WO2002047678A1 - Agents hypolipemiants - Google Patents

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WO2002047678A1
WO2002047678A1 PCT/JP2001/010660 JP0110660W WO0247678A1 WO 2002047678 A1 WO2002047678 A1 WO 2002047678A1 JP 0110660 W JP0110660 W JP 0110660W WO 0247678 A1 WO0247678 A1 WO 0247678A1
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evening
coa reductase
salt
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Takuji Mizui
Seijiro Hara
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antihyperlipidemic agent containing a lignan analog and an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • Methyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-ethylvaleryl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-naphthoate (hereinafter also referred to as compound A) is It is a lignan analog having an antihyperlipidemic effect by inhibiting the reabsorption of bile acids in the small intestine (Japanese Patent Laid-Open No. 5-310634, corresponding US Pat. No. 5,420,333, Tomorrow's New Drug 2000 (Technomics), Life Sci. 1997, 60: PL365, J. Pharmacol. Exp. Ter. 1998, 284: 43, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.
  • HMG-CoA + reductase inhibitor specifically inhibits HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, and suppresses cholesterol synthesis.
  • HMG-CoA + reductase inhibitor specifically inhibits HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, and suppresses cholesterol synthesis.
  • WO 98/40375 describes an antihyperlipidemic agent containing a bile acid reabsorption inhibitor such as benzothiazepines and an HMG-CoA reductase inhibitor. No specific pharmacological data on antihyperlipidemic effects are given.
  • Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998; 18: 1304-1311 Inhibition of Ileal Na + I Bile Acid Cotransporter by S-8921 Reduces Serum Cholesterol and Prevents Atherosclerosis in Rabbits states that when compound A is orally administered to egrets, HMG-CoA reductase activity in the liver is increased. However, there is no specific description of the treatment impairment when HMG-CoA reductase inhibitor is used in combination.
  • the present inventors have found that when the compound A or its glucuronide conjugate is used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor, the use of the HMG-CoA reductase inhibitor is greater than when the HMG-CoA reductase inhibitor is administered alone They have found that blood cholesterol levels can be significantly reduced, and have completed the following invention.
  • Methyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-ethylvaleryl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-naphthoate, its glucuronide, its salt Or an antihyperlipidemic agent comprising a solvate thereof and an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • HMG—Co A reductase inhibitor is mebas evening, pravasu evening, BMY—22 089, cholestron, oral pastatin, crillpastatin, dalpas evening, SC—45355, simbas evening, acitate, BMS—18043 1, SQ-133600, CP—83 101, BB—476, BMY—2 1950, L-66 92 62, full pastatin, sunbath bus, Glenbus bush, S—2468 , Seribas evening chin, DMP-565, Atrovas evening chin, Verbas evening chin, Ross bus evening chin, Calvas evening chin, U-20685, HBS-107, BAY-x-2678, or BAY- 10-2987
  • the antihyperlipidemic agent according to the above (1).
  • Methyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-ethylpaleryl) -4-H to enhance the antihyperlipidemic effect of HMG-CoA reductase inhibitor
  • the salt of compound A or a glucuronide thereof preferably means a pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali metal salt (eg, Na salt, K salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, C) a salt, Mg salt), amine salt (eg n-butylamine, sec-butylamine, i-propylamine, triethylamine, phenylamine, diphenylamine, N-phenyl N-methylamine, pyridine, piperidine, morpholine, N-methylbi Peridine, N-methylmorpholine) and the like.
  • the solvent for the solvate include alcohol and water.
  • compound A its glucuronide conjugate and solvate are sometimes collectively simply referred to as “lignan analog”.
  • HMG-CoA reductase inhibitor for example, an HMG-CoA reductase inhibitor described in WO98 / 40375 or tomorrow's new drug (Technomic) can be used, and it is preferable.
  • B MY—2209 trans-6- [4,4-ts (4—fluorophenyl) -3-( ⁇ -methyl-1H-tetrazol-5-yi)- 1,3-butadienyl] -tetrahydro-4- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one), cholestrone, lonostin, crillpastatin, dalvastin, SC—4 5 3 5 5, simpastatin, acitatemate
  • BMS—1804 3 1 trans-6 (S) — [4,4-bis (4-fluorophenyl) -3- (1-methyl-1H—tetrazol-5-yl) -1,3-butadienyl ] tetra
  • the dosage form of the antihyperlipidemic agent of the present invention containing the lignan analog and the HMG-CoA reductase inhibitor is not particularly limited, and may be granules, composite granules, powders, tablets, capsules, composites Any of capsules and the like may be used. These may optionally contain an appropriate amount of a well-known pharmaceutical additive (eg, a binder, an excipient, a disintegrant, a dispersant, and the like).
  • a well-known pharmaceutical additive eg, a binder, an excipient, a disintegrant, a dispersant, and the like.
  • the ratio of the lignan analog and the HMG-CoA reductase inhibitor contained in the anti-hyperlipidemic agent of the present invention is not necessarily limited, but is preferably a normal molar ratio of the compound A: HMG-CoA.
  • Reductase inhibitor 1: 500-500: 1, more preferably 1: 50-50: 1, and even more preferably 1: 10-10: 1.
  • the antihyperlipidemic agent is preferably administered orally.
  • the dosage is about ⁇ . ⁇ to about 50 mg / kg, preferably about 0.1 to about 30 mg / kg, for lignan analogs per adult per day per adult, and about 0.1 to about 30 mg / kg for HMG-CoA reductase inhibitor. 0.001 to about 30 iag / kg, preferably about 0.01 to about 10 mg / kg.
  • the combined use of the above lignan analogs and an HMG-CoA reductase inhibitor can provide a superior antihyperlipidemic effect as compared to the case where they are administered alone. Therefore, the preparation of the present invention containing both is useful as a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the method of combination is not particularly limited, and the administration may be simultaneous or at an interval. In addition, they may be used in the form of a single preparation or separate preparations. The usage ratio is as described above.
  • the present invention provides an enhancer for the antihyperlipidemic effect of an HMG-CoA reductase inhibitor, comprising the above lignan analog, and an antihyperlipidemic agent produced by the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor comprising the above lignan analog, and an antihyperlipidemic agent produced by the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • the above-mentioned enhancer is a preparation capable of enhancing the inhibitory action of an HMG-CoA reductase inhibitor by using the above lignan analog in combination, It includes both preparations that have little or no direct potentiating effect on the use, but that can consequently potentiate the antihyperlipidemic effect upon administration of HMG-CoA reductase inhibitors.
  • examples of the present invention will be described.
  • Compound A (methyl 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (3-ethylvaleryl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-naphthoate) and pravastatin, mannitol, Granules are produced by blending appropriate amounts of carmellose calcium and hydroxypropylcellulose and granulating.
  • a granule is produced by blending compound A with a glucuronide conjugate and an oral bath salt in appropriate amounts of mannitol, calcium carmellose, and hydroxypropylcellulose, and granulating the mixture.
  • Capsules are produced by filling the granules obtained in Formulation Examples 1 or 2 with magnesium stearate and the like into hard capsules.
  • redanane analog of the present invention in combination with the HMG-CoA reductase inhibitor, hyperlipidemia can be effectively prevented or treated.

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Description

明細書
抗高脂血症剤 技術分野
本発明は、 リグナン類縁体と HM G -Co A還元酵素阻害剤とを含有する抗高脂 血症剤に関する。 背景技術
メチル 1- (3，4-ジメ トキシフエ二ル）- 3- (3-ェチルバレリル） -4-ヒ ドロキシ - 6，7，8-トリメ トキシ -2-ナフトェ一ト （以下、 化合物 Aともいう） は、 小腸で胆汁 酸の再吸収を阻害することにより抗高脂血症作用を有するリグナン類縁体である (特開平 5— 3 1 0634号， 対応 US特許 5420333 , 明日の新薬 2000 年 (Technomics) , Life Sci. 1997, 60: PL365, J. Pharmacol. Exp. T er. 1998, 284: 43, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998， 18: 1304) 。 またそのグル クロン酸抱合体 （例： [1-0-{4-(3,4-ジメ トキシフェニル）-2-(3-ェチルぺン夕ノィ ル） -5，6,7-トリメ トキシ- 3- (メ トキシカルボニル）ナフタレン- 1-ィル グル コピラノシド]ゥロン酸） も同様に抗高脂血症作用を有することが知られている （特 開平 9一 241 206号） 。
一方、 3—ヒドロキシ一 3—メチルグル夕リルコェンザィム （HMG— CoA) +還元酵素阻害剤は、 コレステロール生合成の律速酵素である HMG— Co A還元酵 素を特異的に阻害し、 コレステロールの合成を抑制することにより、 高コレステロ ール血症、 高リポタンパク血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症等の治療に有効であるこ とが知られている (Am. J. Med. 1998, 104(2A): 19S) 。
なお WO 98/40375号には、 ペンゾチアゼピン類等の胆汁酸再吸収阻害剤 と HMG— C o A還元酵素阻害剤を含む抗高脂血症剤が記載されているが、 両者を 併用した場合の抗高脂血症作用についての具体的な薬理データは記載されていな い。
また Arterioscler Thromb Vase Biol.1998; 18: 1304-1311 (Inhibition of Ileal Na+ I Bile Acid Cotransporter by S-8921 Reduces Serum Cholesterol and Prevents Atherosclerosis in Rabbits)には、 化合物 Aをゥサギに経口投与した場合に、 肝 臓での HMG— C o A還元酵素活性が上昇する旨記載されているが、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を併用した場合の治療劾果についてはなんら具体的には記載さ れていない。
よって、 化合物 A等を用いて高脂血症をさらに効果的に予防または治療できる方 法や医薬組成物が求められていた。 発明の開示
本発明者らは、 HMG— C o A還元酵素阻害剤に対して前記化合物 Aまたはその グルクロン酸抱合体を併用すれば、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を単独で投与し た場合よりも血中のコレステロール濃度を有意に低下させることができることを 見出し、 以下の発明を完成した。
(1) メチル 1- (3,4-ジメ トキシフヱニル） -3- (3-ェチルバレリル） -4-ヒドロキシ -6，7，8-トリメ トキシ -2-ナフトェ一ト、 そのグルクロン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物と HMG— C o A還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする、 抗高脂 血症剤。
(2) HMG— C o A還元酵素阻害剤がメバス夕チン、 プラバス夕チン、 BMY— 22 089、 コレストロン、 口パスタチン、 クリルパスタチン、 ダルパス夕チン、 S C— 45355、 シンバス夕チン、 ァシテメート、 BMS— 18043 1、 S Q 一 3 3600、 CP— 83 1 0 1、 BB— 476、 BMY— 2 1 950、 L- 66 92 62、 フルパスタチン、 ィ夕バス夕チン、 グレンバス夕チン、 S— 2468、 セリバス夕チン、 D MP— 565、 アトロバス夕チン、 ベルバス夕チン、 ロスバス 夕チン、 カルバス夕チン、 U— 20685、 HB S— 107、 B AY-x- 267 8、 または BAY— 1 0— 2987である、 上記 （ 1 ) 記載の抗高脂血症剤。
(3) HMG— C o A還元酵素阻害剤がプラバス夕チンである、 上記 （ 1) 記載の 抗高脂血症剤。
(4) メチル 1- (3,4-ジメ トキシフヱニル） -3-(3-ェチルバレリル）- 4-ヒドロキシ - 6，7，8-トリメ トキシ -2-ナフ トェート、 そのグルクロン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物を含むことを特徴とする、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の抗高脂血症 作用の増強剤。
(5) HMG- C o A還元酵素阻害剤による抗高脂血症作用を増強するためのメ チル 1- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル） -3- (3-ェチルパレリル） -4-ヒ ドロキシ- 6,7,8- トリメ トキシ -2-ナフ トェ一ト、 そのグルクロン酸抱合体、 その塩またはその溶媒 和物の使用。
(6) メチル 1- (3, 4-ジメ トキシフエニル） -3- (3-ェチルパレリル） -4-ヒドロキシ -6,7,8-トリメ トキシ -2-ナフトエート、 そのグルクロン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物と HMG— C o A還元酵素阻害剤を併用することを特徴とする、 高脂血 症の予防または治療方法。 図面の簡単な説明
WHHLゥサギに対するコレステロール低下作用を示すグラフである。 横軸は薬 物投与後の絰過時間 （単位：週） 、 縦軸は対照群に対する薬物投与群のコレステロ ール値の変化を示す。 発明を実施するための最良の形態
化合物 A (メチル 1-(3,4-ジメ トキシフエニル） - 3-(3-ェチルバレリル）- 4-ヒド ロキシ -6, 7，8-トリメ トキシ- 2-ナフトェ一ト）のグルクロン酸抱合体とは、 好まし くは [1-0- {4- (3， 4-ジメ トキシフエ二ル）- 2- (3-ェチルペンタノィル） -5，6，7-ト リ メ トキシ- 3- (メ トキシカルボニル）ナフタレン -1-ィル}- 3- D -ダルコピラノシド] ゥロン酸を意味する。
化合物 Aまたはそのグルクロン酸抱合体の塩とは、 好ましくは製薬上許容される 塩を意味し、 例えば、 アルカリ金属塩 （例 ： Na塩、 K塩等） 、 アルカリ土類金属 塩 （例 ： C a塩、 Mg塩） 、 ァミン塩 （例 ： n-プチルァミン、 sec-プチルアミン、 i -プロピルァミン、 トリェチルァミン、 フエニルァミン、 ジフエニルァミン、 N- フエ二ルー N—メチルァミン、 ピリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 N—メチルビ ペリジン、 N—メチルモルホリン） 等が例示される。 溶媒和物の溶媒としては、 ァ ルコールや水等が例示される。
以下、 本明細書においては、 化合物 A、 そのグルクロン酸抱合体および溶媒和物 を総称して単に "リグナン類縁体" ということもある。
HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、 例えば WO 9 8/4 0 3 7 5号や明日 の新薬 （テクノミック社） 等に記載の HMG— C o A還元酵素阻害剤が使用でき、 好ましくはメバス夕チン、 プラバス夕チン、 B MY— 2 2 0 8 9 (trans - 6- [4,4- t s(4— fluorophenyl) - 3 - (丄ー methyl - 1H - tetrazol- 5 - yi) - 1,3 - butadienyl]- tetrahydro- 4- hydroxy- 2H- pyran- 2- one), コレストロン、 ロノ ス夕チン、 クリルパスタチン、 ダルバス夕チン、 S C— 4 5 3 5 5、 シンパスタチン、 ァシテメート、 BMS— 1 8 0 4 3 1 (trans- 6(S)— [4,4- bis(4- fluorophenyl)- 3— (1— methyl- 1H— tetrazol- 5- yl)- 1,3- butadienyl]tetrahydro- 4- hydroxy- 2H - pyran- 2- one)、 S Q— 3 3 6 0 0 ((S)- 4- [[[1— (4- fluorophenyl)- 3- (1- methylethyl)- 1H- indol- 2- yl]ethynyl]hydroxyphosphinyl]- 3 - hydroxybutanoic acid, disodium sal：)、 C P— 8 3 1 0 1 (methyl (3R,5S) - (E)- 3,5— dihydroxy- 9,9- diphenyl- 6,8- nonadienoate)、 B B— 4 7 6、 B M Y- 2 1 9 5 0 (sodium (土）— erythro- 9,9- bis(4- fluorophenyl)- 3,5- dihydroxy- 8 - (1一 methyl- 1H- tetrazol- 5- yl)- 6,8- nonadienoate)、 L— 6 6 9 2 6 2 (1,2,6,7,8,8a- hexahydro- 3,7- dimethyl- 6 - oxo- 8 - [2 - (tetrahydro- 4 - hydroxy- 6 - oxo- 2H- pyran- 2- yl)ethyl]- 1- naphthalenyl[lS- [1 a ,7 ;3 ,8 (2S*,4S*),8a β ]] - 2,2- dimethyl- butanoic acid), フルバス夕チン、 イタパスタチン、 グレンバス夕チン、 S - 2 4 6 8, セリバス夕チン、 DMP— 5 6 5、 アト Dバス夕チン、 ベルバス夕チ ン、 ロスパスタチン、カルバス夕チン、 U— 2 0 6 8 5 (17- hydroxyimino- 1,3,5(10) - estratriene- 3— ol)、 HB S— 1 0 7、 BAY— x— 2 6 7 8、 または BAY— 1 0 - 2 9 8 7等が例示される。
より好ましくは、 プラバス夕チン、 口バス夕チン、 シンバス夕チン、 フルパス夕 チン、 イタバス夕チン、 セリパス夕チン、 アト口バス夕チン、 ロスバス夕チン （Z D— 4 5 2 2) 、 HB S - 1 0 7、 BAY - x - 2 6 7 8、 BAY- 1 0 - 2 9 8 7等であり、 特に好ましくは、 プラバス夕チン、 口バス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 イタバス夕チン、 セリバス夕チン、 アト口バス夕チン、 ロスバス 夕チン等の、 3 , 5—ジヒドロキシカルボン酸またはそのラクトン体を側鎖に有す るいわゆるス夕チン系化合物であり、 とりわけプラバス夕チン、 ロスバス夕チン等 が好ましい。
上記リグナン類縁体と HMG— C o A還元酵素阻害剤を含有する本発明の抗高 脂血症剤の剤形は特に制限されず、 顆粒剤、 複合顆粒剤、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 複合カプセル剤等のいずれでもよい。 これらは所望により周知の医薬品用添加物 (例：結合剤、 賦形剤、 崩壊剤、 分散剤等） を適量含有していても.よい。
本発明の抗高脂血症剤に含有されるリグナン類縁体と HMG— C o A還元酵素 阻害剤の割合は必ずしも限定されないが、 好ましくは通常モル比で、 化合物 A： H MG— C o A還元酵素阻害剤 =1： 500-500 : 1 、 より好ましくは 1： 50〜50： 1、 さらに好ましくは 1:10~10:1である。
上記抗高脂血症剤は、 好ましくは経口投与される。 投与量は成人 1日、 1人当た り、 リグナン類縁体が約 Ο.Οί〜約 50mg/kg、好ましくは約 0.1〜約 30mg/kgであり、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が約 0.001〜約 30iag/kg、 好ましくは約 0.01〜約 10mg/kgである。
上記リグナン類縁体と HMG— C o A還元酵素阻害剤を併用することにより、 そ れそれを単独で投与した場合よりも優れた抗高脂血症効果が得られる。 よって両者 を含有する本発明製剤は、 抗高脂血症の予防または治療薬として有用である。
併用方法は特に限定されず、 同時投与でも時間差をおいて投与してもよい。 また 1単位の製剤またはそれぞれ別々の製剤のいずれの形態で併用してもよい。 使用割 合は前記に準じる。
さらに本発明は、 上記リグナン類縁体を含むことを特徴とする、 HMG— CoA 還元酵素阻害剤の抗高脂血症作用の増強剤、 および HMG— Co A還元酵素阻害剤 による抗高脂血症作用を増強するための上記リグナン類縁体の使用、 を提供する。 上記リグナン類縁体の H M G— C o A還元酵素阻害剤に対する使用割合や両者の 投与量等は前記に準じる。 上記増強剤は、 上記リグナン類縁体を併用することによ り HMG— C o A還元酵素阻害剤の該阻害作用を増強できる製剤、 および該阻害作 用に対する直接的な増強効果は弱いかあるいは全くなくても、 結果的に H M G— C o A還元酵素阻害剤投与時における抗高脂血症作用を増強できる製剤の両方を包 含する。 以下に本発明の実施例を示す。
製剤例 1
化合物 A (メチル 1-(3, 4-ジメ トキシフエニル） -3- (3-ェチルバレリル）- 4-ヒド 口キシ- 6, 7, 8-トリメ トキシ- 2-ナフトエート）およびプラバスタチンに、 マンニト ール、 カルメロ一スカルシウム、 およびヒドロキシプロピルセルロースをそれそれ 適量配合して造粒することにより、 顆粒剤を製造する。
製剤例 2
化合物 Aのグルクロン酸抱合体および口バス夕チンに、 マンニトール、 カルメロ ースカルシウム、 およびヒドロキシプロピルセルロースをそれそれ適量配合して造 粒することにより、 顆粒剤を製造する。
製剤例 3
製剤例 1または 2で得られる顆粒剤にステアリン酸マグネシウム等を配合した ものを硬カプセルに充填することにより、 カプセル剤を製造する。
製剤例 4
化合物 Aに、 マンニトール、 カルメロースカルシウム、 およびヒドロキシプロピ ルセルロースをそれぞれ適量配合して造粒することにより、 化合物 Aを含む口バス 夕チンの作用増強剤を製造する。 試験例 1
24週齢の WHHLゥサギを以下の通り群分けした。
1 ) 無処置対照群 （7例、 雄 3匹， 雌 4匹）
2 ) 化合物 A 10 mg/kg/day投与群 （6例、 雄 2匹， 雌 4匹）
3 ) プラバス夕チン 3 mg/kg/day投与群 （6例、 雄 2匹， 雌 4匹）
4 ) 化合物 Aとプラバスタチンの併用投与群 （7例、 雄 3匹， 雌 4匹） 6週間の投与、 その後 2週間の休薬の計 8週間にわたって観察を行うと共に、 経 時的採血を実施し、 血清コレステロール含量を測定した。 薬物投与はいずれも混餌 投与にて行った。
結果を図 1に示す。 〇、 △、 口および拿で示される各線は、 それそれ上記 1 ) 〜
4 ) の群に相当する。 - ブラパスタチンに対して化合物 Aを併用することにより、 プラバス夕チン単独投 与の場合よりも、 有意にコレステロール値を低下させることができた。 特に投与 4 週間後には、 プラバスタチン単独の場合よりも約 3倍コレステロール値を低下させ ることができた。 試験例 2
前記製剤例 1〜 3で得られる各製剤を試験例 1に準じてゥサギに投与すること により、 コレステロールの低下作用を確認する。 産業上の利用可能性
H M G - C o A還元酵素阻害剤に対して、 本発明のリダナン類縁体を併用する とにより、 抗高脂血症を効果的に予防または治療することができる。

Claims

請求の範囲
1. メチル 1-(3，4-ジメ トキシフエ二ル） -3-(3-ェチルバレリル）- 4-ヒ ドロキシ- 6，7，8-トリメ トキシ -2-ナフトェート、 そのダルク Dン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物と HMG— Co A還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする、 抗高脂 血症剤。
2. HMG— C o A還元酵素阻害剤がメパスタチン、 プラバス夕チン、 BMY— 2 2089、 コレストロン、 ロバス夕チン、 クリルバス夕チン、 ダルパスタチン、 S C— 45355、 シンパスタチン、 ァシテメート、 BMS— 18043 1、 S Q - 33 600、 CP— 831 0 1、 BB— 476、 BMY— 21 950、 L - 6 69 262、 フルバス夕チン、 イタバス夕チン、 グレンバス夕チン、 S— 2468、 セ リバス夕チン、 DMP_ 565、 アト口バス夕チン、 ベルパスタチン、 ロスバス夕 チン、 カルバス夕チン、 U— 20685、 HB S— 1 07、 BAY— x— 2678、 または BAY— 1 0 - 2987である、 請求項 1記載の抗高脂血症剤。
3. HMG— C o A還元酵素阻害剤がプラバス夕チンである、 請求項 1記載の抗高 脂血症剤。
4. メチル 1-(3,4-ジメ トキシフエニル） -3-(3-ェチルパレリル） -4-ヒドロキシ- 6，7,8-トリメ トキシ- 2-ナフトェート、 そのダルク Πン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物を含むことを特徴とする、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の抗高脂血症 作用の增強剤。
5 · HMG— C o A還元酵素阻害剤による抗高脂血症作用を増強するためのメチル 1 -（3, 4-ジメ トキシフエニル） - 3-(3-ェチルパレリル）- 4-ヒドロキシ -6，7，8-トリメ トキシ- 2-ナフ トェ一ト、 そのグルクロン酸抱合体、 その塩またはその溶媒和物の 使用。
6. メチル 1- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル） - -(3-ェチルパレリル） -4-ヒ ドロキシ- 6,7,8-トリメ トキシ- 2-ナフ トエート、 そのダルク Dン酸抱合体、 その塩またはそ の溶媒和物と HMG— Co A還元酵素阻害剤を併用することを特徴とする、 高脂血 症の予防または治療方法。
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