WO2002055494A1

WO2002055494A1 - Procédé de préparation de dérivés d'amine cyclique

Info

Publication number: WO2002055494A1
Application number: PCT/JP2002/000101
Authority: WO
Inventors: Katsuhiko Fujimoto; Ayako Hoshino
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2001-01-11
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2002-07-18

Description

明細書環状ァミン誘導体の製造方法 [技術分野]

本発明は、アミノ基を有する環状ァミンの環内二級アミノ基を一段階で選択的に保護することによる、環状アミン誘導体の製造方法に関する。

[背景技術]

ァミノピロリジン等のアミノ基を有する環状ァミン骨格は、キノ口ン系抗生物質や ;3—ラクタム系抗生物質等に数多く見られる構造である。従って、環内二級アミノ基のみが保護されたこのような環状アミン誘導体は合成中間体化合物として非常に有用である。

とろ力 S、同分子内に一級アミノ基が存在する場合に環内二級ァミノ基のみを保護する反応においては、一級ァミノ基部との差別化が困難なため、いずれのァミノ基も保護された副生成物が生成する。そのため、このような化合物を得るには、多段階を経る合成経路を必要とするのが一般的であった。

その一方で、 3 -ァミノピロリジンを出発原料とした一段階による 3-ァミノ- 1 - 1-ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法が、 W099/16747 号公報に.記載されている。しかし、当該公報に記载された方法は、保護化試薬として 2 -（t-ブトキシカルボニルォキシィミノ）- 2-フエ二ルァセトニトリル（B0C- ON) を使用しているため、保護基は B0C基に限定される。また、他の保護基を導入するためにこの方法を応用するには、保護化試薬の調製が煩雑である。更に、この試薬は高価であるため、工業的には不適である。

[発明の開示]

そこで、本発明が解決しようとする課題は、環内二級ァミノ基のみが保護されたアミノ基を有する環状ァミンの、安価に行うことができ、大量合成にも適し、かつ様々な保護基の導入に容易に応用することができる製造方法を提供することにある。本課題を解決する手段として、本発明者等は、プロトン性溶媒の存在下で出発原料として一酸塩を用いれば、環內二級ァミノ基のみが選択的に保護されたァミノ基を有する環状ァミンを一段階で効率よく得ることができることを見出して、本発明を完成した。

本発明は、

一般式（I)

[式中、 m及び nはそれぞれ 1乃至 3の整数を示す。但し、 mと nの和は 2乃至 4の整数とする。 ]で表わされる化合物の約一当量の酸塩に、プロトン性溶媒の存在下で一般式（II)

O II

X-C-O-R (Π)

[式中、 Rはカルボキシル基の保護基を示す。 Xは脱離基を示す。 ]で表わされる化合物を反応させることにより、一般式（III)

(in)

[式中、 m、 n及ぴ Rは前述と同意義を示す。 ]で表される化合物又はその塩を製造する方法、である。

また、上記方法において、好適には、

一般式（Π)で表される化合物として、 Xが一般式 R O C (=0 ) 0 -基 [式中、 R は前述と同意義を示す。 ]である二炭酸ジエステル類又は Xがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エステル類を反応させることを特徴とする、一般式（III)で表される化合物又はその塩を製造する方法、一般式（I)で表される化合物として 3-ァミノピロリジンを使用することを特徴とする、 3-ァミノピロリジン誘導体又はその塩を製造する方法、

或いはこれら方法における条件を任意に組み合わせた方法である。

本発明において、 mと nの和は 2乃至 4の整数であるが、好適には 2又は 3であり、更に好適には 3である。即ち、本発明に係るアミノ基を有する環状ァミンは 3 -アミノアゼチジン、 3-ァミノピロリジン、 3 -アミノピペリジン又は 4-アミノビペリジンであり、好適には 3-アミノアゼチジン又は 3 -ァミノピロリジンで. あり、更に好適には 3 -ァミノピロリジンである。

本発明において「約一当量 Jとは、当業者にとって自明である範囲で一般式（I) で表される化合物に対して「約一当量 J であればよい。即ち、「約一当量」とは、通常 0 . 5乃至 1 . 4モル当量であり、好適には 0 . 7乃至 1 . 3モル当量であり、更に好適には 0 . 9乃至 1 . 1モル当量である。

本発明に使用される「酸」としては.、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化,水素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、硝酸及びりん酸のような'無機酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフノレ才ロ酢酸、メタンスノレホン酸、トリフルォロメタンスノレホン酸及び P-トルエンスルホン酸のような有機酸類等を挙げることができ、好適には無機酸類であり、更に好適には塩酸又は硫酸であり、最適には塩酸である。

Rの定義における「カルボキシル基の保護基」は、有機合成化学において一般的に使用される保護基であれば特に制限されないが、例えば - アルキル基、 C ₂ - C _sアルケニル基及び C ₇ - ₂ァラルキル基を挙げることができる。

ここで、

「 - アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基をいい、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチノレ、 s—プチノレ、 t ブチル、ペンチノレ、 s -ペンチル、イソペンチノレ、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、へキシル、 4-メチルペンチル（ィソへキシル）、 3—メチルペンチノレ、 2-メチノレペンチノレ、 1 -メチノレペンチル ( s - へキシル）、 3, 3 -ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 1, 1-ジメチルブチル、 1 , -ジメチルプチル、 1, 3 -ジメチルブチル、 2, 3 -ジメチルプチル及び 2-ェチルブチルを挙げることができる。 Rが C ₆アルキル基を示す場合、好適には - C ₄アルキル基であり、更に好適にはィソプロピル基又は t -ブチル基であり、最適には t -ブチル基である。

「C ₂ - C _sアルケニル基」とは、二重結合を 1個有する炭素数 2乃至 6の直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基をいい、例えばビニル、ァリル、 1-メチルァリノレ、 2-メチノレアリノレ、 2_ェチルァリノレ、 2—ブテュル、 1—メチル -2-プテニル、 2 - メチル -2-ブテニル、 3-メチル- 2 -ブテニル、 1-ェチル -2-プテュル、 3-ブテニル、 1 -メチル -3-ブテュル、 2-メチル -3-ブテュル、 3 -メチル -3 -ブテニル、 1 -ェチル -3 -ブテニル、 2-ペンテ-ル、 1-メチル -2-ペンテニル、 2-メチル -2-ペンテニル、 3-ペンテニル、 1-メチル -3-ペンテニル、 2-メチル -3 -ペンテュル、 4-メチル -3- ペンテニル、 4-ペンテニル、 1-メチル -4-ペンテ二ノレ、 2-メチル -4-ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレ、 3-へキセニル、 4-へキセニノレ、 5-へキセニノレ及ぴ 1-イソプロピルァリルを挙げることができ、好適にはビニル基、ァリル基又は 1-イソプロピノレアリル基であり、更に好適にはビュル基又はァリル基であり、最適にはァリル基である。

「C ₇ -C _{1 2}ァラルキル基」とは、前述したアルキル基にァリール基が 1個置換した炭素数 7乃至 1 2の基をいい、例えばベンジル、 1-フエネチル、 2-フエネチノレ、フエ二ノレプロピノレ、フエニノレブチル、フエ二ノレペンチノレ、フエ二ノレへキシノレ- α -ナフチルメチル、 β -ナフチルメチル、 1 -ナフチノレエチノレ及ぴ 2-ナフチノレエチルを挙げることができ、好適にはフエ二ルアルキル基であり、更に好適にはフエニル - C ₂アルキル基であり、最適にはべンジル基である。

当該ァラルキル基は、ァリール部分上に置換分ひを 1乃至 3個有していてもよレヽ。置換分 αは、（： C ₆アルキル基、 C - C ₆ハロゲン化アルキル基、 C - (：₆ァノレコキシ基、ハロゲン原子、二トロ基及びシァノ基からなる群から選択される基を示す。置換分の数は好適には 1又は 2個であり、最適には 1個であり、置換分を複数個有する場合には、置換分は同一であってもそれぞれ異なっていてもよい。ここで、

置換分ひが - C ₆アルキル基を示す場合、当該アルキル基としては前述と同様のものを挙げることができ、好適にはアルキル基であり、更に好適には - c ₂アルキル基であり、最適にはメチル基である。

Γ - ハロゲン化アルキル基」とは、前述した（： C ₆アルキル基が 1乃至 3 個のハロゲン原子により置換された基をいい、 0广 C ₆ハロゲン化アルキル基としては、例えばトリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジク口ロメチル、 · ジブ口モメチル、フルォロメチル、 2 , 2 , 2-トリフルォロェチノレ、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチノレ、 2 -ブ口モェチノレ、 2—ク口ロェチノレ、 2—フルォロェチノレ、 2 -ョードエチル、 3 -クロ口プロピル、 4-フルォロブチル、 6-ョードへキシル及び

2. 2 -ジブロモェチルを挙げることができ、好適には - ハロゲン化アルキル基であり、更に好適にはハロゲン化アルキル基であり、最適にはトリフノレオ口メチノレである。

(" d - C _eアルコキシ基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基をいい、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s -ブトキシ、 t -プトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、 1 -ェチノレプロポキシ、へキシノレオキシ、 4- メチルペントキシ、 3-メチルペントキシ、 2-メチルペントキシ、 3, 3-ジメチルブトキシ、 ί, 2-ジメチルブトキシ、 1 , 1-ジメチルブトキシ、 1 , 2 -ジメチルブトキシ、

1. 3-ジメチルブトキシ、 2, 3 -ジメチルブトキシ及び 2 ェチルブトキシを挙げることができ、好適には（；アルコキシ基であり、更に好適には C ₂アルコキシ基であり、最適にはメトキシ基である。

「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができ、好適にはフッ素原子又は塩素原子である。

置換分 αを有するァラルキル基としては、例えば 4-メチルベンジル、 4 -ェチノレベンジル、 4-トリフノレオ口メチルベンジノレ、 4-メトキシベンジル、 4-二トロべンジノレ、 4-シァノベンジノレ、 4-フノレオ口べンジノレ、 4一クロ口べンジノレ及ぴ 2, 4 - ジクロ口ベンジル基を挙げることができ、好適には 4 -二ト口べンジル基.である。

Rとしては、好適にはアルキル基、 C ₂ - C ₄アルケニル基又はベンジル基 (フエニル上に置換分 _αを 1個有していてもよい。）であり、更に好適にはメチル基、イソプロピル基、 t-ブチル基、ァリル基、ベンジル基、 4-メチルベンジレ基、 4 -メトキシベンジル基、 4-クロ口べンジノレ基又は 4-ニトロべンジル基であり、最適には t-ブチル基、ァリル基、ベンジル基又は 4-ニトロべンジル基である。ひとしては、好適にはメチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、二ト口基又はシァノ基であり、更に好適にはメチル基、メトキシ基、塩素原子又はニトロ基であり、最適にはニトロ基である。

Xの定義における「脱離基」は、有機合成化学において一般的に使用される脱離基であれば特に制限されないが、例えば一般式 R O C (= 0 ) O -基で表される基及びハロゲン原子を挙げることができる。ここで、 Rは前述と同義であり、ハロゲン原子としては前述と同様のものを挙げることができ、好適には塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には塩素原子である。

本発明において「プロトン性溶媒の存在下」とは、反応溶媒としてプロトン性溶媒又はプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いることをいう。ここで「プロトン性溶媒」とは、分子間で水素結合を形成する際にプロトン供与体となり得る溶媒をいい、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 s -ブタノール及び t-ブタノールのようなアルコール類；及び水とアルコール類との任意な割合の混合溶媒を挙げることができる。「非プロトン性溶媒」とは、プロトン性溶媒と混合して用いることができ、かつ反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えばァセトニトリルのような二トリル類；ァセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；及びジメチルホルムアミドを挙げることができる。

【発明の実施の形態】

次に、本発明の製造方法を更に詳しく説明する。

出発原料である一般式（I)で表される化合物は市販のものを用いるか又は当業者自明の方法により得ることができる。即ち、 3 -ァミノピロリジン及び 3 -アミノピペリジンは市販のものを使用することができる。また、 3-ァミノァゼチジンは、例えば、市販の卜べンズヒドリル- 3-ヒドロキシァゼチジンの水酸基をァミノ基に官能基変換し、保護基を除去することにより得ることができる（Dino Nisato ら， J. Heterocyclic. Chem. , 22, pp961-963 (1985)参照）。 4-アミノピぺリジンも、市販の 1-ベンジル -4-ヒドロキシピぺリジンから同様に合成することができる。

本発明において、一般式（I)で表される化合物の約一当量の酸塩を得るには、出発原料として一般式（I)の化合物の一酸塩を用いるか、又は出発原料として一般式（I)の化合物のフリ一体若しくは酸塩を用いて反応系に酸又は塩基を加えることにより一般式（I)の化合物に対して約一当量の酸が存在する様に調整することができる。このような条件とするには、例えば、化合物（I)に約一当量の酸を添加して保護化試薬を反応させることにより（方法 1 )、化合物（I)の一酸塩に保護化試薬を反応させることにより（方法 2 )、又は化合物（I)の二酸塩に約一当量の塩基を添加して保護化試薬を反応させることにより（方法 3 )、以下のように行うことができる。

(方法 1 )

本法は、化合物（I)に約一当量の酸を添加して保護化試薬を反応させることにより化合物（III)を製造する方法である。

使用される酸の量は、化合物（I)に対して通常 0 . 5乃至 1 . 4モル当量であり、好適には 0 . 7乃至 1 . 3モル当量であり、更に好適には 0 . 9乃至 1 . 1モル当量である。

(方法 2 ) ―

本法は、化合物（I)の一酸塩に保護化試薬を反応させることにより化合物（ΠΙ) を製造する方法である。

(方法 3 )

本法は、化合物（I)の二酸塩に約一当量の塩基を添加して保護化試薬を反応させることにより化合物（III)を製造する方法である。

本法で使用される塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リウム、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リゥムのような無機塩基類；トリエチルァミン、ジィソプ口ピルェチルァミン、 4-メチルモノレホリン、 4-ェチルモルホリン、ピリジン、 1 -メチルイミダゾール、 1, 2-ジメチルイミダゾール、 1, 5_ジァザビシクロ [4.3.0]- 5-ノネン（D B N)及ぴ 1, 5 -ジァザビシク口 [5.4.0]- 5-ゥンデセン（D BU) のような有機塩基類；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、カリウムメトキシド、力リゥムェトキシド及び力リウム t-ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類等を挙げることができ、好適には無機塩基類であり、更に好適には水酸化ナトリゥム又は水酸化力リウムである。

使用される塩基の量は、化合物（I)の二酸塩に対して通常 0. 6乃至 1. 5モル当量であり、好適には 0. 7乃至 1. 3モル当量であり、更に好適には 0. 9乃至 1. 1モル当量である。

本発明に係る方法に用いられる溶媒は、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒であり、好適にはプロトン性溶媒であり、更に好適には水とアルコール類との混合溶媒である。

本発明に係る方法に用いられる保護化試薬である化合物（II)は有機合成化学で一般に用いられる保護化試薬であれば特に限定されないが、例えば、 Xが一般式 RO C (=0) O-基である一般式（RO C=0)₂0 [式中、 Rは前述と同意義を示す。 ]で表される二炭酸ジエステル類及び Xがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エステル類を挙げることができ、好適には一般式（RO C=0)₂0で表される二炭酸ジエステル類である。尚、二炭酸ジエステル類における 2個の R基は同一であっても異なっていてもよいが、好適には同一である。

Xがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エステル類を保護化試薬として使用する場合には、反応を完結させるために適量の塩基を加えることが望ましい。使用される保護化試薬は、化合物（I)に対して通常 0. 9乃至 5モル当量であり、好適には 0. 9乃至 1. 2モル当量である。

—般式（RO C =〇） ₂ Oで表される二炭酸ジエステル類は、市販のものを用いるか当業者自明の方法により得ることができる。例えば、 ROM [Mは、アル力リ金属を示す。]、炭酸ガス、及びホスゲンより調製した三炭酸ジエステル類（R O c = o ·ο c = oo · C = 00 R) に溶媒中、有機塩基を作用させることにより得ることができる（ S. Dean ら， J. Org. Chem, 35(10), pp3393 - 3397 (1970)、 B.M.Pope ら， J.Org. Chem, 43(12), pp2410- 2414 (1978)参照）。 Mとしては、ナトリゥム、力リゥム及びリチウムを挙げることができ、好適にはナトリゥムである。使用される溶媒としては、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロ口エタン等のハロゲン化炭化水素類；及び、ジェチルエーテル、 1,2-ジメトキシェタン等のエーテル類等が挙げられる。使用される有機塩基としては、例えば、トリエチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、 4-メチノレモノレホリン、 1-メチルイミダゾール、 1, 5-ジァザビシクロ [4.3.0] - 5 -ノネン（D BN)、 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0] - 7-ゥンデセン（DBU)、 1, 4 - ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン（D a b c o ) が挙げられる。反応温度は、通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cの範囲（好適には 0 °C乃至 3 0 °C) であり、反応時間は、主に使用される有機溶媒や有機塩基によって異なるが、通常 0. 5乃至 1 0時間 (好適には 0. 5乃至 3時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液に水を加え、洗浄、有機層を分離した後、溶媒を留去して得られる。得られた化合物は必要ならば蒸留などによつて更に精製することができる。

ハ口ゲン化炭酸エステル類も、市販のものを用いるか当業者自明の方法により得ることができる。ここで、ハロゲン化炭酸エステル類中のハロゲン原子は前述したハロゲン原子と同様の物を挙げることができる力 S、塩素原子が好適である。この塩化物は、例えば、無溶媒又は不活性溶媒中、 ROHで表されるアルコール化合物に過剰のホスゲンを作用させることにより得ることができる。使用される不活性溶媒としては、一般式（RO C = 0) ₂0で表される二炭酸ジエステル類の製法に使用される溶媒と同様の溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常一 1 0 0 °C乃至 5 0 °Cの範囲（好適には一 1 0 0 °C乃至室温）であり、反応時間は- 主に使用される試薬によって異なるが、通常 1乃至 4 8時間（好適には 6乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液の溶媒を留去して得られる。得られた化合物は必要ならば蒸留などによって更に精製することができる。

本発明の反応温度は、主に溶媒により異なるが、通常- 6 0乃至 1 0 0 °Cであり、好適には- 2 0乃至 5 0 °Cである。

本発明の反応時間は、主に反応温度や溶媒によって異なるが、通常 0. 1乃至 1 0時間であり、好適には 0. 5乃至 2時間である。

本発明に係る反応終了後、目的化合物である化合物（III)は常法に従って反応液から採取される。例えば、反応溶媒を留去して得た残さに酸性水を加え、水と混合しない有機溶剤で不純物を抽出除去した後、分離した水層を塩基性とし、水と混合しない有機溶剤で目的物を抽出、溶媒を減圧下で留去することによって目的物が得られる。得られた目的化合物は必要な.らば常法、例えば蒸留またはクロマトグラフィーなどによってさらに精製することができる。

[発明を実施するための最良の形態]

[実施例]

以下に実施例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

(S)- 3 -ァミノ- 1 - 1 -ブトキシカルボニルピロリジン

[式中、 tBuは t-ブチル基を示す。以下、同様とする。 ]

(S)- 3 -ァミノピロリジン（ 1 0 g)のメタノール（ 1 0 0 m L)溶液を 0〜 5 °C に冷却し、 1 N塩酸水（ 1 1 6 m L)、二炭酸ジ- -プチル（2 7. 9 g ) のメタノール（ 1 0 0 m L) 溶液を 5 °C以下で順次滴下した。反応液を 0〜 5 で 2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査に 1 N塩酸水（2 3. 2 m L) を加え、不純物を塩化メチレン（ l O O mL) で抽出除去した。水層を分離し、炭酸カリウム（1 9. 3 g ) を加えて塩基性とした後、塩化メチレン 3 0 O m Lで 1回、 2 5 0 mLで 1回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を橙黄色油状物として 2 0. 3 2 g (収率 9 3. 4 %) 得た。

1 H-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC1₃) δ ppm: 1.25 (br. s, 2H) , 1.46 ( s , 9H) , 1.57-1.72 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H) , 3.30—3.59 (m, 4H) ^{1 3} C-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、 CDC1₃) δ ppm： 28.53, 33.58, 33.96, 43.98, 44.33, 50.50, 51.32, 53.28, 53.81, 79.34, 154.66。

実施例 2

(S)-3-ァミノ -l-t -プトキシカルボニルピロリジン

(S)- 3-ァミノピロリジン . 二塩酸塩（6. 0 g ) のメタノール (3 3 mL)、水（ 1 9 mL) 混合溶液に水酸化ナトリウム（1. 5 6 g) の水溶液（ 1 9 m L)、二炭酸ジ- -ブチル（ 9 · 1 g ) のメタノ一ル（ 3 3 m L) 溶液を 1 0 °C以下で順次滴下した。反応液を 0〜5°Cで 2. 5時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查に 1 N塩酸水（ 7. 5 mL) を加え、不純物を塩化メチレン (3 3 mL) で抽出除去した。水層を分離し、炭酸カリウム（ 6. 2 5 g) を加えて塩基性とした後、塩化メチレン 9 8 mLで 1回、 8 1 mLで 1回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を橙黄色油状物として 7. 0 3 g (収率 9 6. 9 %) 得た。

得られた化合物の物性値は、実施例 1で得られたものと同じであった。

実施例 3

(S)- 3-ァミノ-卜 t -ブトキシカルボニルピロリジン

(S) - 3 -ァミノピロリ.ジン '一塩酸塩（7. 5 5 g) のメタノール（ 5 0 mL) 溶液を一 1 5 1 0°Cに冷却し、二炭酸ジ- -ブチル（ 1 3. 9 g) のメタノ —ル（ 5 O mL) 溶液を 1 0°C以下で滴下した。反応液を一 1 5〜一 1 0 °Cで 2 時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查に 1 N塩酸水（ 1 1. 6 m L) を加え、不純物を塩化メチレン（5 O mL) で抽出除去した。水層を分離し、炭酸力リウム（9. 6 3 g) を加えて塩基性とした後、塩化メチレン 1 5 O mLで 1回、 1 2 5 mLで 1回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を橙黄色油状物として 1 0. 5 g (収率 9 6. 9 %) 得た。

得られた化合物の物性値は、実施例 1 で得られたものと同じであった。

実施例 4

(S)-3-ァミノ- 1-メトキシカルボニルピロリジン

(S) - 3 -ァミノピロリジン（ 1 g ) のメタノール（ 7 m L) 溶液を一 1 5 °Cに冷却し、濃塩酸（0.97mL)、二炭酸ジメチル（1.71 g) のメタノール（3mL) 溶液を一 1 5〜一 10°Cで順次滴下した。反応液を同温で 2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査に 1 N塩酸水（2.3m L)、水（ 9 m 1 )、塩化メチレン（ 1 0 m l ) を加えて抽出した。水層を分離し、炭酸力リウム（ 1. 9 3 g ) を加えて塩基性とした後、塩化メチレン 3 O mLで 8回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を油状物として 1.34g (収率 80.2%) 得た。

丄 ^!—核磁気共鳴スぺクトノレ（400MHz、 CDC1₃) 8 ppm： 1.30 (br. s, 2H), 1.61— 1.74 (ra, 1H)， 1.99-2.11 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 1H)， 3.35-3.62 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) ^{1 3} C-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、 CDC1₃) δ ppm： 33.74, 34.39, 43.82， 44.26, 50.16, 51.07, 51.83, 53.82, 54.25, 155.15。

実施例 5

(S)- 3 -ァミノ- 1-ェトキシカルボニルピロリジン

(S) -3 -ァミノピロリジン（ 1 g) のメタノール（7mL) 溶液を一 1 5 °Cに冷却し、濃塩酸（0.9⁷mL)、二炭酸ジェチル（2.07g) のメタノール（3m L) 溶液を— 1 5〜一' 10°Cで順次滴下した。反応液を同温で 2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查に 1 N塩酸水（2.3mL)、水（ 9m 1 )、塩化メチレン（ 1 0 m l ) を加えて抽出した。水層を分離し、炭酸力リウム（ 1. 9 3 g ) を加えて塩基性とした後、塩化メチレン 3 0 m Lで 6回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を油状物として 1.34g (収率 100%) 得た。 . ，j

核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC1₃) δ ppm': 1.18-1.38 (m, 5H) , 1.60- 75 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 1H), 3.34-3.62 (m, 4H) , 4.06-4.18 (m, 2H)

1³ C-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、 CDCI3) δ ppm： 14.42, 33.68, 34.31, 43.73, 44.06, 50.12, 50.99, 53.76， 54.06, 60.32, 154.70。

実施例 6

3 -ァミノ - 1- -ブトキシカルボ二ルピぺリジン

3-ァミノピぺリジン（200m g ) のメタノール（ 1 m L) 懸濁液を一 2 0 °Cに冷却し、 28%ナトリウムメチラートノメタノール水溶液（216.2mg)、二炭酸ジ — t一ブチル（277m g) のメタノール溶液を一 20〜一 15°Cで順次滴下した。反応液を同温で 2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查に 1 N塩酸水（0.2mL)、水（1m l )、塩化メチレン（2m l ) を加えて抽出した。水層を分離し、炭酸カリウム（192m g) 添加後、塩化メチレン 5 m Lで 2回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を油状物として 195.6m g (収率 84.5%) 得た。

¹ H—核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDCI3) δ ppm： 1.03-1. 3 (m, 6H) , 1.39 (s, 9Η), 1.57-1.68 (m, 1Η), 1.82-1.93 (m, 1H) , 2.50 (br. s, 1H)， 2.65-2.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H) , 3.85 (br. s. , lh)

1³ C - 核磁気共鳴スぺクトル（ 100MHz 、 CDCI3 ) δ ppm ： 23.62, 38.57, 33.83, 43.31, 47. 50, 52.07, 79.30, 154.76。

参考例 1

(S) - 3-ァミノピロリジン ·二塩酸塩

.2HQ

(S) - 3 -ァミノピロリジン（ 1 0 g ) のメタノール（ l O O m L ) 溶液を一 1 5

〜一 1 0 Cに冷却し、濃塩酸（ 2 9 m L ) を 5 °C以下で滴下した。 0〜 5 °Cで反応液を 3 0分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、 5 0 m Lのメタノールで 3 回共沸脱水したのち、適量のメタノールを加え、懸濁攪拌、冷却後にろ過し、標記化合物を黄白色結晶として 1 6 . 1 g (収率 8 7 . 2 %) 得た。

元素分析計算値： C 30.20%; H 7.60%; N 17.61%; C1 44. 58%

実測値： C '29.90%; H 7. 56%; N 17.75%; C1 44. 51%。

参考例 2

(S) -3 -ァミノピロリジン '一塩酸塩

· HC1

3-ァミノピロリジン 1 O gのメタノール（5 0 m L )溶液を一 1 5 1 0。C に冷却し、濃塩酸（9. 6 m L) を 5 °C以下で滴下した。 2 5 °Cで反応液を 1 5 分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、 5 0 m Lのメタノールで 3回共沸脱水したのち、メタノール（ 5 0 m L ) で希釈して適量の硫酸マグネシウムを加えた _c 2 5 °Cで 1 5分間攪拌した後、硫酸マグネシウムをろ過除去し、ろ洗液の溶剤を減圧下で留去し、標記化合物を赤橙色油状物として 1 4. 0 g (収率 9 8 . 4 %) 得た。

¹ H-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC1₃) δ ppm： 1. 53-1.63 (m, 1H) , 1.99- 2. 10(ra, 1H), 2.79(dd, J=ll.3 and 3.4Hz, 1H), 2.94 (br. s, 4H) , 2.99— 3. 12 (m, 2H) , 3. 19-3.29 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H)。

[産業上の利用の可能性] 本発明に係る方法は、安価かつ容易にァミノ基を有する環状ァミンの環内二級アミノ基を一段階で様々な保護基により選択的に保護することができるため、 1 位のアミノ基のみが保護されたァミノ基を有する環状アミンの工業的製法として有用性が高いものである。

Claims

請求の範囲一般式（I)

'(^CH2)m、

HoN- ： H

、(CH₂)_nz (I)

E式中、 m及び nはそれぞれ 1乃至 3の整数を示す。但し、 mと nの和は 2乃至 4の整数とする。 ]で表わされる化合物の約一当量の酸塩に、プロトン性溶媒の存在下で一般式（II)

O

II _/ττ、

X-C-0-R (II)

[式中、 Rは力ルポキシル基の保護基を示す。 Xは脱離基を示す。 ]で表わされる化合物を反応させることにより、一般式（III)

[式中、 m、 n及び Rは前述と同意義を示す。 ]で表される化合物又はその塩を製造する方法。 '

2. 請求項 1において、

一般式（II)で表される化合物として、 Xが一般式 RO C (-0) O-基 [式中、 Rは前述と同意義を示す。 ]である二炭酸ジエステル類又は Xがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エステル類を反応させることを特徴とする、一般式（III)で表される化合物又はその塩を製造する方法。