WO2002100859A1 - Inhibiteurs de pde iv - Google Patents

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WO2002100859A1
WO2002100859A1 PCT/JP2002/005804 JP0205804W WO02100859A1 WO 2002100859 A1 WO2002100859 A1 WO 2002100859A1 JP 0205804 W JP0205804 W JP 0205804W WO 02100859 A1 WO02100859 A1 WO 02100859A1
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group
app
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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PCT/JP2002/005804
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Tomoji Aotsuka
Kentarou Kumazawa
Nagatoshi Wagatsuma
Kouki Ishitani
Takashi Nose
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Grelan Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,8-naphthylidine-12 (1H) -one derivative having a phosphodiesterase (hereinafter also referred to as PDE) IV inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention relates to a salt and a pharmaceutical composition containing the salt as an active ingredient.
  • PDE is an enzyme that hydrolyzes intracellular cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), and is widely distributed in various tissues and organs in vivo. So far, PDEs are strongly known to have seven types of isozymes, type 1 to VI 1, due to differences in their characteristics. Among them, PDE IV is used for airway smooth muscle cells and neutrophils. Acid sphere 'Rinno ,. It is known that it is abundant in inflammatory cells such as spheres and is an enzyme that selectively degrades cAMP. In addition, an increase in cAMP in nervous smooth muscle cells relaxes the smooth muscle cells, while an increase in cAMP in inflammatory cells suppresses the release of cytotoxic proteins from eosinophils.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE IV inhibitors can be excellent anti-asthmatics and therapeutic agents for chronic obstructive obstruction disease (C0PD). I will be waiting.
  • PDE IV inhibitors have been strongly known, such as theophylline, which is a xanthine-inducible agent, and rolipram, which is an inducer of an amphitheater.
  • Theophylline inhibits PDEs in various yarns due to its isozyme non-selectivity, resulting in targeted bronchodilation In addition to its effects, it causes extra effects on the heart, central nervous system, etc.
  • oral rubrum has selectivity for PDE IV, it has the disadvantage that due to its absorption properties, it migrates to the center and causes central side effects such as emetic effects.
  • many pharmaceutical companies have focused on the inhibition of PDB IV for the treatment of asthma over the past 10 years, and have studied the biological studies of PDE IV isozymes and the structure-activity relationship of the inhibitor in Wennan Lh. Reviews have been made.
  • the present inventors have studied various compounds in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a 5- to 6-membered heteroarylene group or a benzene ring thereof at the 3-position via 1 to 8 methylene chains. It has been found that 1,8-naphthyridin-1 2 (1H) -one derivative having a fused ring of the present invention exhibits selective PDE IVP, and has already been filed (PCT / JP00 / 086). 71 (WO 01/42244); hereinafter, also referred to as a filed application).
  • the present invention relates to a compound having a heteroaryl group via a propylene group which may be substituted at the 3-position of a 1,8-naphthyridine-12 (1H) one derivative as shown below. It is.
  • the present invention is a.
  • A is a methylene group, a tertiary alkylmethylene group, a carbinole group, a hydroxymethylene group or a tertiary alkyl carbonyl group
  • Y is a nitrogen atom, a zeo atom or an oxygen atom.
  • Z is i) a condensed ring of a 5- to 6-membered heteroarylene group and a benzene ring, or ii) a halogen, cyano group, nitro group, or lower alkylthio group.
  • a good phenyl group is Is a amino group or an amino nitrogen-containing group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • A is a lower alkylmethylene group
  • Z is a halogen, cyano group, nitro group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkynole group, trinoleolomethyl group, hydroxyl group, lower alkoxy.
  • A) a phenyl group which may be substituted by a substituent selected from the group consisting of a group, a carboxylic acid or a residue thereof, an amino group and an amino-containing group; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • A is a carbonyl group and Z is a halogen, cyano group, nitro group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfoninole group, lower alkyl group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, lower alkoxy 1) wherein the phenyl group which may be substituted by a substituent selected from the group consisting of a group, a carboxylic acid or a residue thereof, an amino group and an amino nitrogen-containing group; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • A is a hydroxymethylene group
  • Z is a halogen, a cyano group, a nitro group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfininole group, a lower alkylsulfoninole group, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group
  • the compound according to the above 1) which is a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a carboxylic acid or a residue of a derivative thereof, an amino group and an amino-containing group, or a compound thereof.
  • a group is a lower alkylcarbonyloxymethylene group;
  • Z is a halogen, cyano group, nitro group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkyl group.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1) which is a phenyl group which may be substituted;
  • an anti-asthmatic agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above 1) to 17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • An agent which comprises, as an active ingredient, the compound according to any one of the above 1) to 17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and prevents and / or treats a disease associated with phosphodiesterase IV activity;
  • bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic naive asthma, acute Respiratory diseases such as bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, intractable lung disease, lung weight, chronic obstruction failure (C0PD), and acute respiratory distress syndrome (ARDS); (2) atopic dermatitis , Conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AI DS), keloid "formation, rhinitis, erythrocyclitis, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, gastritis, ulcerative ulceritis, clone Disease, gastrointestinal ulcer, esophagitis, myositis, encephalitis (myasthenia gravis, multiple sclerosis, neuritis), hepatitis, scar tissue formation, nephritis including pro
  • bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic naive asthma, acute Respiratory diseases
  • Inflammatory diseases such as pleurisy, scleritis, scleroderma, burns; (3) Deformation «, such as arthrosis, gouty arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, etc. Local joint disease; (4) Inflammation associated with organ transplantation, such as reperfusion injury and graft reaction against host; (5) Diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable para-ttl, nerve Cause ttl parabladder
  • Uremia renal tubular disorder, walking clothes, urinary retention, etc., diseases related to urination; (6) mm ⁇ m factor (TNF, etc.) and other cytokines (1, 1, IL-4, IL-6, etc.) ) -Related diseases (psoriasis, rheumatoid arthritis, ulcerative ulceritis, Crohn's disease, sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative bacterial sepsis, toxic shock syndrome group, nephritis, hepatitis, infection (bacteria and (Virus), circulatory failure (heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke), etc.); (7) illness, leukemia, proliferative skin disease (keratosis and various types of dermatitis), connective tissue disease (8) Learning related to neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease; memory and cognitive impairment, lateral lateral sclerosis, senile
  • Autoimmune diseases such as atrophic gastritis, fountain disease, glomerulonephritis, orchitis, adrenal disease, hemolytic anemia, ovarian inflammation; (13) high ⁇ , angina, heart failure, myocarditis, extracardiac Cardiovascular diseases such as meningitis, endocarditis, and valvular inflammation; (1 4) vasculitis, aneurysm, endovascular disease, thrombitis, granulomatosis, cerebral vasculitis, arteriosclerosis, perivascular inflammation Blood vessel diseases such as leukopenia, thrombocytopenia, and sarcoidosis; (15) contact dermatitis, serum disease, drug allergies, Goodpasture syndrome, and Rinno.
  • Endometriosis Endometriosis, rheumatic fever, AIDS.
  • Ended with diseases involving immune allergic reactions such as naphylaxis shock; and (16)
  • Other diseases glaucoma, spastic paralysis, impotence, painful diseases (such as bruising, headache, etc.),
  • a drug for preventing and / or treating a disease selected from the group consisting of cervico-brachial syndrome, nephropathy, renal failure, liver failure, obesity, infertility, etc .;
  • bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopiform asthma, comprising as an active ingredient the compound of any one of the above 1) to 17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prevent and prevent respiratory illness selected from the group consisting of acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pulmonary withdrawal disease, lungs, chronic obstructive ttl city disease (C0PD) and acute respiratory distress syndrome (ARDS) A drug to treat; and
  • the present invention relates to a compound having a heteroaryl group via a propylene group which may be substituted at the 3-position of a 1,8-naphthyridine-12 (1H) -one derivative, which has an advantageous biological activity, and a compound thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can utilize its selective PDE IVP and harmful activity, and thus, the present invention provides an agent for preventing and / or treating a disease associated with PDE IV activity.
  • lower alkylmethylene group is a methylene group which has 1 to 4 carbon atoms and is strongly bonded to each other. Specifically, a methylmethylene group, an ethylmethylene group, a propylmethylene group, an isopropylmethylene group, an ⁇ A -butylmethylene group, an i-butylmethylene group or a t-butylmethylene group.
  • lower alkylcarbonyloxymethylene group is a carbon source? 3 ⁇ 4 2-5 alkylcarbonyloxy groups These are methylene groups that are strongly bonded, specifically, acetooxymethylene, ethylcarbonyloxymethylene, propylcarboxyloxymethylene, and isopropylcarbonyloxymethylene. Group, n-butylcarbonate Roxymethylene, i-butylcarbonyloxymethylene or t-butylcarbonyloxymethylene.
  • the above-mentioned “5- to 6-membered heteroarylene group containing 1 to 2 nitrogen atoms, zirconium atoms or oxygen atoms” specifically means a pyrrolinole group, a pyridyl group, a 1-oxypyridinole group, a chenyl group, a furyl group.
  • the “condensed ring of a 5- to 6-membered heteroaryl group and a benzene ring” refers to a condensed ring of a 5- to 5-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms, zeo atoms or oxygen atoms and a benzene ring.
  • a benzochenyl group a benzofuraninole group, an indolinole group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoisoxazolinole group, a benzothiadiazolinole group, a benzoxodiazolyl group, and a oxybenzol group.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the "lower alkylthio group” is an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, an i-butylthio group Or a t-butylthio group.
  • lower alkylsulfinyl group refers to an alkylsulfininole group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylsulfinyl group, an ethylsulfininole group, a propylsulfininole group, an isopropylsulfinyl group, an n- It is a butylsulfinyl group, an i-butylsulfinyl group or a t-butylsulfinyl group.
  • lower alkylsulfonyl group is an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, methylsulfoninole, ethylsulfoninole, propylsulfoninole, isopropylsulfonyl, n- A butylsulfonyl group, an i-butylsulfonyl group or a t-butylsulfonyl group.
  • lower alkyl group is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl. Group.
  • lower alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group. Or a t-butoxy group.
  • carboxylic acid or its derivative residue refers to a carboxylic acid residue, a carbamoyl group, a residue of a carboxylic acid lower alkynoleester, and the like.
  • Examples include residues of methyl carboxylate, ethyl carboxylate, propyl carboxylate, isopropyl carboxylate, n-butyl carboxylate, i-butyl carboxylate, t-butyl carboxylate, and the like.
  • the “amino nitrogen-containing group” includes a mono- or di-lower alkylamino group, a carbamoylamino group, a lower alkylcarbonylamino group and the like.
  • Specific examples of the above-mentioned mono- or di-lower alkylamino group include a mono- or dimethylamino group, a mono- or acetylamino group, a mono- or dipropylamino group, a mono- or diisopropylamino group, a mono- or di-n-butylamino group, a mono- or di-i-amino group.
  • Examples include a monobutylamino group, a mono- or di-tert-butylamino group, and the like.
  • Specific examples of the lower alkylcarbonylamino group include an acetylamino group, an ethylcarbonylamino group, a propylcarbonylamino group, and an isopropylcarbonylamino group.
  • the above “6-membered heteroaryl group containing two nitrogen atoms” is a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group or a birazinyl group.
  • Preferred compounds in the present invention are compounds represented by the above general formula (1), and more preferred compounds include those in which Y is a pyridyl group or a 1-oxypyridyl group.
  • preferred examples of the phenyl group in which Z may be substituted include a nitro group, an amino group and an amino nitrogen-containing group.
  • the following compounds are exemplified as specific compounds of the present invention.
  • the “compound of the present invention” refers to any prodrug of a salt, a hydrate of the compound, a solvent thereof, and a compound derived from a functional group present in the molecule of the conjugate.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be converted into a compound of the general formula (1) in vivo by metabolism, for example, by hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification, or the like. It is used to mean, for example, esters, phenols, amides, alcohols, and derivatives of amines.
  • the conjugate of the present invention preferably has excellent PDE IV inhibitory activity.
  • the compound of the present invention may exist as two or more tautomers, or may have one or more asymmetric carbon atoms, and may have (R) -form, (S) -form, etc. There are optical isomers, racemates and diastereomers.
  • the present invention includes all separated forms or mixtures of these isomers.
  • the present invention also includes a pharmaceutically acceptable salt of the naphthyridine derivative represented by the above general formula (1).
  • a salt includes a non-toxic or non-toxic salt that can be used medically or pharmacologically.
  • Salts of low-toxic inorganic and organic acids include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, propionate, citrate, succinate, tartrate, Methanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like are mentioned.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods, and the compound of the general formula (1) can be produced, for example, according to the following production steps or modifications thereof.
  • A is a methylene group or a lower alkylmethylene group.
  • the compound of the present invention wherein A is a methylene group or a lower alkylmethylene group can be produced, for example, according to the following JTL (I).
  • a compound represented by the general formula (2) wherein Z is as defined above
  • a compound represented by the general formula (3) where R 1 is a lower alkyl group, and R 2 is A compound represented by the formula (1a) (wherein R 2 is hydrogen or lower alkyl), which is a hydrogen or lower alkynole group, and Y is the same as described above) in the presence of a base.
  • Y and Z are the same as those described above).
  • Examples of the base used in the above condensation reaction include alkali metal amide, hydrogenated alkali metal, alkyl lithium, aryl lithium and the like. Specific examples include lithium diisopropylamide (LDA), bistriol, and the like. Methylsilylamide donadium, potassium hydrogen chloride, methyllithium, phenyllithium and the like can be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, and the reaction is carried out in the presence of a solvent: tf ⁇ can be a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, and is preferably used. Is used, such as tetrahydrofuran (THF), getyl ether, and methylene chloride.
  • the reaction temperature is about ⁇ 80 to 100 ° C., preferably about 180 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by the general formula (2) can be produced by a known method (JP-A-62-158281 and JP-A-62-228076) or a modification thereof. This is
  • the compound represented by the general formula (2) may be a compound represented by the formula: 2-bromonicotine aldehyde and a compound represented by the general formula ZNH 2 (Z is as defined above).
  • Examples of the base used in the above-mentioned intermediate production step include cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium t-butoxy, sodium t-butyne, trilithium phosphate and the like; T is preferably cesium carbonate It is brilliant.
  • Examples of the palladium used in the above intermediate production process include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetyl acetate, noradium black, palladium activated carbon, palladium chloride, palladium hydroxide, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like are preferable, and palladium acetate and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium are preferable.
  • the ligands used in the above intermediate production process include 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, and 1,4-bis
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent, which is a conventional solvent which does not adversely affect the reaction; ⁇ is usable, and preferable are toluene, tetrahydrofuran, and the like. , Dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane and the like, and preferably toluene.
  • a solvent which is a conventional solvent which does not adversely affect the reaction;
  • ⁇ is usable, and preferable are toluene, tetrahydrofuran, and the like.
  • Dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane and the like, and preferably toluene Dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane and the like, and preferably toluene.
  • the reaction can be performed even in the absence of a solvent.
  • the reaction temperature in the intermediate production step is from 180 to 200 ° C., preferably from room temperature to 150 ° C.
  • the above intermediate production process is a novel process for producing the compound represented by the general formula (2), and is represented by the general formula (2) in a shorter step and with a higher yield in comparison with a known method. It is power ability to obtain a compound. That is, as is apparent from Synthesis Example 1 described below, in the method described in Synthesis Example la) according to a known method, the compound represented by the general formula ZNH 2 is specifically converted to 5-amino-1,2,2 After 5 steps using 1,3-benzothiadiazole, specifically, 2- (2,1,3, -benzothiadiazol-1-5-ylamino) nicotinaldehyde is obtained as a compound represented by the general formula (2).
  • step (II) if ⁇ in general formula (3), where Y is a 5- or 6-membered heteroaryl group other than a pyridyl group, can be employed in the same manner or with appropriate modification.
  • step (la) of the present invention when Z is a phenyl group substituted by an amino group, it can be produced by the following production step (III). (CH 2 ) 2 -CH-Y (CH 2 ) 2 -rCH-Y
  • An inventive compound is obtained.
  • Specific conditions for the reduction reaction in the present process i include, for example, catalytic reduction using palladium or the like supported on carbon as a catalyst, or a system using hydrochloric acid and stannous chloride.
  • the compound of the present invention (lc) thus obtained is reacted with, for example, formalin or a lower alkyl aldehyde (eg, acetate aldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde) under the conditions of catalytic reduction to give phenyl.
  • a lower alkyl aldehyde eg, acetate aldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde
  • the compound of the present invention in which the amino group on the ring is converted to a mono- or di-lower alkylamino group can be obtained.
  • the compound of the present invention in which the amino group on the phenyl ring is converted to a canolebamoylamino group can be produced by reacting the compound of the present invention (lc) with, for example, chlorosulfonyl isocyanate. .
  • the compound of the present invention (lc) by reacting the compound of the present invention (lc) with, for example, an acid anhydride of a lower alkyl carboxylic acid (eg, acetic acid, propionic acid, n-butanoic acid, i-butanoic acid), an amino group on the phenyl ring is obtained.
  • an acid anhydride of a lower alkyl carboxylic acid eg, acetic acid, propionic acid, n-butanoic acid, i-butanoic acid
  • an amino group on the phenyl ring is obtained.
  • the compound of the present invention converted into a lower alkylcarbonylamino group can be produced.
  • the compound of the present invention (1C) and the compound of the present invention in which the amino group is converted to the amino nitrogen-containing group are the compounds of the present invention (lb) in which Z, which is the starting material, is a phenyl group substituted with a di-total group.
  • A is l ⁇ r of a carbonyl group, a hydroxymethylene group or a lower alkylcarbonyloxymethylene group.
  • the compound of the general formula (1) wherein A is a carbonyl group can be produced, for example, according to the following production step (IV).
  • Red making process (IV) That is, the compound represented by the general formula (2) (wherein Z is as defined above) and ethyl propionate are subjected to a condensation reaction in the same manner as in the above production step (in the same manner as in step 0) in the presence of a base.
  • a compound represented by the general formula (7) where Z is the same as described above
  • a compound represented by the general formula (8) wherein Z is brominated with N-prosuccinimide (NBS) or the like).
  • the compound of the present invention (Id) obtained in the above-mentioned production step (IV) is reduced with a suitable reducing agent, for example, sodium hydrogenborohydride, to give a compound of the general formula
  • the hydroxyl group of the compound (le) of the present invention is reacted with, for example, an acid anhydride of a lower alkylcarboxylic acid (eg, acetic acid, propionic acid, n-butanoic acid, i-butanoic acid) to obtain a compound represented by the general formula:
  • an acid anhydride of a lower alkylcarboxylic acid eg, acetic acid, propionic acid, n-butanoic acid, i-butanoic acid
  • the compound of the present invention which is an A-class alkylcarboxyloxymethylene group
  • the compound of the present invention is useful as a PDE IV inhibitor, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with PDE IV activity, in particular, a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with enhanced PDE IV activity.
  • the compounds of the present invention specifically include (1) for example, bronchial asthma including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia 'disease, lung weight, chronic obstruction Respiratory diseases such as reversal disease (C0PD) and acute respiratory distress syndrome (ARDS); (2) for example, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), keloid formation, Rhinitis, erythematosus, gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, gastritis, ulcerative ulceritis, Crohn's disease, gastrointestinal ulcer, esophagus Inflammation, myositis, lunar inflammation (myasthenia gravis, multiple sclerosis, neuritis), hepatitis, scar tissue formation, nephritis including proliferative nephritis, ulceritis,
  • systemic or local joint diseases such as osteoarthritis, gouty arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, etc .
  • reperfusion disorders (5) For example, diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable bladder, neuropathy, paralysis, uremic, tubulopathy, etc.
  • disorders related to urination such as harm, frequent urination, urinary retention, etc .; (6) For example, involvement of tumor ⁇ factor (TNF «, etc.) and other cytokines (I-1, IL-4, I-6, etc.) Diseases (psoriasis, rheumatoid arthritis, ulcerative ⁇ )!
  • Inflammation Crohn's disease, sepsis, septic shock (7) endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, nephritis, hepatitis, infection (bacteria and virus), circulatory failure (heart failure, atherosclerosis, myocardial infarction, stroke), etc .
  • Proliferative disorders such as ulcers, leukemias, proliferative skin disorders (keratosis and various types of dermatitis), connective tissue disorders, etc .
  • neurological disorders such as Alhaima type 1 disease and Parkinson's disease Neural dysfunction such as learning and memory and cognitive deficits related to degenerative diseases, multiple lateral sclerosis, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, sudden 'medullary neuritis, muscular dystrophy, etc.
  • diseases associated with mental dysfunction such as, for example, manic depression, schizophrenia, anxiety, and panic; (10), for example, cardiac arrest, spinal cord injury, intermittent medulla, ischemia Diseases (angina, heart Diseases requiring nerve or cell protection, such as infarction, stroke, head trauma, etc .; (11) for example, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, amyloidosis, tengitis Endocrine diseases, such as diabetes, such as thyroiditis, Tsukihaman, and Mae Izumi; (12) for example, systemic lupus erythematosus, atrophic gastritis, thyroid disease, glomerulonephritis, orchitis, adrenal disease, Autoimmune diseases, such as hemolytic anemia and ovarian inflammation; (13) circulating, for example, severe, angina, heart failure, myocarditis, pericarditis, endocarditis, valvular inflammation, etc.
  • ischemia Diseases
  • vasculitis For example, vasculitis, aneurysm, endovascular disease, thrombitis, granulomatosis, cerebral vasculitis, arteriosclerosis, perivascular inflammation, leukopenia, thrombocytopenia, sarcoidosis, etc.
  • the compounds of the present invention include i) bronchial asthma, including chronic bronchial asthma and atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pneumonia, pulmonary disease 'dominant obstruction' disease (C0PD ), Respiratory diseases such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), and ii) atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), keroid formation, rhinitis, erythematosus , Gingivitis, periodontitis, alveolar pyorrhea, gastritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastrointestinal ulcer, esophagitis, myositis, lunar inflammation (myasthenia gravis, multiple sclerosis, neuritis), It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases such as hepatitis, hepatitis, and inflammatory diseases such as n
  • the compounds of the present invention are strongly recognized as having extremely weak emetic action compared to conventional PDE IV inhibitors.
  • the difference between the conventional PDE IV inhibitor and the dose that produces an anti-asthmatic effect or the like and the dose that produces an emetic effect is smaller or smaller than the dose that produces a drug effect
  • the potential for clinical use to be limited due to the occurrence of vomiting effects at doses, etc.
  • the compound of the present invention has a higher emetic effect-expressing dose than the drug-effect-expressing dose. This is particularly advantageous in terms of safety.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition containing a compound represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a PDB IV inhibitor and an anti-asthmatic agent.
  • PDE IV is abundant in tracheal smooth muscle cells and inflammation cells in vivo, but the compound of the present invention inhibits PDE IV in these cells, thereby causing bronchial bronchus by tracheal smooth muscle relaxation. It exerts an anti-inflammatory effect by suppressing inflammatory cell activation together with SSf expansion, and various undesired reactions that occur in asthma • It is widely effective in improving symptoms.
  • the anti-asthmatic effect of the compound of the present invention will be described in more detail.
  • the immediate asthmatic response which becomes reactive immediately after inhalation of the antigen, is a typical airway smooth muscle contraction reaction caused by chemical mediators such as hissamine and leukotriene released from mast cells by the antigen-antibody reaction.
  • the second delayed asthmatic reaction which is seen next, is vigorously occurring 4 to 24 hours after inhalation.
  • the pathological conditions include inflammatory cell infiltration into lung tissue and edema of airway mucosa.
  • the airway hyperresponsiveness that is seen thereafter is a state of increased airway responsiveness that occurs 1 to 4 days after inhalation of the antigen.The airway contracts even with a very slight irritation, and severe airway obstruction occurs. State.
  • the compound of the present invention exhibits these effects due to bronchodilation and anti-inflammatory action based on PDE IV blocking. It can exert excellent inhibitory and ameliorating effects on the reaction and symptoms at each stage.
  • Diseases to be treated by the compound of the present invention include the above-mentioned diseases, and in particular, bronchial 3 ⁇ 4 respiratory dysfunction in the 3 ⁇ 4 area, diseases associated with inflammation, and specifically, chronic bronchial asthma and Bronchial asthma, including atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pulmonary yao disease, lung key, chronic obstructive disorder (C0PD), acute respiratory distress syndrome (CADS) and other bronchial Respiratory tract inflammation and the like.
  • diseases associated with inflammation and specifically, chronic bronchial asthma and Bronchial asthma, including atopic asthma, acute bronchitis, chronic bronchitis, asthmatic bronchitis, pulmonary yao disease, lung key, chronic obstructive disorder (C0PD), acute respiratory distress syndrome (CADS) and other bronchial Respiratory tract inflammation and the like.
  • the compound of the present invention is administered alone to a patient having the above-mentioned diseases, preferably in the form of a preparation containing a pharmaceutically acceptable additive.
  • a preparation containing a pharmaceutically acceptable additive As the administration, oral and; in addition to the size, local administration such as inhalation and the like are adopted.
  • pharmaceutical components selected from known preparation additives (hereinafter, also referred to as “pharmaceutical components”) as appropriate depending on each of the administered lli.
  • pharmaceutical components include, for example, (1) Handbook for excipients, Maruzen ( Co., Ltd., (1989), (2) Pharmaceutical Excipients Dictionary, First Edition, Yakuji Nippo Co., Ltd.
  • any of the above-mentioned additives may be used as long as they can achieve the object of the present invention and can constitute an oral preparation.
  • Known formulation components such as $ agents, binders, disintegrants, lubricants, and coating agents are selected.
  • Specific oral preparations include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups and the like.
  • the oral preparations also include preparations in which the release of the compound of the present invention contained as an active ingredient in the body is controlled using known preparation components (eg, immediate-release preparations and sustained-release preparations).
  • the oral preparations also include enteric preparations. Rather, enteral preparations are preferred.
  • enteric preparations include enteric coating agents such as cell mouth phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and methyl methacrylate-methacryloline copolymer in the skin. Forcepsel formulation and the like.
  • the above-mentioned additives are used as pharmaceutical ingredients that can constitute aqueous measuring agents or non-aqueous measuring agents.
  • dissolving agents solubilizing agents, suspending agents, buffering agents, and stable
  • Known pharmaceutical ingredients such as preservatives and preservatives are used, and may also be known pharmaceutical ingredients constituting powder ft size for dissolving or suspending and ifffl during administration.
  • additives such as solubilizers, stabilizers, buffers, suspending agents, emulsifiers, and preservatives are used as the additives.
  • Specific inhalants include aerosols.
  • An aerosol can be generated by spraying the same hermetically sealed container with a pharmaceutically active ingredient and a propellant such as alternative fluorocarbons, or spraying it in a separate container with the pharmaceutically active ingredient. It may be of a nebulizer-to-atomizer type using compressed gas such as natural gas, or may be in the form of misalignment.
  • a production method known per se for example, a production method described in the 13th revised Japanese Pharmacopoeia (Japan Pharmacopoeia) It is possible to use a manufacturing method in which a suitable modification is added to this.
  • the subject of administration of the drug of the present invention is a mammal, particularly a human, and when the dose is converted to the amount of the compound of the present invention, it is generally used in an amount of 0.1 to 1, 000 mg (no. ) SJ3 ⁇ 4, preferably 0.1 to 500 mg (Z days).
  • the amount used as a spraying agent is usually about 0.01 to 200 mg '(/ 0), preferably 0.05 to 100 mg (Z days). Further, when used as a topical administration agent, it is usually 0.01 to 200 mg (/ day), preferably 0.05 to 100 mg (/ day). In determining the specific dosages and dosages, consider the patient's condition (general condition, medical condition, presence or absence of complications, etc.), age, sex, weight, etc. The optimal amount of water can be obtained. Examples etc.
  • PDE IV isozyme one isolated from U937 cultured cells by ion exchange chromatography was used. PDE IV Isozyme ends with ethylene glycol The enzyme was added at a concentration of 30%, stored at 120 ° C, diluted and used, and the enzyme activity using cAMP as a substrate was measured.
  • Incubation buffer composition (pH 7.5): Tris-hydrochloric acid (50 mM), Shioji-magnesium (6 mM), dithiothreitol (2.5 m), 5-nucleotidase (4 g / ml), bovine serum albumin (0.23mg / ml), cAMP (1 ⁇ M)
  • anion exchange fat AG X8, 200-400 The reaction was stopped by adding 1 ml of a slurry of mesh, chloride foam; ioradidone: t) and adsorbing unreacted substrate.
  • control compounds for this test were rolipram [(-)-form, optical body 91% ee] and SB207499 (cis-14-cyano-4- [3-- Cyclopentyloxy) 1-4-methoxyphenyl] cyclohexane-11-carboxylic acid; described in J. Med., Chem., 41, 821 (1998), etc.).
  • SB207499 cis-14-cyano-4- [3--- Cyclopentyloxy) 1-4-methoxyphenyl] cyclohexane-11-carboxylic acid
  • ovalbumin (lmg) and is adjuvanted inactivated pertussis killed 5X10 9 or saline containing a (0.5 ml) was sensitized intraperitoneally administered an antigen. After 11 to 13 days of sensitization, 0.05 ml of ovalbumin (lmgZml) dissolved in saline was administered intradermally on the flank of the guinea pig flank at night. Only 5 to 10 minutes after the guinea pig showed a remarkable red reaction ⁇ ! The test was conducted for resistance measurement.
  • the airway pressure of guinea pigs (3 per group) sensitized by the active sensitization in (1) above was determined by the Konzett-Rossler method [Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71 (1940)] ].
  • guinea pigs were fasted for 1 ⁇ and diluted with saline the following day. Anesthesia was performed by intravenously administering the diluted bent barbiter solution (30 mg / l. 2 ml / kg). After the guinea pig was fixed in the dorsal position, the trachea was opened, and one of the four-way force neura was inserted. Out of the remaining three, two were connected to a ventilator (Model 683, No., manufactured by One Bird Co., Ltd.), and were ventilated at a rate of 60 ml / min with a tidal volume of 10 ml / kg.
  • a ventilator Model 683, No., manufactured by One Bird Co., Ltd.
  • the other one is an airflow resistance tube [TV-241T, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.] to which a control box (RY-111S, Nihon Kohden) is connected, and a differential pressure transformer user [TP-602 ⁇ , Nihon Kohden] Was connected to a respiratory amplifier [AR-601G, manufactured by Nihon Kohden Corporation].
  • ⁇ was measured at the liEif measurement unit [AP641G, NEC Corporation] via a blood pressure transducer [ ⁇ -300 ⁇ , manufactured by Nihon Kohden]
  • the number was guided to a heart rate unit [AT601G, Nippon Koden Co., Ltd.] by the pulse wave of lillflE and recorded on a heat writer [WT-685G. Nihon Kohden Co., Ltd.].
  • control port airway resistance of control group 0 rise rate 1 uu table 2
  • the 5- (pyridine-13-inole) -12,4-pentagenate ethyl obtained above was dissolved in ethanol (50 ml) without purification, 10% palladium-carbon (200 mg) was added, and the mixture was placed under a stream of hydrogen. Stir for 19 hours. After filtration, the solvent was evaporated to give ethyl 5- (pyridine-4-yl) pentanoate (3.2 g, 52%) as an oil.
  • pyrimidine-1-5-carbaldehyde synthesized according to a known method [Example: SYNTHETIC C0MMUNICATI0 NS, 24, 253-256 (1994)] is used. The mixture was added and operated to obtain ethyl 5- (pyrimidine-5-yl) pentanoate.
  • virazine-12-carbalaldehyde synthesized according to a known method [Example: J. Org. Chem., 28, 1898 (1963)] was used as a starting material. In the same manner as in the above, 5- (pyrazine-1-yl) pentanoate was obtained.
  • Example 1 Example 1
  • Ethyl 5- (pyridine-4-yl) pentanoate (1.5 equivalents) prepared in Synthesis Example 2 was dissolved in dry THF, and dried in a methanol-ethanol bath at 178 ° C or less under a nitrogen atmosphere. LDA (2 M intense night) (1.5 equivalents) was added while stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. Next, the THF of the 2- (2,1,3-benzothidiazol-5-inoleamino) nicotinaldehyde (1.0 equivalent) prepared in Synthesis Example 1a) was added dropwise to the reaction mixture.
  • Example 11 1- (3-Nitropheninole) -1-3- [3-methyl-3- (pyridin-4-yl) propyl] —1,8-naphthyridin-2 (1H) -one produced in Example 1 (213 mg, 0.53 mmol) and m-perbenzoic acid (purity 70%, 261 mg), and operated in the same manner as in Example 8 to obtain 1- (3-nitrophenyl) -3- [3-methyl-13- ( 1-Oxypyridine-1-4-yl) propyl] -1,8-naphthyridine-12 (1H) one (90.7 mg, 41%) was obtained. mp 182.5-196..5 ° C.
  • Example 11 1- (3-Nitrophenyl) -1- [3-methyl-3- (pyridine-4-yl) propyl] -produced in Example 1-1,8-Naphthyridin-2 (1H) -one (1.19 g) , 2.97 ml) and 10% palladium on carbon (200 mg), and operated in the same manner as in (2) of Example 7, to give 1- (3-aminophenyl) 13- [3-methyl-13- (pyridine-1-carbon). 4- (yl) propyl] -1,8-naphthyridine-1 2 (1H) -one (757 mg, 89%) was obtained. Purification of the target compound was performed by flash column chromatography. mp 83-91. C.
  • Example 20 1- (3-Ditrophenyl) 1-3- [3-Hydroquin-3- (1-oxypyridin-4-yl) propyl] 1-1,8-Naphthyridin-1 2 (1H) -one Prepared in Example 20 1- (3-Ditrophenyl) 1-3- [3-hydroquin-3- (pyridine-4-yl) propyl] -1,8-naphthyridin-2 (1H) -one (150mg, 0.4 mol) Using m and peroxybenzoic acid (purity 70%, 296 mg, 1.2 ol), the same procedure as in Example 8 was carried out to give 1- (3-difluorophenyl) 1-3- [3-hydroxy 3 _ ( 1-oxypyridin-4-yl) propyl] -1,8-naphthyridin-12 (1H) -one (116 mg, 69%) was obtained. mp 246-247 ° C.
  • Formulation example per tablet (total amount: 150 mg): Compound of the present invention 30 mg, crystalline cellulose 90 mg corn starch 28 mg, magnesium stearate 2 mg
  • Capsule Formulation example in one capsule (total amount: 180 mg): Compound of the present invention 50 mg, lactose 100 mg, corn starch 28 mg, magnesium stearate 2 mg
  • capsules were obtained according to the known method described in the general rules of preparations of JP XI 11.o Formulation Example 3
  • Purified water was added to 1.2 g of the compound of the present invention lg, 1.2 g of egg yolk lecithin, 20 mg of tocoprole and 33 mg of ascorbic acid to make a total volume of 100 ml, thereby preparing a formulation for azazonole.
  • the present invention relates to PDE IV inhibitors.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on PDE IV, and inhibits PDE IV, which is abundant in bronchial smooth muscle cells and inflamed tt spores, thereby increasing CAMP in the cells, thereby enhancing bronchial smoothing. At the same time as muscle relaxation, it is possible to strongly suppress inflammatory cell activation. Furthermore, since the compound of the present invention shows a large difference between the drug-expressing dose and the emetic effect-expressing dose as compared with conventional PDE IV inhibitors, the present invention is superior in drug effect, It is a combination of highly safe anti-asthmatic drugs.

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Description

PDB IV阻害剤
技術分野 明
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （phosphodiesterase；以下、 PDEともいう） IV阻割乍用を有する新規な 1 , 8—ナ書フチリジン一 2 ( 1 H)—ォン誘割本または その医薬的に許容される塩およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関 する。 背景技術
PDEは、 細胞内サイクリック AMP (cAMP) および同サイクリック GMP (cGMP) を 加水分解する酵素であり、 生体内の各組織、 器官に広く分布している。 これまで のところ、 PDEにはその特 f生の違いによりタイプ 1〜VI 1の 7種類のアイソザィム 力く知られており、 この中で、 PDE IVは、 気道平滑筋細胞および好中球 '好酸球' リンノ、。球等の炎症細胞に多く存在し、 cAMPを選択的に分解する酵素であることが 知られている。 これに加え、 嫌平滑筋細胞における cAMP上昇は、 同平滑筋を弛 緩させ、 一方、 炎症細胞における cAMPの上昇は、 好酸球からの細胞障害性蛋白質 の遊離を抑制するなど、 炎症細胞の活性化を抑制することが知られてし、る。 したがって、 気道平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在する PDE IVを同ァイソ ザィムに選択的な阻害剤で阻害すれば、 これらの細胞で cAMPの上昇がもたらされ 、 その結果、 気道平滑筋弛緩による気管支拡張作用および炎症細胞活性化の抑制 による抗炎症作用の発現が期待さ U このような PDE IV阻害剤は優れた抗喘息剤 や慢性閉塞倒市疾患 (C0PD) の治療剤となること力棚待される。 これまで、 PDE IVの阻害剤としては、 キサンチン誘 本のテオフィリンおよび 力テコ一ノレ誘 本のロリプラムなど力く知られている。 テオフィリンはそのアイソ ザィ厶非選択性により様々な糸纖における PDEを阻害し、 目的とする気管支拡張 作用のほかに、 心臓、 中枢等へ余分な作用を引き起こしている。 また、 口リブラ ムは、 PDE IVに対する選択性は見られるものの、 その吸収特性により中枢に移行 しゃすく、 催吐作用など中枢性の副作用を弓 Iき起こすという欠点を有している。 さらに、 多数の製薬会社は、 過去 1 0年以上にわたり、 喘息治療について PDB IV の阻害に焦点を合わせており、 PDE IVアイソザィムの生物学的研究および同阻害 剤の構造活性相関については文南 Lhレビューがなされている。 そうした中、 典型 的な作用物質である口リブラムのような選択的 PDE IV阻害剤の臨床上の有用性は 、 "^に、 その臨床応用を制限する吐き気および嘔吐により妨害されていること 力く指摘されている CJ. Med. Chem , 41 : 2268-2277(1998))。 このような状況から、 気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織 ·器官にお ける好ましくない副作用を最小限に抑え、 抗喘息効果に優れた薬剤を開発するこ とを課題として、 種々の TOE I VP且害剤の開発が試みられている。
例えば、 PDE IVに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、 ジァゼピノイン ドーノレ類 （特表平 10 - 507447号） 、 トリ置換フエニル誘導体 （特表平 10- 504530号 、 同 10- 503174号、 同 10- 503173号等） 、 ナフタレン誘 本 （特表平 10-226647号 ) 等、 種々のィ匕合物力く提案されている。 このほ力、、 抗喘息剤としてのみならず、 より広範囲にわたる疾患の予防 ·治歸 ijの開発を目標として、 特開平 7-10875号 、 W096Z06843および特開平 11 106385号等には PDE IV阻害作用を示すナフチリジ ン骨格を有する化合物力く提案されている。
しかし、 これらのィヒ合物群も上記課題を勝夬する上で未だ充分なものとは言え ず、 より高い PDE IVP且豁用を示し、 力、つ安全性に優れた抗喘息剤の出現;^望ま れている。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するために種々の化合物につし、て検討した結果 、 3位に 1〜8個のメチレン鎖を介し 5〜6員のへテロアリーノレ基もしくはその ベンゼン環との縮合環を有する 1， 8 _ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン誘 本 が、 選択的な PDE IVP且割乍用を示すことを見出し、 既に出願した （PCT/JP00/086 71 (WO 01/42244)；以下、 既出願ともいう） 。
さらに今回、 既出願の化合物をリード化合物として鋭意検討を重ねた結果、 特 定の 1， 8—ナフチリジン _ 2 ( 1 H) —オン誘 ¾j本が薬理効果および安全性の 面で従来の PDE IV阻害剤よりも優れて 、る事実およびこれらの誘導体の合成中間 体の新たな製法を見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 以下に示すように、 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン誘導 体の 3位に置換されてもよいプロピレン基を介して、 ヘテロァリール基を有する ィ匕合物に関するものである。
本発明は、
1 ) 一般式 ( 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aはメチレン基、 ィ 級アルキルメチレン基、 カルボ二ノレ基、 ヒドロキシ メチレン基またはィ 級アルキル力ルポニルォキシメチレン基であり、 Yは窒素原 子、 ィォゥ原子または酸素原子を 1〜 2個含有する 5〜 6員のへテロアリール基 であり、 Zは i) 5〜6員のへテロアリーノレ基とベンゼン環との縮合環、 または i i)ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ 二ノレ基、 低級アルキルスルホ二ノレ基、 低級アルキノレ基、 トリフルォロメチノレ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸またはその誘導体の残基、 アミノ基およ びァミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよい フエニル基である；ただし、 Aがメチレン基であり、 Yがピロリノレ基、 ピリジノレ 基、 1—ォキシピリジル基、 チェニル基、 フリノレ基、 イミダゾリル基、 チアゾリ ル基およびォキサゾリノレ基からから成る群から選択される 5〜 6員のへテロアリ —ル基であり、 Zが置換されてもよいフヱニル基である は、 当該フエニル基 の置換基はァミノ基またはァミノ窒素含有基である） で表される化合物またはそ の医薬的に許容される塩；
2 ) Aがメチレン基であり、 Zが 5〜6員のへテロァリ一ノレ基とベンゼン環と の縮合環である上記 1 ) に記載のィヒ合物またはその医薬的に許容される塩；
3 ) Aがメチレン基であり、 Yが窒素原子を 2個含有する 6員のへテロァリ一 ル基である上記 1 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
4 ) Aがメチレン基であり、 Yがピリジル基または 1—ォキシピリジル基であ り、 Zがァミノ基もしくはァミノ窒素含有基によって置換されたフヱニル基であ る上記 1 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
5 ) A力く低級アルキルメチレン基で、 Zがハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低 級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキノレ基、 トリフノレオロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン 酸またはその誘 本の残基、 ァミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選 択される置換基によつて置換されてもよいフエニル基である上記 1 ) に記載のィ匕 合物またはその医薬的に許容される塩；
6 ) Aがカルボニル基で、 Zがハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル チォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホ二ノレ基、 低級アルキ ル基、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸またはそ の誘 ¾|本の残基、 ァミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選択される置 換基によって置換されてもよいフェニル基である上記 1 ) に記載のィ匕合物または その医薬的に許容される塩；
7 ) Aがヒドロキシメチレン基で、 Zがハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニノレ基、 低級アルキルスルホ二ノレ基、 低 級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸 またはその誘 本の残基、 ァミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選択 される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記 1 ) に記載の化合 物またはその医薬的に許容される塩；
8 ) A力くィ 級アルキルカルボニルォキシメチレン基で、 Z力くハロゲン、 シァノ 基、 ニト口基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキ ルスルホニル基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコ キシ基、 カルボン酸またはその誘 本の残基、 アミノ基およびァミノ窒素含有基 から成る群から選択される置換基によつて置換されてもよぃフヱニル基である上 記 1) に記載のィヒ合物またはその医薬的に許容される塩；
9 ) Yがピリジル基または 1—ォキシピリジル基である上記 2 ) に記載の化合 物またはその医薬的に許容される塩；
1 0) Z力くノヽロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルチオ基、 ィ 級アルキ ルスルフィ二ノレ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキル基、 トリフルォロ メチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸またはその誘導体の残基、 了 ミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換さ れてもよいフエニル基である上記 3 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩；
1 1) Zがニトロ基、 アミノ基またはァミノ窒素含有基で置換されたフヱニル 基で、 Yがピリジル基または 1—ォキシピリジル基である上記 5) 〜8) のいず れかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
1 2) 1 - (3—ァミノフエニル） 一 3— [3— （ピリジン一 4—ィル） プロ ピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン；
1 3) 1 - (3—ァミノフエ二ル） -3 - [3— （1—ォキシピリジン一 4— ィル） プロピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン；
1 4) 1— (3—二トロフヱニル） 一 3 - [3—メチルー 3 - (ピリジン一 4 —ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン；
1 5) 1 - (3—二トロフエニル） 一 3― [3—メチル一 3 - (1一才キシピ リジン一 4ーィノレ） プロピル] 一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン；
1 6) 1 - (3—ニトロフエニル） 一3— [3—ォキソ一 3— (ピリジン一 4 —ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン；
1 7) 1 - (3—ニトロフエニル） 一3— [3—ヒドロキシ一 3— (ピリジン —4—ィル） プロピル] —1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン；
1 8) 上記 1) 〜1 7) のいずれかに記載のィヒ合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬糸滅物； 19)上記 1) 〜17) のいずれ力、に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ IV阻害剤；
20)上記 1) 〜17)のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有する抗喘息剤；
21)上記 1) 〜17)のいずれ力、に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有し、 ホスホジエステラーゼ IV活性が関与する疾患を 予防及び Z又は治療する薬剤；
22)上記 1) ~17) のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有し、 （ 1 ) 慢性気管支喘息およびァ卜ピ一性喘息を 含む気管支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺難疾患、 肺 重、 慢性閉塞倒巿疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 (ARDS) 等の、 呼吸器 疾患； (2) アトピ一性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症候群 (AI DS) 、 ケロイ卜"形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性 昜炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 脳炎 （重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢痕組織形成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 m
、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等の、 炎症性疾患； (3) 変形 '«関節症、 痛 風性関節炎、 慢性関節リウマチ、 悪性リウマチ、 乾癬性関節炎等の、 全身あるい は局所の関節疾患； (4)再還流障害、 対宿主性移植片反応等の、 臓器移植等に 伴う炎症； (5)尿崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏 ttl旁胱、 神経因 ttl旁胱
、 尿毒症、 尿細管障害、 歩服、 尿閉等の、 排尿に関与する疾患； (6) mm^m 因子 （TNF など） および他のサイトカイン （1レ1， IL-4, IL- 6等） の関与する 疾患 （乾癬、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性 昜炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性 ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシックショック症候 群、 腎炎、 肝炎、 感染 （細菌およびウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等） ； （7) 悪倒重瘍、 白血病、 増殖性皮膚疾患 （角化症お よび種々の型の皮膚炎） 、 結合織疾患等の、 ±曽殖性疾患； (8) アルツハイマー 型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習 .記憶および認識 障害、 錢性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋萎縮性側索硬化症、 急舰髄性神経 炎、 筋ジストロフィ一等の、 神経機能異常に関連する疾患； (9)躁鬱病、 分裂 症、 不安症、 パニック等の、 精神機能異常に伴う疾患； （1 0) 心拍動停止、 脊 髄損傷、 間欠 行、 虚血' 患 （狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等 の、 神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患； （1 1) 糖尿病性網膜症、 糖尿 病性腎症、 糖尿病性神経症、 アミロイ ドーシス、 滕炎、 甲状腺炎、 肥満、 前 izJ]泉 肥大等の、 糖尿病をはじめとする内分泌疾患； (1 2) 全身性ェリテマ卜一デス
、 萎縮性胃炎、 甲 泉疾患、 糸球体腎炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣 炎等の、 自己免疫疾患； （1 3) 高舰、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心内膜炎、 心弁膜炎等の、 循環器疾患； (1 4) 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血栓炎、 肉芽腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減 少症、 サルコィド一シス等の、 血管'血液系の疾患； (1 5) 接触性皮膚炎、 血 清症、 薬剤アレルギー、 Goodpasture症候群、 リンノ、。腫、 リウマチ熱、 AIDS. 了 ナフイラキシ一ショック等の免疫ァレルギ一反応が関与する疾患；および （ 1 6 ) その他の疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （打撲、 頭 痛等） 、 頸肩腕症候群、 腎症、 腎不全、 肝不全、 肥満、 不妊症等） からなる群か ら選ばれた疾患を予防及び/又は治療する薬剤；
23) 上記 1) 〜1 7) のいずれかに記載のィ匕合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分として含有し、 慢性気管支喘息およびァトピ一性喘息を含む気 管支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺撤疾患、 肺 、 慢性閉塞 ttl市疾患 (C0PD) および急性呼吸促迫症候群 (ARDS) から成る群から 選択された呼吸器疾患を予防及び Z又は治療する薬剤；及び
24) 2—ブロモニコチンアルデヒドと一般式 ZNH2 (Zは前記と同様） を反応 させることを特徴とする、 一般式 (2)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Zは前記と同様） で表され、 上記 1) に記載の一般式 (1) で表される化 合物の合成中間体として有用な化合物の製法を提供している。 本発明のその他の目的、 特徴、 優秀性及びその有する観点は、 以下の記載より 当業者にとっては明白であろう。 しかしながら、 以下の記載及び具体的な実施例 等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、 説明のためにのみ示されているものであることを理解された 、。 本明細書に開示 した本発明の意図及び範囲内で、 種々の変化及び/又は改変 （あるいは修飾） を なすことは、 以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、 当業者 には容易に明らかであろう。 本明細書で弓 I用されている全ての特許文献及び参考 文献は、 説明の目的で引用されているもので、 それらは本明細書の一部としてそ の内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 有利な生物活性を有する、 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —ォ ン誘導体の 3位に置換されてもよいプロピレン基を介して、 ヘテロァリ一ル基を 有する化合物及びその塩を樹共し、 さらに該化合物又はその医薬的に許容される 塩を含有する医薬組成物を樹共する。 該化合物又はその塩は、 その選択的な PDE IVP且害活性を利用でき、 した力くつて、 本発明は、 PDE IV活性が関与する疾患の予 防及び/又は治療剤を 共する。
本発明のより具体的な実施形態は以下のとおりである。
上記一般式 （1 ) で表される化合物の定義について、 詳細に説明する。
上記 「低級アルキルメチレン基」 とは、 炭素原 1〜4個のアルキル基力く結 合したメチレン基であり、 具体的にはメチルメチレン基、 ェチルメチレン基、 プ 口ピルメチレン基、 イソプロピルメチレン基、 η -ブチルメチレン基、 i―ブチ ルメチレン基または t—プチルメチレン基である。
上記 「低級アルキルカルボニルォキシメチレン基」 とは、 炭素原？ ¾ 2〜5個 のアルキルカルボニルォキシ基力く結合したメチレン基であり、 具体的にはァセ卜 キシメチレン基、 ェチルカルボニルォキシメチレン基、 プロピルカルボ二ルォキ シメチレン基、 イソプロピルカルボニルォキシメチレン基、 n—ブチルカルボ二 ルォキシメチレン、 i 一ブチルカルボニルォキシメチレン基または tーブチルカ ルボニルォキシメチレン基である。
上記 「窒素原子、 ィォゥ原子または酸素原子を 1〜 2個含有する 5〜 6員のへ テロアリーノレ基」 とは、 具体的には、 ピロリノレ基、 ピリジル基、 1—ォキシピリ ジノレ基、 チェニル基、 フリル基、 イミダゾリノレ基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル 基、 ビラジニル基、 ピリミジニノレ基またはピリダジニル基等であり、 これらの中 でピリジル基、 1—ォキシピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基および ビラジニル基力く好ましく、 特にピリジル基および丄—ォキンピリジル基が好まし い。
上記 「 5〜6員のへテロアリール基とベンゼン環との縮合環」 とは、 窒素原子 、 ィォゥ原子または酸素原子を 1〜3個含有する 5員のへテロアリール基とベン ゼン環との縮合環であり、 具体的には、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフラ二ノレ基、 インドリノレ基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソォキサ ゾリノレ基、 ベンゾチアジアゾリノレ基、 ベンズォキサジァゾリル基、 ォキシ一ベン ズォキサジァゾリル基、 キノリル基、 イソキノリノレ基またはキノキサリル基等で あり、 これら中でベンゾチアジアゾリル基、 ベンズォキサジァゾリノレ基またはォ キシーベンズォキサジァゾリル基が好ましい。
上記 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子である。 上記 「低級アルキルチオ基」 とは、 炭素原子数 1〜4個のアルキルチオ基であ り、 具体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチ ォ基、 n—プチルチオ基、 i—プチルチオ基または t—プチルチオ基である。 上記 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 炭素原 1〜 4個のアルキルス ルフィ二ノレ基であり、 具体的にはメチルスルフィニル基、 ェチルスルフィ二ノレ基 、 プロピルスルフィニノレ基、 イソプロピルスルフィニル基、 n—ブチルスルフィ ニル基、 iーブチルスルフィニル基または t—ブチルスルフィニル基である。 上記 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 炭素原子数 1 ~ 4個のアルキルスル ホニル基であり、 具体的にはメチルスルホニノレ基、 ェチルスルホニノレ基、 プロピ ルスルホニノレ基、 イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 i —ブ チルスルホニル基または tーブチルスルホニル基である。 上記 「低級アルキル基」 とは、 炭素原 1〜4個のアルキル基であり、 具体 的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 i一 ブチル基または t一ブチル基である。
上記 「低級アルコキシ基」 とは、 炭素原 1〜4個のアルコキシ基であり、 具体的には、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n— ブ卜キシ基、 i —ブトキシ基または t一ブ卜キシ基である。
上記 「カルボン酸またはその誘導体残基」 とは、 カルボン酸残基、 力ルバモイ ノレ基、 カルボン酸低級アルキノレエステノレの残基等であり、 このようなカルボン酸 級アルキルエステルの残基の具体例としては、 カルボン酸メチルエステル、 力 ルボン酸ェチルエステル、 カルボン酸プロピルエステル、 カルボン酸イソプロピ ルエステル、 カルボン酸 n—ブチルエステル、 カルボン酸 i一ブチルエステル、 カルボン酸 t—プチルエステル等の残基が挙げられる。
上記 「ァミノ窒素含有基」 とは、 モノまたはジ低級アルキルアミノ基、 力ルバ モイルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基等である。 上記モノまたはジ 低級アルキルァミノ基の具体例としては、 モノまたはジメチルァミノ基、 モノま たはジェチルァミノ基、 モノまたはジプロピルアミノ基、 モノまたはジイソプロ ピルアミノ基、 モノまたはジ n—プチルァミノ基、 モノまたはジ i一ブチルアミ ノ基、 モノまたはジ t—プチルァミノ基等が挙げられる。 また、 上記低級アルキ ルカルボニルァミノ基の具体例としては、 ァセチルァミノ基、 ェチルカルボニル アミノ基、 プロピルカルボニルァミノ基、 イソプロピルカルボニルァミノ基等が 挙げられる。
上記 「窒素原子を 2個含有する 6員のへテロアリール基」 とは、 ピリミジニル 基、 ピリダジニル基またはビラジニル基である。
本発明における好ましい化合物は、 上記一般式 （1 ) で表される化合物である が、 より好ましい化合物としては、 Yがピリジル基もしくは 1—ォキシピリジル 基である化合物が挙げられる。 また、 上記一般式 ( 1 ) において Zが置換されて もよいフエニル基の は、 好ましい置換基として、 ニトロ基、 アミノ基および 了ミノ窒素含有基が挙げられる。 本発明の具体的な化合物としては以下の化合物力例示される。
1一 （2， 1， 3—べンゾチアジアゾール一 5—ィル） 一3— [3 - (ピリジ ン一 2—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1一 （2， 1， 3—ベンゾチアジアゾ一ルー 5—ィル） 一3— [3— （ピリジ ン一 3—ィノレ） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1 - (2, 1， 3—ベンゾチアジアゾ一ル一 5—ィル） 一3— [3— （ピリジ ン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1 - (3—ニトロフエニル） 一3— [3 - (ピリミジン一 5—ィノレ） プロピル ] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1一 （3—ニトロフヱニル） 一3— [3— （ピリダジン一 3—ィノレ） プロピル ] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—ニトロフヱニル） 一3— [3— (ピラジン一 2—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (3—ァミノフエニル） - 3 - [3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8_ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1一 （3—ァミノフエ二ル） 一3— [3— （1一ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—ジメチルァミノフエニル） ー3— [3 - (ピリジン一 4—ィノレ） プ 口ピル] — 1, 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン
1— (3—ァセチルァミノフエニル） 一3— [3— （ピリジン一 4一ィル） プ 口ピル] 一 1, 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン
1 - (3—二トロフエニル） 一3— [3—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィル ) プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1一 （3—二トロフエニル） - 3 - [3—メチル一3— (1—ォキシピリジン —4一ィル） プロピル] — 1， 8 _ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (3—ァミノフエ二ル） 一 3— [3—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル ) プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—ァミノフエ二ル） 一3— [3—メチル一3— (1—ォキシピリジン 一 4_ィル） プロピル Ί — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン 1— (3—ジメチルァミノフエニル） - 3 - [3—メチル _ 3— （ピリジン一 4一ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—力ルバモイルァミノフエニル） 一 3— [3—メチル _ 3— （ピリジ ン一 4—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—二トロフエニル） -3- [3—ォキソ一 3— （ピリジン一 4ーィル ) プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (3—二トロフエニル） 一 3— [3—ォキソ一 3— （1—ォキシピリジン —4一ィル） プロピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—ァミノフエニル） 一 3— [3—ォキソ一 3— (ピリジン一 4ーィル ) プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (3—ァミノフエ二ル） 一3— [3—ォキソ一3— (1—ォキシピリジン —4一ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—二トロフエニル） 一3— [3—ヒドロキン一 3— (ピリジン一 4— ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1— (3—二卜口フエニル） 一3— [3—ヒ ドロキン一 3— （1—ォキシピリ ジン一 4—ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1 - (3—二トロフエ二ノレ） 一3— [3—ァセチルォキシー 3— （ピリジン一 4ーィノレ） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
1一 （3—ァミノフエニル） -3 - [3—ヒドロキシ一 3— (ピリジン一 4— ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1一 （2, 1, 3—べンゾチアジアゾ一ル一4—ィル） 一3— [3— （ピリジ ン一 4一ィル） プロピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (4一クロ口一 3—ニトロフエニル一 3— [3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8 _ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1— (3—ォキシ一2, 1， 3—ベンズォキサジァゾ一ル一 5—ィル） 一 3— [3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
1 - (2, 1, 3—べンズォキサジァゾ一ルー 5—ィル） 一 3— [3 - (ピリ ジン一 4—ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン 明細書中、 「本発明化合物」 は、 その塩のほか、 その水和物およびその溶媒禾ロ 物、 さらには、 ィ匕合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなるプ ロドラッグ体であってもよく、 本発明化合物のプロドラッグ体は、 生体内で、 代 謝により、 例えば、 加水分解、 酸化、 還元、 トランスエステル化などにより、 一 般式 （1 ) の化合物などに変換しうるもの力く含まれ、 例えば、 エステル、 ェ一テ ノレ、 アミ ド、 アルコール、 ァミン誘導物をも包含する意味で使用されている。 本 発明ィ匕合物は、 好ましくは、 優れた PDE IV阻害活性を有するものである。
本発明化合物は、 2つ以上の互変異性体として存在する もあるし、 また 1 個〜複数個の不斉炭素原子を有する もあり、 これに基づく （R) 体、 (S) 体等の光学異性体、 ラセミ体、 ジァステレオマ一等が存在する。 本発明は、 これ らの異性体の分離されたものをあるいは混合物を全て包含する。 本発明化合物は
、 水和物、 エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離すること力くでき る。
本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表されるナフチリジン誘導体の医薬的に許容さ れる塩も含んでおり、 このような塩としては、 医学上もしくは薬学上からみて使 用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、 具体的には 、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 コハ ク酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等力く挙げら れる。 本発明の化合物は、 種々の方法で製造できる力、 一般式 ( 1 ) の化合物は、 例 えば下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。
1 ) 一般式 ( 1 ) におし、て Aがメチレン基または低級アルキルメチレン基であ
Aがメチレン基または低級アルキルメチレン基である本発明化合物は、 例えば 、 下記製 JTL程 (I) に従って製造することができる。
Figure imgf000016_0001
製造工程 (I) すなわち、 一般式 ( 2 ) (式中、 Zは前記と同様） で表される化合物と、 一般 式 （3 ) (式中、 R 1は低級アルキル基であり、 R 2は水素または低級アルキノレ基 であり、 Yは前記と同様） で表される化合物を、 塩基の存在下縮合反応に付すこ とにより、 一般式 ( 1 a) (式中、 R 2は水素または低級アルキル基であり Yおよ び Zは前記と同様） で表される本発明化合物を製造すること力くできる。
上記縮合反応において使用される塩基としては、 アルカリ金属アミ ド、 水素ィ匕 アルカリ金属、 アルキルリチウム、 ァリールリチウム等が挙げられ、 具体的には 、 リチウムジイソプロピルァミ ド （LDA) 、 ビス卜リメチルシリルァミ ドナトリ ゥム、 水素ィ匕カリウム、 メチルリチウム、 フヱニルリチウム等力く挙げられる。 本 反応は、 溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、 溶媒の存在下に反応 を行う: tf^は、 反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、 好適な ものとしては、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン 等が使用される。 反応温度は、 — 80〜100°C程度であり、 好ましくは一 80°C〜室 温程度である。 上記製 it 程 (I) において、 一般式 ( 2 ) で表される化合物は、 公知の方法 (特開昭 62-158281号および特開昭 62- 228076号等） ないしその変法により製造可 Eこ"ある
さらに、 上記製造工程 (I) において一般式 ( 2 ) で表される化合物は、 2— ブロモニコチンアルデヒ ドと一般式 ZNH2 (Zは前記と同様） で表される化合物 を反応させることにより、 一工程 （以下、 中間体製^ 程ともいう） で製造する、 と力くできる。
すなわち、 例えば、 SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 23 (19) : 2727-2730 (1993) に準じて合成した 2—ブロモニコチンアルデヒドと一般式 ZNH 2 (Zは前記と同様 ) で表される化合物を、 塩基、 パラジウム、 配位子および溶媒の存在下に反応さ せることにより、 一般式 （2 ) で表される化合物力〈得られる。
上記中間体製造工程において使用される塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 t 一ブトキシカリウム、 t 一ブトキンナトリウム、 リ ン酸三力リウム等が挙げら; T 好ましくは炭酸セシウム力く挙げられる。
上記中間体製造工程において使用されるパラジゥムとしては、 酢酸パラジゥム 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 パラジウムァセチルァセト ナ一卜、 ノ ラジウム黒、 パラジウム一活性炭、 塩化パラジウム、 水酸化パラジゥ ム、 テトラキス （卜リフヱニルホスフィン） パラジウム等が挙げられ、 好ましく は酢酸パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム力く挙げられ る。
上記中間体製造工程において使用される配位子としては、 1，3-ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） プロパン、 1，2-ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン、 1, 4-ビス
(ジフヱニルホスフイノ） ブタン、 2, 2' -ビス （ジフエニルホスフイノ） - 1，1' - ビナフチルまたはその光学活 t生体、 2， 2' -ビス （ジシクロへキシルホスフイノ） - 1， 1' -ピナフチルまたはその光^ ¾性体、 2， 3-0-ィソプロピリデン- 2, 3-ジヒド口 キシ -1， 4-ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタンまたはその光 ^性体、 4， 5 -ビ ス [ビス （4' -メ トキシ -3' , 5，-ジメチルフエニル） ホスフイノメチノレ] -2， 2 -ジメ チノレ- 1， 3-ジォキソランまたはその光 生体、 2, 2'一ビス [ビス （4' -メ トキシ -3 ' , 5' -ジメチルフヱニル） ホスフイノ] -1， Γ -ビナフチルまたはその光^ St生体、 卜リフエニルホスフィン、 トリ- 0-トリルホスフィン、 トリ一m—トリルホスフィ ン、 トリ- P-トリルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 1，1' -ビス （ジフヱニル ホスフイノ） フヱロセン、 1, 2-ビス （ジフヱニルホスフイノ） ベンゼン、 1, 2-ビ ス （ジフエニルホスフイノ） エチレン、 卜 t-ブトキンカルボニル- 4-ジフエ二ル ホスフイノ- 2-ジフェニルホスフイノメチルピロリジンまたはその光学活'性体等 力く挙げられ、 好ましくは 1，3_ビス （ジフヱニルホスフイノ） プロパン、 1, 2-ビス (ジフエニルホスフイノ） ェタン、 2， 2' -ビス （ジフエニルホスフイノ） _1，1' - ビナフチル等力《挙げられる。
上記中間体製 i 程は、 溶媒の存在下に反応を行うことができ、 この 、反 応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒;^使用可能であり、 好適なものとしては、 ト ルェン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 1，2-ジメ トキシェタン等が挙 げられ、 好ましくはトルエン力く挙げられる。 なお、 上記中間体製紅程は、 溶媒 の非存在下でも反応を行うことができる。
上記中間体製造工程の反応^ は、 一 80~200°C であり、 好ましくは室温 〜150 禾1^である。
上記中間体製造工程は、 一般式 ( 2 ) で表される化合物の新規な製法であり、 公知方法と比較して、 短い工程で、 力つ高収率で一般式 （2 ) で表される化合物 を得ること力河能である。 すなわち、 後述の合成例 1から明らかなように、 公知 方法に準じた合成例 l a) に記載した方法では、 一般式 ZNH2で表される化合物と して、 具体的に 5—ァミノ一 2， 1， 3—ベンゾチアジアゾールを用 、て 5工程 を経て、 一般式 ( 2 ) で表される化合物として具体的に 2— ( 2， 1 , 3—ベン ゾチアジアゾ一ル一 5—ィルァミノ） ニコチンアルデヒドを得ているが、 上記中 間体製紅程の実施例である合成例 l b )〜d) では、 一般式 ZNH2で表されるィヒ 合物として、 具体的に 3—二トロア二リン等を用いて、 2—ブロモニコチンアル デヒドと反応させることにより、 一工程でかつ高収率で一般式 （2 ) で表される ィ匕合物として具体的に 2 _ ( 3—ニトロフヱニノレアミノ） ニコチンアルデヒド等 を合成することができる。 一方、 上記製紅程 (I) において、 一般式 ( 3 ) で表される化合物は、 Yが ピリジル基である化合物を例にとって説明すると、 例えば、 下記製 it 程 (I I) に従って製造することができる。 (EtO^Pi^CHaCI^CHCOOR1
Figure imgf000019_0001
製紅程 (ID すなわち、 一般式 (4) (式中、 R2は水素または低級アルキルである） で表 されるピリジルカルボニル化合物と一般式 ( 5 ) (式中、 R 1は低級アルキルで ある） で表される 4一ジェチルホスホノクロトン酸低級アルキルエステルを、 塩 基、 例えば、 LDAの存在下、 縮合反応に付して化合物 (6) を得、 さらに、 ィ匕合 物 （6) を還元、 例えば、 接触還元することにより、 一般式 （3a) (式中、 R1 および R2は前記と同様） で表される化合物を製造することができる。 本製造ェ 程における接触還元は、 一般的には適当な触媒、 例えば、 炭素に担持させたパラ ジゥム等のもとでの水素化により行うこと力くできる。
なお、 上記で述べた製^！:程 (II) は、 一般式 （3) において Yがピリジル基以 外の 5〜6員のへテロアリール基の if^も、 同様にもしくは適宜モデフィケ一シ ョンを加えて採用することができる。 上記製造工程 (I) により製造された本発明化合物 (la) において、 Zがアミ ノ基で置換されたフエニル基である場合は、 下記製造工程 (III) によって製造 することができる。 (CH2)2-CH-Y (CH2)2- rCH-Y
製造工程 (H I) すなわち、 一般式 （l b) (式中、 R 2は水素または低級アルキル基であり、 Y は前記と同様） で表される Zが二ト口基で置換されたフヱ二ル基を有する本発明 化合物を、 還元することにより、 一般式 ( l c) (式中、 R2および Yは前記と同 様） で表される Zがァミノ基で置換されたフヱニル基である本発明化合物が得ら れる。 本製 i 程における具体的な還元反応の条件としては、 例えば、 炭素に担 持させたパラジウム等を触媒とした接触還元、 または、 塩酸および塩化第一スズ を用いた系等が採用される。 このようにして得られた本発明化合物 ( l c) を、 例えば、 接触還元の条件下 、 ホルマリンまたは低級アルキルアルデヒド （例：ァセ卜アルデヒド、 プロピオ ンアルデヒド、 ブチルアルデヒド） と反応させることにより、 フヱニル環上のァ ミノ基がモノまたはジ低級アルキルァミノ基に変換された本発明化合物力く得られ る。 また、 本発明化合物 ( l c) を、 例えば、 クロロスルホニルイソシァネート と反応させることにより、 フエニル環上のアミノ基がカノレバモイルァミノ基に変 換された本発明化合物を製造することができる。 さらに、 本発明化合物 ( l c) を、 例えば、 低級アルキルカルボン酸 （例：酢酸、 プロピオン酸、 n—ブタン酸 、 i—ブタン酸） の酸無水物と反応させることにより、 フヱニル環上のァミノ基が 、 低級アルキルカルボニルァミノ基に変換された本発明化合物を製造することが できる。 上記本発明化合物 (1 C) およびそのアミノ基を上記アミノ窒素含有基に変換 した本発明化合物は、 その出発物質となる Zが二ト口基で置換されたフエニル基 である本発明化合物 (lb) と比較し、 生体内に投与された場合、 血中での安定 性に優れることなどから、 薬剤としてより好ましい性状を有していると言える。
2) 一般式 ( 1) において Aがカルボ二ノレ基、 ヒドロキシメチレン基または低級 アルキルカルボニルォキシメチレン基の l ^r
一般式 (1 ) において Aがカルボニル基のィヒ合物は、 例えは下記製造工程 (IV ) に従って製造することができる。
CH3CH2COOEt
Figure imgf000021_0001
(10)
Figure imgf000021_0002
製紅程 (IV) すなわち、 一般式 （2 ) (式中、 Zは前記と同様） で表される化合物とプロピ オン酸ェチルを、 上記製 i e程 (0 と同様の操作で塩基の存在下縮合反応に付 すことにより、 一般式 （7 ) (式中、 Zは前記と同様） で表される化合物を得、 次いで N—プロモサクシンイミ ド （NBS) 等によりブロム化して得られる一般式 （ 8 ) (式中、 Zは前記と同様） で表される化合物を適当な塩基 （例： LDA、 ビス 卜リメチルシリルァミ ドナトリウム、 水素化ナトリウム、 メチルリチウム、 フエ ニルリチウム） の存在下、 一般式 ( 9 ) (式中、 Yは前記と同様） で表されるケ トカルボン酸ェチルエステルと縮合し、 一般式 ( 1 0 ) (式中、 Yおよび Zは前 記と同様） で表される化合物を得、 さらに化合物 （1 0 ) を、 酸水 夜等で 加水分解後脱炭酸反応に付すことにより、 一般式 （I d) (式中、 Yおよび Zは 前記と同様） で表される Aがカルボニル基の本発明化合物を製造することができ る。
さらに、 上記製造工程 (IV) により得られた本発明化合物 ( I d) は、 適当な 還元剤、 例えば、 水素ィ匕ホウ素ナトリウムによって還元することにより、 一般式
( 1 e) (式中、 Yおよび Zは前記と同様） で表される Aがヒドロキシメチレン 基である本発明化合物を製造することができる。
また、 上記本発明化合物 ( l e) の水酸基を、 例えば、 低級アルキルカルボン 酸 （例：酢酸、 プロピオン酸、 n—ブタン酸、 i一ブタン酸） の酸無水物と反応さ せることにより、 一般式 ( 1 ) において Aカ 級アルキルカルボ二ルォキシメチ レン基である本発明化合物を製造することができる。 本発明化合物は、 PDE IV阻害剤として有用で、 PDE IV活性が関与する疾患の予 防または治療剤、 特には PDE IV活性亢進が関与する疾患の予防または治療剤とし て有用である。 本発明の化合物は、 具体的には、 （1 ) 例えば、 慢性気管支喘息 およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性 気管支炎、 肺炎' 患、 肺 重、 慢性閉塞倒巿疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症候 群 （ARDS) 等の、 呼吸器疾患； ( 2 ) 例えば、 アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じん ま疹、 後天性免疫不全症候群 （AIDS) 、 ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯 肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性 昜炎、 クロ一ン病、 消化管潰瘍、 食道 炎、 筋炎、 月 炎 （重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢痕組織形成 、 増殖性腎炎を含む腎炎、 劂莫炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等の、 炎症性 疾患； ( 3 ) 例えば、 変形'隨関節症、 痛風性関節炎、 慢性関節リウマチ、 悪性 リウマチ、 乾癬性関節炎等の、 全身あるいは局所の関節疾患； ( 4 ) 例えば、 再 還流障害、 対宿主性移植片反応等の、 臓器移植等に伴う炎症； ( 5 ) 例えば、 尿 崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏性膀胱、 神経因' 旁胱、 尿毒症、 尿細管障 害、 頻尿、 尿閉等の、 排尿に関与する疾患； ( 6 ) 例えば、 腫瘍舰因子 (TNF «など） および他のサイトカイン （Iい 1， IL-4, Iい 6等） の関与する疾患 （乾癬 、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性^)!炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシックショック症候群、 腎炎、 肝炎、 感染 （細菌およびウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等） ； （7 ) 例えば、 悪倒重瘍、 白血病、 増殖性皮膚疾患 （角化症およ び種々の型の皮膚炎） 、 結合織疾患等の、 増殖性疾患； ( 8 ) 例えば、 アルッハ イマ一型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習 ·記憶およ び認識障害、 多発性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋萎縮性側索硬化症、 急' 兑髄 性神経炎、 筋ジストロフィー等の、 神経機能異常に関連する疾患； ( 9 ) 例えば 、 躁鬱病、 分裂症、 不安症、 パニック等の、 精神機能異常に伴う疾患； （1 0 ) 例えば、 心拍動停止、 脊髄損傷、 間欠髓行、 虚血 f生疾患 （狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等の、 神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患； ( 1 1 ) 例えば、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症、 アミロイド—シス 、 滕炎、 甲状腺炎、 月巴満、 前 泉肥大等の、 糖尿病をはじめとする内分泌疾患； ( 1 2 ) 例えば、 全身性エリテマトーデス、 萎縮性胃炎、 甲状腺疾患、 糸球体腎 炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣炎等の、 自己免疫疾患； （1 3 ) 例え ば、 高厳、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心内膜炎、 心弁膜炎等の、 循 環器疾患； （1 4 ) 例えば、 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血栓炎、 肉芽腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減少症、 サルコィドー シス等の、 血管'血液系の疾患； （1 5 ) 例えば、 接触性皮膚炎、 血清症、 薬剤 アレルギー、 Goodpasture症 ίι矣群、 リンパ腫、 リウマチ熱、 A1DS、 ァナフイラキ シ一ショック等の免疫ァレルギ一反応が関与する疾患；および （ 1 6 ) その他の 疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （打撲、 頭痛等） 、 頸 肩腕症候群、 腎症、 腎不全、 肝不全、 肥満、 不妊症等） 力、らなる群から選ばれた 疾患を予防または治療する薬剤として有用である。 上記疾患は、 PDE IV活性が関 与するとして知られている。 特に本発明の化合物は、 i)慢性気管支喘息およびァトピー性喘息を含む気管支 喘息、 急性気管支炎、 慢¾気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎性疾患、 肺通 '優 性閉塞 ' 巿疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 (ARDS) 等の呼吸器疾患、 および i i)アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症候群 (AIDS) 、 ケ ロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 月 炎 （重症筋無力症、 多発性硬 ィ匕症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢鶴且疆成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 炎、 胸膜炎 、 強膜炎、 強皮症および熱傷等の炎症性疾患の予防または治療剤として有用で、 とりわけ気管支喘息における予防または治療剤として有用である。 また、 本発明化合物は従来の PDE IV阻害剤に比べて嘔吐作用力極めて弱いこと 力く認められている。 すなわち、 試験例においても後述するが、 従来の PDE IV阻害 剤は、 抗喘息作用等の薬麵果発現用量と嘔吐作用発現用量の差が小さい、 もし くは、 薬職果発現用量よりも少ない用量で嘔吐作用を発現するなどから、 臨床 での使用は制限されることが懸念される力 \ 本発明化合物は、 その嘔吐作用発現 用量は薬 a¾果発現用量に比べてはるカヽに高く、 安全性の面で特に有利である。 カヽくして、 本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表される化合物またはその医薬的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、 PDB IV阻害剤および抗喘息 剤を含む。
すなわち、 前記したように、 PDE IVは生体内において気管平滑筋細胞および炎 症細胞に多く存在するが、 本発明化合物は、 これらの細胞における PDE IVを阻害 することにより、 気管平滑筋弛緩による気管支拡 SSf乍用と共に炎症細胞活性化の 抑制による抗炎症作用を発揮し、 喘息におし、て発生する種々の好ましくない反応 •症状の改善に広く有効である。 ここで本発明化合物の抗喘息作用についてさらに詳しく説明する。
すなわち、 喘息患者が病因となる抗原を吸入すると、 即時型喘息反応、 遅発型 喘息反応、 気道過敏性反応等の一連の反応が惹起されることが知られている。 まず、 抗原吸入直後から反応力 台まる即時型喘息反応は、 抗原抗体反応により 肥満細胞から放出されたヒス夕ミン、 ロイコトリエン等の化学伝達物質によって もたらされる典型的な気道平滑筋収縮反応である。 次に見られる遅発型喘息反応 は、 ί¾¾吸入 4〜 2 4時間後に起こる力く、 その病態としては炎症細胞の肺組織へ の浸潤、 気道粘膜の浮腫等力観察される。 さらにその後に見られる気道過敏性反 応は、 抗原吸入 1〜1 4.日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、 ごく軽度の 刺激によつても気道が収縮し、 重度の気道閉塞力発症する状態となる。
このように、 喘息におしゝては抗原吸人直後から種々の反応 ·症状が見られるが 、 本発明化合物は、 PDE IV阻割乍用に基づく気管支拡 乍用および抗炎症作用 により、 これらの各段階の反応 ·症状に対して、 優れた抑制作用 ·改善作用を発 揮することができる。 本発明化合物による治療の対象となる疾患としては、 上記の疾患力く挙げられ、 特に、 気管支 · ¾領域における呼吸機能障害 ·炎症を伴う疾患が挙げられるが 、 具体的には、 慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、 急性気 管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺姚疾患、 肺鍵、 慢性閉塞優疾 患 （C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 CARDS) およびその他の気管支 ·気道炎症等が 挙げられる。
上記の疾患を有する患者に対して、 本発明化合物は、 単独で、 好ましくは薬剤 学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。 その投与 各としては 、 経口および; ¾寸のほか、 吸入などの局所投与による纏各力 <採用される。 上記製 剤においては、 いずれの投与 lli各による も、 公知の製剤添加物から選択され た成分 （以下 「製剤成分」 ということもある） を適宜使用すること力くできる。 具 体的な公知の製剤添加物は、 例えば、 ( 1 ) 医薬品添加物ハンドブック、 丸善 ( 株） 、 （ 1 9 8 9 ) 、 ( 2 ) 医薬品添加物事典、 第 1版、 （株） 薬事日報社 ( 1 9 9 4 ) 、 ( 3 ) 医薬品添加物事典追補、 第 1版、 （株） 薬事日報社 ( 1 9 9 5 ) および （4 ) 薬剤学、 改訂第 5版、 （株） 南江堂 ( 1 9 9 7 ) に記載されてい る成分の中から、 投与繊各および製剤用途に応じて適宜選択することができる。 例えば、 経口投与による i給、 上記添加物としては、 経口剤を構成できる製剤成 分であつて本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良し、が、 通 常は、 歸$剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 コーティング剤など公知の製剤成分が 選択される。 具体的な経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散 剤、 シロップ剤などが挙げられる。 なお、 当該経口剤には、 公知の製剤成分を用 いて、 有効成分として含有する本発明化合物の体内での放出をコントロールした 製剤 （例：速放性製剤、 徐放性製剤） も含まれる。 上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、 むしろ腸溶製剤にした方が好ましい も ある。 このような腸溶製剤としては、 セル口一スフタレ一ト、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタァクリレートーメタァクリノレ酉変 共重合体などの腸溶性のコ一ティング剤を剤皮に含む力プセル製剤等力挙げられ る。
. また、 湖による場合、 上記添加物としては、 水性測剤もしくは非水性 ¾寸 剤を構成できる製剤成分が使用され、 通常は溶解剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 緩 衝剤、 安定剤、 保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、 さらに投与時に溶 解あるいは懸濁して iffflするための粉末 ft寸剤を構成する公知の製剤成分であつ ても良い。
さらに、 吸入などの局所投与による場合、 上記添加物としては、 溶解補助剤、 安定剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 保存剤等の公知の製剤成分が使用される。 具体的な吸入剤としては、 エアゾール剤が挙げられる。 エアゾールの発生法とし ては、 同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤を充塡し、 スプレー するタイプのものでも、 また医薬有効成分と別の容器に充塡した二酸化炭素ゃ窒 素等の圧縮ガスを用 、たネブラィザ一ゃァトマィザ一のタイブのものでもし、ずれ の形態でもよい。 上記製剤成分を使用して所望の経口剤、 注射剤または吸人剤を得るためには、 自体公知の製造法、 例えば、 第十三改正日本薬局方 （日局 ΧΙ Π) 記載の製造法な いしこれに適当なモデフィケ一ションを加えた製造法を採用すること力くできる。 上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、 特にヒトであり、 その投与量は、 本発 明化合物の量に換算した場合、 経口剤として使用する は、 通常 0. l〜l, 000m g (ノ曰） 禾 SJ¾であり、 好ましくは 0. l〜500m g (Z日） 禾號である。 また、 注 射剤として使用する は、 通常 0. 01〜200m g' (/0) 程度であり、 好ましく は 0. 05〜100m g (Z日） 禾 Stである。 さらに、 局所投与剤として使用する場合 は、 通常 0. 01〜200m g (/日） 禾¾¾であり、 好ましくは 0. 05〜100m g (/日） 禾號である。 上記投与纖各および投与量を具体的に決定する場面においては、 患 者の状態 （一般的状態、 病状、 合併症の有無など） 、 年齢、 性別、 体重などを考 慮してその繊各および最適量カ 夬められる。 実施例等
次に、 実施例、 試験例、 合成例並びに製剤例を掲げて本発明をさらに詳細に説 明する力、 本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。 全ての実 施例等は、 他に詳細に記載するもの以外は、 標準的な技術を用いて実施したもの 、 又は実施することのできるものであり、 これは当業者にとり周知で慣用的なも のである。 試験例
次に、 一般式 ( 1 ) で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬 理試験の方法'成績について例示、 説明する。 試験例 1 PDE 曜害作用
く方法 > PDE IV活性は、 Ni cholsonらの方法 [Br. J. Pharmacol. , 97, 889 (1 989)] に従って測定した。
PDE IVのァイソザィムは、 U937培養細胞よりイオン交換クロマトグラフィーに より分離したものを用いた。 PDE IVアイソザィムは、 エチレングリコールを最終 濃度 30%となるよう添加して一 20°Cで保存して用 釈して使用し、 cAMPを基質 としての酵素活性を測定した。
[3H] -cAMP (962 GBq/mmol；アムシャム社製） の 25〃1 (100, OOOcpm) を PDE IVアイソザィ厶 25〃 1とともに、 下記組成のィンキュベ一ション緩衝液に加え、 全量を 250〃 1とした。 試験化合物は DMS0に溶解し、 最終濃度が 1% (2.5 zl /管） となるように調製した。 インキュベーション緩衝液の組成 (pH7.5) ： トリス一塩酸 (50mM) 、 塩ィ匕マ グネシゥム （6mM) 、 ジチオトレイトール （2.5m ) 、 5—ヌクレオチダ一ゼ （ 4 g/ml) 、 牛血清アルブミン （0.23mg/ml) 、 cAMP (1〃M) 上記試験化合物 夜と緩衝液の混合物を、 30°Cで 20分間ィンキュベ一シヨンし た後、 陰イオン交漏脂 （AG卜 X8、 200- 400メッシュ、 クロライドフォーム；ノく ィオラッドネ: t )のスラリーを lml加え、 未反応の基質を吸着させることより反 応を停止させた。 反応停止後、 800Xgで 10分間遠心分離した後、 上清 250 / 1をバイアルに分取し、 ACS- II (アムシャム社製のシンチレ一夕一） を 5 ml加え 、 [3H] -アデノシンの放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一にて測定 し、 PDE IV活性とした。 試験化合物のコントロールに対する阻害％を算出し、 50 %且害濃度 (I Cso) の値をプロビット （Prob ） 法により求め、 その結果を表 1に示した。 本試験の対照化合物としては、 PDE 1 VP且害剤として既に知られてい るロリプラム [ (―) 体、 光学體91% e.e.] および SB207499 (シス一 4—シ ァノ一 4— [3 - (シクロペンチルォキシ） 一4—メ トキシフエニル] シクロへ キサン一 1—カルボン酸； J. Med., Chem. , 41, 821 (1998)等に記載） を用い た。 ― 表 1
Figure imgf000029_0001
く結果〉 表 1からわかるように、 本発明の実施例化合物は PDE IVに対し優れた 阻害活性を示すことが認められた。 試験例 2 誘発即時型喘息反応抑制作用 （抗喘息作用）
<方法〉
(1) モルモッ 卜の能動感作
ハートレイ系雄性のモルモッ卜に、 抗原である卵白アルブミン （lmg) および アジュバントである不活性化百日咳死菌 5X109個を含む生理食塩水 （0.5ml) を 腹腔内投与し感作した。 感作 11〜13日後に、 生理食塩水に溶解した卵白アルブミ ン （lmgZml) の激夜 0.05mlをモルモッ ト側腹部皮内に投与し、 皮膚反応によつ て感作の) ¾をチェックし、 5〜10分後に顕著な赤色反応を呈したモルモットの みを次の^！抵抗測定試験に ί®¾した。
(2) 能動感作モルモッ卜における気道抵抗の測定
上記 (1) で能動感作を行ったモルモッ卜 （1群 3匹） の気道圧を Konzett - R ossler (コンゼッ ト一レスラー） 法 [Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71 ( 1940) ] により測定した。
すなわち、 感作 13日後にモルモットを 1晚絶食し、 その翌日に生理食塩水で希 釈したベントバルビタ一ノレ液 (30mg/l. 2ml/kg) を 内投与することにより 麻酔した。 モルモットは背位固定後、 気管を切開し、 四方力ニューレの一方を揷 入した。 残りの三方のうち、 二方は人工呼吸器 （モデル 6 8 3、 ノ、一バード社製 ) に接続し、 1回換気量 10ml/kg、 60回/分の割合で人工呼吸を施した。 また、 残りの一方は、 コントロールボックス （RY- 111S、 日本光電） を接続した気流抵 抗管 [TV- 241T、 日本光電 （株） 製] および差圧トランスジユーザ一 [TP- 602Τ、 日本光電 （株） 製] を介して、 呼吸用アンプ [AR- 601G、 日本光電 （株） 製] に 接続した。
また、 動脈に挿入したカテ一テルより、 ΐίθΕは血圧トランスジューサー [ ΤΡ-300Τ. 日本光電 （株） 製] を介して liEif測定ュニッ卜 [AP641G、 日本電気 ( 株） ] にて、 また、 心拍数は lillflEの脈波により心拍数ュニット [AT601G、 日本光 電 （株） ] に誘導し、 熱書記録器 [WT-685G. 日本光電 （株） ] に記録した。
安定した気道圧が得られた後、 生理食塩水に溶解した卵白アルブミン lmg/ml の溶液を lmlZkgの用量でモルモッ卜の右頸静脈に力二ユレ一シヨンしたチュー ブより投与した。 投与前、 同投^ ¾ 1 、 2、 3 、 4、 5 、 1 0 、 1 5および 2 0分における lit圧の振幅を計測することにより、 気道圧の時間曲線下面積 ( AUC) を求め、 さらに次の式に従って気道抵 KJi昇率 （％) を算出した。
^ r ^ μ曰 ( ο/ ― ( 抗原投 後 2 0分間の AUC χ！ π η χ、道抵¾±升半 o) - （ ^投与後 2 0分間の基礎呼吸圧の AUC 一 1 X 1 ° ° 試験化合物は、 0. 5%CMC- Naに懸濁し、 抗原投与の 6 0分前に経口ゾンデを用 し、て 0. 03〜20mg/2iiil/kgの用量で経口投与した。 また、 コント口一ル群には、 同容量の 0. 5%CMC- Naのみを投与した。 なお、 ペン卜バルビタ一ノレ麻酔および気 管切開の手術は 投与の 3 0分前から開始した。
コントロール群に対する各試験化合物投与群の気道抵 昇抑制率を下式によ つて求め、 さらにプロビット法により E D 5。値を求め、 表 2に示した。 なお、 本 試験の対照化合物としては、 試験例 1と同様に口リプラムおよび SB207499を使用 した。 (試験化合物投与群の纖氐 K±昇率 , η η 耀氐社昇抑制率 (%) = 1 0 0
1 コント口—ル群の気道抵¾0：昇率 リ 1 u u 表 2
Figure imgf000031_0001
く結果〉 表 2からわかるように、 本発明化合物は、 抗原誘発即時型喘息反応に 対し、 優れた抑制作用カ 忍められた。 試験例 3 嘔吐作用
く方法 > マーシャル系雄性フエレツ卜 （1群 3匹） を 1晚絶食し、 その翌日に
0. 5%CMC- Naに懸濁した試験化合物を経口投与し、 投与後 1 2時間までに発現す
る嘔吐を観察。 P區吐に対する最大耐量を求めた。 なお、 本試験の対照化合物とし て、 SB207499を用いた。 く結果 > 本発明化合物 （実施例 7および 8の化合物） について 、 試験例 2に おける喘息反応抑制作用の E D 5。値では嘔吐作用は認められず、 その 1 0数倍〜
1 0数倍以上まで増量して始めて嘔吐作用の発現が見られた。 一方、 試験対照ィ匕 合物の SB207499にっ 、ては、 同 E D 5。値の 1 / 2の用量でも嘔吐作用の発現が見 られた。 したがって、 本発明化合物は、 この対照化合物に比較し、 懸念される副作用の 少ない、 安全性の高いものであると言える。 試験例 4 ガラクトサミンおよびリポポリサッカライド （LPS) 誘発 TNP a産生 抑制作用
く方法 > C3H/HeN系マウスに、 0. 5%CMC Naに懸濁した試験化合物を 0. l〜10mg Zkgの用量を経口投与し、 1時間後にガラクトサミン 800mgZkgおよび LPS 5 u g/ kgを静脈内投与して TNF a産生誘導を惹起した。 ガラクトサミンおよび LPS投与 1時間後の血清中の TNF a量を E SA法により測定した。 く結果 > 実施例 7のィ匕合物および SB207499について上記試験を行つたところ、 前者にお 、てより良好な TNF a産生抑制作用力く認められ、 E D 5。値はそれぞれ 0. 45 mg/kgおよび 0. 90mgZkgであつた。 試験例 5 毒性試験
く方法〉 1群 7匹の ICRマウスに、 試験化合物として、 本発明の実施例 7およ び 8の化合物を経口投与し、 一週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。 な お、 試験化合物は 0. 5 % CMC-Na に懸濁して、 300mg/10ml/kgの用量で強制経口 投与した。 く結果〉 上記試験化合物のいずれにおいても、 死亡例は見られなく、 また体重 増加抑制も認められなかつた。 また、 その他の指標につ 、ても異常は認められな 力、つた。 合成例
以下に、 上記一般式 ( 2 ) で表される化合物に関する合成例 1 a ) 〜d ) およ び上記一般式 ( 3 ) で表される化合物に関する合成例 2〜 8を記載した。 合成例 1
a) 2- (2, 1, 3—ベンゾチアジアゾール _ 5 _ィルァミノ） ニコチンァ ルデヒ ド
(1) 2—クロ口ニコチン酸 （14.18g， 90画 ol) 、 Chem.Abst.， 49. 3170aに準 じて合成した 5—ァミノ一 2, 1， 3一べンゾチアジアゾ一ル （27.34g, 180誦 ol)、 炭酸カリウム （14.41g， 104圆 ol)、 酸化第 2銅 （358mg， 4.5mmol)の混合物 を 140°Cで 4時間加熱。 反応混合物に水を加えて加熱撹拌し、 室温まで冷却後沈殿 物をろ取し、 エーテルで洗浄。 得られた §!吉晶物をエタノール一水に溶解し、 熱 時ろ過して得られたろ液に塩酸を加えて酸性にし、 析出した沈殿物をろ取。 水で 洗浄後 i¾E下乾燥することにより 2— ( 2， 1， 3—ベンゾチアジァゾ一ルー 5 一ィルァミノ） ニコチン酸 (14.52g, 59¾)を得た。
Ή NMR(DMS0-d6) (5： 7.03-7.07(1H, app-dd, J=4.6Hz， 7.9Hz), 7.67-7.71 (1H, app-dd, J=2.3Hz, 9.6Hz)， 7.98-8.02(1H, app-d, J=9.9Hz)， 8.33-8.37(1H, ap p - dd， J=2. OHz, 7.9Hz), 8.57-8.59(1H, app-dd, J=2. OHz, 4.9Hz), 8.94-8.95 ( 1H， app-ddd, J=2. OHz), 10.93(1H, brs)
(2) 2- (2, 1， 3—ベンゾチアジアゾ一ルー 5—ィルァミノ） ニコチン酸 (14.52g, 53腿 ol) および卜リエチルァミン （6.48g， 64騰 ol) をアセトン （240 ml) に懸濁し、 »下クロロアセトニトリル （4.83g， 64腿 ol) を滴下。 反応混 合物をー戲ロ熱還流し、 析出した不溶物を熱時ろ別した。 ろ液の溶媒を留去後得 られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄後ろ取し、 下乾燥 してシァノメチル 2— (2， 1， 3—ベンゾチアジアゾール _ 5 _ィルァミノ ) ニコチネート （15.54g, 93¾) を得た。
Ή MR(CDC13)<5： 5.02(2H, s)， 6.89-6.94(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.5 8-7.62(1H, app-dd, J=2. OHz, 9.2Hz), 7.91-7.95(1H, app-d, J-9.2Hz), 8.31- 8.35(1H, app-dd, J=2.0Hz， 7.9Hz), 8.56-8.59(1H, app-dd, J=2. OHz, 4.6Hz), 8.91-8.9K1H, app-d, J=2. OHz), 10.24(1H, brs).
(3) シァノメチル 2— （2, 1, 3—べンゾチアジアゾ一ルー 5—ィルアミ ノ） ニコチネ一ト （15. 54g, 50mmol ) および卜リエチルァミン （1. 01g， 10誦 ol ) を無水メタノール （170ml) 中で一勸ロ熱還流。 室温に戻し、 沈殿物をろ取。 メタノールで沈殿物を洗浄してメチル 2— （ 2， 1， 3—べンゾチアジアゾ一 ル—5—ィルァミノ） ニコチネート （11. 84g， 83%) を得た。
Ή NMR(CDC1 3) 5 ： 3. 98C3H, s)， 6. 85-6. 90(1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7. 9Hz), 7. 5 7-7. 62(1H, app-dd, J=2. OHz, 9. 2Hz), 7. 88-7. 92(1H, app-dd, J=0. 7Hz, 9. 2Hz ), 8. 30-8. 33(1H, app-dd, J=2. 0Hz， 7. 9Hz), 8. 50-8. 53(1H, app-dd, J=2. OHz ， 4. 6Hz), 8. 95-8. 95(1H, app-d, J=l. 7Hz), 10. 6K1H, brs).
( 4 ) 還流下、 メチル 2— ( 2， 1， 3—ベンゾチアジァゾ一ルー 5—ィルァ ミノ） ニコチネート （11. 84g， 41議 ol) と水素ィ匕ホウ素ナトリウム （6. 26g， 165 mmol) の THF (190ml) 懸濁液に、 メタノール （15ml) を 30分で滴下後 30分 »し 、 溶媒を ΕΞ下留去。 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥。 溶媒留去後乾燥して 3—ヒドロキンメチル一 2— （2， 1， 3— ベンゾチアジアゾ一ル一 5—ィルァミノ） ピリジン （8. 02g, 75¾) を得た。
Ή NMR(D SO-de) 5 ： 4. 67(2H, d, J二 4. 0Hz)， 5. 64(1H, t， J=4. 3Hz), 6. 95-7. 00 (1H, app-dd, J=4. 9Hz， 7. 3Hz), 7. 68-7. 72(1H, m), 7. 79- 7. 83(1H， app-dd, J二 2. 3Hz， 9. 6Hz), 7. 93-7. 97(1H, app-dd, J=0. 7Hz, 9. 6Hz), 8. 24-8. 27(1H, app- dd, J=2. 0Hz， 4. 9Hz), 8. 59(1H, brs), 8. 66-8. 68(1H, app-dd, J=0. 7Hz， 2. 3Hz ).
( 5 ) 3—ヒドロキシメチル一 2— ( 2， 1 , 3—ベンゾチアジアゾ一ルー 5— ィルァミノ） ピリジン （8. 02 31腿 ol) をクロ口ホルム （200ml) に懸濁し二酸 化マンガン （40g) を添加。 室温で一夜撹针凝、 不溶物をセライ卜ろ過し、 ろ液 の溶媒を留去。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して目的の 2 - ( 2 , 1， 3 _ベンゾチアジアゾ一ル一 5—ィルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （6. 09 71%) を得た。
Ή NMR(CDC1 3) 5 ： 6. 99-7. 03(1H, app-dd, J =4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 61-7. 66(1H, ap p-dd, J=2. 0Hz, 9. 2Hz), 7. 91-7. 95(1H, app-d, J=9. 2Hz), 7· 96- 8. 00(1H， app- dd, J=2. OHz, 7.6Hz), 8.55 - 8.57(1H, app-dd, J=2. OHz, 4.6Hz), 9.01-9.02(1H ， app-d, J -2.0 Hz), 9.95(1H, s)， 10.78(1H, brs). b) 2— （3—ニトロフエニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド
窒素雰囲気下、 SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 23 (19) ： 2727-2730 (1993) に 準じて合成した 2—ブロモニコチンアルデヒド （2.54g， 13.6mmol) 、 3—二ト ロア二リン （2.26g， 1.2当量） 、 酢酸パラジウム （123mg， 0.04当量） 、 1， 3 —ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン （341mg， 0.06当量） 、 炭酸セシウム (6.22g, 1.4当量） をトルエン （30ml) に懸濁し、 100°Cで 4時間撹拌した。 室 温まで冷却後、 10%塩酸 (50ml) とジクロロメタンを加え 1時間撹拌した後、 水 （ 50ml) で希釈し、 ジクロロメタンで抽出。抽出液を乾燥後、 溶媒留去し、 残留 物にへキサンを加えて結晶を析出、 ろ別後、 へキサンで洗浄。 減圧下乾燥して 2 - (3—ニトロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （2.75g, 74%) を黄色粉末 として得た。
Ή NMR (CDC13)5 : 6.96-7.01 (IH, m), 7.47-7.53 (IH, m)， 7.90-7.99 (2H， m )， 8.50-8.53 (1H， m), 8.92-8.94 (IH, m), 9.33 (IH, s)， 10.71 (1H， s). c) 2 - (2, 1, 3—べンゾチアジアゾ一ル一 4—ィルァミノ） ニコチンァ ルデヒド
2—ブロモニコチンアルデヒド （465mg, 2.5難 ol) と 4—ァミノべンゾチアジ ァゾール （454m 3腿 ol， 1.2当量） 、 酢酸パラジウム （22mg， 0. lmmol, 0.04当 量） 、 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン （62mg， 0.15議 ol， 0.06 当量） 炭酸セシウム （1.14g， 3.5mmol, 1.4当量） をトルエン （10ml) に懸濁し 、 100°Cで 5時間撹拌。 室温まで冷却後、 10%塩酸 (37.5ml) とジクロロメタンを 加え 1時間撹拌後、 水 （37.5ml) で希釈。 クロ口ホルムで抽出後、 抽出液を通常 の方法で後処理後、 フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 2 _ (2 , 1, 3 _ベンゾチアジアゾ一ル一 4 _ィルァミノ） ニコチンアルデヒド （556m ， 81%) を得た。
Ή NMR (CDC13)<5 ： 6.98-7.02 (IH, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.62 (1H， s)， 7. 63-7. 63 (1H, app-d, J=l. 0Hz), 7. 98-8. 01 (1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 6Hz), 8. 55-8. 58 (1H, app-dd, J=2. OHz, 4. 6Hz), 8. 84-8. 91 (1H， m), 10. 02 (1H, s) ， 11. 76(111, brs). d ) 2— （4一クロ口一 3—二トロフエニルァミノ） ニコチンアルデヒド 3—二トロア二リンの代わりに 4一クロロー 3—二トロア二リン （518mg， 3m mol, 1. 2当量） を使用し、 合成例 l b)と同様にして 2— ( 4—クロ口一 3—二ト ロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒド （564m， 81¾) を得た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 7. 00-7. 02(1H, app-dd, J=4. 9Hz, 7. 6Hz)， 7. 45-7. 48(1H, app-d, J=8. 9Hz)， 7. 72-7. 76(1H, app-dd, J=2. 6Hz, 8. 9Hz), 7. 95 - 7. 99(1H， a pp-dd, J=2. 0Hz, 7. 6Hz), 8. 47- 8. 50(1H， app-dd, J =2. OHz, 4. 6Hz), 8. 74-8. 75 (1H, app-d, J=2. 6Hz), 9. 92(1H， s)， 10. 70(1H， brs). 合成例 2
5 - (ピリジン一 4一ィル） ペンタン酸 チル
LDA (2M離) 16. 5ml (3. 5g, 0. 033mol) の THF (100ml) 碰をヽ 窒素気流中 ドライアイス一メタノール浴で一 78°C以下に冷却し、 撹拌下にトリェチル 4— ホスホノクロトネート （8. 6g， 0. 037mol) を滴下。 さらに 15分撹！ ^麦イソニコチ ンアルデヒド （3. 2g， 0. 030mol) を滴下。続いて 0°Cで 1. 5時間撹拌。 反応液に酢 酸を加えた後溶媒留去し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸 ェチルで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、 溶媒を留去することにより 5— (ピリジン一 3—ィル） - 2 , 4—ペンタジェン酸ェチル （3. 3g) を結晶物とし て得た。
上記で得られた 5— (ピリジン一 3—ィノレ） 一 2， 4—ペンタジェン酸ェチル は精製することなくエタノール （50ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （200m g) を加え水素気流下に 19時間撹拌。 角嫂をろ別後、 溶媒を留去することにより 油状物として 5 — （ピリジン一 4一ィル） ペンタン酸ェチル （3. 2g， 52%) を得 た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 1. 5(3H, t， J=7. 1 Hz), 1. 64-1. 70(4H, m), 2. 33 (2H, t, J =6. 9Hz), 2. 62(2H, bs)， 4. 12(2H, q， J=7. 1 Hz), 7. 10(2H, d， J=6. 0Hz), 8. 4 8 (2H， d, J=6. 0Hz). 合成例 3
5 - (ピリジン一 3 fノレ） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを出発原料として用い 、 合成例 2と同様に操作して、 5 _ (ピリジン一 3 —ィル） ペン夕ン酸ェチルを 得た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 1. 25(311, t， J=7. 1 Hz), 1. 64-1. 70(4H, m), 2. 33 (2H, t， J =6. 9Hz), 2. 63(2H, t, J -6. 9Hz), 4. 12(2H, q, J=7. 1 Hz), 7. 18-7. 23(1H, m), 7. 48(1H, d, J=7. 9Hz), 8. 42-8. 45 (2H, m). 合成例 4
5 - (ピリジン一 2—^ fノレ） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりにピリジン一 2—カルバルデヒドを出発原料 として用い、 合成例 2と同様に操作して、 5— (ピリジン一 2—ィル） ペンタン 酸ェチルを得た。
Ή NMR(CDC13) <5 ： 1. 25(3H, t， J 7. 3Hz)， 1. 63 - 1. 84(2H， m), 2. 34 (2H, t， J=7 . 5Hz), 2. 8K2H, t， J 7. 5Hz)， 4. 12(2H, q, J=7. 3Hz), 7. 07- 7. 16(2H， m)， 7. 5 6-7. 62(1H, app-dt, J 2. 0Hz， 7. 6Hz), 8. 51-8. 53 (1H， m). 合成例 5
5— (ピリ ミジン一 5—ィル） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、 公知方法 [例： SYNTHETIC C0MMUNICATI0 NS, 24, 253-256(1994)] に準じて合成したピリミジン一 5 —カルバルデヒドを 用 、、 合成例 2と同様にもしくは一部モデフィケ一ションを加えて操作し、 5— (ピリ ミジン一 5—ィル） ペンタン酸ェチルを得た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 1. 25(3H, t, J=7. 3Hz), 1. 66- 1. 71(4H， m)， 2. 30-2. 38(2H, m), 2. 59-2. 67 (2H, m)， 4. 13(2H， q, J=7. 3Hz), 8. 57(2H, s), 9. 07(1H, s). 合成例 6
5 - (ピリダジン一 3—ィル） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、 公知方法 [例： Monatosh. Chem. , 104, 1372 (1973)] に準じて合成したピリダジン一 3—カルバルデヒドを用いて、 合成例 2と同様に操作し、 5— (ピリダジン一 3—ィル） ペンタン酸ェチルを得 た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 1. 5(3H, t， J=7. 3Hz), 1. 67-1. 91 (4H, m), 2. 37 (2H, t, J= 7. 3Hz), 3. 03 (2H, t， J 7, 3Hz), 4. 12(2H， q, J 7. 3Hz), 7. 35-7. 39(1H, app-dd ， J-2. 0Hz, 8. 6Hz), 7. 41-7. 46(1H, app-dd, J =4. 9Hz, 8. 6Hz), 9. 06-9. 09(1H, app-dd, J=2. 0Hz, 4. 9Hz). 合成例 7
5— (ピラジン一 2—ィル） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、 公知方法 [例： J. Org. Chem. , 28, 18 98(1963)] に準じて合成したビラジン一 2—カルバルアルデヒドを出発原料とし て用 、、 合成例 2と同様に操作し、 5— (ピラジン一 2—ィル） ペンタン酸ェチ ルを得た。
Ή NMR(CDC13) (5 ： 1. 25(3H, t， J=7. 3Hz)， 1. 65- 1. 87(4H， m), 2. 35 (2H, t， J 7. 3Hz), 2. 84 (2H, t， J 6. 9 Hz)， 4. 13(2H, q, J=7. 3Hz), 8. 40-8. 41 (1H, app-d ， J=2. 6Hz)， 8. 46-8. 47(1H, app-d, J=l. OH'z), 8. 49 - 8. 50(1H， app-dd, J-l. 7Hz ， 2. 3Hz). 合成例 8
5—メチル一 5— (ピリジン一 4 _ィル） ペンタン酸ェチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、 4—ァセチルピリジンを出発原料として 用い、 合成例 2と同様に操作して、 5—メチルー 5— (ピリジン一 4ーィノレ） ぺ ンタン酸ェチルを得た。
Ή NMR(CDC13) (5： 1. 24(3H, t， J=7. 3Hz), 1. 25(2H, d, J 6. 9Hz)， 1. 42-1. 67 ( 4H, m)， 2. 27 (2H, t， J=7. 3Hz), 2. 64-2. 77 (1H, m), 4. 22 (2H, q, J=7. 3Hz), 7. 11-7. 14(2H, app-d, J=5. 9Hz), 8. 49-8. 52(2H， app-d, J=5. 9Hz). 実施例
以下に実施例を挙げ、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 に限定されることなく様々な態様を含む。 実施例 1
1— ( 2， 1 ， 3—ベンゾチアジアゾ一ル一 5—ィル） 一 3— [ 3 - (ピリジ ン一 4—ィル） プロピル] 一 1 ， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
合成例 2で製造した 5 — （ピリジン一 4 一ィル） ペンタン酸ェチル （1. 5当量 ) を乾燥 THFに溶解し、 ドライアイス一メタノ一ル浴中、 一 78°C以下で窒素雰囲 気下徵丰しながら、 LDA (2M激夜） （1. 5当量） を加え、 1時間撹拌した。 次い で、 反応液に合成例 1 a) で製造した 2— ( 2 , 1 ， 3—ベンゾチジァゾールー 5—イノレアミノ） ニコチンアルデヒド （1. 0当量） の THF溜夜を滴下し、 一 78°C で 2時間撹撒、 24時間室温になるまで撹拌を続け、 反応混合物に水を加え塩ィ匕 メチレンで抽出。 抽出液を乾燥後、 溶媒留去し、 残留物に酢酸 士曰 ェチルを加え糸; o曰曰 化し、 1 ー （2， 1 ， 3 —ベンゾチアジアゾ一ル一 5 —ィル） 一 3— [ 3 — （ピ リジン一 4—ィル） プロピル] —1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オンを得 た。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った (収率 43%) 。 mp 193. 5 - 195. 5°C/DMF0
Ή NMR(CDC13) 5： 2. 03-2. 15(2H, m)， 2. 73-2. 83 (4H, m), 7. 19-7. 23(1H, ap p-dd, 4. 6Hz， 7. 9Hz)， 7. 24-7. 26(211, m)， 7. 46- 7. 50(1H， app-dd, J=2. OHz, 9 . 2Hz), 7. 64(1H, s)， 7. 90-7. 94(1H, app-dd, J-2. OHz, 7. 9Hz), 7. 99-8. 00(1H, app-dd, J=0. 7Hz, 2. 0Hz), 8. 15- 8. 19(1H， app-dd, J=0. 7Hz， 9. 2Hz), 8. 38-8. 40(1H, app-dd, J=2. OHz, 4. 6Hz)， 8. 51-8. 53(2H, app-d, J=5. 6Hz). 実施例 2
1 一 （2， 1， 3—べンゾチアジアゾ一ル一 5—ィル） 一 3— [ 3— (ピリジ ン一 3—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
合成例 1 a ) で製造した 2— （2， 1， 3 —ベンゾチアジアゾ一ノレ一 5—ィル ァミノ） ニコチンアルデヒド （1. 0当量） 、 合成例 3で製造した 5— (ピリジン —3—ィノレ） ペンタン酸ェチル （1. 5当量） および LDA (1. 5当量） を用い、 実 施例 1と同様に操作して 1— ( 2 , 1 , 3 —ベンゾチアジァゾ一ルー 5—ィル） _ 3— [ 3 - (ピリジン一 3—ィル） プロピル] 一 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —ォンを得た （収率 48%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一と再結晶により行った。 mp 173. 5-174. 5°C/DMF。
Ή MR(CDC13) (5 ： 2. 02-2. 14(2H, m)， 2. 73-2. 83 (4H, m)， 7. 18 - 7. 23(1H， ap p-dd, J=4. 6Hz, 7. 9Hz), 7. 27-7. 32(1H, app-dd, J=4. 9Hz, 7. 6Hz), 7. 46-7. 50(1 H, app-dd, J =2. OHz, 9. 2Hz)， 7. 64(1H, s)， 7. 66-7. 68(1H, app-t, J=2. OHz), 7. 91-7. 94 (IH, app-dd, J=2. OHz, 7. 9Hz), 7. 99-8. 00(1H, app-dd, J=0. 7Hz, 2. OHz), 8. 15-8. 18(1H, app-dd, J=l. OHz, 9. 2Hz), 8. 37-8. 40 (IH, app-dd, J二 2. 0 Hz, 4. 9Hz), 8. 45-8. 48(1H, app-dd, J-l. OHz, 4. 9Hz) 8. 52-8. 52 (IH, app-d, J =0. 7Hz). 実施例 3
1 - ( 2 , 1， 3 —ベンゾチアジアゾ一ルー 5—ィノレ） 一 3— [ 3— (ピリジ ン一 2—ィル） プロピル] ー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
合成例 1 a )で製造した 2— （2 , 1 , 3—ベンゾチジァゾ一ルー 5—ィルァ ミノ） ニコチンアルデヒド （1. 0当量） 、 合成例 4で製造した 5— (ピリジン一 2 _ィル） ペンタン酸ェチル （1. 5当量） および LDA (1. 5当量） を用い、 難 例 1と同様に操作し、 1 一 （ 2， 1， 3 —ベンゾチアジァゾ一ルー 5—ィノレ） 一 3— [ 3 — （ピリジン一 2—ィル） プロピル] —1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オンを得た （収率 27%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラ フィ一と再結晶により ί亍つた。 mp 169. 5-170. 5°C/DMF。
Ή NMR(CDC13) 5 ： 2. 13-2. 25(2H, m)， 2. 79 (2H, t， J=7. 9Hz), 2. 97 (2H, t， J=7. 9Hz), 7. 11-7. 16(1H, app-ddd, J=l. OH2, 4. 9Hz, 7. 6Hz), 7. 17-7. 22(1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 22-7. 25(1H, app-d, J=7. 9Hz), 7. 46-7. 50(1H, app - dd， J=2. OHz, 9. 2Hz)， 7. 60-7. 66(1H， app-dt, J=l. 7Hz， 7. 6Hz)， 7. 69(1H, s )， 7. 91-7. 94(1H, app-dd, J=l. 7Hz， 7. 6Hz), 7. 99-8. 00(1H, app-dd, J二 1. OHz， 2. 0Hz), 8. 14-8. 18(1H, app-dd, J=0. 7Hz, 9. 2Hz), 8. 36-8. 39(1H, app-dd, J二 2. OHz, 4. 9Hz), 8. 53-8. 55(1H, app-ddd, J=l. OHz, 2. 6Hz, 4. 9Hz) 実施例 4
1一 （3—二トロフエニル） 一 3— [ 3— （ピリ ミジン一 5—ィノレ） プロピル ] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
合成例 1 b ) で製造または特開昭 62-228076号実施例 3の記載の方法に準じて 製造した 2— （3—ニトロフエニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （1. 0当量） 、 合成例 5で製造した 5— (ピリ ミジン一 5—ィル） ペンタン酸ェチル （1. 5当量 ) および LDA (1. 5当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1 - ( 3—ニトロ フエニル） 一 3— [ 3— （ピリ ミジン一 5—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチ リジン一 2 ( 1 H) 一オンを得た （収率 6. 2%) 。 mp 175- 175· 5°C/DMF。
Ή MR(CDC1 3) <5： 2. 01-2. 13(2H, m)， 2. 76 (4H, t， J=7. 9Hz), 7. 19-7. 23(1H ， app- dd, J=4. 9Hz， 7. 9Hz)， 7. 63(1H, s)， 7. 63-7. 67(1H, m)， 7. 72-7. 78(1H, app-t, J=7. 9Hz), 7. 90-7. 93(1H, app-dd, J二 2. OHz, 7. 6Hz), 8. 19-8. 21 (1H, app-t, J=2. OHz), 8. 34-8. 39 (2H, m), 8. 63 (2H, s), 9. 08(1H, s). 実施例 5
1一 （3—二卜口フエニル） 一 3— [ 3— (ピリダジン一 3 —ィル） プロピル ] — 1， 8 —ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
2 - ( 3—二トロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （1. 0当量）、 合成例 6で製造した 5— (ピリダジン一 3—ィル） ペンタン酸ェチル （1. 2当量） およ びし DA (1. 2当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1一 （3—二トロフエ二 ノレ） 一 3— [ 3— (ピリダジン一 3—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン 一 2 ( 1 H) 一オンを得た （収率 4. 9%) o 目的物の精製は、 フラッシュカラム クロマトグラフィーと再,結晶により行つた。 nip 234- 235°C/DMF。
Ή NMR(CDC13)<5： 2.21-2.32(2H, m)， 2.80 (2H, t， J=7.6Hz), 3.25 (2H, t, J=7.6Hz), 7.20-7.24(1H, app-dd, J二 4· 6Hz， 7.6Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 7.72 -7.78(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.77(1H, s), 7.95-7.98(1H, app-dd, J=2. OHz, 7 .9Hz), 8.18-8.20(1H, app-t, J=2. OHz), 8.35-8.39(2H， m)， 9.12-9.14(1H, ap p-dd, J=2.6Hz, 4.3Hz). 実施例 6
1 - (3—ニトロフエニル） 一3— [3 - (ピラジン一 2—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
2 - (3—二トロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （1.0当量） 、 合成例 7で製造した 5— （ピラジン一 2—ィル） ペンタン酸ェチル （1.5当量） および し DA (1.5当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1— (3—ニトロフヱニル ) 一 3— [3— (ピラジン一 2—ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2
(1 H) —オンを得た （収率 33%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマト グラフィ一と再結晶により行った。 即 194-195°C/DMF。
Ή NMR(CDC13)5： 2.13-2.25(2H, m), 2.78 (2H, t, J二 7.3Hz)， 2.96 (2H, t， J=7.6Hz)， 7.18-7.23(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.9Hz), 7.63-7.67(1H, app-ddd,
J二 1.3Hz， 2. OHz, 7.9Hz), 7.66(1H, s)， 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz)， 7.8 9-7.93(1H, app-dd, J=2. OHz, 7.6Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=2. OHz), 8.34- 8.38 (2H, m)， 8.41-8.42(1H, app-d, J=2.3Hz) ， 8.50-8.51 (2H, m). 実施例 7
1— (3—ァミノフエ二ル） 一 3— [3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
(1) 2— (3—ニトロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （1.0当量） 、 合 成例 2で製造した 5 _ (ピリジン一 4—ィル） ペン夕ン酸ェチル （1.5当量） お よび LDA (1.5当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1一 （ 3—ニトロフエ ニル） - 3 - [3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン 一 2 (1 H) 一オンを得た。 mp 209-210°C/DMF-EtOHo
Ή NMR(CDC13)5： 2.00-2.12(2H, m), 2.70- 2.79(4H， m), 7.15-7.23(3H, m) ， 7.61-7.67 (2H, m)， 7.75(1H, t， J=7.9Hz), 7.89-7.93(1H， m)， 8.19- 8.20 ( 2H, m)， 8.34-8.38 (2H, m), 8.50 (2H, d, J=5.9Hz).
(2) 1 - (3—ニトロフエニル） -3- [3— （ピリジン一 4一ィル） プロピ ル] ー 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （1.52g， 3.93mmol) の酢酸 ( 40ml) とメタノール （40ml)混合 夜中に、 10%パラジウム一炭素 （150mg) 加え、 水素雰囲気下、 3時間撹拌。 角蝶をろ別後、 溶媒留去し、 クロ口ホルムで 抽出。 抽出液を通常の方法で後処理後、 溶媒を留去して得られた残留物を DMFか ら再結晶またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、 1— (3—ァ ミノフエニル） 一3— [3— (ピリジン一 4—ィノレ） プロピル] 一 1， 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) —オン （1.20g， 86%) を得た。 mp 244-246°C(dec. )/D F-E 。
Ή MR(DMS0)c5： 1.85-2.00(2H, m)， 2.58 (2H, t， J=7.6Hz), 2.7K2H, t， J 7.6Hz), 5.19(2H, s)， 6.29-6.35 (2H, m), 6.60 - 6.64(1H， m)， 7.09- 7.15(1H， a pp-t, J=7.8Hz), 7.23-7.29 (3H, m)， 7.89(1H, s)， 8.13-8.15(1H, app-dd, J=2 .2Hz, 7.6Hz), 8.35- 8.38(1H， app-dd, J=2.2Hz, 4.6Hz), 8.44-8.46 (2H, app-d d, J=l.6Hz, 4.3Hz). 実施例 8
1一 （3—ァミノフエニル） -3- [3 - (1—ォキシピリジン一 4一ィル） プロピル] ー1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 I-I) —オン
氷冷下、 実施例 7で製造した 1— (3—ァミノフエニル） 一3— [3— (ピリ ジン一4—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （356m g, lmmol) のクロ口ホルム （50ml)激夜に m—クロ口過安息香酸 （純度約 70% ， 250mg, lmmol) を撹拌下に加え、 室温に戻しさらに 7時間撹拌。 有翻を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥。 溶 媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製。 さ らに、 卜 PrOHから再結晶し 1一 （3—ァミノフエニル） -3- [3 - (1—ォキ シピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
(90mg, 24¾) を得た。 即 246-248°C(dec. ) /i-Pr0Ho
Ή NMR(CDC13) 5 ： 1. 99-2. 09C2H, m), 2. 69-2. 77 (4H, m), 6. 55(1H， app - 1， J 2. OHz), 6. 63(1H, app-d, J=7. 9Hz), 6. 79(1H, app-dd, J 2. 3Hz， 7. 9Hz), 7 . 13-7. 17(3H, m)， 7. 35(1H, app-t, J=7. 9Hz), 7. 57(1H, s), 7. 85(1H, app-dd,
J=2. OHz, 7. 9Hz)， 8. 13(2H, app-d, J=6. 9Hz), 8. 46(1H, app-dd, J-2. OHz, 4. 6Hz. ) 実施例 9
1— ( 3—ジメチルァミノフエニル） 一 3— [ 3— （ピリジン一 4—ィル） プ 口ピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
実施例 7で製造した 1— ( 3—ァミノフエニル） 一 3— [ 3 - (ピリジン一 4 —ィル） プロピル] —1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （360mg, lmmol ) をエタノール (80ml)に溶解し、 37%ホルマリン（5ml)および 10%パラジウム一 炭素 (200mg) を加え、 »しながら水素圧 (2. 2 X l03Torr) の気流下 5日間 接触還元に付した。 角蝶をろ別後エタノールを留去し、 残留物をクロ口ホルム （ 50ml) に溶解。 2N塩酸水溜夜で抽出し、 抽出液を 60%水酸化ナトリウム水溶液で 中和後、 クロ口ホルム （25ml X2) で抽出。 有■を通常の方法で後処理後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1— ( 3—ジメチルアミ ノフエニル） 一 3— [ 3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチ リジン— 2 ( 1 H) —オン（200mg、 52%)を得た。 mp 124- 127°C/AcOEt- n- Hexan eG
Ή N R(CDC13) 5 ： 2. 02-2. 14(2H, m), 2. 71-2. 82(4H, m), 2. 97 (6H, s)， 6. 5 3- 6. 59 (2H， m)， 6. 81-6. 85(1H, app-dd, J =2. 3Hz, 8. 3Hz), 7. 11 - 7. 16(1H， a pp-dd, J=4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 25-7. 26 (2H, app-d, J=6. 3Hz), 7. 39-7. 44(1H, app - 1， J=7. 9Hz), 7. 56(1H, s)， 7. 83-7. 86(1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 6Hz), 8. 45-8 . 47(1H, app-dd, J=l. 7Hz, 4. 6Hz), 8. 50-8. 52 (2H, app-d, J=6. 3Hz). 実施例 10
1一 （3—ァセチルァミノフエニル） 一3— [3— (ピリジン一 4—ィル） プ 口ピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 7で製造した 1 _ (3—ァミノフエニル） 一3— [3— （ピリジン一 4 —ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （lOOmg, 0.28m mol) を、 無水酢酸 （0.5ml) とピリジン （0.5ml) 中で 100°Cで 20分加熱し、 濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水激夜で中和し、 クロロホノレムで抽出。 抽出液 を通常の方法で後処理し、 DMFから再結晶して 1— (3—ァセチルァミノフエ二 ノレ） 一 3— [3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (91.3mg, 82¾) を得た。 mp 200- 202°C/DMF。
'Η陋 R(CDC13)5： 2.0K3H, s)， 2.04-2.13(2H, m), 2.71-2.81 (4H, m), 6. 94-6.96(1H, app-d, J=7.3Hz), 7.157.19(1H， app-dd, J=4.6Hz, 7.8Hz)， 7.2 1-7.23 (2H, app-d, J二 5.9Hz)， 7.36-7.46 (2H, m), 7.59(1H, s), 7.62(1H, m), 7.86-7.90C1H, app-dd, J=7.8Hz, 1.6Hz)， 8.30(1H, s), 8.41-8.43(1H, app-dd ， 4.6Hz, 1.6Hz), 8.49-8.51 (2H, app-d, J=5.9Hz). 難例 1 1
1— (3—ニトロフエニル） - 3 - [3—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル ) プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
2 - (3—二トロフヱニルァミノ） ニコチンアルデヒ ド （1.0当量） 、 合成例 8で製造した 5—メチル一 5— （ピリジン一 4一ィル） ペンタン酸ェチル （1.5 当量） および LDA (1.5当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1— (3—二 トロフエニル） -3- [3—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] ― 1， 8 _ナフチリジン一 2 (1 H) 一オンを得た （収率 37%) o 目的物の精製は フラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。 mp 154-155°C/DMF o
Ή NMR(CDC13)(5： 1.33(3H, d, J =6.9Hz), 1.96-2.05(2H, m), 2.48- 2.71 (2H ， m) , 2.77-2.90(1H， m)， 7.17-7.22 (3H, m), 7.54(1H， s), 7.61-7.66(1H, a pp-ddd, J=l.3Hz, 2. OHz, 7.9Hz), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.86-7.90 (1H， app-dd, J=l.7Hz, 7.6Hz)， 8.18-8.19(1H， app-t, J=2. OHz), 8.34-8.38(2 H, m) , 8.52-8.54 (2H, app-d, J=5.9Hz). 実施例 12
1— (3—ニトロフエニル） -3- [3—メチル一3— （1—ォキシピリジン 一 4—ィノレ） プロピル] ー1， 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) 一オン
実施例 1 1で製造した 1一 （3—二トロフエ二ノレ） 一 3— [3—メチルー 3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (213mg, 0.53mmol) および m—過安息香酸 （純度 70%， 261mg) を用いて、 実施例 8と同様に操作し、 1一 （3—ニトロフエニル） -3- [3—メチル一3 一 （1—ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （90.7mg， 41%) を得た。 mp 182.5- 196..5°C。
Ή NMR(CDCh)(5： 1.33(3H, d， J=6.9Hz)， 1.94-2.02(2H, m)， 2.48-2.70 (2H ， m)， 2.81-2.95 (1H, m)， 7.19-7.24(3H, m)， 7.58(1H, s), 7.62-7.66(1H, app-ddd, J=l. OHz, 2. OHz, 7.9Hz), 7.73-7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88-7.9 2(1H， app-dd, J=l.7Hz， 7.6Hz), 8.18-8.19(1H, app-t, J=2.0Hz)， 8.21-8.23( 2H， app-d, J=6.9Hz)， 8.35-8.39 (2H, m). 実施例 1 3
1 - (3—ァミノフエニル） 一3— [3—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル ) プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 1 1で製造した 1— (3—ニトロフエニル） 一3— [3—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジンー2 (1 H) —オン (1.19g， 2.97議 ol) および 10%パラジウム一炭素 (200mg) を用い、 実施例 7 の （2) と同様に操作し、 1— (3—ァミノフエニル） 一3— [3—メチル一3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —ォ ン （757mg, 89¾) を得た。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィー により行った。 mp 83- 91。C。
Ή NMR(CDC13)(5： 1.33(3H, d， J=6.9Hz)， 1.97-2.06(2H, m), 2.47-2.70(2H ， m), 2. 82-2. 90(1H, m)， 3. 00 (2H, br), 6. 54- 6. 56(1H， app-t, J=2. OHz), 6. 61-6. 65(1H, in), 6. 77-6. 81 (1H, app-ddd, J=l. OHz, 2. 3Hz, 8. 2Hz), 7. 11-7. 15 (1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 27-7. 29 (2H, app-d, J=6. 3Hz)， 7. 31 7· 37(1 H， app-t, J=7. 9Hz), 7. 49 (1H, s)， 7. 80-7. 84(1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 9Hz), 8. 43-8. 45(1H, app-dd, J=2. OHz, 4. 6Hz), 8. 52 8. 54(2H, app-d, J=5. 9Hz). 実施例 1 4
1— ( 3—ァミノフエニル） 一 3— [ 3—メチル一 3— ( 1—ォキシピリジン 一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
鎌例 1 2で製造した 1— ( 3—ニトロフエニル） 一 3— [ 3—メチル一3— ( 1—ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] —1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オンを 10%パラジウム一炭素を用いて接触還元し、 実施例 7の （2 ) と同 様に操作して 1一 （3—ァミノフエ二ル） 一 3— [ 3—メチル一 3— （1ーォキ シピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン を得た （収率 17%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り ί亍った。 mp 164- 180°C。
Ή NMR(CDC13) 5： 1. 3K3H, d, J=6. 9Hz)， 1. 94- 2. 04(2H， m), 2. 48-2. 69 (2H ， m), 2. 82-2. 89(1H, m)， 2. 99 (2H, br), 6. 57(1H, s)， 6. 63-6. 66(1H, app-d,
J二 7. 9Hz), 6. 79-6. 82(1H, app-dd, J=l. 7Hz, 7. 9Hz), 7. 12-7. 16(1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 19 - 7. 22(2H， app-d, J=6. 9Hz), 7. 32-7. 37(1H, app-t, J =7 . 9Hz), 7. 52(1H, s)， 7. 82-7. 86(1H, app-dd, J=2. OHz, 7. 6Hz), 8. 17-8. 19(2H, app-d, J=6. 9Hz), 8. 43-8. 46(1H, app-dd, J=l. 6Hz, 4. 6Hz). 実施例 1 5
1— ( 3—ジメチルァミノフエニル） 一 3— [ 3—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1， 8 _ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
n 1 3で製造した ι一 （ 3—アミノフェニル） 一 3— [ 3—メチル一 3—
(ピリジン一 4一ィル） プロピル] —1， 8 _ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン (365mg, 0. 99mmol) 、 ホルマリン （37%， 5ml) および 10%パラジウム一炭素 (191mg) を用いて、 実施例 9の操作に一部モデフィフィケ一ションを加えて操 作し、 1 一 （ 3—ジメチルァミノフエニル） 一 3— [ 3—メチノレー 3— (ピリジ ン一 4一ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （75mg， 19%) を得た。 目的物の精製は、 フラッシュカラムクロマトグラフィ一等で行つ た。 m 148-154°Co
Ή NMR(CDC13) 5 ： 1. 32(3H, d, J=6. 9Hz)， 1. 97-2. 06 (2H， m)， 2. 47-2. 71(2 H， m)， 2. 81-2. 88(1H, m), 2. 96 (6H, s)， 6. 53(1H, s)， 6. 55-6. 58(1H, app-d,
J=7. 6Hz), 6. 80-6. 84(1H, app-dd, J=2. 3Hz, 8. 2Hz), 7. 10-7. 14(1H, app-dd, J=4. 6Hz， 7. 9Hz), 7. 25 (2H, br), 7. 38-7. 44(1H, app-t, J=7. 9Hz)， 7. 49(1H, s ), 7. 80-7. 84(1H, app-dd, J=2. 0Hz, 7. 9Hz), 8. 43-8. 46(1H, app-dd, J=2. 0Hz,
4. 9Hz)， 8. 53(2H， br). 実施例 1 6
1— ( 3—力ルバモイルァミノフエニル） - 3 - [ 3—メチルー 3— （ピリジ ン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
実施例 1 3で製造した 1— ( 3—ァミノフエ二ル） 一 3— [ 3—メチルー 3—
(ピリジン一 4ーィノレ） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
(185mg, 0. 5腿 ol) のジクロロメタン （5ml) 溶液に、 室温で、 クロロスルホニ ルイソシァネート （78mg， 0. 55誦 ol) のジクロロメタン （0. 5ml) 溶液を滴下し 、 1時間撹拌。 次いで、 水を加え一夜撹捽後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えクロ口ホルムで抽出。 抽出液を通常の方法で後処理後、 フラッシュカラムク 口マトグラフィ一により精製し 1 _ ( 3—力ルバモイルァミノフエニル） 一 3—
[ 3—メチノレ一 3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン —2 ( 1 H) —オン （62mg， 30¾) を得た。 mp 186- 190°C。
Ή NMR(DMS0-d6) (5 ： 1. 26(3H, d， J=6. 9Hz)， 1. 87-1. 97(2H, m), 2. 32-2. 46 ( 2H, m) ， 2. 78-2. 86(1H, m)， 6. 79-6. 82(1H， app-d, J =8. 2Hz), 6. 89-6. 90 (1H, app-t, J=1. 7Hz), 7. 21-7. 31 (6H, m), 7. 36 - 7. 42(1H， app-t, J=7. 9Hz), 7. 87 ( 1H， s), 8. 12-8. 16(1H, app-dd, J=l. 7Hz, 7. 6Hz), 8. 34-8. 37(1H, app-dd, J=l . 7Hz， 4. 6Hz), 8. 46-8. 48 (2H, app-d, J-5. 6Hz), 9. 7K1H, s). 実施例 1 7
1— (3—ニトロフエニル） 一 3— [3—ォキソ一3— (ピリジン一 4—ィル ) プロピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
(1) 実施例 1と同様の操作により 2— (3—ニトロフヱニルァミノ） ニコチン アルデヒド、 プロピオン酸ェチルおよび LDAから製造される 1一 （3—二トロフ ェニル） 一 3_メチル一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （2.39g, 8.5 mmol) のベンゼン （150ml) 溜夜に NBS (1.53g, 8.6謹。1) および過酸ィヒベンゾ ィル （41mg) を加え、 80°Cで 5時間半撹拌した。 溶媒留去後、 フラッシュカラム クロマトグラフィーで精製し、 1一 （3—二トロフエ二ノレ） 一3—ブロモメチル — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （2.3g， 53%) を得た。
Ή NMR(CDC13)5 ： 4.56(2H, s), 7.23-7.28(1H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.7 3-7.79(1H, app-t, J=7.8Hz), 7.98-8.01 (2H, m)， 8.20-8.22(1H, app-t, J=l. 9Hz), 8.36-8.40(1H, m)， 8.42-8.44(1H, app-dd, J=l.9Hz， 4.6Hz).
(2) 水素化ナトリウム （50mg， 1.25腿 ol) の DMF (2ml) 纖 ' に、 J. Heteroc yclic Chem., 21， 1849(1984)に準じて製造した 3—ォキソ一 3— (ピリジン一 4一ィル） プロパン酸ェチル （245mg， 1.26腿 ol) の DMF (4ml) 溶液を窒素雰囲 気下、 氷冷徵丰下加え、 30分撹兩麦、 上記 （1) で得られた 1— (3—ニトロフ ェニル） 一 3 _ブロモメチル一1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （450m g， 1.25讓 ol) の DMF (16ml) 溜夜を加え、 室温に戻し終夜撹拌した。 氷冷下、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出。 抽出液を通常の方法で後処理後、 フラッシュ力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 1— (3—ニトロフエニル） 一3— [2—ェ トキシカルボニル一 3—ォキソ一3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン （454mg， 85¾) を得た。 mp 72- 73°C。 Ή NMR(CDC13)(5： 1.16(3H, t， J=7.3Hz)， 3.31(2H, d, J=7.6Hz)， 4.07-4.2 2(2H， m), 5.05(1H, t， J=7.6Hz), 7.21-7.26(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.58-7.72(1H, br), 7.51-7.81(1H, app-t, J二 8· lHz)， 7.90 (1H, s)， 7.95-8.00 (3H, m), 8.12-8.28(1H, br), 8.38-8.42 (2H, m), 8.80-8.98(2H, br). (3)上言己 （2) で得られた 1— (3—ニトロフヱニル） _3— [2—エトキン カルボニル _ 3—ォキソ一 3— （ピリジン一 4—ィル） プロピル] — 1, 8—ナ フチリジン一 2 (1 H) —オン （161mg, 0.34mmol) に 10%塩酸水溶液 (12ml) を 加え、 70°Cにて 5.5時間加熱。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 夜で中和し 、 クロ口ホルムで抽出。 抽出液を通常の方法で後処理し、 溶媒留去して、 1 - ( 3—二トロフエニル） - 3 - [3—ォキソ一3— (ピリジン一 4—ィル） プロピ ノレ] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オンを得た （123mg, 90¾)。 mp 199 .5-201.5°C/DMF。
Ή NMR(CDC13)(5： 3.14(2H, t， J =7.0Hz), 3.40-3.50(2H, m)， 7.20-7.25(1H ， app-dd, J=4.6Hz, 7.8Hz), 7.63- 7.67(1H， m), 7.73-7.79(111, app-t, J=8.1 Hz), 7.81-7.83(2H, app-d, J=5.7Hz), 7.85(1H, s)， 7.94-7.97(1H, app-dd, J =2.2Hz, 8.1Hz), 8.19 - 8.21(1H, app-t, J=2.2Hz), 8.35- 8.40(2H， m), 8.80-8. 82 (2H, app-dd, J=l.6Hz, 4.6Hz). 実施例 1 8
1— (3—ニトロフエニル） 一3— [3—ォキソ一3— （1—ォキシピリジン —4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 17で製造した 1— (3—ニトロフエニル） -3- [3—ォキソ一3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (313mg, 0.78圖 oi) および m—過安息香酸 （純度 70%， 579mg, 2.34mmol) を用いて、 実施例 8と同様に操作し、 1— (3—ニトロフヱニル） —3— [3- ォキソ一3— (1—ォキシピリジン一4—ィル） プロピル] ー1， 8—ナフチリ ジン _2 (1 H) —オン （225.6mg， 70%) を得た。 mp 242- 244°C/DMF。
Ή NMR(CDC13)(5： 3.12(2H, t， J=7.3Hz), 3.20-3.42(2H, m), 7.21-7.25(1H ， app-dd, J =4.9Hz, 7.6Hz)， 7.63-7.67(1H, m)， 7.74-7.80(1H, app-t, J=8.1 Hz), 7.84-7.88 (3H, m), 7.94- 7.98(1H， app-dd, J=2.2Hz, 8.1Hz), 8.19-8.24( 3H， m)， 8.36-8.40(2H, m). 実施例 1 9
1一 （3—ァミノフエニル） 一 3— [3—ォキソ一 3— （1—ォキシピリジン 一 4一ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
氷冷下、 実施例 1 8で製造した 1— ( 3—ニトロフヱニル） 一 3— [ 3—ォキ ソ一 3— (1—ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン 一 2 (1 H) —オン （104mg， 0.25腿 ol) の濃塩酸 (2ml) とエタノール （1ml ) の混合鎌中に、 塩化第一スズ '二水和物 (520mg, 5倍重量） のエタノール （ 2 ml) 夜を滴下。 室温に戻し、 4時間攪 麦、 エタノールを留去。 炭酸ナトリ ゥムで中和後、 クロ口ホルムで抽出。 抽出液を通常の方法で後処理し、 溶媒を留 去して得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 1一 （ 3—ァミノフエ二ル） -3- [3—ォキソ一3— (1—ォキシピリジン一 4—ィ ル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （3½g, 35¾) を得 た。 mp 244-246°Co
Ή NM (D S0)5： 2.86-2.91(211, m)， 3.34-3.41 (2H, m), 5.21(2H, s), 6.31- 6.36 (2H, m), 6.60- 6.64(1H， m), 7.10 - 7.16(1H, app-t, J=7.8Hz), 7.25-7.29( 1 H, app-dd, J=4.6Hz, 7.8Hz), 7.94-7.97 (3H, m)， 8.11-8.15(1H, app-dd, J =7.8Hz, 1.6Hz)， 8.32-8.35 (2H, app-dd, J=l.6Hz, 4.9Hz), 8.37-8.39(1H, app _dd， J=l.6Hz， 4.9Hz). 実施例 20
1一 （3—ニトロフエニル） 一 3— [3—ヒ ドロキシ一 3— (ピリジン一 4一 ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
実施例 1 7で製造した 1一 （3—ニトロフエニル） 一 3— [3—ォキソ一3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジンー2 (1 H) 一オン (1.07g, 2.7mmol) のジクロロメタン （50ml) 職に、 水素化ホウ素ナトリウム を加え、 反応を TLCで確認しながらメタノール （30ml) を徐々に滴下。 反応終了 後溶媒を留去し、 水を加え、 固体をろ取乾燥。 DMFから再結晶して 1一 （3—二 卜口フエニル） 一3— [3—ヒ ドロキシ一 3— (ピリジン一 4—ィノレ） プロピル ] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （770mg， 71%) 得た。 mp 235-23 Ή NMR(DMS0)(5： 1.82-2.08(211, m), 2.48-2.78 (2H, m), 4.56-4.71 (1H, m)， 5.58(1H, d, J二 4.6Hz), 7.28-7.33(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.37-7.39(2 H， app-d, J=5.9Hz), 7.82-7.95(3H, m), 8.17-8.21 (1H, app-dd, J=7.6Hz, 1.6 Hz), 8.26(1H, s), 8.31-8.35(2H, m)， 8.49-8.52(2H, app-d, J =5.9Hz). 実施例 21
1一 （3—二トロフエニル） 一3— [3—ヒドロキン一 3— （1—ォキシピリ ジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン 実施例 20で製造した 1— (3—二トロフエニル） 一 3— [3—ヒドロキン一 3— （ピリジン一 4一ィル） プロピル] —1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) - オン （150mg， 0.4謹 ol) および m—過安息香酸 （純度 70%， 296mg， 1.2誦 ol) を用いて、 実施例 8と同様に操作し、 1— (3—二卜ロフヱニル） 一 3— [3— ヒ ドロキシー 3 _ (1—ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) —オン （116mg， 69%) を得た。 mp 246- 247°C。
Ή NMR(DMS0)5： 1.91-1.97(2H, m), 2.57-2.70(2H, m), 4.64- 4.66(1H， m), 5.62(1H, d, J二 4.6Hz)， 7.29-7.33(1H, app-dd, J=4.9Hz， 7.6Hz), 7.37-7.40(2 H， app-d, J=7.0Hz)， 7.82-7.87(2H,m), 7.94(1H, s), 8.15-8.36(6H, m). 実施例 22
1— (3—ニトロフエニル） - 3 - [3—ァセチルォキシ一 3— （ピリジン一 4一ィル） プロピル] - 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 20で製造した 1一 （3—ニトロフエニル） 一 3— [3—ヒドロキン一 3— （ピリジン一 4—ィノレ） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) ― オン （50mg， 0.12mmol) を、 無水酢酸 (0.2ml) とピリジン （0.3ml) 中、 100 °Cで 20分加熱し、 濃縮後、 クロ口ホルムで抽出。 抽出液を通常の方法で後処理し 、 溶媒を濃縮後、 フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 1— (3—二 トロフエニル） - 3 - [3—ァセチルォキシ一 3— （ピリジン一 4—ィル） プロ ピル] — 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン （55.2mg， 100%) を得た。 mp 69- 71°C。
Ή NMR(CDC13)(5： 2.07(3H, s)， 2.10-2.30(2H, m)， 2.58-2.78 (4H, m), 5.7 5(1H， t, J=6.6Hz), 7.12-7.16(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz)， 7.20-7.22 (2H, app-d, J=7.3Hz), 7.56(1H, s), 7.58(1H, s)， 7.64-7.70(1H, app-t, J=7.8Hz )， 7.82-7.86(1H, app-dd, J=l.6Hz, 7.8Hz), 8.11-8.12(1H, app-t, J=l.6Hz),
8.27-8.31 (2H, m), 8.50-8.53 (2H, app-d, J=7.3Hz). 実施例 23
1 - (3—ァミノフエ二ル） 一 3— [3—ヒドロキン一 3_ (ピリジン一 4— ィル） プロピル] —1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
氷冷下、 実施例 20で製造した 1一 （3—ニトロフエニル） -3 - [3—ヒ ド 口キシ一 3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン （400mg， 0.99mmol) および塩化第一スズ '二水和物 (2g, 5倍重 量） を用い、 実施例 19と同様に操作し、 1 _ (3—アミノフヱニル） -3- [ 3—ヒ ドロキシ一3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] - 1, 8—ナフチリジ ン一 2 (1H) —オン （240mg， 65¾) を得た。 mp 209- 211。C。
Ή NMR(DMS0)<5： 1.90-1.99(2H, m), 2.57-2.68 (2H, m)， 4.62-4.68(1H, m), 5.19C2H, s)， 5.56(1H, d, J=4.6Hz), 6.28- 6.34(2H， m), 6.60- 6.63(1H， m), 7 .09 - 7.15(1H， app-t, J=7.6Hz), 7.22-7.27(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.3 6-7.38 (2H, app-d, J=5.9Hz), 7.86(1H, s)， 8.10-8.14(1H, app-dd, J=7.8Hz, 1.9Hz)， 8.34-8.37(1H, app-dd, J=l.6Hz， 4.6Hz), 8.498.51(2H， app-dd, J=l • 6Hz， 4.6Hz). 実施例 24
1— (2， 1， 3—ベンゾチアジアゾ一ル一4—ィル） 一3— [3 - (ピリジ ン一 4—ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
合成例 1 c ) で製造した 2— ( 2， 1， 3一べンゾチアジァゾ一ルー 4—ィ ノレアミノ） ニコチンアルデヒド （1.0当量） 、 合成例 2で製造した 5— (ピリジ ン一 4—ィル） ペンタン酸ェチル （1.5当量） および LDA (1.5当量） を用い、 実施例 1と同様に操作し、 1一 （2， 1 , 3—べンゾチアジアゾ一ル— 4—ィル ) —3— [ 3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] ー 1， 8—ナフチリジン一 2
( 1 H) 一オンを得た （収率 7%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマト グラフィーと再結晶により行つた。 mp 191-192°C/DMFo
Ή NMR(CDC13) 5 ： 2. 01-2. 13(2H, m), 2. 72-2. 78 (4H, m), 7. 14-7. 16(2H, app-d, J二 4. 9Hz)， 7. 15-7. 19(1H, m)， 7. 59-7. 62(1H, app-dd, J=l. 0Hz， 7. 3Hz) , 7. 66(1H, s)， 7. 76-7. 82(1H, app-dd, J=7. 3Hz, 8. 9Hz)， 7. 90 - 7· 93(1ト I， app-d d， J=l. 7Hz, 7. 6Hz), 8. 14-8. 17(1H, app-dd, J=l. 0Hz， 8. 9Hz), 8. 26-8. 29(1H, app-dd, J=l. 7Hz, 4. 6Hz), 8. 48-8. 50(2H, app-dd, J:l. 6Hz, 4. 3Hz). 実施例 2 5
1一 （4一クロ口一 3—ニトロフエニル） - 3 - [ 3 - (ピリジン一 4—ィノレ ) プロピル] —1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
合成例 1 d) で製造した 2— （4一クロ口一 3—ニトロフエニルァミノ） 二 コチンアルデヒド （1. 0当量） 、 合成例 2で製造した 5— (ピリジン一 4—ィル ) ペンタン酸ェチル （1. 5当量） および LDA (1. 5当量） を用い、 実施例 1と同 様に操作し、 1一 （4—クロ口一 3—ニトロフエニル） 一 3— [ 3 - (ピリジン —4—ィル） プロピル] —1， 8 _ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オンを得た （収 率 34%) 。 目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により 行った。 mp 136- 137°C/DMF。
'Η 剛 R(CDC13) (5 ： 1. 99 2. 10(2H, m), 2. 69-2. 78 (4H, m)， 7. 15-7. 17(2H, app-dd, J=1. 7Hz， 4. 6Hz), 7. 20-7. 24(1H, app-dd, J=4. 6Hz, 7. 6Hz), 7. 47-7. 5 1(1H, app-dd, J-2. 6Hz, 8. 6Hz), 7. 59(1H, s)， 7. 72-7. 75(1H, app-d, J=8. 2Hz ), 7. 88-7. 92(2H, m)， 8. 37-8. 39(1H, app-dd, J二 1. 7Hz, 4. 6Hz), 8. 49-8. 51 (2H ， app-dd, J=1. 7Hz， 4. 6Hz). 実施例 26
1ー （3—ォキシ一 2， 1， 3—ベンズォキサジァゾ一ル一 5 fル）一 3— [3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 25で製造した 1— (4—クロ口一 3—ニトロフエニル） 一3— [3— (ピリジン一 4—ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (210mg, 0.5mmol) を 70°Cでジメチルスルホキシド （2ml) に溶解し、 続いてァ ジ化ナトリウム （36mg， 0.55mmol) を加えた。 反応を HPLCで追跡しながら、 アジ 化ナトリウム （36mg， 70mg, 70mg) を適 加し、 さらにその後ジメチルスルホ キシド （1ml) を加えて 1.5時間撹拌した。 水を加え、 クロ口ホルムで 5回抽出 し、 有欄を飽和塩化ナトリウム水驗で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去し、 得られた残査を酢酸 (1ml) 中で 40分間加熱還流した。 溶 媒留去後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 夜を加え、 クロ口ホルムで 5回抽出をし た。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去した後得られた残査を DMFで再 結晶して 1— [3—ォキシ一 2， 1， 3—ベンズォキサジァゾール一5—ィルァ ミノ] 一 3— [3— (ピリジン一 4 _ィル） プロピル] —1， 8—ナフチリジン -2 (1 H) 一オン (58mg, 29%) を得た。 mp 196- 197°C/DMF(decomp. )。
Ή NMR(CDC13)(5 ： 1.99-2.11 (2H, m), 2.70-2.79 (4H, m), 7.15-7.17(2H, ap p - d， J=5.9Hz), 7.21-7.26(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz)， 7.60(1H, s)， 7.89- 7.93(1H, app-dd, J=l.7Hz, 7.6Hz), 8.38-8.41 (1H, app-dd, J=l.7Hz, 4.6Hz), 8.50-8.52(2H, app-d, J=5.9Hz)， 7.0-7.8にブロードピーク. 実施例 27
1— (2， 1， 3—べンズォキサジァゾ一ル一 5—ィル） - 3 - [3 - (ピリ ジン一 4—ィル） プロピル] — 1, 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン 実施例 26で得られた 1— ( 3—ォキシ一 2 , 1, 3—ベンズォキサジァゾ一 ルー 5—ィル） 一3— [3 - (ピリジン一 4—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) 一オン （120mg) をエタノール （30ml) に溶解し、 トリフ ェニルホスフィン （78.8mg， 0.3圖 ol) を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を留 去し、 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により精製 し、 1— ( 2 1 3 _ベンゾォキサジァゾール一 5—ィル） 一 3— [ 3— （ピ リジン一 4 _ィル） プロピル] — 1 , 8 _ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン （53 mg, 46%) を得た。 nip 192- 194°C/DMF
Ή NMR(CDC13) (5 ： 2. 01-2. 12(2H, m), 2. 71-2. 79(4H, m), 7. 15-7. 17 (2H, app-d, J=5. 9Hz)， 7. 20-7. 28(2H, m), 7. 62(1H, s)， 7. 84-7. 85(111, m)， 7. 90-7 • 94(1H， app-dd, J=2. OHz, 7. 9Hz), 7. 96-8. 00(1H, app-dd, J=0. 7Hz， 9. 2Hz)， 8. 37-8. 40(1H, app-dd, J=l. 6Hz, 4. 9Hz), 8. 49-8. 52 (2H, app-dd, J=l. 7Hz， 4. 6Hz) . 製剤例
製剤例 1
錠剤 1錠中の処方例 （全量 150mg) ：本発明化合物 30mg、 結晶セルロース 90mg トウモロコシデンプン 28mg、 ステアリン酸マグネシゥム 2mg
上記処方につし、て日局 X I Πの製剤総則記載の公知方法に従つて錠剤を得た。 製剤例 2
カプセル剤 1カプセル中の処方例 （全量 180mg) ：本発明化合物 50mg、 乳糖 100 mg、 トウモロコシデンプン 28mg、 ステアリン酸マグネシゥム 2mg
上記処方について日局 XI 11の製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得 o 製剤例 3
本発明化合物 10mgを生理食塩水 3mlに溶解し、 0. 1Nの水酸化ナトリゥム水 夜 で PH7に調整した後、 更に生理食塩水を加えて 5mlとした。 アンプルに分注した後 加熱滅菌を行 ヽ ¾寸剤を得た。 製剤例 4
本発明化合物 lg、 卵黄レシチン 1. 2g、 卜コフヱロール 20mgおよびァスコル ビン酸 33mgに精製水を加えて全量 100mlとし、 エアゾーノレ用製剤を製した。 産^ ±の利用可能性
本発明は、 PDE IV阻害剤に関する。 本発明化合物は、 PDE IVに対して優れた阻 害作用を示し、 気管支平滑筋細胞および炎症 tt田胞に多く存在する PDE IVを阻害 することにより、 当該細胞における CAMPを上昇させて、 気管支平滑筋の弛緩と同 時に炎症細胞活性ィ匕の抑制を達成すること力く可能である。 さらに、 本発明化合物 は、 従来の PDE 〖V阻害剤と比較して、 薬王1¾果発現用量と嘔吐作用発現用量には 大きな差力認められることから、 本発明は、 薬麵果に優れ、 安全性の高い抗喘 息剤を ί 共するものである。
本発明は、 前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、 実行できることは明 らかである。 上述の教示に鑑みて、 本発明の多くの改変及び変形が可能であり、 従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

般式 （ 1 ) 請 の
Figure imgf000058_0001
(式中、 Aはメチレン基、 低級アルキルメチレン基、 カルボニル基、 ヒドロキシ メチレン基または低級アルキル力ルポニルォキシメチレン基であり、 Yは窒素原 子、 ィォゥ原子または酸素原子を 1〜 2個含有する 5〜 6員のへテロアリ一ノレ基 であり、 Zは i) 5〜6員のへテロアリーノレ基とベンゼン環との縮合環、 または i i) ハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 ί 級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチノレ基 、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸またはその誘導体の残基、 ァミノ基お よびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよ いフエニル基である；ただし、 Αがメチレン基であり、 Yがピロリノレ基、 ピリジ ノレ基、 1—ォキシピリジル基、 チェニル基、 フリノレ基、 イミダゾリル基、 チアゾ リル基およびォキサゾリル基から成る群から選択される 5〜 6員のへテロアリ一 ノレ基であり、 Zが置換されてもよいフヱニル基である場合は、 当該フヱニノレ基の 置換基はァミノ基またはァミノ窒素含有基である） で表される化合物またはその 医薬的に許容される塩。
2. Aがメチレン基であり、 Zが 5〜 6員のへテロアリール基とベンゼン 環との縮合環である請求項 1に記載のィ匕合物またはその医薬的に許容される塩。
3. Aがメチレン基であり、 Y力く窒素原子を 2個含有する 6員のへテロア リール基である請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. Aがメチレン基であり、 Yがピリジル基または 1—ォキシピリジル基 であり、 Zがァミノ基またはァミノ窒素含有基によって置換されたフヱニノレ基で ある請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
5 . Aが低級アルキルメチレン基で、 Z力くハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基 、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カル ボン酸またはその誘導体の残基、 Ύミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群か ら選択される置換基によって置換されてもよいフヱニル基である請求項 1に記載 のィ匕合物またはその医薬的に許容される塩。
6 . Aがカルボニル基で、 Zがハロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アル キルチオ基、 ィ 級アルキルスルフィニノレ基、 低級アルキルスルホ二ノレ基、 低級ァ ルキル基、 トリフノレオロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸また はその誘 本の残基、 了ミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選択され る置換基によって置換されてもよいフヱニル基である請求項 1に記載の化合物ま たはその医薬的に許容される塩。
7 . Aがヒドロキシメチレン基で、 Z力く ロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基 、 低級アルキル基、 トリフノレオロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボ ン酸またはその誘導体の残基、 ァミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から 選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項 1に記載の ィ匕合物またはその医薬的に許容される塩。
8 . A力く低級アルキルカルボニルォキシメチレン基で、 Zがハロゲン、 シ ァノ基、 ニトロ基、 fif及アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級ァ ルキルスルホニノレ基、 ί 級アルキル基、 トリフルォロメチノレ基、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 力ルポン酸またはその誘 本の残基、 アミノ基およびァミノ窒素含 有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフヱニル基であ る請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
9 . Υがピリジル基または 1—ォキシピリジル基である請求項 2に記載の ィ匕合物またはその医薬的に許容される塩。
10. Ζ力く ロゲン、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルチオ基、 低級アル キルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキノレ基、 トリフルォ ロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボン酸またはその誘導体の残基、 ァミノ基およびァミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換 されてもよいフヱニル基である請求項 3に記載の化合物またはその医薬的に許容 される塩。
11. Zがニトロ基、 アミノ基またはァミノ窒素含有基で置換されたフエ二 ル基で、 Yがピリジル基または 1一ォキシピリジル基である請求項 5〜 8の 、ず れかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
12. 1— (3—ァミノフエ二ル） 一3— [3 - (ピリジン一 4—ィル） プ 口ピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン、 1— (3—ァミノフエ二 ル） 一3— [3— (1—ォキシピリジン一 4—ィル） プロピル] — 1， 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) —オン、 1 _ (3—ニトロフエニル） 一 3— [3—メチル - 3 - (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 1， 8—ナフチリジン _ 2 (1 H) —オン、 1一 （3—ニトロフエニル） 一 3— [3—メチル一3— (1—ォキシピ リジン一 4一ィル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン、 1 - (3—ニトロフエニル） 一 3— [3—ォキソ一 3— (ピリジン一4—ィル） プ 口ピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン及び 1— (3—二トロフエ ニル） 一 3— [3—ヒ ドロキン一 3— (ピリジン一 4一^ fル） プロピル] — 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オンから成る群から選ばれた化合物またはその 医薬的に許容される塩。
13. 請求項 1 ~12のいずれかに記載のィ匕合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
14. 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ 1 V阻害剤。
15. 請求項 1〜12のいずれかに記載のィヒ合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有する抗喘息剤。
16. 請求項 1〜12の 、ずれかに記載のィ匕合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有し、 ホスホジエステラーゼ IV活性が関与する疾患を予 防及び Z又は治療する薬剤。
17. 請求項 1〜12の 、ずれかに記載のィ匕合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有し、 （ 1 ) 慢性気管支喘息およびァトピー性喘息を含 む気管支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎性疾患、 肺 重、 慢性閉塞倒巿疾患 (C0PD) 、 急性呼吸促迫症候群 (ARDS) 等の、 呼吸器疾 患； （2 ) アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症候群 (AIDS ) 、 ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 潰 瘍性大腸炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 脳炎 （重症筋無力症、 多 発性硬化症、 神経炎） 、 、 瘢痕組 成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 翻莫炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等の、 炎症性疾患； ( 3 ) 変形性膝関節症、 痛風 性関節炎、 慢性関節リウマチ、 悪性リウマチ、 乾癬性関節炎等の、 全身あるいは 局所の関節疾患； ( 4 ) 再還流障害、 対宿主性移植片反応等の、 臓器移植等に伴 う炎症； ( 5 ) 尿崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏 tt旁胱、 神経因 tt 胱、 尿毒症、 尿細管障害、 步蘇、 尿閉等の、 排尿に関与する疾患； ( 6 ) S鶴概因 子 （TNF«など） および他のサイトカイン （ -l， IL-4, Iし _6等） の関与する疾 患 （乾癬、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性シ ョック、 内毒素性ショ ック、 グラ厶陰性菌性敗血症、 トキシックショック症候群 、 腎炎、 肝炎、 感染 （細菌およびウィルス） 、 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心 筋梗塞、 脳卒中） 等） ； ( 7 ) 悪 ttM瘍、 白血病、 増殖性皮膚疾患 （角化症およ び種々の型の皮膚炎） 、 結合織疾患等の、 増殖性疾患； ( 8 ) アルツハイマー型 病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習 ·記憶および認識障 害、 多発性側索硬化症、 老年'醜呆症、 筋萎縮性側索硬化症、 急 'ί顿髄性神経炎 、 筋ジストロフィー等の、 神経機能異常に関連する疾患； ( 9 ) 躁鬱病、 分裂症 、 不安症、 パニック等の、 精神機能異常に伴う疾患； ( 1 0 ) 心拍動停止、 脊髄 損傷、 間欠'隱行、 it 生疾患 （狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等の 、 神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患； （1 1 ) 糖尿病性網膜症、 糖尿病 1生腎症、 糖尿病性神経症、 アミロイドーシス、 脖炎、 甲状腺炎、 肥満、 前 泉肥 大等の、 糖尿病をはじめとする内分泌疾患； （1 2 ) 全身性ェリテマ卜一デス、 萎縮性胃炎、 甲状腺疾患、 糸球体腎炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣炎 等の、 自己免疫疾患； （1 3 ) 高衄、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心 内膜炎、 心弁膜炎等の、 循環器疾患； （1 4 ) 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血 栓炎、 肉芽腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減少 症、 サルコィドーシス等の、 血管'血液系の疾患； （1 5 ) 接触性皮膚炎、 血清 症、 薬剤アレルギー、 Goodpas ture症候群、 リンノ、重、 リウマチ熱、 AiDS、 アナ フイラキン一ショック等の免疫ァレルギ一反応が関与する疾患；および （1 6 ) その他の疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （打撲、 頭痛 等） 、 頸肩腕症候群、 腎症、 腎不全、 肝不全、 肥満、 不妊症等） からなる群から 選ばれた疾患を予防及び Z又は治療する薬剤。
18. 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩を有効成分として含有し、 慢性気管支喘息およびァトピ一性喘息を含む気管 支喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 喘息性気管支炎、 肺炎性疾患、 肺 、 慢性閉塞 tt市疾患 (C0PD) および急性呼吸促迫症候群 (ARDS) カヽら成る群から選 択された呼吸器疾患を予防及び/又は治療する薬剤。
19. 2 —ブロモニコチンアルデヒドと一般式 ZNH2 (Zは前記と同様） を反 応させることを特徴とする、 一般式 ( 2 )
Figure imgf000062_0001
(式中、 Zは前記と同様） で表され、 請求項 1に記載の一般式 ( 1 ) で表される 化合物の合成中間体として有用な化合物の製法。
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