WO2002102780A1

WO2002102780A1 - Compose derive de tetrahydroquinoline et medicament contenant ledit compose comme principe actif

Info

Publication number: WO2002102780A1
Application number: PCT/JP2002/006005
Authority: WO
Inventors: Hisao Tajima; Yoshisuke Nakayama; Tadashi Tatsumi; Daikichi Fukushima
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2002-12-27
Also published as: US20040171835A1; JPWO2002102780A1; DE60226441D1; US6924295B2; EP1405848A1; EP1405848A4; ATE394376T1; EP1405848B1

Description

明細書テトラヒドロキノリン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤技術分野

本発明は、テトラヒドロキノリン誘導体化合物に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は

( 1 ) 一般式（I )

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩、

( 2 ) それらの製造方法、および

( 3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。背景技術

最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体

(peroxisome Eroliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。）が注目されている。 P P A R受容体は、さまざまな動物種から cDNA がクローユングされ、複数のァイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳類では a；、 S γの 3種類が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol.，51, 157 (1994)； Gene Expression., 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)； Mol. Endocrinology,≤, 1634 (1992) 参照）。さらに、 γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で発現し、 _α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、 δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Endocrinology., 112, 354 (1996) 参照）。

ところで、以下に示すチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病 ( IDDM) に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖低下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。

ビォグリタゾン

BRL49653 トログリタゾンまた、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P P A R γ受容体であり、 P P A R γの転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology., 122, 4189 (1996)； Cell., S2, 803 (1995)； Cell., S2， 813 (1995)； J. Biol. Chem., 22Ω, 12953 (1995) 参照）。従って、 P P A R yの転写活性を增大させる P P A R "V活性化剤（ァゴ二スト）は、血糖低下剤および Zまたは脂質低下剤として有望であると考えられる。また、 P P AR γァゴニストは P P A R y蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Genes & Development., 1Q, 974 (1996) ) こと力ら、 P P A R yを活性化するのみならず PPARy蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。核内受容体 P P AR γは脂肪細胞分化に関わっており（J. Biol. Chem., 222, 5637 (1997) および Cell.， S2, 803 (1995) 参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Lancet., 2， 952 (1997)参照）。従って、 PPARy 活性を抑制する拮抗剤 (アンタゴニスト) や P PAR y蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、 Science., 224, 2100 (1996)には、 P P AR γをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹介されており、そのことから P PAR y蛋白には結合しないものの、その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。

これらのことから P PAR y受容体の活性化剤（ァゴェスト）、また蛋白自身の発現を増加できる P P AR γ蛋白発現制御剤は血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドローム X、高コレステロ一ノレ血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。

一方、 P PAR γ受容体の転写活性を抑制するアンタゴェスト、あるいは蛋白自身の発現を抑制できる PPARy蛋白発現制御剤は、血糖低下剤、糖尿病、肥満、シンドローム X等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、過食症等の予防およびノまたは治療剤として有用であることが期待される。

また、以下に示すフィプレート系化合物、例えば、クロフイブレートは脂質低下剤として知られているが、

クロフィプレートフイブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR α受容体であることも判明している（Nature., 242, 645 (1990)； I Steroid Biochem. Molec. Biol., 11, 157 (1994)； Biochemistry., 22, 5598 (1993) 参照）。これらのこと力ら、フイブレート系化合物が活性化しうる P PAR α受容体の制御剤は、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および Ζまたは治療剤として有用であることが期待される。

これ以外にも、 P PARひが関与する生物活性として、最近、 W097/36579 号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。また、 J.LipidRes.， 2, 17 (1998) には P PAR _α受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（HDL) コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（LDL) コレステロールや超低密度リポ蛋白（VLDL) コレステロール、さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告されている。 Diabetes., 348 (1997) にはフイブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従って P PARひ受容体を活性化するァゴュストゃ P PAR a蛋白自身の発現を亢進する P PAR α制御剤は脂質低下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールぉよぴ Ζまたは VLDL コレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖低下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドローム Xのリスクファクタ一軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。

一方、 P P AR δ受容体を有意に活性化したリガンドゃ P PAR δ受容体が関与する生物活性の報告は少ない。

PPAR Sは、ときに ΡΡΑΙ あるいはヒトの場合には UC1 とも称されている。これまでに P PAR δの生物活性として、 WO96/01430号明細書には h JClB (ヒト JC1 と 1アミノ酸異なる P PARサブタイプ）がヒト P PAR αや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている。また、最近では W097/28149号明細書において、 P PAR S蛋白質に高い親和性を有し、 P PAR Sを有意に活性化する化合物（ァゴ二スト）が見出され、さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白）コレステロ一ル上昇作用を有していることが報告された。従って、 P PAR Sを活性化できるァゴニストには、 HDL コレステロール上昇作用、それによる動脈硬化進展抑制やその治療、脂質低下剤や血糖低下剤としての応用が期待され、さらには高脂血症の治療、血糖低下剤、糖尿病の治療やシンドローム Xのリスクファクタ一の軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。例えば、 WO98/00403号には、一般式（A)

(式中、 R 表わし、

(0 (Π)

R ² Aは水素原子、 C 1一 4ァシル基等を表わし、 1 は。00^1等を表ゎし、 R^6Aは水素原子、 C 1—4アルキル基、ァリール等を表わし、 R ^{7 A}は水素原子、 C 1一 4アルキル基等を表わし、 W^Aは（CH₂) _nAを表わし、 Y^Aは 0、 S等を表わし、 11 は1〜4を表ゎす。）で示されるイソキノリン誘導体およびそれらの塩が、高血糖症および高脂質血症の治療に有用であることが記载されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。発明の開示

本発明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すベく銳意研究を行なった結果、一般式（I) で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

(1) 一般式（I)

(式中、

Aは 1) 一 COOR¹基、または 1H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、 R4il) 水素原子、または 2) C 1〜10アルキノレ基を表わし、

R ²および R ³はそれぞれ独立して、 1) 水素原子、または 2) C l〜10ァルキル基を表わすか、あるいはそれらが結合する炭素原子とー緖になって、 C 3〜 7シクロアルキレン基を表わし、

Xは 1) 単結合、または 2) C 1〜3アルキレン基を表わし、

Yは 1) 一 O—基、または 2) —S—基を表わし、

Zは C 1〜4アルキレン基を表わし、

Cy c 1および Cy c 2はそれぞれ独立して、

1) 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または

2) 酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表わし、 R ⁴および R ⁵はそれぞれ独立して、

1) C 1〜 10アルキル基、 2) C 2〜： L 0アルケニル基、 3) C 2〜10 アルキニル基、 4) C l〜10アルコキシ基、 5) C l~10アルキルチオ基、 6) ハロゲン原子、 7) トリハロメチル基、 8) トリハロメトキシ基、 9) トリハロメチルチオ基、 10) シァノ基、 1 1) 二トリル基、または 1

2) — NR⁶R⁷基を表わし、

R ⁶および R ⁷はそれぞれ独立して、 C 1〜10アルキル基を表わし、 mおよび nはそれぞれ独立して、 0または 1〜 3の整数を表わす。）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒†生塩、 (2) それらの製造方法、および

(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

一般式（I) 中、 C 1~10アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、プチノレ、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。

一般式（I) 中、 C 2〜 10アルケニル基とは、ェテュル、プロぺエル、ブテュル、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ノネ二ノレ、デセニル基およびそれらの異性体である。

一般式（I) 中、 C 2〜 10アルキニル基とは、ェチュル、プロピニル、ブチェノレ、ペンチェノレ、へキシュノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ、デシ二ノレ基おょぴそれらの異性体である。

一般式（I) 中、 C 1〜10アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシルォキシ基およびそれらの異性体である。

一般式 (I) 中、 C 1〜 10アルキルチオ基とは、メチルチオ、ェチルチォ、プロピノレチォ、プチノレチォ、ペンチルチオ、へキシルチオ、ヘプチルチォ、ォクチノレチォ、ノエルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。

—般式（I) 中、 C 1〜3アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン基およびこれらの異性体である。

一般式（I) 中、 C 1~4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。

一般式（I) 中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。

一般式（I) 中、トリハロメチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメチル基である。

一般式（I) 中、トリハロメトキシ基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基である。

一般式（I) 中、トリハロメチルチオ基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメチルチオ基である。

一般式（I ) 中、 R²および R³が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて表わす C 3~7シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロへプチレン基である。 —般式（I) 中、 Cy c 1および Cy c 2基によって表わされる一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式炭素環ァリールとは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シク口ペンタン、シク口へキサン、シク口へプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シク口ゥンデカン、シク口ドデカン、シクロトリドデカン、シク口プロペン、シクロブテン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シク口へプテン、シク口才クテン、シクロペンタジェン、シク口へキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ [3. 3. 0] オクタン、ビシク口 [4. 3. 0] ノナン、ビシクロ [4. 4. 0] デカン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、フルォレン、アントラセン、 9, 10—ジヒドロアントラセン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 3. 1] - 2—ヘプテン、ァダマンタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ァセナフセン等が挙げられる。

一般式（I) 中、 Cy c 1および Cy c 2によって表わされる酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜4個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールとしては、ピロール、ィミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾーノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、チ才フェン、チアイン（チォビラン）、チェピン、ォキサゾール、ィソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー Λ チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ィソベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、アタリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン環等が挙げられる。

また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1~4個のへテ口原子を含む、一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ィミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒド口ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロァゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチアイン (ジヒドロチォピラン) 、テトラヒドロチアイン (テトラヒドロチォピラン) 、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ (ォキサゾリジン) 、ジヒドロイソォキサゾ一ル、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン) 、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン) 、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロォキサジァジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パ一ヒドロォキサゼピン、パーヒド口ォキサジァゼピン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チォモノレホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、ノーヒドロべンゾォキサゾ一/レ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾ一ノレ、ジヒドロ力/レノゾ一ノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノヽ⁰ ヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアタリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジォキサラン、ベンゾジォキサン、 1， 3—ジ才キサインダン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 8—ァザー 1， 4—ジォキサスピロ [ 4. 5 ] デカン、 3—ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン、 1 , 3 , 8 一トリァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン環等が挙げられる。

一般式（I ) 中、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基とはを表わす。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、ひ、体、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号、、、は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表わし、ノは紙面の手前側（すなわち一配置）に結合していることを表わし、はひ一、一またはそれらの混合物であることを表わし、 ^ は、 a—配置と J3—配置の混合物であることを表わす。

本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。

非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。

本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシゥム等）の塩、アンモニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等) 、有機アミン (トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチノレアミン、シクロペンチノレアミン、ベンジルァミン、フエネチノレアミン、ピぺリジン、モノエタノーノレアミン、ジエタノーノレアミン、トリス（ヒドロキシメチル) メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。

本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモユウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。

本発明において、 P PAR受容体制御剤とは、 P PAR受容体 _α型、 y型、 δ型、 α + γ型、 α + δ型、 y + δ型および + γ+ 5型制御剤のすべてを包含する。また、本明の好ましい制御様式は、 P PAR受容体 α型制御剤、 PPAR受容体 γ型制御剤、 PPAR受容体 δ型制御剤、 PPAR受容体 _α + γ型制御剤、 P P AR受容体 α + δ型制御剤であり、特に好ましいのは、 P PAR受容体ひ + y型制御剤である。

また、本発明の P P A R受容体制御剤には、 PPAR受容体ァゴ-ストおよび P PAR受容体アンタゴニストも含まれる。好ましいのは、 PPAR受容体ァゴニストであり、より好ましいのは PPAR受容体 α型ァゴ二スト、 PPAR受容体 γ型ァゴ-スト、 P PAR受容体 δ型ァゴェスト、 PPAR 受容体 α + y型ァゴ-スト、 PPAR受容体 α + δ型ァゴニストであり、特に好ましいのは、 P PAR受容体 CK + γ型ァゴニストである。

一般式（I) 中、 Αとして好ましいのは一 COOR¹基である。

一般式（I) 中、 R²および R³として好ましいのは水素原子、または C 1 〜 4アルキノレ基であり、より好ましいのは水素原子、またはメチル基である。一般式（I) 中、 Xとして好ましいのは C 1〜3アルキレン基であり、より好ましいのは C 1アルキレン基（一 CH₂—基）である。

一般式（I) 中、 Yとして好ましいのは一 O—基、または一 S—基であり、より好ましいのは一 O—基である。

一般式（ I ) 中、

として、好ましいのは

であり、特に好ましいのは、

である。

一般式（I) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (I -A)

(I-A)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（I—B)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および一般式（I—C)

(|一 c)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。

本発明の具体的な化合物としては、表 1〜表 3で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。

各表中、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 P rはプロピル基を表わし、 t一 Buはターシヤリブチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

表 2

表 3

[本発明化合物の製造方法]

(1) 一般式（I) で示される本発明化合物のうち、 Aがー COOR¹基を表わし、かつ R¹が C 1〜10アルキル基を表わす化合物、すなわち、一般式 (IA)

(式中、 R¹一¹は C l〜l 0アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、一般式（II)

(")

(式中、 R⁸は脱離基（ハロゲン原子、メシルォキシ基、トシルォキシ基等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と、一般式（III)

(式中、 R⁹はーOH基、または一 SH基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。

この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトロヒドロフラン（THF) 、ジェチルエーテル、塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ペンタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチノレホノレムアミド (DM F ) 、ジメチルスルホキシド（DM S O) 、へキサメチルホスファアミド（HM P A) 等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチノレァミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウム等）の存在下、 0〜8 0 °Cで行なわれる。また、一般式（IA) で示される化合物のうち、 Yが一 O—基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA— 1 )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（IV)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と般式（ΠΙ— 1 )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ァゾ化合物（ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル、 1, 1，一（ァゾジカルポ-ル）ジピペリジン、 1， 1，ーァゾビス（N, N —ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフエニルホスフィン、トリプチルホスフィン、 1、リメチルホスフィン等) の存在下、相当するアルコール化合物と 0〜 60°Cで反応させることにより行なわれる。

(2) 一般式（I) で示される本発明化合物のうち、 Aがー COOR¹基を表わし、かつ R¹が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（IB)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（IA) で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。

前記の加水分解反応は公知であり、例えば、

(1) 水と混和しうる有機溶媒（THF、ジォキサン、エタノール、メタノール等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いる力、、

(2) ァノレ力ノール (メタノール、エタノール等) 中、上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常、 0〜100°Cの温度で行なわれる。

また、一般式（IB) で示される化合物は一般式（V)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することもできる。

上記加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジォキサン、エタノール、メタノール、プロパノーノレ等) 、塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いて、 o °c〜還流温度で行なうことができる。

( 3 ) —般式（I ) で示される本発明化合物のうち、 Aが 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル基を表わす化合物、すなわち、一般式（IC)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（V) で示される化合物を環化反応に付すことにより、製造することができる。

上記環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル等) 中、アジド系試薬（トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウム、アジドトリメチノレチン、アジ化銅等）を用いて、 0 °C〜還流温度で行なうことができる。一般式 (Π) 、一般式（ΙΠ) 、一般式 (IV) および一般式（V) で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法により製造することがでさる。

例えば、一般式（IV) で示される化合物のうち、 2— （5—メチルー 2— フエ二ルォキサゾールー 4一ィル）エタノ一ノレは、 J. Med. Chem., 25, 1853-1864 (1992) 記載の方法に従って製造することができる。

例えば、一般式（IV) で示される化合物のうち、 2— （5—メチルー 2— (モノレホリンー 4ーィノレ) ォキサゾーノレ一 4ーィノレ) エタノールは、 J. Med. Chem., 41, 5037-5054 (1998) 記載の方法に従って製造することができる。

例えば、一般式（ΙΠ) および（V) で示される化合物は反応工程式 1〜 2 で示す方法によって製造することができる。

反応工程式中、 R^1Qは水酸基の保護基（メチル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM) 基、 1一エトキシェチル（EE) 基、メトキシエトキシメチル（MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル（THP) 基、トリメチルシリル (TMS) 基、トリェチルシリル（TES) 基、 t一プチルジメチルシリル（TBDMS) 基、 t—プチルジフエエルシリル（TBDP S) 基、ァセチル（Ac) 基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル (B n) 基、 p ーメトキシベンジル基、ァリノレオキシカルボ二ノレ（A l 1 o c) 基、 2, 2, 2—トリクロロェトキシカルボニル（T r o c ) 基等）を表わし、 h a l o はハロゲン原子を表わし、 X¹は単結合、または C 1〜 2アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

f?)^工程式 1

1) チォカルポユルクロリド，

2)加熱反応，

3)加水分解反応

^応ェ稈式 2

反応工程式 1中、出発原料として用いる一般式（VI) 、 (IX) 、 (X) および（XIII) で示される化合物は公知である力 \ あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィ一または洗净、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なつてもよい。

[薬理活性] 一般式（I) で示される本発明化合物が、 P PAR受容体制御活性を有することは以下の実験で証明された。

P PAR αァゴニスト活性おょぴ P PAR γァゴニスト活性の測定：

(1) ヒト P PAR aまたは y受容体を用いたルシフェラーゼアツセィの材料の調製

全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母 One—ハイブリッド、または Two—ハイブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。

チミジンキ "一ゼ（TK) プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現べクタ一として、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、東洋ィンキ社、カタ口グ No. 309-04821) からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモータ一をもつ！） ΤΚ]3 (クロンテック社、カタログ No.6179-1) から、必要最小のプロモーター活性として、 TKプ ΰモーター（-105/+51) 支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクター pTK-Luc.を作成した。 TKプロモーター上流に、酵母の基本転写因子である Gal4蛋白の応答配列、 UASを 4回繰り返したェンハンサー配列を揷入し、 4XUAS-TK-LUC.を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたェンハンサー配列（配列番号 1) を示す。

配列番号 1 ： Gal4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサー配列

5'-T (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) x4 AGCT-3'

酵母 Gal4蛋白の DNA結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒト P P AR αまたは γ受容体のリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、東洋インキ社、カタログ No.309-04821) を基本発現べクタ一として、プロモーター ·ェンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。

Gal4蛋白の D N A結合領域、 1番目から 147番目までのァミノ酸配列をコードする DN A下流に、ヒト P PAR _αまたは y受容体のリガンド結合領域をコードする DNAが、フレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2のプロモーター■ェンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒト P PAR αまたは γ受容体のリガンド結合領域のァミノ末端には、 S V40 T-antigen由来の核移行シグナル、 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (配列番号 2) を配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシークェンスとして、インフルエンザのへマグルチ二ンェピトープ、 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (配列番号 3 ) と翻訳停止コドンを順に配するような DNA配列とした。

ヒト PPARaまたは _y受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、 R. Mukherjeeら（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., il, 157 (1994) 参照）、 M. E. Greenら（Gene Expression., 4, 281 (1995) 参照）、 A. Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) 参照または A. Schmidtら (Mol. Endocrinology., 41634 (1992) 参照）に記載された、ヒト P PAR受容体の構造比較から、

ヒト PPAR"リガンド結合領域： Ser^-Tyr⁴⁶⁸

ヒト PPARyリガンド結合領域： Ser¹⁷⁶-Tyr⁴⁷⁸

(ヒト PPARy l受容体、ヒト PPARo 2受容体では Ser^-Tyr⁵⁰⁵に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードする DNAを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を欠失した Gal4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列のみをコードする DNAを有する発現ベクターも併せて調整した。

(2) ヒト P PAR CKまたは γ受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ宿主細胞として用いた CV-1細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルべッコ改変イーグル培地（DMEM) に牛胎児血清（GIBCOBRL社、カタログ No.26140-061) を終濃度 10 %になるように添加し、さらに終濃度 50 U/ m 1のぺニシリン Gと 50〃 g/m 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、 5%炭酸ガス中、 3 7 °Cで培養した。

レポーター遺伝子、 Gal4-PPAR発現ベクターの両 DNAを、宿主細胞内へ導入するトランスフエクションに際し、細胞を予め 1 0 cm dish に 2 X 1 0⁶ cells播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地 10m lを加えた。レポーター遺伝子 1 0 g、 Gal4-PPAR発現べクタ一 0.5 μ gと LipofectAMI E (商品名、 G1BCOBRL社、カタログ No.18324-012) 5 0 μ 1をよく混和し、上記培養 dishに添加した。 3 7 °Cで培養を 5〜 6時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清（GIBCO BRL社、カタ口グ No.26300-061) 20 %を含む培地を加えた。 3 7°Cでー晚培養した後、細胞をトリプシン処理によつて分散させ、 8000cellsZ 1 0 0m l DMEM- 1 0 %透析血清 Zwell の細胞密度で 96穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM— 1 0%透析血清溶液 1 0 0 μ 1を添加した。 3 7°Cで 4 2時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従つてルシフェラーゼ活性を測定した。

なお、本実験で、 P PAR αに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物力ルバサイクリン (Eur. J. Biochem., 222, 242 (1996)； Genes & Development., 1ΰ, 974 (1996) 参照） 1 0 μΜ添加時のルシフエラーゼ活性を 1.0としたときの、本発明化合物 1 0 μΜ添加時の相対活性を表 4に示した。

また、 P P AR γに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる、すでに血糖低下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン（Ce ， S2, 863 (1995)、 Endocrinology., 121, 4189 (1996) および J. Med. Chem.,22， 665 (1996) 参照） 10 ί M添加時のルシフェラーゼ活性を 1.0としたときの、本発明化合物 1 0 / M添加時の相対活性を表 5に示した。

さらに、有望化合物に対しては、 3回行なって再現性を検討し、また、用量依存性の有無を確認した

表 4

本発明化合物の血糖およぴ血中脂質の低下作用は、例えば以下の方法によつて測定することができる。

血糖および血中脂質の低下作用 ( 1 ) ：

雄性 KKAy/Ta Jclマウス（1群 5匹）を 8週齢で入荷後、個別ケージにて約 1週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を給水瓶から自由摂取させる。次に 3日間、粉末飼料に切り替えて馴化飼育を行ない、実験を開始する。実験開始当日（0日）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキヤピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、 1群 5匹を割り付ける。翌 Θ、午前に体重を測定し、以降 6日間、本発明化合物を 0.03% (w/w)あるいは 0.01% (w/w) 、 0.003% (w/w) 含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。投与開始 4日目、および 7日目午前に体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。投与開始後 6日目に尾静脈採血を行ない、血糖値、血漿中トリグリセリド（TG) 値を測定する（飽食時血糖、 TG値）。投与開始 7日目の体重測定後、エ^"テル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血中インスリン '遊離脂肪酸（NEFA) 、および GOT、 GPTを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。外側左葉の一部から総 RNAを抽出し、ノーザンプロット（NorthemBlot) 法によってニ頭酵素の遺伝子発現レベルを測定する。なお、摂餌量はコントロール群（粉末飼料のみ）、本発明化合物群（化合物を 0.03%あるいは 0.01%、 0.003%含む粉末飼料）両者で有意な違いは認めず、平均摂時量から換算した投与量は 0.03% 含有飼料投与群で約 4 OmgZk g/d a yとなる。

KKAy/Taマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、 NEFA値あるいは血漿中 TG値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および/または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用は P PAR γの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大は P PAR _αの生体における活性化を反映していることが示唆される。

血糖および血中脂質の低下作用 (2) ：

雄性 Zucker fa/faラット（系統名 Crj-[ZUC]-fa/fa) 、および正常対照動物リーン（lean) ラット（系統名 Crj-[ZUC]-lean) を 8週齢で購入後、個別ケージにて約 2週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。また、投与開始 5日前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行ない、実験を開始する。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった 10週齢の動物を試験に供する。実験開始曰の午前中に体重測定を行ない、尾静脈からマイクロキヤビラリ一を用いて採血後、血糖'遊離脂肪酸（NEFA) · TG、並びに HbAl c濃度を測定する。この中で Hb A 1 c値および体重を指標にして層別無作為化法により 1群 5匹を割り付ける。加えて、他のパラメーターの平均値に偏りが生じないように任意に入れ替える。群分け翌日以降、午前中に体重を測定した後、この体重基にいて本発明化合物を 13日間連続で経口ゾンデを用いて強制経口投与する。なお、対照群および正常対照群（leanラット）については媒体である 0.5°/o MCを投与する。

投与開始 1、 4、 7、 10および 1 3日目の午前中に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出する。投与開始 7日目に尾静脈からマイクロキヤピラリーを用いて採血後、血糖 ' NEFA ' TG、並びに Hb A 1 c濃度を測定する。また、投与開始 14日目に経口糖負荷試験 (OGTT) を実施し、耐糖能改善作用を評価する。 OGTTは、その前日（投与開始後 13日目）より絶食とし、翌日（投与開始後 14日目）より採血を実施した後、 40%ダルコ一ス液を 2 gZSmlZk g用量で経口投与する。糖負荷後、 60分および 1 20分後に尾静脈からマイクロキヤピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。

OGTT終了後、給餌を再開し、投与開始 1 5日目にも本発明化合物を投与する。投与開始 16日目の午前中に体重を測定し、ラットをエーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血糖'血中インスリン■ NEFA · TG、および GOT、 GPTを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。

Zucker fa/faラットにおける飽食時の血糖、血中ィンスリン、 NE F A、 H b A 1 c値あるいは血漿中 T G値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予防および/または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、 OGTTにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および Zまたは治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用は P PAR γの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加は P PAR ο;の生体における活性化を反映していることが示唆される。

血糖および血中脂質の低下作用 (3) ：入荷時年齢 3〜 4歳、平均体重約 3 k gの雄性力二クイザルを購入し、法定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約 1ヶ月以上の期間、施設検疫および馴化する。動物は、サルケージに個別収容し、市販固形飼料約 l O O gを 1日 1回給餌する。馴化が進むと動物は毎日ほぼ 1時間以内に飼料を食べ終わるようになる。また、上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。次に、 14日間の予備飼育を行ない、試験開始前 2週、および 1週に体重測定を実施後、後肢伏在静脈から採血し、血液学的検査（赤血球数 - へマトクリット ·血色素量 ·血小板数 ·白血球数の測定）および血液化学的検査（GOT · GPT ·アル力リフォスファターゼ ·総蛋白質 ·尿中窒素■ クレアチュン ,クレアチニンキナーゼ ·総ビリルビン■血糖 ·総コレステロール · HDL · LDL · TGの測定）を実施する。加えて、一般状態を観察し、馴化および予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用する。また、予備飼育期間を含めて全動物の摂時量を毎 B測定する。

各動物を順化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行ない、 1群 3頭を割り付ける。投与開始 1、 3、 7、 10、 14 B目午前に体重を測定し、最も新しい体重に基いて本発明化合物を投与する。希釈液あるいは本発明化合物 3〜10 OmgZk gZd a yを含む薬液を栄養カテーテルおよび注射筒を用いて 1日 1回、 14日間反復経鼻胃内投与する。投与開始後、 1、 7、 14日目の本発明化合物投与前に採血し、上述の血液学的検査および血液化学的検查を実施し、本発明化合物は随時血糖値には影響しないことを確かめる。また、投与開始前 3週、および投与後 14曰目の投与後、 1、 2、 4時間およぴ給餌（1時間の摂取時間）後 1、 2、 3時間に後肢伏在静脈あるいは前腕皮静脈から採血し、血糖' TG値を測定する。

正常力二クイザルにおける空腹時血漿 T G値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および/または治療剤としての可能性を示唆するものである。この作用は P PAR αの生体における活性化を反映していることが想定される。同様に、食餌負荷後の T G上昇を抑制する点においてもこれは確認される。加えて、他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。

mm

一般式（I ) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

一般式（I ) で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は、 P P A R受容体を制御する作用を有しており、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドローム X、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および Zまたは治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 LDLコレステロールぉよび/または VLDLコレステロールの減少剤、糖尿病ゃシンドローム Xのリスクファクタ一軽減剤としての応用が期待される。

また、一般式（I ) で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は特に P P A R o;ァゴ -スト作用およびノまたは P P A R yァゴニスト作用を有しているため、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドローム X、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および/または治療剤、 HDL コレステロール上昇剤、 LDLコレステロールぉよび Zまたは VLDLコレステロールの減少剤、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖低下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドローム Xのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防剤としての応用が期待される。一般式（I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、

1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強、

2 ) その化合物の動態■吸収改善、投与量の低減、

および/または

3 ) その化合物の副作用の軽減

のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式 ( I ) で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（I ) で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を捕完ぉよび/または増強する疾患であればよ、。

例えば、一般式（I ) で示される化合物の脂質低下作用の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、 MT P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害剤、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フイブラート系製剤（フィプリン酸誘導体）、 A C A T (ァシル C o A ：コレステロール O—ァシルトランスフェラーゼ）阻害剤、 5 一リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、回腸 N a +ノ胆汁酸共輸送体（ileal Na⁺/bile acid transporter; IB AT) 阻害剤、 L D L受容体活性化剤/発現増強剤、リパーゼ阻害剤、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、その他の抗高コレステロール血症治療剤等が挙げられる。

MT P阻害剤としては、BMS-201038、BMS-212122、BMS-200150、GW-328713、 R-103757等が挙げられる。

HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチン、フルパスタチン、口パスタチン、ピタパスタチン、プラバスタチン、ロスパスタチン、シンパスタチン等が挙げられる。

A C A T阻害剤としては、 F-12511、 F-1394, CI-1011、メリナミド等が挙げられる。

スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、 TA -475等が挙げられる。

フイブフート糸製斉 (1としては、 gemfibrozil clofibaret、 bezafibrate、 fenofibrate 等が挙げられる。

A C A T阻害剤としては、 Cl-1011、 FCE27677、 RP73163等が挙げられる。コレステロール吸収阻害剤としては、 SCH48461等が挙げられる。

胆汁酸吸収阻害剤として、 cholestyramine cholestagel等が挙げられる。 L D L受容体活性化剤/発現増強剤としては、 MD-700、 LY295427等が挙げられる。

リパーゼ阻害剤としては、 orlistat等が挙げられる。

フィブラート系製剤と HMG-CoA還元酵素阻害剤を併用した場合に、時折、横紋筋融解症が伴うことが知られており、腎不全患者ゃ腎機能の低下した患者には禁忌となっている。上述の併用の中には、横紋筋融解症が発生することなく脂質代謝異常を是正できる可能性がある。

一般式（I ) で示される化合物の血糖低下作用の補完および/または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強の為の他の薬剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、一ダルコシダーゼ阻害薬、速効型ィンスリン分泌促進剤、インスリン製剤、 D P (ジぺプチジルぺプチダーゼ） 4阻害剤、 3アドレナリン受容体作動薬、糖尿病合併症治療剤等と併用することが考えられる。

スルフォニル尿素系血糖低下剤としては、ァセトへキサミド、グリベンクラミド、ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、ダリメピリド等が挙げられる。

ビグアナィド系製剤としては、塩酸プフォルミン、塩酸メトフオルミン等が挙げられる。

a一ダルコシダーゼ阻害薬としては、ァ力ルボース、ボグリポース等が挙げられる。

速効型ィンスリン分泌促進剤としては、ナテグリ二ド、レパグリ二ド等が挙げられる。

D P 4阻害剤としては、 NVP-DPP728A等が挙げられる。

]3 3アドレナリン受容体作動薬としては、 AJ9677、 L750355_s CP331648 等が挙げられる。

糖尿病合併症治療剤としては、ェパルレスタツト等が挙げられる。

一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、一般式（I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を捕完およひゾまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。一般式（I ) で示される本発明化合物、または一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 I m gから 1000m gの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 I m gから 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

一般式（I ) で示される本発明化合物、または一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような內服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか.、または賦形剤 (ラクトース、マンェトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、嘖霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸ェステル、ノルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等) 、シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マクロゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコ一ノレ (エタノール、イソプロピルアルコール等) 、ゲル化剤 (カルボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 ' クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコーノレ (プロピレングリコール、、 1， 3一プチレングリコール等) 、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等) 、乳化剤 (ポリオキシェチレンアルキノレエ一テル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等) 、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解捕助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリゥム、クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液およぴ用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳ィ匕させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、エア口ゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラべン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビュルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコユウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 + 発明を実施するための最良の形態

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィ一による分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。参考例 1

5ーメトキシメトキシキノリン

5—ヒドロキシキノリン (10.3 g) のジメチルホルムアミド ( 1 40m l ) 溶液を氷冷し、水素化ナトリゥム（3.0 g, 62.6% in oil) を加え、 0°Cで 1 5 分間撹拌した。反応混合物にメトキシメチルクロリド（6.5m l ) を加え、 0°C で 2時間撹拌した。反応混合物に氷を加えて撹拌した後、水で希釈した。水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（10.4g) を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。

TLC :Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチノレ = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 8.91 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J = 7.5， 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。参考例 2

5—メトキシメトキシー 2 3， 4ーテトラヒドロキノリン

参考例 1で製造した化合物（10.4 g) のメタノール（1 00m l ) 溶液に、アルゴンガス雰囲気下、二酸化白金（1.0 g) を加えた後、水素置換を行ない、

24時間室温で撹拌を行なった。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（8.7 g) を得た。 TLC :Rf 0.67 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

MR (CDC1₃)： δ 6.89 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.47 (s， 3H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.6Hz,2H), 1.92 (m, 2H)₀ 参考例 3

3— （5—メトキシメトキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1 —ィル）一 3—ォキソプロパン酸'ェチルエステル

参考例 2で製造した化合物（4.1 g) の塩化メチレン（80m l) 溶液を氷冷し、トリェチルァミン (4.4m 1 ) およびェチルマ口ユルクロリド (3.2m 1 ) を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。反応混合物に氷を加えて撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.3 g) を得た。

TLC : f 0.19 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.12 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.75 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (br, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)₀ 参考例 4

3— （5—メトキシメトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸 ·ェチノレエステノレ

参考例 3で製造した化合物（5.1 g) の無水テトラヒドロフラン（150m l ) 溶液に、アルゴンガス気流下、ボラン一ジメチルスルフィド錯体 (24m l , 2 Mテトラヒドロフラン溶液）を加え、 4°Cでー晚、室温で 3時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えて、撹拌した後、濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈後、 1 N塩酸、水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (1.2 g) を得た。

TLC： Rf 0.71 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 6.99 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3 ), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.91 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。参考例 5

3— （5—ヒドロキシー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン- -ィル）プロパン酸 ·ェチノレエステノレ

参考例 4で製造した化合物（1.2 g) のエタノール（2 5m l ) 溶液に、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液（4m l ) を加え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（l.l g) を得た。

TLC :Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

MR(CDC1₃) : δ 6.92(dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H , 6.14 (m, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2 ), 3.25 (m, 2H)， 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.95 (m， 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 1

3— (5— （2— （2— （4ーメチノレフエ-ノレ）一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4一ィル）エトキシ）一1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸 ·ェチノレエステノレ

参考例 5で製造した化合物（5 0 0mg) および 2— （5—メチノレー 2— (4—メチルフエニル）ォキサゾールー 4—ィル）エタノール (8 7 1 mg ； J. Med. Chem., 25, 1853-1864 (1992)記載の方法に準じて製造した。）の塩化メチレン（2 Om 1 ) 溶液に、トリフエニルホスフィン（l.Og) および 1 , 1' 一（ァゾジカルボ二ノレ）ジピペリジン（1.0 g) を加え、室温で 2日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ^ · (へキサン：酢酸ェチル == 5 : 1) で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（7 2 1mg) を得た。

TLC :Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2Ή), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。実施例 1 ( 1 ) 〜実施例 1 (1 1)

2- (5—メチノレ一 2— （4—メチノレフエ二ノレ）ォキサゾールー 4ーィ /レ）エタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例 1と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 1 (1)

3— （5— （2— （2— （ピペリジン一 1ーィノレ）一 5—メチルチアゾール —4 fル）エトキシ）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィノレ）プロパン酸 .ェチノレエステノレ

TLC :Rf 0.70 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃) δ 6.97 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, IH), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.25 (d， J = 8.1 Hz, IH), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.35(m, 4H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88 (m， 2H), 1.62 (m, 6H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。実施例 1 (2)

3 - (5 - (2 - (2- (4一トリフルォロメチルフエニル）一 5—メチルォキサゾール一 4一ィル) ェトキシ) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸'ェチルエステル

TLC :Rf 0.73 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.25 (d， J = 8.4 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92- 1.84 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 1 (3)

3― (5— (2 - (2— （4ーェチノレフェェノレ）一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4一ィル）エトキシ）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィノレ）プロパン酸'ェチノレエステノレ

TLC： Rf 0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.7, 8.1 Hz, IH), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (t， J = 6.6 Hz, 2Ή, 4.12 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J =8.4 Hz, 3H)。実施例 1 (4)

3 - (5 - (2 - (2 - (1 , 3—ジォキサインダン一 5—ィル）一5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル) ェトキシ) 一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸.ェチルエステル '

TLC :Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.51 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J- 1.8 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.29 (d, J =8.1 Hz, IH), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.01 (s, 2H), 4.19 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 1 (5)

3— （5— (2 - (2— （4一クロ口フエュノレ）一 5—メチルォキサゾーノレー4一ィル）エトキシ）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィノレ）プロパン酸.ェチノレエステノレ

TLC : f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

MR (CDC1₃)： δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.1， 8.1 Hz, IH), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H。実施例 1 (β)

3— （5— （2— （2—フエ二ルー 5—メチルォキサゾールー 4一ィル）ェトキシ）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸 ' ェチノレエステル

TLC :Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.29 (d, J=8.1 Hz, IH), 6.25 (d， J = 8.1 Hz， 1H)， 4.21 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (m， 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 1 (7)

3— （5— （2— (2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）一 5—メチルォキサゾールー 4一ィル) ェトキシ) —1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリンー 1一ィル）プロパン酸'ェチルエステル

TLC :Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.99 (m 2H), 7.26 (m 2H), 6.99 (t， J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H , 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H)， 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)， 1.88 (m, 2H), 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 1 (8)

3— (5 - (2 - (2 - (4ーメトキシフエ二ノレ) 一 5ーメチルォキサゾ' ル一4一ィル）エトキシ）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンー 1 - ィル）プロパン酸 ·ェチ /レエステノレ

TLC :Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.25 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s， 3H)， 3.59 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例 1 (9)

3— （5— （2— （2— （4一 tーブチノレフエ-ノレ）一5—メチノレオキサゾ一ルー 4一ィル）エトキシ）一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒドロキノリン一 1 ーィノレ）プロパン酸 ·ェチノレエステノレ

TLC :Rf 0.66 (へキサン：酢酸ェチノレ =4 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： 6 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.4, 8.1Hz, IH), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.25 (d, J =8.1 Hz, IH), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ζς 乙 s'£ (BZ ^c V = r ¾) z\ m 99 = r 6i '(HZ: '« 6Z 9 '(HI ¾ rs 'rs oz

= ί 'ΡΡ) 269 '(HZ; ¾ V8 = ί 'Ρ) Z L (HZ ¾ V8 = £ 'P)ん 8·ん 9 ■ ' lDGD) Wm

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'ZH 8 = I 'Ρ) ·9 '(HI 'ΖΗ 8 = ί 'ρ) '(Ηΐ 8 = Γ 'ΡΡ) 869 '(ΗΖ ¾ん ·8 = f 'Ρ) ΐΐ£ '(ΗΙ ¾ L = ί 'Ρ) £6τ '(ΗΙ ¾ Δ 8 = Ι 'Ρ) 9 ： (^εΐθα3) ¾ΙΛ[Ν

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S0090/Z0df/X3d 08.Ζ0Ϊ/Ζ0 OAV (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.24 (t， J = 8.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。実施例 2

3一 (5 - (2 - (2 - (4一メチルフエニル）一 5—メチ/レオキサゾ一/レ一 4—ィノレ）エトキシ）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸

実施例 1で製造した化合物（718mg) をエタノール（25mL) およびテトラヒドロフラン（25m l) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.4m 1 ) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を氷冷し、 2N塩酸を加えて中和後、濃縮した。残渣を水洗後、ろ取した。この固体を減圧下、 5 0°Cで乾燥後、メタノールから再結晶することにより、下記物性値を有する本発明化合物（448mg) を得た。

TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；

NMR (CDC1₃) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.30 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (m, 2H)₀ 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (1 1)

実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 ( 1 ) 〜 1 (1 1) で製造した化合物を用いて、実施例 1と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 2 (1)

3— (5 - (2— （2— （ピペリンー 1ーィノレ）一 5—メチノレチアゾーノレ一 4—ィノレ）エトキシ）一 1， 2: 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸

TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；

MR (CDC1₃)： δ 6.99 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, IH), 6.30 (m, 2H), 4.15 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 6H)。実施例 2 (2)

3— （5— (2— （2— （4—トリフレオロメチノレフェュノレ）一5—メチノレォキサゾールー 4一^ ル）エトキシ）一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸

TLC： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) ；

NMR (CDC1₃)： δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, IH), 6.32 (d， J = 8.4 Hz, IH), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, .7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.39 (s， 3H), 1.90 (m, 2H)。実施例 2 (3)

3— （5— （2— (2 - (4一ェチルフエニル）一5—メチルォキサゾール —4一ィル) エトキシ）一1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸

TLC :Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5) ；

1S1MR (CDC1₃) δ 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。実施例 2 (4)

3― (5 - (2— （2— （1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル）一 5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル) エトキシ) 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸

TLC :Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル: 5) NMR (CDCI3)： δ 7.51 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, IH), 7.43 (d, 1.8 Hz, IH), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, IH), 6.84 (d, J - 8.1 Hz, IH), 6.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H , 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.59 (t， J = 7.2 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (m, 2H)。実施例 2 ( 5 )

3― ( 5 - ( 2— ( 2— ( 4一クロ口フエェノレ) 一 5ーメチノレオキサゾ一ノレ一 4一ィル）エトキシ）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸

TLC : Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5 ) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, IH), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (m， 2H), 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 2H)。実施例 2 ( 6 )

3— （5— （2— （2—フエ二ルー 5—メチルォキサゾールー 4—ィル）ェトキシ）一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸

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S0090/Z0df/X3d 08.Ζ0Ϊ/Ζ0 OAV 69

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S0090/Z0df/X3d 08.Ζ0Ϊ/Ζ0 OAV 参考例 6

5ーァセチルォキシキノリン

5—ヒドロキシキノリン（5.1 g) のピリジン（100ml) 溶液に、無水酢酸（4.0ml ) を加え、室温で 3日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈した。希釈液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をトルェンで共沸し、下記物性値を有する標題化合物（7.7g) を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。

TLC： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。参考例 7

5—ァセチルォキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン

参考例 6で製造した化合物（7.7 g) のメタノール (50ml) 溶液に、ァルゴンガス気流下、二酸化白金（500mg) を加えた後、水素置換し、室温でー晚撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→ 3 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.6 g) を得た。 TLC :Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 6.94 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.34 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (s， 3H), 1.91 (m, 2H)。参考例 8

5—ァセチルォキシー 1― (2—シァノエチル) - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン

参考例 7で製造した化合物（5.3 g) のアクリロニトリル（10ml ) 溶液に、塩化第一銅（1.4g) および酢酸（0.8ml) を加え、アルゴンガス気流下、ー晚還流した。反応混合物を室温まで放冷後、 28%アンモニア水を加え、アルカリ性にした。この溶液を水で希釈した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→ 2 ： 1 ) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.1 g) を得た。

TLC :Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；

NMR(CDC1₃)： δ 7.06 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 2H)。参考例 9

5—ヒドロキシ一 1— (2—シァノエチル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒド口キノリン

参考例 8で製造した化合物（6.1 g) のエタノール（1 5 0m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 5m l ) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を 2 N塩酸で中和した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（4.5 g) を得た。

TLC :Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 6.93 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t， J = 7.2 Hz, 2Ή), 1.99 (m, 2H)。参考例 1 0

3— （5— (2 - (2— （1， 2, 5 , 6—テトラヒドロピリジン一 1ーィル）一 5—メチルチアゾールー 4一^ ル）ェトキシ) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル) プロパン二トリル

2- (2 - (1， 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン一 1 fル）一 5— メチルチアゾールー 4—ィル）エタノール（1.79 g) 、参考例 9で製造した化合物（800mg) およびトリフエニルホスフィン（2.10g) の無水塩化メチレン (4 5m l )溶液に、 1 , 1，一 (ァゾジカルボ二ノレ) ジピペリジン (2.02 g) をアルゴンガス気流下で加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジェチルエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液を 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（20m l ) 、水（1 00m l ) および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.55 g) を得た。

TLC： f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.00 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88- 3.81 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.87 (m， 2H)。実施例 3

3— （5— (2 - (2— （1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジン一 1ーィル）一 5—メチルチアゾーノレ一 4一ィル）エトキシ）一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸 · 2塩酸塩

参考例 1 0で製造した化合物（1.16 g) のエタノール (30m l ) 溶液に、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液. (5.00m 1 ) を加えて、 80°Cで 1 5時間撹拌した。反応混合物に 2 N塩酸を加えて、 pHを 5に調整後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ

乾燥後、濃縮した。残渣の酢酸ェチル（1 0m l ) 溶液に、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (5m l ) を加え、室温で 5分間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈後、ろ過することにより、下記物性値を有する本発明化合物（1.33 g) を得た。

TLC :Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；

NMR (DMSO-d₆)： S 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.60-3.80 (br, 1H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34-2.20(m, 2H), 2.22 (s， 3H), 1.84-1.72 (m, 2H)。実施例 4 (1) 〜実施例 4 (4)

2~ (2 - ( 1 , 2， 5 , 6—テトラヒドロピリジン一 1一ィル）一 5— メチルチアゾールー 4—ィル）エタノールの代わりに相当する誘導体、および参考例 9で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体を用いて、参考例 1 0→実施例 3 (塩酸塩に変換する操作は行なわなかった。）と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 4 (1)

3— （5— (2 - (2 - (4ーメチルチオフエニル）一 5—メチルォキサゾ一ルー 4—イスレ）エトキシ）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸

TLC :Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, IH),

6.31 (t， J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J =

5.4 Hz, 2H)， 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m，

2H)₀ 実施例 4 (2)

3— (7- (2- (2 - (4一メチルフエ-ル）一5—メチルォキサゾール —4—ィル）エトキシ）一1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 { ル）プロパン酸

TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NM (CDC1₃)： δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d， J =

7.8 Hz, IH), 6.53 (d， J = 2.1 Hz, IH), 6.18 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, IH), 4.25 (t, J = 8.1

Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (t， J= 8.1 Hz, 2H),

2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (m,

2H)₀ 実施例 4 (3)

3— （6— (2— （2— (4—メチルフエ-ル）一 5—メチルォキサゾル —4—ィル）エトキシ）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸 99 一 ,— ^ 一 S— - Z) -Z) -9 QZ

°W ' ) 681 Z Z '(m ¾ 69 = Γ 'ϊ) Z9 Z '(HZ ¾H 99 = I ¾ 176 '(Η9 's) YZ '(HZ ¾ S = f '1) ΙΖ'ε '(HI 'S) 6VZ '(He 'ZH 9·9 = Γ Ό 6S £ '(H3 'ZH 99 = I ¾ 6l EK 'ZH 0'6 = ΐ ¾ I£ 9 '(HI ¾H 0·6 = Γ 'P) £99 ΧΗΪ ¾Ϊ 8·ん = Γ ςι ' 669 '(HI ¾ VZ '06 = Γ 'ΡΡ) 86 ¾Ηΐ ¾ = f 'Ρ) 9 ： (HOOD) Wm

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= r ^£p) L99 ΧΉΖ 'ZH i s = Γ ^£p) Z L ΧΉΖ ¾ i s = Γ 'ρ) 98 Δ 9 ： ioao) wm.

S0090/Z0df/X3d 08.Ζ0Ϊ/Ζ0 OAV ィル）エトキシ）一 1一（2— （1H—テトラゾールー 5—ィル）ェチル） — 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン

3— (5— (2— (2- (1, 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン一 1一ィノレ）一5—メチノレチアゾーノレ一 4—ィノレ）エトキシ）一 1， 2， 3， 4— テトラヒドロキノリン一 1—ィル) プロパン二トリル（42 1mg ; 2— （2 - ( 1 , 2 , 5, 6—テトラヒドロピリジン一 1一ィル) 一 5—メチノレチアゾール）エタノールの代わりに 2— （2— （4—クロ口フエニル） _ 5—メチルォキサゾ一ルー 4—ィル）エタノールを用いて、参考例 1 0と同様に操作に付すことにより製造した。）およびアジドトリメチルチン（6 1 7mg) の無水トルエン（1 0m l ) 溶液をアルゴンガス気流下、室温で 48時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール（20m l ) で希釈後、 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（300mg) を得た。

TLC :Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；

MR (DMSO-d₆)： 6 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4， 8.4 Hz, IH), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.11 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50- 2.40 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 1.75-1.65 (m， 2H)。実施例 6 (1) 〜実施例 6 (3) 2— (2- (1， 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン一 1一^ fル）一5— メチルチアゾールー 4—ィル）エタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例 10→実施例 5と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 6 (1)

5— (2— (2- (4—トリフノレオロメチノレフェニル）一5—メチノレオキサゾーノレ一 4 ノレ）エトキシ）一 1— (2— (1 H—テトラゾーノレ一 5—ィル）ェチル）一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン

TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル）；

NMR (DMSO- ）： δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32-6.23 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.10- 3.03 (m, 4H)， 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H)₀ 実施例 6 (2)

5 - (2— (2 - (4—フルオロフェニル）一 5—メチルォキサゾール一 4 —ィル）エトキシ）一 1— (2— （1H—テトラゾールー 5—ィル）ェチル） — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン HN、

TLC :Rf 0.64 (酢酸ェチル）；

NMR (DMSO-d₆)： 6 7.94 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (t， J = 9.0 Hz, 2H)， 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H , 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 4 H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.66 (m， 2H)。実施例 6 (3)

5— (2- (2 - (4ーメチノレフエ-ノレ）一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4一ィノレ）エトキシ）一 1一（2— （1 H—テトラゾー/レー 5—ィグレ）ェチズレ）一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン

TLC :Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；

NMR (DMSO- ）： δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 ), 6.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 3. 12-3.02 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。実施例 7 (1) 〜実施例 7 (4)

参考例 5で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および 2 一（5—メチノレー 2— (4—メチノレフエ二ノレ）ォキサゾーノレ一 4—イスレ）ェタノールまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例 1と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 7 (1)

3 - (5 - (2- (2- (4—シァノフエニル）一 5—メチノレオキサゾール一 4一ィル) エトキシ）一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）プロパン酸.メチルエステル

TLC:Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

MR (CDC1₃)： δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4 , 8.1Hz, 1H), 6.21 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (s， 3H), 3.52 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (m， 2H)。実施例 7 (2)

4- (5— (2— (2- (4ーメチノレフエ二ノレ）一 5—メチノレオキサゾ一ノレ —4 fル）エトキシ） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1ーィル) プタン酸■ェチルエステル

0へ CH₃ XL ^ エェ ·魏 \( ^ .^^ ^^ - Q - ( -^^^ ^^ - - Z) - Z) -9) 一 Z

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'Ρ) ZZL '(ΚΚ ¾Η Γ8 = ί 'Ρ) 98·ん § : (^£DGD) ¾ΡΜ Ε

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S0090/Z0df/X3d 08.Ζ0Ϊ/Ζ0 OAV O八 CH₃

TLC :Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 2) ；

MR (CDC1₃)： δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 ), 6.09 (d, J= 8.1 Hz, 1 ), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s， 2H , 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)₀ 実施例 8 (1) 〜実施例 8 (4)

実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 7 (1) 〜7 (4) で製造した化合物を用いて、実施例 1と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 8 (1)

3— （5— （2— （2— （4一シァノフエニル）一5—メチルォキサゾール一 4一ィル）エトキシ）一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸

TLC :Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2ffi, 7.71 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J 8.4 Hz, IH), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (m, 2H)。実施例 8 (2) リ

4— (5— (2 - (2— （4—メチルフエニル）一5—メチルォキサゾール —4ーィノレ）エトキシ）一1, 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル）ブタン酸

TLC： Rf 0.66 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；

NMR (CDC1₃)： δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.23 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.19 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (m, 4H)。実施例 8 (3)

5— (5- (2— （2— （4一メチルフエニル）一 5—メチルォキサゾール —4—ィノレ）エトキシ）一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィノレ) ペンタン酸

fl -ί-■邈 n Λ( y- ι d ' £ 'ζ 'τ— ( ^^ エ - 0 ί-^ ^^^ ί-^^- ^ - Λί-^ ^ (^^ -^) -ζ) -ζ) -9) - ε

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S0090/J0df/X3d 08Ζ.Ζ01/Ζ0 OAV

実施例 2で製造した化合物（ 1 0 0 m g ) のエタノール（2m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（0.23m 1 ) を室温で 1 0分間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、下記物性値を有する本発明化合物（7 3m g) を得た。

TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；

NMR (DMSO-d₆)： δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H)。実施例 9 (1) 〜実施例 9 (3)

実施例 2で製造した化合物の代わりに、実施例 2 (2) 、 2 (5) および 2 ( 1 0) で製造した化合物を用いて、実施例 9と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 9 (1)

3— （ 5— (2 - (2 - (4一トリフゾレオロメチルフエニル）一5—メチルォキサゾ一ノレ一 4—ィノレ) ェトキシ) ― 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸 'ナトリゥム塩

TLC :Rf 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

NMR (DMSO-d₆)： 8 8.09 (d, , J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, , J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 8.1 Hz, IH), 6.24 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H)。実施例 9 (2)

3— (5— (2 - (2 - (4—クロ口フエニル）一 5—メチルォキサゾール —4—ィル）エトキシ） _1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸 'ナトリウム塩

TLC： Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；

NMR (CD₃OD)： 8 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (t， J = 8.1 Hz, IH), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.93 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.33 (s, 3H), 1.82 (quint, J = 5.4 Hz, 2H)。実施例 9 (3)

3— (5 - (2— （2— (4—フルオロフェニル）一5—メチルォキサゾルー 4—ィル）エトキシ）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1 ィル）プロパン酸 ·ナトリゥム塩

TLC： Rf 0.76 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；

NMR (CD₃OD)： δ 7.96 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, 1H)， 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (quint., J = 5.4Hz,2H)₀ 膽《例—

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50 m gの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

• 3— (5— (2 - (2— (4—メチノレフエエル）一 5—メチルォキサゾールー 4—ィル）エトキシ）一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1 ーィノレ）プロパン酸 5.0 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壌剤） 0.2 g

•ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 g '微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2

以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつァンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1ァンプル中 20 m gの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

• 3— (5 - (2 - (2 - (4ーメチノレフエニル）一5—メチルォキサゾールー 4—ィル）エトキシ）一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸 2.0 g

■マンニトール 20 g

.蒸留水 1000m 1

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(式中、

Aは 1) 一 COOR¹基、または 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、 1^は1) 水素原子、または 2) C 1〜10アルキル基を表わし、

R ²および R ³はそれぞれ独立して、 1) 水素原子、または 2) C l〜10ァルキル基を表わすか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、 C 3〜 7シクロアルキレン基を表わし、

Xは 1) 単結合、または 2) C 1〜3アルキレン基を表わし、

Yは 1) 一 O—基、または 2) — S—基を表わし、

Zは C 1〜4アルキレン基を表わし、

Cy c 1および C y c 2はそれぞれ独立して、

2) 酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表わし、

R ⁴および R ⁵はそれぞれ独立して、

1 ) C 1—10アルキル基、 2) C 2〜 10アルケニル基、 3) C 2~10 アルキ-ル基、 4) C l〜10アルコキシ基、 5) C l〜10アルキルチオ基、 6) ハロゲン原子、 7) トリハロメチル基、 8) トリハロメトキシ基、 9) トリハロメチルチオ基、 10) シァノ基、 1 1) 二トリル基、または 1 2) —NR⁶R⁷基を表わし、

R ⁶および R ⁷はそれぞれ独立して、 C 1〜 10アルキル基を表わし、 mおよび nはそれぞれ独立して、 0または 1〜 3の整数を表わす。）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。

2. Aがー COOR¹基である請求の範囲 1記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。

3. Aが 1H—テトラゾールー 5—ィル基である請求の範囲 1記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。

4. である請求の範囲 2記載のテトラヒドロ

キノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。

5. である請求の範囲 2記載のテトラヒドロ

キノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。 6. 化合物が

(1) 3- (5 - (2- (2- (4—メチ/レフエ二/レ）一 5—メチ /レオキサゾ一ルー ₄一ィル）エトキシ）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1— ィノレ）プロパン酸■ェチノレエステル、 (2) 3― (5 - (2 - (2— (4一トリフノレオロメチノレフエ-ル) 一 5—メチルォキサゾーノレ一 4—ィル）エトキシ) - 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1一^ ル）プロパン酸■ェチルエステル、

(3) 3— （5— (2— (2— （4ーェチノレフエ二ノレ）一 5—メチノレオキサゾ^" ル一4一ィル）エトキシ）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸.ェチルエステル、

(4) 3- (5— （2— （2— （1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル）一 5— メチルォキサゾ一ルー 4一ィル) ェトキシ) 一 1， 2， 3, 4—テトラヒド口キノリン一 1一^ fル）プロパン酸'ェチルエステル、

(5) 3- (5- (2- (2- (4一クロ口フエュル）一 5—メチルォキサゾールー 4一ィル）エトキシ）一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸'ェチルエステル、

(6) 3 - (5— (2- (2—フエエルー 5—メチルォキサゾールー 4一ィル）エトキシ）一1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一^「ル) プロパン酸 ·ェチルエステル、

(7) 3— (5- (2- (2- (4—トリフルォロメトキシフエ-ル）一5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル) ェトキシ) ― 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸'ェチルエステル、

(8) 3― (5 - (2— (2— (4—メトキシフエ二ノレ) 一 5—メチルォキサゾ一ルー 4—ィル) ェトキシ) —1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1

—ィノレ）プロノ、。ン酸■ェチノレエステノレ、

(9) 3— （5— （2— (2- (4— t—ブチルフエニル）一 5—メチノレオキサゾールー 4一ィル）エトキシ）一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1—イノレ) プロパン酸 ·ェチノレエステル、

(10) 3— （5— (2- (2- (4一フルオロフェニル）一 5—メチルォキサゾールー 4ーィノレ）エトキシ）一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィノレ）プロハ。ン酸 ·ェチノレエステノレ、

(11) 3— （5— (2- (2 - (4—プロピルフエニル）一5—メチルォキサゾール— 4一ィル）ェトキシ) 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリンー 1一ィル）プロパン酸'ェチルエステノレ、

(12) 3— (5 - (2- (2— (4—メチ /レフェ-/レ）一5—メチ /レオキサゾ一ノレ一 4一^ ル）エトキシ）一1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸、

(13) 3— （5— (2- (2— (4—トリフノレオロメチノレフェニノレ）一 5—メチルォキサゾール— 4一ィル) ェトキシ) — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸、

(14) 3— (5 - (2 - (2— （4ーェチノレフエ二ノレ）一 5—メチルォキサゾ —ルー 4一ィル) エトキシ) — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1 —ィノレ）プロパン酸、

(15) 3— （5— (2- (2 - (1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィル）一 5 一メチルォキサゾール一4—ィノレ）エトキシ）ー1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸、

(16) 3— （5— (2- (2- (4一クロ口フエニル）一5—メチルォキサゾール一 4一ィル）エトキシ）一1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸、

(17) 3 - (5— (2- (2—フエ-ルー 5—メチルォキサゾール一4—ィノレ）エトキシ) — 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィル) プロパン酸、

(18) 3— (5— (2 - (2 - (4—トリフルォロメトキシフエ-ル）一5— メチルォキサゾール— 4一ィル) エトキシ) 一 1， 2, 3， 4—テトラヒド口キノリン一 1—ィノレ）プロノヽ⁰ン酸、

(19) 3 - (5 - (2- (2— (4ーメトキシフエニル) - 5一メチルォキサゾール一4ーィノレ）エトキシ） _1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1ーィノレ）プロパン酸、

(20) 3— (5— (2 - (2— (4_ t—ブチルフエ二ノレ）一 5—メチルォキサゾールー 4—ィル）エトキシ）一1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン — 1ーィノレ）プロパン酸、

(21) 3 - (5— (2 - (2— （4一フルオロフェニル）一 5—メチノレオキサゾ一/レー 4一^ fル）エトキシ）一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸、

(22) 3 - (5 ~ (2 - (2— （4—プロピノレフェニル）一 5 _メチ/レオキサゾーノレ一 4—ィ /レ）エトキシ）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一

1一^ fル）プロパン酸、

(23) 3— （5— （2— (2 - (4—メチノレチォフエ二ノレ）一5—メチルォキサゾーノレ一 4—ィノレ）ェトキシ) - 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）プロパン酸、

(24) 3- (7- (2- (2- (4—メチノレフエ二ノレ）一5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ）エトキシ）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 1 ーィノレ）プロパン酸、

(25) 3 - (6— （2— (2 - (4—メチルフエニル）一5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル）エトキシ）一1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1 —ィノレ）プロパン酸、

(26) 3― (5 - (2- (2- (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルォキサゾール一4—ィル）エトキシ）一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィノレ）プロパン酸、

(27) 3― (5 - (2- (2- (4—シァノフエニル) —5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル）エトキシ）一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン _ 1 一^ fル）プロパン酸 ·メチルェステル、

(28) 4 - (5 - (2— (2 - (4—メチルフエニル) 一 5—メチルォキサゾ一ルー 4一ィル）エトキシ）一1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 ーィノレ）ブタン酸 'ェチノレエステノレ、

(29) 5— (5— (2 - (2 - (4ーメチノレフエ二ノレ）一5—メチルォキサゾ一ルー 4—ィル）エトキシ）一1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 ーィノレ）ペンタン酸■ェチ /レエステノレ、

(30) 2— （5— (2— (2- (4—メチルフエニル）一5—メチルォキサゾ一ノレ一4—ィノレ）エトキシ）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1 一^ Tル）酢酸 ·ェチルエステル、

(31) 3— （5— (2- (2— (4—シァノフエニル）一 5—メチルォキサゾール一4—ィル）エトキシ）一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1 一ィル）プロパン酸、

(32) 4— (5— (2 - (2— （4—メチノレフエニル）一5—メチルォキサゾール一4—ィル）エトキシ）一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1 —ィル）ブタン酸、

(33) 5 - (5— （2— （2— (4—メチルフエニル）一5—メチルォキサゾール一4—ィル）エトキシ）ー1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1 —ィル）ペンタン酸、または

(34) 2— （5— (2— (2- (4ーメチノレフエニル) —5—メチルォキサゾ一ノレ一 4—ィノレ）エトキシ）一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1 一ィル）酢酸である請求の範囲 4記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。

7. 化合物が

(1) 3- (5 - (2- (2- (ピペリジン一 1—ィル）一5—メチルチアゾーノレ一 ₄一イノレ）エトキシ）一 1， ₂, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸.ェチルエステル、

(2) 3 - (5— (2- (2- (ピペリジン一 1—ィル）一5—メチノレチアゾーノレ一 ₄ーィノレ）エトキシ）一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 1一ィル）プロパン酸、または

(3) 3- (5- (2- (2- (1, 2， 5, 6—テトラヒドロピリジン一 1一ィノレ）一 5—メチノレチアゾーノレ一 4—ィノレ）エトキシ） _1， 2, 3, 4— テトラヒドロキノリン一 1一ィル）プロパン酸である請求の範囲 5記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。 8. 化合物が

(1) 5 - (2— (2- (4—クロ口フエ二ノレ）一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4 一ィル）エトキシ）一1— (2— (1 H—テトラゾール一 5 _ィル）ェチル） —1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、

(2) 5一 (2 - (2- (4—トリフルォロメチルフエエル) 一 5—メチノレオキサゾーノレ一 4一ィル）エトキシ）一1— (2— (1 H—テトラゾーノレ一 5— ィル）ェチル）一1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン、

(3) 5— (2 - (2- (4一フルオロフェニル）一 5—メチノレオキサゾール一 4一ィル）エトキシ）一 1一（2— (1H—テトラゾールー 5—ィル）ェチル）一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン、または

(4) 5- (2- (2- (4ーメチ /レフェニル）一 5—メチルォキサゾール一4 ル）エトキシ）一1— (2— （1 H—テトラゾールー 5—ィル）ェチル）一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリンである請求の範囲 3記載のテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。 9. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。

10. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体（PPAR) 制御剤。

1 1. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活'性化受容体（PPAR) αおよび γ型制御剤。 12. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体（PPAR) αおよび γ型ァゴニスト。

13. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する血糖低下おょぴ ζまたは脂質低下剤。

14. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する糖尿病、肥満、シンドローム X、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患の予防および ζまたは治療剤。

15. 請求の範囲 1記載の一般式（I) で示されるテトラヒドロキノリン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する HDLコレステロール上昇剤、 LD Lコレステロールおよび/または VLD Lコレステ口ルの減少剤、糖尿病および Zまたはシンドローム Xのリスクファクタ' 軽減剤。