WO2002068407A1 - Compose benzimidazole - Google Patents

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WO2002068407A1
WO2002068407A1 PCT/JP2002/001741 JP0201741W WO02068407A1 WO 2002068407 A1 WO2002068407 A1 WO 2002068407A1 JP 0201741 W JP0201741 W JP 0201741W WO 02068407 A1 WO02068407 A1 WO 02068407A1
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group
alkyl
substituted
compound
bond
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PCT/JP2002/001741
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French (fr)
Inventor
Kazuhisa Takayama
Takenori Kimura
Naoyuki Masuda
Ryo Naito
Yoshinori Okamoto
Yuji Koga
Yohei Okada
Makoto Takeuchi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to medicaments, particularly to benzimidazole derivatives useful as PARP inhibitors.
  • Rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis: RA) is a polyarthritis that recurs and remits repeatedly, causing joint destruction, with extra-articular manifestations, and sometimes a life-threatening disease. Characteristics of RA include (1) infiltration of monocytes, (2) proliferation of synovial cells, and (3) consequent tissue rupture (N. Engl. J. Med., 322, 1277). -1289 (1990)). Therefore, the purpose of pharmacotherapy is to maintain joint function and prevent bone fractures observed by X-rays.
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • the motif recognizes DNA strand damage and places nicotinamide adenine dinucleotide (nicotinamide adenine dinucleotide) on various nuclear proteins, including histones and DNA topoisomerases I and II. It is known to control the polymerization of the ADP-ribose moiety of dinucleotide (NAD). Therefore, it is thought that excessive activation of PARP depletes intracellular NAD and ATP contents and leads to cell death (J. Clin. Invest, 77, 1312-1330 (1986)).
  • synovial fluid cells have an increased ability to produce active oxygen (Z. Rheumatol., 46, 227-232 (1987)), and the amount of NCV ions in synovial fluid and serum is markedly increased.
  • Am. Rheum. Dis., 51, 1219-1222 (1992) increased DNA strand damage in peripheral mononuclear cells (Aim. Rheum. Dis, 51, 8-12 (1992))
  • NAD content was reduced
  • PARP inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for inflammatory diseases such as RA.
  • inflammatory diseases such as RA.
  • no clinically effective PARP inhibitor has been found, and the development of a novel PARP inhibitor having excellent inhibitory activity is eagerly desired.
  • WO 00/32579 discloses a PAR inhibitor having an unsubstituted carpamoyl group at the 4-position of a benzimidazole and a nitrogen-containing saturated heterocycle at the 2-position, as shown in the following formula.
  • A represents a 4- to 8-membered saturated or monoethenoid heterocycle having substituents R 2 and R 3 and containing one or two N atoms.
  • R 2 is H ;
  • NR 26 R 27 or Okiso may be substituted with a group branched or linear C I-8 alkyl; C 3-7 Shikuroarukinore - C M alkyl le; CO-CNH ⁇ -R 21; C0 2 R 21 ; or an optionally substituted phenol (R 21 represents C 3-7 cycloalkyl or phenyl, etc.);
  • R 3 is H; even if it is substituted with a phenyl group, A good branched or straight-chain C 1-8 alkyl, etc.
  • NR 26 R 27 in R 2 may form a 3- to 8-membered hetero ring, and the hetero ring is C w It may be substituted by alkyl or C 1-4 alkyl-phenyl.
  • the ehich compound has a nitrogen-containing saturated hetero ring at the 2-position, and the hetero ring can be further bonded to another ring via a bond.
  • the bond is an oxo group. it may also be substituted Rere C 1-8 alkylene, CO-iNH) (u, C0 2 or a bond.
  • the ring is (1) a C 1-8 alkylene which may be substituted with an oxo group, a 3- to 8-membered nitrogen-containing hetero ring bonded with N, (2) a C 1-4 alkylene, CO- CNH; ⁇ or in the case of C0 2, full Eniru or C 3-7 cycloalkyl, (3) C 5-8 when alkylene or a bond, are limited respectively phenyl, and. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit PARP.As a result, the benzimidazole has an unsubstituted rubamoyl group at the 4-position and a nitrogen-containing saturated hetero ring at the 2-position.
  • a benzimidazole derivative in which one or more ring groups are further bonded to a terrorist ring via a specific bond has been found to have good PARP inhibitory activity, especially when administered orally. Furthermore, they have found that they are useful as agents for preventing, treating or diagnosing diseases involving PARP, and completed the present invention.
  • a benzimidazole derivative represented by the following general formula (I) (hereinafter, referred to as “the compound (I)” of the present invention) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a drug particularly a PARP inhibitor, containing one or more species as active ingredients.
  • R 1 H, lower alkyl, halogen, or a lower alkyl group substituted with halogen
  • R 2a and R 2b H, lower alkyl or absent
  • Dotted line presence or absence of a double bond in the ring
  • Y 1 and Y 3 the same or different, and a lower alkylene optionally substituted with an oxo group, a lower alkenylene optionally substituted with an oxo group, a lower alkynylene optionally substituted with an oxo group, or Join, Y 2: 0, S, SO , S0 2 or a bond (when ⁇ and Y 1 is methylene or a bond, Upsilon 2 is shows the binding),
  • ⁇ cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or heterocyclic group which may be substituted (provided that the heterocyclic group is bonded via a carbon atom which is a ring atom. 3 ),
  • the dotted line in the formula (I) indicates that the benzimidazole ring has one of the following structures in combination with R 2a and R 2b .
  • alkyl alkylene
  • alkenylene alkynylene
  • lower alkyl is, for example, an alkyl group of C Les 6, preferably an alkyl group of C 1-4, more preferably methyl, Echiru and Isopuropiru group.
  • Lower alkylene is, for example, c 1-6 alkylene, preferably c 2-4 alkylene, and more preferably ethylene and butylene.
  • “Lower alkenylene” means having one or more double bonds at any position of, for example, C 2-6 alkyl
  • “lower alkynylene” means, for example, any of the C 2-6 alkyl chain. It means having one or more triple bonds at the position.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I, preferably F, C1 and Br.
  • the term "lower alkyl substituted with halogen” means, for example, C 1-6 alkyl substituted with one or more halogen, preferably C 1-6 alkyl substituted with one or more F. Yes-more preferred are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl.
  • the “cycloalkyl group” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 14 carbon atoms, and may be crosslinked. More preferred are pentyl, neck hexyl, neck heptyl and adamantyl groups.
  • the “aryl group” is preferably a monocyclic to tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More preferred are phenyl and naphthyl groups, and still more preferred are phenyl groups. Further, a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed to the phenyl group to form, for example, an indanyl or tetrahydronaphthyl group.
  • heterocyclic group refers to a 5- to 8-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N as ring atoms. Any carbon atom that is a ring atom may be substituted with an oxo group, and S or N may be oxidized to form an oxoxide dioxide.
  • the heterocyclic group may be cross-linked or may form a spiro ring (including an acetal derivative such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group). Also, a cycloalkyl ring or a benzene ring may be condensed.
  • “Nitrogen-containing saturated heterocyclic group” has at least one N as a ring atom, Further, it is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group which may have one O or S, and any carbon atom which is a ring atom may be substituted with an oxo group, and S or N is oxidized.
  • the oxide may form a dioxide.
  • the heterocyclic group may be cross-linked or may form a spiro ring (including an acetal derivative such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group).
  • Heterocyclic group bonded to Y 3 via a carbon atom that is a ring atom refers to a group represented by an adjacent linker represented by —YLY ⁇ Y 3 — (for example, when Y 2 and Y 3 are both In the case of a bond, it represents a heterocyclic group in which the ring atom bonded to Y 1 ) is a carbon atom. For example, it does not include 1-piperidyl, but does include 2-, 3- or 4-piperidyl.
  • substituents in the “optionally substituted cycloalkyl”, the “optionally substituted aryl” or the “optionally substituted heterocyclic group” include those rings in a drug, particularly a PARP inhibitor. Is a substituent that can be used as a substituent of the above, and may have 1 to 5 of these substituents.
  • the hydrocarbon group and the heterocyclic group may further have a substituent, and the substituent is preferably C 1-6 alkyl, halogen, OH, 0—C 1-6 alkynole, SH, S—.
  • R 1 is H, R 2a or R 2b is H, X is a bond or C 1-6 alkylene, A is pyrrolidinyl or piperidyl, Y 1 is C 1-6 alkylene, Y 2 is 0, S or a bond, Y 3 is a C 1-6 alkylene or a bond, Z is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or a substituted heterocyclic compound. . More preferably, it is a compound of an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted phenyl or an optionally substituted heterocyclic group, and further preferably, X and Y 3 are a bond.
  • a compound in which ⁇ 2 is 0 or 8, and Z is optionally substituted and (2) a compound in which Y 2 is bonded and Z is substituted It is a compound of a good aromatic heterocyclic group.
  • Group G 2-phenoxyshetinole, 3-phenoxypropyl, 4-phenoxybutyl, 6-phenoxyhexyl, 2- (2-fluorophenoxy) ethyl, 3- (2-phenolelophenol) B) propyl, 4- (2-fluorophenoxy) butyl, 2- (3-fluorophenoxy) ethyl,
  • particularly preferred compounds are 2- [1- (6-phenoxyhexyl) piperidin-4-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxamide, 2- ⁇ 1- [ 2- (4-Fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl ⁇ -1 ⁇ ⁇ ⁇ -benzoimidazo-mono--4-propanolamide, 2- ⁇ 1- [4- (4-funolelophenoxy) butyl] pi ⁇ Lysin-4-yl ⁇ -1 ⁇ -benzimidazonole-4-carboxamide, 2- ⁇ 1- [3- (3-phenyl-1,2,4-oxaziazol-5-yl) propyl] Piperidine-4-ino-W-1H-benzimidazole-4-carboxamide and 2- ⁇ 1- [2- (2-phenyl-oxazole-4-yl) ethyl] piperidine-4-inole ⁇ - 111
  • the compound (I) of the present invention may have a geometrical isomer or a tautomer depending on the kind of the substituent, and the present invention also includes a separated form or a mixture of these isomers.
  • the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom.
  • the present invention includes a mixture of these 14 optical isomers and isolated ones.
  • the present invention also includes a compound obtained by labeling the compound (I) of the present invention with a radioisotope.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent, and is included in the present invention as long as the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleene Acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and other organic acids and acid addition salts, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum and other inorganic acids Bases, salts with organic bases such as methylamine, ethynoleamine, ethanolanolamine, lysine, and onolenitine, and ammonium salts, and
  • the compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable prodrugs.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a conjugate having a group that is converted to NH 2 , OH, CO 2 H or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrug-forming groups include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Drugs” (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198. Can be
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. Can be. At that time, depending on the type of the functional group, it is necessary to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of raw materials or intermediates, or to replace it with a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like, and their protecting groups include, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, TW Greene) and PGM Wuts (Third Edition, 1999)], and these may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions.
  • the desired compound can be obtained by introducing the protective group and performing a reaction, and then removing the protective group or converting it to a desired group, if necessary.
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or performing a reaction using the obtained compound (I) of the present invention, similarly to the above-mentioned protective group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention in which one of R 2a or R 2b is H can be produced according to the following route.
  • R A is CONH 2, or readily Utati ⁇ groups to CONH 2 (C0 2 H, the carboxylic acid ester or CN, etc.)
  • L is a leaving group
  • P 1 is H or C 1 -6 coercive of C0 2 H and alkyl groups
  • P 2 represents a protecting group for H or an amino group
  • a ′ represents a group having a ring atom N at the position where A is bonded to Y 1 . The same applies hereinafter.
  • the present production method is a method for obtaining the compound (I ′) of the present invention by subjecting the starting compound ( ⁇ ) to an alkylation reaction.
  • the leaving group represented by L include halogen atoms such as Cl, Br, and I; alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group; benzenesnolephoninoleoxy group; and toluene (particularly, P-toluene).
  • Examples include organic sulfonic acid residues such as arylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy groups.
  • Reactions include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; methanol, ethanol, and the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • methanol, ethanol, and the like methanol, ethanol, and the like.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), etc. equimolar amounts of compound ( ⁇ ) and compound (III) or an excess amount of one of them is used.
  • the reaction is performed under cooling at a temperature of 178 ° C to 0 ° C, under cooling to room temperature, at room temperature, or in some cases at room temperature to heating.
  • sodium hydride, potassium hydride, lithium disopyl pyramide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbon dioxide It is preferable to carry out the reaction in the presence of a base such as lime.
  • the compound (III) of the present invention can also be produced by a reductive alkylidation reaction.
  • the starting compound ( ⁇ ) instead of the starting compound ( ⁇ ), the corresponding carbonyl disulfide is used, and the conventional method of reductive alkylation is used (for example, “The Experimental Chemistry Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition) , Vol. 20, 1992, 300)).
  • R a starting compound (II) is other than CONH 2
  • at the stage of the raw material I ⁇ product ([pi), or after ⁇ alkylation reaction can be converted to the desired CON3 ⁇ 4 group.
  • R a is C0 2 H, halogenation hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, DMSO, in a solvent inert to the reaction such as pyridine, a condensing agent (e.g., hexyl Cal positive imide dicyclohexyl (DCC), diisopropylpropylcarbodiimide (DIPC) ⁇ 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), ⁇ , ⁇ -carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc.
  • a condensing agent e.g., hexyl Cal positive imide dicyclohexyl (DCC), diisopropylpropylcarbod
  • Ra is a carboxylic acid ester
  • it can be produced by reacting with ammonia in a solvent inert to a reaction such as water, alcohols, DMF, THF or the like, or at room temperature or under heating, and optionally under pressure, in a solvent without solvent.
  • a reaction such as water, alcohols, DMF, THF or the like, or at room temperature or under heating, and optionally under pressure, in a solvent without solvent.
  • Ra is CN, it can be produced directly to the CON group by hydrolysis or via CO 2 H.
  • the starting compounds (IV) and (VII) are subjected to an amidation reaction to obtain an intermediate (VIII), and the obtained compound (VIII) is subjected to a cyclization reaction to obtain the present compound ( ⁇ ) Is the way.
  • the compound of the present invention (III) can also be obtained without isolating the intermediate (VIII) and subjecting it to the cyclization reaction conditions after the amidation reaction.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., a condensing agent such as DCC, DIPC, WSC, CDI, etc., and optionally HONSu, HOBt Compound (IV) and Compound (VII) are used in an equimolar amount or an excess amount in the presence of an additive, etc., under cooling at 178 ° C to 0 ° C, under cooling to room temperature, The reaction is performed at room temperature or, in some cases, at room temperature or under heating.
  • a solvent inert such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., a condensing agent such as DCC, DIPC, WSC, CDI, etc., and optionally HONSu, HOBt Compound (IV) and Compound (VII) are used in an equimolar amount or an excess
  • various reactive derivatives may be used in place of the starting compound (VII).
  • the reactive derivative include: acid anhydrides; ordinary esters such as carboxylic acid methyl ester and ethyl ester; acid chlorides, acid halides of acid promide; acid azides; phenolic compounds such as P-ditrophenol, HONSu, HOBt and the like.
  • Ester obtained by reacting with N-hydroxyl compound of organic acid organic acid-based mixed acid anhydride or salt obtained by reacting with halocarbonic acid alkyl ester such as alkyl carbonate halide or Viva ethyl halide;
  • a mixed acid anhydride such as a phosphoric acid mixed acid anhydride obtained by reacting phosphoryl can be used.
  • the reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction of aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, etc., or in the absence of a solvent, using a catalytic amount or a solvent amount of acid, at a temperature of 78 ° C to 0 ° C
  • the reaction is carried out under cooling, under cooling to room temperature, at room temperature, or in some cases at room temperature to heating.
  • the acid used include acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Compound (II) can be produced from compound (IV) and (V) by subjecting it to the same conditions as in the above amidation and cyclization reaction.
  • Compound (VII) can be produced from compounds (IX) and (III) under the same conditions as in the above alkylidation reaction.
  • Compound (IV) can be produced by the method described in US5380719 and the like. Many compounds such as isisonipecotic acid are commercially available as compounds (V) and (IX), or readily available compounds can be easily produced by applying a known reaction.
  • the compound ( ⁇ ) in which X is C 1-6 alkylene in (IX) can also be produced by the following method. Reduction P 1 OOC R B
  • R b is -A'-P 2 or C 1-4 alkylene-A'-P 2
  • R c is H or C 1-4 alkyl, or a carbon atom to which R b and R e are bonded. Together, they represent -A'-P 2.
  • R d represents a group generally usable for the reaction, such as a C 1-4 alkyl group.
  • TosMIC tosylmethyl isocyanide
  • Compound (III) can be easily prepared from commercially available compounds or commercially available compounds.
  • the leaving group for L can be easily produced from an OH group or a CO 2 H group by an ordinary method.
  • Y 2 is 0 or compounds S are Eterui ⁇ by esterification reaction, the compound Y 2 is SO or S0 2 can be easily produced respectively by Sani spoon the S.
  • Compounds having various substituents on the ring group Z can be easily produced by a known method.
  • a 1,2,4-oxadiazole derivative is an N-hydroxyamidine derivative
  • Oxazole derivatives react with 2-haloketone derivatives and amide derivatives by condensation of oxazoles with carboxylic acid derivatives such as acid oxalates (J. Med. Chem. 29, 2174-2183 (1986)). Chem. 39, 237-245 (1996)), isoxazole derivatives can be condensed with 1,3-diketone derivatives and hydroxylamine (J. Med. Chem. 31, 1659-1664 (1988)) or nitritoloxide.
  • Thiazole derivatives can be converted to 2-haloketone derivatives and thioamide derivatives (Gazz.
  • the compound of the present invention wherein one of R 2a or R 2b is lower alkyl is produced by subjecting the above intermediate (IV), (VI) or (VIII) or the compound of the present invention ( ⁇ ) to an alkylidation reaction. it can.
  • the reaction conditions the same conditions as in the above-described alkyl can be applied.
  • the compound of the present invention has a substantially similar manner to the above-mentioned production method even when the ring is other than A ′, It can be produced by a method obvious to those skilled in the art.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof, or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation treatment.
  • Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing physical differences between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be produced from a suitable optically active raw material mixture.
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations.
  • it has PARP inhibitory activity, and therefore, PARP-related inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, peritonitis, pleurisy, nephritis, etc.), autoimmune diseases (eg, type I diabetes) Etc.), Prevention of diseases associated with ischemia reperfusion disorder (eg, stroke, myocardial infarction, organ transplantation, etc.) ⁇ It is useful as a therapeutic drug.
  • PARP-related inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, peritonitis, pleurisy, nephritis, etc.
  • autoimmune diseases eg, type I diabetes
  • ischemia reperfusion disorder eg, stroke, myocardial infarction, organ transplantation, etc.
  • Test compound desired concentration 82.5 mM Tris -HC1 (pH 8.0), 50 mM chloride force Riu arm, 10 mM magnesium chloride, 5 mM dithiothreitol I torr, 100 g / ml histone, 26 nM 3 H-
  • the reaction was carried out at 25 ° C for 3 hours in a reaction solution containing NAD and 0.06 unit human recombinant PARP.
  • IC 50 was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the ADP-ribose polymerization activity of PARP by 50%.
  • J774.1 cells (murine monocyte / macrophage cell line) was adjusted to 5 X 10 5 cells / ml in 25 mM HEPES and 10% fetal bovine serum-containing DMEM medium, of 37 ° C, 5% C0 2 The cells were cultured under the conditions for 24 hours.
  • IC 50 was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the ADP-ribose polymerization activity of PARP by 50%.
  • Example 1 6 2, 7 2, 7 7 A compound according to ⁇ Pi 8 8, respectively 8.2, 47, 5.1, showed 10 ⁇ Pi 6.1 nM of IC 50.
  • mice Male and female Balb / c mice (Nippon-charlsriver) were used for the experiment.
  • mice were fasted and had free access to water from the evening before the test.
  • test compound suspension was orally administered to the above-mentioned Balb mouse at 5 ml / kg to a desired dose.
  • a solvent, 0.5% methyl senorellose was administered at 5 ml / kg.
  • Zymosan (Sigma) was suspended in physiological saline to a concentration of 0.5 mg / ml, and the compound was orally administered and intraperitoneally at 1 ml / mouse. To the negative control group, physiological saline was intraperitoneally administered at 1 ml / mouse.
  • ED30 is a test compound that inhibits the number of cells infiltrated into the abdominal cavity by 30% by Zymosan The dose was calculated for each compound.
  • the booster day was set as day 0, and the body weight and arthritis score of each body were measured twice a week.
  • the arthritis score was set as follows. 0 is normal, 1 is redness and mild swelling, 2 is moderate swelling, 3 is severe swelling or joint stiffness.
  • Test compounds were suspended at concentrations of 1, 3, 10, and 30 mg / 5 ml in 0.5% methylcellulose as a solvent, and were orally administered once daily at a dose of 5 ml / kg until day 21. .
  • 0.5% methylcellulose as a solvent was administered at 5 ml / kg.
  • the compound of the present invention has a PARP inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving PARP.
  • compositions containing one or more of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a pharmaceutical carrier, excipient and a carrier commonly used in the art.
  • the compound can be prepared by a commonly used method using an agent.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients may be combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, pudose, hydroxy It is mixed with cypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inactive additive such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol and the like. including.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysonolate 80 (trade name).
  • Such compositions may further include a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • Transmucosal preparations such as nasal preparations are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added, and the mixture is shaped into a solid, liquid or semi-solid.
  • Nasal drugs are administered using ordinary spraying equipment, nasal drops, tubes, nasal implants and the like.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight, which is divided into single doses or 2 to 4 doses.
  • the daily dose is suitably from about 0.0001 per weight 10 mg / kg, is administered in once to several times a day.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight.
  • the dose is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 1100 / 13 ⁇ 4 per body weight is administered once a day or divided into multiple doses. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, gender, etc.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE c invention as
  • CDI (16.2 g) was added to a suspension of 2- (l-tert-butoxycarbonylpyridine-4-inole) -1H-benzoimidazole-4-carbonic acid (23.2 g) in THF (300 ml). Was added and stirred at room temperature for 3 hours. Ammonia saturated THF (200 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Trifluoroacetic acid 50 ml was added to 2- (l-tert-butoxycarbonylpyridine-4-inole) -1H-benzoimidazole-4-carpoxamide (14.1 g) under ice cooling, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was added with ethyl acetate and diisopropyl ether. The resulting solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and isopropyl ether, and washed with 2-piperidine-4-yl- 1H-Benzimidazole-4-carboxamide ⁇ 2 trifluoroacetate (15.1 g) was obtained.
  • Tables 7 to 9 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the examples, and methods obvious to those skilled in the art, or modified methods thereof.
  • the numeral before the substituent indicates the substitution position
  • a numeral having a plurality of numbers indicates a plurality of substitutions.
  • 2-OMe-Ph indicates 2-methoxyphene
  • 2,4-F 2 -Ph indicates 2,4-difluorophenyl.

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Description

明 細 書 ベンゾィミダゾール化合物 技術分野
本発明は、 医薬、特に PARP阻害剤として有用なベンゾィミダゾール誘導体に関 する。 背景技術
リゥマチ様関節炎 （慢性関節リゥマチ、 rheumatoid arthritis： RA) は再燃と寛解 を繰り返す多発性関節炎で、 関節破壊をきたし、 関節外症状を伴い、 ときに生命を 脅かす疾患である。 RAの特徴としては （1 ) 単核球の浸潤、 （2 ) 滑膜細胞の増 殖、 （ 3 )その結果としての組織破壌が挙げられる （N. Engl. J. Med., 322, 1277-1289 (1990)) 。 そのため薬物治療の目的は、 関節機能の保持及び X線により観測される 骨破壌の防止である。
ポリ （ADP-リボース） ポリメラーゼ （Poly (ADP-ribose) polymerase： PARP) は 113 kDaの核内酵素である。 PARPの N末端に存在する 2箇所の Znフィンガー.モ チーフが DNA鎖の損傷を認識し、その近傍のヒストンや DNAトポイソメラーゼ I、 IIを含む様々な核タンパクにェコチンアミドアデニンジヌクレオチド (nicotinamide adenine dinucleotide ： NAD) の ADP-リボース部を重合していく反応を司ることが 知られている。そのため過剰な PARPの活性化は細胞内 NAD及ぴ ATP含量を枯渴 させ細胞死へと導くと考えられている (J. Clin. Invest, 77, 1312-1330 (1986)) 。 様々な炎症性疾患において NOや活性酸素、 あるいはこれらの反応生成物である ペルォキシ二トリ トは組織障害を引き起こす強力なメディエーターであることは 広く知られている。 この組織障害は、 NO、 活性酸素、 ペルォキシ二トリ トによつ て生じた DNA鎖の損傷を PARPが認識 ·活性ィ匕し、'エネルギー枯渴を招いた結果 であると考えられている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 1753-1758 (1996)) 。 また PARPの活性化を阻害することにより炎症時の細胞浸潤が強く抑制されることも明 らかとなつている （J. Exp. Med., 186, 1041-1049 (1997)、 Immunology, 93, 96-101 (1998)) 。
RA 患者において、 関節液細胞では活性酸素産生能が亢進していること （Z. Rheumatol., 46, 227-232 (1987))、 関節液および血清中の NCVイオン量が著明に増加 していること （Ann. Rheum. Dis., 51, 1219-1222 (1992)) 、 末梢単核球において DNA 鎖の損傷が増加していること （Aim. Rheum. Dis, 51, 8-12 (1992)) 、 NAD含量が減 少していること （Int. J. Clin. P arm. Res., 14, 57-63 (1994)) 等の事実から、 PARPの 活个生ィヒが示唆されており、その結果として細胞浸潤や組織破壊が引き起こされてい ると考えられている。
従って、 PARP阻害剤は RAをはじめとする炎症性疾患の治療薬として有用であ ると考えられる。 しかしながら、 臨床上有効な PARP阻害剤は見出されてなく、 優 れた阻害活性を有する新規な PARP阻害剤の開発が切望されている。
下式に示す、ベンゾイミダゾールの 4位に無置換のカルパモイル基を、 2位に含 窒素飽和へテロ環を有する PAR 阻害剤が、 WO00/32579号公報に開示されている。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは、 置換基 R2及ぴ R3を有し、 1又は 2個の N原子を含む 4〜8員の飽 和又はモノェテノィドヘテロ環を示す。 R2は、 H ； NR26R27又はォキソ基で置換さ れていてもよい分枝状又は直鎖状 CI-8アルキル； C3-7シクロアルキノレ- CMアルキ ル； CO-CNH^ -R21 ； C02R21；或いは置換されていてもよいフエ-ル (R21は C3-7シ クロアルキルまたはフエ-ル等を示す)を、 R3は、 H ;フエ-ル基で置換されていて もよい分枝状又は直鎖状 C1-8アルキル等をそれぞれ示す。 また、 前記 R2における NR26R27は 3〜 8員へテロ環を形成してもよく、 当該へテロ環は Cwアルキル又は C1-4アルキル-フエニルで置換されていてもよい。 詳細は当該公報参照。 ）
当該ィヒ合物は、 2位に含窒素飽和へテロ環を有し、 当該へテロ環が結合手を介し て更に他の環と結合しうるが、 その際の結合手は、 ォキソ基で置換されていてもよ レヽ C1-8アルキレン、 CO-iNH)(u、 C02又は結合である。 またそれら結合手と結合す る環は、 ( 1 )ォキソ基で置換されていてもよい C1-8アルキレンの場合、 Nで結合す る 3〜8員含窒素へテロ環、 （2 ) C1-4アルキレン、 CO-CNH;^又は C02の場合、 フ ェニル又は C3-7シクロアルキル、 ( 3 ) C5-8アルキレン又は結合の場合、 フエニル、 とそれぞれ限定されている。 発明の開示
本発明者等は、 PARPを阻害する化合物につき鋭意検討した結果、 ベンゾイミダ ゾールの 4位に無置換の力ルバモイル基を、 2位に含窒素飽和へテロ環を有し、 当 該含窒素飽和へテロ環に、 特定の結合手を介して更に 1個以上の環基が結合する、 ベンゾィミダゾール誘導体が良好な PARP阻害活性を有し、特に経口投与において も良好な活性を有することを知見し、 PARPの関与する疾患の予防、 治療若しくは 診断剤として有用であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明によれば、 下記一般式 （I ) で示されるベンゾイミダゾール誘導体 (以下、 「本発明化合物 （I ) 」 と称する。 ） 又はその製薬学的に許容される塩、 並びにこれらの 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬、 特に PARP阻害 剤が提供される。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1： H、 低級アルキル、 ハロゲン、 又はハロゲンで置換された低級アルキル基、 R2a及び R2b : H、 低級アルキル又は非存在、
点線：環内の二重結合の存在又は非存在、
A：含窒素飽和へテロ環、
X：ォキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン又は結合、
Y1及ぴ Y3：同一又は互いに異なって、 ォキソ基で置換されていてもよい低級アル キレン、 ォキソ基で置換されていてもよい低級アルケニレン、 ォキソ基で置換 されていてもよい低級アルキニレン又は結合、 Y2 : 0、 S、 SO、 S02又は結合 （伹し Y1がメチレン又は結合のとき、 Υ2は結合を示 す） 、
ζ：置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァリール又は置 換されていてもよいへテロ環基 （但し、 当該へテロ環基は、 環原子である炭素 原子を介して Υ3と結合する） 、
伹し、 -Υ^Υ^Υ3-で示される基が、 -CO-0-、 ォキソ基で置換されていてもよい C1-8 アルキレン又は- CO-0-C1-4アルキレンの場合、 Zは置換されていてもよレ、へテ口環 基を示し、 また、 Y1及び Y2が共に結合の場合、 Y3は結合以外の基を示す。 以下同 様。 )
尚、 式 （I ) 中の点線は、 R2a及ぴ R2bとの組合せにより、 ベンゾイミダゾール環 部が下記のいずれかの構造であることを示す。
Figure imgf000006_0001
以下、 本発明について詳細に説明する。
本明細書中、 「アルキル」 、 「アルキレン」 、 「ァルケ二レン」 及ぴ Γアルキニ レン」 とは、 直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、 「低級アルキル」 は、 例え ば Cレ 6のアルキル基であり、好ましくは C1-4のアルキル基、より好ましくはメチル、 ェチル及びィソプロピル基である。 「低級アルキレン」 は、 例えば c1-6のアルキレ ンであり、 好ましくは c2-4のアルキレンであり、 より好ましくはエチレン及ぴプチ レンである。 「低級アルケニレン」 は、 例えば C2-6のアルキルの任意の位置に 1個 以上の 2重結合を有することを意味し、 「低級アルキニレン」 は、 例えば C2-6のァ ルキル鎖の任意の位置に 1個以上の三重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」 は、 F、 Cl、 Br及び Iを示し、 好ましくは、 F、 C1及び Brである。 「ハ ロゲンで置換された低級アルキル」 とは、例えば、 1個以上のハロゲンで置換された C1-6アルキルを意味し、好ましくは 1個以上の Fで置換された C1-6アルキルであり、 - より好ましくは、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル及びト リフルォロェチルである。 「シクロアルキル基」 は、 好ましくは炭素数 3乃至 1 4個のシクロアルキル基で あり、 架橋されていてもよい。 より好ましくはシク口ペンチル、 シク口へキシル、 シク口へプチル及ぴァダマンチル基である。
「ァリール基」 は、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個の単環乃至 3環式ァリール基 である。 より好ましくは、 フエ-ル及びナフチル基であり、 更に好ましくは、 フエ ニル基である。 また、 フエニル基に 5乃至 8員のシクロアルキル環が縮環し、 例え ば、 インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成していてもよい。
「ヘテロ環基」 とは、 環原子として 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃 至 4個含有する 5乃至 8員の単環乃至三環式へテロ環基を示す。環原子である任意の 炭素原子がォキソ基で置換されていてもよく、 S又は Nが酸化されォキシドゃジォ キシドを形成してもよい。 該へテロ環基は架橋されていてもよく、 また、 スピロ環を 形成してもよい （ォキソ基より誘導される 1,3-ジォキソラン環等のァセタール体を 含む）。また、シクロアルキル環やベンゼン環が縮環していてもよレ、。好ましくは、 ピリジノレ、 ピリダジ -ル、 ピリミジニノレ、 ピラジニル、 フリル、 チェ二ノレ、 ピロリ ル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリノレ、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾ リル、 ィミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ ニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾィミダゾリノレ、ベンゾチアゾリル、キノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 シンノリニル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 モル ホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ィミダゾリジニル、ホモピペラジ -ル、 テトラヒ ドロフラニル、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 クロマニル、 ジォキソラニノレ、 8- ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3-ィル、 9-ァザビシクロ [3.3.1]ノナン- 3-ィル、 3-ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン- 6-ィル、 7-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2-ィル、 2-ァザト リシクロ [3.3.1.13'7]デカン- 4-ィル、 1-ァザビシクロ [2.2.2]オクタン- 2-ィル、 1-ァザビ シクロ [2.2.2]オクタン- 3-ィル、 1-ァザビシクロ [2.2.2]オクタン- 4-ィル、 3-ァザスピ 口 [5.5]ゥンデカン- 9-ィル、 2-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-ィル、 2-ァザスピロ [4.4]ノナ ン -7-ィル及び 8-ァザスピロ [4.5]デカン -2-ィル基等が挙げられる。更に好ましくは、 ピリジル、 ピリダジニル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ォ キサジァゾリル、 チアゾリル及びべンゾチェニル基等である。
「含窒素飽和へテロ環基」 としては、 環原子として少なくとも 1つの Nを有し、 更に 1つの O又は Sを有していてもよい 5乃至 8員の飽和へテロ環基であり、 環 原子である任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよく、 S又は Nが酸化さ れォキシドゃジォキシドを形成してもよレヽ。該へテ口環基は、架橋されていてもよく、 また、スピロ環を形成してもよい（ォキソ基より誘導される 1,3-ジォキソラン環等の ァセタール体を含む) 。 好ましくは、 ピロリジニル、 ピペリジル、 モルホリニル、 ピペラジニル、 ピラゾリジニル、 ィミダゾリジニノレ、 ホモピペラジニル、 8-ァザビ シクロ [3.2.1]オクタン- 3-ィル、 9-ァザビシクロ [3.3.1]ノナン- 3-ィル、 3-ァザビシク 口 [3.2.1]オクタン- 6-ィル、 7-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2-ィル、 2-ァザトリシク 口 [3.3.1.13,7]デカン- 4-ィル、 1-ァザビシクロ [2.2.2]オクタン- 2-ィル、 1-ァザビシク 口 [2.2.2]ォクタン -3-ィル、 1-ァザビシクロ [2.2.2]オタタン -4-ィル、 3-ァザスピロ [5.5] ゥンデカン- 9-ィル、 2-ァザスピロ [4.5]デカン- 8-ィル、 2-ァザスピロ [4.4]ノナン- 7- ィル及ぴ 8-ァザスピロ [4.5]デカン- 2-ィル基であり、 更に好ましくはピロリジニル、 ピペリジル及ぴ 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタン -3-ィル基である。
「環原子である炭素原子を介して Y3と結合するへテロ環基」 とは、 隣接するリ ンカーである- YLY^Y3-で示される基 （例えば、 Y2及ぴ Y3が共に結合の場合は Y1) と結合する環原子が炭素原子であるへテロ環基を示す。 例えば、 1-ピペリジルは含 まないが、 2-、 3-又は 4-ピペリジルは包含する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよいァリール」 又は 「置換されていてもよいへテロ環基」 における置換基としては、 医薬、 殊に PARP阻害剤におけるこれらの環の置換基として使用可能な置換基であり、 これら の置換基を 1〜 5個有していてもよい。置換基として好ましくは、 C1-2()炭化水素基、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された C1-6アルキル、 OH、 0— C1-2Q炭化水素基、 SH、 S 一 C1-2Q炭化水素基、 SO— C1-2G炭化水素基、 S02— C1-2G炭化水素基、 CO— C1-2Q炭化 水素基、 ヘテロ環基、 C02H、 COO_C1-20炭化水素基、 CON¾、 CONH— C1-6アル キル、 CON CMアルキル )2、NHCO— C1-6アルキノレ、 NHCO2— C1-6アルキル、 NHCONH — C1-6アルキノレ、 NH2、 NH— C1-6アルキル、 N(d-6アルキル )2、 CN及ぴ N02基から なる群より選択される基である （ここで、 「C1-20炭化水素基」 とはアルキル、 アル ケニノレ、 ァノレキエノレ、 シクロアノレキノレ、 ァリーノレ、 ァノレキレン-シクロアノレキノレ、 アルケニレン-シクロアルキル、 アルキニレン-シクロアルキル、 アルキレン-ァリー ル、 アルケニレン-ァリール、 アルキニレン-ァリール等を包含する。 該炭化水素基 及びへテロ環基は更に置換基を有していてもよく、該置換基として好ましくは、 C1-6 アルキル、 ハロゲン、 OH、 0— C1-6アルキノレ、 SH、 S— C1-6アルキル、 SO-C,-6了 ルキル、 S02— C1-6アルキル、 CO— C1-6アルキル、 C02H、 COO-C1-6アルキル、 CONH2、 C0NH— C1-6アルキル、 C0N(C1-6アルキル )2、 NHCO— C1-6アルキル、 NHC02-C1-6 アルキル、 NHCONH—C1-6アルキル、 NH2、 NH— C1-6アルキル、 N(C1-6アルキル) 2、 CN及び N02基からなる群より選択される基であり、 該置換基を 1〜4個有してい てもよい） 。 より好ましくは、 C1-6アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 C1-6ァ ルキレン-シクロアルキル、 C1-6アルキレン-ァリール、 ハロゲン、 ハロゲンで置換 された C1-6アルキル、 OH、 0—C1-6アルキル、 0—シクロアルキル、 0—ァリール、 0— C1-6アルキレン-シクロアルキル、 0— C1-6アルキレン-ァリール、 S— C1-6アルキ ル、 S—シクロアルキル、 S—ァリール、 S— C1-6アルキレン-シクロアルキル、 S— C1-6アルキレン-ァリール、 CO— C1-6アルキル、 CO—シクロアルキル、 CO—ァリ一 ル、 CO— C1-6アルキレン-シクロアルキル、 CO— C1-6アルキレン-ァリール、 ヘテロ 環基、 C02H、 C00_C1-6アルキル、 C0NH2、 CONH— C1-6アルキル、 C0N(C1-6アル キル )2、 NHCO— C1-6アルキル、 NHC02— C1-6アルキル、 NHC0NH_C1-6アルキル、 NH2、 NH-C1-6アルキル、 N(C1-6アルキル )2、 CN及ぴ N02からなる群より選択さ れる基である （該シクロアルキル、 ァリール及ぴヘテロ環基は、 C1-6ァノレキノレ、 ハ ロゲン、 0H、 0— C1-6アルキル、 SH、 S_C1-6アルキル、 CO— C1-6アルキル、 C02H、 C00-C1-6アルキル、 NH2、 NH-C1-6アルキル、 N(C1-6アルキル )2、 CN及び N02 基からなる群より選択される基を 1〜4個有していてもよレ、） 。 更に好ましくは、 C1-6アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 C1-6アルキレン-ァリール、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された C1-6アルキル、 0H、 0— C1-6アルキル、 0—ァリール、 0— C1-6アルキレン-ァリール、 S— C1-6ァノレキル、 S—ァリール、 S— C1-6アルキレン-ァ リール、 CO— C1-6アルキル、 CO—ァリール、 ヘテロ環基、 C02H、 C00— d— 6アル キル、 C0NH2、 CONH— d— 6アルキル、 C0N(C1-6アルキル )2、 NHCO— C1-6アルキル、 NHC02— C1-6アルキル、 N¾、 NH— C1-6アルキル、 N(C1-6アルキル )2、 CN及び N02 からなる群より選択される基である （該シクロアルキル、 ァリール及びへテロ環基 は、 Ci-6アルキル、 ハロゲン、 0H、 0— C1-6アルキル、 S— C1-6アルキル、 CO— C1-fi アルキル、 C02H、 COO-C1-6アルキル、 N¾、 NH— C1-6アルキル、 N(C1-6アルキル )2、 CN及び N02基からなる群より選択される基を 1〜4個有していてもよい） 。
本発明における好ましい化合物は、 R1が H、 R2a又は R2bが H、 Xが結合又は C1-6 アルキレン、 Aがピロリジニル又はピぺリジル、 Y1が C1-6アルキレン、 Y2が 0、 S 又は結合、 Y3が C1-6アルキレン又は結合、 Zが置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいァリール又は置換されていてもよいへテロ環基の化合物 である。 より好ましくは、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されて いてもよいフエニル又は置換されていてもよいへテロ環基の化合物であり、更に好 ましくは、 X及ぴ Y3が結合の化合物であり、 更に好ましくは、 （1)丫2が0又は8、 且つ Zが置換されていてもよいフヱ-ル、 及ぴ (2) Y2が結合、 且つ Zが置換されて いてもよい芳香族へテロ環基の化合物である。 より更に好ましくは、 -X、 - Ψ- が次の G群から選択される基である、 2-[1- (置換)ピぺリジン- 4-ィノレ] -1H-ベンゾィ ミダゾール -4-カルボキサミド化合物である。
G群： 2-フエノキシェチノレ、 3-フエノキシプロピル、 4-フエノキシプチル、 6-フエ ノキシへキシル、 2-(2-フルオロフエノキシ)ェチル、 3-(2-フノレオロフエノキシ) プロピル、 4-(2-フルオロフエノキシ)プチル、 2-(3-フルオロフエノキシ)ェチル、
3- (3-フルオロフエノキシ)プロピル、 4-(3-フルオロフエ キシ)プチル、 2-(4-フル オロフエノキシ)ェチル、 3-(4-フルオロフエノキシ)プロピル、 4-(4-フルオロフェ ノキシ)プチル、 2-(2-クロロフエノキシ)ェチル、 3-(2-クロロフエノキシ)プロピ ノレ、 4-(2-クロロフエノキシ)プチル、 3-(3-クロロフエノキシ)プロピル、 3-(4-ク口 ロフエノキシ)プロピル、 3-(2-プロモフエノキシ)プ口ピル、 3-(3-ブロモフエノキ シ)プロピル、 3-(4-ブロモフエノキシ)プロピル、 3-(2-ト Vフルォロメチルフエノ キシ)プロピル、 3-(3-トリフルォロメチ/レフエノキシ)プロピル、 3-(4-トリフルォ ロメチルフエノキシ)プロピル、 3-(2-シァノフエノキシ)プロピル、 3-(3-シァノフ
' エノキシ)プロピル、 3-(4-シァノフエノキシ)プロピル、 3-(2-ニトロフエノキシ） プ口ピル、 3-(3-二トロフエノキシ)プロピル、 3-(4-ニトロフエノキシ)プロピル、
2- (2，4-ジフルォロフエノキシ)ェチル、 3-(2,4-ジフルォロフエノキシ)プロピル、
4- (2,4-ジフルォロフエノキシ)ブチル、 3-(2，3-ジフルォロフエノキシ)プロピル、
3- (2,5-ジフルオロフエノキシプロピル、 3-(2，6-ジフルオロフエノキシ)プロピル、 3-(3,4-ジフルオロフエノキシ)プロピル、 3-(3,5-ジフルオロフエノキシ)プロピル、 3-(2,3-ジクロロフエノキシ）プロピル、 3-(2,4-ジクロロフエノキシ)プロピル、 3-(2,5-ジクロロフエノキシ）プロピル、 3-(2，6-ジクロロフエノキシ)プロピル、
3- (3,4-ジクロロフエノキシ）プロピル、 3-(3,5-ジク口ロフエノキシ)プロピル、
4- (ナフタレン- 1-ィルォキシ)ブチル、 4- (ナフタレン- 2-ィルォキシ)ブチル、 2-フ ェニルチオェチル、 3-フエェルチオプロピル、 4-フエ二ルチオプチル、 2-(3-フエ ニル -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ェチル、 3-(3-フエニル -1,2,4-ォキサジァゾ 一ノレ- 5-ィル)プロピル、 4-(3-フヱニル -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ブチル、
2- (5-フエニル -1，2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)ェチル、 3-(5フェ -ル -1,2,4-ォキサ ジァゾーノレ- 3-ィル)プロピル、 4-(5-フヱ -ル -1，2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)プチ ル、 3-[3-(2-ク口口フエニル) -1,2,4-ォキサジァゾ一ノレ- 5-ィル]プロピル、 3-[3-(3- フルオロフェニル )-1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル]プロピル、 2-(2-フエ二ルォキ サゾーノレ- 4-ィル)ェチル、 3-(2-フエニルォキサゾール -4-ィル)プロピル、 4-(2-フ ェ -ルォキサゾ一ノレ- 4-ィル)ブチル、 2-(2-フヱ二ルチアゾール -4-ィル)ェチル、
3- (2-フエ-ルチアゾーノレ- 4-ィノレ)プロピル、 4-(2-フエ二ルチアゾール -4-ィノレ)ブ チル、 2-(3-フエ二ルイソキサゾール -5-ィル)ェチル、 3-(3-フエ二ルイソキサゾー ルー 5-ィノレ)プロピル、 4-(3-フエ二ルイソキサゾール -5-ィル)ブチル、 2-(5-フエ二 ルチオフェン- 2-ィル)ェチル、 3-(5-フエ-ルチオフヱン -2-ィル)プロピル、 4-(5- フエ二ルチオフェン- 2-ィル)プチル、 2-(5-フエ二ルイソキサゾール -3-ィル)ェチ ル、 3-(5-フエ二ルイソキサゾール -3-ィル)プロピル、 4-(5-フエ二ルイソキサゾー ル _3-ィル)ブチル及ぴ {3-[5-(4-クロロフエニル)フラン -2-ィル]プロピル基。
本発明化合物の内、 特に好ましい化合物は、 2-[1-(6-フエノキシへキシル)ピペリ ジン- 4-ィル] -1H-ベンゾィミダゾール -4-カルボキサミ ド、 2-{1-[2-(4-フルオロフエノ キシ）ェチル]ピペリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミダゾ一ノレ- 4-力ルポキサミ ド、 2-{1-[4-(4-フノレオロフエノキシ)プチル]ピぺリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミダゾーノレ -4-カルボキサミ ド、 2-{1-[3-(3-フエニル -1,2，4-ォキサジァゾール -5-ィル)プロピル] ピぺリジン- 4-イノ W-1H-ベンゾイミダゾール -4-カルボキサミ ド及ぴ 2-{1-[2-(2-フヱ -ルォキサゾール -4-ィル)ェチル]ピペリジン- 4-イノレ}-111-ベンゾィミダゾール -4-力 ルポキサミ ドである。 本発明化合物 （I ) は、 置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在 する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物を も包含する。 また、 本発明化合物 （I ) は不斉炭素原子を有する場合があり、 不斉 炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異 14体の混合物や単 離されたものを包含する。 また、 本発明には、 本発明化合物 （I ) を放射性同位元 素でラベル化した化合物も包含する。
本発明化合物 （I ) は、 R2a又は R2bの一方が Hである化合物は互いに平衡の関 係にある。本明細書において構造式や化合物名等の表記はその一方のみで記載する が、 本発明にはそれら平衡関係にある化合物を包含する。
本発明化合物 （I ) は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成 する場合もあり、力かる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明 に包含される。 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン 酸等の無機酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フ マル酸、 マイレン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸と„の酸付加塩、 ナトリ ゥム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチル ァミン、 ェチノレアミン、 エタノーノレアミン、 リジン、 オノレニチン等の有機塩基との 塩やアンモユウム塩等が挙げられる。 さらに、 本発明は、 本発明化合物 （I ) 及び その製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質を も包含する。
また、 本発明化合物には、 薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。 薬理 学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発 明の NH2、 OH、 C02H等に変換される基を有するィ匕合物である。 プロドラッグを形 成する基としては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や 「医薬品の開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
(製造法）
本発明化合物 （I ) 及びその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あるいは 置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造すること ができる。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の段階 で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィヒ可能な基に置き換えておくこ とが製造技術上効果的な場合がある。 このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン （T. W. Greene)及びゥッッ (P. G. M. Wuts)著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年） 」 に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて 適宜選択して用いればよい。 このような方法では、 当該保護基を導入して反応を行 つた後、必要に応じて保護基を除去、 あるいは所望の基に転化することにより、所 望の化合物を得ることができる。
また、 本発明化合物 （I ) のプロドラッグは上記保護基と同様、 原料乃至中間体 の段階で特定の基を導入、 あるいは得られた本発明化合物 （I ) を用い反応を行う ことで製造できる。 反応は通常のエステル化、 アミド化、 脱水等、 当業者により公 知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物 （I ) の代表的な製造法を説明する。 R2a又は R2bの一方が Hで ある本発明化合物 （Γ) は下記経路に従って製造できる。
Figure imgf000014_0001
(式中、 RAは CONH2、 もしくは CONH2に容易に転ィ匕可能な基 (C02H、 カルボン酸 エステル又は CN等)を、 Lは脱離基を、 P1は H又は C1-6アルキル基等の C02Hの保 護基を、 P2は H又はアミノ基の保護基を示し、 A'は Aの内、 Y1と結合する位置に 環原子 Nを有する基をそれぞれ示す。 以下同様。 )
A. 第一製法：アルキルィ匕
本製法は、 原料化合物 (Π)をアルキル化反応に付すことにより本発明化合物 ( I ')を 得る方法である。 Lが示す脱離基としては、 Cl、 Br、 I等のハロゲン原子、 メタンス ルホニルォキシ基、 ェタンスルホ二ルォキシ基などのアルキルスルホ二ルォキシ基 やベンゼンスノレホニノレォキシ基、 トルエン (特に P-トルェン)スルホ二ルォキシ基な どのァリ一ルスルホニルォキシ基等の有機スルホン酸残基などが挙げられる。
反応は、 ベンゼン、 トルェン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン (THF)、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロェタン、 クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、 メタノ一ノレ、 エタノール等のアルコール 類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド (DMF)、 ジメチルスルホキシド (DMSO)等の反応に不 活性な溶媒中、 化合物 (Π)と化合物 (III)とを当モルあるいは一方を過剰量用いて、 一 7 8 °C〜0 °Cの冷却下、 冷却下乃至室温下、 室温下又は場合によっては室温下乃至 加熱下に行われる。 また、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジィソプ 口ピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムメトキシド、 力リウ ム tert-ブトキシド、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
また、本発明化合物（ Γ)は還元的アルキルィ匕反応によっても製造できる。その際、 原料化合物 (ΙΠ)の代わりに、 対応するカルボ二ルイ匕合物を使用し、 還元的アルキル 化反応の常法 （例えば日本化学会編 「実験化学講座 (丸善)」 （第 4版、 20巻、 1992 年、 300) 等に記載の方法） に従って反応を行う。
更に、原料化合物 (II)の Raが CONH2以外の場合、原料ィ匕合物 (Π)の段階で、又はァ ルキル化反応後に所望の CON¾基へと変換可能である。 Raが C02Hの場合、 ハロ ゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF、 DMSO, ピリジン等の 反応に不活性な溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 ジィソプロピルカルボジィミ ド (DIPC)ヽ 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カル ポジイミ ド (WSC)、 Ι,Γ-カルボニルビス- 1H-イミダゾール (CDI)等） 、 場合によって は、 更に添加剤 （例えば、 Ν-ヒドロキシスクシンイミド (HONSu)、 1-ヒドロキシべ ンゾトリァゾール (HOBt)等） の存在下、 アンモニアで処理することにより製造でき る。 Raがカルボン酸エステルの場合、 水、 アルコール類、 DMF、 THF等の反応に不 活性な溶媒中または無溶媒中、 室温乃至加熱下、 場合により加圧下に、 アンモニア と反応させて製造できる。 Raが CNの場合、 加水分解により直接 CON¾基へ、 又 は C02Hをー且経由して製造できる。 これらの反応は他の化合物の製法においても 適用でき、 同様にして Raが CONH2である化合物を製造できる。
B . 第二製法：アミド化及び環化
本製法は原料化合物 (IV)及ぴ (VII)をアミド化反応に付し中間体 (VIII)とし、 得られ た化合物 (VIII)を環化反応に付し、 本発明化合物（Γ)を得る方法である。 尚、 中間体 (VIII)を単離せず、アミ ド化反応後そのまま環化反応の条件に付しても本発明化合物 ( Γ)を得ることができる。
( 1 ) アミ ドィ匕
反応は、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMSO 等の反応に不活性な溶媒中、 DCC、 DIPC、 WSC、 CDI等の縮合剤、 場合によっては 更に HONSu、 HOBt等の添加剤の存在下、 化合物 (IV)と化合物 (VII)とを当モルある いは一方を過剰量用いて、 一 7 8 °C〜0 °Cの冷却下、 冷却下乃至室温下、 室温下又 は場合によっては室温下乃至加熱下に行う。 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 N-メチルモルホリン、 N，N-ジメチルァ二リン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメ チルァミノ）ピリジン、 ピコリン、 ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有禾 Uな場合がある。
或いは、 原料化合物 (VII)の代わりに種々の反応性誘導体を使用してもよい。 該反 応性誘導体としては、 酸無水物；カルボン酸のメチルエステル、 ェチルエステルな どの通常のエステル；酸クロライド、 酸プロマイドの酸ハライド；酸アジド； P-二 トロフヱノールなどのフエノール系化合物や HONSu、 HOBt等の N-ヒ ドロキシル化 合物等と反応させて得られる活性エステル；アルキル炭酸ハラィドなどのハロカル ボン酸アルキルエステルやビバ口ィルハライドなどと反応させて得られる有機酸系 混合酸無水物や塩ィヒジフ ニルホスホリルを反応させて得られるリン酸系混合酸無 水物などの混合酸無水物等が適用できる。
( 2 ) 環化 反応は芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類等の反応に不活性 な有機溶媒中または無溶媒下、 触媒量乃至溶媒量の酸を用い、 一 7 8 °C〜0 °Cの冷 却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温下乃至加熱下に行われる。 用いられる酸としては酢酸、 硫酸、 塩酸、 リン酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸などが挙げられる。 C 原料化合物の製造
化合物 (Π)は、化合物 (IV)及ぴ (V)より、 上記アミド化及ぴ環化反応と同様の条件に 付すことにより製造できる。 化合物 (VII)は化合物 (IX)及び (III)より、 上記アルキルィ匕 反応と同様の条件に付すことにより製造できる。 化合物 (IV)は US5380719等に記載 の方法により製造できる。 化合物 (V)及び (IX)はィソニペコチン酸等多くの化合物が 市販されており、 或いは容易に入手可能な化合物を公知の反応を適用することによ つて、 容易に製造でき、 例えば化合物 (V)又は (IX)において Xが C1-6アルキレンであ る化合物 (ΧΙΠ)は、 下記の方法によっても製造可能である。 還元 P1OOC R B
~~ >
(XIII)
Figure imgf000017_0001
(式中、 Rbは- A'-P2又は C1-4アルキレン- A'-P2、 Rcは H又は C1-4アルキル、或いは、 Rbと Reが結合する炭素原子と一体となって全体として- A'-P2を示す。 Rdは C1-4アル キル基等の当該反応に一般に使用可能な基を示す。 以下同様。 ）
即ち、 ホーナ エモンズ （Horner-Emmons) 反応等の Wittig様の反応によりォレ フィン化後、パラジウム炭素等の存在下での接触還元により製造することができる。 或いは、市販のト口ピノン (XlVa)又は精密有機合成 (L.-F. Tietze, T. Eicher著、 高野誠 一、 小笠原国郎 訳、 南江堂、 487-489)に記載の方法と同様の方法によって製造さ れる化合物を原料として、 化合物 (V)又は (IX)に対応する化合物 (XIVe)、 (XlVf)及び (XlVg)が製造できる。
Figure imgf000018_0001
シァノ化反応は、 トシルメチルイソシァニド (TosMIC)等を使用するのが好ましく、 具体的には Synthetic Communication 25(6), 787-793 (1995)に記載の方法等があげられ る。 その他は当業者に公知の反応により製造される。
化合物 (III)は容易に入手可能である力 \ 或いは市販化合物より容易に製造できる。 Lの脱離基は、 OH基又は C02H基から常法により容易に製造できる。 Y2が 0又は Sの化合物はエーテルィ匕又はエステル化反応により、 Y2が SO又は S02である化合 物は Sを酸ィ匕することによりそれぞれ容易に製造できる。 また、 環基 Z上に種々の 置換基を有する化合物は公知の方法により容易に製造可能であり、 置換基を有する ヘテロ環として、 例えば、 1,2,4-ォキサジァゾール誘導体は N-ヒドロキシアミジン 誘導体と酸ク口リ ド等のカルボン酸誘導体との縮合 （J. Med. Chem. 29, 2174-2183 (1986)) 等により、 ォキサゾール誘導体は 2-ハロケトン誘導体とアミド誘導体の反 応 (J. Med. Chem. 39, 237-245 (1996)) 等により、 イソォキサゾール誘導体は 1,3-ジ ケトン誘導体とヒ ドロキシルァミンとの縮合 （J. Med. Chem. 31, 1659-1664 (1988)) 或いは二トリルォキシド誘導体とアセチレン誘導体との 1,3-双極子付加反応（J. Med. Chem. 10, 411-418 (1967)) 等により、 チアゾール誘導体は 2-ハロケトン誘導体とチ オアミド誘導体の反応 （Gazz. Chim. Ital. 92, 1084-1092 (1962)) 等により、 イミダゾ ール誘導体はイミデート誘導体、 2-ヒドロキシケトン誘導体及ぴアンモニアの反応 (J. Med. Chem. 43, 1071-1084 (2000)) 等により製造することができる。
また、 R2a又は R2bの一方が低級アルキルである本発明化合物は、上記中間体 (IV)、 (VI)又は (VIII)、 或いは発明化合物（Γ)において、 アルキルィ匕反応に付すことにより 製造できる。 反応条件は上記アルキルィヒと同様の条件が適用できる。
また、本発明化合物は環 Αが A'以外の場合にも、上記製造法と実質的に同様の、 当業者に自明の方法により製造できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、 その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離、精製することができる。 塩は通常の造塩処理に付す ことにより製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理ィ匕学的な差を利用して常法により単離できる。 例え ば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー 等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料ィヒ合物より製造 することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特に PARP阻害作用を有す るため、 PARPの関与する、炎症性疾患（例えば、慢性関節リゥマチ、潰瘍性大腸炎、 クローン病、 腹膜炎、 胸膜炎、 腎炎等） 、 自己免疫疾患 (例えば、 I型糖尿病等） 、 虚血再還流障害に伴う疾患 (例えば、 脳卒中、 心筋梗塞、 臓器移植等） の予防 · '治/ι 療薬として有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によつて確認された。
1 . 無細胞系 PARP阻害活性測定試験 (in vitro)
1 ) 試験化合物は所望の濃度を、 82.5 mM トリス -HC1 (pH 8.0)、 50 mM塩化力リゥ ム、 10 mM塩化マグネシウム、 5 mMジチオスレィトール、 100 g/mlヒストン、 26 nM 3H-NADおよび 0.06 unit ヒ ト組み替え型 PARPを含有している反応液中で 25°C、 3時間反応させた。
2 ) 反応液に 100 mMニコチンアミ ドを添加することにより反応を停止させた。
3 ) 反応液を 0.5 mg抗マゥス IgG抗体結合型 SPAビーズと反応させ Top count (商 品名、 Packard社） により酵素活性を測定した。
4 ) IC50は PARPの ADP-ribose重合化活性を 50%阻害する試験化合物濃度として 各化合物について算出した。
実施例 1、 6 2、 7 2、 7 7及び 8 8に記載の化合物は、 それぞれ 16、 23、 17、 16及び 8.3 nMの IC50を示した。
2 . 生細胞系 PARP阻害活性測定試験（in vitro)
1 ) J774.1細胞（マウス単球/マクロファージ細胞株） を 25 mM HEPESおよび 10% 牛胎児血清含有 DMEM培地にて 5 X 105個/ mlに調整し、 37°C、 5%C02の条件下で 24時間培養した。
2 ) 試験化合物は 28 mM塩化力リウム、 28 mM塩化ナトリウム、 2 mM塩化マグ ネシゥム、 0.01 %ジギトニン及ぴ 26 nM 3H-NADを含む 56 mM HEPES (pH 7.5)溶液 にて所望の濃度に調整し、 反応溶液とした。
3 ) DMEM培地を上記反応溶液と置換し、 37°C、 5%C02条件下で 15分培養した。
4 ) 細胞を冷 5%トリクロ口酢酸にて洗浄後、 2%SDS、 0.1M NaOHにより溶解し 放射活性を測定した。
5 ) IC50は PARPの ADP-ribose重合化活性を 50%阻害する試験化合物濃度として 各化合物について算出した。
実施例 1、 6 2、 7 2、 7 7及ぴ 8 8に記載の化合物は、 それぞれ 8.2、 47、 5.1、 10及ぴ 6.1 nMの IC50を示した。
3 . ザィモザン誘発腹膜炎（in vivo)
1 ) 6〜8週令雄.性 Balb/cマウス （日本チヤ一ルスリバ一） を実験に供した。
2 ) マウスは試験前日夕方より絶食、 自由飲水とした。
3 ) 各試験化合物は 0.5%メチルセルロースにて懸濁あるいは溶解した。
4 )各試験化合物懸濁液あるレ、は溶液を上記 Balbんマウスに所望の用量となるよう に 5 ml/kgにて経口投与した。 陰性および陽性対照群には溶媒である 0.5%メチルセ ノレロースを 5 ml/kgにて投与した。
5 ) ザィモザン （Sigma) は生理食塩水により 0.5 mg/mlとなるように懸濁し、 化合 物の経口投与と同時に 1 ml/mouseにて腹腔内投与した。陰性対照群には生理食塩水 を 1 ml/mouseにて腹腔内投与した。
6 ) ザィモザン投与 4時間後に各マゥスの腹腔を 5 mlの 0.1%へパリン含有生理食 塩水にて洗浄し腹腔内の細胞を回収した。
7 ) 回収した細胞数は Celltak (商品名、 日本光電） にて測定した。
8 ) ED30はザィモザンによつて腹腔に浸潤した細胞数を 30%抑制する試験ィヒ合物 用量として各化合物について算出した。
4 . コラーゲン誘発関節炎（in vivo)
1 ) 3 mg/mlゥシ II型コラーゲン （コラーゲン研修会） 8 mlと同量の FCA (Freund complete adjuvant H37 Ra, DIFCO Laboratories) を十分に混合し、 雄性 DBA/1Jマウ ス （日本チヤ一ルスリバ一） 尾根部皮内に 100 1ずつ免疫した。
2 ) 21日後、 上記と同様に追加免疫した。
3 ) 追加免疫日を 0日目とし、 1週間に 2回の割合で体重およぴ各胺の関節炎スコ ァを測定した。 関節炎スコアは以下のように設定した。 すなわち、 0は正常、 1 は 発赤および軽度の腫脹、 2は中程度の腫脹、 3は重度の腫脹または関節部の強直で める。
4 )試験化合物は 0.5%メチルセルロースを溶媒として、 1、 3、 10および 30 mg/5 ml の濃度で懸濁し、 5 ml/kgの用量にて 1日 1回経口投与を 21 日目まで行った。 なお 陰性おょぴ陽性対照群には溶媒である 0.5%メチルセルロースを 5 ml/kgにて投与し た。 '
5 ) 測定結果は経日的な変化として表すと共に時間一反応曲線下面積 (AUC： area under the curve) として表した。 関節炎スコアに関しては steel検定を、 体重変動に 関しては Dunnett検定を行い p値が 0.05以下の場合を有意とした。
上記実験より、本発明化合物は PARP阻害作用を有し、 PARPの関与する疾患の予 防 ·治療薬として有用であることが確認された。
本発明化合物（I ) 又はその製薬学的に許容され得る塩の 1種又は 2種以上を有 効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担 体、 賦形剤等を用レ、て通常使用されている方法によつて調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 関節内、 静脈内、 筋肉内等の注射剤、 坐剤、 経皮用液剤、 軟膏剤、 経皮用貼付剤、 経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であっても よい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、 少 なくとも 1種の不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 プドウ糖、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活 性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤やカルボキシメチルスタ ーチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよレ、。 錠剤又は丸剤は必 要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤 のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を含 む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。 非水性 の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリー ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソノレべ一ト 80 (商品 名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、溶解補助剤を含んでもよレ、。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 また、 これら は無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁 して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、 液体、 半固体状のものが用いられ、 従来公知の方法 に従って製造することができる。例えば公知の pH調整剤、防腐剤、增粘剤や賦形剤 が適宜添加され、 固体、 液体若しくは半固体状に成形される。 経鼻剤は通常のスプ レー器具、 点鼻容器、 チューブ、 鼻腔內揷入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.001〜100 mg/kg、 好まし くは 0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2〜4回に分けて投与する c 静脈投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり約 0.0001から 10 mg/kgが適当 で、 1日 1回〜複数回に分けて投与する。 関節内投与の場合は、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.0001〜10 mg/kgが適当で、 1日 1回〜複数回に分けて投与する。 ま た、 経粘膜剤としては、 体重当たり約0.001〜100 1¾/1¾を1日 1回〜複数回に分け て投与する。 投与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定 される c 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。 参考例 1
2,3-ジァミノ安息香酸ェチルエステル（29.3 g)の DMF (500 ml)溶液に 1-tert-ブト キシカルボ二ルピぺリジン- 4-カルボン酸（40.0 g)、 WSC -HC1 (40.0 g)及び HOBt (1.5 g)を加え、 室温下一夜攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を乾燥後、 溶媒を留去し、 粗製の 2-ァミノ- 3-[(l-tert-ブトキシカルボュ ルビペリジン- 4-カルボニル)ァミノ]安息香酸ェチルエステル（56.9 g)を得た。 該粗 製物を酢酸 （600 ml)に溶解し、 120°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を濃縮後、 残 渣にトルエンを加え、 減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで希釈し、 1M水酸化ナ トリゥム水溶液で洗浄し、水層からは更にクロ口ホルムで抽出し、 合わせた有機層 を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、ェチル 2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルピぺリジン- 4-ィル) -1H-ベンゾィミダゾール -4-カルボ キシレート (27.5 g)を得た。
参考例 2
ェチノレ 2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル) -1H-ベンゾィミダゾール _4-カルボキシレート (27.5 g)のエタノール (400 ml)溶液に 1M水酸化ナトリゥム 水溶液 (250 ml)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 1M塩酸を 加え、 析出した結晶を濾取、 水洗して、 2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 4- ィル) -1H-ベンゾィミダゾーノレ- 4-カルボン酸 (23.3 g)を得た。
参考例 3
2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルピぺリジン- 4-ィノレ) -1H-ベンゾィミダゾール -4-カル ポン酸（23.2 g)の THF (300 ml)懸濁液に CDI (16.2 g)を加え、室温下 3時間攪拌した。 反応液にアンモユア飽和の THF (200 ml)を加え、 室温下一夜攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 溶媒を留去して、 tert-プチル 4-(4-力ルバモイル- 1H-ベンゾイミダゾール -2- ィノレ）ピぺリジン- 1-カルボキシレー ト (18.9 g)を得た。
参考例 4
2-(l-tert-ブトキシカルボ二ルピぺリジン- 4-ィノレ) -1H-ベンゾィミダゾール -4-カル ポキサミド（14.1 g)に氷冷下トリフルォロ酢酸（50 ml)を加え、室温下一夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸ェチル及ぴィソプロピルエーテルを加えて得られ る固体を濾取し、 酢酸ェチル及びイソプロピルエーテルで洗浄して、 2-ピぺリジン -4-ィル -1H-ベンゾィミダゾール -4-カルボキサミ ド · 2 トリフルォロ酢酸塩 (15.1 g) を得た。
参考例 1と同様の方法で後記表 1に示す参考例 5〜 8の化合物を、参考例 2と同 様の方法で参考例 9〜 1 2の化合物を、参考例 3と同様の方法で参考例 1 3〜 1 6 の化合物を、参考例 4と同様の方法で参考例 1 7〜 2 0の化合物をそれぞれ合成し た。 参考例 1〜 2 0の化合物の構造を表 1に示す。 尚、 表中、 物理化学データが空 欄の化合物は精製せずにそのまま次の反応に使用したことを示す。
実施例 1
2-ピぺリジン- 4-ィル -1H-ベンゾィミダゾール -4-力ルボキサミ ド · 2 トリフルォロ 酢酸塩（710 mg)、 4-(4-フルオロフエノキシ)プチルブロミド （310 mg)、 炭酸力リゥ ム （1.4 g)、 ヨウ化カリウム （129 mg)及び DMF (10 ml)の混合物を室温下一夜攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム一メタノール)で精製し、 2-{1-[4-(4-フルォロフエノキシ)プチル]ピぺリジ ン -4-ィノレ) -1H-ベンゾィミダゾール -4-カルボキサミド (519 mg)を得た。 得られた化 合物 （519 mg)をエタノールに溶解し、 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液（4 ml)を加え た。 溶媒を減圧濃縮して生じた結晶を再結晶 （エタノール一水)して、 2-{1-[4-(4-フ ルオロフエノキシ)ブチル]ピペリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミダゾーノレ- 4-カルボキ サミ ド' 2塩酸塩（200 mg)を得た （無色粉末)。
実施例 2
2-ピぺリジン- 4-ィル -1H-ベンゾィミダゾール -4-カルボキサミ ド · 2 トリフルォロ 酢酸塩（860 mg)、 チォフェン- 2-アルデヒド （1.1 g)、 酢酸（5 ml)及び 1,2-ジクロロェ タン Π5 ιη1)混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1.10 g)を加え、 2日 間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び 1M水酸化ナトリウム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム一メタノール)で精製し、 2-[1- (チォフェン- 2-ィルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] -1H- ベンゾィミダゾール -4-カルボキサミド (95 mg)を得た。 得られた化合物をメタノー ルに溶解し、 フマル酸（30 mg)を加えた。 生じた結晶を再結晶 （2-プロパノール)し て、 2-[1- (チオフェン -2-ィルメチル）ピぺリジン- 4-ィル] -1H-ベンゾィミダゾール -4- カルボキサミド · \12フマル酸塩（108 mg)を得た（無色粉末)。
実施例 3
2-{1-[4-(2-ベンジルォキシフエノキシ)プチル]ピペリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミ ダゾーノレ- 4-カルボキサミド（344 mg)、 メタノール (15 ml)及び 10%パラジウム一炭 素（90 mg)混合物を、水素雰囲気下、室温下で一夜攪拌した。反応混合物を濾過後、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ タノール）で精製し、 2-{1-[4-(2-ヒ ドロキシフエノキシ）プチル]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }-1Η-ベンゾイ ミダゾール -4-カルボキサミド (254 mg)を得た。 得られた化合物を メタノールに溶解し、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液（4 ml)を加えた。 溶媒を減圧 濃縮して生じた結晶を再結晶 （エタノール一水）して、 2-{1-[4-(2-ヒドロキシフヱノ キシ)プチル]ピぺリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾイミダゾール -4-力ルポキサミ ド · 2塩酸 塩（244 mg)を得た（無色粉末)。 ·
実施例 1と同様の方法で後記表 2〜 6に示す実施例 4〜 1 0 6の化合物を、 実施 例 2と同様の方法で後記表 6に示す実施例 1 0 7及び 1 0 8の化合物を合成した。 実施例化合物の構造及び物理化学的データを、 表 2〜 6に示す。
また、 表 7〜 9に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の製造法や 実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用い ることにより、 容易に合成することができる。
表中、 次に示す略号を用いる。 Rex：参考例番号、 Ex：実施例番号、 Cmpd：化合 物番号、 Me： メチル、 Et：ェチル、 Pr： 1-プロピル、 iPr： 2-プロピル、 tBu： tert- ブチノレ、 Boc： tBu-0-CO-, Ac：ァセチノレ、 Ph ： フエ-ル、 Bn：ベンジル、 cHex： シク口へキシノレ、 Ad：レアダマンチル、 INaph： 1 -ナフチル、 2Naph： 2-ナフチル、 2Thi： 2-チェニル、 3Thi： 3-チェ-ル、 2Py： 2-ピリジル、 3Py ': 3-ピリジル、 4Py： 4-ピリジル、 Dat：物理化学的データ （F： FAB-MS[(M+H)+]； EI： EI-MS(M+)； ES: ESI-MS[(M+H)+]； NMR： DMSO-d6中の ifiNMRにおける δ (ppm)) ； Sal：塩（空欄： フリー体； HC1：塩酸塩； Fu： フマル酸塩；数字は酸成分の比率を示し、 例えば、 2HC1 は二塩酸塩を意味する。 ） をそれぞれ示す。 また、 置換基の前の数字は置換 位置を示し、 数字が複数個あるものは複数の置換を示す。 例えば 2-OMe-Phは 2-メ トキシフエ二/レを、 2,4-F2-Phは 2,4-ジフルオロフェ-ルを示す。
表 1
Figure imgf000026_0001
表 2
Figure imgf000027_0001
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Figure imgf000029_0001
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表 4
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Ex n -Y3-Z Sal Dat
74 4 一 Ph 2HC1 F: 419
F: 439 ； NMR: 1.65-2.05 (腿, m), 2.54 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.22-3.36 (3H, m), 4.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.93 (IH, dt, J=1.0, 7.3 Hz), 7.16 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.25
75 3 一 (2-CI-Ph) 1.9HC1 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.28 (IH, t, J=8.3 Hz), 7.41 (IH, dd,
J=1.0, 8.3 Hz), 7.60 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.65 (IH, brs), 7.79 (IH, d, J=7.3 Hz), 9.34 (IH, brs), 12.63 (IH, brs)
6Z
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S挲 雕 oar/ェ:) d 890/ 0 OAV οε
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9挲
I LlO/ZOdT/lDd 890/ 0 OAV
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t
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CO
Figure imgf000041_0001
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Claims

請 求 の 範 囲
1 . —般式 （I ) で示されるベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
( I )
Figure imgf000043_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1： 低級アルキル、 ハロゲン、 又はハロゲンで置換された低級アルキル基、 R2a及ぴ R2b : H、 低級アルキル又は非存在、
点線：環内の二重結合の存在又は非存在、
A：含窒素飽和へテロ環、
X：ォキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン又は結合、
Y1及び Y3：同一又は互いに異なって、 ォキソ基で置換されていてもよい低級アル キレン、 ォキソ基で置換されていてもよい低級アルケニレン、 ォキソ基で置換 されていてもよい低級アルキニレン又は結合、
Y2 : 0、 S、 SO、 S02又は結合 （但し Y1がメチレン又は結合のとき、 Υ2は結合を示 す） 、
Ζ：置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァリール又は置 換されていてもよいへテロ環基 （但し、 当該へテロ環基は、 環原子である炭素 原子を介して Υ3と結合する） 、
伹し、 -Υ Υ2-Υ3-で示される基が、 -CO-0-、ォキソ基で置換されていてもよい C1-8 アルキレン又は- CO-0-CMアルキレンの場合、 Zは置換されていてもよいへテロ 環基を示し、 また、 Y1及び Y2が共に結合の場合、 Y3は結合以外の基を示す。 )
2 . 2-[1-(6-フエノキシへキシノレ）ピペリジン- 4-ィノレ] -1H-ベンゾィミダゾ一ノレ- 4-力ノレ ボキサミ ド、 2-{1-[2-(4-フルオロフエノキシ)ェチル]ピぺリジン- 4-イノレ}-111-ベン ゾィミダゾール -4-カルボキサミ ド、 2-{1-[4-(4-フルォロフエノキシ)ブチル]ピぺリ ジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾイミダゾーノレ- 4-カルボキサミ ド、 2-{1-[3-(3-フエ二ノレ -1,2.4-ォキサジァゾ一ノレ- 5-ィノレ)プロピル]ピペリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミダ ゾーノレ- 4-カルボキサミ ド及ぴ 2-{ 1-[2-(2-フェ二ルォキサゾ一ル -4-ィル)ェチル]ピ ペリジン- 4-ィル }-1Η-ベンゾィミダゾーノレ- 4-力ルボキサミドからなる群から選択 される請求の範囲 1記載のベンゾィミダゾール誘導体又はその塩。
.請求の範囲 1記載のベンゾィミダゾーノレ誘導体又はその製薬学的に許容される 塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
. PARP P且害剤である請求の範囲 3記載の医薬組成物。
. 炎症性疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 4記載の医薬組成物。
. 慢性関節リゥマチの予防又は治療剤である請求の範囲 5記載の医薬,袓成物。
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