WO2002062748A1 - Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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phenyl
alkyl
carbonyl
pyrrolidin
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PCT/EP2002/000827
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Uwe-Jörg RIES
Henning Priepke
Herbert Nar
Jean-Marie Stassen
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to carboxamides of the general formula
  • compositions containing the pharmacologically active compounds their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • R f , R g and R independently of one another each represent a hydrogen atom or a C 3 alkyl group and m is one of the numbers 2, 3, 4, 5 or 6,
  • a C 3 - 7 cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a C 3 alkyl alkyl C 3 alkyl or di (C 3 alkyl) amino C 3 alkyl group,
  • R is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group which may be substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo,
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where
  • R 5 is a cyano group, an amidino group which is optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups, an amino C 3 alkyl 3 , C 3 alkylamino
  • R represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 3 alkyl group
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, one optionally substituted by a phenyl or heteroaryl group C ⁇ - 3 alkyl group or one optionally by one or two C-. 3 -alkyl- or C ⁇ - 3 -alkyl-carbonyl-substituted amino group,
  • an imino group which is optionally substituted by a C 4 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
  • a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C-
  • R b is a hydrogen atom, a -C 3 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl or phenyl group and R c represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
  • Cycloalkyl groups mono- or disubstituted and the substituents may be identical or different, represent a C ⁇ - 3 alkylsulfonyl-C 2-4 alkoxycarbonyl, C ⁇ - 3 alkoxy C 2 - 4 alkoxy-C 2 - alkoxycarbonyl, R a -CO-O- (R b CR c ) -O-CO-, de-alkyl-CO-NH- (R d CR e ) -O-CO- or d ⁇ alkyl-CO-0- (F ⁇ CReM ⁇ CRe) -0-CO group, in which R a to R c are defined as mentioned above,
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • Ri a C 5 . 7- Cycloalkyl-carbonyl group in which the methylene group in the 3- or 4-position is replaced by an -NH group in which
  • a terminally substituted in the alkyl part optionally by a C 3 alkylamino or di (C 3 alkyl) amino group, d 3 alkyl carbonyl group,
  • Rf, R g and R h independently of one another each represent a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group and m is one of the numbers 2, 3 or 4,
  • the phenyl substituent can be substituted by an amidino group which may be substituted by one or two C 3 alkyl groups, by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 3 alkyl or C 3 alkoxy group,
  • R3 is a hydrogen atom or ad 3 -alkyl group
  • R is a hydrogen atom or a d-3-alkyl group
  • Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 5 and R 6 , where
  • R & a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 - 3 -
  • Alkyl hydroxy, C 3 alkoxy, carboxy C 1. 3 -alkoxy- or C ⁇ - alkoxy-carbonyl-d- 3 -alkoxy group, and
  • R 5 is bonded in the 3-position if RQ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position if R ⁇ takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and an amidino group which is optionally substituted by one or two d- 3 -alkyl groups , an amino-C 3 alkyl or C 3 alkyl-amino 3 alkyl group and
  • R- ⁇ is bound in the 4-position of the phenyl radical of formula I and
  • a phenylcarbonyl or pyridylcarbonyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 3 -C 3 -alkyl group,
  • the phenyl substituent may be monosubstituted by a C 3 alkyl or an amidino group or may be disubstituted by a C 3 alkyl and an amidino group,
  • R 2 is a trifluoromethyl group and / or R 5 is an amino C 3 alkyl group or / and R 6 is a carboxy C 3 alkoxy or C 4 alkoxy-carbonyl C 3 alkoxy - Group or / and at least one of the radicals Rs or Rg has a different meaning than that of the hydrogen atom, represents an unsubstituted 5- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl or cycloalkyleneimino-sulfonyl group and R 2 is a hydrogen atom or a substituent bonded in the 3-position of the phenyl radical, selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 alkyl, C 3 alkoxy and trifluoromethyl,
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 5 and R 6 , where
  • R 5 is bonded in the 3-position when RQ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position when R $ has a meaning other than that of the hydrogen atom, and an amidino or amino-C ⁇ - 3 alkyl group and
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a bonded in the 2-position hydroxy, d- 3 alkoxy, carboxy-C 3 alkoxy or C 4 -alkoxy-carbonyl-C 3 alkoxy group, and
  • Rs and Rg which may be the same or different, each have a hydrogen atom, an optionally substituted by a phenyl, 4- (C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl) phenyl or pyridinyl group C ⁇ - 3 alkyl group or an optionally by one or two C ⁇ _ 3 alkyl or d- 3 alkyl carbonyl groups substituted amino group,
  • amidino group can additionally be substituted by a C 6 alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl group, and their salts.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 8 and R 9 are defined as mentioned at the outset and Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 5 is a cyano group and R 6 and R 7 are as defined at the outset, means, or with their reactive derivatives and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the acylation can also be carried out with the free acid or an ester, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride , Phosphorus pentoxide, triethylamine, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N , -tetramethyluronium tetrafluoroborate / N-methylmorpholine, propanephosphonic acid cyclo-anhydride / N-methylmorpho
  • R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups: Reaction of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
  • Ar ' is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 6 and R 7 , where R ⁇ and R 7 are as defined at the outset, and
  • Z 1 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as that
  • R 10 and R 11 which may be the same or different, each have a hydrogen atom, a C ⁇ - 3 alkyl or optionally by one or two C ⁇ - 3 alkyl or d.
  • 3- Alkyl-carbonyl groups substituted amino group, or with it
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C., with an amine of the general formula V or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • an amine of the general formula V or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a compound of general formula IV is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol
  • Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , R 1 to R 4 and R 6 to Rg are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group, and optionally subsequent alkylation with a compound of the formula
  • R 12 represents a C 3 alkyl group and Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. , but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or, for example, with Raney nickel, preferably in methanolic ammonia solution.
  • a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the optionally subsequent alkylation is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • an acid activating agent or a dehydrating agent e.
  • 1-Hydroxy-benzotriazole N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C., but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the subsequent hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol , water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane, followed by decarboxylation in the presence of an acid beschrie above ⁇ ben at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the Boiling temperature of the reaction mixture carried out.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide,
  • the subsequent esterification is conveniently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene or tetrahydrofuran Dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene or tetrahydrofuran Diox
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • protective residues for a carboxyl group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously removed in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or Ethe 's .
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Aliinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid,
  • the new compounds of the general formula I and the compounds 2- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyI) -N- [3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl ] acetamide, 2- (5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) - N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) phenyl] acetamide, 2- (5-carbamimidoyl-2 - hydroxy-phenyl) -N- [3-bromo-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyI) -phenyI] -acetamide and_2- (5-carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl) -N- [3-methoxy- 4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -phenyl] acetamide and its salts have valuable properties.
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of the enzyme activity by the test substance is determined at different test substance concentrations and the IC 50 is calculated from this as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer 100 mmol
  • sodium chloride 150 mmol
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds are suitable, with the exception of those compounds in which Ar is one by the radicals R 5 , R 6 and R 7 substituted phenyl or naphthyl group and R 5 is a cyano group, and their physiologically tolerable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of Reocclu - Sections after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of Reocclu - Sections after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A)
  • PT (C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with unstable angina or non-transmural heart attack, to prevent metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes, e.g.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation such as fibrinogen.
  • Receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors of ADP-induced aggregation eg clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg become.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, 1 to each for oral administration 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water water/ Incorporate ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water water/ Incorporate
  • tert-Butoxycarbonylamino- (3-cyanophenyl) -acetic acid benzyl ester 11.4 g (27 mmol) (3-bromophenyl) -tert.butoxycarbonylamino-acetic acid benzyl ester are dissolved in 100 ml dimethylformamide and after adding 4.8 g (53.6 mmol) copper (I) -cyanide and 0.7 g (0.6 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium- (O) stirred at 145 ° C for 8 hours. The warm suspension is suctioned off and the mother liquor is distributed in sodium chloride solution / ethyl acetate.
  • N- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl) -phenyl1-acetamide 7.0 g (28.4 mmol) of 4-acetylamino-2-methyl-benzenesulfonic acid chloride are dissolved in 70 ml of water and 60 ml of 0.5 molar sodium hydroxide solution suspended and mixed at 0 ° C with a solution of 2.5 ml (29.8 mmol) of pyrrolidine in 60 ml of acetone. After 12 hours at room temperature, the resulting solution is acidified with 2 molar hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This rubbing becomes more intense with the mixture of (2) and (4). Mixture added.
  • This powder mix is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • Suppositories with 100 mg of active ingredient 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft antithrombotische Verbindungender allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R4, R8, R9 und Ar wie im Anspruch 1 definiert sind, und wie Z.B. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, deren Tautomere, Stereoisomere, Gemische, Prodrugs und deren Salze. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthyl-gruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xainhibierende Wirkung.

Description

Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthyigruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthyigruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid,
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid,
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid und
2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)- phenylj-acetamid,
deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ri eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5. -Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-, in der
Rf, Rg und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Älkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino~Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι-3-alkyl-,
C^s-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe oder/und R6 eine Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder C-[-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste Rs oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylamino- oder
N-(Cι.3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cι-3-Alkyl- gruppe,
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-C-ι-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-
C-ι-3-alkyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe,
Rβ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, C-i-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkoxy-, C-ι_4-Alkoxy-carbonyl-
Cι_3-alkoxy-, PhenyI-Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-al- kyl)aminogruppe und
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-,.3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C-u-Alkyl- oder Cι- -Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
zu verstehen ist,
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl- und Naphthylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C^-Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde. Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter' physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-|.6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3.g-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-StelIung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C . -Cycloalkenol, ein C3-5-AIkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder
Phenyl-C3.5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C-|.3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alky!gruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH,
in dem
Ra eine d-s-Alkyl-, Cs-r-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenyicarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluor- methylsulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino- carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Ci-β-alkylsulfonylamino- carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C^-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι.ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι.16-Alkoxycarbonyl- oder C-ι-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.
Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcar- bonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Bu- tylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonyl- carbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C-ι-6-Alkyl- oder C3. -Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2- -alkoxycarbonyl-, Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-, d-e-Alkyl-CO-NH- (RdCRe)-O-CO- oder d^Alkyl-CO-0-(F^CReM^CRe)-0-CO-Gruppe, in denen Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ri eine C5.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt ist, in der
das Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl- oder Phenyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte d-3-Alkyl-carbonylgruppe,
eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-> in der
Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
wobei der Heteroarylteil eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, beispielsweise eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe, darstellt,
eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d.s-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- Cι_3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
eine Cs-T-Cycloalkylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-
Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
oder auch, sofern R2 eine Trifiuormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe oder/und R6 eine Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι- -Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste Rs oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubsti- tuierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine C5.7-Cycloalkyl- amino- oder N-(d-3-Alkyl)-C5_7-cycloalkylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder d-3-AIkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl- oder d-3-Alkyl- amino-Ci-3-alkylgruppe und
R& ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-
Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-Cι.3-alkoxy- oder Cι- -Alkoxy-carbonyl- d-3-alkoxygruppe darstellt, und
Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkyl- gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubsti- tuierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, C1-3- Alkoxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
und die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid,
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid, 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid und
2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen, in denen
die Reste Ri bis R , Rs und Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, wobei Ri jedoch in 4-Stellung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und
Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn RQ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn Rβ eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-AlkyI- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι_3-alkyl- oder Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkylgruppe und
Rδ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkoxygruppe bedeutet,
sowie die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid
und 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R-ι in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und
eine C5- -Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonyl- oder Pyridylcarbonylgruppe,
eine terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkyl- gruppe, wobei
der Phenylsubstituent durch eine Cι-3-Alkyl- oder eine Amidinogruppe mono- substituiert oder durch eine Cι-3-Alkyl- und eine Amidinogruppe disubstituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyI- amino-d-3-alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι.3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι-3-alkyl- gruppe oder/und R6 eine Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι_4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxy- gruppe oder/und mindestens einer der Reste Rs oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 5- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes gebundener Substi- tuent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff atom,
Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn RQ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R$ eine andere Bedeutung als die des Wasser- Stoffatoms annimmt, und eine Amidino- oder Amino-Cι-3-alkylgruppe und
Rδ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, d-3-Alk- oxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe darstellt, und
Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkoxy-carbonyl)-phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkyl- oder d-3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten,
sowie die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt: (1 ) (L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butoxycarbonyl- aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid,
(3) 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(4) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid,
(5) 2-(5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(6) 2-(5-Carbamimidoyl-2-carboxymethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(7) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(piperidin-3-yI-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(8) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-benzoyl-phenyl)-acetamid,
(9) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-hydroxy-1-phenyI- methyl)-phenyl]-acetamid,
(10) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{4-[1-(3-carbamimidoyl-phenyl)-1- hydroxy-methyl]-3-methyl-phenyl}-acetamid,
(11) 2-(3-Carbamidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid, (12) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-isobutyramid,
(13) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(14) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-2- amino-acetamid,
(15) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-2- (acetylamino)-acetamid,
(16) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid,
(17) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-propionamid,
(18) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyI)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(19) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-3-trifluor- methyl-phenylj-propionamid,
(20) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(21) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propionami ,
(22) 2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid, (23) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid,
(24) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- (pyridin-4-yl)-propionamid und
(25) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyI)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-[4- (ethoxycarbonyl)-phenyl]-propionamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- carbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeutet:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der R-i bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0002
in der R8 und R9 wie eingangs erwähnt definiert sind und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe darstellt und R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, bedeutet, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Überführung der so erhaltenen Cya- noverbindung in eine Amidinoverbindung.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure oder einem Ester gegebenen- falls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetramethyluroniumtetra- fluorborat/ N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmor- pholin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei
Rδ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt: Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Ri bis R4, R8 und Rg, wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar' eine durch die Reste R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rδ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso- propoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die
Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R10NRn , (V)
in der
R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder d.3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten, oder mit dessen
Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließen- der Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei Rδ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι.3-Alkyl- aminomethyl- oder Di-(C .3-alkyI)aminomethylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, R-ι bis R4 und R6 bis Rg wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000021_0002
in der R12 eine Cι-3-Alkylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney- Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethyl- formamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
0 und 100°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entspre- chenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allge- meinen Formel I übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder
1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö- sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieτ ben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyl- diimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegen- wart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchge- führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder . Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe- und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest.es erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ethe'r.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rho- dium(l)chlörid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formein II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957 beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäure- derivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Aliinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom- men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verbindungen 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyI)-N-[3-chlor- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid, 2-(5-Carbamimidoyl-2- hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-phenyI]-acetamid und_2-(5- Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
(1 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylj- isobutyramid-hydrochlorid, (2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(piperidin-3-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(3) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid-hydrochlorid und
(4) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photόmeter (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC5o durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000030_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclu- sionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intra- vaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecte- plase, Staphylokinase oder Streptokinase , zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können thera- peutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-
Rezeptofantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptoranta- gonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantago- nisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 '.
(L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl1-acetamid-hydrochlohd
a. 4-Allyloxy-benzonitril
100.1 g (0.84 Mol) 4-Hydroxy-benzonitril werden in 600 ml Dimethylformamid .gelöst und nach Zugabe von 103.2 g (0.92 Mol) Kalium-tert.butylat 30 Minuten bei 35°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 79.6 ml (0.92 Mol) 3-Brom-propen in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 Stunde bei 60°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 300 ml 2 molarer Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 130.1 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgei; Petrolether/Essigester = 8:2)
b. 3-Allyl-4-hvdroxy-benzonithl
47.8 g (0.3 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1 :1 ) eluiert wird. Ausbeute: 14.7 g (31 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
c. 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril
14.6 g (0.09 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril und 34.6 g (0.25 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 12.1 ml (0.1 Mol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und das kristalline Pro- dukt abgesaugt.
Ausbeute: 19.9 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2) d. (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure
5.0 g (20 mMol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden portionsweise zu einer Lösung von 17.4 g (110 mMol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser und 150 ml Eisessig gegeben, wobei die Temperatur bis 55°C ansteigt. Nach 1 Stunde bei 40°C wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und über Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9:1 und 1 :1) eluiert wird. Ausbeute: 2.2 g (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
e. 4-Benzylamino-2-methyl-benzoesäure-tert.butylester
21.5 g (77 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure-tert.butylester und 10.2 g (93.2 mMol) Benzylamin werden in 250 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 38 g (116.6 mMol) Cäsiumcarbonat, 1.8 g (7.8 mMol) Palladium-ll-acetat und 4.9 g (7.8 mMol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl 23 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (95:5) eluiert wird. Ausbeute: 16.7 g (72 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
f. 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-tert.butylester
13.5 g (45 mMol) 4-Benzylamino-2-methyl-benzoesäure-tert.butylester werden in 250 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 45 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 9.2 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
g. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-tert.butoxycarbonyl-phenyl)- acetamid 7.5 g (28 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 9.5 g (29 mMol) 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,,NI-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 3.4 ml (30.6 mMol) N-Methylmorpholin und 6.1 g (29.5 mMol) 4-Amino-2-methy!-benzoesäure- tert.butylester 7 Stunden bei 40°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und mit Petrolether versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 8.5 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
h. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-carboxy-phenyl)-acetamid 4.4 g (9.6 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-tert.butoxycarbonyl- phenyl)-acetamid werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 20°C mit 10 ml Tri- fluoressigsäure versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens ab- destilliert, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 3.8 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Eisessig = 1:1:0.01)
i. (L)-2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid
1.3 g (3.2 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-carboxy-phenyl)- acetamid werden in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 635 mg (3.9 mMol) N.N'-Carbonyldiimidazol 1 Stünde bei 30 °C gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 720 mg (6.4 mMol) L-Prolinamid zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester eluiert wird. Ausbeute: 0.32 g (20 % der Theorie), Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Essigester + 1 Tropfen Eisessig)
k. (L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlohd
300 mg (0.6 mMol) (L)-2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-amino- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 15 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 600 mg (6.2 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 22 Stunden wird zur Trockene eingedämpft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, die unlöslichen anorga- nischen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird mit Ether versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Ausbeute: 0.18 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
I. (L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.f. aus (L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4-(2-aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und Palladium auf AktivkohleΛ/Vasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 74 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.73 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H25N5O4 x HCI (423.48/459.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 424
(M-H)- = 422
Beispiel 2
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butoxycarbonylamino- methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid-hydrochlorid
a. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butyloxycarbonylamino- methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.i. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-(3-methyl-4- carboxy-phenyl)-acetamid und 2-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-piperidin/ O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat. Ausbeute: 79 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgei;Essigester/Petrolether = 2:3) b. 2-(5-N-Hydroxycarbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butyloxy- carbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl1-phenyl}-acetamid
Eine Lösung von 0.73 g (1.22 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-{3-methyl-4- [2-(tert.butyloxycarbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid und 175 mg (2.5 mMol) Hydroxyiaminhydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1.2 g (3.7 mMol) Cäsiumcarbonat in 1.0 ml Wasser versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/ Ethanol (98:2) plus 2% Eisessig eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.46 g (38% der Theorie),
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 1 :1 + 1 % Eisessig)
c. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butyloxycarbonyl- aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1.f. aus 2-(5-N-Hydroxycarbamimidoyl-2-benzyloxy- phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butyloxycarbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]- phenyl}-acetamid und Palladium auf Aktivkohle (20%) in Eisessig.
Ausbeute: 25% der Theorie
Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) CssHsrNsOg x HCI (523.64/560.09) Massenspektrum: (M+H)+ = 524
Beispiel 3
2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid
a. 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyll-acetamid 300 mg (0.66 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 30 ml methanolischer Ammoniaklösung gelöst und nach Zusatz von 300 mg Raney-Nickel 5 Stunden mit Wasserstoff (5 Atmos- phären) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft.
Ausbeute: 250 mg (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + Ammoniak)
b. 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.f. aus 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- acetamid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
C2ιH25N3O3 (367.45)
Massenspektrum: (M-H)" = 366
Beispiel 4
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid-hydrochlorid
a. 2-(3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester
Zu einer Suspension von 1.9 g (48 mMol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 2.5 g (15.4 mMol) 3-Cyanophenylessigsäure in 5 ml Dimethyl- sulfoxyd bei 5°C zugetropft. Nach 10 Minuten werden 3 ml (47.7 mMol) Methyliodid zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit Eisessig auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 2.4 g (77 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
b. 2-(3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure 2.4 g (11.5 mMol) 2-(3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure-methylester werden in 16 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit einer Lösung von 1 g (23.8 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert, der Rückstand wird mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.5 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
c. 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 2-(3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure, O- (Benzotriazol-l-y -N.N.N'.N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N-Methylmorpholin und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
d. 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8:2:0.2) C23H28N4O2 x HCI (392.51/428.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 393
Figure imgf000039_0001
Beispiel 5
2-(5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl1-acetamid-hydrochlorid •
a. 2-(5-Cyano-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid 0.3 g (0.8 mMol) 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-phenyl]-acetamid werden in 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 276 mg (2 mMol) Kaliumcarbonat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.1 ml (0.9 mMol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Nach 1 Stunde bei 40°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser gerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 0.22 g (59 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
b. 2-(5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-
1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlohd
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(5-Cyano-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammonium- 5 carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 73 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C25H3oN4O5 x HCI (466.54/503.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 467 0 (M+CIV = 501/03 (CI)
Beispiel 6
2-(5-Carbamimidoyl-2-carboxymethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid 5 0.12 g (0.24 mMol) 2-(5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyl-oxy-phenyl)-N-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid werden in 10 ml 6 molarer Salzsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestiliiert, der Rückstand mit Aceton und Ether versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft. o Ausbeute: 42 mg (37 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H26N4O5 x HCI (438.49/474.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 439
(M-HV = 437
Beispiel 7
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(piperidin-3-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid
a. 3-Methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-anilin 14.9 g (111.6 mMol) Aluminiumchlorid, 4.2 g (27.8 mMol) 3-Methylacetanilid und 9.9 g (55.8 mMol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden 2 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird heiß in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml 6 molarer Salzsäure 1.5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, mit Ammoniak auf pH 8 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (1-4%) eluiert wird. Ausbeute: 1.4 g (24 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
b. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-Methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-anilin, (2- Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetra- methyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 56 % der Theorie, Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 )
c. 2-(5-CarbamimidoyI-2-benzyloxy-phenyI)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyI)- phenyll-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 44 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8:2:0.2)
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(piperidin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid
0.32 g (0.6 mMol) 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3- yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 75 ml Methanol gelöst, mit 0.5 ml konz.
Ammoniak auf pH 8 gestellt und nach Zugabe von 0.15 g Palladium auf Aktivkohle
(10%) 70 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester/Ether/
Petrolether (1 :1 :1 ) verrührt und das kristalline Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 0.13 g (55 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1 )
C22H2δN4O3 (394.47) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M-H)- = 393
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-benzoyl-phenyl)-acetamid- hydrochlorid
Ausbeute: 12 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 7:3 + 1% Eisessig) C23H2ιN3O3 x HCI (387.44/423.90) Massenspektrum: (M+H)+ = 388
(M-H)- = 386
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyI)-N-[3-methyl-4-(1 -hydroxy-1 -phenyl- methy -phenyll-acetamid-hydrochlorid Ausbeute: 23 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 7:3 + 1 % Eisessig) C23H23N3O3 x HCI (389.46/425.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 390 (M-H)" = 388
(3) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{4-[1 -(3-carbamimidoyI-phenyl)-1 - hydroxy-methyl]-3-methyl-phenyl}-acetamid-dihydrochlorid
5 Ausbeute: 37 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C24H25N5O3 x 2 HCI (431.50/504.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 432
o (4) 2-(3-Carbamidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-ph amid-hydrochlorid
Ausbeute: 48 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1 % Eisessig) C2 H24N4O2 x HCI (400.48/436.94) 5 Massenspektrum: (M+H)+ = 401
(M+Cl)- = 435/37 (CI)
Beispiel 8
0 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-isobutyramid-hydrochlorid
a. 3-(1 ,1-Dimethyl-allyl)-4-hydroxy-benzonitril
25 g (0.13 Mol) 4-(3-Methyl-but-2-enyloxy)-benzonitril werden in 250 ml Dimethyl- 5 formamid 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert und der
Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 2 molarer Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird über Aktivkohle filtriert und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. o Ausbeute: 1.8 g (7 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
b. 4-Benzyloxy-3-(1 ,1-dimethyl-allyl)-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 3-(1 ,1-Dimethyl-allyl)-4-hydroxy-benzonitril,
Benzylbromid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Ausbeute: 93 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure
2.2 g (7.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-allyl)-benzonitril werden in 60 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 11.9 g (55.6 mMol) Natrium- metaperiodat und 50 mg (0.24 mMol) Ruthenium-(ll!)-chlorid in 80 ml Wasser 4.5 Stunden bei 45°C gerührt. Danach wird mit Essigester verdünnt, die organische
Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 1 molarer Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird über Aktivkohle filtriert, das Filtrat wird auf 400 ml 6 molare Salzsäure und 200 g Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.95 g (41 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Eisessig = 7:3:0.1)
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid
510 mg (1.73 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.38 ml (5.21 mMol) Thionyl- chlorid und 0.1 ml Dimethylformamid 2.5 Stunden auf 50°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 530 mg (98 % der Theorie).
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid
Eine Lösung von 390 mg (1.9 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.7 ml (5.18 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 530 mg (1.69 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano- phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 14
Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft und der Rückstand an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Petrolether (4:1 ) eluiert wird. Ausbeute: 410 mg (50 % der Theorie), RrWert: 0.38 (Kieselgel; Essigester)
f. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-isobutyramid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyioxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.1. mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H28N4O3 x HCI (408.50/444.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 409
(M-H)' = 407
Beispiel 9
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid
a. 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 2-Chlor-4-nitrobenzoe-säure, O-(Benzotriazol-1- yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumfluor-borat, N-Ethyl-diisopropylamin und Pyrrolidin in Tetrahydrofu ran/Wasser 9:1. Ausbeute: 72 % der Theorie, Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
b. 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1.f. aus 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrophenol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Dichlormethan (1 :1 ). Ausbeute: 100 % der Theorie,
RrWert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-r3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl1- acetamid
Hergestellt analog Beispiel 8.e. aus 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, (2- Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 64 % der Theorie,
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.1. mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 50 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C20H2ιClN4O3 x HCI (400.87/437.33) Massenspektrum: (M+H)+ = 401
(M-H)" = 399
(M+CIV = 435/37 (CI)
Beispiel 10
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-amino- acetamid-dihydrochlorid
a. 5-(3-Bromphenyl)-imidazolidin-2,4-dion
Ein Gemisch aus 68.0 g (0.58 Mol) 3-Brombenzaldehyd, 43.0 g (0.66 Mol) Kalium- cyanid und 259 g (2.7 Mol) Ammoniumcarbonat werden in 1 I Wasser und 1 I Ethanol suspendiert und 1 h bei 60°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 665 ml konz. Salzsäure vorsichtig auf pH 4 gestellt. Die entstandene Suspension wird auf 5°C abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 100.6 g (68 % der Theorie), RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9.5:0.5) b. Amino-(3-bromphenyl)-essiqsäure
• 100 g (0.39 Mol) 5-(3-Bromphenyl)-imidazolidin-2,4-dion werden in 170 ml Wasser suspendiert und innerhalb 25 Minuten tropfenweise mit 295 ml (5.4 Mol) konz. Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur bis auf 85°C ansteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 6.5 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 10 g Aktivkohle versetzt und abgesaugt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, mit ca. 650 ml konz. Ammoniak auf pH 6.5 gestellt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 83.6 g (93 % der Theorie),
RrWert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
c. Amino-(3-bromphenyl)-essiqsäureethylester-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus Amino-(3-bromphenyl)-essigsäure und 6 molarer Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 95 % der Theorie,
RrWert: 0.45 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
d. (3-Bromphenyl)-tert.butoxycarbonylamino-essiqsäure 12.1 g (41 mMol) Amino-(3-bromphenyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid werden in 90.4 ml (90.4 mMol) 1 molarer Natronlauge gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 9.0 g (41 mMol) Di-tert.butyldicarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 12.0 g (89 % der Theorie),
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
e. (3-Bromphenyl)-tert.butoxycarbonylamino-essigsäure-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus (3-Bromphenyl)-tert.butoxycarbonylamino- essigsäure, Benzylbromid und Kalium-carbonat in Dimethylformamid. Ausbeute: 85 % der Theorie, RrWert: 0.24 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1 )
f. tert.Butoxycarbonylamino-(3-cyanophenyl)-essigsäurebenzyl-ester 11.4 g (27 mMol) (3-Bromphenyl)-tert.butoxycarbonylamino-essigsäure-benzylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4.8 g (53.6 mMol) Kupfer-(l)-cyanid und 0.7 g (0.6 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) 8 Stunden bei 145 °C gerührt. Die warme Suspension wird abgesaugt und die Mutterlauge in Natriumchloridlösung/Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 0 Natronlauge gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (15 - 25%) eluiert wird. Ausbeute: 3.7 g (37 % der Theorie), RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
5 g. tert.-Butoxycarbonylamino-(3-cyanophenyl)-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.f. aus tert.-Butoxycarbonylamino-(3-cyanophenyl)- essigsäurebenzylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) 0 h. 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-(tert.butoxy- carbonylamino)-acetamid
0.7 g (2.5 mMol) tert.-Butoxycarbonylamino-(3-cyanophenyl)-essigsäure, 0.5 g (2.5 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin und 1.7 ml (15.2 mMol) N-Methyl- 5 morpholin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei - 10°C mit 3.0 ml (5 mMol)
Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei - 10°C und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. o Ausbeute: 0.8 g (64 % der Theorie),
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
Figure imgf000048_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 463
(M-H)" = 461
i. 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2- amino-acetamid-dihvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-2-(tert.butoxycarbonylamino)-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 5 % Ammoniak) C21H25N5O2 x 2 HCI (379.46/452.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 380
Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-
(acetylamino)-acetamid-hvdrochlorid
Ausbeute: 96% der Theorie,
RrWert: 0.59(Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H27N5O3 x HCI (421 ,5/457,95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 422
(M-H)" = 420
Beispiel 11
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenyll-acetamid-hydrochlorid
a. 4-Acetylamino-2-methyl-benzolsulfonsäurechlorid 5.0 g (33.5 mMol) 3-Methyl-phenylacetamid werden bei Raumtemperatur portionsweise zu 11.1 ml (167 mMol) Chlorsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 60°C erwärmt, abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 7.0 g (85 % der Theorie),
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
b. N-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl)-phenyl1-acetamid 7.0 g (28.4 mMol) 4-Acetylamino-2-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid werden in 70 ml Wasser und 60 ml 0.5 molarer Natronlauge suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 2.5 ml (29.8 mMol) Pyrrolidin in 60 ml Aceton versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die entstandene Lösung mit 2 molarer Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock- net und eingedampft.
Ausbeute: 7.2 g (89 % der Theorie),
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
c. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl)-anilin 7.2 g (25.3 mMol) N-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 70 ml 6 molarer Salzsäure 11 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3.8 g (63 % der Theorie),
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)- acetamid Hergestellt analog Beispiel 8.e. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-anilin, 2- Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 81 % der Theorie, RrWert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1. Ausbeute: 56 % der Theorie,
RrWert: 0.57 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C20H24N4O4S x HCI (416.50/452.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 417
(M)" = 415
(M+Cl)- = 451/53 (CI)
Beispiel 12
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyrj-propionamid-hydrochlorid
a. (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 8.d. aus 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure und Thionylchlorid in Dichlormethan und anschießender Umsetzung mit Methanol. Ausbeute: 85 % der Theorie, RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 :1 )
b. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 4.a. aus 2-BenzyIoxy-5-cyano-phenylessigsäuremethyl- ester, Natriumhydrid und Methyliodid in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 78 % der Theorie, Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 7:3)
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure
Hergestellt analog Beispiel 4.b. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure- methylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 93 % der Theorie,
RrWert: 0.22 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Eisessig = 7:3:0.1 )
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 8.d. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure und Thionylchlorid in Dichlormethan. Ausbeute: 96 % der Theorie
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4-(-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- propionamid
Hergestellt analog Beispiel 8.e. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 2-(2- Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propion-säurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 97 % der Theorie,
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Essigester)
f. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propionamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1. Ausbeute: 62 % der Theorie, Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C22H26N4O3 x HCI (394.48/430.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M-H)" = 393
Beispiel 13
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- ρhenyl]-acetamid-hydrochlorid
a. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 4-Nϊtrc 2-trifluormethyl-benzoesäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 69 % der Theorie,
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
b. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-anilin 1.4 g (4 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol werden in 25 ml Essigester und 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 45 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 0.6 g (60 % der Theorie),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)- phenylj-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- anilin, 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol-1-yI)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 32 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluor- methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf
Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.
Ausbeute: 35 % der Theorie,
RrWert: 0.25 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C2iH2ιF3N4θ3 x HCI (434.42/470.89) Massenspektrum: (M+H)+ = 435
(M-H)" = 433
Analog Beispiel 13 wird folgende Verbindung hergestellt: (1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-3-trifluor- methyl-phenyl]-propionamid-hydrochlorid
Ausbeute: 50 % der Theorie,
RrWert: 0.24 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C22H23F3N4O3 x HCI (448.45/484.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 449
(M+H)- = 447
(M+Cl)- = 483/85 (CI)
Beispiel 14
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phe- nyl]-acetamid-hyd rochlorid
a. 3-Brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 2-Brom-4-nitro-benzoesäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N :etramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 77 % der Theorie,
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1)
b. 3-Brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 13.b. aus 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Essigester. Ausbeute: 28 % der Theorie, RrWert: 0.33 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 9:1 + 1 Tropfen Ammoniak)
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 2- Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol-1-yI)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 53 % der Theorie, RrWert: 0.4 (Kieselgel; Essigester)
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyll-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1. Ausbeute: 46 % der Theorie,
RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2oH2iBrN4O3 x HCI (445.32/481.79) Massenspektrum: (M+H)+ = 445/47 (Br)
Analog Beispiel 14 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-propionamid-hydrochlorid
Ausbeute: 20 % der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2ιH23BrN4O3 x HCI (459.35/495.81 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 459/61 (Br)
Beispiel 15
2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phe- nyl]-acetamid-hydrochlorid
a. 3-Methoxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 2-Methoxy-4-nitro-benzoesäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 70 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
b. 3-Methpxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 13.b. aus 3-Methoxy-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- nitrobenzol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
c. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-Methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-aniIin, 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,,N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 22 % der Theorie, Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
d. 2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1. Ausbeute: 22 % der Theorie,
RrWert: 0.25 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2ιH24N4O4 x HCI (396.45/432.92)
Massenspektrum: (M+H)+ = 397
(M-H)" = 395
(M+Cl)- = 431/33 (CI) Beispiel 16
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl- propionamid-hydrochlorid
a. 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl- propionamid
Eine Lösung von 0.4 g (1.0 mMol) 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid in 4 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur por- tionsweise mit 0.2 g (2.0 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml 1.0 mMol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (1/0 bis 0/1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.1 g (22% der Theorie)
RrWert: 0.46 (Kieselgel; Essigester + 1 % Ammoniak)
b. 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.k. aus 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl-3-phenyl-propionamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 81 % der Theorie, Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C27H27BrN4θ2 x HCI (519.36/555.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 519/21 (Br)
(M-H)' = 517/19 (Br)
Analog Beispiel 16 wird hergestellt:
(1 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylj- 3-(pyridin-4-yl)-propionamid-hydrochlorid Ausbeute: 95 % der Theorie,
RrWert: 0.48 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C26H26BrN5θ2 x HCI (520.36/556.89) Massenspektrum: (M+H)+ =520/22 (Br) (M+Cl)" = 554/56/58 (CI,Br)
(2) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-
3-f4-(ethoxycarbonyl)-phenyl]-propionamid-hydrochlorid
Ausbeute: 93 % der Theorie, Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1 + 1 % Ammoniak) C30H3ιBrN4O4 x HCI (591.51/627.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 591/93 (Br)
(M+Cl)" = 625/27 (CI.Br)
Beispiel 17
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 18
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff . 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 19
Tablette mit 50 mg Wirkstofl F
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg 215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel 20
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 21
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg 160,0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver. Mischung zugegeben.
Diese Pulvermjschung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 22
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 23
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat ge- schmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0001
in der Ri eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-6-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-, in der
Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)- amino-C-ι-3-aIkyl-, Aminocarbonyl-, d_3~Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1.3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-aIkyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-C1.3-alkylgruppe substituiert ist,
oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι-3-alkyl-, d-3-AIkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-aIkylgruppe oder/und R6 eine Carboxy-Cι.3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste Rs oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-C3. -cycloalkylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl gruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cι-3-Alkyl- gruppe,
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl-, C|-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-aIkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-al- kyl)aminogruppe und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte
Cι-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonyIgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C-M-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
zu verstehen ist,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl- und Naphthylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
sowie die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- acetamid, 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid,
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrroiidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid und
2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ri eine C5.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt ist, in der
das Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl- oder o Phenylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe,
5 eine Gruppe der Formel RfRgN-(CH2)m-(Rh)N-CO-, in der
Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten, 0 eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, wobei der Heteroarylteil eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phe.nylring ankondensiert sein kann, wobei die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, beispielsweise eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-,
Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe, darstellt,
eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-d.3-alkyI-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- d-3-aIkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyI-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(C .3-aIkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
eine C5.-7-Cycloalkylaminogrup.pe, die am Stickstoffatom durch eine C-ι_3-Alkylamino- d-3-alkyl~ oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-d-3-alkylgruppe substituiert ist,
oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-d-3-alkylgruppe oder/und Rδ βine Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder C1- -Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste R8 oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstitu- ierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe eine C5_7-Cycloalkylamino- oder N-(C1-3^AIkyI)-C5-7-cycloalkylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl~, Trifluormethyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-AlkyIgruppe,
Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkoxygruppe darstellt, und
Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-AlkyI- gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkyl- carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl-,
Cι-3-Alkoxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
und die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- acetamid, 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid,
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid und
2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in denen
die Reste Ri bis R4, Rs und Rg wie im Anspruch 1 oder 2 definiert sind, wobei Ri jedoch in 4-Stellung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und
Ar eine durch die Reste R5 und Rδ substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rδ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in
5-Stellung gebunden ist, wenn Rδ eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe und
Rδ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Trifluormethyl-, C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder d-4-Alkoxy-carbonyl- C -3-alkoxygruppe bedeutet,
sowie die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-phenylj- acetamid und 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Carbonsäureamide der aligemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ri in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und
eine C5.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine 5 Cι-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonyl- oder Pyridylcarbonylgruppe,
eine terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
o der Phenylsubstituent durch eine Cι-3-Alkyl- oder eine Amidinogruppe monosub- stituiert oder durch eine Cι-3-Alkyl- und eine Amidinogruppe disubstituiert sein kann,
eine durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl- 5 amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe,
oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-Cι.3-alkyl- gruppe oder/und R6 eine Carboxy-Cι.3-alkoxy- oder Cι-4-AIkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxy- o gruppe oder/und mindestens einer der Reste R8 oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 5- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes gebundener Substi- tuent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom,
Ar eine durch die Reste R5 und RB substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn R6 ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn Rδ eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, und eine Amidino- oder Amino-Cι-3-alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, Cι-3~Alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkoxygruppe darstellt, und
Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkoxy-carbonyl)-phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten,
sowie die Verbindungen
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (1 ) (L)-2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminocarbonyI- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert.butoxycarbonyl- 5 aminomethyI)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid,
(3) 2-(5-Aminomethyl-2rhydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
l o (4) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid,
(5) 2-(5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
15
(6) 2-(5-Carbamimidoyl-2-carboxymethyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(7) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(piperidin-3-yl-carbonyl)- 20 phenylj-acetamid,
(8) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-benzoyl-phenyl)-acetamid,
(9) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-hydroxy-1-phenyl- 25 methyl)-phenyl]-acetamid,
(10) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{4-[1-(3-carbamimidoyl-phenyl)-1- hydroxy-methyl]-3-methyl-phenyl}-acetamid,
30 (11 ) 2-(3-Carbamidoyl-phenyI)-N-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl-carbonyl)-phenylj- isobutyramid, (12) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-isobutyramid ,
(13) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-acetamid,
(14) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-2- amino-acetamid,
(15) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-2- (acetylamino)-acetamid,
(16) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenylj-acetamid,
(17) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-propionamid ,
(18) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(19) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-3- trifluormethyl-phenylj-propionamid,
(20) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-äcetamid,
(21 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-propionamid,
(22) 2-(5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-acetamid, (23) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid,
(24) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- (pyridin-4-yl)-propionamid und
(25) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl )-phenyl]-3-[4- (ethoxycarbonyl)-phenyrj-propionamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine C -6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonyl substituiert sein kann, und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste Rs, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrom- botischen Wirkung.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000076_0001
R*
in der R bis R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000076_0002
in der Rs und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine
Cyanogruppe darstellt und R6 und R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, bedeutet, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rδ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0001
in der
Ri bis R4, RS und Rg, wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, Ar' eine durch die
Reste Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - RioNRn , (V)
in der
Rio und Rn, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl- oder Di-(C -3-alkyl)aminomethylgruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000078_0001
in der
Ar eine durch die Reste R5, δ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, R bis R und Rδ bis Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der Formel
R12 - Z2 (VI),
in der R12 eine Cι-3-Alkylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, alkyliert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemei- nen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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