2) ; 2,78 (3H, s, NCH3) ; 2,76 (3H, s, NCH3) RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm) : 195,8 (C3) ; 169,4 (C=0) ; 147 , 3 (Cl ) ; 146, 8 (C6) ; 145, 0 (C9a) ; 131 , 8 (C5a) ; 127 , 0 (C2 ) ; 122 , 4 (Car) ; 115, 0 (Car) ; 112, 5 (Car) ; 86, 2 (C4a ) ; 56, 0 (OCH3 ) ; 47 , 7 (C9b) ; 43 , 4 (CH2 ) ; 38 , 7 (C4 ) ; 26, 4 (NCH3)
1 . 6 (±) -11-oxo-narwédine ou (+) -6-méthoxy-10-méthyl-galantham-l-ène-3 , 11 dione ( la)
Figure imgf000022_0001
A 90 mg (0,31 mmol; 1,0 éq. ) de 4a, 9b-Dihydro-6- méthoxy-9b-{ [N-méthylamino) carbonyl]méthyl}-dibenzofuran- 3-one (12) en solution dans 10 ml de 1, 2-dichloroéthane, sont ajoutés 38 mg (1,26 mmol; 4,0 éq. ) de paraformaldehyde et 0,3 ml (3,93 mmol; 12,5 éq. ) d'acide trifluoroacétique. Après 20 heures d'agitation à 60°C, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec du CH2C12. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification' par flash-chromatographie sur gel de silice (élution: CH2Cl2/MeOH: 95/5) du résidu obtenu conduit à 59 mg (63%) de (±) -11-oxo-narwedine (13) isolés sous la forme d'une pâte incolore.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculée pour Cι7Hι7N0+ : 300,12359; mesurée : 300,12366 I.R. (CHC13) v (cm-1) : 1723 (C=0 cétone) ; 1680 (C=0 amide) ; 1641 (C=C) ; 1509 (Car-C) ; 1285 (Car-O) S.M. (I.C., m/z) : 300 (MH+) RMN 2H (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) : 6,75 (2H, s, H7, H8 ) ; 6,39 (1H, dd, Jι_4a = 2,7, Jι-2 = 10,2, Hl) ; 6,06 (1H, d, J2-1 = 10,2, H2) ; 4,85 (1H, d, J a-4 = 2,7, H4a) •; 4,5i (1H, d, Jgem = 16,2, H9) ; 4,41 (1H, d, Jgem = 16,2, H9),; 3,86 (3H, s, OCH3); 3,17. (1H, dd, J4- a ≈ 2,7, Jgem = 17,7, H4) ; 3,06 (3H, s, NCH3) ; 3,03 (1H, d, Jgem = 13,8, H12) ; 2,96 (1H, d, Jgem = 13,8, H12); 2,83 (1H, dd, J-4a = 2,7/
Jgem = 17,7, H4 )
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm) : 193,7 (C3) ; 170,1 (Cil) . ; 147,6 (C6) ; 144,8 (Cl, C5a) ; 129,8 (C12b) ; 127', 7 (C2) ; 124,9 (C8a) ; 120,3 (Car) ; 112,7 (Car) ; 87,1 (C4a) ; 56,3 (OCH3) ; 51,9 (C9) ; 43,8 (C12a) ; 40,5 (C12) ; 36,4 (C4) ; 36,0 (NCH3)
1.7 (±) -11-oxo-galanthamine ou
(±) -6-méthoy-10-méthyl-galantham-l-èn-3α-ol-ll-one (±D)
Figure imgf000023_0001
À 20 mg (0,07 mmol; 1,0 .éq. ) de (±) -11-oxo-narwedine 13 en solution dans 2 ml de THF, sont ajoutés 0,10 ml (0,10 mmol; 1,5 éq.) de L-sélectride (H) en solution (1M) dans le THF. Après 1 heure d'agitation à -78 °C, le milieu réactionnel est "quenché" avec du methanol puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec de 1'AcOEt et lavé avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par plaque préparative (élution: CH2Cl2/MeOH: 95/5) du résidu obtenu conduit à 18,5 mg (93%) de (±) -10-oxo-galanthamine (14) isolés sous la forme d'une poudre blanche. P. F. : 191-192°C
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculée pour Cι7H20NO4 + : 302,13924; mesurée : 302,13923 I.R.. (CHCÏ3) v (cm-1): 3557 (O-H) ; 1641 (C=0) (C=C) ;
1509 (Car-C) ; 1284 (Car-O)
S. M. (I.C., m/z): 302 (MH+) ; 284 (M+-OH) ; 258 (M+-C2H5N)
RMN XH (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,72 (2H, s, H7, H8) ;
6,04 (1H, dd, J2-3 = 5,4, J2-ι = 10,2, H2) ; 5,51 (1H, d, Ji_ 2= 10,2, Hl); 4,76 (1H, t large, Ja-4 = 1,8, H4a) ; 4,46
(1H, d, Jgem = 15,9, H9) ; 4,34 (1H, d, Jgem = 15,9, H9);
4,17 (1H, t large, J3_2 = 5,4, H3) ; 3,87 (3H, s, OCH3) ;
3,04 (3H, s, NCH3) ; 2,81 (1H, d, Jgem = 14,1, H12) 2,74
(1H, d, Jgem = 14,1, H12) ; 2,68 (1H, dd, J4-3 = 3,6, Jgem = 15,9, H4); 2,40 (1H, s large, OH); 2,11 (1H, ddd, J4-a =1
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) δ (ppm): 171,0 (Cil); 146,7 (C6) ;
144,9 (C5a) ; 132,2 (C12b) ; 128,4 (Cl, C2) ; 125,2 (C8a) ;
120,2 (Car) ; 112,1 (Car); 112,1 (Car); 88,4 (C4a) ; 61,6
(C3); 56,2 (OCH3) ; 52,1 (C9) ; 43,4 (C12a) ; 41,6 (C12) ; 36,0 (NCH3) ; 29,3 (C4)
1.8 (+) -galanthamine (le)
Figure imgf000025_0001
À 6 mg (0,15mmol; 5,5éq.) d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 5 ml de DME, sont ajoutés goutte à goutte, à 0°C, 9 mg (0,06 mmol; 1,0 éq.) de (+)- 11-oxo-galanthamine (le) solubilisés dans 5 ml de DME. Après 12 heures d'agitation à 50°C, le milieu réactionnel est "quenché" par une solution de dithionite de sodium à 10% puis filtré sur célite (élution chloroforme) . Le filtrat obtenu est lavé avec une solution aqueuse ' de dithionite de sodium à 10% et extrait avec ' du chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par plaque préparative (élution: CH2Cl2/MeOH: 90/10) du résidu obtenu conduit à 7 mg (80%) de (±) -galanthamine (le) isolés sous la forme d'une poudre blanche.
I.R. (CHC13) v (cm-1): 3562 (O-H) ; 1626 (C=C) ; 1599 (Car-
C); 1508 (Car-C); 1280 (Car-O) S.M. (I.C., m/z): 287 (M+.); 270 (M+.-OH); 244 (M+.-
C2H5N); 230 (M+.-C3H7N); 216 (M+.-C4H9N)
RMN XE (CDC13, 250 MHz) δ (ppm) : 6,67 (1H, d, Jι-2 = 8,3,
Har) ; 6,63 (1H, d, Jι_2 = 8,3, Har) ; 6,07 (1H, dd, Jι-3 =
1,0, Jι-2 = 10,3, Hl); 6,01 (1H, dd, J2_3 = 4,3, J2_ι = 10,3,' H2); 4,62 (1H, s large, H4a) ; 4,14 (1H, t large, J = 5,0,
H3); 4,11 (1H, d, Jgem = 15,3, H9) ; 3,84 (3H, S, OCH3) ; 3,70 (1H, d, Jgem = 15,3, H9) ; 3,30 (1H, td, Jn_ι2 = 1,5, Jgem = 14,3, Hll); 3,07 (1H, dt, Ju-12 = 3,5, Jgem = 14,3, Hll); 2,69 (1H, dt, J4-4a = 2,0, Jgem = 15,8, H4); 2,48 (1H, s large, OH); 2,41 (3H, s, NCH3) ; 2,12 (1H, dd, J12_n = 3,5, Jgem = 13,5, H12); 2,01 (1H, ddd, J4- a = 2,0, .J4 3 = 5,0, Jgem = 15,8, H4); 1,59 (1H, ddd, J12-11 = 1,5, J12-11 = 3,5, Jgem= 13,5, H9)
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) δ (ppm): 146,0 (C6) ; 144,3 (C5a)
; 133,2 (C12b) ; 129,2 (C8a) ; 127,8 (Cl) ; 127,0 (C2) ; 122,3 (C8) ; 111,4 (C7) ; 88,9 (C4a) ; 62,2 (C3) ; 60., 6
(C9) ; 56,1 (OCH3) ; 53,9 (Cil) ; 48,3 (C12a) ; 42/0
(NCH3) ; 33,8 (C12) ; 30,1 (C4)
Exemple 2: Synthèse totale d'azagalanthamine 2.1 2-(l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-èn-8-yl)-N-(2'-iodo-6'- méthoxy-phényl) -acétamide (16)
Figure imgf000026_0001
À une solution d'acide (1, 4-dioxaspiro [4.5]dec-7-èn- 8yl) acétique (567 mg ; 2,86 mmol; 1 éq) (7) et de 2- iodo-6-méthoxyaniline (1 g ; 2,86 mmol; 1 éq) dans du dichloromethane anhydre (30 mL) sont ajoutés de l'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium (1,46 g ; 5,73 mmol; 2 -éq) et de la triéthylamine (3,98 mL ; 28,65 mmol; 10 éq) . Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement et acidification avec une solution de HC1 IN jusqu'à pH = 5-6, le mélange est extrait avec du dichloromethane. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. La purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 4/6) conduit à 1,10 g de 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl) -N- (2 '.-' iodo-6 ' -méthoxy-phényl) -acetamide (16) sous la forme d'une mousse jaune (rendement: 90 %) . Analyse élémentaire calculée pour Cι7H20INO4 (P.M. : 429,25) C : 47,57 ; H : 4,70 ; N : 3,26 ; 0 : 14,91 ; mesurée C : 47,39 ; H : 4,59 ; N : 3,01 ; 0 : 15,16. I.R. (CHC13) v (cm-1) : 3382 (N-H) ; 1687 (C=0) . S.M. (E.S.) m/z : 429,8 [M+H]+. R.M.N. XH (CDC13; 300 MHz) δ (ppm) : 7,43 (dd, J=8,0, J=l,2; 1H; H3 ' ) ; 7,18 (si; 1H; NH) ; 6,98 (t, J=8,0; 1H; H4'); 6,91 (dd, J=8,0, J=l,2; 1H; H5 * ) ; 5,72 (si; 1H; H4); 3,99 (s; 4H; Hdioxolane) ; 3,80 (s; 3H; 0CH3) ; '3,15 (s; 2H; H2) ; 2,45 (si; 1H; H8) ; 2,37 (si; 1H; H5) ; 2,37 (si; 2H; H6) ; 1,85 (t, J=6,4; 2H; H7).
R.M.N. 13C (CDC13; 62,9 MHz) δ (ppm) : 169,2 (C(O)NH); 155,5 (C6') ; 132,9 (Cl') ; 130,8 (C3') ; 129,6 (C4 ' ) ; 128,1 (C8) ; 124,9 (C7) ; 111,7 (C5') ; 107,7 (C5) ; 99,8 (C2') ; 64,8 (Cdioxolane) ; 56,1 (OCH3) ; 45,7 (C2); 35,9 (C6) ; 38,2 (C4); 35,0 (C3) .
2.2 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl) -N- (2 ' -iodo-6' <- méthoxyphényN- éthyl-acétamide (17 )
Figure imgf000028_0001
À une solution de 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8- yl) -N- (2 '-iodo-6' -méthoxy-phényl) -acetamide (16) (1,88 g ; 4,39 mmol ; 1 éq. ) dans 150 mL de tétrahydrofurane (THF) anhydre est ajoutée goutte à goutte à 0 °C une suspension de NaH (263 mg ; 10,98 mmol; 2,5 éq.) dans le THF anhydre (120 mL) . Après 15 minutes, le milieu réactionnel est laissé remonter à température ambiante et le sulfate de diméthyle (1,04 mL; 0,2 mmol; 2,5 éq. ). est ajouté. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Après extraction avec de l'éther, les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. La purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 4/6) du résidu obtenu permet d'obtenir 26,9 mg du produit 2- (1,4- dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl) -N- (2 ' -iodo-6' -méthoxy- phényl) -N-méthyl-acétamide (17) sous la forme d'une huile incolore (rendement: 86%). Le spectre RMN 1H révèle qu'il s'agit d'un mélange de deux rotamères en proportion 1:4 environ. Analyse élémentaire calculée pour Ci8H22INθ4 (P.M.: 443,28) C: 48,77; H: 5,00; mesurée: C 48,98; H: 4,88. I.R. (CHCI3) V (cm-1) : 1652 (C=0) ; 1602 (C=C) . S.M. (E.S.) m/z : 443,9 [M+H]+.
R.M.N. 1H (CDCI3 ; 300 MHz) δ (ppm) pour le rotamère majoritaire: 7,44 (dd, J=8,0, J=l,3 ; 1H ; H3 ' ) ; 7,01 (t, J=8,0 ; 1H ; H4 ' ) ; 6,90 (dd, J=8,0, J=l,3 ; 1H ; H5') ; 5,06 (si ; 1H ; H7) ; 3,94 (s ; 4H ; Hdioxolane) ; 3,81 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,08 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,73-2,65 (système AB, Jab=15,0 ; 2H ; H2a et H2b) ; 2,21 (si ; 2H; H3) ; 2,19 (si ; 2H ; H6) ; 1,78 (m ; 2H ; H4) . R.M.N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) δ (ppm) pour le rotamère majoritaire : 171,3 (C(O)NMe) ; 156,3 (C6') ; 134,8 (Cl")- ; 131,1 (C8) ; 131,0 (C3') ; 130,7 (C4 ' ) ; 122,5 (C7) ; 111,7 (C5'); 107,9 (C5) ; 101,7 (C2'); 64,3 (Cdioxolane) ; 55,9 (OCH3) ; 42,2 (C2) ; 35,8 (C6) ; 34,5 (NCH3) ; 31,0 (C4) ; 27,5 (C3) .
2.3 8-méthoxy-l-méthyl-3, 9 ' , 10 ' -dihydro-lH-1 ' , 4 ' - dioxaspiro-quinolin-2-one- [4 . 8 ' ] -déc-6 ' -ène (18)
Figure imgf000029_0001
Une solution de tris (dibenzylidènacétone) dipalladium
(36,8 mg ; 0,04 mmol; 0,05 éq. ) et de" 1,2- bis (diphénylphosphino) éthane (32,1 mg ; 0,08 mmol ; 0,1 éq.) dans le diméthylacétamide anhydre (10 mL) est maintenue sous agitation à température ambiante pendant
15 minutes. Une solution de 2- (1, 4-dioxaspiro[4.5]dec-7- èn-8-yl) -N- (2 '-iodo-6' -méthoxy-phényl) -N-méthyl-acétamide
(17) (357 mg ; 0,81 mmol; 1 éq. ) et de 1,2,2,6,6- pentaméthylpipéridine (582 μL; 3,22 mmol; 4 éq. ) dans le diméthyl-acétamide anhydre (30 mL) est alors ajoutée goutte à goutte et le milieu réactionnel est porté à 110°C pendant 23 heures. Après refroidissement à température ambiante, ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et extraction avec de l'acétate d'ethyle, les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'ethyle 4/6) 15,0 mg du produit 8-méthoxy-l-méthyl-3, 9 ' , 10 ' -dihydro-lH-1 ' , 4 ' - dioxaspiro-quinolin-2-one- [4.8 ' ] -déc-6' -ène (18) sont obtenus sous la forme d'une huile jaune pâle (rendement: 80%) . S.M.H.R (I.C., m/z): calculée pour Cι8H2ιN04 +: 315,15;.- mesurée : 315,14794.
I.R. (CHCι3) v (cm-1): 1659 (C=01actame) . S. . (E.S.) m/z : 316,2 [M+H]+ ; 338,2 [M+Na] + R.M.N. 1H (CDCI3 ; 300 MHz) δ (ppm): 7,04 (t, J=8,0 ; 1H ; H6) ; 6,88 (dd, J=8,0, J=l,3 ; 1H ; H5) ; 6,82 .(dd, J=8,0, J=l,3 ; 1H ; H7) ; 5,88 (d, J=10,0 ; 1H ; H6') ;' 5,62 (d, J=10,0 ; 1H ; H7 ' ) ; 4,03-3,90 (m ; 4H ; Hdioxolane) ; 3,85 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,39 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,58-2,48 (système AB, Jab=15,0 ; 2H ; H3a et H3b) ; 1,85-1,73 (m ; 4H ; H9 ' et H10').
R.M.N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) δ (ppm): 170,1 (C(O)NMe); 150,4 (C8); 136,2 (C7'); 135,0 (C8a) ; 130,5 (C6?); 130,2 (C4a); 124,8 (C6) ; 119,4 (C5) ; 112,4 (C7); 105,3 (C5'); 64,8 et 64,6 (Cdioxolane) ; 56,2 (OCH3) ; 44,0 (C3); 39,2 (C4); 34,7 (NCH3) ; 30,4 et 30,0 (C9' et C10') .
2.4 8-méthoxy-l-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4'] -cyclohex-5 ' -èn-1 ' -one (19)
Figure imgf000031_0001
À 1,10 g (3,49 mmol; 1,0 éq. ) de 8-méthoxy-l-méthyl- 3, 9' , 10 ' -dihydro-lH-1 ' , 4 ' -dioxaspiro-quinolin-2-one- • [4.8']-déc-6'-ène (18) solubilisé dans 60 ml de CH2C12 anhydre est ajouté 1,15 g (3,49 mmol; 1,0 éq.) de tétrafluoroborate de triphénylcarbénium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau puis extrait avec du CH2C12. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution-: Heptane/AcOEt: 4/6) du résidu obtenu conduit à 898,.5 mg de 8-méthoxy-l-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4 ' ] -cyclohex-5 ' -èn-1' -one (19) isolés sous forme d'une mousse jaune (rendement: 95 %). S.M.H.R. (I.C., m/z): calculée pour Cι6Hι7N03 +: 271,12 ; mesurée : 271,12114.
I.R. (CHC13) v (cm"1): 3000 (C-H) ; 1677 (C=0amide ; C≈Oènone) ; 1370 (C=C) ; 1262 (C-OMe) ; 1086 (C-H.Ar) . S.M. (I.E.) m/z : 271 [M+-] .
R.M.N. XH (CDCI3 ; 250 MHz) δ (ppm) : 7,08 (q ; J = 8; 4 ;
J ≈ 7,6 ; 1H ; H6) ; 6,96 (q ; J = 8,4 ; J = 1,4 ; 1H-';
H5) ; 6,77(q ; J = 7, 6 ; J = 1, 4 ; 1H ; H7) ; 6,63 (d ; J
= 10,2 ; 1H ; H5 ' ) ; 3,88 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,42 (s ; 3H
; NCH3) ; 2,68 (système AB ; 2H, H3a et H3b ; Jab = 15,1)
; 2,43 (m ; 2H ; H3 ' ) ; 2,10 (t ; J ≈ 6,9 ; 2H ; H2'j'.'
R.M.N. 13C (CDCI3; 75,4 MHz) δ (ppm) : 198,8 (Cl') ; 169,0
(C2) ; 152,4 (C5') ; 150,6 (C8) ; 132,6 (C8a) ; 131,1
(C6') ; 130,1 (C4a) ; 125,1 (C6) ; 118,5 (C7) ; 112,8
(C5) ; 56,1 (OCH3) ; 43, 0 (C3) ; 39,8 (C4) ; 34,7 (NCH3) ;
33,8 (C2') ; 31,5 (C3') .
2.5 8-méthoxy-l-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4 . 4 ' } -cyclohex-2 ' , 5 ' -dièn-1 ' -one (20)
Figure imgf000032_0001
À 120 mg (0,44 mmol; 1,0 éq.) de 8-méthoxy-l-méthyl- 3, -dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4'] -cyclohex-5 ' -ènrl ' - one 19 en solution dans 10 ml de chlorobenzene contenant 400 mg d'alumine et 400 mg de silice, sont ajoutés 637 mg (1,77 mmol; 4,0 éq. ) d'anhydride de benzeneselininique:- Après 24 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est filtré sur fritte, lavé avec du MeOH et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris et extrait avec du CH2C12, la phase aqueuse étant saturée -en chlorure de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution: Heptane/Acétate d'ethyle: 3,5/6,5) du résidu obtenu conduit à 73 mg de 8-méthoxy-l-méthyl-3, 4-dihydro- lH-quinolin-2-one- [4.4'] -cyclohex-2 ' , 5 ' -dièn-1 ' -one (20) isolés sous forme d'une mousse jaune (rendement: 61 %) . Analyse élémentaire calculée pour C16H15N03 (P.M. : 269)' C : 71,36 ; H : 5,61 ; N : 5,20 ; 0 : 17,82 ; mesurée: C: 69,33 ; H : 5,58 ; N : 5,19 ; 0 : 17,38.
I.R. (CHC13) v (cm-1) : 2962 (C-H) ; 1669 (C=Oamide; C≈Od ènone) ; 1600 (C=C) ; 1370 (C-N) ; 1261 (C-OCH3) ; 1097 (C-H.Ar) . S. . (I.E.) m/z : 269 [M+-] . R.M.N. H (CDCI3 ; 300 MHz) δ (ppm) : 7,06 (q ; J = 7,9 ; J = 8,1 ; 1H ; H6) ; 6,95 (q ; J = 8, 3 ; J = 1, 3 ; iH ; H7) ; 6,89 (d ; J = 9,8 ; 2H ; H3 ' et H5 ' ) ; 6,65 (q ; J = 1,0 ; J = 7,6 ; 1H ; H5) ; 6,37 (d ; J = 9,8 ; 2H ; H2 ' et H6') ; 3,88 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,47 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,70 (s ; 2H ; H3) .
R.M.N. 13C (CDCI3 ; 75,4 MHz) δ (ppm) : 185,0 (Cl'); 168,2 (C2'); 150,4 (C8); 149,0 (C3*/C5'); 130,4 (C4a) ; 129,8 (C2'/C6') ; 129,3 (C8a) ; 125,5 (C6) ; 118,2 (C5) ; 113,3 (C7); 56,0 (OCH3) ; 43,5 (C3) ; 34,7 (NCH3) . 2.6 (+) -11-oxo-azanarwédine (21)
Ce composé est préparé à partir de la 8-méthoxy-l- méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4'] -cyclohex- 2 ' , 5 ' -dièn-1 ' -one (20) selon le mode opératoire décrit aux étapes 1.5 et 1.6 de l'exemple 1.
2.7 (+) azagalanthamine (22)
Ce composé est obtenu à partir de (21) selon le mode opératoire décrit aux étapes 1.7 et 1.8 de l'exemple.1.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de composés de formule (1)
Figure imgf000035_0001
dans laquelle soit Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy, soit Ri et R2 forment ensemble =0,
R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un 'de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C12) alcoxy,
Rβ représente un atome d'hydrogène, un groupe
(Cι~Cι ) alkyle, un groupe -(CH2)nNR7R8 ou un groupe _ (CH2)nN+R7R8R9 où n = 1 à 12, R7 et Rs représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un radical cyano; (C1-C4) alkyle; aryl (Cι~C4) alkyle; aryl
(C1-C4) alcényle; (C1-C4) alkyl-carbonyle ou arylcarbonyle; les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; ou R7 et Rs sont liés entre eux et forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle; et Rg représente un atome d'hydrogène, un radical cyano, (C1-C4) alkyle, aryl (C1-C4) alkyle, aryl (C1-C4) alcényle, alkylcarbonyle ou arylcarbonyle, les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents;
Z représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène et
X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome d'azote, soit un groupe -SO, soit un groupe -S02, soit un groupe -NR6 où Rβ est tel que défini précédemment ou représente un groupe protecteur d' aminé, caractérisé en ce qu' il comprend une étape dans laquelle on réalise l'oxydation d'une cétone α, β-éthylénique de formule (10)
Figure imgf000036_0001
en spirodiénone de formule (11)
Figure imgf000037_0001
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est réalisée en présence d'anhydride benzeneselininique mélangé à un support, de préférence inorganique.
3. Procédé selon l'une quelconques des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le support est choisi dans le groupe comprenant les tamis moléculaires et les mélanges de silice et d'alumine.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange de silice et d' alumine est un mélange 50/50.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de formule (6)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et d'iode, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rio représente un groupe aminé ou un groupe hydroxy, avec l'acide (1, 4-dioxaspiro [4.5] déc-7-en-8-yl) -acétique de formule (7) ,
Figure imgf000038_0001
et on obtient un composé de formule (8)
Figure imgf000038_0002
que l'on cyclise par une réaction intramoleculaire de Heck pour obtenir un composé de formule (9)
Figure imgf000038_0003
en présence d'un catalyseur au palladium ou précurseur de palladium 0 et de ligands bidentate d' alkylphosphine dans un solvant, puis on déprotège la fonction dioxolane du composé de formule (9) pour obtenir la cétone a, β- éthylénique de formule (10)
Figure imgf000039_0001
que l'on oxyde en présence d'anhydride benzeneselininique additionné à un mélange de silice et d'alumine 50/50 et on obtient un composé de formule (11)
Figure imgf000039_0002
sur laquelle on fait réagir une aminé de formule HRβ où Rβ est tel que défini dans la revendication 1 et on obtient, par ouverture de la lactone, 1 ' amide correspondant de formule (12)
Figure imgf000040_0001
que l'on cyclise pour obtenir un composé de formule (là)
Figure imgf000040_0002
que l'on soumet éventuellement à une réduction diastereoselective pour obtenir le dérivé de formule (lb) correspondant,
Figure imgf000040_0003
dont on peut également réduire la fonction amide, si on le souhaite, pour obtenir un composé de formule (le) .-
Figure imgf000041_0001
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on réalise le dédoublement du composé de formule (12) puis on continue la synthèse et on obtient les composés de formule (la) à (le) sous leurs formes optiquement actives.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on réalise le dédoublement du composé de formule (la) puis on continue la synthèse et on obtient les composés de formule (lb) à (le) sous leurs formes optiquement actives .
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on prépare la galanthamine sous forme de racemate ou de ses isomères optiquement purs .
9. Composés de formules (11) et (12)
Figure imgf000041_0002
dans lesquelles R3, R4, R5, R5 et X sont tels que définis dans la revendication 1, utiles comme intermédiaires de synthèse dans un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R3=OCH3, R4=R5=H et X=0, NH ou N-CH3.
11. Composés de formules (8) et (9)
Figure imgf000042_0001
(9) dans lesquelles Hal, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente soit un atome de soufre, soit un atome d'azote, soit un groupe -SO, soit un groupe -S02, soit un groupe -NR6 où R6 est tel. que défini dans la revendication 1 ou représente un groupe protecteur d'aminé.
12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Hal=I, R3=OCH3, R4=R5=H et X=NH ou N-CH3.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8632800B2 (en) 2005-05-13 2014-01-21 Alza Corporation Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT414125B (de) * 2003-09-29 2006-09-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2007035941A2 (fr) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Systeme d'administration transdermique de galantamine

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.H.R. BARTON ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1980, LETCHWORTH GB, pages 2209 - 2212, XP002188027 *
D.H.R. BARTON ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1982, LETCHWORTH GB, pages 1919 - 1922, XP002188028 *
D.H.R. BARTON ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1982, LETCHWORTH GB, pages 1947 - 1952, XP002188030 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; DRAGOJLOVIC, VELJKO: "Preparation of cyclopentenones by benzeneseleninic anhydride oxidation of cyclopentanones", XP002188031, retrieved from STN Database accession no. 131:31739 *
GRAS E ET AL: "A formal synthesis of (+/-) lycoramine via an intramolecular Heck reaction", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 40, no. 52, 24 December 1999 (1999-12-24), pages 9243 - 9244, XP004183640, ISSN: 0040-4039 *
J. CHEM. RES., SYNOP. (1999), (4), 256-257, 1240-1246 *
T.G. BACK, JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1978, LETCHWORTH GB, pages 278 - 279, XP002188066 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8632800B2 (en) 2005-05-13 2014-01-21 Alza Corporation Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
CN104592243A (zh) * 2014-12-19 2015-05-06 北京大学 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法

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