WO2002074341A1 - Antiprurigineux - Google Patents

Description

明細書

鎮痒剤 技術分野

本発明は、 鎮痒剤に関する。 背景技術

搔痒は、 皮膚の表層と皮膚に隣接した粘膜に起こる感覚 （痒覚） である。 痒覚は、 皮膚表層の寄生虫や刺激物を感知し、 搔き動作な どによ り侵入物 ' 刺激物を除去するための感覚である。 搔痒は、 搔 きたいとの衝動を起こす感覚と して容易に理解できる感覚である が、 その機構はまだ十分には理解されていない。

搔痒を伴う疾患には、 大きく分類する と、 皮膚病変を伴う搔痒性 皮膚症 （例えば、 ァ トビー性皮膚炎、 蓴麻疹、 乾癬、 乾皮症、 白癬） と皮膚病変を伴わず、 腎透析や内臓疾患 [例えば、 糖尿病、 血液疾 患、 胆汁う っ滞性肝障害 （原発性胆汁性肝硬変） 及び腎疾患]、 甲 状腺機能亢進症、 多発性硬化症などの原因で搔痒を起こす皮膚搔痒 症（prur i t u s cut ane ou s )力 Sある。 その他、 弓魚い择みを伴う疾患と し てア レルギー性結膜炎などの角膜、 結膜の疾患が挙げられる。 いず れの疾患も近年激増しており、 Q0L (生活の質） の観点から大きな 問題となっている。 多く の搔痒疾患は、 搔破により悪循環を引き起 こすという共通点がある。 搔痒惹起物質の代表的なものと してヒ ス タ ミ ンが知られており、 外因的に加えた場合も、 内部的に肥満細胞 から遊離された場合も搔痒を誘導する。

搔痒性皮膚症の治療には抗ヒ ス タ ミ ン薬ゃ抗ア レルギー薬、 ステ ロイ ド外用剤などが使用される。 しかし、 いずれも副作用がみられ、 搔痒性皮膚症による搔痒を治療するに満足しう る医薬品はない。 ま た、 ア トピー性皮膚炎による搔痒にはヒ スタ ミ ン以外の要素が関与 していることが最近になり報告され、 実際、 臨床でも抗ヒ スタ ミ ン 薬ゃ抗アレルギー薬がア ト ピー性皮膚炎による搔痒に著効を示さ ない例も多い。 皮膚搔痒症の治療には、 抗ヒ スタ ミ ン薬ゃステ口ィ ド外用剤が処方される場合もあるが、 ほとんど効果はなく 、 有効な 治療法がないのが現状である。 上記のよ うに搔痒を伴う疾患に満足 しう る医薬品はなく、 原因疾患に関係なく効果的に搔痒を抑える薬 物が臨床上渴望されている。

ノシセプチンアンタ ゴニス トのいく つかは、 現在、 鎮痛薬と して 開発が進められている。 請求項 2の一般式（1)、 （III)と（IV)の化合 物は、 ノシセプチンアンタゴエス ト作用を有し、 鎮痛薬と して有用 なことが知られている （国際公開公報 W001/72710 号、 W098/54168 号、 W099/48492号）。 しかしながら、 これらの化合物が鎮痒作用を 有することは、 まったく知られていない。 発明の開示

本発明の目的は、 新しい作用機序を有する優れた鎮痒剤、 よ り詳 しく は、 ノシセプチンアンタゴェス ト作用を作用機序とする鎮痒剤 を提供することにある。

本発明者らは、 痒覚の伝達経路を抑制するよ うな作用機序をもつ 薬剤を求めて鋭意検討した。 その結果、 ノシセプチンアンタ ゴュス トが鎮痒作用を有することを見出した。 よ り具体的には、 請求項 2 の一般式（II)に記載の化合物がノ シセプチンア ンタ ゴニス ト作用 を有し、 かつ鎮痒作用を有するこ と、 及びノ シセプチンアンタゴニ ス ト作用を有するこ とが知られている、 請求項 2 の一般式（1)、 (111)、 （IV)に記載の化合物が鎮痒作用を有することを見出し、 本 発明を完成するに到った。

本発明は、 以下のとおり である。

( 1 ) ノ シセプチンアンタ ゴニス トを有効成分とする鎮痒剤。

( 2 ) ノシセプチンアンタゴニス トが次の一般式（I)— (IV)で示さ れる化合物又はその塩である請求項 1記載の鎮痒剤。

1 ) 一般式 （I)

0)

式中、 X、 Yは、 同一又は異なって、 窒素原子又は CHを表し ；

R¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

Α¹及び Α²は、 同一又は異なって、 （1 )単結合又は（2)置換されてい てもよく 、 また任意の位置に 1〜 3個の不飽和結合を有していても よい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に- Ν Η -、 Ο及び Sからなる群よ り選択されるへテロ原子を 1個含有 していてもよく、 また任意の位置に 1〜 3個の不飽和結合を含んで いてもよい） を表し ；

Q は、 （1 )単結合、 （2)置換されていてもよい 3 ~ 8 員のシクロア ルキレン基、 （3)置換されていても よいフエエレン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R^2A、 R^2G、 R^{2 D} は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル若しく はフエ-ルを表し、 R^2Bは水素原子、 アルキル、 シァノ基、 ニ ト ロ基 若しく はフエニルを表すか、 又はグァェジノ基の二つの窒素原子が その置換基である R^2B、R^2C又は R^2Dのう ちの一つ又は二つと ともに環 を形成して飽和又は不飽和の 5員又は 6員の環を表すか ；

又は- mR¹) - A¹- Q_A²- N (R^2A) -で 5〜 7員の環を表し；

Eは、 （1 )エテュレン基、 （2ゥ- NRC0 -、 （3) - NRC0NH -、 （4) - C0NR -、

(5) ェチニ レン基、 （6) - NRS 0₂_又は（7)ア ミ ノ アルキ レン基 （'こ こ に Rは水素又は置換されていてもよいアルキルを表す） を表し ； R³は、 置換されていてもよいフエ-ル基又は複素環基を表し ； R R⁵は、 同一又は異なって、 （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ァ ラノレキノレオキシ、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロ キシ、 ァノレコ キシカノレボニノレ、 NR⁶R⁷、 -NR⁶COR⁷、 _NR⁶S0₂R⁷、 - CONR⁶R⁷、 （こ こ に R⁶、 R⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表 すか、 又は （ 2 ) 隣接する R⁴と R⁵が一緒になつて- 0(CH₂)_N0- (式中 nは 1又は 2の整数） 又は- CH=CH- CH=CH-を表す ；

2 ) —般式 （II)

(Π

式中、 R¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A¹及ぴ A²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されてい てもよく 、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を有していても よい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に - N H -、 O及び Sからなる群よ り選択されるへテロ原子を 1個含有 していてもよ く、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んで いてもよい） を表し ；

Q は、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシク ロア ルキレン基、 （3)置換されていても よいフ エ二 レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R^2A'、 R^2B 'は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表すか； 又は— NCR¹)— A¹— Q— A²_N(R^2A')—で 5〜 7員の環を表し；

R³は、 置換されていてもよいフエ-ル基又は複素環基を表し ； R\ R⁵は、 同一又は異なって、 （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ァ ラノレキノレオキシ、 ハロ ゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ド ロ キシ、 ァノレコ キシ力 /レポ二ノレ、 - NR⁶R⁷、 - NR⁶COR⁷、 -NR⁶S0₂R⁷ -CONR⁶R⁷ _N (ここに R⁶、 R⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す) を表 すか、 又は （ 2 ) 隣接する と R⁵が一緒になつて _0(CH₂)_N0- (式中、 nは 1又は 2の整数） 又は- CH=CH- CH=CH-を表す ；

2 ) 一般式 (III) で示される化合物 R 1J_

[式中、

は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基及び力 ルポキシル基からなる群よ り 選ばれる置換基を有していても よい 芳香族炭素又は複素環を表し ； Cy はハロゲン原子、 低級アルキリ デン基、 低級ァルケ-ル基、 低級アルキニル基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルア ミ ノ基、 低級アルコキシ基及ぴ - R"で表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ い炭素数 3〜 20 の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を表し ；

は、 ハロゲン原子、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級 アルキニル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキル ア ミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 カルノ モイル基、 低級ァノレキル力ルバモイル 基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び- R^{1 3}で表される基からなる 群よ り選ばれる置換基を有していて もよい炭素数 3〜 14 の 1又は 2 環性脂肪族含窒素複素環基を表し； R^{1 1}は水素原子、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 シク ロ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 .水酸基、 低級アルコキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力ルボニル基、 力ルバモイ ノレ基、 低級アルキル力ルバモイル基若しく はジ低級アルキル力ルバ モイル基を意味する力 、 又はハロゲン原子、 シク ロ低級アルキル基. アミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級 アルキルスルホ -ルァ ミ ノ基、 ア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ基、 （低級 アルキルア ミ ノ）スルホエルア ミ ノ基、 (ジ低級アルキルァ ミ ノ）ス ルホニルァ ミ ノ基、 力ルバモイルァ ミ ノ基、 （低級アルキル力ルバ モイル）ア ミ ノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル）ア ミ ノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルカル バモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力ルボ キシル基、 低級アルコキシカルボエノレ基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び- Ar²で 表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していても よい低 級アルキル基を表し； R¹²は水素原子又は低級アルキル基を表し； R¹³ はァ ミ ノ 基、 低級アルキルスルホニルァ ミ ノ 基、 ア ミ ノ スルホ -ル ア ミ ノ基、 （低級アルキルァ ミ ノ）スルホ -ルァ ミ ノ 基、 （ジ低級ァ ルキルァ ミ ノ）スルホニルァ ミ ノ基、 力ルバモイルァ ミ ノ基、 （低級 ァノレキルカノレバモイ ノレ）ァ ミ ノ 基、 (ジ低級アルキル力ルバモイ ル） アミ ノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイノレ基、 芳香族複素環 及び- R¹⁵で表される塞からなる群よ り選ばれる置換基を有していて も よい低級アルキル基を表し； R¹⁴は炭素数 3〜10 のシク 口アルキル 基及び芳香族炭素及ぴ複素環基からなる群よ り 選ばれる置換基を 有していてもよい低級アルキル基を表し； R¹⁵は、 芳香族炭素又は複 素環基を有していてもよい、 低級アルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキ ルア ミ ノ基又は低級アルコキシ基 ； Ar² はハロゲン原子、 低級アル キル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルア ミ ノ 基、 水酸基、 低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群よ り 選ばれる置換基を有していても よい芳香族炭素又は複素環基を意 味する]で表される化合物、 その塩又はエステル ； 4 ) 一般式 （I V) で示される化合物

(IV)

[式中、 R²¹及び R²²はそれぞれ同一若しく は異なって水素原子、 水 酸基によって置換されてもよい低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基又はジ低級アルキルア ミ ノ基であり 、 R²³及び R²⁴は それぞれ同一若しく は異なって水素原子、 ハロゲン原子又は低級ァ ルキル基であ り 、 環 Aはァ リ ール基又は複素環基であ り、 環 Bはフ ェエル基、 チェエル基、 フ リノレ基、 ピロ リ ル基、 ピロ リ ジニル基、 ォキサゾリル基又はシク 口へキセニル基であ り 、 X ^{2 Q}は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 ア ミ ノ基、 シァノ基又は

{式中、 Wは単結合、 - CH=CR²⁶ - (式中、 R²⁶ は水素原子又はァ リ ー ル基である。 ）、 - 0 -、 - S -、 -NR²⁷- (式中、 R²⁷ は水素原子、 低級ァ ルキル基又は低級アルコキシカルボエル基である。 ）、 カルボニル 基、 スルフ ィ エル基又は一 NHC0—であ り 、 環 Gはァ リ ール基、 複素 環基、 シク ロアルキル基又は縮合ァ リ ール基であ り 、 R²⁵はハロゲン 原子、 水酸基、 低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の 何れかによつて置換されてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ 基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 エ ト ロ基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ-ル基、 低級アルキルスルホニル基又はフエ ニル基であり 、 t は環 G上の置換基の数を表す 0若しく は 1〜5の整 数であり 、 tが 2〜5の整数である とき R²⁵は同一若しく は異なつて もよく、 m は 0若しく は 1〜 8 の整数であり 、 g は 0若しく は 1〜4 の整数である。 } である。 ]で表されるアミ ド誘導体又はその製薬上 許容される塩。

( 3 ) ノシセプチンアンタゴニス トが上記（1)、 （111)、 （IV)で示さ れる化合物である鎮痒剤。

( 4 ) ノ シセプチンアンタ ゴニス トが （ 1 R， 2 S ) — N—ア ミ ジ ノ ー 2 — { [ 2 - ( 4 一ク ロ 口べンゾイ ノレア ミ ノ ） 一 6 —メ ト キシ キナゾリ ン一 4—ィル] アミ ノ } シク ロへキシルァミン 二塩酸塩、 ( 1 R , 2 S ) — N—ア ミ ジノ ー 2 — { [2 — ( 4 —クロ口べンゾ ィルァ ミ ノ ） 一 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4 —ィル]ア ミ ノ } シク ロ へキシ /レアミ ン 二塩酸塩、 1 _ [ ( 3 R， 4 R) — 1 —シクロオタ チノレメ チノレ一 3 — ヒ ドロ キシメ チノレー 4 ー ピペリ ジノレ]一 3 —ェチ ノレ一 1 , 3 — ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン 塩 酸塩及び N— （ 4 —アミ ノ ー 2 —メチルー 6 —キノ リノレ） 一 2 — [ ( 4ーェチルフエノキシ） メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩からなる 群よ り選択される化合物である鎮痒剤。

( 5 ) ノ シセプチンアンタゴニス トの治療上有効量と製薬上許容し う る担体又は賦形剤を含有する鎮痒剤。

本発明の特徴は、 ノシセプチンァンタ ゴニス トにこれまで知られ ていない鎮痒作用を見出した点にある。

以下に本発明を詳述する。

本発明において,使用する用語及び置換基の定義は、' 以下のとおり である。

「ノシセプチンア ンタゴ-ス ト」 とは、 生理活性物質であるノシ セプチン (又はォーフ ァ ニ ン FQ とも呼ばれる） の受容体と結合し て拮抗作用を示す薬物をいう。 ノ シ -セプチンアンタ ゴニス ト と して 使用される化合物と しては、 ノ シセプチンアンタ ゴニス ト作用を有 するものであればいかなるものでもよレ、。例えば、上記式（I)一 (IV) に含まれる化合物、 よ り好ま しく は、 （II)と しては、 実施例に掲げ る化合物、 （1 )、 （I I I )及び（IV)と しては、 後に掲げる化合物を挙げ ることができる。

「鎮痒剤」 とは、 ア トピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 乾癬、 乾皮症、 白 癬、 尋常性白斑、 虫排泄 ， 分泌物が原因となる局所性皮膚搔痒症、 結節性痒疹、 腎透析、 糖尿病、 血液疾患、 肝疾患、 腎疾患、 内分泌 - 代謝異常、 内臓悪性腫瘍、 甲状腺機能亢進症、 自己免疫疾患、 多発 性硬化症、 神経疾患、 精神神経症、 ア レルギー性結膜炎、 春季カタ ル、 ア トピー性角結膜炎又は嗜好品 ·薬剤の過度の使用などに伴つ ておこる痒みを抑える薬物をいう。

本明細書における請求項 2に記載の、 一般式 （I ) 及び （I I ) の 各置換 ¾の定義は、 以下のとおりである。

「アルキル」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 6のもの、 例えば、 メチノレ、 ェチル、 n-プロ ピノレ、 イ ソプロ ピゾレ、 n -プチノレ、 イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t ert—プチノレ、 n—ペンチノレ、 5 —イ ソぺ ンチル、 n-へキシル、 イ ソへキシル等を挙げるこ とができ る。 と り わけ、 炭素数 1 〜 4 のものが好ま しい。

「アルコキシ」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1〜 6 もの、 例えば、 メ トキシ、 ェ トキシ、 n-プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 n - ブトキシ、 イ ソブトキシ、 s e c-ブトキシ、 t ert—ブ トキシ、 n-ぺン チノレオキシ、 イ ソペ ンチノレオキシ、 n-へキシノレ才キシ、 イ ソへキシ ルォキシ等を挙げることができる。 と りわけ、 炭素数 1〜 4 のもの が好ま しい。

「ァラルキルォキシ」 と しては、 炭素数 7〜 1 0のもの、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等を挙げることができる。 と り わけ、 ベ ンジルォキシが好ましい。

「二価の脂肪族炭化水素基」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 6 のアルキレン (例えば、 メ チ レン、 エチレン、 ト リ メ チ レン、 テ ト ラ メ チレン、 ペ ンタ メ チレン、 へキサメ チレン、 2- (ェチノレ） ト リ メチレン、 1 - (メチル）テ トラ メチレン）、 直鎖又は分枝状の炭素 数 2〜 6 のァルケ二 レン （例えば、 ビニ レン、 プロぺニレン） 及ぴ 直鎖又は分枝状の炭素数 2〜 6 のアルキ- レン （例えば、 ヱチニ レ ン） を挙げる こ とができる。 かかる脂肪族炭化水素基は、 間に N H 酸素原子及び硫黄原子からなる群よ り 選択されるへテロ原子を 1 個含有していてもい。 ，

「シク ロアルキレン」 と しては、 炭素数 3〜 8のもので不飽和結 合を含んでいてもよ く 、 例えば、 シク ロプロ ピレン、 シク ロブチレ ン、 シク 口ペンチレン、 シク 口へキシレン、 シク 口へプチ レン、 シ ク 口 才ク チレン、 シク ロへキセニ レン、 シク ロへプテニレン、 シク 口ォクテ二レン等を挙げる こ とができ る。 かかるシク 口アルキレン は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよく 、 かかる置換基と しては. アルキル、 アルコキシカルボ-ル、 カル/ モイル、 モノアノレキル力 ゾレバモイノレ、 ジアルキル力ルバモイル又はアルコキシを挙げる こ と ができる。

「ハロ ゲン」 と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素原子を挙げる こ とができる。

「複素環基」、 「二価の複素環基」 における複素環と しては、 窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群よ り選択されるへテロ原子 1 〜 2個を含み、 1 〜 4個の不飽和結合を有していてもよい、 4〜 8 員の単環又は縮合環を挙げるこ とができる。 R³と しては、 例えば、 2_ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4_ピリ ジル、 2-ピリ ミ ジェル、 4_ピ リ ミ ジニル、 5-ピリ ミ ジ -ル、 3_ピリ ダジニル、 4_ピリ ダジノ リル、 2- ピラジュル、 3 -ビラジ-ルを挙げるこ とができる。 かかる複素環は、 1〜 2個の置換基を有していてもよ く 、 置換基と しては、 アルキル、 アルコキシ、 アルコ キシ力ノレボェノレ、 カノレバモイル、 モノ アノレキノレ カノレバモイ レ、 ジァノレキノレカ /レノ モイ ノレ、 スノレフ ァ モイノレ、 モノア ノレキノレスノレフ ァモイ ノレ、 ジァノレキノレスノレフ ァ モイノレ、 ァノレキノレスノレ フォニルァ ミ ノ 、 N -（アルキル）アルキルスルフォニルア ミ ノ 、 ア ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 ハ ロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ又は ト リ フルォロメチルを挙げることができる。

Q における複素環と しては、 ピリ ジン、 ピリ ミ ジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 フラン、 チオフヱン等を挙げるこ とができる。 Q における複素環は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよ く 、 かかる 置換基と しては、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボ-ル、 カノレノ モイ ノレ、 モノ ァノレキノレカ ノレバモイ ノレ、 ジァノレキノレカノレノ モイ ル、 ァミ ノ、 モノアルキルァ ミ ノ又はジアルキルァ ミ ノ等を挙げる こ とができる。

「フエ二レン基」 は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよ く 、 か かる置換基と しては、 ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ァノレコキシカノレポ- ノレ、 カノレバモイノレ、 モノ ァノレキノレカノレノ モイノレ、 ジァノレキノレカノレバ モイノレ、 スノレフ ァモイル、 モノ アノレキノレスノレファモイノレ、 ジァノレキ ルスノレフ ァモイノレ、 ァ ミ ノ 、 モノ アノレキノレア ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ヒ ドロ キシ、 ニ ト ロ、 ハロ ゲン、 シァノ 又は ト リ フルォロ メ チ ルを挙げるこ とができる。

_N (R - A^Q- A² - N (R^2A) -で表される環と しては、 5〜 7員の、 飽和 の環、 例えば、 ピペラジノ又はホモピペラジノ を挙げるこ とができ る。

「塩」 と しては、 薬理的に許容される塩、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩、 又は、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 コハク 酸、 メ タ ンスノレホン酸、 エタ ンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 トノレエンス /レホン酸、 ナフタ レンスノレホン酸、 カ ンフ ァースノレホン 酸等の有機酸の塩を挙げる こ とができる。

一般式 （ I ) において、 好ま しく は、 X、 Yが窒素原子、 R¹が水 素原子又はアルキル、 A¹及び A²が、 同一又は異なって、 （1)単結合 又は（2)置換されていてもよいアルキレン、 Q 力 単結合、 （2)置換 されていてもよい 4〜 8員のシク ロアルキレン基、（3)置換されてい てもよいフエ二レン基、又は（4)置換されていてもよい 5〜 7員の、 二価の複素環基、 R^2A、 R^2B、 R^2C、 R^2Dが、 同一又は異なって、 水素 原子、 アルキル又はフエ -ルである力 、又は

で 5〜 7 員の環、 E力 エテ レン、 （2)-NRCO-又は （3)-CONR-、 R⁴、 R⁵が、 （1)同一又は異なって水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ハロ ゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ力 ルポ-ル、 を表すか、 又は（2)隣接する R⁴ と R⁵ が一緒になって- 0(CH₂)_nO - (式中、 n は 1 又は 2の整数） 又は- CH=CH-CH CH で ある化合物。 よ り好ま しく は、 X、 Yが窒素原子、 R¹が水素原子、 A¹及び A²が同一又は異なって、（1)単結合又は（2)置換されていても よいアルキレン、 Q力 単結合、 （2)置換されていても よい 5〜 7 員のシク ロアルキレン基又は（3)置換されていてもよいフエ二レン 基、 R^2A、 R^2B、 R^{2 G}、 R^2Dが同一又は異なって、 水素原子、 アルキル 若しく はフエ -ル、 E 力 （1)エテュレン又は（2)-NRCO -、 R⁴、 R⁵が同 一又は異なって水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルォキ シ、 ハロ ゲン又はニ ト ロであるの化合物。

一般式 （II) において、 好ま しく は、 R¹が水素原子又はアルキル, A¹及び A²が、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されていて もよいアルキ レン、 Q 力 単結合、 （2)置換されていてもよい 4〜 8員のシク ロ アルキ レン基、（3)置換されていても よいフエ二レン基. 又は（4)置換されていて もよい 5〜 7員の、 二価の複素環基、 R^2A'、 R^2B ' が、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルであるカ 又は -NOR -ALQ -AS-N RSA') -で 5〜 7員の環、 R⁴、 R⁵が、 （1)同一又は異 なって水素原子、 ァノレキノレ、 アルコキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ノ、口 ゲン、 二 卜 口、 ヒ ドロキシ、 アルコキシカノレポ二ノレ、 を表すか、 又 は（2)隣接する R⁴と H⁵がー緒になつて- 0 (CH₂)_nO - (式中、 nは 1又 は 2の整数） 又は- CH=CH- CH=CH-である化合物。 よ り好ま しく は、 R¹ が水素原子、 A¹及び A²が同一又は異なって、 （1)単結合又は（2) 置換されていてもよいアルキ レン、 Q力 （1)単結合、 （2)置換されて いても よい 5 〜 7 員のシク 口 アルキ レン基又は（3)置換されていて もよいフエ - レン基、 R^2A'、 R^2B'、 が同一又は異なって、 水素原子又 はアルキル、 R⁴、 R⁵が同一又は異なって水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラルキルォキシ、 ハロ ゲン又は- ト ロであるの化合物。 本明細書において請求項 2 に記載の、 一般式 （I I I ) の各置換基 の定義は、 国際公開公報 W098/54168号に記載のとおり である。

すなわち、 「ハロゲン原子」 とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨ ウ素原子を意味する。

「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1〜6 の直鎖状又は分岐状のァ ルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ィ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブ チノレ基、 ペンチノレ基、 イ ソペンチノレ基、 ネオペンチノレ基、 tert -ぺ ンチル基、 1_メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1， 2-ジメチルプ 口 ピル基、 1-ェチルプロ ピル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 1- メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3-メ チルペンチル基、 1， 1 - ジメチルブチノレ基、 1， 2-ジメチルブチル基、 2， 2-ジメチノレブチル基、 1 -ェチルブチル基、 1， 1， 2-ト リ メチルプロ ピル基、 1， 2, 2 -ト リ メチ ルプロ ピル基、 1-ェチル -2-メチルプロ ピル基、 1-ェチル -1 -メチノレ プロ ピル基等が挙げられる。

「低級アルキルアミ ノ基」 とは、 前記低級アルキル基によ り モノ 置換されたアミ ノ基を意味し、 例えば、 メチルァミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 プチルァ ミ ノ 基、 sec -プチルァミ ノ基、 tert -プチルァ ミ ノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミ ノ基」 とは、 前記低級アルキル基によ り ジ 置換されたア ミ ノ基を意味し、 例えばジメチルァミ ノ基、 ジェチル アミ ノ基、 ェチルメチルァ ミ ノ基、 ジプロ ピルアミ ノ基、 メチルプ 口 ピルア ミ ノ基、 ジイ ソプロ ピルアミ ノ基等が挙げられる。

「低級アルコ キシ基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルコ キシ基、 即ち、 炭素数 1〜 6 のアルコキシ基を意味し、 例えばメ ト キシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イ ソプロポキシ基、 ブ トキシ 基、 イ ソブ トキシ基、 tert-ブ トキシ基、 ペンチルォキシ基等が挙 げられる。

「芳香族炭素環」 とは、 ベンゼン環、 ナフタ レン環又はアン ト ラ セン環を意味する。

「芳香族複素環」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からな る群よ り 、 同一若しく は異なって選ばれる 1若しく は 2以上、 好ま しく は 1〜 3 のへテロ原子を含有する 5員若しく は 6員の単環式芳 香族複素環又は該単環式芳香族複素環と前記芳香族炭素環が縮合 した、 若しく は同一若しく は異なる該単環式芳香族複素環が互いに 縮合した縮合環式芳香族複素環を意味し、 例えばピロール環、 フラ ン環、 チォフェン環、 イ ミ ダゾール環、 ピラゾール環、 チアゾール 環、 イ ソチアゾール環、 ォキサゾール環、 イ ソォキサゾール環、 ト リ アゾール環、 テ トラゾール環、 ォキサジァゾール環、 チアジアゾ ール環、 ピリ ジン環、 ピラジン環、 ピリ ミ ジン環、 ピリ ダジン環、 イ ン ドール環、 ベンゾフラ ン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾイ ミ ダゾール環、 ベンゾォキサゾール環、 ベンゾイ ソォキサゾール環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾイ ソチアゾール環、 イ ンダゾール環、 プリ ン環、 キノ リ ン環、 イ ソキノ リ ン環、 フタラジン環、 ナフチリ ジン環、 キノ キサリ ン環、 キナゾリ ン環、 シンノ リ ン環、 プテ リ ジ ン環等が挙げられる。

「芳香族炭素環基」 と は、 前記芳香族炭素環から形成される基を 意味し、 フエュル基、 ナフチル基又はアン ト リル基を意味する。

「芳香族複素環基」 とは、 前記芳香族複素環から形成される基を 意味し、 例えばピロ リ ル基、 フ リ ル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾリ ル 基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イ ソチアゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 イ ソォキサゾリル基、 ト リ ァゾリル基、 テ ト ラゾリ ル基、 ォ キサジァゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 ピリ ジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジェル基、 ピリ ダジ -ル基、 イ ン ドリル基、 ベンゾフラ二/レ 基、 ベンゾチェ-ル基、 ベンゾイ ミ ダゾリ ル基、 ベンゾォキサゾリ ル基、 ベンゾイ ソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾィ ソチアゾリル基、 イ ンダゾリル基、 プリ ニル基、 キノ リル基、 イ ソ キノ リル基、 フタラジェル基、 ナフチリ ジニル基、 キノキサリ エル 基、 キナゾリ ニル基、 シンノ リ エル基、 プテ リ ジニル基等が挙げら れる。

「低級アルキリ デン基」 とは、 炭素教 1〜 6 の直鎖状又は分岐状の アルキリ デン基を意味し、 例えばメチレン基、 ェチリデン基、 プロ ピリデン基、 イ ソプロ ビリ デン基、 ブチリデン基等が挙げられる。

「低級ァルケエル基」 とは、 炭素数 2〜 6の直鎖又は分岐状のアル ケエル基を意味し、 例えば、 ビュル基、 1-プロぺニル基、 2 -プロべ ニル基、 イ ソプロぺ-ル基、 3-ブテエル基、 2 -ブテエル基、 1-ブテ ニル基、 1_メ チル -2-プロぺニル基、 1-メチル- 1-プロぺニル基、 1_ ェチル -1-エテュノレ基、 2-メチル -2 -プロぺニル基、 2-メチル -1-プ 口ぺニル基、 3-メチル -2-ブテエル基 4 -ペンテニル基等が挙げられ る。

「低級アルキ-ル基」 とは、 炭素数 2〜6の直鎖又は分岐状のアル キニル基を意味し、 例えばェチニノレ基、 2-プロ ピニル基、 1-メチル _2_プロ ピ-ノレ基、 2-プチニル基、 1-メチル- 2-プチニル基、 2-ペン チニル基等が挙げられる。

「シク ロ低級アルキル基」 とは、 炭素教 3〜 6のシク ロアルキル基 を意味し、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク ロペンチル基. シク 口へキシル基が挙げられる。

「1、 2 又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 飽和又は不飽和の脂肪 族炭素環基であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、 例えばシ ク ロプロ ピゾレ基、 シク ロフ、'チノレ基、 シク ロペンチノレ基、 シク ロへキ シル基、 シク ロへプチル基、 シク ロォクチル基、 シク ロノニル基、 シク 口デシル基、 シク 口 ゥンデシル基、 シク ロ ドデシル基、 1-シク 口ペンテエノレ基、 2-シク ロペンテ -ル基、 3-シク ロペンテ二ノレ基、 1 -シク ロへキセニノレ基、 2-シク ロへキセニノレ基、 1， 3-シク ロへキサ ジェニル基、 1-シク ロへプテエル基、 2-シク ロヘプテニル基、 1，3- シク ロへプタジェニル基、 1-シク ロォクテエル基、 2-シク ロォクテ ニル基、 3-シク ロオタテュル基、 4-シク ロオタテニル基、 1，3-シク ロォクタジェ -ル基、 1-シク ロノネ-ル基、 2-シク ロノネニル基、 3-シク ロ ノネ -/レ基、 4-シク ロ ノネ二ノレ基、 1， 3-シク ロ ノ ナジェェ ル基、 1-シク ロデセニノレ基、 2-シク ロデセニノレ基、 3-シク ロデセェ ノレ基、 4-シク ロデセエル基、 1， 3-シク ロデカジエニル基、 1-シク ロ ゥンデセニル基、 2 -シク 口 ゥンデセ ニル基、 1， 3-シク ロ ウンデカジ ェニル基、 1-シク ロ ドデセニル基、 2 -シク ロ ドデセニル基、 1, 3-シ ク ロ ドデカジエニル基、 ビシク ロ [3.2.1]ォクタ- 1 -ィル基、 ビシク 口 [3.2.1]ォク タ- 2-ィル基、 ビシク ロ [3.2.1]ォク タ - 3-ィル基、 ビ シク ロ [3.2.1]ォクタ -6-ィル基、 ビシク ロ [3.2.1]ォクタ -8-ィル基 ビシク 口 [4.4.0]デカ- 1-ィル基、 ビシク 口 [4.4.0]デカ- 2-ィル基、 ビシク ロ [4.4.0] デカ- 3-ィル基、 ト リ シク ロ [3.2.1. I³'⁷]ノナ- 1- ィ ル基、 ト リ シ ク ロ [3.3.1.³' ⁷]デカ - 1-ィ ル基、 ト リ シ ク ロ [3.3.1. I³'⁷]デカ- 2 -ィル基等が挙げられる。

「1 又は 2環性脂肪族含窒素複素環基」 と は、 環原子と して少なく と も 1 つの窒素原子を含有する飽和の脂肪族複素環基であって、 1 又は 2環性の環式基を意味し、 例えば、

(ここにおいて、 ί は 3〜 9 の整数を； q、 r及び t は同一又は異なつ て、 0〜3 の整数を； s は 1〜 4の整数を意味する）で表わされる基が 挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を 有するアルコキシカルボエル基、 即ち、 炭素教 2〜7 のアルコキシ カノレポ-ノレ基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エ トキシカ ノレボニル基、 プロポキシカノレポ-ル基、 イ ソプロポキシカノレポ-ノレ 基、 プ ト キシカルボニル基、 イ ソブ トキシカルポニル基、 tert -ブ トキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる ,

「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基によ りモノ置換された力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモ イノレ基、 ェチノレ力ルバモイ ノレ基、 プロ ピノレカルバモイル基、 イ ソプ 口 ピゾレカノレノ モイル基、 ブチルカル/くモイノレ基、 s e c ブチノレ力ノレノ モイル基、 t ert -プチルカルバモイ ノレ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基に よ り ジ置換された力ルバモイル基を意味し、 例えばジメチルカルバ モイノレ基、 ジェチノレ力ルバモイル基、 ェチノレメ チルカルバモイノレ基 ジプロ ピルカルパモイル基、 メ チルプロ ピル力ルバモイル基、 ジィ ソプロ ピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァ ミ ノ基」 と は、 前記低級アルキル基 を有するスルホエルアミ ノ基を意味し、 例えばメチルスルホ -ルァ ミ ノ基、 ェチルスルホ -ルァミ ノ基、 プロ ピルスルホニルァミ ノ基. イ ソプロ ピルス /レホニルア ミ ノ基、 プチルスノレホニルア ミ ノ基、 s e c -プチルスノレホ-ルァミ ノ基、 t ert -プチルスノレホニノレアミ ノ基 等が挙げられる。 .

「（低級アルキルァ ミ ノ）スルホニルァ ミ ノ基」 とは、 前記低級ァ ルキルア ミ ノ 基を有するスルホ-ルアミ ノ基を意味し、 例えば（メ チルア ミ ノ）スルホニルァ ミ ノ 基、 （ェチルア ミ ノ）スルホニルア ミ ノ基、 （プロ ピルァ ミ ノ）スルホニルァ ミ ノ 基、 （イ ソプロ ピルア ミ ノ ）スルホニノレア ミ ノ基、 （プチルァ ミ ノ ）スルホニルァ ミ ノ基、 ( s e c -ブチルァ ミ ノ）スルホ -ルァ ミ ノ 基、 （t er t -ブチノレア ミ ノ ）ス ルホニルアミ ノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキルァミ ノ）スルホニルァ ミ ノ基」 とは、 前記ジ低 級アルキルァ ミ ノ基を有するスルホニルァ ミ ノ基を意味し、 例えば (ジメ チノレア ミ ノ）スルホニルア ミ ノ基、 (ジェチルァ ミ ノ）スルホ二 ルァ ミ ノ 基、 （ェチルメ チルァ ミ ノ ）スルホニルァ ミ ノ 基、 （ジプロ ピルア ミ ノ ）スルホニルァ ミ ノ基、 (メ チルプロ ピルア ミ ノ）スルホ -ルアミ ノ基、 （ジイ ソプロ ピルアミ ノ）スルホ -ルァミ ノ基等が挙 げられる。

「（低級アルキル力ルバモイル）ア ミ ノ基」 と は、 前記低級アルキ ルカルバモイル基によ り モノ置換されたアミ ノ基を意味し、 例えば (メ チルカルバモイル）ア ミ ノ基、 （ェチルカルバモイル）ア ミ ノ基、 (プロ ピル力ルバモイル）ア ミ ノ基、 （イ ソプロ ピル力ルバモイル）ァ ミ ノ 基、 (ブチルカルバモイル）ァ ミ ノ 基、 ( s e c-ブチルカルバモイ ル）ア ミ ノ基、 （t ert -プチルカルバモイル）ア ミ ノ基等が挙げられる。 「（ジ低級アルキル力ルバモイル）ア ミ ノ基」 とは、 前記ジ低級ァ ルキルカルバモイル基によ りモノ置換されたアミ ノ基を意味し、 例 えば（ジメチルカルバモイル）アミ ノ基、 （ジェチルカルバモイル）ァ ミ ノ基、 （ェチルメチルカルバモイル）アミ ノ基、 （ジプロ ピルカル ノ モイル）ア ミ ノ基、 （メチルプロ ピル力ルバモイル）アミ ノ基、 （ジ イ ソプロ ピル力ルバモイル）ァミ ノ基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル 力ルバモイル基を有するォキシ基を意味し、 例えばメチルカルバモ ィルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 プロ ピル力ルバモイ ルォキシ基、 イ ソプロ ピル力ルバモイノレォキシ基、 プチルカルノ モ ィルォキシ基、 s e c -ブチルカルバモイルォキシ基、 t ert -プチノレ力 ルバモイルォキシ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記ジ低級ァル キル力ルバモイル基を有するォキシ基を意味し、 例えばジメチルカ ノレバモイノレオキシ基、 ジェチノレカノレバモイノレォキシ基、 ェチノレメチ ルカルバモイルォキシ基、 ジプロ ピル力ルバモイルォキシ基、 メチ ノレプロ ピル力ルバモイルォキシ基、 ジィ ソプロ ピノレ力ルバモイノレォ キシ基等が挙げられる。

「炭素数 3〜 10 のシク ロアルキル基」 と しては、 シク ロプロ ピル 基、 シク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基、 シク 口へプチル基、 シク ロオタチル基、 シク ロ ノ -ル基、 シク ロデシル 基が挙げられる。

一般式（I I I )で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬と して許容され う る慣用的なものを意味し、 例えばカルボキシル基を有する場合の 当該カルボキシル基における塩基付加塩又はア ミ ノ基を有する場 合の当該ア ミ ノ基若しく は塩基性の複素環を有する場合の当該塩 基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げるこ とができる。

該塩基付加塩と しては、 例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩等のァ ルカ リ金属塩 ；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ 土類金属塩；例えば、 ァンモニゥム塩；例えば ト リ メチルァミ ン塩、 ト リェチルァ ミ ン塩、 ジシク ロへキシルァミ ン塩、 エタノールアミ ン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 ト リエタノールアミ ン塩、 プロカイ ン塩、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジア ミ ン塩等の有機アミ ン塩等が 挙げられる。

該酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩. 過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマ レイ ン酸塩、 フマール酸塩、 酒 石酸塩、 く えん酸塩、 ァスコルビン酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩等の 有機酸塩；例えばメ タンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 Ρ- ト ノレエ ンスノレホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げ られる。

一般式（I I I )で表される化合物の 「エステル」 と しては、 例えば カルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬 と して許容されう る慣用的なものを意味し、 例えばメチル基、 ェチ ル基、 プロ ピル基、 ィ ソプロ ピル基、 ブチル基、 s e c-ブチル基、 t ert- ブチル基、 ペンチノレ基、 イ ソペンチノレ基、 ネオペンチル基、 シク ロ プロ ピル基、 シク ロプチノレ基、 シク ロペンチノレ基等の低級ァノレキル 基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基との エステル、 ァ リル基、 2-ブテュル基等の低級ァルケ-ル基とのエス テル、 メ トキシメチル基、 2-メ トキシェチル基、 2 -ェ トキシェチル 基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、 ァセ トキシメチル 基、 ビバロイルォキシメチル基、 1 -ビバロイルォキシェチル基等の 低級アルカノ ィルォキシアルキル基とのエステル、 メ トキシカルボ エルメチル基、 ィ ソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコ キシカルボニルアルキル基とのエステル、 カルボキシメチル基等の 低級カルボキシァノレキル基とのエステル、 1 - (エ トキシカルボニル ォキシ）ェチノレ基、 1 - (シク 口へキシルォキシカルボュルォキシ）ェ チノレ基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエス テル、 力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルバモイルォキシァ ノレキル基とのエステル、 フタ リ ジル基とのエステル、 （5-メチノレ -2- ォキソ - 1 , 3-ジォキソール -4-ィル）メチル基等の（5-置換 - 2-ォキソ - 1 , 3-ジォキソール -4-ィル）メチル基とのエステル等が挙げられる。 本明細書において請求項 2 に記載の、 一般式 （I V) の各置換基の 定義は、 国際公開公報 W099/48492 号 （特開平 1 1 -335355 号） に記 載のとおり である。

すなわち、 「ハロゲン原子」 と は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子又はヨ ウ素原子であり 、 R²³、 R²\ 及び R²⁵において好ま しく は 塩素原子である。

「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1〜6 の直鎖又は分岐鎖アルキ ル基を表し、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプ 口 ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c-ブチル基、 t ert-ブチノレ 基、 ペンチノレ基、 イ ソペンチノレ基、 t ert-ペンチノレ基、 へキシノレ基 等が挙げられる。 好ま しく は炭素数 1〜4 の直鎖又は分岐鎖アルキ ル基であ り 、 よ り好ま しく はメチル基又はェチル基である。

「低級アルコキシ基」 と は、 そのアルキル部位が上記定義の 「低 級アルキル基」 であるアルキルォキシ基である。 具体的にはメ トキ シ基、 エ トキシ基、 プロホキシ基、 イ ソプロ ピルォキシ基、 t ert- ブ トキシ基等が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」 とは、そのアルキル部位が上記定義の「低 級アルキル基」 であるアルキルチオ基である。 具体的にはメチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基、 t er t - プチルチオ基等が挙げられる。 好ま しく はそのアルキル部位が炭素 数 1〜4 の直鎮又は分岐鎖アルキル基であ り、 よ り好ま しく はメチ ルチオ基である。

「低級アル力ノィル基」 とは、そのアルキル部位が上記定義の「低 級アルキル基」 であるアルキルカルボエル基である。 具体的にはァ セチル基、 プロ ピオニル基、 ブチリ ル基、 イ ソプチリル基、 ピバロ ィル基等が挙げられる。好ま しく はそのアルキル部位が炭素数 1〜4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基であ り 、 R²⁵ においてよ り好ま しく は ァセチル基である。

「低級アルキルスルホニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定 義の 「低級アルキル基」 であるアルキルスルホニル基である。 具体 的にはメ シル基、 ェチルスルホニル基、 プロ ピルスルホエル基、 ィ ソプロ ピルスルホニル基、 t ert-ブチルスルホニル基等が挙げられ る。 好ま しく はそのアルキル部位が炭素数 1〜 4 の直鎖又は分岐鎖 アルキル基であ り 、 R²⁵ においてよ り好ま しく はメ シル基である。

「低級アルカノィルォキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定 義の 「低級アルキル基」 であるアルキルカルボエルォキシ基である ₍ 具体的にはァセ トキシ基、 プロ ピオニルォキシ基、 プチリルォキシ 基、 イ ソブチリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基等が挙げられる。 好ま しく はそのアルキル部位が炭素数 1〜 4 の直鎖又は分岐鎖アル キル基であり 、 R²⁵ においてよ り好ま しく はァセ トキシ基である。

「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記 定義の 「低級アルキル基」 であるアルキルォキシカルボニル基であ る。 具体的にはメ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プ 口ポキシカノレポ-ノレ基、 イ ソプロ ピノレオキシカノレポュル基、 t ert- ブ トキシカルボニル基等が挙げられる。 好ま しく はそのアルキル部 位が炭素数 1〜 4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 R²⁵ において よ り好ま しく はメ トキシカルボニル基であ り 、 R²⁷においてよ り好ま しく は、 t ert-ブ トキシカルボ-ル基である。

「水酸基によって置換されてもよい低級アルキル基」 と は、 上記 定義の 「低級アルキル基」 が 1若しく は複数個の水酸基に置換され てもよいものであり 、 無置換のアルキル基を含む。 具体的にはメチ ル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ヒ ドロキシメチル 基、 1 , 2-ジヒ ドロキシェチル基、 2 -（ヒ ドロキシメチル）プチル基等 が挙げられる。 R²¹及び R²² において好ま しく はメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基及びヒ ドロキシメチル基であ り 、 よ り 好ま しく は、 メチル基及ぴェチル基である。

「低級アルコキシ基によって置換されても よい低級アルキル基」 とは、 上記定義の 「低級アルコキシ基」 によって置換されてもよい 上記定義の 「低級アルキル基」 であ り 、 無置換のアルキル基を含む。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 メ トキシメチル基、 エ トキシメチ ル基、 2 -（メ トキシメチル）ブチル基等が挙げられる。 好ま しく はそ の基幹のアルキル部位が炭素数 1〜4の直鎖アルキル基であ り 、 X ²⁰ においてよ り好ま しく はメ トキシメチル基である。

「低級アルコキシ基によって置換されても よい低級アルコキシ 基」 とは、 上記定義の 「低級アルコキシ基」 によって置換されても よい上記定義の 「低級アルコキシ基」 であ り 、 無置換のアルコキシ 基を含む。 具体的にはメ トキシ基、 エ トキシ基、 メ トキシメ トキシ 基、 メ トキシェ トキシ基、 2- (メ トキシメチル）ブチルォキシ基等が 挙げられる。 好ま しく はその基幹のアルキル部位が炭素数 1〜4 の 直鎖又は分岐鎖アルキル基であ り 、 R²⁵ においてよ り 好ま しく はメ トキシ基、 メ トキシメ トキシ基である。

「低級アルコキシ基によ って置換されてもよい低級アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れかに よって置換されてもよい 「低級アルキル基」 とは、 上記定義の 「低 級アルキル基」 が同一若しく は異なって、 1 若しく は複数個の上記 定義の 「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキ シ基」、 上記定義の 「ハロゲン原子」、 水酸基若しく は上記定義の 「低 級アルカノィルォキシ基」 で置換されてもよいものであり 、 無置換 のアルキル基を含む。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ィ ソプロ ピル基、 t ert-ブチル基、 ヒ ドロ キシメ チル基、 2 -ヒ ドロ キシェチル基、 1 , 2-ジヒ ドロキシェチル基、 ァセ トキシメチル基、 ピノく 口 イ ノレオキシメチノレ基、 ブロモメ チノレ基、 ト リ フノレオロメチノレ 基、 メ トキシメ トキシメチル基、 メ トキシエ トキシメチル基等が挙 げられる。 好ま しく はその基幹のアルキル部位が炭素数 1〜4 の直 鎖又は分岐鎖アルキル基である。 R²⁵ においてよ り好ま しく は、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 t ert-ブチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ァセ トキシメチル基、 ト リ フルォロメチル基 及ぴメ トキシメ トキシメチル基であり 、 更に好ま しく はェチル基で ある。 「低級アルキルア ミ ノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキル基」 であるモノアルキルアミ ノ基である。 具体的に はメチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 t ert-プチルァ ミ ノ基等が挙げられる。 好ま しく は そのアルキル部位が炭素数 1〜4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基であ り、 R²¹ 及び R²² においてよ り好ま しく はメチルァ ミ ノ基である。

「ジ低級アルキルアミ ノ基」 とは、 そのアルキル部位が同一若し く は異なって上記定義の 「低級アルキル基」 であるジアルキルアミ ノ基である。 具体的にはジメチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 メ チルェチルァ ミ ノ基、 N-ィ ソプロ ピル- N-ィ ソブチルァ ミ ノ基等が 挙げられる。 好ま しく はそのアルキル部位が炭素数 1〜4 の直鎖又 は分岐鎖アルキル基であ り 、 R²¹、 R²²、 R²⁵ においてよ り好ま しく は ジメチルアミ ノ基である。

「低級ァルケ-ル基」 とは、 炭素数 1〜6 の直鎖ァルケ-ル基を 表し、 ビエル基、 1 -プロぺニル基、 2-プロぺニル基、 1 -ブテニル基. 2-ブテェノレ基、 3-ブテニル基、 1， 3-ブタジェニノレ基、 2 , 4-ブタジェ 二ノレ基、 1 _ペンテェノレ、 1， 3-ペンタジェニノレ基及び 1， 3， 5-へキサ ト リエニル基等が挙げられる。 X ²°において好ま しく はビニル基であ る。

「ァ リ ール基」 とは、 炭素数 6〜 18 の芳香族炭化水素基であ り フ ェニル基、 ナフチル基、 アン ト リル基、 インデエル基、 ァズレニル 基、 フルォレニル基、 フエナン ト リル基、 ピレニル基等が挙げられ る。 環 Aにおいて好ま しく はフエニル基及びナフチル基であ り 、 よ り好ま しく はフエ-ル基である。 環 G及び R²⁶ において好ま しく は フエ -ル基である。 また、 環 Gがフエエル基である とき、 置換基 R²⁵ の好ま しい置換位置はパラ位である。

「複素環基」 とは、 ヘテロ原子と して酸素原子、 窒素原子、 硫黄 原子のいずれかを 1 種或るいは複数種、 1個或るいは複数個含み、 環を構成する原子数が 5〜20の環式化合物基である。 具体的にはピ リ ジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジェル基、 ピロ リ ル基、 チェ-ル 基、 フ リ ル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 チアゾリ ル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リル基、 イ ン ドリル基、 ベン ゾフラエル基、 ベンゾイ ミ ダゾリル基、 イ ミ ダゾリ ジニル基、 イ ン ドリ ニル基、 ピロ リ ジニル基、 ピロ リ ニル基、 ピペリ ジ-ル基、 ピ ペラジニル基、 ク ロマ-ノレ基、 モノレホ リ ニノレ基、 フタラジュノレ基、 ナフチリ ジエル基、 キナゾリ エル基、 キノキサリル基、 シノ リ ニル 基、 プテ リ ジニル基、 4H-キノ リ ジニル基、 力ルバゾリル基、 1, 3， 5- ト リ アジニル基、 2, 3-ジヒ ドロべンゾフラニル基、 5， 6， 7, 8-テ トラ ヒ ドロキノ リル基、 5, 6， 7, 8-テ トラ ヒ ドロアタ リ ジエル基、 2, 3 -ジ ヒ ドロ -1H-シク 口ペンタ [b]キノ リ ル基等が挙げられる。 環 Gにお いて好ま しく はピリ ジル基、ベンゾフラエル基及び 2， 3-ジヒ ドロべ ンゾフラニノレ基であ り 、よ り好ま しく は 2， 3-ジヒ ドロべンゾフラュ ル基である。 環 Aにおいて好ま しく は、 ヘテロ原子と して窒素原子 を 1 個或るいは複数個含み、 環を構成する原子数が 9〜1 4 の環式 化合物基であ り 、 よ り好ま しく はキノ リル基、 イ ソキノ リル基、 キ ノキサリル基、 ベンゾイ ミ ダゾリル基、 5, 6， 7, 8-テ トラ ヒ ドロキノ リ ル基、 5, 6, 7， 8-テ トラ ヒ ドロアク リ ジニノレ基及び 2, 3-ジヒ ドロ - 1H -シク 口ペンタ [b]キノ リル基であり 、 更に好ま しく はキノ リル基、 5， 6， 7， 8-テ ト ラ ヒ ドロアク リ ジエル基及び 2, 3-ジヒ ドロ -1H-シク 口ペンタ [b]キノ リル基であ り 、 最も好ま しく はキノ リル基である。 なお、 環 Aがキノ リ ル基である と き、 R²¹ がァミ ノ基であり かつ 4 位に置換する こ とが好ま しく 、 R²² が低級アルキル基であり かつ 2 位に置換する こ とが好ま しく 、 - NHC0-は 6位に置換するこ とが好ま しい。

「シク ロアルキル基」 とは炭素数 3〜8 個の飽和シク ロアルキル である、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シク 口へプチル基及びシク ロォクチル基を表す。 環 Gにおいて好ま しく はシク 口へキシル基である。

「縮合ァ リ ール基」 とは、 上記定義の 「シク ロアルキル基」 が縮 合した上記定義の 「ァリ ール基」 であ り、 環を構成する炭素数が 5 〜 18 の環式化合物基である。 具体的には、 イ ンダニル基、 5， 6 , 7 , 8 - テ トラヒ ドロ -2 -ナフチル基、 5， 6 , 7， 8-テ ト ラヒ ドロ -3 -ナフチル基、 1 , 2 , 3 , 4-テ ト ラ ヒ ドロ -2 -ナフチル基、 5， 6， 7 , 8-テ トラ ヒ ドロ -2 -ァ ン ト リル基、 1 , 2 , 3-ト リ ヒ ドロアズレニル基等である。 環 Gにおい て好ま しく は、 5， 6 , 7 , 8-テ トラ ヒ ドロ -2-ナフチル基である。

「保護されたァミ ノ基」 とは、 通常の化学合成に用いられるアミ ノ保護基で保護されたァミ ノ基であり 、 保護基と して具体的にはホ ルミル基、 ァセチノレ基、 ベンゾィノレ基、 ペンジノレオキシカノレポ二ノレ 基、 メ トキシカルポニル基、 t ert -ブ トキシカルボニル基、 フタ 口 ィル基、 ベンジル基、 ト シル基等が挙げられる。

「カルボキシ基の保護基」 とは、 通常の化学合成に用いられる力 ルポキシ基の保護基であり 、 具体的にはメチル基、 メ トキシェ トキ シメチル基、 フユナシル基、 フタルイ ミ ドメ チノレ基、 ェチル基、 2, 2， 2-ト リ ク ロ 口ェチル基、 2-メチルチオェチノレ基、 t ert -ブチル 基、ベンジル基、 p-二 ト ロべンジル基、 p-メ トキシベンジル基、 t ert - プチルジメチルシリル基等が挙げられる。 「水酸基の保護基」 とは、 通常の化学合成に用いられる水酸基の保護基であり 、 具体的には ト リ メチルシリ ノレ基、 t ert -ブチルジメチノレシリル基、 メチノレ基、 ベ ンジノレ基、 P-メ トキシベ ンジル基、 ter t -プチ/レ基、 ト リ チル基、 テ トラ ヒ ドロ ピラエル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシエ トキシェ チル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基等が挙げられる。

上記一般式（I V)の各記号の定義において好ま しい態様を以下に 示す。 環 G において好ま しく はァ リ ール基である。 R²⁵ において好 ま しく は、 ハ ロ ゲン原子；低級アルコキシ基によって置換されても よい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィル ォキシ基の何れかによつて置換されても よい低級アルキル基；低級 アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基；二 ト 口 基；シァノ基；低級アルカノィル基であ り 、 よ り好ま しく は低級アル コキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れかによつて置換され てもよい低級アルキル基である。 t において好ま しく は 0又は 1〜2 の整数であり、 よ り好ましく は 1 である。 Wにおいて好ま しく は単 結合及び - 0 -であり、 さ らに好ま しく は - 0 である。 Wが- 0 -のとき、 _mにおいて好ま しく は 1〜 7 の整数であり、よ り好ま しく は 1であり、 g において好ま しく は 0 である。 Wが単結合のとき好ま しく は、 m + g カ 2 のものである。

また、 上記一般式（IV)で示される化合物においては、 種々の異性 体が存在する。 例えば、 幾何異性体と して E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体 と しての鏡像異性体及ぴジァステ レオマーが存在する。 場合によつ ては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらす ベての異性体及ぴそれらの混合物が包含される。

また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一搬式（I V)で示さ れる化合物と無毒の塩を形成する ものであればいかなる塩でもよ く、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシュ ゥ酸、 マ ロ ン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 ダルコン酸、 ァス コルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸 ； 又は水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニ ゥム等の無機塩基 ； 又はメチルァミ ン、 ジェチルァミン、 ト リェチ ルァ ミ ン、 ト リ エタ ノ ールァ ミ ン、 エチ レンジァ ミ ン、 ト リ ス （ヒ ドロ キシメ チル）メ チルァ ミ ン、 グァニジン、 コ リ ン、 シンコ ニン 等の有機塩基 ； 又はリ ジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミ ノ酸と 反応させるこ とによ り得ることができる。 なお、 本発明においては 各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。

また、 本発明においては各化合物のプロ ドラ ッグ及び代謝物も包 含される。 「プロ ドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る 基を有し、 生体に投与された後、 元の化合物に復元して本来の薬効 を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によ らない複合体及 ぴ塩を含む。 請求項 2に記載の、 一般式 （1)、 （11)、 (III) 及び（IV)の化合物 には、 シス （ Z体）、 ト ラ ンス （ E体） 異性体が存在する化合物も あるが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるもの である。

ノシセプチンアンタゴェス トと して使用される、 一般式（I) に含 まれる化合物と しては、 具体的には次の化合物を挙げるこ とができ る。

シス一 N—アミジノ一 2 — [ 2 — （ 4一ク ロロスチリノレ） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩 酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ 一 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ 口べンゾィルァ ミ ノ） — 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4一ィル] ア ミ ノ シク 口へキシルア ミ ン 二塩酸塩、

シス 一 N—ァセ ト イ ミ ドー 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ノレ） 一 6 ーメ ト キシキナゾ リ ンー 4 —ィル] ア ミ ノ シク ロへキシノレア ミ ン 二塩酸塩、

シス 一 4 ーグァニジノ メ チルー N— { 2 — [ 2 - ( 2 —ピ リ ジル） ェテニノレ] — 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 一イ ノレ } シク 口 へキシノレ ァミ ン 三塩酸塩、

N— 2 — （ 2 —イ ミダゾリニル） 一 N，一 [ 2 — （ 4 一クロロスチリ ノレ） 一 6 ーメ チノレキナゾ リ ンー 4 ーィ /レ] 一 1 , 4 —シク ロへキサ ンジア ミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ ー N '— [ 2 — （ 4—ク ロ ロ スチリ ル.） キナゾ リ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 4 一ブタ ンジァ ミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ ー N，一 [ 2 — （ 4一ク ロ ロ スチリル） キナゾ リ ン一 4' 一ィル] — 1 , 5 —ペンタ ンジァミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ ー Ν'— [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチ リ ル） 一 6 —メ チルキ ナゾ リ ン一 4 —ィル] 一 1 , 6 — へキサンジァミン 二塩酸塩、 Ν—ア ミ ジノー Ν，一 [ 2 - ( 4—ク ロ ロ スチ リ ル） キナゾ リ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 3 —プロパンジァミ ン 二塩酸塩、 N—アミ ジノ ー N'— [ 2— ( 4 一ク ロ ロスチリル) 一 6 —メチノレキ ナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1， 4 一ブタンジァミ ン 二塩酸塩、 N—アミ ジノ ー N，一 [ 2— （ 4—ク ロ ロスチリノレ） 一 6—メチルキ ナゾリ ン一 4 _ィ ル] 一 1 , 5 —ペンタ ンジァ ミ ン 二塩酸塩、 シス一 N—ア ミ ジノ ー 2— [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —メ チルキナゾリ ンー 4 —ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸 ¾、

(1R , 2 S ) — N—アミ ジノ ー 2 — [ 2 - ( 4 —ク ロ ロスチリ ル） - 6 —メチルキナゾリ ンー 4 一ィル] アミ ノシク 口へキシノレアミ ン 二塩酸塩、

(1 S , 2R ) 一 N—ア ミ ジノ ー 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ル） _ 6 —メチルキナゾリ ン一 4 —ィル] アミ ノシク ロへキシルアミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ 一 N'— [ 6 — t ーブチルー 2 — ( 4—ク 口 ロ スチリノレ） キナゾリ ンー 4 一ィル] 一 1， 6 —へキサンジアミ ン 二塩酸塩、 N—アミ ジノ ー N，一 [ 2 - ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル) 一 6 —メ トキシ キナゾリ ン一 4一ィル] — 1， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩、 N—ア ミ ジノ ー N'— [ 2 - ( 4一ク ロ ロ スチリル） 一 6， 7 —ジメ チルキナゾ リ ンー 4 一ィル] 一 1 , 5 —ペンタンジァミ ン 二塩酸塩 N—アミジノ ー Ν'— [ 2 - ( 4—ク ロ ロ スチリル） 一 6 —イ ソプロ ピルキナゾリ ン一 4 一ィル] — 1 , 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸 塩、

シス一 Ν—ア ミ ジノ ー Ν，一 [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —メ チルキナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1 , 4 —シク ロへキサンジァ ミ ン 二 塩酸塩、

シス 一 Ν—ア ミ ジノ 一 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリル） 一 6， 7 ージメチノレキナゾリ ンー 4 一ィル] アミ ノ シク ロへキシノレア ミ ン 二塩酸塩、

シス一 Ν—ア ミジノ ー 3 — [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチリル） 一 6 —メ チルキナゾリ ン一 4 一ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸 塩、

ト ランス一 Ν ·—アミ ジノ ー 3 — [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリ ル） 一 6 ーメチルキナゾリ ンー 4 ーィノレ] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二 塩酸塩、

Ν—アミ ジノ ー Ν，一 { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — （ 2—ピリ ジル） エテュノレ]キナゾリ ン一 4 一イノレ }一 1， 6 一へキサンジァ ミ ン 二 塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一 Ν—アミ ジノ ー 2 — [ 2— （4 一ク ロ ロスチリル） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4一ィル] ア ミ ノシク 口へキシルアミ ン 二塩酸塩、

( 1 S , 2 R ) — Ν—アミ ジノ ー 2 — [ 2— ( 4 —ク ロ ロスチリノレ) 一 6 —メ トキシキナゾリ ンー 4一ィル] ア ミ ノシク ロへキシルアミ ン 二塩酸塩、

Ν—アミ ジノ ー Ν'— [ 2 — （ 4一ク ロ ロスチリル） 一キナゾリ ン一 4一ィル] 一 1 , 4 一ビス (アミ ノ メチル) シク 口へキサン 二塩 酸塩、

Ν—アミ ジノ 一 Ν， ― [ 2 - ( 4—ク ロ ロスチリ ル） ベンゾ [g ]キ ナゾリ ン一 4 —ィル] 一 1， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩、 シス一 N—ア ミジノ ー 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —ィ ソプロ ピノレキナゾリ ンー 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシノレア ミ ン 二塩酸塩、

N—アミ ジノ ー N，一 [ 2 — ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ) — 6 —メチルキ ナゾリ ン一 4 —ィル] — 1， 4 — ビス (ア ミ ノ メチノレ) シク ロへキ サン 二塩酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ ー 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 — ヒ ドロキシキナゾリ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ シク 口へキシルァ ミ ン 二 塩酸塩、

シス 一 N—ア ミジノ 一 2 — { 6 —メチル _ 2 — [ 2 — （ 4 —ピリ ジ ル） ェテニル] キナゾリ ンー 4 一イ ノレ } ア ミ ノ シク ロへキシルア ミ ン 三塩酸塩、 シス 一 N—ア ミ ジノ ー 2— [ 2 一 ( 4 一ク ロ 口べンゾィルァミ ノ） 一 6 —メチノレキナゾリ ンー 4 ーィノレ] アミ ノ シク 口へキシルァミ ン 二塩酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ ー 2 — [ 2— （ 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —ェ トキシキナゾリ ンー 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァミ ン 二塩 酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ ー 2 — { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 - ( 3 —ピリ ジル) エテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミン 三塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一シス一 N—アミ ジノ ー 2 — { 6 —メ トキシー 2— [ 2 — （ 3 — ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 —ィル } ァミ ノ シク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩、

( I S , 2 R ) —シス一 N—アミ ジノ 一 2 — { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 — ( 3 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 —ィル } ァミ ノ シクロへキシルァミ ン 三塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一 N—アミ ジノー 2 — [ 2 — ( 4 一ク ロ ロ スチリ ル) 一 6 —メ トキシキナゾリ ンー 4ーィノレ] アミ ノ シク ロペンチルアミ ン 二塩酸塩、

( 1 S , 2R ) — N—アミ ジノー 2 _ [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリノレ） — 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4—ィノレ] アミ ノシク ロペンチルアミ ン 二塩酸塩、

シス 一 N—ア ミ ジノ 一 2 — { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 - ( 2 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4—ィル } ア ミ ノシク ロへキシルァ ミン 三塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一シス一 N—アミ ジノ ー 2 — { 6 —メ トキシ一 2 —

[ 2 - ( 2 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ァ ミ ノ シク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩、

( I S , 2 R ) 一シス一 N—ア ミ ジノ ー 2 — { 6 —メ トキシー 2 _ [ 2 — ( 2 — ピリ ジル) ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ァミ ノ シク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩、 シス 一 N—ア ミ ジノ 一 2 — { 6 —メ トキシー 2— [ 2 一 ( 4一ピリ ジル） ェテニノレ] キナゾリ ン一 4 一イノレ } アミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ ー 2— [ 6 —メ トキシー 2— （ 2 —メ トキシス チリノレ） キナゾリ ン一 4—ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二 塩酸塩、

シス一 N—ア ミ ジノ ー N，一 { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 - ( 2 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 一イノレ } - 1 , 4 一ビス （ァミ ノ メチル） シク ロへキサン 三塩酸塩、

トランス一 N—アミ ジノ一 N，一 { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — ( 2 — ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } 一 1 ， 4 _ビス （ァ ミ ノ メチル） シク ロへキサン 三塩酸塩、

N—アミジノ ー N，一 { 6 —メチルー 2— [ 2 — （ 2 —ピリ ジル） ェ テニノレ] キナゾリ ン一 4 ーィル } 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 三 塩酸塩、

N—アミ ジノ ー N，一 { 6 —メチルー 2— [ 2 — （ 2 —ピリ ジル） ェ テニル] キナゾリ ン一 4一イノレ} 一 1 ， 8 —オク タンジァ ミ ン 三 塩酸塩、

N—アミ ジノ ー 6 — { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 — （ 2 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 —ィル } ァミ ノ ーヘプチノレアミ ン 三塩 酸塩、

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリル） キナゾ リ ン一 4 —ィル] - N ' 一 （ 2— ピリ ミ ジル） ピぺラジン 二塩酸塩、

シス一 N— [ 2 — ( 4—ク ロ ロスチリル） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン— 4 ーィノレ] 一 2 —グァニジノ メチルシク 口へキシルァ ミ ン 二 ¾酸塩、

N— 2— ( 2 —イ ミ ダゾリ -ル） 一 N，一 [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ノレ） 一 6 —メチルキナゾリ ン一 4 —ィル] — 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩、

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ） キナゾリ ン一 4 ーィノレ] 一 1 ， 2—エタンジァミ ン 二塩酸塩、

N—アミ ジノ 一 N'— [ 2 — ( 4—ク ロ ロ スチリル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ ー N，一 [ 2 — ( 4—ク ロ ロスチリル） 一 6 —メチルキ ノ リ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩、

N—ア ミ ジノ 一 N，一 [ 2 — ( 4—ク ロ ロ スチリ ル） キノ リ ン一 4 一 ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩、

シス一 N—ア ミジノ ー 2 — [ 2 - ( 4 一ク ロ ロ スチリ ル） _ 6 —メ チルキノ リ ンー 4—ィル] アミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 シス一 N—ア ミ ジノ ー 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —メ トキシキノ リ ンー 4 一ィル] アミ ノ シク ロへキシルァミ ン 二塩酸 、

シス 一 N—ア ミ ジノ 一 2 — [ 3 - ( 4 一ク ロ ロ スチ リ ル) イ ソキノ リ ン一 1 一ィル] ア ミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩、

N — ア ミ ジ ノ ー 4 — { 6 — メ チルー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） エテ ュノレ ] キナ ゾ リ ン 一 4 一 イ スレ } ア ミ ノ メ チノレ ー ベ ンジルァ ミ ン 三塩酸塩、

N _ ( N — ィ ソ プチノレ 一 N，一 フ エ - ノレ） ア ミ ジ ノ ー N，一 { 6 ー メ ト キ シ ー 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテ エル ] キナ ゾ リ ンー 4 ー ィ ル } 一 1 ， 6 —へ キサ ンジァ ミ ン 三塩酸 塩、

2 — グァ ニ ジ ノ エ ト キ シー N — { 6 — メ チル一 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェテ ニル ] キナ ゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } ェチ ノレ ア ミ ン 三塩酸塩、

N - ( N — メ チルー N，一 フ エ ニル） ア ミ ジ ノ 一 N '— { 6 — メ ト キ シー 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュル] キナ ゾ リ ン一 4 ー ィ ル } 一 1 ， 6 —へキサ ンジァ ミ ン 三塩酸塩、 N — （ N — ェチル ー N '— メ チル） ア ミ ジノ 一 Ν '— { 6 — メ ト キ シー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジノレ ） ェテ エル] キ ナ ゾ リ ンー 4 — ィ ル } 一 1 ， 6 —へキサ ンジァ ミ ン 三塩酸塩、 2 — グァ ニ ジ ノ プ ロ ピノレオキ シ一 N — { 6 — メ チルー 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテ ュル] キナゾ リ ン一 4 ー ィ ル } ェチルァ ミ ン 三塩酸塩、

3 — グァ ニ ジ ノ エ ト キ シー N — { 6 — メ チルー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェテ エル ] キナ ゾ リ ン一 4 ー ィ ル } プ ロ ピルア ミ ン 三塩酸塩、

N — ア ミ ジ ノ 一 2 — { 6 — メ ト キ シー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェテ ュル]キナゾ リ ン一 4 一イ ノレ } ア ミ ノ エチルー フ 工 -ルェチルァ ミ ン 三塩酸塩、

ト ラ ンス 一 4 一 グァ ェ ジ ノ メ チノレ ー シス 一 2 — メ チノレー N 一 { 6 — メ ト キシ一 2 — [ 2 一 ( 2 — ピ リ ジル） ェテ ュル ] キナゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } シク ロ へキシノレア ミ ン 三塩酸塩、 シ ス 一 4 — グ ァ ェ ジ ノ メ チノレ ー シス 一 2 — メ チル ー N — { 6 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジノレ ） エテ ュノレ ] キナゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 ( 1 R , 2 S ) 一 N—ア ミジノ 一 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ 口べンゾ ィルァミ ノ） 一 6 —メ トキシキナゾリ ンー 4 一ィル] アミ ノ シク ロ へキシルァミ ン 二塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一 N—ア ミ ジノ ー 2 — {[ 2 — （ 4 一ク ロ 口ベン ゾィルァ ミ ノ） 一 6 —メ トキシキナゾ リ ン一 4—ィル] ア ミ ノ } シ ク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩。

ノシセプチンアンタ ゴェス ト と して使用 される、 一般式（II) に 含まれる化合物と しては、 具体的には後に記載する実施例の化合物 を挙げるこ とができる。

ノ シセプチンアンタゴエス ト と して使用される、 一般式（III) に 含まれる化合物と しては、 具体的には次の化合物を挙げることがで きる。

N -（4一ァ ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リ ル）- 2_[ (4—ェチルフエノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N- (4-ァ ミ ノ 一 2—メ チルー 6-キノ リル）- 2- [(2， 4-ジク ロ ロ フエ ノ キシ）メチル]ベンズア ミ ド塩酸塩、

N- (4—アミ ノ 一 2-メチル -6—キノ リ ル）一2- (フエノ キシメチル）ベ ンズァミ ド塩酸塩、

N— (4—アミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リ ノレ） 一 2— [(4-メ トキシフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N -（4一アミ ノ ー 2—メチル一 6—キノ リノレ）一 2- [ (3， 5—ジメチルフ エノキシ）メ チル] ベンズアミ ド 塩酸塩、

N -（4—アミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リ ノレ）一 2— [ (3， 4—ジメ トキシフ エノキシ）メ チル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N— (4—ア ミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リ ノレ） -2— [(4— - ト ロフエノ キ シ）メチル]ベンズァミ ド、

N -（4—アミ ノ 一 2—メチル一 6—キノ リ ノレ） 一 2— [ (2, 3—ジメ トキシフ ヱノキシ）メ チル〕ベンズア ミ ド塩酸塩、

N -（4—ア ミ ノ - 2—メ チル一 6—キノ リ ル）- 2- [ (3—メ チルフエノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド、

N- (4-ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リ ノレ）一 2— [ (3, 5—ジメ トキシフ エノキシ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ _ 2—メ チノレー 6—キノ リ ノレ）— 2— [(4—ク 口 ロ フエ ノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩後塩、

N- (4—ァ ミ ノ ー 2—メ チルー 6—キノ リ ル）一 2- [(4—ァセチノレフエ ノキシ）メチル]ベンズアミ ド塩酸塩、

N-(4—ア ミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リノレ）一 2— [ (4—ヒ ドロキシフエ ノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N— (4—ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リノレ）一 2— [ (4—メ トキシメ トキ シフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リ ノレ）一 2— [ (3—メ トキシフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N-(4-ァ ミ ノ - 2—メ チルー 6—キノ リル）一 2_[ (4—シァノ フエノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N— (4—アミ ノ ー 2—メチル一 6—キノ リ ル）— 2— [(4—メチルフエノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ 一 2—メ チルー 6_キノ リ ノレ）一 2— [ (4— ト リ フルォロ メチルフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N- (4—ア ミ ノ ー 2—メチルー 6_キノ リル）一 2— [(3—二 ト ロフエノキ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N— (4—ア ミ ノ 一 2—メチルー 6—キノ リ ノレ） _2_[ (2—二 ト ロ フ エノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、'

N— (4—ア ミ ノ— 2—メ チノレー 6—キノ リノレ）一 2— [ (4—ァセ トキシフエ ノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N- (4—ア ミ ノ _ 2_メ チル - 6—キノ リノレ） _2_[ (2—メ トキシフエノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4—ァ ミ ノ 一 2—メチルー 6—キノ リ ル）一 2- [(4—ア ミ ノ フエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 二塩酸塩、

N -（4一了 ミ ノ 一 2—メ チル- 6—キノ リル）一 2- [ (3—ク ロ ロフエノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド塩酸塩、

N - (4-ァ ミ ノ ー 2—メチルー 6-キノ リル） _2_[ (4—フルオロ フエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド塩酸塩、

N- (4-ァ ミ ノ ― 2-メ チノレ— 6—キノ リ ノレ）— 2— [ (3， 4ージク 口 口 フエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩竣塩、

N— (4—ア ミ ノ ー 2—メ チノレー 6—キノ リノレ）— 2— [(2—ク ロ ロフエノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、 ·

N— (4—ァ ミ ノ 一 2—メ チル—6—キノ リ ノレ）一 2 - [(4ージメチルア ミ ノ フエノキシ）メチル]ベンズア ミ ド 二塩酸塩、

N- (4-アミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リル） - 2 - [ (4 - e r tーブチノレフ エノ キシ）メ チル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N— (4—ア ミ ノ— 2—メ チノレー 6—キノ リ ル）一 2- (4— ビフエ二 リ ルォ キシメチル）ベンズアミ ド 塩酸塩、

N— （4一ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リ ル）一 2 - [ (4ーィ ソプロ ピル フエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N- (4—ァ ミ ノ 2—メ チル -6—キノ リル）一 2- [ (4—二 ト ロ フエノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4—ア ミ ノ 一 2—メチルー 6—キノ リ ル）一 2- [ (4—プロモ フ エ ノ キシ）メチル]ベンズアミ ド塩酸塩、

N- (4—アミ ノ ー 2—メチル _ 6-キノ リル）- 2- [ (4-プロ ピルフエノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4-ア ミ ノ 一 2-メチルー 6—キノ リル）- 2- [ (3—フルオロ フエノ キ シ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ Vノレ）一 2— [ (3— ト リ フルォロメ チルフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

4- { 2- [N- (4—ア ミ ノ ー 2—メチルー 6—キノ リル）力ルバモイノレ] ベ ンジルォキシ } 安息香酸メチルエステル 塩酸塩、

N—(4—ア ミ ノ 一 2—メ チノレ一 6—キノ リ スレ） -2 - [ (4—ョー ド フエ ノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド、

N -（4一ア ミ ノ 一 2—メ チル一 6—キノ リ ノレ）一 2— (3—ピリ ジノレォキシ メチル）ベンズア ミ ド 塩酸塩、

4一 { 2- [ (4一アミ ノ ー 2—メチル _6_キノ リル）力ルバモイル] ベン ジルォキシ } 安息香酸 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ 一 2—メチルー 6-キノ リル）一 2_[ (3—シァノ フエノキ シ）メチル]ベンズア ミ ド塩酸塩、

N- (4—ア ミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リ グレ）一 2- [ (4-メ シノレフ エノ キ シ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ ー 2—メチノレー 6—キノ リノレ）一 2- [ (2—ク ロ ロ ー 4—ェ チルフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、

N -（4ーァ ミ ノ 一 2—メチノレー 6—キノ リル）一 2— [ (4—ク 口 ロー 3—メ チルフエノ キシ）メチル]ベンズア ミ ド塩酸塩、

N -（4一ア ミ ノ 一 2—メ チルー 6—キノ リ ノレ）一 2— [(2—ク 口 ロ ー 4—メ チルフエノ キシ）メチル]ベンズア ミ ド 塩酸塩、

N -（4 -ァミ ノ 一 2—メチル一 6—キノ リル）一 2-[ (4-ェチルフ エノ キ シ）メチル]ベンズァ ミ ド、

N— (4-アミ ノ 2—メ チルー 6—キノ リル）一 2- [ (4—ク ロ ロ ー 3—メ チ ノレフ エノ キシ）メチノレ]ベンズア ミ ド、

4 - { 2- [ (4一ア ミ ノ ー 2— メ チノレー 6—キノ リ ノレ）カノレノ モイノレ] ベ ンジルォキシ } ベンジル 酢酸 塩酸塩、

N— (4—ア ミ ノ ー 2—メ チルー 6—キノ リ ル）一 2— [(4— ヒ ドロ キシメ チルフエノ キシ）メチル]ベンズアミ ド塩酸塩

及び N- (4—ア ミ ノ ー 2—メチル一6—キノ リル）一 2- [(4— ェチルフ エノキシ）メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩 一水和物。

ノシセプチンアンタ ゴ-ス ト と して使用される、 一般式（IV) に 含まれる化合物と しては、 具体的には次の化合物を挙げることがで さる。

1 一 （ 1 ーシク ロへキシルメチルー 4 —ピペリ ジル） 一 5 —メチル _ 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、 1 ― ( 1 ーシク ロプロ ピルメチルー 4 ーピペリ ジノレ） _ 5 —メ チル - 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 _オン、 1 - ( 1 ーシク ロォクチメチノレ一 4 ーピペ リ ジノレ） 一 5—メチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 [ 1 一 （ビシク ロ [4.4.0] デカー 3 —イ ノレメチル） 一 4ーピぺ リ ジル ]— 5 —メ チル _ 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾ 一ルー 2 —オン、

1 - [ 1 - (ビシク ロ [4.4.0] デカー 2 — イ ノレメチル） 一 4 ーピぺ リ ジル]一 5 —メ チル一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ —ノレ一 2 —才ン、

1 一 （ 1 —シク ロォクチメチルー 4 ーピペリ ジル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—ベンズィ ミダゾーノレ一 2 一オン、

1 - [ 1 — ( 1 ーシ'ク ロへキシルェチノレ） 一 4—ピペ リ ジノレ] 一 5 ーメチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ルー 2 —ォ ン、

1 一 [ 1 一 （ 1 ーシク ロへキシルェチル） 一 4 —ピペリ ジル] 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミダゾーノレ _ 2 —オン、

1 一 [ 1 一 （ ト リ シク ロ [3.3.1.1³'⁷] デカー 2—ィルメチル) 一 4 —ピペ リ ジノレ]— 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—ベンズィ ミダゾ一ノレ一 2—オン、

1 - [ 1 - (ビシク ロ [4.4.0] デカー 3 _ィルメチル） 一 4ーピぺ リ ジノレ]— 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾール _ 2 —ォ ン、

1 一 （ 1 ー シク ロノ エノレメ チノレー 4 — ピペ リ ジノレ） 一 1， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾール一 2 —オン、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチメチノレー 4 ーピペリ ジノレ） 一 3— ( 3 — ヒ ドロキシプロ ピル） 一 1， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—ベンズイ ミ ダゾー ルー 2 _オン、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチメチルー 4 —ピペリ ジル） 一 3 _プロパル ギノレ一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミダゾ一/レー 2 —オン、 1 一 （ 1 ーシク ロデシメチル一 4 ー ピペリ ジノレ） 一 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 _オン、

1 一 ( 1 —シク ロォクチメチルー 4 — ピペリ ジル) 一 3— （ 4 ーピ リ ジノレメチノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—ベンズイ ミダゾーノレ一 2一オン塩酸塩、

1 一 ( 1 —シク ロォクチメ チル一 4 ー ピペリ ジノレ） 一 3—メチルー 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチメチルー 4ーピペリ ジル） 一 3— （ 3 —ピ リ ジノレメチノレ） 一 1， 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—ベ ンズィ ミ ダゾ一ルー 2 一オン塩酸塩、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチメチルー 4— ピペリ ジル） 一 3— ( 2 —ピ リ ジノレメチノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—ベ ンズィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン塩酸塩、

1 一 （ 1 —シク ロへプチノレ一 4 ーピペリ ジノレ） 一 1， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 一オン、

1 — [ 1 — (ビシク ロ [3.2.1] オタ ター 3 —ィルメチル） _ 4 ーピ ペリ ジノレ ]一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 — オン、 1 - [ 1 一 ( 1 —シク 口ォクテニルメチル） 一 4ー ピペリ ジル] ― 1， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2—オン、

1 - [ 1 — ( 1 ーシク ロデセニルメチル） 一 4一ピぺリ ジノレ] 一 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 - [ 1 — ( 1 ーェチノレシク ロォクチルメチル） 一 4 ーピペリ ジノレ] - 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ _ 2 —オン、 1 - ( 1 ー シク ロォクチメチノレ一 4ー ピペ リ ジノレ） 一 3 — ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズイ ミ ダゾール _ 2—オン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチメ チルー 4 ーピペリ ジル) 一 3—イ ソプロ ピノレー 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —オン、

1 一 ( 1 —シク ロォクチメチノレー 4ーピペリ ジル) _ 3—イ ソプチ ノレ一 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 _オン、 1 一 [ 1 一 （ 2 —メチレンシク ロォクチルメチル） 一 4ーピペリ ジ ル] 一 1， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一/レー 2 —オン、 1 一 [ 1 一 （ 2 —メチルシク ロォクチルメチル） 一 4 ーピペリ ジル] - 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—ベンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - ( 1 ーシク ロォクチメチルー 4 ー ピペリ ジル) — 3—プロ ピル - 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—ベンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチメ チノレー 4 ーピペリ ジル) - 3 - ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ _ 2 H—べンズイ ミ ダゾール 一 2 _オン、

1 - ( 1 ーシク ロォクチメ チノレ一 4 ーピペリ ジノレ) — 3—メ トキシ メチノレー 1 ， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ルー 2 —オン、 1 一 ( 1 ーシク ロォクチメチル _ 4 ー ピペリ ジル) 一 3 — （ 2 —メ トキシェチル） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾールー

2 —オン、

1 ― ( 1 ーシク ロォクチメチノレー 4 —ピペリ ジノレ） _ 3— （ 2 —ジ メチルア ミ ノエチル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—ベンズィ ミ ダゾ 一ノレ一 2 —オン二塩酸塩、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチメチルー 4 ーピペリ ジル) 一 3— （ 2 —ジ ェチルア ミ ノ エチル） 一 1， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—べンズイ ミ ダゾ 一ルー 2 —オン二塩酸塩、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメ チル _ 3 —メ チル _ 4 — ピペリ ジル]一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾー ノレ一 2 —才ン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメ チル _ 3 —メ チル 一 4 ー ピペ リ ジル]一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾ ルー 2—オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 S R ) 一 1 ーシク ロォクチルメ チル _ 3 —メ チル _ 4 ー ピペ リ ジル]— 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾー ルー 2—オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 ーシク ロォクチルメ チル _ 3 —ェ ト キ シカノレポ -ノレ一 4 — ピペ リ ジ/レ]一 1 , 3 ー ジヒ ドロ ー 2 H—ベン ズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 -オン、

1 - [ ( 3 R S . 4 S R) 一 1 ーシク ロ ォク チルメ チノレー 3 —ェ ト キ シカノレポュノレ一 4 — ピペ リ ジノレ]一 1， 3 ー ジヒ ドロ ー 2 H—ベン ズィ ミダゾ一ルー 2 一オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロオタチルメ チノレー 3 — ヒ ドロ キシメ チルー 4 ー ピペ リ ジル]一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズ ィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S . 4 S R) 一 1 —シク ロ ォクチルメ チルー 3 —ヒ ドロ キシメ チルー 4 ー ピペ リ ジノレ]一 1 ， 3 — ジヒ ドロ ー 2 H—べンズ ィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロォクチルメ チル一 3 —ェ ト キ シカルボエノレー 4 — ピペ リ ジノレ]一 3 — ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ〜 2 一オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォク チノレメ チノレー 3 — ヒ ドロ キシメ チノレー 4 ー ピペ リ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1 ， 3 —ジヒ ドロ 一

2 H—べンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 ーシク ロ ォクチルメ チノレー 3 — ヒ ドロ キシメ チルー 4 — ピペリ ジル]一 3 —プロ ピノレー 1， 3 —ジヒ ドロ _ 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 — (ビシク ロ [ 4. 4. 0] デカー 2 —ィ ルメチル） 一 3 —ヒ ドロキシメチルー 4ーピペリ ジル ] _ 1， 3 —ジ ヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2 —オン、

1 — [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロノエノレメチルー 3 —ヒ ドロキ シメチノレ一 4 — ピペリ ジノレ] — 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ一 2—オン、

1 - [ 1 —シク ロォクチノレメチノレ一 3， 3 — ビス （ ヒ ドロキシメチ ノレ） 一 4 —ピペ リ ジノレ]一 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾ 一ルー 2 一オン、

1 - [ 1 ーシク ロォクチノレメチルー 3 ， 3 — ビス ( ヒ ド ロキシメチ ル） 一 4 —ピペリ ジノレ]—ェチノレー 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズ ィ ミ ダゾ一/レー 2 一オン、

1 一 [ ( 2 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロォクチルメチル一 2 —ヒ ドロ キシメチルー 4 ー ピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2—オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 —メ トキ シメチノレー 4 — ピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレ 一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 3 —ベンジルォキシメチルー 1 —シク ロ ォクチノレメチノレ一 4 一ピペリ ジノレ]一 3 — ェチノレー 1 , 3 ージヒ ド 口 一 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 ーシク ロォクチルメチノレー 3 —ヒ ドロ キシメチルー 4ー ピペ リ ジル]一 3 — ( 2 —ジメ チノレア ミ ノエチル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、 1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) _ 1 ーシク ロォクチルメチル一 3 —ヒ ドロ キシメ チルー 4 ー ピペリ ジノレ]一 3 —ィ ソプロ ピノレー 1 ， 3 ージヒ ドロ一 2 H—ベンズィ ミダゾーノレ一 2 一オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチノレー 3 —ヒ ドロ キシメチルー 4ーピペリ ジル]一 3 — （メ トキシェチル） 一 1 , 3 — ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ 1 - ( 1 ーメチルシク ロォクチルメチル) 一 4 ーピペリ ジル] _ 3 —プロノヽ⁰ルギルー 1 , 3 —ジヒ ドロ _ 2 H—ベンズイ ミ ダゾー ルー 2 —オン、

1 - [ 1 - ( 1 ーェチルシク ロォクチルメチル) 一 4 ーピペリ ジル] - 3 一プロノヽ⁰ノレギノレー 1 ， 3 ージヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾー ルー 2 —オン、

1 - [ 1 - ( 1 一プロ ピルシク ロォクチルメチル） 一 4 ーピペリ ジ ル] — 3 —プロノヽ⁰ルギノレ一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—ベンズイ ミ ダ ゾ一 /レー 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロォクチルメチル一 3 —ジメチ ルア ミ ノ メ チノレー 4 — ピペリ ジル]— 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H —べンズィ ミダゾ一ノレ一 2 一オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 —メチノレ ア ミ ノ メ チルー 4 — ピペリ ジル]— 3 — ェチル一 1 ， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 S * , 4 S * ) 一 3 —アミ ノ メチルー 1 ーシク ロォクチルメ チノレー 4 ーピペ リ ジノレ]一 3 —ェチノレ一 1 ， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H— ベンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

3 — （ 2 —ア ミ ノエチル） — 1 — ( 1 ーシク ロォクチメチルー 4 一 ピペリ ジル） 一 1 ， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2 一オン、

1 一 （ 1 —シク ロオタチメ チルー 4 ーピペリ ジル） 一 1 ， 3 —ジヒ ドローイ ミ ダゾ [ 4 ， 5 - c ] ピリ ジン一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチルー 3 — ( 2 — ェ トキシカノレポニルェチル） 一 4 ーピペリ ジル]— 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 — （ 3 — ヒ ドロキシプロ ピノレ） 一 4 ーピペリ ジノレ ]一 3 — ェチノレー 1 . 3 —ジ ヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2—オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロ ォク チルメ チル一 3 —ェチル 一 4 — ピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1， 3 ージヒ ド ロ ー 2 H—ベン ズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、

1 — [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 一 （ 1 ーェチルシク ロォクチルメ チル） 一 3 — ヒ ドロ キシメ チルー 4 — ピペ リ ジル ] _ 1 , 3 —ジヒ ドロ ー

2 H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 - ( 1ーェチノレシク ロォクチノレメ チル） 一 3 — ヒ ド ロ キシメ チノレー 4 ー ピペ リ ジノレ]一 3 —プロパノレギノレー 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

3 — （ 2 —ア ミ ノエチル） 一 1 — [ ( 3 S *， 4 S *) — 1 —シク ロォ クチノレメ チノレー 3 — ヒ ドロ キシメ チルー 4 ー ピペ リ ジル]一 1， 3 ージヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 _オン、

1 — [ 1 — ( ビシク ロ [4.4.0] デカ一 2 —ィルメ チノレ） 一 4 — ピぺ リ ジノレ ]一 3 —プロ ノくノレギノレー 1， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一/レー 2 一オン、

3 —ペンジノレー 1 — [ 1 一 （ビシク ロ [4.4.0] デカ ー 3—イノレメ チ ノレ） 一 4 ー ピペリ ジノレ]一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾ 一ルー 2 一オン、

3 —ェチル一 1 一 [ 1 — ( 1ーェチノレシク ロォク チノレメ チノレ） 一 4 — ピペリ ジノレ ]一 1， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミダゾ一ルー

2—オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 - ( 1 ーシク ロォクチルメチル） 一 3 - ( 2— ヒ ドロ キシェチノレ） 一 4ー ピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

3 —シク ロ プロ ピノレメ チノレー 1 — [ 1 一 ( 1ーェチノレシク ロ ォクチ ルメ チノレ） 一 4ー ピペリ ジノレ]一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 一オン、

1 - [ 1 - ( 1 ーェチルシク ロォク チルメ チル) — 4 — ピペリ ジル] 一 3 — （ 2 — ヒ ドロ キシェチル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—ベン ズィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 — [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 - ( 1 —シク ロォクチルメチル) 一 3 - ( 1， 2 —ジヒ ドロキシェチル） 一 4 ーピペリ ジル] _ 3 —ェチ ル一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、 3 - ( 2 —ア ミ ノエチル） _ 1 一 [ 1 一 （ 1 —ェチルシク ロォクチ ノレメチノレ） 一 4 —ピペリ ジル]一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾール一 2—オン、

1 — [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 3 —カルボキシルー 1 ーシクロォクチル メチノレー 4一 ピペ リ ジノレ]— 3 ーェチノレ一 1， 3 ージヒ ド ロ ー 2 H 一べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) — 3 —力ルバモイ ル一 1 — ( 1 ー シク ロォ クチ/レメチ /レ） 一 4ー ピペ リ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 一才ン、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチノレメチル） 一 4ーピペリ ジノレ一 3 — [ 2— (メチルァ ミ ノ） ェチル] 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 - ( 1 ーシク ロォクチノレメチル） 一 3 一 （ 2 —ジメ チルア ミ ノエチル） 一 4 ー ピペリ ジル]一 3 —ェチル 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾ一/レー 2 _オン、 1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 — ( 1 —シク ロオタチノレメチル） 一 3 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノプロ ピル） 一 4 —ピペリ ジル]— 3 —ェチ ルー 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2—オン、 1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 一 ( 1 ーシク ロォクチノレメチノレ） 一 3 ーヒ ドロ キシメチノレー 4 ー ピペリ ジノレ]一 3 一プロパルギノレー 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 I-I—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 - ( 1 ーシク ロォクチルメチル） 一 3 ―— ( 1 ーヒ ドロキシェチル） 一 4ーピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 一 （ 1 ーシク ロォクチルメチル） 一 3 一 （ 1 ーヒ ドロキシプロ ピノレ） 一 4ーピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 Η—ベンズィ ミダゾ一ノレ一 2 一オン、

1 - ( 1 ー シク ロォク チルメ チルー 4 ー ピペ リ ジル） 一 3 — [ ( 2 - (メ チルスルホニルァ ミ ノ） ェチル]一 1， 3 —ジヒ ドロ ー 2 Η— ベンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 （ 1 —シク ロォク チルメ チルー 4 ー ピペ リ ジル） 一 3 — [ ( 2 - (スルフ ァ モイ ノレア ミ ノ ） ェチル ]— 1， 3 —ジヒ ドロ ー 2 Η—ベ ンズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 （ 1 ーシク ロォクチルメ チルー 4 ー ピペ リ ジル） 一 3 _ [ ( 2 一 （ジメ チノレスルフ ァモイルァミ ノ） ェチル]一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 Η—ベンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 _ [ ( 3 R S， 4 R S ) — 1 —シク ロォクチルメ チル _ 3 — （ 3 — メ チノレア ミ ノ プロ ピル） 一 4 — ピペリ ジノレ]一 3 —ェチルー 1 , 3 — ジヒ ドロ _ 2 H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 S *, 4 S *) 一 1 ーシク ロォク チルメ チル一 3 — ( 3 —メ チノレスノレホニノレア ミ ノ） メ チル _ 4 ー ピペリ ジル]一 3 —ェチルー 1， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—ベンズィ ミ ダゾ一ノレ- - 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 3 - ( 3 —ァ ミ ノ プロ ピル） 一 1 ーシク ロォク チノレメ チノレ一 4 ー ピペ リ ジノレ]一 3 ー ェチノレー 1 , 3 ージヒ ドロ ー 2 H—ベンズィ ミ ダゾールー 2 一オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 —シク ロォクチルメ チルー 3 — ビ-ノレ — 4 ー ピペ リ ジノレ]一 3 ーェチノレー 1 , 3 ージヒ ドロ ー 2 H—ベン ズィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - ( 1 ー シク ロ ォク チルメ チルー 3 — メ チ レン一 4 ー ピペ リ ジ ノレ]一 3—ェチノレー 1， 3 — ジ ヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ 一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) - 3 - ( 3 —ア ミ ノ エチル） 一 1 ーシク ロ ォク チルメ チルー 4 ー ピペ リ ジル]一 3 —ェチル一 1， 3 — ジヒ ド 口一 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2 一オン、

1 - [ ( 3 S *, 4 S *) 一 1 —シク ロォク チルメ チルー 3 — （ 3 —ジ メ チノレスノレフ ァモイノレ） ア ミ ノ ー 4 ー ピペリ ジノレ]一 3 —ェチノレー 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 S *, 4 S * ) 一 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 — （ 3 —ス ノレフ ァ モイ /レア ミ ノ） メチルー 4 ー ピペ リ ジル]— 3 ーェチノレー 1，

3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾーノレ一 2—オン、

5 —ブロモー 1 一 [ ( 3 R S， 4 R S ) - 1 —シク ロォクチルメチル 一 3 ー ヒ ドロ キシメ チル一 4 —ピペリ ジル]一 3 ーェチルー 1， 3 ージヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミダゾ一ルー 2 一オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 3 —ア ミ ノエチルー 1 ーシク ロォクチル メチル _ 4 ーピペリ ジル]一 3 — （ 2 —ジメチルア ミ ノエチル） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾール一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 ーシク ロォクチルメチル一 3 一 (スル フ ァ モ イ ノレア ミ ノ） メチルー 4ーピペリ ジル]一 3 - ( 2 —ジメチ ノレア ミ ノエチノレ） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ 一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 ーシク ロォクチルメチル一 3 — (メチ ノレス ノレホニノレア ミ ノ） メチノレ _ 4 ーピペ リ ジノレ]— 3 — （ 2 —ア ミ ノエチノレ） 一 i , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 — ォン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチルー 3 —ヒ ドロ キシメチルー 4ーピペリ ジル]一 3 — （ 2 —フルォロェチル） 一 1 , 3 ―ジヒ ドロ一 2 H—ベンズィ ミ ダゾーゾレー 2 一オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) - 1 ーシク ロォクチノレメチノレ一 3 —ヒ ドロ キシメチルー 4ーピペリ ジル]一 3 — （ 2， 2 ージフルォロェチル） — 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 ーシク ロォクチルメチル一 3 —ヒ ドロ キシメ チノレー 4 ーピペリ ジル]一 3 — （ 2 , 2， 2 — ト リ フルォロ ェチル） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2 —ォ ン、

1 一 [ 1 ― ( 5， 5 ージフルォロシク ロォクチルメチル) 一 4 ーピ ペ リ ジノレ]— 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 — ォン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 — ピロ リ ジル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ド ロ 一 2 H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、

1 — ( 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 —ピペリ ジル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

3 — （ 2 —ア ミ ノエチル） 一 1 — [ ( 3 R S , 4 R S ) — 1 — シク ロ ォクチルメチノレー 3 — (スノレファモイノレアミ ノ） メチル _ 4ーピぺ リ ジル]一 1 ， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2 —ォ ン、

3 — カスレボキシメチゾレー 1 一— ( 1 ーシク ロォクチノレメチノレ一 4 ーピ ペリ ジノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ _ 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 - ォン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 ーシク ロォクチルメチル 一 4 — ピペリ ジノレ]一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—ベンズィ ミ ダゾ一 ルー 2—オン、

1 一 ( 2 ーシク 口ォクチルメチルー 2 ーァザビシク 口 [2.2.2]ォ ター 5 _ィル） 一 1， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズイ ミダゾールー

2 —オン、

1 一 ( 8 —シク ロォクチルメチルー 8 ーァザビシク 口 [4.3.0]ノナ 一 2 —ィノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 一オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク 口ォクチルメチル一 3 — ( 2— ピリ ジノレメ チノレ） ォキシメ チノレー 4 ー ピペリ ジノレ] — 3 ーェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチルー 3 — ( 4一 ピリ ジルメ チル） ォキシメ チル一 4 ー ピペリ ジル]一 3 ーェチルー 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチル一 3 - ( 3 — ピリ ジルメチル） ォキシメ チルー 4 — ピペリ ジル]一 3 ーェチルー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ノレ一 2 _オン、 1 一 [ ( 3 R S , 4 R S ) — 3 — （カノレバモイルァ ミ ノ） メ チルー 1 ——ンク ロォク チノレメ チノレー 4 ーピペリ ジノレ]一 3 ー ェチノレー 1 , 3 ージヒ ドロー 2 H—ベンズイ ミ ダゾーノレ一 2 _オン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) — 3 —カルパモイルォキシメチルー 1 ーシ ク ロォク チノレメ チル一 4 ー ピペリ ジル]— 3 ーェチルー 1 ， 3 —ジ ヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

3 - [ 2 - (力ルバモイルァミ ノ） ェチル]一 1 一 （ 1 —シク ロオタ チルメチルー 4 ーピペリ ジル） _ 1 ， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズ ィ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 （ 1 —シク ロォクチルメチルー 3 ， 3 —ジメチノレ一 4 —ピペリ ジル） — 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、 1 - ( 1 ー シク ロォクチルメ チルー r 一 3 ， c — 5 —ジメ チノレー t ert- 4—ピペリ ジノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾ 一ルー 2 —オン、

1 一 （ 1 ー シク ロォクチノレメチノレー r 一 3 ， c — 5 —ジメチノレ一 c 一 4 —ピペリ ジノレ） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾー ルー 2—オン、

1 - [ 1 - ( 5 ， 5 —ジフノレォロシク ロォクチノレメチル） 一 4 —ピ ペリ ジル]一 3 _ [ 2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一/レー 2 —オン、

3 —ァリル一 1 一 ( 1 ーシク ロォクチノレメチルー 4 ーピペリ ジル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾールー 2 —オン、 1 一 （ 1 ーシク ロォクチノレメチル一 4 —ピペリ ジノレ） 一 3 —シク ロ ペンチノレ一 1 ， 3 ージヒ ドロー 2 H—べンズィ ミ ダゾールー 2 ーォ ン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチノレメチノレー 4ーピペリ ジノレ） — 3 —ヒ ドロ キシ一 1 ， 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —オン、 1 一 ( 1 ーシク ロォクチノレメチル一 4 ー ピペリ ジル） 一 3 —メ トキ シー 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—べンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —オン、 1 一 { 1 - [ 1 - (シク ロへキシルメチル） シク ロォクチル]メチル _ 4 ーピペリ ジル } 一 1， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾー ルー 2一オン、

1 一 [ 1 — ( 1 一ペンジノレシク ロォクチノレ） メチルー 4 — ピペリ ジ ル]— 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2—オン、 1 一 [ 1 - ( ト リ シク ロ [3.2.1. I³·⁷]ノナ一 1 一ィルメチル） 一 4 ーピペリ ジノレ ]一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—ベンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —オン、

1 一 （ 1 —シク ロオタチノレメチノレー 4 ーメ トキシカノレポニノレー 4一 ピペリ ジノレ） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

3 —シク ロプチノレ一 1 ― ( 1 ーシク ロォクチルメチノレー 4 ーピペリ ジノレ） 一 1， 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—ベンズイ ミダゾーノレ一 2 —オン、 1 ― ( 1 ーシク ロォクチノレメチ /レー 4 ーメ トキシカ ノレポニノレー 4— ピペ リ ジノレ） 一 3 — ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ド ロ 一 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 - ( 1 —シク ロォクチノレメチノレー 4 ーヒ ドロキシメチノレー 4 —ピ ペリ ジ/レ） 一 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 _ ォンヽ

1 — ( 1 ーシク ロォクチルメチルー 4 ーヒ ドロキシメチルー 4 ーピ ペリ ジノレ） 一 3 —ェチノレー 1， 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダ ゾ一ルー 2 一オン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチルメチルー 4 ーピペ リ ジル） 一 3 —ジメチ ノレア ミ ノ ー 1 , 3 —ジヒ ド ロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ一/レー 2 —ォ ン、

1 - [ ( 3 R S , 4 R S ) 一 1 —シク ロォクチルメチル一 3 — ( 5 - テ トラゾリルメチル） 一 4 ーピペリ ジル]一 3 —ェチルー 1 , 3 —ジ ヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —オン、

1 一 ( 1 ーシク ロォクチノレメチノレー 4 ーピペリ ジノレ） 一 3 —ェ トキ シカノレポニノレー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べンズイ ミ ダゾーノレ一 2 一オン、 3 — （ 2 —力ノレバモイノレオキシェチル） 一 1 一 （ 1 —シク ロォクチ ルメ チルー 4 ー ピペ リ ジノレ） — 1， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—ベンズィ ミダゾールー 2 —オン。

鎮痒剤と しては、 （I) _ (IV)で示される化合物、 なかでも、 （ 1 R 2 S ) 一 N— ア ミ ジノ ー 2 — {[ 2 — （ 4 一ク ロ 口ベンゾィルア ミ ノ） _ 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ } シク ロへキシ ルァミン 二塩酸塩、 （ 1 R， 2 S ) 一 N—アミ ジノー 2 — { [ 2 - ( 4 —ク ロ 口べンゾイ ノレア ミ ノ ） 一 6 —メ チノレキナゾ リ ン一 4 ーィ ル]ア ミノ } シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩、 1 _ [ ( 3 R， 4 R ) 一 1 ーシク ロ ォク チノレメ チノレー 3 — ヒ ドロ キシメ チノレー 4 ー ピぺ リ ジル]一 3 —ェチルー 1 ， 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—べンズィ ミ ダゾ ール— 2 _オン 塩酸塩及び N— （ 4 一アミ ノー 2 —メチルー 6 — キノ リ ル） — 2 — [ ( 4 ーェチノレフエノ キシ） メ チル]ベンズァ ミ ド 塩酸塩が好ま しい。

本発明に係る式（ I )の化合物は、例えば、国際公開公報 W001/72710 号に記載の方法によ り製造することができる。

(II) の化合物は、 例えば、 国際公開公報 W09307124号、 特許公 報第 2923742 号、 国際公開公報 W09850370 号、 国際公開公報 W09909986号、 特開昭 47-2927号に記載された方法に従って製造す る事ができる。

(III)の化合物は、 国際公開公報 W098/54168号に記載されている 方法によ り製造することができる。

(IV)の化合物は、 国際公開公報 W099/48492 号に記載されている 方法によ り製造することができる。

式 （ I ) 〜 （IV) で表される本発明に係る化合物は、 後記の試験 例に示すよ う に搔き行動抑制作用を示すので、 抗搔痒剤、 鎮痒剤と して有用である。

本発明化合物を医薬と して投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0.001%〜9⁹.5%、 好ま しく は 0.1%〜90%含有する医薬組成物と して、 人を含む哺乳動物に投与される。

担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 医薬組成物は、 組織内投与、 経口投与、 静脈内投与、 局所投与 （経皮投与、 点眼等） 又は経直腸 的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与 されるのはもちろんである。 例えば、 経口投与、 静脈内投与又は局 所投与 （経皮投与、 点眼） が好ま しい。

縝痒剤と しての用量は、 年齢、 体重、 疾病の性質、 程度等の患者 の状態、 投与経路を考慮した上で調整することが望ま しいが、 通常 は、 成人に対して本発明の有効成分量と して、 経口投与の場合、 1 日あたり 、 1 mg〜5 g Z成人の範囲、 好ま しく は、 1 mg〜 500 mg/ 成人の範囲である。 静脈投与の場合、 1 日あたり、 0. 1 tng〜500 mg Z成人の範囲、 好ま しく は、 1 mg〜50 mgZ成人の範囲である。 経 皮投与の場合、 0. 0 1 %〜5 %の範囲、 好ま しく は 0. 0 1 %〜0. 1 %の範 囲である。 点眼の場合、 0. 00 1 %〜0. 5 %の範囲、 好ま しく は 0. 00 1 % 〜0. 0 1 %の範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足り る し、 また逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 通常、 1 日 1回 又は数回に分けて投与するか又は 1 日 1 〜 24 時間かけて静脈内に 連続投与する こ とができる。

経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠、 坐剤、 その他の剤型によって行う こ とができる。 末 剤は活性物質を適当な細かさにすることによ り製造される。 散剤は 活性物質を適当な細かさ と成し、 ついで同様に細かく した医薬用担 体、 例えば澱粉、 マンニ トールのよ うな可食性炭水化物その他と混 合することによ り製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、 まず上述のよ う にして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるよ うに顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのよ うなカプセル外皮の中へ充填するこ とによ り製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 固形のポリ エチレングリ コールのよ うなものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充填操作を行う こと もできる。 崩壌剤や可溶化剤、 例えば力 ルポキシメ チノレセルロース、 カルボキシメ チルセノレロースカノレシゥ ム、 低置換度ヒ ドロ キシプロ ピルセルロース、 ク ロ スカルメ ロース ナ ト リ ウム、 カルボキシスターチナト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医薬 の有効性を改善することができる。

また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は粉末混合物を作り、 顆粒 化も しく はス ラグ化し、 ついで崩壌剤又は滑沢剤を加えたのち打錠 することによ り製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物 質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カノレボキシメ チノレセゾレロースナ ト リ ウム、 ヒ ドロ キシプロ ピノレセノレ ロース、 メ チノレセノレロース、 ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チノレセノレロース、 ゼラチン、 ポ リ ビュルピロ リ ドン、 ポ リ ビュルアルコールな ど）、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラ フィ ン、 ワ ッ ク ス、 硬化ヒ マシ油など）、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 (例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも併用してもよい。 粉末混合物 は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱粉糊、 アラ ビアゴム、 セル口 ース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制通過させて 顆粒とすることができる。 このよ うに粉末を顆粒化するかわり に、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕し て顆粒にすることも可能である。 このよ う にして作られる顆粒は、 滑沢剤と してステアリ ン酸、 ステアリ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルォ ィルその他を添加することにより、 互いに付着することを防ぐこと ができる。 このよ うに滑沢化された混合物をついで打錠する。 こう して製造した素錠にフィルムコ ーティ ングゃ糖衣を施すこ とがで きる。

また薬物は、 上述のよう に顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ェラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分 子材料の被覆、 及ぴ、 ワ ッ クスよ り なる磨上被覆の如きも用いう る, 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リ キシルなど.もま たその一定量が薬物の一定量を含有するよ う に用量単位形態にす ることができる。 シロ ップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解し て製造され、 またエ リ キシルは非毒性のアルコール性担体を用いる ことによ り製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散さ せることによ り処方される。 可溶化剤や ¾化剤 （例えば、 エ トキシ ィ匕されたィ ソステア リ ゾレアルコール類、 ポリ ォキシエチレンソルビ トールエステル類）、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイク ロ力プセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり 、 高分子 ■ ワ ック ス等 中に う めこんだりするこ とによ り 作用時間の延長や持続放出をも たらすこともできる。

直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級エステル類 （例えばパル ミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物を混じた坐剤を 用いることによって行う ことができる。

組織内投与は、 皮下 ■筋肉内、 膀胱内又は静脈内注射用と したと ころの液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いること によって行う ことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体 に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ り製造される。 又は、 化合物の一定量をバイアルにと り、 そののち 該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解 又は混合するために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、 予 備的のバイアルや担体を準備してもよい。 注射液を等張にするため に非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さ らに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ うなものを併用すること もできる。

点眼は、 液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いる ことによって行う ことができる。 これらのものは、 化合物の一定量 を、 点眼の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の 媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌すること によ り製造される。 又は、 化合物の一定量をバイアルにと り、 その のち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に 溶解又は混合するために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて. 予備的のバイアルや担体を準備してもよい。 点眼液を等張にするた めに非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さらに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ うなものを併用することもできる。

本発明の鎮痒剤には、 他の薬剤、 例えば、 抗ヒスタ ミ ン薬、 抗ァ レルギ一薬、 ステロイ ド剤等を配合又は併用するこ とができる。 図面の簡単な説明

第 1図は、 c ompound 48/80誘発搔き行動に対する化合物 A静脈 内投与の影響を示す。 縦軸は、 30分間の搔き回数を平均値土標準誤 差、括弧内の数字は各例数を示す。 * は Pく 0.05、 **は P<0.0 1 対 溶 媒投与群 （Dunnett検定） を示す。

第 2図は、 comp ound 48/80誘発搔き行動に対する化合物 B静脈 内投与の影響を示す。 縦軸は、 30分間の搔き回数を平均値土標準誤 差、 括弧内の数字は各例数を示す。 * は P<0.05、 **は P<0.0 1 対 溶媒投与群 （Dimnett検定） を示す。

第 3図は、 comp ound 48/80誘発搔き行動に対する化合物 C静脈 内投与の影響を示す。 縦軸は、 30分間の搔き回数を平均値土標準誤 差、 括弧内の数数字は各例数を示す。 **は P<0.0 1 対 溶媒投与群 ( Dunnett検定） を示す。 第 4図は、 comp ound 48/80誘発搔き行動に対する化合物 A静脈 内投与の野生型 （ _a ) およびノシセプチン受容体欠損型マ ウス （ b ) における影響を示す。 縦軸は、 30分間の搔き回数を平均値土標準誤 差、 括弧内の数字は各例数を示す。 * は P<0.05 対 溶媒投与群 （t- 検定） を示す。

第 5図は、 セロ トニンの点眼によって誘発される眼搔き行動に対 する化合物 D 点眼の影響を示す。 縦軸は、 10 分間の搔き回数を平 均値士標準誤差、 括弧内の数字は各例数を示す。 * は P<0.05 対 溶 媒投与群 （t-検定） を示す。

第 6図は、 角層バリァ破壌マウスの自発的搔き行動に対する化合 物 D塗布の影響を示す。 縦軸は、 30分間の搔き回数を示す。 （a)個 体別の値、 （b)平均値士標準誤差、 括弧内の数字は各例数を示す。 ** は Pく 0.0 1 対 塗布前値 （対応のある t -検定） を示す。 発明を実施するための最良の形態

次に、 代表的な原料化合物の製造例 （参考例）、 新規化合物の製 造例 （実施例）、 代表的な試験例、 処方例を掲げて本発明を更に詳 しく説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 比旋光度は 20 °Cで測定した。 実施例化合物の構造は、 MSの他に NMR や元素分析で確認した。

参考例 1

シス一 4 — t er t-ブ ト キシカルボニノレア ミ ノ ーシス一 2 — メ チルシ ク 口へキシノレア ミ ン

工程 1

ト ラ ンス 一 4 一 t ert-ブ ト キシカノレポニノレア ミ ノ ー ト ラ ンス 一 2 — メ チノレシク ロへキサノ ーノレ '

ト ラ ンス 一 4 一ア ミ ノ ー ト ラ ンス 一 2 —メ チノレシク 口へキサノ 一 ル 1. 0g のク ロ ロ ホノレム 20ml 溶液にジ一 t ert—ブチル ジカーボネ — ト 2. 53_g のクロ口ホルム l Oral溶液を滴下し、 室温にて 15時間撹 拌した。 反応溶液を濃縮し、 残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィ 一 （n -へキサン ： 酢酸ェチル = 2:1) にて精製し、 得られた結晶を ジイ ソプロ ピルエーテルにて洗浄して目的化合物 0.97gを得た。 工程 2

シス一 4 一 tert-プ、 ト キシカノレポニノレア ミ ノ 一シス一 2一メ チノレー N—フタ ロ イ ルシク 口 へキシノレア ミ ン

ト ラ ンス一 4 一 tert-ブ ト キシカノレポ二ノレア ミ ノ ― ト ラ ンス一 2 ーメ チルシク 口へキサノ ール 0.97g の トノレェン溶液 50tnl に ト リ フ ェニルホスフ ィ ン 1.35g をカ卩え、 氷冷下フタルイ ミ ド 0.75g及び、 40%ジェチルァゾジカルボキシラー ト トルエン溶液 2.22gを滴下し. 室温にて一昼夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリ カゲル力 ラム （n-へキサン ： 酢酸ェチル =4: 1) で精製して目的化合物 1.25g を得た。

工程 3

シス一 4 ― tert -ブ ト キシカノレポニノレア ミ ノ 一シス一 2ーメ チノレシ ク ロ へキシゾレア ミ ン

シス一 4 一 tert -ブ ト キシカノレポエノレア ミ ノ 一シス 一 2 ーメ チノレ 一 N—フタ ロ イノレシク 口へキシルァ ミ ン 1.25gのエタ ノーノレ懸濁液

40ml に ヒ ドラジン一水和物 l. OOgを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残留物に 10%水酸化ナ ト リ ゥムを加え、 ク ロ 口ホル ムにて抽出 した後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー (ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ =

10:1) にて精製して目的化合物 0.75gを得た。

参考例 2

( 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4 一 tert -ブ ト キ シカ ノレポ - ル ア ミ ノ ー 2 — メ チノレシク ロ へキシルァ ミ ン

工程 1

ト ラ ン ス ー 4 一 べ ン ゾイ ノレオ キ シ ー N — tert -ブ ト キ シ カ ノレボニ ノレ ー シ ス 一 3 ー メ チ ノレ シク 口 へキシノレ ア ミ ン

ト ラ ンス一 4 一 tert-ブ ト キシカルボニルア ミ ノ ー ト ラ ンス一 2 ーメチルシク ロへキサノール 0.54g の塩化メチレン 15tnl 溶液に氷 冷下、 ト リェチルァ ミ ン o.358g、 塩化ベンゾィル 0.356ral を滴下し 室温にて 15 時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレンに て抽出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ n -へキサン ：酢酸ェチノレ = 5:1) にて精製して目的化合物 0.61gを得た。

工程 2

( 1 S , 2 S , 4 S ) _ 4 — tert—ブ ト キ シ カ ノレボ ニノレ ア ミ ノ ー 2 — メ チルシ ク ロ へ キ サ ノ ーノレ

ト ラ ンス 一 4 — ベ ン ゾイ ノレオ キ シ ー N — tert-プ ト キ シ カ ルポニ ノレ ー シ ス 一 3 ー メ チ ル シ ク 口 へキ シ ノレア ミ ン を光学 活性カラム （ダイセル社製 C H I R A L P A K A D カラム ； n - へキサ ン ： イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ノレ コ ー ノレ ： ジ ェ チ ル ア ミ ン =

970:30: 1 ) にて光学分割 し、 先行画分 よ り 得 ら れた [ α ]

+ 37.78 ( c=l.0, メ タ ノ ール） であ るィ匕合物を得た。 得 られ た化合物を メ タ ノ ール中、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 にてベンゾ ィ ル基を除去 し、 目 的化合物を得た。 絶対配置 は得 られた ア ル コ ー ノレ体を （+ )— α — メ ト キシ ー α — （ ト リ フ ルォ ロ メ チル） フ エ ニ ル ァ セ チル ク ロ リ ド及 び、 （一 ） — α — メ ト キ シ ー α — ( ト リ フ ノレオ ロ メ チノレ ） フ エ - ノレ ァ セ チルク ロ リ ド と 反応 させ、 対応す る エ ス テ ルと した後、 N M R測定に よ っ て決定 した。

工程 3

( 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4 一 tert-ブ ト キシカルボ -ルァ ミ ノ ー 2 ーメ チノレー N—フタ 口 イノレシク ロへキシノレア ミ ン

( 1 R , 2 S , 4 S ) — 4 一 tert-ブ ト キシカルボ-ルア ミ ノ 一 2 ーメチルシク 口へキサノールを参考例 1 の工程 2 と同様にして目 的化合物を得た。

工程 4

( 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4 一 tert-ブ ト キシカルポエルア ミ ノ ー 2 ーメ チノレシク 口へキシゾレア ミ ン ' ( 1 R , 2 S , 4 S ) - 4 - tert—ブ ト キシカルボニルア ミ ノ 一 2 ーメチルー N— フ タ ロ イルシク 口 へキシノレア ミ ンを参考例 1 のェ 程 3 と同様に して目的化合物を得た。

参考例 3

( 1 S， 2 R , 4 R ) - 4 - tert-ブ ト キ シカ ルボ -ルァ ミ ノ ー 2 — メ チル シ ク 口 へ キ シルァ ミ ン

参考例 2 の工程 2で得られた後方画分 [_a ]²°_D -39.94 (c = l.0, メタノール） を参考例 2の工程 2、 工程 3、 工程 4 と同様にして目 的化合物を得た。

実施例 1

シス 一 4 — ア ミ ノ ー シ ス 一 2 — メ チル 一 N — { 6 — メ チル - 2 - [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） エ テ ュ ノレ ] キ ナ ゾ リ ン ー 4 ー ィ ル } シク ロ へキシルァ ミ ン 三塩酸塩

工程 1 - シ ス 一 4 一 tert-ブ ト キ シ 力 /レ ポ 二 /レ ア ミ ノ ー シ ス 一 2 一 メ チ ル ー N — { 6 — メ チル ー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） エ テ ュノレ ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 一 イ スレ } シ ク ロ へ キ シノレ ア ミ ン

4 — - ク ロ ロ ー 6 — メ チ /レ ー 2 — [ 2 一 ( 2 一 ピ リ ジノレ ） ェ テ ュル ] キ ナゾ リ ン 70mg、 シス 一 4 一 tert -ブ ト キ シ カ ルボ エノレア ミ ノ 一 シ ス 一 2 — メ チノレシ ク 口 へ キ シノレア ミ ン 60mg 及び ト リ ェチルァ ミ ン lOOtng の ト ルエ ン溶液 10ml に触媒量 の 4 — ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジンを加え、 24 時間加熱還流 し た。 反応溶液を留去 した後、 残留物に水を加え、 ク ロ ロ ホ ルム に て抽 出 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥、 濃縮 した。 残留物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ール = 50: 1) にて精製 して 目 的化合物 50mg を 得た。

工程 2

シス 一 4 一 ア ミ ノ ー シ ス 一 2 — メ チノレ ー N _ { 6 — メ チノレ 一 2 — [ 2 一 ( 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュ ル ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 ーィ ル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩

シ ス 一 4 — tert -ブ ト キシカノレボ二 /レ ア ミ ノ 一 シ ス 一 2 - メ チル ー N — { 6 — メ チル ー 2 — [ 2 一 ( 2 — ピ リ ジノレ ） ェテ ェノレ] キナゾ リ ン 一 4 一 イ ノレ } シク ロ へキ シノレ ア ミ ン 50mg のメ タ ノ ール 3 ml及びク 口 口 ホルム 3ml溶液に 4N塩ィ匕 水素酢酸ェチル溶液 5ml を加え、 50°C にて 48 時間反応 した 濃縮後、 酢酸ェチルにて結晶化 さ せて 目 的化合物 40rag を淡 黄色粉末 と して得た。

正イ オン FAB - MS m/z: 374 [M + H] ⁺

実施例 1 と同様にして次の化合物を製造した。

実施例 2

N— [ 2 - ( 4 —ク ロロ スチリ ル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1， 2 —エチレンジアミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 325 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 3

N一 [ 2 - ( 4 一ク ロロ スチリノレ） キナゾリ ン一 4ーィノレ] 一 1， 4一ブタンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 353 [M+H] ⁺

性状 ： 白色結晶

実施例 4

N - [ 2 ― ( 4一ク ロロ スチリル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1 ,

5 —ペンタンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 367 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 5

N― [ 2 — ( 4 一ク ロ ロ スチリ ル） キナゾリ ン _ 4 一ィル] 一 1，

6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 381 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末 実施例 6

N— [ 6 —ク ロ 口 一 2— （ 4—ク ロ ロ スチリノレ） キナゾリ ン一 4一 ィル ] _ 1， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 415 [M+H]⁺ . 実施例 7

N— [ 2 — （ 4一ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン一 4 _ ィル] — 1， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS ra/z: 395 [M+H] ⁺

実施例 8

N— [ 2 — （ 4一ク ロ ロ スチリ ル） 6—メチノレキナゾリ ン 4 ィノレ] — 1 ， 4 —ブタンジァ ミ ン 塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 367 [M+H] ⁺

白色粉末

実施例 9

N— [ 2 — （ 4一ク ロ ロスチリル） 6 7 —ジフルォロキナゾリ ンー 4一ィル] 一 1 ， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 417[M+H] ⁺

白色粉末

実施例 1 0

N一 [ 2 一 ( 4 一ク ロ ロ スチリ ル） キナゾリ ン一 4 ーィノレ] 一 1 ' 8 —オク タンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS ra/z: 409 [M+H] ⁺

性状 ： 淡赤色粉末

実施例 1 1

トランス一 2 — [ 2 - ( 4 ク ロ ロスチリノレ) 一 6 —メチルキナゾ リ ン一 4 一ィ ル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS ra/z: 393 [M+H] +

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 1 2

シス一 2 — [ 2 - ( 4一ク ロ ロスチリル） 一 6 —メチルキナゾリ ン 一 4 _ィル」 アミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB- MS m/z: 393 [M+H] ⁺

性状 ： 暗淡黄色粉末

実施例 1 3

N— [ 2 — （ 4—ク ロ ロスチリノレ） 一 5 —メ チルキナゾリ ン 4一 ィル] 一 1 ， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z: 395 [M+H] ⁺

実施例 1 4

N— [ 2 — （ 4一ク ロ ロスチリル） 8 —メチノレキナゾリ ン 4 一 ィノレ] 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 395 [M+H] +

実施例 1 5

N一 [ 2 - ( 4一ク ロ ロ スチリノレ） キナゾリ ン 4 一ィル] 一 4 ージア ミ ノ ー 2 —ブテン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 351 [M+H] +

性状 ： 淡黄色結晶

実施例 1 6

N― [ 2 一 ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン一 4 ィル] — 1 ， 2—エチレンジァミ ン '二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 339 [M+H] ⁺

白色粉末

実施例 1 7

N— [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 7 —メチルキナゾリ ンー 4 一 ィノレ] 一 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 395 [M+H] ⁺

実施例 1 8

N— [ 2 - ( 4 —ク ロ ロスチリノレ） 一 6 — tert-ブチルキナゾリ ン 一 4 一ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 437 [M+H] +

性状 ： 白色粉末 実施例 1 9

N— [ 2 — ( 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6 —ヒ ドロキシキナゾリ ン一 4一ィル] 一 1， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 397 [M+H] +

橙黄色粉末

実施例 2 0

N - { 2 - [ 2 — （ 3 —イ ン ドリル） ェテュル] 一 6 —メ チルキナ ゾリ ンー 4 ーィル } 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 400 [M+H] ⁺

実施例 2 1

N― [ 2 ― ( 4 一ク ロ ロスチリル） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4 一ィル] — 1 ， 6 — へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 411 [M+H] ⁺

実施例 2 2

シス 一 4 — [ 2 - ( 4 一ク ロ ロ スチリ ノレ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン — 4一ィル] アミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 393 [M+H] +

実施例 2 3

N - [ 2 — ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 , 7 —ジメチルキナゾリ ン — 4 —ィル] 一 1 , 5 —ペンタンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS ra/z： 395 [M+H] +

実施例 2 4

N— [ 2 — ( 4 一ク ロ ロスチリノレ） — 6 —イ ソプロ ピノレキナゾリ ン — 4 —ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H] ⁺

実施例 2 5

シス一 2 — [ 2 一 ( 4 一ク ロ ロスチリ ル） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4一ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 409 [M+H] ⁺

実施例 2 6 シス一 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロスチリノレ） 一 6 —イ ソプロ ピノレキナ ゾ リ ンー 4一ィル] 了ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z： 421 [M+H]⁺

実施例 2 7

シス一 4 一 [ 2 — （ 4 —ク ロ ロスチ リ ノレ） 一 6 —イ ソプロ ピノレキナ ゾリ ンー 4ーィノレ] ァミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z: 421 [M+H] ⁺

実施例 2 8

シス一 4 一 [ 2 — ( 4 一ク ロ ロスチリ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4一ィル] ァ ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 409[M+H]⁺

実施例 2 9

シス一 4 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロスチ リ ノレ） 一 6 —ェチルキナゾリ ン 一 4 _ィル] ア ミ ノ シク ロへキシノレアミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 407 [M+H] +

実施例 3 0

シス一 3 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリ /レ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン 一 4 —ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS ra/z： 393[M+H]+

実施例 3 1

ト ラ ンス一 3 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —メチノレキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS ra/z： 393[M+H]⁺

実施例 3 2

シス一 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6 — ヒ ドロキシキナゾ リ ン— 4 一ィル] ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 395[M+H] +

黄色粉末

実施例 3 3

シス一 2 — [ 6 —ベンジノレオキシー 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリノレ） キ ナゾリ ン _ 4 一ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB- MS m/z： 485[M+H] ⁺

淡緑色粉末

実施例 3 4

シス一 4 — { 6 —メ チノレ一 2 — [ 2 - ( 4 一 ピ リ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 360 [M+H] ⁺

実施例 3 5

シス一 4 一 [ 2 — ( 4一ク ロ ロ スチリ ル) 一 6 —メ トキシキナゾリ ンー 4 _ィル] アミ ノメチルシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z： 423 [M+H] ⁺

実施例 3 6

トランス一 4 一 [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6 —メチ /レキナゾ リ ン一 4 _ィ ル] ア ミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 393 [M+H] ⁺

実施例 3 7

シス一 4 — { 6 _メ チル _ 2 _ [ 2 — （ 3 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z： 360 [M+H] ⁺

実施例 3 8

シス一 4 一 [ 2 一 ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —ェ トキシキナゾリ ンー 4一ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H] ⁺

橙黄色粉末

実施例 3 9

シス一 4 一ア ミ ノ メチルー N _ [ 2 — ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ) 一 6 ーメ トキシキナゾリ ン一 4 ーィノレ] シク ロへキシノレアミ ン 二塩酸 塩

正イオン FAB-MS m/z: 423 [M+H] +

実施例 4 0 シス一 4 — { 6 —メ チルー 2 _ [ 2 — ( 2 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 360 [M+H] ⁺

実施例 4 1

シス一 4 — [ 2 — （ 4 —ク ロ ロスチリ ノレ） 一 6 —イ ソプロ ピルォキ シキナゾリ ン一 4 _ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z： 437[M+H] ⁺

黄白色粉末

実施例 4 2

シ ス 一 4 一 ア ミ ノ ー N — [ 2 — （ 4 一 ク ロ ロ ス チ リ ノレ） - 6 — メ ト キ シキナ ゾ リ ン 一 4 一 ィ ル ] 一 N — メ チルシク ロ へキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 423 [M+H] ⁺

実施例 4 3

シス一 4 — { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — （ 3 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 376[M+H] +

実施例 4 4

シス一 4 一 { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — （ 2 —ピリ ジル） ェテエル] キナゾリ ン _ 4ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB-MS ra/z： 376 [M+H] ⁺

実施例 4 5

シス一 4 — { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — （ 4 一ピリ ジル） ェテニル] キナゾリ ン _ 4ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB- MS ra/z： 376 [M+H] ⁺

実施例 4 6

シス一 4 ー ァ ミ ノ 一 シス一 3 —メチルー N— [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ ス チリル） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4 一ィル] シク ロへキシノレア ミ ン

正イオン FAB - MS m/z： 423 [M+H] ⁺ 性状 ： 白色粉末

実施例 4 7

シス一 4 一 [ 2— （ 4一ク ロ ロスチ リ ル） 一 6 — ヒ ドロキシキナゾ リ ン一 4一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルア ミ ン 二塩酸塩

正イ オン FAB - MS m/z: 395 [M+H] ⁺

淡黄色粉末

実施例 4 8

シス一 4一ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チルー N— [ 2 — ( 4—ク ロ ロ ス チ リ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 —ィル] シク ロへキシルァ ミ ン

正イオン FAB - MS m/z： 423 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 4 9

シス 一 4 — [ 2— （ 2—ク ロロ スチ リ ル） 一 6 —メ トキシキナゾ リ ンー 4一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS ra/z: 409[M+H] ⁺

実施例 5 0

シス一 4 一ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チルー N— { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — ( 3 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } シク ロ へキシルァ ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 390 [M+H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 5 1

シス一 4 —ア ミ ノ ーシス一 2—メ チルー N— { 6 —メ ト キシー 2— [ 2— （ 2— ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 —ィル } シク ロ へキシルア ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 390[M+H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 5 2

シス 一 4 — ア ミ ノ ー シス 一 2 — メ チノレ一 N— { 6 —メ チノレー 2 — [ 2 — （ 6 —メ チルー 2 — ピリ ジル） ェテニル] キナゾリ ン一 4 一 ィル } シクロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 , 正イオン FAB- MS m/z： 388[M+H] ⁺

実施例 5 3

シス一 4 一 { 6 —ク ロ ロ ー 2 _ [ 2 — （ 2 — ピリ ジノレ） エテュノレ] キナゾリ ン一 4 —ィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 380 [M+H] ⁺

実施例 5 4

4一 { 6 —メ チルー 2 — [ 2— （ 2— ピリ ジル） ェテニル] キナゾ リ ン一 4 一イノレ} ア ミ ノ メ チルペンジノレア ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB - MS ra/z: 382 [M+H] +

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 5

2— { 6 —メ チルー 2 — [ 2 — （ 2— ピ リ ジノレ） ェテエル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ エ トキシェチルァ ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 350 [M+H] +

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 6

2 - { 6 —メ ト キシー 2— [ 2— ( 2 — ピ リ ジル） ェテュル] キナ ゾリ ンー 4ーィル } アミ ノ エチルフエニルェチルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB-MS ra/z: 426 [M+H] +

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 7

( 1 R , 2 S , 4 S ) — 4 一 ア ミ ノ ー 2 — メ チルー N — { 6 — メ チル ー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジノレ ） ェ テ ニ ル ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 _ イ ノレ } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩

4 一 ク ロ 口 一 6 — メ チルー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュ ル ] キ ナ ゾ リ ン 100mg、 （ 1 R , 2 S ， 4 S ) — 4 一 tert - ブ ト キ シ 力 /レポ ニ ノレア ミ ノ 一 2 — メ チル シ ク 口 へ キ シノレ ア ミ ン 80mg を実施例 1 と 同.様に して 目 的化合物 60mg を得た。 正イ オ ン FAB - MS ra/z： 374 [M + H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

比旋光度 ： [ a ]_D ²⁰= -34.78/MeOH c=l.058

実施例 5 8

( I S , 2 R , 4 R ) — 4 一 ア ミ ノ ー 2 — メ チルー N — { 6 一 メ チル _ 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ ニル ] キナゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } シ ク ロ へ キ シルァ ミ ン 三塩酸塩

4 一 ク ロ ロ ー 6 — メ チノレ ー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ -ノレ] キナゾ リ ン 100mg、 （ 1 S , 2 R , 4 R ) - 4 - tert- ブ ト キ シ カ ノレポ ニ ルァ ミ ノ 一 2 — メ チノレシ ク ロ へ キ シノレ ア ミ ン 80mg を実施例 1 と 同様に して 目 的化合物 55mg を得た。 正ィ オ ン FAB-MS m/z : 374 [M+H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

比旋光度 ： [ a ]_D ²⁰= + 36. 82/MeOH c = 0.983

実施例 5 9

( 1 R , 2 S ) — Ν—ア ミ ジノ ー 2 — { [ 2 _ ( 4 —ク ロ 口ベン ゾィルァ ミ ノ ） — 6 —メ チルキナゾ リ ン _ 4 一ィル]ァ ミ ノ ） シク 口へキシルァ ミ ン 二塩酸塩

工程 1

( 1 R , 2 S ) 一 N— t —ブ ト キシカノレポニノレー 2 — （ 2 —ク ロ 口 一 6 —メ チルキナゾ リ ンー 4 一ィル） ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 2 ， 4 ージク 口 ロ ー 6 — メ チルキナゾ リ ン 4. 80g の塩化メ チ レ ン 100ml 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン 9. 12g 及び （ 1 S , 2 R ) 一 2 — ( t ー ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレア ミ ノ ） シ ク ロ へ キ シルア ミ ン 5. 31 g を加え室温にて 24 時間撹拌 した。 濃縮 後、 水を加 え塩化メ チ レ ン に て抽出、 乾燥 した。 溶媒を留 去後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 20 : 1 ) に て 精製 し て 目 的化合物 8. 30g を得た。

工程 2 ' ( 1 R , 2 S ) — N— t —ブ ト キシカルポ二ルー 2 — [ 2 — ( 4 - メ ト キシベンジルァ ミ ノ） 一 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4—ィル] 了 ミ ノ シク 口へキシノレア ミ ン

( 1 R , 2 S ) 一 N _ t —ブ トキシカルボ二ルー 2 — （ 2 —ク ロ ロー 6 —メ チノレキナゾ リ ン一 4 一ィル） ア ミ ノ シク ロへキシルア ミ ン 4.00g、 4 —メ ト キシベンジルァ ミ ン 5.91gの N—メチノレー 2 _ ピロ リ ドン 30ral溶液に 4ージメチルアミ ノ ピリ ジン lOOmgを加え、 110°Cにて 24時間撹拌した。 反応溶媒に 5%酢酸水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 乾 燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （ク ロ 口ホルム ： メタノール = 20:1) にて精製して目的化合物 5.10gを得た。

工程 3

( 1 R, 2 S ) — 2 — （ 2 —ァ ミ ノ 一 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4 一 ィノレ） ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン

( 1 R , 2 S ) 一 N— t —ブ ト キシカルボ二ルー 2 — {[ 2 — （ 4 ーメ ト キシペンジノレア ミ ノ ） 一 6 — メ チノレキナゾ リ ンー 4 ーィノレ ] ア ミ ノ } シク ロへキシルァ ミ ン 9.37g の塩化メ チレン 30ml 溶液に 氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸 95ml を加え 72時間撹拌した。 反応溶液 を濃縮後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶液にて中和 し、 ク ロ 口ホル ム ： メ タ ノ ール = 10:1 にて抽出、 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣を フジシリ シァ N Hシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホ ルム ： メタノール = 50:1) にて精製して目的化合物 4.60gを得た。 工程 4

( 1 R , 2 S ) — N— [N , N ' 一ビス （ t —ブ ト キシカルボ二ル）] ア ミ ジノ 一 2 — [( 2 —ア ミ ノ ー 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4 _ィル） ァ ミ ノ ] シク ロへキシルァ ミ ン

( 1 R , 2 S ) - 2 - [( 2 —ア ミ ノ 一 6 —メ チルキナゾ リ ンー 4 一ィル） ァ ミ ノ ] シク ロへキシルァ ミ ン 4.53gの塩化メ チレン 90ml 溶液に N， N， 一ビス （ t 一ブ トキシカルボニル） 一 1 H—ピラ ゾ 一ルー 1 一カルボキシア ミ ジン 5.18g を加え、 室温にて 15 時間撹 拌した。 反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出、 乾燥した。 溶媒 を留去後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （ク ロ ロホ ルム ： メ タノ ール = 20:1) にて精製して目的化合物 8.50g を得た。 工程 5

( 1 R , 2 S ) — N— [ N， N ' — ビス （ t 一ブ トキシカルボエル）] ア ミ ジノ ー 2 — {[ 2 — （ 4 一 ク ロ 口べンゾイノレア ミ ノ） 一 6 — メ チルキナゾリ ン一 4 一ィル] ァ ミ ノ ） シク ロへキシノレア ミ ン

N， N—ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ン 8.72mlの塩化メチレン 40ml 溶液に 4 ージメ チルァミ ノ ピリ ジン 408mg、 4 一ク ロ 口べンゾィノレ ク ロ リ ド 4.24ml を加え 30分撹拌した。 これに （ 1 R , 2 S ) - N 一 [ N， N ' — ビス （ t 一ブ ト キシカルボ二ル）] ア ミ ジノ ー 2 — [( 2 —ア ミ ノ ー 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4 —ィル） ァ ミ ノ ] シク 口へキシルァ ミ ン 8.50g の塩化メチレン 50ml 溶液を滴下し、 室温 にて 1時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレンにて抽出- 乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 30:1) にて精製して目的化合物 9.68g を得た。

工程 6

( 1 R , 2 S ) — N—ア ミ ジノ ー 2 — {[ 2 — （ 4 一ク ロ 口ベン ゾィルァ ミ ノ ） 一 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ } シク 口へキシルァ ミ ン 二塩酸塩

( 1 R , 2 S ) 一 N — [ N , N ' 一 ビス （ t —ブ ト キ シカ ルボ エル） ] ア ミ ジ ノ ー 2 — [ 2 — （ 4 一 ク ロ 口 べ ン ゾ ィ ルァ ミ ノ ） 一 6 — メ チ ル キ ナ ゾ リ ン _ 4 一 ィ ル ] ア ミ ノ シ ク 口 へ キ シグレア ミ ン 9.50g の メ タ ノ一ノレ 40ml 及びク 口 ロ ホ ルム 30 ml溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 100ml を力 Π え、 50°Cにて 24 時間反応 した。 濃縮後、 メ タ ノ ールーェチルェ 一テルにて再結晶 して 目 的化合物 4.20g を無色粉末 と して 得た。 正ィ オン FAB-MS m/z： 452 [M+H] ⁺

比旋光度 [ひ ] ²。 _D= -78.61 (c = l.01 メ タ ノ ール）

試験例 1

4-6週齢雄性 ddYマウスの背部に compound 48/80 (50 μ g / 0.1 ml) を皮下投与し、 投与部位付近に対する搔き行動の回数を 30分 間測定した。

被験化合物と して、 （ 1 R， 2 S ) 一 N—アミジノ ー 2 _ [ 2 — ( 4 —ク ロ 口べンゾィルァミ ノ） 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4一 ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 （化合物 A) 、 1 一 [ ( 3 R , 4 R ) 一 1 ーシク ロォクチルメチルー 3 —ヒ ドロキシメチ ノレ 一 4 一 ピぺリ ジノレ]— 3 — ェチノレー 1 , 3 —ジヒ ドロー 2 H—べ ンズィ ミダゾ一ルー 2 —オン 塩酸塩 （化合物 B ) 及び N— （ 4一 アミ ノ ー 2 —メチノレー 6 —キノ リノレ） - 2 - [ ( 4 ーェチノレフエノ キシ） メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩 （化合物 C ) を用いた。 薬物 は compound 48/80 投与 5 分前に静脈内投与した。 対照群と して溶 媒 0.6% DMS0を投与した。

それぞれの結果を第 1図〜第 3図に示す。

化合物 A、 B及び Cのいずれの化合物も強い搔き行動抑制作用を 示した。 異なる骨格をもつ三つのノシセプチンアンタゴニス トがと もに鎮痒作用を示したことから、 この作用はノシセプチン受容体を 介したものである と思われる。

試験例 2

C57BL/6Jに戻し交配をかけた 7-9週齢雌性の野生型およびノシ セプチン受容体欠損型マウスの背部に compound 48/80(50 μ g / 0.1 ml) を皮下投与し、 投与部位付近に対する搔き行動の回数を 30分 間測定した。

被験化合物と して、 化合物 Aを用いた。 薬物は compound 48/80 投与 5分前に静 内投与した。 対照群と して蒸留水を投与した。

結果を第 4図に示す。

野生型マウスにおいて、 化合物 Aは強い搔き行動抑制作用を示し た。 野生型マウスでみられた搔き行動抑制作用はノシセプチン受容 体欠損型マウスにおいて完全に消失した。 この結果から、 化合物 A はノシセプチン受容体を介して搔き行動の抑制作用を発現する も のと思われる。

試験例 3

4- 6週齢雄性 I CRマウスの右目に 1 % セロ トニン塩酸塩 （以下、 セロ トニンと称す） 10 μ 1 を点眼し、 セロ トェン点眼によって誘 発される点眼側の目付近に対する搔き行動の回数を 10分間測定し た。

被験化合物と して、 （ 1 R， 2 S ) 一 N—アミジノ一 2 — { [ 2 - ( 4 一ク ロ 口 べンゾイノレア ミ ノ） 一 6 —メチルキナゾリ ン一 4 ーィ ル] アミ ノ } シク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 （化合物 D ) を用い た。 薬物はセロ トユン点眼 5 分前に 10 /z 1 を点眼した。 対照群と して蒸留水を点眼した。

結果を第 5図に示す。

化合物 Dはセロ トニ ン点眼によって誘発された眼の搔き行動を 強く抑制 した。 このこ とから、 ノ シセプチンアンタゴニス トは点眼 剤と して用いることによ り眼の痒みにも有効である と思われる。 試験例 4

5 週齢雄性 I CR マウスの類背部をエーテル麻酔下にて剃毛し、 剃毛部位にアセ トン ' エーテルの 1 ： 1混液を適用 した後、 蒸留水 を適用する処理を 1 日 2 回の頻度で連日 （10 曰間） 実施すること によ り角層バリ アを破壊した。 角層バリアを破壌したことによって 起こる剃毛部位付近に対する 自発的な搔き行動を無人下ビデオに て被験薬投与前後各 30分間測定した。 溶媒には 100 % エタノール を用い、 被験化合物と して化合物 D を用いた。 薬物は剃毛部位付 近に塗布 （Ι ΟΟ μ Ι) した。

結果を第 6図に示す。

化合物 D ( 0. 1 % ) は角層バリ アを破壌によって誘発された自発 的搔き行動を強く抑制した。 このこ とから、 ノシセプチンアンタゴ ニス トは外用剤と して用いる こ とによ り乾皮症その他全身の痒み にも有効である と思われる。 処方例 1

化合物 A100g、D -マンニ トーノレ 292g、 ト ゥモロ コ シデンプン 120g、 低置換度ヒ ドロ キシプロ ピルセルロース 28g を流動層造粒乾燥機 ( STREA； パゥレ ッ ク） に投入し、 5 %ヒ ドロ キシプロ ピルセルロー ス水溶液を所定量噴霧し造粒する。 乾燥後、 粉砕 · 整粒機 （コーミ ノレ ； バウレッ ク） によ り整粒を行い、 混合機 （ボー レコンテナミキ サー MC 20型； コ トブキ技研） にて所定量のステアリ ン酸マグネシ ゥムと混合後、 ロータ リー打錠機 （コ レク ト 12HUK； 菊水） によ り 直径 7mtn、 140mg/錠に成形し、 本薬物 25mgを含有する錠剤を得る。 処方例 2

化合物 A75g、 乳糖 180g、 ト ウモロコシデンプン 75_g、 カルメ ロ ースカルシウム 18g を攪拌造粒機 （バーチカルダラ -ユ レ一ター VG- 01型） に投入し、 5 %ヒ ドロ キシプロ ピルメ チルセルロース水溶 液を所定量加え造粒した後、 流動層造粒乾燥機 （STREA ; パゥレ ツ ク） によ り乾燥し、 粉砕 ■ 整粒機 （コーミル ； パゥレック製） にて 整粒する。 整粒物をカプセル充填器 （カプセルフイ ラ一 ； シオノギ クオリカプス） によ り 3号カプセルに 120mgを充填し、 本薬物 25tng を含有するカプセル剤を得る。

処方例 3

化合物 A 2.5g及ぴ塩化ナト リ ゥム 4.5gを枰取し、注射用水 450mL を加え攪拌溶解し、 0. lmol/L塩酸又は 0. lmol/L水酸化ナ ト リ ゥム で p Hを 6.5 に調整する。 その後注射用水を加え、 全量 500m L とす る。調整液をメンブランフ ィルター（孔径 0.22/z m)を用いて加圧ろ 過する。 次に滅菌された 5mL褐色アンプルに無菌的に 5.3mL充填 し、 本薬物 25m g含有する注射剤を得る。 なお調製から充填まで無 菌操作法によ り製する。

処方例 4 ウイテブゾール H- 15(ヒ ュルス社製） 9⁹.75 g を 45°Cで溶融した 後、 化合物 AO.25gを添加し、 かきまぜ分散させる。 これを、 温時 沈降に注意しながら l g坐剤型に注入し、 固化後型から分離し本薬 物 25m gを含有する坐剤を得る。

処方例 5

化合物 Dを 0.5g、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウムを 5.2g、 リ ン酸一水 素ナ ト リ ゥムを 11.9g、 塩化ナ ト リ ゥムを 2.5g、 塩化ベンザルコ - ゥムを 0.3g秤取し、 精製水 950m Lを加え攪拌溶解し、 更に精製水 を加えて全量を lOOOmL とする。 調製液をメンプランフィルター（孔 径 0.2 m)を用いて加圧ろ過する。 次に滅菌された 5mL用点眼瓶に 無菌的に 5m L充填し、 本薬物 0.5mg/mL の点眼剤（5mL)を得る。 な お調製から充填まで無菌操作法によ り製する。

処方例 6

オリーブ油を 80g、 セタノ一ノレを 15g、 ステアリ ノレアノレコ ーノレを 15g 秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し攪拌溶解する （油相）。 別に化 合物 Dを lg、 ポリ ソルベー ト 80 を 10g、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム を 5g、 パラォキシ安息香酸メチルを 0.25g、 パラォキシ安息香酸プ 口ピルを 0.15g、 精製水を 880g秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し攪 拌溶解する （水相）。 真空乳化装置に油相および水相を入れ 70°C、 真空下、 ホモミキサーにて高速回転で乳化する。 その後、 低速攪拌 しながら 35°Cまで水冷する。 次に 50mLのローショ ン用容器に 50mL 充填し、 本薬物 1. Omg/mLのローショ ン剤（50tnL)を得る。

処方例 7

白色ヮセリ ンを 250g、 ステアリ ノレアノレコ ーノレを 250g、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油 60を 40g秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し 攪拌溶解する （油相）。 別に化合物 Dを lg、 プロ ピレングリ コール 120_g、 パラォキシ安息香酸メチル 0.25g、 パラォキシ安息香酸プロ ピルを 0.15g、 精製水を 3.40g秤取し、 水浴上で 70°Cに加温し攪拌 溶解する （水相）。 真空攪拌混合装置に油相及び水相を入れ、 70°C、 真空下、 攪拌し乳化する。 その後冷却し、 固まるまで緩く攪拌して 製し、 得られた軟膏は、 10g用軟膏つぼ又は 10g用軟膏チューブに 充填し、 本薬物 1. Omg/gの軟膏を得る。

処方例 8

ゼラチンを 110g、 ポリ ビニノレアノレコ ーノレを 25g、 メチノレセノレロー スを 10g秤取し、 混合し、 混合末を得る。 これにグリセリ ン 13gを 加え小型混合機を用いて分散する。 これに精製水 100gを加え 60°C に加温し溶解する。 更にカオリ ン 85gを加え、 60°Cで分散する。 別 途グリセリ ン 20g及びポリ アク リル酸ナ ト リ ゥム 5g を混合し得ら れたを分散液を加え、 60°Cで溶解分散する。 次にポリブテン 15gを 加え 60°Cで分散する。 これに化合物 DO.5gを加え 50°Cで分散しぺ ース トを得る。 （500g中、化合物 Dを 0.5g含有）その後、支持体（不 織布） に展延 （100g/700cm²) し、 ポリエチレンフィルム（50/i m)の ライナーでカバーし裁断し、 貼付剤を得る。 本薬物 Imgは貼付剤 7 cm² に含有する。 産業上の利用可能性

第 1 図〜第 6図から明らかなよ う にノシセプチンアンタ ゴニス トは、 優れた搔き行動抑制作用、 .すなわち、 鎮痒作用を有するので、 搔痒を伴う疾患、 例えば、 ア トピー性皮膚炎、 奪麻疹、 乾癬、 乾皮 症、 白癬、 尋常性白斑、 虫排泄 ■ 分泌物が原因となる局所性皮膚搔 痒症、 結節性痒疹、 腎透析、 糖尿病、 血液疾患、 肝疾患、 腎疾患、 内分泌 · 代謝異常、 内臓悪性腫瘍、 甲状腺機能亢進症、 自己免疫疾 患、 多発性硬化症、 神経疾患、 精神神経症、 アレルギー性結膜炎、 春季カタル、 ア ト ピー性角結膜炎又は嗜好品 '薬剤の過度の使用な どに伴っておこる痒みの予防 ' 治療剤と して用いることができる。

Claims

請求の範囲

1. ノシセプチンアンタゴ-ス トを有効成分とする鎮痒剤。

2 · ノシセプチンアンタゴニス トが次の一般式 (I) 一 (IV) で表 される化合物又はその塩である請求項 1記載の鎮痒剤。

1 ) 一般式 （ I )

(D

式中 X、 Yは、 同一又は異なって、 窒素原子又は CHを表し ；

R¹は 水素原子又はアルキルを表し ；

A¹及び A²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されてい てもよく、 また任意の位置に 1 ~ 3個の不飽和結合を有していても よい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に- NH -、 O及び Sからなる群よ り選択されるへテロ原子を 1個含有 していてもよく、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んで いてもよい） を表し ；

Q は、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシクロア ルキレン基、 （3)置換されていてもよいフエ - レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R^2A、 R^2G、 R^2D は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル若しく はフエニルを表し、 R^2Bは水素原子、 アルキル、 シァノ基、 エ トロ基 若しく はフエニルを表すか、 又はグァ -ジノ基の二つの窒素原子が その置換基である R^2B、R^2C又は R^2Dのう ちの一つ又は二つと と もに環 を形成して飽和又は不飽和の 5員又は 6員の環を表すか ；

又は -N(R - A¹ - Q_A²_N(R^2A)-で 5〜 7員の環を表し；

E は、 （1)工テニレン基、 （2) - NRC0 -、 （3)-NRC0NH -、 （4) - C0NR -、 (5) ェチニ レン基、 （6)- NRS0₂-又は（7)ア ミ ノ アルキ レン基 （こ こ に Rは水素又は置換されていてもよいアルキルを表す） を表し ； R³は、 置換されていてもよいフエ-ル基又は複素環基を表し ； R⁴、 R⁵は、 同一又は異なって、 （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ァラノレキノレオキシ、 ノヽロゲン、 ニ ト ロ 、 ヒ ドロ キシ、 ァノレコ キシカルボニル、 - NR⁶R⁷、 - NR⁶C0R⁷、 - NR⁶S0₂R⁷、 -C0NR⁶R⁷、 （こ こ に R⁶、 R⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表 すか、 又は （ 2 ) 隣接する R⁴と R⁵が一緒になつて _0(CH₂)_n0- (式中 nは 1又は 2の整数） 又は- CH=CH - CH=CH -を表す ；

2 ) 一般式 （II)

(Π)

式中、 R¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A¹及び A²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換ざれてい てもよく 、 また任意の位置に 1 ~ 3個の不飽和結合を有していても よい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に - N H -、 O及び Sからなる群よ り選択されるへテロ原子を 1個含有 していても.よく、 また任意の位置に 1〜 3個の不飽和結合を含んで いてもよい） を表し ；

Q は、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシクロア ルキレン基、 （3)置換されていても よいフエエ レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R^2A'、 R^2B 'は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表すか； 又は— N(R - A¹- Q— A²— N(R^2A')—で 5〜 7員の環を表し；

R³は、 置換されていてもよいフエニル基又は複素環基を表し ； R⁴、 R⁵は、 同一又は異なって、 （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アルコ キシ、 ァラノレキノレオキシ、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロ キシ、 アルコ キシカノレボニル、 - NR⁶R⁷、 -NR⁶C0R⁷ _NR⁶S0。R⁷、 - C0NR⁶R⁷、 （こ こ に R⁶、 R⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表 すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴と R ⁵が一緒になつて _0 (CH₂) _n0- (式 中、 nは 1 又は 2 の整数） 又は- CH=CH_CH=CH-を表す ；

3 ) —般式 （I I I ) で示される化合物

[式中、

は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基及び力 ルポキシル基からなる群よ り 選ばれる置換基を有していてもよい 芳香族炭素又は複素環を表し ； Cy はハロゲン原子、 低級アルキ リ デン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルコキシ基及び -R¹⁴で表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよ い炭素数 3〜20 の 1、 2又は 3瀵性脂肪族炭素環基を表し ；

は、 ハロゲン原子、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級 アルキ-ル基、 アミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキル アミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルポニル基、 カルノ モイル基、 低級アルキノレカルバモイノレ 基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及ぴ -R¹³で表される基からなる 群よ り選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3〜 14 の 1又は 2 環性脂肪族含窒素複素環基を表し； R^{1 1}は水素原子、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 シク ロ低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力ルポエル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキル力ルバモイル基若しく はジ低級アルキル力ルバ モイル基を意味する力 、 又はハロゲン原子、 シク ロ低級アルキル基. アミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級 アルキルスルホ -ルァ ミ ノ基、 アミ ノ スルホニルァ ミ ノ基、 （低級 アルキルア ミ ノ）スルホエルア ミ ノ基、 (ジ低級アルキルァ ミ ノ）ス ルホニルァ ミ ノ基、 力ルバモイルァ ミ ノ基、 (低級アルキルカルバ モイル）ア ミ ノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル）ア ミ ノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルカル バモイルォキシ基、 ジ低級アルキノレカルバモイ /レオキシ基、 カノレポ キシル基、 低級アルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び- Ar²で 表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していても よい低 級アルキル基を表し； R¹²は水素原子又は低級アルキル基を表し； R¹³ はァミ ノ基、 低級アルキルスルホエルアミ ノ基、 ア ミ ノスルホニル アミ ノ基、 （低級アルキルァミ ノ）スルホニルァミ ノ基、 （ジ低級ァ ルキルァミ ノ）スルホニルァミ ノ基、 カルバモイノレアミ ノ基、 （低級 アルキノレカノレバモイ ノレ）ァ ミ ノ基、 (ジ低級アルキノレカルバモイ ノレ) アミ ノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 低級ァノレキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 芳香族複素環 及び- R¹⁵で表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していて もよい低級アルキル基を表し； R"は炭素数 3〜 10 のシク ロアルキル 基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群よ り 選ばれる置換基を 有していても よい低級アルキル基を表し ； R¹⁵は、 芳香族炭素又は複 素環基を有していてもよい、 低級アルキルア ミ ノ基、 ジ低級アルキ ルアミ ノ基又は低級アルコキシ基 ； Ar² はハロゲン原子、 低級ァル キル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ 基、 水酸基、 低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群よ り 選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意 味する]で表される化合物、 その塩又はエステル。

4 ) 一般式 （I V) で示される化合物

(IV)

[式中、 R²¹及び R²²はそれぞれ同一若しく は異なって水素原子、 水 酸基によって置換されてもよい低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級ァ ルキルア ミ ノ基又はジ低級アルキルアミ ノ基であ り、 R²³及び R²⁴は それぞれ同一若しく は異なって水素原子、 ハロゲン原子又は低級ァ ルキル基であ り 、 環 Aはァ リール基又は複素環基であ り、 環 Bはフ ェニル基、 チェ-ル基、 フ リル基、 ピロ リル基、 ピロ リ ジニル基、 ォキサゾリル基又はシク 口へキセ -ル基であ り 、 X ²°は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級ァ ルキル基、 低級ァルケ-ル基、 ア ミ ノ基、 シァノ基又は

{式中、 W は単結合、 - CH=CR²⁶- (式中、 R²⁶は水素原子又はァリ ール 基である。 ：)、 - 0_、 -S -、 - NR²⁷- (式中、 R²⁷は水素原子、 低級アルキ ル基又は低級アルコキシカルボ-ル基である。 ）、 力ルポ-ル基、 スルフィニル基又は - NHC0-であり 、 環 Gはァリ ール基、 複素環基、 シク ロアノレキル基又は縮合ァリ ール基であ り 、 R²⁵はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れか によつて置換されてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基によ つて置換されてもよい低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル' アミ ノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 低級ァ ルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 カルボキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基又はフエニル基 であり、 t は環 G上の置換基の数を表す 0若しく は 1〜 5の整数であ り、 1:が 2〜 5の整数であるとき R²⁵は同一若しく は異なってもよく 、 raは 0若しく は 1〜8 の整数であり、 gは 0若しく は 1〜4の整数で ある。） である。 ]で表されるアミ ド誘導体。

3. ノシセプチンアンタ ゴニス トが請求項 2の （1)、 （111)、 (IV) に記載された化合物である請求項 1記載の鎮痒剤。

4. ノシセプチンアンタゴニス トが ( 1 R， 2 S ) 一 N—ア ミ ジノ - 2 - {[ 2 — ( 4 一ク ロ 口べンゾイノレア ミ ノ） — 6 —メ トキシキ ナゾリ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ } シク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩、

( 1 R , 2 S ) 一 N—ア ミ ジノ ー 2 _ { [ 2 - ( 4—ク ロ 口べンゾイノレア ミ ノ） 一 6 —メ チルキナゾ リ ンー 4—ィノレ]ア ミ ノ } シク ロへキシルア ミ ン 二塩酸塩、 1 一 [ ( 3 R , 4 R ) — 1 —シク ロォクチルメチルー 3 — ヒ ドロキシメ チル _ 4 —ピペリ ジノレ]一 3 —ェチルー 1 ， 3 一 ジヒ ドロ 一 2 H—べンズイ ミ ダゾールー 2 —オン 塩酸塩及ぴ N 一 ( 4 一アミ ノ ー 2 —メチルー 6 _キノ リル） ー 2 — [ ( 4 ーェチ ルフエノキシ） メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩からなる群よ り選択 される化合物である請求項 1記載の鎮痒剤。

5. ノシセプチンアンタゴニス ト の治療上有効量と製薬上許容しう る担体や賦形剤を含有する鎮痒剤。