WO2002042824A2 - Aufnahmeelement zum aufnehmen eines mit einem mikroskop zu betrachtenden objekts, insbesondere eines biologischen objekts - Google Patents

Aufnahmeelement zum aufnehmen eines mit einem mikroskop zu betrachtenden objekts, insbesondere eines biologischen objekts Download PDF

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WO2002042824A2
WO2002042824A2 PCT/EP2001/012481 EP0112481W WO0242824A2 WO 2002042824 A2 WO2002042824 A2 WO 2002042824A2 EP 0112481 W EP0112481 W EP 0112481W WO 0242824 A2 WO0242824 A2 WO 0242824A2
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receiving
receiving element
microscope
receiving surface
biological
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Karin SCHÜTZE
Raimund SCHÜTZE
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P.A.L.M. Microlaser Technologies Ag
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Publication date
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Publication of WO2002042824A3 publication Critical patent/WO2002042824A3/de

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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/2813—Producing thin layers of samples on a substrate, e.g. smearing, spinning-on
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B21/00—Microscopes
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    • G01N1/02—Devices for withdrawing samples
    • G01N1/04—Devices for withdrawing samples in the solid state, e.g. by cutting
    • G01N2001/045—Laser ablation; Microwave vaporisation
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    • G01N1/2813—Producing thin layers of samples on a substrate, e.g. smearing, spinning-on
    • G01N2001/2833—Collecting samples on a sticky, tacky, adhesive surface
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    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/286—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q involving mechanical work, e.g. chopping, disintegrating, compacting, homogenising
    • G01N2001/2873—Cutting or cleaving
    • G01N2001/2886—Laser cutting, e.g. tissue catapult

Definitions

  • the present invention relates to a receiving element according to the preamble of claim 1, which is provided for receiving or containing an object to be viewed with a microscope.
  • the present invention relates to such a receiving element, which is used for receiving or for catching biological or non-biological objects which have been extracted or catapulted from a biological or non-biological mass by means of laser radiation.
  • the receiving element can in particular be designed in the form of a pot or cap and at the same time serve as a cover for a so-called Eppendorf or microcentrifuge container.
  • WO 97/29355 A by the applicant proposes a novel method for sorting and for obtaining individual biological objects which are arranged on a planar carrier.
  • this document proposes to separate a previously selected biological object from the surrounding further biological mass by means of a laser beam, so that the selected biological object is freely prepared from the further biological mass.
  • the thus freely prepared biological object is then catapulted with the aid of a laser shot from the carrier to a collecting device, where it is collected and held by a collecting or receiving element, in particular in the form of a cup-shaped container (“cap”).
  • the selected one is catapulted out directly biological object from the surrounding biological mass possible with the help of only a single laser shot, so that a separate laser irradiation is not required to cut out the desired biological object.
  • biological objects are generally understood to mean primarily living or fixed biological cells or cell components which are part of a liquid or solid biological material, such as a cell tissue, a smear or a cell culture etc.
  • a liquid or solid biological material such as a cell tissue, a smear or a cell culture etc.
  • non-biological objects ie inanimate matter
  • microscopic objects made of glass, silica, plastic etc. or artificially produced vesicles etc.
  • the use of the collecting or receiving element described above is thus not limited to biological objects, but the receiving or collecting element can be used wherever the recording or storage of any microscopic object is desired, in particular to enable a subsequent examination or observation of the object located in the receiving or collecting element with the aid of a microscope.
  • FIG. 3 shows the structure of a laser microscope system as it can be used with a previously described collecting device or a previously described receiving or collecting element.
  • the system has a modular structure and can therefore be individually adapted to different experimental requirements.
  • the system shown in FIG. 3 comprises a laser device 17 in which a laser light source for generating a laser light beam is accommodated.
  • an optical system 15, 16 is accommodated in the laser device 17, which is required in order to couple the laser beam into a microscope 13 and to adjust the laser focus in the object plane to the optical focus of the microscope 13.
  • it can be a pulsed UV nitrogen laser.
  • a control panel can be provided, with the aid of which the laser energy and / or the laser focus can be set to desired values.
  • a quartz filter 15 is arranged perpendicular to the laser beam path, the position of which can be controlled as a function of the setting made on the control panel, in order to adjust the laser energy accordingly.
  • the quartz filter 5 can be adjusted both automatically and manually.
  • the laser focus can also be set independently of the microscope focus, ie the focal point of the laser can be shifted in the Z direction relative to the object plane of the microscope 13.
  • the laser focus can also be adjusted both automatically and manually depending on the setting made on the control panel by a corresponding movement of the lenses 16.
  • the pulse rate of the laser can preferably also be set via the control panel mentioned, a display also providing information about the setting made on the control panel.
  • the laser beam is coupled into the microscope 13 via a plurality of coated beam splitters and deflected towards an objective 12.
  • the laser beam emitted via the objective 12 finally strikes a motorized and computer-controlled microscope or carrier table 14 on which an object Carrier is arranged with a biological mass to be processed.
  • Above the carrier table 14 is a likewise motorized and preferably computer-controlled collecting device 19, which has one or more receiving or collecting elements or collecting vessels 1.
  • the components 14 and 19 enable an exact object positioning and a precise collection of biological or non-biological objects which are lasered upwards from the mass located on the carrier table 14.
  • the microscope 13 can be a microscope of any design. In particular, the use of both an inverted microscope (shown in FIG. 3) and an upright microscope or a laser microscope is fundamentally conceivable.
  • the microscope 13 is equipped with a video camera, which records the area of the slide or stage 14 above the objective 12.
  • the video signal from this video camera is fed to a commercially available computer 18 and there subjected to image processing such that the corresponding video image can be displayed in real time on the screen or monitor 8 of the computer 18.
  • Various functions are implemented in the computer 18 or the software running thereon, which enable computer-aided, ie automatic, control of the laser device 17 as well as of the microscope 13 or of the carrier table 14 and the collecting device 19, so that, for example, the laser is automatically activated is and the collecting device 19 and the support table 14 can be moved and adjusted automatically.
  • Conventional input means such as a keyboard 9, a computer mouse 10 or a (not shown) trackball, joystick or the like are provided for setting or selecting these functions.
  • a foot switch 11 is assigned to the laser device 17, by means of which the laser can be activated manually.
  • the user can specify a suitable cutting line with the aid of a computer, which line is converted into a corresponding relative movement between the laser beam and the support table 14 by appropriate control of the laser device 17 and the support table 14, so that with simultaneous activation of the laser device 17, the biological mass is cut according to the predetermined cutting line by means of the laser beam.
  • An object cut out of the biological mass in this way can be catapulted from the biological mass to the collecting device 19 located above with the aid of a further laser irradiation.
  • the objects to be catapulted can be computer-aided defined and then the support table 14 can be automatically adjusted in such a way that the objects to be catapulted are successively moved over the laser beam and catapulted from the object plane to the collecting device 19 by setting a short laser shot.
  • a single laser pulse or laser shot can also be triggered by briefly pressing the foot switch 11 shown in FIG.
  • the collecting device 19 which is located above the support table 14 or the object plane in the inverse system shown in FIG. 3, has one or more receiving or collecting elements which catch an object catapulted out of the object plane and then hold it.
  • the catapulted out and by the corresponding recording or collecting element can subsequently be catapulted via the microscope 13 or the screen 8 of the computer 18 held biological or non-biological object are considered and examined, for this purpose preferably an adjustment for adjusting the collecting device 19 parallel to the object plane is provided in order to be able to scan the object catapulted out and held in the corresponding receiving or collecting element 1 with the microscope 13 ,
  • the covers or caps of so-called Eppendorf or microcentrifuge containers are used, which are used in the case of FIG shown arrangement of the collecting device 19 are held above the carrier table 14 with an opening downward, so that an object catapulted out from the object plane or the carrier table 14 upwards sticks or adheres to an inner surface of the corresponding cap accessible through the opening.
  • the cap can then simply be put back on the associated microcentrifuge container, the opening described above being directed into the interior of the microcentrifuge container and thus on the inside of the Cap-adhering object is arranged inside the microcentrifuge container.
  • the previously described caps which are preferably used as a receiving or collecting element, are made of a transparent, i.e. translucent, material, in particular plastic material, made to allow viewing with the microscope 13.
  • the surface of this cap is often roughened or provided with scratches, which makes it easier to write on the cap with a marker pen. This surface condition is often referred to as "frosted”. It is important that the caps can be easily labeled so that the corresponding microcentrifuge container with the samples in it can be archived easily and quickly
  • the conventional caps have on their underside one of those to catch the catapulted out Object-provided receiving or collecting surface relatively far protruding peripheral edge, which allows a stable insertion of the respective cap in the associated microcentrifuge container. If such a cap is held by the collecting device 19 shown in FIG. 3, the focus is on the sample held on the receiving or collecting surface of the cap when using a lens 12 with a relatively large working distance, for example a 4x, 10x or 20x objective, possible, since in these cases the sample does not have to be moved so close to the objective lens 12.
  • a lens 12 with a smaller working distance for example a 40x lens
  • the sample does not come close enough to the sample due to the protruding edge on the underside of the cap, which can have a height of several millimeters respective lens 12 can be driven.
  • the protruding edge on the underside of the cap is also problematic in that the collecting device 19 or the cap 1 held thereby cannot be moved arbitrarily close to the carrier table or specimen slide 14, so that when an object is catapulted out of a container on the Carrier table 14 located material, the trajectory of the object is relatively long.
  • the problems described above do not only occur when catapulting out from a mass on a slide biological or non-biological objects are to be viewed or examined microscopically, but generally every time a microscopic examination or examination of biological or non-biological objects located in such a cap or in such a receiving or collecting element is carried out.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a recording element for recording an object to be viewed with a microscope, in particular a microscopically small biological or non-biological object detached from a biological or non-biological mass, which element allows a better view of what is being learned in the respective recording element allows an object located adjacent to it with the aid of a microscope.
  • the receptacle element at least in a respective one of the 'microscope to be observed section of a light-transmitting material having a light-scattering effect and thus also acts as a diffuser.
  • This configuration ensures that the and in the respective receiving element.
  • the object to be observed with the microscope is irradiated with a diffuse light, so that the individual contours or structures of the object to be observed are more clearly visible.
  • the light-scattering effect can be achieved, for example, by a milky appearance or milky design of the corresponding - lo ⁇
  • plastic material colored in particular in white or the use of a plastic material in which a large number of very small particles (in particular with a white color) are uniformly distributed is possible.
  • this receiving element it is advisable to manufacture the receiving element in one piece from the corresponding translucent material.
  • the first element according to the invention Embodiment also ensures that the diffuser effect of the material of the receiving element as close as possible to the optical refractive index of a normally embedded material sample and thus an improved visibility of the material located on the support table is achieved (usually to be considered tissue sections or the like in a closed housing " covered "or embedded, while the receiving element provided for catching objects catapulted out must be open on the side facing the slide.
  • this receiving element according to the invention in the form of a cap for an Eppendorf or microcentrifuge container, the design of the edge with a height in the range of about 1 mm or 0.5 mm has proven to be a particularly good compromise, since this edge height, on the one hand, brings the objective lens of the microscope used in each case very close to the receiving surface, on which there is the object to be viewed is possible, and on the other hand nevertheless allows a stable insertion of the cap into the corresponding microcentrifuge container.
  • the receiving element can be moved closer to the surface of the carrier table or the specimen slide, so that when an object is catapulted out of a mass located on the specimen slide, the trajectory can be kept relatively short and thus itself a non-straight-line catapulting makes it easy to find the catapulted object in the receiving element.
  • the receiving surface of the receiving element according to the invention preferably has means which ensure that the object to be viewed in each case adheres to the receiving surface.
  • This is particularly advantageous when the corresponding receiving element is used with an inverted microscope (for example in a laser microscope system of the type shown in FIG. 3), since here the receiving element with the receiving surface or the corresponding opening is directed downward the objective lens of the microscope must be positioned so that the object located on the receiving surface and to be viewed with the microscope is pulled downward by the gravity or weight of the object.
  • the above-described adhesion of the object to be viewed to the receiving surface can be achieved, for example, with the aid of a corresponding coating which is to be applied to the receiving surface or with an appropriate adhesive liquid.
  • the receiving surface is hydrophilized, which also increases the adhesion of the object to be viewed on the receiving surface is improved. Such hydrophilization can be achieved, for example, by plasma or UV treatment of the receiving surface.
  • the receiving element according to the invention is preferably designed in the form of a cover cap for the Eppendorf or microcentrifuge container or a microtiter plate.
  • caps of this type can be produced with one another in the form of a unit, in particular in the form of a single plastic or injection-molded part, in such a way that they are connected to one another by means of relatively thin bridge elements, so that on the one hand a separation by bending or twisting the individual caps voltage can be brought about between the individual caps and, on the other hand, the arrangement consisting of the several caps can be attached as a whole to the respective microscope, so that the individual caps can be moved manually or fully automatically one after the other into the light path of the microscope.
  • the present invention is not for use in combination with laser microscope systems which use laser irradiation to catapult individual biological or nonbiological ones out Allow objects from a mass on a slide is limited. Rather, the present invention can in principle be applied to all types of recording elements which are only used to record or contain a microscopic object to be viewed with a microscope, in which case the recording elements merely serve as containers in the true sense of the word serve each object to be viewed. For example, methods are also known in which such a receiving element is placed on a biological object cut out by means of laser radiation in order to use this contact to separate the biological object adhering to the receiving element from the surrounding biological mass for storage or microscope viewing.
  • the present invention is described below on the basis of the preferred application in a laser microscope system, for example a laser microscope system of the type shown in FIG. 3, the receiving element also being used to catch a biological or catapulted out of a biological or non-biological mass serves non-biological object.
  • a laser microscope system for example a laser microscope system of the type shown in FIG. 3, the receiving element also being used to catch a biological or catapulted out of a biological or non-biological mass serves non-biological object.
  • the present invention is explained in more detail below on the basis of a preferred exemplary embodiment with reference to the attached drawing.
  • FIG. 1 shows a perspective view of an arrangement with a plurality of receiving elements according to a preferred exemplary embodiment of the present invention
  • FIG. 2A shows a top view of the arrangement shown in FIG. 1
  • FIG. 2B shows a cross-sectional view along the section line AA shown in FIG. 2A on an enlarged scale
  • Figure 3 shows a laser microscope system which can be operated with the receiving element according to the invention or the arrangement shown in Figure 1 and Figure 2, which has several recording elements according to the invention.
  • each receiving element 1 being designed in the form of a cap for a conventional Eppendorf or microcentrifuge container or a microtiter plate.
  • the entire arrangement shown in Figure 1 is in the form of a single injection molded part, in particular of a transparent, i.e. translucent, plastic material.
  • the bridges 2 can be broken open by twisting or bending, so that eight such caps are then individually present, starting from the arrangement shown in FIG.
  • caps 1 present individually are assumed below.
  • each cap 1 is designed in such a way that it has a circumferential edge on its upper side with a tab 7 formed thereon.
  • this tab 7 makes it easier to detach the cap 1 from the corresponding microcentrifuge container.
  • the individual caps 1 are made of a translucent or transparent plastic material, which is particularly designed such that it has a light-scattering effect or a diffuser effect.
  • a translucent or transparent plastic material which is particularly designed such that it has a light-scattering effect or a diffuser effect.
  • the light-scattering effect described above can be achieved in that a plastic material with a milky appearance is used for the cap 1.
  • a plastic material with a milky appearance is used for the cap 1.
  • the use of a plastic material with a large number of smallest particles, in particular white particles, which are homogeneously or uniformly distributed in the plastic material and which contribute to light scattering is conceivable.
  • the plastic material is mixed with an appropriate dye, in particular a white dye, whereby the milky appearance is realized.
  • the special material of the cap 1 thus achieves a light-scattering and contrast-increasing effect (diffuser effect).
  • FIG. 1 and 2 show a surface 3 of the individual caps 1 which, when used in the one shown in FIG Laser microscope system is used to collect a biological or non-biological object 20 catapulted out of the object plane 14.
  • the catapulting direction is indicated in Figure 1 with an arrow.
  • the caps 1 are inserted into the collecting device 19 with this surface 3 facing downwards.
  • the receiving surface 3 of the individual caps 1 must be located under the slide, since in this case the biological or non-biological objects 20 to be caught are catapulted downwards by the slide or fall down.
  • each cap 1 has, in addition to the previously described upper edge on which the tab 7 is formed, a cylindrical wall 6, which protrudes from the upper edge by a height of a few millimeters.
  • the outer diameter of this conversion 6 is adapted to the inner diameter of the corresponding microcentrifuge container, so that the cap 1 with this conversion 6 can be inserted into the corresponding microcentrifuge container, the upper edge with the tab 7 coming to rest on the top of the microcentrifuge container.
  • the inside diameter of the microcentrifuge container and the outside diameter of the wall 6 of the cap 1 are the Art chosen that a fit is realized between the cap 1 and the microcentrifuge container.
  • a likewise cylindrical depression 5 is formed on the top of the cap 1, so that the cap 1 can be pulled out of the corresponding microcentrifuge container or inserted into the collecting device 19 shown in FIG. 3 by engaging with an appropriate tool in this depression 5.
  • a fully automatic transport or a fully automatic movement of the individual caps 1 is also possible in this way. Due to the possibility of being able to grip the caps 1 with a tool to be inserted into the recess 5, it is not necessary to grip with the fingers a cap 1, on the receiving surface 3 of which a biological or non-biological object to be observed already adheres. so that a sterile transport of the corresponding cap 1 with the respective microscopic object is possible.
  • the receiving surface 3 which has also already been mentioned, is formed on the underside, which preferably has a circular shape corresponding to the cylindrical shape of the base body of the cap 1 and has a thin peripheral edge 4 is limited, which protrudes from the receiving surface 3 with a relatively low height, as shown in FIG. 2B.
  • the height of this circumferential edge 4 is selected such that when the cap 1 is used in the corresponding microcentrifuge container, a stable fit and firm hold of the cap 1 in the microcentrifuge container is also ensured, and on the other hand when the cap 1 is used in a microscope, for example in a laser microscope system of the type shown in FIG.
  • the closest possible approach to the objective lens 12 of the corresponding microscope 13 or to the support table or object holder 14 is possible.
  • the height of the edge 4 it is advisable to choose the height of the edge 4 to be less than 1.5 mm, although a height which is less than 2 mm is generally sufficient.
  • a particularly good compromise can be achieved if the height of the edge 4 is approximately 1 mm or 0.5 mm, since in this case the cap 1 can be moved very close to the objective lens 12 or the carrier table 14 and is still sufficient tight fit of the cap 1 is ensured in the corresponding microcentrifuge container.
  • the receiving surface 3 of the cap 1 is directed with the edge 4 downward, as has already been described, since the corresponding receiving device 19 is located above the Object plane 14 and the objective lens 12 of the laser microscope system is located.
  • a biological or non-biological object can be detached from a surrounding biological or non-biological mass, which is located on an object carrier arranged in the object plane, and catapulted upwards to the cap 1 by laser irradiation, the released biological or non-biological object on the Receiving surface 3 of the cap 1 sticks.
  • This can be, for example, an adhesive layer 21 or an adhesive liquid applied to the receiving surface 3.
  • Another possibility of facilitating the adhesion of a captured and catapulted object is to treat the receiving surface 3 in such a way that it is hydrophilized. This can be done, for example, by UV or plasma treatment.
  • the invention has been described above with reference to cap-shaped receiving elements, the invention is not limited to this preferred embodiment, but can generally be applied to any receiving elements.
  • a plurality of receiving elements with the properties described above can also be arranged two-dimensionally next to one another in the form of a matrix and configured in the form of a one-piece body.
  • microtiter plate with a multiplicity of matrix-like depressions (so-called “wells”), each depression forming a receiving element of the type described above.
  • the plate can then, for example, have an edge on the corresponding surface with the properties described above. Alternatively, such an edge can also be assigned to each depression.

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Abstract

Es wird ein Aufnahmeelement zum Aufnehmen und insbesondere auch Auffangen eines mit einem Mikroskop (13) zu betrachtenden mikroskopisch kleinen biologischen oder nichtbiologischen Objekts (20), welches insbesondere mittels Laserbestrahlung aus einer umgebenden Masse herausgelöst und zu dem Aufnahme-element (1) hin katapultiert worden ist, vorgeschlagen, wobei gemäβ einem ersten Ausführungsbeispiel das Aufnahmeelement (1) zumindest im Bereich einer Aufnahmefläche (3), welche zum Aufnehmen des jeweiligen Objekts (20) dient, ein lichtdurchlässiges Material mit lichtstreuender Wirkung, beispielsweise ein lichtdurchlässiges Material mit einer milchigen Erscheinung, aufweist, um bei Betrachtung des auf der Aufnahmefläche (3) befindlichen heraukatapultierten Objekts (20) oder eines auf einem Objektträger (14) befindlichen Objekts mit dem Mikroskop (13) eine bessere Abzeichnung der einzelnen Strukturen des Objekts (20) zu erzielen. Gemäβ einem weiteren Ausführungsbeispiel wird vorgeschlagen, den von der Aufnahmefläche (3) hervorstehenden Rand (4), welcher bei Anordnung des Aufnahmeelements (1) an dem jeweiligen Mikroskop (13) zu der Objektivlinse (12) bzw. Dem Objektträger (14) des Mikroskops (13) hin ausgerichtet ist, mit einer Höhe auszugestalten, welche kleiner als 2 mm, insbesondere kleiner als 1,5 mm ist und vorzugsweise in etwa 1 mm beträgt, um eine möglichst nahe Annäherung des auf der Aufnahmefläche (3) befindlichen Objekts (20) an die Objektivlinse (12) bzw. an den Objektträger (14) des Mikroskops (13) zu ermöglichen. Das Aufnahmeelement (1) ist vorzugsweise in Form einer Abdeckkappe für einen Mikrozentrifugenbehälter ausgestaltet.

Description

Aufnahmeelement zum Aufnehmen eines mit einem Mikroskop zu betrachtenden Objekts, insbesondere eines biologischen Objekts
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Aufnahmeelement nach dem Oberbegriff des Anspruches 1, welches zum Aufnehmen bzw. Beinhalten eines mit einem Mikroskop zu betrachtenden Objekts vorgesehen ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein derartiges Aufnahmeelement, welches zur Aufnahme bzw. zum Auffangen von aus einer biologischen oder nichtbiologischen Masse mittels Laserbestrahlung herausgelösten bzw. herauskatapultierten biologischen oder nichtbiologischen Objekten dient. Dabei kann das Aufnahmeelement insbesondere topf- oder kappenförmig ausgestaltet sein und zugleich als Abdeckung für einen sogenannten Eppendorf- oder Mikrozentri- fugenbehälter dienen.
In der WO 97/29355 A der Anmelderin wird ein neuartiges Verfahren zur Sortierung und zur Gewinnung von einzelnen biologischen Objekten, welche auf einem planaren Träger angeordnet sind, vorgeschlagen. Insbesondere wird in dieser Druckschrift vorgeschlagen, ein zuvor selektiertes biologisches Objekt von der umgebenden weiteren biologischen Masse durch einen Laserstrahl abzutrennen, so daß das selektierte biologische Objekt von der weiteren biologischen Masse frei präpariert ist. Das somit frei präparierte biologische Objekt wird anschließend mit Hilfe eines Laserschusses von dem Träger zu einer Auffangvorrichtung katapultiert, wo es von einem Auffang- oder Aufnahmeelement, insbesondere in Form eines topfförmigen Behälters ("Cap"), aufgefangen und gehalten wird. Ebenso ist bei entsprechender Einstellung der Laserenergie und/oder des Laserfokus ein direktes Herauskatapultieren des selektierten biologischen Objekts aus der umgebenden biologischen Masse mit Hilfe lediglich eines einzigen Laserschusses möglich, so daß eine separate Laserbestrahlung -zum Herausschneiden des gewünschten biologischen Objekts nicht erforderlich ist.
Unter "biologischen Objekten" werden allgemein im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung vor allem lebende oder fixierte biologische Zellen oder Zellbestandteile verstanden, die Bestandteil eines flüssigen oder festen biologischen Materials, wie beispielsweise eines Zellgewebes, eines Abstriches oder einer Zellkultur etc. sind. Das zuvor beschriebene Verfahren ist jedoch ebenso für nichtbiologische Objekte (d.h. unbelebte Materie) anwendbar, wobei es sich beispielsweise um mikroskopisch kleine Objekte aus Glas, Silica, Kunststoff etc. o- der um künstlich hergestellte Vesikel usw. in einer biologischen oder nichtbiologischen Masse handeln kann. Die Verwendung des zuvor beschriebenen Auffang- bzw. Aufnahmeelements ist somit nicht auf biologische Objekte beschränkt, sondern das Aufnahme- bzw. Auffangele ent kann überall dort einge- setzt werden, wo die Aufnahme bzw. Lagerung eines beliebigen mikroskopisch kleinen Objekts gewünscht ist, um insbesondere eine anschließende Untersuchung oder Betrachtung des in dem Aufnahme- bzw. Auffangelement befindlichen Objekts mit Hilfe eines Mikroskops zu ermöglichen.
Die vorliegende Erfindung wird jedoch nachfolgend anhand des bevorzugten Anwendungsbereichs der Bearbeitung biologischer Objekte beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein.
In Figur 3 ist der Aufbau eines Laser-Mikroskop-Systems dargestellt, wie es zur Verwendung mit einer zuvor beschriebenen Auffangvorrichtung bzw. einem zuvor beschriebenen Aufnahme- bzw. Auffangelement eingesetzt werden kann. Das System ist modular aufgebaut und kann somit an unterschiedliche experi- mentelle Anforderungen individuell angepaßt werden. Das in Figur 3 gezeigte System umfaßt eine Laservorrichtung 17, in welcher eine Laserlichtquelle zur Erzeugung eines Laserlichtstrahls untergebracht ist. Des weiteren ist in der Laservorrichtung 17 eine Optik 15, 16 untergebracht, welche erforderlich ist, um den Laserstrahl in ein Mikroskop 13 ein- zukoppeln und den Laserfokus in der Objektebene auf den optischen Fokus des Mikroskops 13 abzustimmen. Im vorliegenden Fall kann es sich um einen gepulsten UV-Stickstofflaser han- dein. Zur Steuerung der Laservorrichtung 17 kann ein Steuerpaneel vorgesehen sein, mit dessen Hilfe die Laserenergie und/oder der Laserfokus auf gewünschte Werte eingestellt werden kann. Zur präzisen Verstellung der Laserenergie ist ein Quarzfilter 15 senkrecht zum Laserstrahlpfad angeordnet, des- sen Lage in Abhängigkeit von der am Steuerpaneel vorgenommenen Einstellung gesteuert werden kann, um somit die Laserenergie entsprechend einzustellen. Die Verstellung des Quarzfilters 5 kann dabei sowohl automatisch als auch manuell erfolgen. Neben der Einstellung der Laserenergie kann auch der Laserfokus unabhängig von dem Mikroskopfokus eingestellt werden, d.h. der Brennpunkt des Lasers kann in Z-Richtung relativ zur Objektebene des Mikroskops 13 verschoben werden. Auch der Laserfokus kann in Abhängigkeit von der am Steuerpaneel vorgenommenen Einstellung sowohl automatisch als auch manuell durch eine entsprechende Bewegung der Linsen 16 verstellt werden. Vorzugsweise kann über das erwähnte Steuerpaneel auch die Impulsrate des Lasers eingestellt werden, wobei zudem eine Anzeige über die am Steuerpaneel vorgenommenen Einstellung informiert.
Der Laserstrahl wird über mehrere beschichtete Strahlteiler in das Mikroskop 13 eingekoppelt und zu einem Objektiv 12 hin abgelenkt. Der über das Objektiv 12 emittierte Laserstrahl trifft schließlich auf einen motorisierten und computerge- steuerten Mikroskop- oder Trägertisch 14, auf dem ein Objekt- träger mit einer zu bearbeitenden biologischen Masse angeordnet ist. Oberhalb des Trägertisches 14 befindet sich eine e- benfalls motorisierte und vorzugsweise computergesteuerte Auffangvorrichtung 19, welche ein oder mehrere Aufnahme- bzw. Auffangelemente oder Auffanggefäße 1 aufweist. Die Komponenten 14 und 19 ermöglichen eine exakte Objektpositionierung sowie ein präzises Auffangen von biologischen oder nichtbiologischen Objekten, welche mittels Laserbestrahlung von der auf dem Trägertisch 14 befindlichen Masse nach oben herauska- tapultiert werden.
Bei dem Mikroskop 13 kann es sich um ein beliebig ausgestaltetes Mikroskop handeln. Insbesondere ist grundsätzlich die Verwendung sowohl eines (in Figur 3 gezeigten) inversen Mik- roskops als auch eines aufrechten Mikroskops oder eines Lasermikroskops denkbar. Das Mikroskop 13 ist mit einer Videokamera ausgestattet, welche den Bereich des Objektträgers bzw. Trägertisches 14 oberhalb des Objektivs 12 aufnimmt. Das Videosignal dieser Videokamera wird einem handelsüblichen Computer 18 zugeführt und dort einer derartigen Bildverarbeitung unterzogen, daß das entsprechende Videobild in Echtzeit auf dem Bildschirm oder Monitor 8 des Computers 18 dargestellt werden kann.
In dem Computer 18 bzw. der darauf ablaufenden Software sind verschiedene Funktionen implementiert, welche sowohl eine rechnergestützte, d.h. automatische, Ansteuerung der Laservorrichtung 17 als auch des Mikroskops 13 bzw. des Trägertisches 14 und der Auffangvorrichtung 19 ermöglichen, so daß beispielsweise der Laser automatisch aktiviert wird und die Auffangvorrichtung 19 sowie der Trägertisch 14 automatisch verfahren und verstellt werden können. Zur Einstellung bzw. Auswahl dieser Funktionen sind herkömmliche Eingabemittel, wie beispielsweise eine Tastatur 9, eine Computermaus 10 oder ein (nicht gezeigter) Trackball, Joystick o. dgl. vorgesehen. Des weiteren ist der Laservorrichtung 17 ein Fußschalter 11 zugeordnet, durch dessen Betätigung der Laser manuell aktiviert werden kann.
Zum Schneiden der auf dem Objektträger bzw. dem Trägertisch 14 befindlichen biologischen Masse kann der Benutzer rechnergestützt eine geeignete Schnittlinie vorgeben, die durch entsprechende Ansteuerung der Laservorrichtung 17 und des Trägertisches 14 in eine entsprechende Relativbewegung zwischen dem Laserstrahl und dem Trägertisch 14 umgesetzt wird, so daß bei gleichzeitiger Aktivierung der Laservorrichtung 17 die biologische Masse entsprechend der vorgegebenen Schnittlinie mittels des Laserstrahls geschnitten wird.
Ein auf diese Weise aus der biologischen Masse ausgeschnittenes Objekt kann mit Hilfe einer weiteren Laserbestrahlung aus der biologischen Masse zu der darüber befindlichen Auffangvorrichtung 19 katapultiert werden. Zu diesem Zweck können die zu katapultierenden Objekte rechnergestützt definiert bzw. markiert und anschließend der Trägertisch 14 automatisch derart verstellt werden, daß die zu katapultierenden Objekte nacheinander über den Laserstrahl bewegt und durch Setzen eines kurzen Laserschusses jeweils aus der Objektebene zu der Auffangvorrichtung 19 katapultiert werden. Neben dem zuvor beschriebenen automatischen Erzeugen eines Laserschusses kann ein einzelner Laserimpuls oder Laserschuß auch durch einen kurzen Druck auf den in Figur 3 gezeigten Fußschalter 11 ausgelöst werden.
Wie bereits zuvor erwähnt worden ist, ist es grundsätzlich auch möglich, durch eine entsprechende Laserbestrahlung einzelne Objekte direkt aus der umgebenden biologischen Masse herauszukatapultieren, wenn die Laserenergie und/oder der Laserfokus entsprechend eingestellt werden, so daß ein vorher- gehendes Herausschneiden dann nicht mehr nötig ist. Die Auffangvorrichtung 19, welche sich bei dem in Figur 3 gezeigten inversen System oberhalb des Trägertisches 14 bzw. der Objektebene befindet, weist ein oder mehrere Aufnahme- bzw. Auffangelemente auf, welche ein von der Objektebene herauskatapultiertes Objekt auffangen und anschließend festhalten. Durch Fokussierung des Mikroskops 13 auf die Auffangvorrichtung 19 bzw. das jeweils im Lichtpfad des Mikroskops 13 befindliche Aufnahme- bzw. Auffangelement 1 kann anschließend über das Mikroskop 13 bzw. den Bildschirm 8 des Computers 18 das herauskatapultierte und von dem entsprechende Aufnahme- bzw. Auffangelement gehaltene biologische oder nichtbiologische Objekt betrachtet und untersucht werden, wobei zu diesem Zweck vorzugsweise eine Verstellmöglichkeit zur Verstellung der Auffangvorrichtung 19 parallel zur Objektebene vorgesehen ist, um das herauskatapultierte und in dem entsprechenden Aufnahme- bzw. Auffangelement 1 gehaltene Objekt mit dem Mikroskop 13 abfahren zu können.
Hinsichtlich der Ausgestaltung der einzelnen von der Auffangvorrichtung 19 gehaltenen Aufnahme- bzw. Auffangelemente 1 hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn hierzu die Abdeckungen bzw. Kappen ("Cap") sogenannter Eppendorf- oder Mikrozentrifugenbehälter verwendet werden, welche bei der in Figur 3 gezeigten Anordnung der Auffangvorrichtung 19 oberhalb des Trägertisches 14 mit einer Öffnung nach unten gehalten werden, so daß ein von der Objektebene bzw. dem Trägertisch 14 nach oben herauskatapultiertes Objekt an einer durch die Öffnung zugänglichen Innenfläche der entsprechenden Kappe hängen oder haften bleibt. Zur Lagerung des somit aufgefangenen Objekts kann die Kappe dann wieder einfach auf den dazugehörigen Mikrozentrifugenbehälter gesteckt werden, wobei die zuvor beschriebene Öffnung in das Innere des Mikrozentri- fugenbehälters gerichtet und somit das an der Innenseite der Kappe haftende Objekt im Inneren des Mikrozentrifugenbehäl- ters angeordnet ist.
Aus der vorhergehenden Beschreibung wird deutlich, daß die Begutachtung bzw. Betrachtung eines in dem entsprechenden Aufnahme- bzw. Auffangelement befindlichen biologischen oder nichtbiologischen Objekts mit Hilfe des Mikroskops 13 unmittelbar nach dem Herauskatapultieren von besonderer Bedeutung ist. Aus diesem Grund sind die zuvor beschriebenen Kappen, welche bevorzugt als Aufnahme- bzw. Auffangelement verwendet werden, aus einem transparenten, d.h. lichtdurchlässigen, Material, insbesondere Kunststoffmaterial, gefertigt, um eine Betrachtung mit dem Mikroskop 13 zu ermöglichen. Die Oberfläche dieser Kappe ist häufig aufgerauht oder mit Kratzern ver- sehen, welche eine bessere Beschriftbarkeit der Kappe mit einem Markierungsstift ermöglicht. Diese Oberflächenbeschaffenheit wird häufig auch als "gefrostet" ("frosted") bezeichnet. Eine gute Beschriftbarkeit der Kappen ist wichtig, um bei einer Archivierung der entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter mit den darin befindlichen Proben ein leichtes und rasches
Auffinden der gewünschten Proben zu ermöglichen. Diese aufgerauhte Oberfläche der Kappen ist jedoch für eine Betrachtung der von der jeweiligen Kappe gehaltenen Probe mit Hilfe des in Figur 3 gezeigten Mikroskops 13 abträglich, da die in der Oberfläche der Kappe ausgebildeten Kratzer oder Unebenheiten die Erkennung der einzelnen Strukturen der von der Kappe gehaltenen Probe erschweren. Des weiteren wird aufgrund der Tatsache, daß die Kappe im Lichtpfad des Mikroskops (bei dem in Figur 3 gezeigten System oberhalb des Trägertisches bzw. Objektträgers 14) befindlich ist, wegen des Brechungsindex der Kappe die Betrachtung von auf dem Trägertisch bzw. Objektträger 14 liegenden Objekten beeinflußt.
Darüber hinaus weisen die herkömmlichen Kappen an ihrer Un- terseite einen von der zum Auffangen des herauskatapultierten Objekts vorgesehenen Aufnahme- bzw. Auffangfläche relativ weit hervorstehenden umlaufenden Rand auf, der ein stabiles Einsetzen der jeweiligen Kappe in den dazugehörigen Mikrozentrifugenbehälter erlaubt. Wird eine derartige Kappe von der in Figur 3 gezeigten Auffangvorrichtung 19 gehalten, ist zwar eine Fokussierung auf die an der Aufnahme- bzw. Auffangfläche der Kappe gehaltene Probe bei Verwendung eines Objektivs 12 mit einem relativ großen Arbeitsabstand, beispielsweise eines 4x-, lOx- oder 20x-Objektivs, möglich, da in die- sen Fällen die Probe nicht so nah an die Objektivlinse 12 bewegt werden muß. Die Verwendung eines Objektivs 12 mit einem geringeren Arbeitsabstand, beispielsweise eines 40x- Objektivs, ist hingegen problematisch, da in diesen Fällen aufgrund des an der Unterseite der Kappe hervorstehenden Rands, welcher eine Höhe von mehreren Millimetern aufweisen kann, die Probe nicht ausreichend nahe an das jeweilige Objektiv 12 gefahren werden kann. Der an der Unterseite der Kappe hervorstehende Rand ist auch insofern problematisch, als daß hierdurch die Auffangvorrichtung 19 bzw. die davon gehaltene Kappe 1 nicht beliebig nah an den Trägertisch bzw. Objektträger 14 heranbewegt werden kann, so daß beim Herauskatapultieren eines Objekts aus einem auf dem Trägertisch 14 befindlichen Material die Flugbahn des Objekts relativ lang ist. Häufig erfolgt jedoch das Herauskatapultieren eines Ob- jekts aufgrund eines im Randbereich dieses Objekts gesetzten Laserschusses, was zur Folge hat, daß das Objekt nicht gerade, sondern schräg nach oben heraukatapultiert wird. Je weiter die Flugbahn des Objekts ist, desto stärker wird das Objekt dann bezüglich der Vertikalen abweichen, was dann das Auffinden des herauskatapultierten Objekts in der Auffangvorrichtung 19 bzw. der Kappe 1 erschwert.
Mit Ausnahme des letztgenannten Problems treten die oben beschriebenen Probleme nicht nur dann auf, wenn aus einer auf einem Objektträger befindlichen Masse herauskatapultierte biologische oder nichtbiologische Objekte mikroskopisch betrachtet oder untersucht werden sollen, sondern allgemein bei jeder mikroskopisch durchgeführten Betrachtung oder Untersuchung von in einer derartigen Kappe bzw. in einem derartigen Aufnahme- oder Auffangelement befindlichen biologischen oder nichtbiologischen Objekten.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Aufnahmeelement zum Aufnehmen eines mit einem Mikroskop zu betrachtenden Objekts, insbesondere eines aus einer biologischen oder nichtbiologischen Masse herausgelösten mikroskopisch kleinen biologischen oder nichtbiologischen Objekts, bereitzustellen, welches eine bessere Betrachtung des in dem jeweiligen Aufnahmeelernent oder auf einem dazu benachbarten Objektträger befindlichen Objekts mit Hilfe eines Mikroskops ermöglicht .
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Aufnahmeelement mit den Merkmalen des Anspruches 1 oder 7 gelöst. Die Unter- ansprüche definieren jeweils bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, das Aufnahmeelement zumindest in einem mit dem 'jeweiligen Mikroskop zu betrachtenden Abschnitt aus einem lichtdurchlässigen Material zu fertigen, welches eine lichtstreuende Wirkung besitzt und somit zugleich als Diffusor wirkt. Durch diese Ausgestaltung wird gewährleistet, daß das in dem jeweiligen Aufnahmeelement befindliche und. mit dem Mikroskop zu betrachtende Objekt mit einem diffusen Licht bestrahlt wird, so daß sich die einzelnen Konturen oder Strukturen des zu betrachtenden Objekts besser abzeichnen.
Die lichtstreuende Wirkung kann beispielsweise durch eine milchige Erscheinung bzw. milchige Ausgestaltung des entspre- - lo ¬
chenden Materials erzielt werden. Hierzu ist beispielsweise die Verwendung eines insbesondere weiß gefärbten Kunststoffmaterials oder die Verwendung eines Kunststoffmaterials, in dem eine Vielzahl kleinster Partikel (insbesondere mit weißer Farbe) gleichmäßig verteilt sind, möglich.
Zur möglichst einfachen Herstellbarkeit dieses Aufnahmeelements empfiehlt es sich, das Aufnahmeelement einteilig aus dem entsprechenden lichtdurchlässigen Material herzustellen.
Bei Anordnung des Aufnahmeelements in einem Laser-Mikroskop- System oberhalb (bei einem inversen System) oder unterhalb (bei einem aufrechten System) eines Objektträgers oder Trägertisches, auf dem sich ein mit dem Mikroskop zu betrachten- des Material befindet, wird durch dieses erste erfindungsgemäße Ausführungsbeispiel zudem sichergestellt, daß durch die Diffusorwirkung des Materials des Aufnahmeelements eine möglichst gute Annäherung an den optischen Brechungsindex einer normal eingebetteten Materialprobe und somit eine verbesserte Betrachtbarkeit des auf dem Trägertisch befindlichen Materials erzielt wird (normalerweise sind zu betrachtende Gewebeschnitte oder dergleichen in einem geschlossenen Gehäuse „eingedeckelt" bzw. eingebettet, während das zum Auffangen herauskatapultierter Objekte vorgesehene Aufnahmeelement auf der dem Objektträger zugewandten Seite offen sein muß.
Gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, den von der Aufnahmefläche des jeweiligen Aufnahmeelements hervorstehenden Rand mit einer Höhe < 2 mm auszugestalten. Besonders vorteilhaft ist die
Verwendung einer Randhöhe < 1,5 mm. Unter Umständen kann abhängig vom Anwendungsfall auch gänzlich auf einen Rand verzichtet werden, d. h. die Randhöhe würde 0 mm betragen! Bei Ausgestaltung dieses erfindungsgemäßen Aufnahmeelements in Form einer Kappe für einen Eppendorf- oder Mikrozentrifugen- behälter hat sich die Ausgestaltung des Rands mit einer Höhe im Bereich von etwa 1 mm oder 0,5 mm als besonders guter Kompromiß herausgestellt, da diese Randhöhe einerseits eine sehr nahe Annäherung der Objektiv-linse des jeweils verwendeten Mikroskops an die Aufnahmefläche, auf welcher sich das zu betrachtende Objekt befindet, ermöglicht und andererseits dennoch ein stabiles Einsetzen der Kappe in den entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter erlaubt. Darüber hinaus kann das Aufnahmeelement gemäß der Ausgestaltung des zweiten Ausfüh- rungsbeispiels näher an die Oberfläche des Trägertisches bzw. des Objektträgers herangefahren werden, so daß beim Herauskatapultieren eines Objekts aus einer auf dem Objektträger befindlichen Masse die Flugbahn relativ kurz gehalten werden kann und somit selbst bei einem nicht geradlinigen Herauska- tapultieren ein einfaches Wiederauffinden des herauskatapultierten Objekts in dem Aufnahmeelement möglich ist.
Die Aufnahmefläche des erfindungsgemäßen Aufnahmeelements weist vorzugsweise Mittel auf, welche ein Anhaften des je- weils zu betrachtenden Objekts an der Aufnahmefläche gewährleisten. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn das entsprechende Aufnahmeelement mit einem inversen Mikroskop (beispielsweise in einem Laser-Mikroskop-System der in Figur 3 gezeigten Art) verwendet wird, da hier das Auf ahmeelement mit der Aufnahmefläche bzw. der entsprechenden Öffnung nach unten gerichtet über der Objektivlinse des Mikroskops positioniert werden muß, so daß das auf der Aufnahmefläche befindliche und mit dem Mikroskop zu betrachtende Objekt durch die Schwerkraft bzw. Gewichtskraft des Objekts nach unten gezogen wird. Die zuvor beschriebene Haftung des zu betrachtenden Objekts an der Aufnahmefläche kann beispielsweise mit Hilfe einer entsprechenden Beschichtung, welche auf der Aufnahmefläche anzubringen ist, bzw. mit einer entsprechenden Haftflüssigkeit erzielt werden. Vorteilhaft ist es, wenn die Aufnah- mefläche hydrophilisiert ist, wodurch ebenfalls die Haftung des zu betrachtenden Objekts an der Aufnahmefläche verbessert wird. Eine derartige Hydrophilisierung kann beispielsweise durch eine Plasma- oder UV-Behandlung der Aufnahmefläche erreicht werden.
Wie bereits zuvor erwähnt worden ist, ist das erfindungsgemäße Aufnahmeelement vorzugsweise in Form einer Abdeckkappe für den Eppendorf- oder Mikrozentrifugenbehälter oder einer Mikrotiterplatte ausgestaltet. Dabei können mehrere derartige Kappen miteinander in Form einer Einheit, insbesondere in Form eines einzigen Kunststoff- bzw. Spritzgußteils derart hergestellt werden, daß sie über relativ dünne Brückenelemente miteinander verbunden werden, so daß einerseits durch Biegen bzw. Verdrehen der einzelnen Kappen zueinander eine Tren- nung zwischen den einzelnen Kappen herbeigeführt werden kann und andererseits auch die aus den mehreren Kappen bestehende Anordnung als Ganzes an dem jeweiligen Mikroskop angebracht werden kann, so daß manuell oder vollautomatisch die einzelnen Kappen nacheinander in den Lichtpfad des Mikroskops be- wegt werden können. Dies ist insbesondere auch bei einem Einsatz in einem Laser-Mikroskop-System der in Figur '3 gezeigten Art vorteilhaft, da in diesem Fall die Anordnung mit den mehreren nebeneinander angeordneten Kappen mit Hilfe der entsprechenden Auffangvorrichtung derartig automatisch oder ma- nuell angesteuert werden kann, daß jeweils eine der Kappen gezielt über den Objektträger bewegt und anschließend zum Auffangen und Betrachten eines von dem Objektträger herauskatapultierten biologischen oder nichtbiologischen Objekts verwendet werden kann. Dabei ist der Einsatz selbstverständlich sowohl in inversen als auch in aufrechten Systemen möglich.
Grundsätzlich ist jedoch zu bemerken, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die Anwendung in Kombination mit Laser-Mikroskop-Systemen, welche mittels Laserbestrahlung ein Heraus- katapultieren einzelner biologischer oder nichtbiologischer Objekte aus einer auf einem Objektträger befindlichen Masse ermöglichen, beschränkt ist. Vielmehr kann die vorliegende Erfindung grundsätzlich auf alle Arten von Aufnahmeelementen angewendet werden, welche lediglich zum Aufnehmen bzw. Bein- halten eines mit einem Mikroskop zu betrachtenden mikroskopisch kleinen Objekts dienen, wobei in diesem Fall die Auf- nahmeelemente lediglich als Behälter im eigentlichen Sinn für das jeweils zu betrachtende Objekt dienen. So sind beispielsweise auch Verfahren bekannt, bei denen ein derartiges Auf- nahmeelement auf ein mittels Laserbestrahlung ausgeschnittenes biologisches Objekt aufgesetzt wird, um durch diesen Kontakt das an dem Aufnahmeelement anhaftende biologische Objekt von der umgebenden biologischen Masse zur Aufbewahrung oder Mikroskopbetrachtung zu separieren.
Dennoch wird die vorliegende Erfindung nachfolgend anhand des bevorzugten Anwendungsfalls in einem Laser-Mikroskop-System, beispielsweise einem Laser-Mikroskop-System der in Figur 3 gezeigten Art, beschrieben, wobei das Aufnahmeelement auch zum Auffangen eines aus einer biologischen oder nichtbiologischen Masse herauskatapultierten biologischen oder nichtbiologischen Objekts dient. Dabei wird die vorliegende Erfindung nachfolgend näher anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung erläu- tert.
Figur 1 zeigt eine perspektivische Ansicht einer Anordnung mit mehreren Aufnahmeelementen gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfin- düng,
Figur 2A zeigt eine Draufsicht auf die in Figur 1 dargestellte Anordnung, Figur 2B zeigt eine Querschnittsansicht entlang der in Figur 2A dargestellten Schnittlinie A-A in einem vergrößerten Maßstab, und
Figur 3 zeigt ein Laser-Mikroskop-System, welches mit dem erfindungsgemäßen Aufnahmeelement bzw. der in Figur 1 und Figur 2 dargestellten Anordnung, welche mehrere erfindungsgemäße Aufnahmeelemente aufweist, betrieben werden kann.
In Figur 1 ist ein Streifen bzw. eine Anordnung mit mehreren in Längsrichtung nebeneinander angeordneten und über dünne Brücken 2 miteinander verbundenen Aufnahmeelementen 1 dargestellt, wobei jedes Aufnahmeelement 1 in Form einer Kappe für einen herkömmlichen Eppendorf- oder Mikrozentrifugenbehälter oder eine Mikrotiterplatte ausgestaltet ist. Die gesamte in Figur 1 gezeigte Anordnung ist in Form eines einzigen Spritzgußteils insbesondere aus einem transparenten, d.h. lichtdurchlässigen, Kunststoffmaterial gefertigt. Die Brücken 2 können durch Verdrehen bzw. Biegen aufgebrochen werden, so daß anschließend ausgehend von der in Figur 1 gezeigten Anordnung acht derartige Kappen einzeln vorliegen. Ebenso ist es jedoch auch möglich, die gesamte Anordnung beispielsweise in dem in Figur 3 gezeigten Laser-Mikroskop-System einzuset- zen. Nachfolgend wird jedoch von einzeln vorliegenden Kappen 1 ausgegangen.
Wie aus Figur 1 sowie den in Figur 2A und Figur 2B dargestellten Ansichten ersichtlich ist, ist jede Kappe 1 derart ausgestaltet, daß sie an ihrer Oberseite einen umlaufenden Rand mit einer daran ausgebildeten Lasche 7 aufweist. Diese Lasche 7 erleichtert für den Fall, daß die Kappe 1 in einen entsprechenden Eppendorf- oder Mikrozentrifugenbehälter eingesetzt ist, das Lösen der Kappe 1 von dem entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter. (Es ist zu beachten, daß in Figur 1 und Figur 2A jeweils eine Ansicht auf die Unterseite der einzelnen Kappen 1 dargestellt ist) .
Die einzelnen Kappen 1 sind aus einem lichtdurchlässigen bzw. transparenten Kunststoffmaterial gefertigt, welches insbesondere derart ausgestaltet ist, daß es eine lichtstreuende Wirkung bzw. eine Diffusorwirkung hat. Bei Verwendung einer derartigen Kappe 1 beispielsweise in einem Laser-Mikroskop-System der in Figur 3 gezeigten Art wird das mit dem Mikroskop 13 zu betrachtende Objekt, welches sich auf dem Trägertisch bzw. Objektträger 14 befindet oder nach einem Katapultiervorgang von der entsprechenden Kappe 1 gehalten wird, mit Licht bestrahlt. Durch die lichtstreuende Wirkung des Kunststoffmaterials wird erreicht, daß sich die einzelnen Strukturen des zu betrachtenden Objekts besser abzeichnen, so daß eine bessere Untersuchung des jeweiligen Objekts möglich ist.
Der zuvor beschriebene lichtstreuende Effekt kann dadurch erzielt werden, daß für die Kappe 1 ein Kunststoffmaterial mit einer milchigen Erscheinung verwendet wird. Hierzu ist beispielsweise die Verwendung eines Kunststoffmaterials mit einer Vielzahl von in dem Kunststoffmaterial homogen oder gleichmäßig verteilten kleinsten Partikeln, insbesondere weißen Partikeln, denkbar, welche zur Lichtstreuung beitragen. Ebenso ist denkbar, daß das Kunststoffmaterial mit einem entsprechenden Farbstoff, insbesondere einem weißen Farbstoff, versetzt ist, wodurch die milchige Erscheinung realisiert wird.
Insgesamt wird somit durch das spezielle Material der Kappe 1 eine lichtstreuende und kontrasterhöhende Wirkung erzielt (Diffusoreffekt) .
In Figur 1 und Figur 2 ist eine Fläche 3 der einzelnen Kappen 1 dargestellt, welche bei Einsatz in dem in Figur 3 gezeigten Laser-Mikroskop-System zum Auffangen eines von der Objektebene 14 herauskatapultierten biologischen oder nichtbiologischen Objekts 20 dient. Die Katapultierrichtung ist in Figur 1 mit einem Pfeil angedeutet. Bei einem inversen System, wie es in Figur 3 gezeigt ist, werden die Kappen 1 mit dieser Fläche 3 nach unten gerichtet in die Auffangvorrichtung 19 eingesetzt. Bei einem aufrechten System muß sich hingegen die Aufnahmefläche 3 der einzelnen Kappen 1 unter dem Objektträger befinden, da in diesem Fall die aufzufangenden biologi- sehen oder nichtbiologischen Objekte 20 von dem Objektträger nach unten katapultiert werden bzw. nach unten fallen. Im Prinzip genügt es, lediglich den Bereich dieser Fläche 3 der Kappen 1 aus dem zuvor beschriebenen lichtstreuenden Material mit der milchigen Erscheinung herzustellen. Für eine mög- liehst einfache Herstellbarkeit der Kappen 1 ist es jedoch vorteilhaft, die Kappen 1 bzw. die gesamte in Figur 1 und Figur 2 gezeigte Anordnung als ein Kunststoffteil, insbesondere als ein Kunststoff-Spritzgußteil, herzustellen, so daß der gesamte Kappenkörper aus demselben Kunststoffmaterial gefer- tigt ist.
Die Struktur der einzelnen Kappen 1 ist insbesondere aus der Querschnittsansicht von Figur 2B ersichtlich. Jede Kappe 1 weist neben dem zuvor beschriebenen oberen Rand, an dem die Lasche 7 ausgebildet ist, eine zylinderförmige Umwandung 6 auf, welche von dem oberen Rand mit einer Höhe von einigen Millimetern wegsteht. Der Außendurchmesser dieser Umwandung 6 ist an den Innendurchmesser des entsprechenden Mikrozentrifugenbehälters angepaßt, so daß die Kappe 1 mit dieser Umwan- düng 6 in den entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter eingesetzt werden kann, wobei der obere Rand mit der Lasche 7 auf der Oberseite des Mikrozentrifugenbehälters zu liegen kommt. Der Innendurchmesser des Mikrozentrifugenbehälters und der Außendurchmesser der Umwandung 6 der Kappe 1 sind dabei der- art gewählt, daß zwischen der Kappe 1 und dem Mikrozentrifugenbehälter ein Paßsitz realisiert ist.
An der Oberseite der Kappe 1 ist eine ebenfalls zylinderför- mige Vertiefung 5 ausgebildet, so daß durch Eingreifen mit einem entsprechenden Werkzeug in diese Vertiefung 5 die Kappe 1 aus dem entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter herausgezogen bzw. in die in Figur 3 gezeigte Auffangvorrichtung 19 gesetzt werden kann. Ebenso ist auf diese Weise ein vollautoma- tischer Transport bzw. eine vollautomatische Bewegung der einzelnen Kappen 1 möglich. Durch die Möglichkeit, die Kappen 1 mit einem in die Ausnehmung 5 einzuführenden Werkzeug greifen zu können, ist es nicht erforderlich, eine Kappe 1, an deren Aufnahmefläche 3 bereits ein zu betrachtendes biologi- sches oder nichtbiologisches Objekt haftet, mit den Fingern zu greifen, so daß ein steriler Transport der entsprechenden Kappe 1 mit dem jeweiligen mikroskopisch kleinen Objekt möglich ist.
Während an der Oberseite jeder Kappe 1 die zuvor beschriebene Ausnehmung 5 ausgebildet ist, ist an der Unterseite die ebenfalls bereits erwähnte Aufnahmefläche 3 ausgebildet, welche entsprechend der Zylinderform des Grundkörpers der Kappe 1 vorzugsweise eine kreisrunde Form besitzt und von einem dün- nen umlaufenden Rand 4 begrenzt wird, welcher wie in Figur 2B gezeigt von der Aufnahmefläche 3 mit relativ geringer Höhe hervorsteht. Die Höhe dieses umlaufenden Rands 4 ist derart gewählt, daß bei Einsatz der Kappe 1 in den entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter weiterhin ein stabiler Sitz und fes- ter Halt der Kappe 1 in dem Mikrozentrifugenbehälter gewährleistet ist und andererseits bei Verwendung der Kappe 1 in einem Mikroskop, beispielsweise in einem Laser-Mikroskop-System der in Figur 3 gezeigten Art, eine möglichst nahe Annäherung an die Objektivlinse 12 des entsprechenden Mikroskops 13 bzw. an den Trägertisch oder Objektträger 14 möglich ist. Diesbezüglich ist es empfehlenswert, die Höhe des Rands 4 kleiner als 1,5 mm zu wählen, wobei jedoch allgemein eine Höhe ausreichend ist, welche kleiner als 2 mm ist. Ein besonders guter Kompromiß ist erzielbar, wenn die Höhe des Rands 4 in etwa 1 mm oder 0,5 mm beträgt, da in diesem Fall die Kappe 1 sehr nahe an die Objektivlinse 12 bzw. den Trägertisch 14 herangefahren werden kann und trotzdem noch ein ausreichend fester Sitz der Kappe 1 in dem entsprechenden Mikrozentrifugenbehälter gewährleistet ist.
Bei Verwendung der Kappe 1 in einem Laser-Mikroskop-System der in Figur 3 gezeigten Art ist - wie bereits beschrieben worden ist - die Aufnahmefläche 3 der Kappe 1 mit dem Rand 4 nach unten gerichtet, da sich die entsprechende Aufnahmevor- richtung 19 oberhalb der Objektebene 14 und der Objektivlinse 12 des Laser-Mikroskop-Systems befindet. Durch eine Laserbestrahlung kann ein biologisches oder nichtbiologisches Objekt aus einer umgebenden biologischen oder nichtbiologischen Masse, welche sich auf einem in der Objektebene angeordneten Ob- jektträger befindet, herausgelöst und nach oben zu der Kappe 1 katapultiert werden, wobei das herausgelöste biologische oder nichtbiologische Objekt an der Aufnahmefläche 3 der Kappe 1 haften bleibt. Hierzu ist es vorteilhaft, die Aufnahmefläche 3 der Kappe 1 mit einem Haftmittel zu versehen, wel- ches das Anhaften des aufgefangenen Objekts an der Aufnahmefläche 3 erleichtert. Dabei kann es sich beispielsweise um eine auf die Aufnahmefläche 3 aufgebrachte Haftschicht 21 o- der eine Haftflüssigkeit handeln. Eine weitere Möglichkeit, das Anhaften eines aufgefangenen und herauskatapultierten Ob- jekts zu erleichtern, ist eine derartige Behandlung der Aufnahmefläche 3, daß diese hydrophilisiert wird. Dies kann beispielsweise durch eine UV- oder eine Plasmabehandlung erfolgen. Obwohl die Erfindung zuvor anhand kappenartig ausgestalteter Aufnahmeelemente beschrieben worden ist, ist die Erfindung nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform beschränkt, sondern kann allgemein auf beliebig ausgestaltete Aufnahmeele- mente angewendet werden. So können beispielsweise auch mehrere Aufnahmeelemente mit den zuvor beschriebenen Eigenschaften matrixartig nebeneinanderliegend zweidimensional angeordnet und in Form eines einteiligen Körpers ausgestaltet sein. Insbesondere ist auch eine Realisierung der Erfindung in Form einer Platte ("Mikrotiterplatte") mit einer Vielzahl von matrixartigen Vertiefungen (sogenannten "Wells") möglich, wobei jede Vertiefung ein Aufnahmeelement der zuvor beschriebenen Art bildet. Die Platte kann dann beispielsweise auf der entsprechenden Oberfläche einen Rand mit den zuvor beschriebenen Eigenschaften aufweisen. Alternativ kann auch jeder Vertiefung ein derartiger Rand zugeordnet sein.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Aufnahmeelement (1) zum Aufnehmen eines mit einem Mikroskop (13) zu betrachtenden Objekts (20), insbesondere eines aus einer biologischen Masse herausgelösten biologischen Objekts, mit einer Aufnahmefläche (3) für das jeweilige Objekt (20) , welche zumindest in einem mit dem Mikroskop (13) zu betrachtenden Abschnitt aus einem lichtdurchlässigen Material gefer- tigt ist, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das lichtdurchlässige Material der Aufnahmefläche (3) ein lichtstreuendes Material ist.
2. Aufnahmeelement nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aufnahmefläche (3) eine glatte Oberfläche aufweist.
3. Aufnahmeelement nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aufnahmefläche (3) eine milchige Erscheinung aufweist .
4. Aufnahmeelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Material der Aufnahmefläche (3) eine Vielzahl von in dem Material gleichmäßig verteilten farbigen Partikeln, insbesondere aus weißer Farbe, aufweist.
5. Aufnahmeelement nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Material der Aufnahmeflache (3) ein gefärbtes, insbesondere ein weißgefärbtes, Kunststoffmaterial ist.
6. Aufnahmeelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Aufnahmeelement (1) einteilig aus dem lichtdurchlässigen und lichtstreuenden Material gefertigt ist.
7. Aufnahmeelement (1) zum Aufnehmen eines mit einem Mikroskop (13) zu betrachtenden Objekts (20), insbesondere eines aus einer biologischen Masse herausgelösten biologischen Objekts, mit einer Aufnahmefläche (3) für das jeweilige Objekt (20), welche zumindest in einem mit dem Mikroskop (13) zu betrachtenden Abschnitt aus einem lichtdurchlässigen Material gefertigt ist, und mit einem von der Aufnahmefläche (3) hervorstehenden Rand (4), wobei das Aufnahmeelement (1) derart auszurichten ist, daß sich der von der Aufnahmefläche (3) hervorstehende Rand (4) zu einem Objektträger (14) des Mikroskops (13) hin erstreckt, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Rand (4) von der Aufnahmefläche (3) mit einer Höhe kleiner als 2 mm hervorsteht.
8. Aufnahmeelement nach Anspruch 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Höhe des von der Aufnahmefläche (3) hervorstehenden Rands (4) kleiner als 1,5 mm ist.
9. Aufnahmeelement nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Höhe des von der Aufnahmefläche (3) hervorstehenden Rands (4) in etwa 1 mm beträgt.
10. Aufnahmeelement nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß die Höhe des von der Aufnahmefläche (3) hervorstehenden Rands (4) in etwas 0,5 mm beträgt.
11. Aufnahmeelement nach einem der Ansprüche 7 - 10, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Aufnahmeelement (1) nach einem der Ansprüche 1-6 ausgestaltet ist.
12. Aufnahmeelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aufnahmefläche (3) des Aufnahmeelements (1) ein Haftmittel (21) zum Verbessern der Haftung des jeweiligen Objekts (20) an der Aufnahmefläche (3) aufweist.
13. Aufnahmeelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aufnahmefläche (3) des Aufnahmeelements (1) hydrophi- lisiert ist, um die Haftung des jeweiligen Objekts (20) an der Aufnahmefläche (3) zu verbessern.
14. Aufnahmeelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Aufnahmeelement (1) in Form einer Kappe (1) für einen Mikrozentrifugenbehälter ausgestaltet ist.
15. Anordnung mit mehreren Aufnahmeelementen (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Anordnung mit den mehreren Aufnahmeelementen (1) einteilig ausgestaltet ist.
16. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die einzelnen Aufnahmeelemente (1) miteinander über trennbare Brückenelemente (2) verbunden sind.
17. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die einzelnen Aufnahmeelemente (1) über die Brückenelemente (2) entlang einer geraden Linie derart nebeneinander angeordnet sind, daß die Anordnung die Form eines länglichen Streifens aufweist.
18. Anordnung nach einem der Ansprüche 15-17, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Anordnung mit den mehreren Aufnahmeelementen (1) in Form eines einteiligen Kunststoffteils, insbesondere Spritzgußteils, ausgebildet ist.
19. Anordnung nach Anspruch 15, 16 oder 18, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die mehreren Aufnahmeelemente (1) matrixartig angeordnet sind.
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