WO2002041993A1 - Probenträger, deckel für probenträger und verfahren zur untersuchungsvorbereitung - Google Patents

Probenträger, deckel für probenträger und verfahren zur untersuchungsvorbereitung Download PDF

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WO2002041993A1
WO2002041993A1 PCT/EP2001/013651 EP0113651W WO0241993A1 WO 2002041993 A1 WO2002041993 A1 WO 2002041993A1 EP 0113651 W EP0113651 W EP 0113651W WO 0241993 A1 WO0241993 A1 WO 0241993A1
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WO
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sample carrier
sample
cover
cover plate
lid
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Application number
PCT/EP2001/013651
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English (en)
French (fr)
Inventor
Nico Michaelsen
Martin Klumpp
Olaf Sollböhmer
Sabine KÖSTER
Original Assignee
Evotec Oai Ag
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Publication date
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Priority to DE50113066T priority patent/DE50113066D1/de
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50853—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates with covers or lids

Definitions

  • the invention relates to a sample carrier, in particular a titer plate with a plurality of wells, into which small samples can be introduced. Furthermore, the invention relates to a lid for sample carriers and a method for preparing for examinations.
  • the smallest samples are in particular liquids or other samples with a volume of 0.01-50 ⁇ l, in particular 0.2 - 5 ⁇ l. Likewise, the samples can be cell cultivation in this order of magnitude, preferably on a 1-5 ⁇ l scale.
  • the sample carriers can be chips.
  • Chips usually have one or more channels as recesses, which can be, for example, capillary channels and possibly one or more liquid reservoirs.
  • it can be microfluidic chips with preferably two reservoirs, which are connected via a channel. are connected. A fluid exchange takes place between the two reservoirs, which can be regulated by means of suitable valves, membranes, osmotic barriers and / or ion barriers.
  • suitable valves membranes, osmotic barriers and / or ion barriers.
  • sample components can be separated from one another with such chips.
  • Known chips are made of silicon, glass, plastic or ceramic.
  • sample carriers can also be, for example, planar plates with a hydrophobic grid. Such plates are partially coated with a hydrophobic substance, so that droplets of sample liquid form in these areas, which can then be examined. Sample carriers can also be so-called SBS microtiter plate formats and the so-called Terasaki format.
  • the wells of titer plates can be produced, for example, by etching / milling processes or by using injection molding processes and by laser processing.
  • a lid for example, by which the wells in a titer plate are sealed, sterility can be ensured and any evaporation from the wells of the titer plate can be prevented, but the desired cultivation conditions cannot be set. For example, a CO 2 content between 5 - 7% is required for optimal cell cultivation (pH regulation of the cell culture medium), which cannot be adjusted by the conventional arrangements.
  • the object of the invention is to provide a sample carrier, in particular a titer plate, a lid for a sample carrier and a method for preparing for examinations, in particular of chemical and / or biological small samples, in which or in particular evaporation of samples is essentially avoided and at the same time, optimal cultivation conditions, ie adequate sterility and precise control of the gas exchange, in particular an exact adjustment of the CO 2 content for cells in sample carriers for very small samples, can be achieved.
  • the sample holder has a receiving part for taking small samples. If the sample holder is a titer plate, the smallest samples are placed in the wells of the titer plate. Is the sample carrier around a chip, the smallest samples are introduced into channels or recesses in the chip. Accordingly, the samples are applied to the sample in a sample carrier designed as a planar plate with a hydrophobic grid, so that drops of sample material form.
  • the wells of a titer plate or the wells of a chip preferably have a volume of 0.01 to 50 ⁇ l. In particular, the volume is 0.2 to 5 ⁇ l.
  • the sample carrier has a lid, through which the receiving part is closed such that a cavity is formed between a sample surface and the lid. The lid bottom side is thus at a distance from the sample surface and generally also from the top of the receiving part.
  • the cover is designed in such a way that a saturated atmosphere in the cavity is essentially retained in the event of changing ambient conditions.
  • the lid thus has a certain vapor permeability and / or moisture absorption and / or release ability.
  • the cover is preferably designed such that it is suitable for receiving and dispensing liquid.
  • the saturated atmosphere in the cavity remains constant with changing environmental conditions such that a deviation of less than 5% from a saturation level takes place. In particular, this deviation is less than 2
  • the lid of the sample holder according to the invention preferably has a porous cover plate. This preferably consists of ceramic or glass and serves as a liquid reservoir.
  • the vapor phase that arises from the liquid, which is preferably stored in the porous cover plate, creates a saturated atmosphere in the cavity between the sample carrier and the lid, thereby preventing the evaporation of sample liquid.
  • gas exchange through the porous lid is possible, so that the optimal C0 2 concentration in the cavity can be set, for example, for cell cultivation.
  • the gas exchange takes place, for example, via pores which are not closed by wetting liquid, so that the gas can pass through the pores to the outside.
  • an indirect gas exchange also takes place in that the gas, in particular C0 2 , is dissolved in the liquid and, if appropriate, outgassed from the liquid into the cavity.
  • the cover is designed such that liquid in the form of vapor can escape from the pores of the cover material.
  • the sample carrier according to the invention is introduced into an incubator and exposed to elevated temperatures, steam escapes from the liquid-saturated pores within the lid and creates an atmosphere which is saturated with the temperature in the cavity between the sample carrier and lid.
  • a gas exchange between the environment and the cavity between the sample holder and the lid is possible due to the non-liquid-filled pores, so that, for example, the optimal C0 2 concentration in the cavity can be set very well.
  • the porous lid material Due to the porous lid material, it is also possible to avoid condensation on the inside of the lid, as liquid is absorbed into the pores sufficiently quickly and dripping down into individual wells is prevented. In this way, falsification of the examinations by dripping liquid is excluded. Furthermore, the sterility required is maintained over a long incubation period by means of such a lid. This is achieved with a lid with small pore diameters (preferably 0.2-0.5 ⁇ m), which prevents germs from penetrating from the outside. Surprisingly, there is sufficient sterility even with larger pore diameters.
  • the lid is also designed so that no liquid can penetrate from the outside.
  • the lid preferably has a shape that can be used very well in automated examination systems.
  • a porous cover plate has the particular advantage that the atmosphere in the cavity between the sample holder and the lid can be adjusted by the choice of the liquid with which the porous plate is wetted.
  • the goal is z. B. that the vapor pressure change resulting from a temperature increase in the cavity between the sample carrier and the lid is essentially achieved by evaporation of the liquid contained in the cover plate, so as to prevent the evaporation of the samples.
  • This is achieved, inter alia, by the substantially larger active surface of the porous cover plate compared to the surface of the sample carrier, so that evaporation takes place very quickly on the surface of the porous plate and the vapor pressure in the cavity is thus built up in a short time.
  • a porous film is provided instead of or in addition to the porous cover plate.
  • the porosity of the film also ensures that the saturated atmosphere in the cavity between the receiving part and the cover is essentially retained in the event of changing ambient conditions.
  • the lid has a porous film instead of the porous cover plate, it is possible to use suitable pipettes o. the like to pierce through the film in order to be able to take samples from the sample carrier or from the wells of the titer plates or to be able to feed them.
  • a film that automatically closes again can be used as the film. This is possible due to the small size of the holes created.
  • foils can also be used in which the hole is retained, since with a small number of holes the dimensions of the holes are so small that there is no appreciable impairment of the atmosphere in the cavity between the foil and the receiving part.
  • a porous film in addition to a cover plate.
  • the foil is preferred arranged between the cover plate and the receiving part. This makes it possible to ensure or adapt sterility within the sample holder by a suitable choice of the pore size of the film.
  • the pore size of the cover plate can then be selected independently of the sterility requirements.
  • a cover plate can then, for example, a textile material, a sponge or another substance suitable for liquid storage z. B. in the form of porous flakes or beads.
  • the gas permeability of the lid can be controlled by the film used.
  • the pore diameter of the porous cover plate and / or the film are preferably less than 0.5 ⁇ m, in particular less than 0.2 ⁇ m. This can ensure sterility within the sample holder. Surprisingly, adequate sterility is achieved even with larger pore diameters.
  • the invention further relates to a lid for a sample holder, in particular a titer plate.
  • the lid according to the invention preferably has a porous cover plate which can be wetted with a liquid for regulating the vapor pressure.
  • the lid can be developed in accordance with the preferred embodiments of the sample carrier described above.
  • the cover can be used to hold electrodes which, for example, extend into individual wells and cause sample components to migrate in an electrical field.
  • the cover preferably has sensors. With the help of the sensors, for example, the moisture content in the cavity between the cover and the receiving part can be determined. Appropriate control connected to the sensors can, for example, automatically rewet the lid if the moisture content is too low. It is also possible to arrange the sensors in such a way that the moisture content of the cover plate itself can be determined. It is also advantageous to provide sensors for determining substance proportions in the cavity. With such sensors, for example, the CO 2 content in the cavity can be determined.
  • the cover preferably has grip prisms, so that the cover can be handled automatically by a gripping arm.
  • the grip prisms and the dimensions of the sample carrier preferably correspond to the dimensions and the position of the grip prisms in the sample holder which is handled together with the lid. It is thus possible to handle both the lid and the receiving part of the sample holder with the same gripper arm.
  • the channels provided in the chip are preferably micro or nano channels, the width and height of which are in the range from 1 ⁇ m to 1 mm. Electrodes can also be arranged within the channels, for example.
  • the sample carrier according to the invention is in particular for storing reagents, for storing samples, such as cells or other test substances, for separating liquid, for example by means of CE or CEC, for manipulating the Samples, for example by electroporation, electropermeation or hybridization and the like. be used.
  • sample carrier or the like a transparent glass plate. contains, so that the samples can be used by means of fluorescence correlation spectroscopy, in particular using convocal optics.
  • optical tweezers can also be used to hold particles in such sample carriers.
  • the invention further comprises a method for the preparation of examinations of chemical and / or biological small samples.
  • small samples with a volume of preferably 0.2-5 ⁇ l are introduced into wells of the sample carrier, in particular into wells of the titer plate.
  • the sample holder is then closed with a lid, which preferably has a porous cover plate.
  • the porous cover plate can advantageously be developed as described above.
  • the porous cover plate is wetted with a liquid. This achieves vapor pressure regulation in the cavity formed between the top of the sample and the lid.
  • the method according to the invention has the advantages described above with regard to the use of a lid with a porous cover plate.
  • the lid is preferably sterilized before the sample holder is closed. This prevents germs from getting into the samples when the sample carrier is closed.
  • a PBS buffer with at least 0.7% sodium chloride is preferably used as the liquid.
  • a buffer solution is preferably used which has essentially the same vapor pressure. points out how the samples contained in the wells. It is also advantageous to use a liquid with a pH of 7-8, in particular 7.5.
  • Fig. 1 is a schematic plan view of a sample holder according to the invention with a lid and
  • the cover 10 visible in FIG. 1 has a porous cover plate 12 which is carried by a holding part 14.
  • the embodiment shown is a frame-shaped holding part 14 which completely surrounds the cover plate 12.
  • the cover plate 12 can be glued into the holding part 14.
  • supports 16 (FIG. 2) are introduced into the holding part 14.
  • the supports 16 are L-shaped in cross-section and project inwards from the frame-shaped holding part 14, so that the cover plate 12 can be inserted into the cover 10 from above and lies on the supports 16.
  • the supports 16 are preferably also frame-shaped, so that they run completely along the inner edge 18 of the holding part 14. However, individual pads 16 can also be arranged distributed on the inner circumference 18 of the frame.
  • a sample carrier 20 (FIG. 2) has a frame-shaped holding part 22 with a rectangular opening.
  • a receiving part 24 with depressions 26 is arranged in this. The samples are accommodated in the depressions 26.
  • the receiving part 24 is made of plastic, for example, and has 26 through openings as recesses. These are closed on the underside, preferably with a glass plate 28.
  • the cover 10 has a sealing lip 30 on the cover plate 12 or the holding part 14 pointing in the direction of the receiving part 24.
  • the sealing lip 30 is connected to the holding part 14 via the support 16.
  • the sealing lip 30 is thus rectangular corresponding to the opening in the frame-shaped holding part 22.
  • a cavity 38 is formed between an underside 34 of the cover plate 12 and an upper side 36 of the receiving part 24.
  • a vapor pressure is formed in the cavity 38 due to the very low evaporation of liquid from the depressions 26 and due to the main evaporation of the liquid provided in the porous cover plate 12.
  • the lower part of the cavity 38 forms a recess in the sample carrier 20.
  • the sealing lip 30 engages in this recess in order to fix the position.

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Abstract

Ein Probenträger, insbesondere eine Titerplatte weist Vertiefungen (26) in einem Aufnahmeteil (24) auf. In den Vertiefungen sind Kleinstproben mit einem Volumen von vorzugsweise 0,2 - 5 νl enthalten. Die Vertiefungen (26) sind mit einem Deckel (10) verschlossen. Zur Minimierung der Evaporation von Proben in einem Hohlraum (38) weist der Deckel (10) vorzugsweise eine poröse Abdeckplatte (12) auf. Die poröse Abdeckplatte (12) ist mit Flüssigkeit benetzbar.

Description

Probenträger, Deckel für Probenträger und Verfahren zur Untersuchungsvorbereitung
Die Erfindung betrifft einen Probenträger, insbesondere eine Titerplatte mit mehreren Vertiefungen, in die Kleinstproben eingebracht werden können. Ferner betrifft die Erfindung einen Deckel für Probenträger sowie ein Verfahren zur Untersuchungs- vorbereitung. Bei den Kleinstproben handelt es sich insbesondere- um Flüssigkeiten oder andere Proben mit einem Volumen von 0,01-50 μl , insbesondere 0,2 - 5 μl . Ebenso kann es sich bei den Proben um Zellkultivierung in dieser Größenordnung handeln, vorzugsweise im 1-5-μl-Maßstab.
Ferner kann es sich bei den Probenträgern um Chips handeln. Chips weisen als Ausnehmungen üblicherweise eine oder mehrere Kanäle, bei denen es sich beispielsweise um Kapillarkanäle und ggf. ein oder mehrere Flüssigkeitsreservoirs handeln kann, auf. Beispielsweise kann es sich um mikrofluidische Chips mit vorzugsweise zwei Reservoirs handeln, die über einen Kanal mitein- ander verbunden sind. Zwischen den beiden Reservoirs findet ein Fluidaustausch statt, der durch geeignete Ventile, Membranen, osmotische Barrieren und/oder Ionensperren geregelt werden kann. Mit derartigen Chips kann beispielsweise das Mischverhalten von Flüssigkeiten, z.B. unter Einfluss elektromagnetischer Kräfte untersucht werden. Ferner können mit derartigen Chips Probenbestandteile voneinander getrennt werden. Bekannte Chips sind aus Silizium, Glas, Kunststoff oder Keramik hergestellt.
Ferner kann es sich bei Probenträgern beispielsweise auch um planare Platten mit hydrophobem Raster handeln. Derartige Platten sind partiell mit einer hydrophoben Substanz beschichtet, so dass sich in diesen Bereichen Tröpfchen aus Probenflüssigkeit bilden, die sodann untersucht werden können. Bei Probenträgern kann es sich ferner um sogenannte SBS-Mikrotiterplat- tenformate und um das sogenannte Terasaki-Format handeln.
Die Vertiefungen von Titerplatten können beispielsweise durch Ätz-Fräsverfahren oder durch Verwendung von Spritzgussverfahren sowie durch Laserbearbeitung hergestellt werden.
Bei der Untersuchung von Kleinstprobenmengen mittels Probenträgern besteht das Problem, dass beim Handhaben der Probenträger in Untersuchungsanlagen ein Teil der Proben verdunstet. Bei derartig kleinen Probenmengen führt auch bereits eine geringe Verdunstung zu einer kritischen Konzentrationsänderung der Kleinstprobe. Dies führt zu verfälschten und teilweise nicht mehr aussagekräftigen Untersuchungsergebnissen. Insbesondere bei der Zellkultivierung mit Hilfe von Inkubatoren reicht die vorhandene Feuchtigkeit nicht aus, um Probenflüssigkeiten im Kleinstmaßstab nachhaltig vor Verdunstung, d.h. bei längeren Inkubationszeiten, zu schützen. Ferner besteht beim Handling von Probenträgern in Untersuchungsanlagen eine erhöhtes Sterilitätsproblem, wenn es sich um Kleinstproben handelt.
Durch das Vorsehen eines Deckels, durch den beispielsweise die Vertiefungen in einer Titerplatte dicht verschlossen werden, kann eine entsprechende Sterilität zwar sichergestellt und auch jegliche Verdunstung aus den Vertiefungen der Titerplatte unterbunden werden, es lassen sich aber nicht die gewünschten Kultivierungsbedingungen einstellen. So wird z.B. ein C02-Ge- halt zwischen 5 - 7 % zur optimalen Zellkultivierung (pH-Regulation des Zellkulturmediums) benötigt, der durch die herkömmlichen Anordnungen nicht eingestellt werden kann.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen Probenträger, insbesondere eine Titerplatte, einen Deckel für einen Probenträger sowie ein Verfahren zur Untersuchungsvorbereitung, insbesondere von chemischen und/ oder biologischen Kleinstproben zu schaffen, bei der oder bei dem insbesondere eine Verdunstung von Proben im Wesentlichen vermieden wird und gleichzeitig optimale Kultivierungsbedingungen, d.h. ausreichende Sterilität und genaue Steuerung des Gasaustausches, insbesondere eine genaue Einstellung des C02-Gehaltes für Zellen in Probenträgern für Kleinstproben, erreicht werden.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch die Merkmale des Anspruchs 1, 14 oder 15.
Der Probenträger weist ein Aufnahmeteil zur Aufnahme von Kleinstproben auf . Wenn es sich bei dem Probenträger um eine Titerplatte handelt, werden die Kleinstproben in Vertiefungen der Titerplatte eingebracht. Handelt es sich bei dem Proben- träger um einen Chip, so werden die Kleinstproben in Kanäle oder in Vertiefungen des Chips eingebracht. Entsprechend werden die Proben bei einem als planare Platte ausgebildeten Probenträger mit einem hydrophoben Raster auf das Raster aufgebracht, so dass sich Tropfen aus Probenmaterial bilden. Die Vertiefungen einer Titerplatte oder die Vertiefungen eines Chips weisen vorzugsweise ein Volumen von 0,01 bis 50 μl auf. Insbesondere beträgt das Volumen 0,2 bis 5 μl . Ferner weist der Probenträger einen Deckel auf, durch den das Aufnahmeteil derart verschlossen ist, dass zwischen einer Probenoberfläche und dem Deckel ein Hohlraum ausgebildet ist. Die Deckeluhterseite weist somit einen Abstand zu der Probenoberfläche und im Allgemeinen auch zu der Oberseite des Aufnahmeteils auf.
Der Deckel ist erfindungsgemäß derart ausgebildet, dass eine gesättigte Atmosphäre in dem Hohlraum bei sich verändernden Umgebungsbedingungen im Wesentlichen erhalten bleibt. Der Deckel weist somit eine gewisse Dampfdurchlässigkeit und/ oder Feuchtigkeitsaufnahme und/ oder -abgabefähigkeit auf.
Vorzugsweise ist der Deckel derart ausgebildet, dass er zur Aufnahme und zur Abgabe von Flüssigkeit geeignet ist . Insbesondere bleibt die gesättigte Atmosphäre in dem Hohlraum bei sich ändernden Umgebungsbedingungen derart konstant, dass eine Abweichung von weniger als 5 % von einem Sättigungsniveau stattfindet. Insbesondere ist diese Abweichung geringer als 2
Mit dem erfindungsgemäßen Probenträger können die Kultivierungsbedingungen für z. B. in Vertiefungen einer Titerplatte vorgesehene Zellen auch bei sich ändernden Außenbedingungen aufrecht erhalten werden. Der Deckel des erfindungsgemäßen Probenträgers weist vorzugsweise eine poröse Abdeckplatte auf. Diese besteht bevorzugt aus Keramik oder Glas und dient als Flüssigkeitsspeicher. Die aus der vorzugsweise in der porösen Abdeckplatte gespeicherten Flüssigkeit entstehende Dampfphase schafft in dem Hohlraum zwischen Probenträger und Deckel eine gesättigte Atmosphäre, wodurch die Verdunstung von Probenflüssigkeit verhindert wird. Gleichzeitig ist ein Gasaustausch durch den porösen Deckel möglich, so dass z.B. für die Zellkultivierung die optimale C02- Konzentration in dem Hohlraum eingestellt werden kann. Der Gasaustausch erfolgt beispielsweise über nicht von Benetzungsflüs- sigkeit verschlossene Poren, so dass das Gas durch die Poren hindurch nach außen gelangen kann. Zusätzlich oder anstatt dieses direkten Gasaustausches findet auch ein indirekter Gasaustausch statt, indem das Gas, insbesondere C02, in der Flüssigkeit gelöst wird und ggf. aus der Flüssigkeit in den Hohlraum ausgast .
Der Deckel ist erfindungsgemäß so ausgebildet, dass Flüssigkeit in Form von Dampf aus den Poren des Deckelmaterials entweichen kann. Wird z.B. der erfindungsgemäße Probenträger in einen Inkubator eingebracht und erhöhten Temperaturen ausgesetzt, entweicht aus den flüssigkeitsgesättigten Poren innerhalb des Deckels Dampf und schafft eine entsprechend der Temperatur gesättigte Atmosphäre im Hohlraum zwischen Probenträger und Deckel. Wie vorstehend beschrieben, ist z. B. durch die nicht mit Flüssigkeit gefüllten Poren gleichzeitig ein Gasaustausch zwischen der Umgebung und dem Hohlraum zwischen Probenträger und Deckel möglich, so dass z.B. die optimale C02-Konzentration in dem Hohlraum sehr gut eingestellt werden kann. Durch das poröse Deckelmaterial ist es weiterhin möglich, dass Kondensatbildung an der Deckelinnenseite vermieden wird, da konden- sierende Flüssigkeit ausreichend schnell in die Poren aufgenommen und somit ein Hinuntertropfen in einzelne Vertiefungen verhindert wird. Auf diesem Wege wird eine Verfälschung der Untersuchungen durch hinuntertropfende Flüssigkeit ausgeschlossen. Ferner ist durch einen derartigen Deckel die erforderliche Sterilität über einen langen Inkubationszeiträum gewahrt. Dies wird mit einem Deckel mit kleinen Porendurchmessern (vorzugsweise 0,2 - 0,5 μm) erreicht, wodurch verhindert wird, dass Keime von außen eindringen können. Überraschenderweise ist auch bei größeren Porendurchmessern eine hinreichende Sterilität gegeben. Der Deckel ist weiterhin so ausgestaltet, dass von außen weiterhin keine Flüssigkeit nach innen dringen kann. Vorzugsweise weist der Deckel eine Form auf, die sehr gut in automatisierten Untersuchungssystemen verwendet werden kann.
Das Vorsehen einer porösen Abdeckplatte hat insbesondere den Vorteil, dass die Atmosphäre in dem Hohlraum zwischen Probenträger und Deckel durch die Wahl der Flüssigkeit, mit der die poröse Platte benetzt wird, eingestellt werden kann. Ziel ist es z. B., dass die sich aufgrund einer Temperaturerhöhung ergebende Dampfdruckänderung in dem Hohlraum zwischen Probenträger und Deckel im Wesentlichen durch Verdunstung der in der Abdeckplatte enthaltenen Flüssigkeit erreicht wird, um somit die Verdunstung der Proben zu verhindern. Erreicht wird dieses u. a. durch die wesentlich größere aktive Oberfläche der porösen Abdeckplatte im Vergleich zur Oberfläche des Probenträgers, so dass die Verdunstung sehr schnell an der Oberfläche der porösen Platte stattfindet und somit der Dampfdruck in dem Hohlraum in kurzer Zeit aufgebaut wird. So wird in der Regel eine Flüssigkeit gewählt, die denselben oder einen ähnlichen Dampfdruck wie die Probenflüssigkeit aufweist. Somit findet eine automatische Regulierung des Dampfdruckes in dem Hohlraum statt . Dies hat zur Folge, dass nur ein geringer Anteil der Probenflüssigkeit zum Füllen des Hohlraums bis zum Erreichen des Sättigungsdampfdrucks verdunstet.
Bei langen Inkubationszeiten ist es möglich, durch wiederholtes Benetzen der Abdeckplatte die Sterilität innerhalb des Probenträgers über lange Zeit aufrecht zu erhalten. Da die Benetzung der Abdeckplatte von außen erfolgt, muss der Deckel des Probenträgers hierzu nicht abgenommen werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist anstatt oder zusätzlich zur porösen Abdeckplatte eine poröse Folie vorgesehen. Durch die Porosität der Folie wird ebenfalls erreicht, dass die gesättigte Atmosphäre in dem Hohlraum zwischen Aufnahmeteil und Deckel bei sich verändernden Umgebungsbedingungen im Wesentlichen erhalten bleibt.
Sofern der Deckel anstatt der porösen Abdeckplatte eine poröse Folie aufweist, ist es möglich, mit geeigneten Pipetten o . dgl . durch die Folie hindurchzustechen, um von dem Probenträger oder aus den Vertiefungen der Titerplatten Proben entnehmen oder diesen zuführen zu können. Als Folie kann hierbei eine Folie verwendet werden, die sich automatisch wieder verschließt. Dies ist aufgrund der geringen Größe der hervorgerufenen Löcher möglich. Ferner können auch Folien verwendet werden, bei denen das Loch erhalten bleibt, da bei einer geringen Anzahl von Löchern die Abmessungen der Löcher so gering ist, dass keine nennenswerte Beeinträchtigung der Atmosphäre in dem Hohlraum zwischen Folie und Aufnahmeteil erfolgt .
Besonders bevorzugt ist das Vorsehen einer porösen Folie zusätzlich zu einer Abdeckplatte. Hierbei ist die Folie Vorzugs- weise zwischen der Abdeckplatte und dem Aufnahmeteil angeordnet . Hierdurch ist es möglich, durch geeignete Wahl der Porengröße der Folie die Sterilität innerhalb des Probenträgers zu gewährleisten oder anzupassen. Die Porengröße der Abdeckplatte kann sodann unabhängig von den Sterilitätsanforderungen gewählt werden. Als Abdeckplatte kann sodann beispielsweise ein textiles Material, ein Schwamm oder ein anderer zur Flüssigkeitsspeicherung geeigneter Stoff z. B. in Form poröser Flocken oder Kügelchen verwendet werden.
Weiterhin kann die Gasdurchlässigkeit des Deckels durch die verwendete Folie gesteuert werden.
Die Porendurchmesser der porösen Abdeckplatte und/ oder der Folie sind vorzugsweise kleiner als 0,5 μm, insbesondere kleiner als 0,2 μm. Hierdurch kann die Sterilität innerhalb des Probenträgers sichergestellt werden. Überraschenderweise wird eine ausreichende Sterilität auch mit größeren Porendurchmessern erreicht .
Die Erfindung betrifft ferner einen Deckel für einen Probenträger, insbesondere eine Titerplatte. Der erfindungsgemäße Deckel weist vorzugsweise eine poröse Abdeckplatte auf, die zur Dampfdruckregulierung mit einer Flüssigkeit benetzbar ist. Der Deckel kann entsprechend den vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausfuhrungsformen des Probenträgers weitergebildet sein.
Ferner kann der Deckel zur Aufnahme von Elektroden dienen, die beispielsweise in einzelne Vertiefungen hineinreichen und die Wanderung von Probenbestandteilen in einem elektrischen Feld bewirken. Vorzugsweise weist der Deckel Sensoren auf. Mit Hilfe der Sensoren kann beispielsweise der Feuchtigkeitsgehalt in dem Hohlraum zwischen dem Deckel und dem Aufnahmeteil bestimmt werden. Durch eine entsprechende an die Sensoren angeschlossene Steuerung kann beispielsweise bei einem zu niedrigen Feuchtigkeitsgehalt automatisch eine erneute Befeuchtung des Deckels erfolgen. Ferner ist es möglich, die Sensoren derart anzuordnen, dass der Feuchtigkeitsgehalt der Abdeckplatte selbst bestimmt werden kann. Es ist ebenso vorteilhaft, Sensoren zur Bestimmung von Substanz-Anteilen in dem Hohlraum vorzusehen. Mit der- artigen Sensoren kann beispielsweise der C02-Gehalt in dem Hohlraum bestimmt werden.
Ferner weist der Deckel vorzugsweise Griffprismen auf, so dass der Deckel automatisch von einem Greifarm gehandhabt werden kann. Die Griffprismen sowie die Abmessungen des Probenträgers entsprechen vorzugsweise den Abmessungen und der Lage der Griffprismen bei dem zusammen mit dem Deckel gehandhabten Probenträger. Es ist somit möglich, sowohl den Deckel als auch das Aufnahmeteil des Probenträgers mit demselben Greifarm zu handhaben.
Sofern es sich bei dem Probenträger um einen Chip handelt, handelt es sich vorzugsweise bei den in dem Chip vorgesehenen Kanälen um Mikro- oder Nannokanäle, deren Breite und Höhe im Bereich von 1 μm bis 1 mm liegt. Innerhalb der Kanäle können beispielsweise auch Elektroden angeordnet sein.
Der erfindungsgemäße Probenträger ist insbesondere zur Aufbewahrung von Reagenzien, zur Aufbewahrung von Proben, wie Zellen oder anderen Probesubstanzen, zur Trennung von Flüssigkeit, beispielsweise mittels CE oder CEC, zur Manipulation der Proben, beispielsweise durch Elektroporation, Elektropermeation oder Hybridisierung u.dgl. verwendet werden.
Es ist ferner möglich, dass der Probenträger eine durchsichtige Glasplatte o.dgl. enthält, so dass die Proben mittels Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie, insbesondere unter Verwendung von konvokalen Optiken eingesetzt werden kann. Insbesondere kann bei derartigen Probenträgern auch eine optische Pinzette zum Halten von Partikeln eingesetzt werden.
Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Untersuchungs- vorbereitung von chemischen und/ oder biologischen Kleinstproben. Hierbei werden Kleinstproben mit einem Volumen von vorzugsweise 0,2 - 5 μl in Vertiefungen des Probenträgers, insbesondere in Vertiefungen der Titerplatte eingebracht . Anschließend wird der Probenträger mit einem Deckel, der vorzugsweise eine poröse Abdeckplatte aufweist, verschlossen. Die poröse Abdeckplatte kann wie vorstehend beschrieben vorteilhaft weitergebildet sein. Anschließend wird erfindungsgemäß die poröse Abdeckplatte mit einer Flüssigkeit benetzt. Hierdurch wird eine Dampfdruckregulierung in dem zwischen der Probenoberseite und dem Deckel ausgebildeten Hohlraum erreicht. Das erfindungsgemäße Verfahren weist die vorstehend beschriebenen Vorteile hinsichtlich der Verwendung eines Deckels mit poröser Abdeckplatte auf.
Vorzugsweise wird der Deckel vor dem Verschließen des Probenträgers sterilisiert. Hierdurch ist vermieden, dass Keime beim Verschließen des Probenträgers in die Proben gelangen.
Vorzugsweise wird als Flüssigkeit ein PBS-Puffer mit mindestens 0,7 % Natriumchlorid verwendet . Vorzugsweise wird eine Pufferlösung verwendet, die im Wesentlichen denselben Dampfdruck auf- weist, wie die in den Vertiefungen enthaltenen Proben. Es ist ferner vorteilhaft, eine Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 7 - 8, insbesondere von 7,5, zu verwenden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand einer bevorzugten Ausführungsform, unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen näher erläutert .
Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Draufsicht auf einen erfindungsgemäßen Probenträger mit Deckel und
Fig. 2 einen Schnitt entlang der Linie II-II in Fig.
1.
Der in Fig. 1 sichtbare Deckel 10 weist eine poröse Abdeckplatte 12 auf, die von einem Halteteil 14 getragen ist. Bei der dargestellten Ausfuhrungsform handelt es sich um ein rahmen- förmiges Halteteil 14, das die Abdeckplatte 12 vollständig umgibt. Zur Fixierung der Abdeckplatte 12 in dem Halteteil 14 kann die Abdeckplatte 12 in das Halteteil 14 eingeklebt sein. Um die Lage genau zu definieren, sind in das Halteteil 14 Auflagen 16 (Fig. 2) eingebracht.
Die Auflagen 16 sind im Querschnitt L-förmig und ragen von dem rahmenförmigen Halteteil 14 nach innen, so dass die Abdeckplatte 12 von oben in den Deckel 10 eingelegt werden kann und auf den Auflagen 16 liegt. Die Auflagen 16 sind vorzugsweise ebenfalls rahmenförmig, so dass sie vollständig entlang der inneren Kante 18 des Halteteils 14 verlaufen. Es können jedoch auch einzelne Auflagen 16 am inneren Umfang 18 des Rahmens verteilt angeordnet sein. Ein Probenträger 20 (Fig. 2) weist ein rahmenförmiges Halteteil 22 mit einer rechteckigen Öffnung auf. In dieser ist ein Aufnahmeteil 24 mit Vertiefungen 26 angeordnet. In den Vertiefungen 26 sind die Proben untergebracht. Das Aufnahmeteil 24 besteht beispielsweise aus Plastik und weist als Vertiefungen 26 Durchgangsöffnungen auf. Diese sind auf der Unterseite, vorzugsweise mit einer Glasplatte 28, verschlossen.
Um den Deckel 10 lagegenau auf dem Probenträger 20 fixieren zu können, weist der Deckel 10 an der Abdeckplatte 12 oder dem Halteteil 14 eine in Richtung des Aufnahmeteils 24 weisende Dichtlippe 30 auf. Im dargestellten Ausführungsbeispiel ist die Dichtlippe 30 über die Auflage 16 mit dem Halteteil 14 verbunden. Es handelt sich im dargestellten Ausführungsbeispiel um eine bevorzugte Ausführungsform in der die Dichtlippe vollständig entlang des inneren Umfangs 32 des Probenträgers 20 verläuft. Die Dichtlippe 30 ist somit entsprechend der Öffnung in dem rahmenförmigen Halteteil 22 rechteckig.
Zwischen einer Unterseite 34 der Abdeckplatte 12 und einer Oberseite 36 des Aufnahmeteils 24 ist ein Hohlraum 38 ausgebildet. In dem Hohlraum 38 bildet sich auf Grund sehr geringer Verdunstung von Flüssigkeit aus den Vertiefungen 26 sowie aufgrund der hauptsächlichen Verdunstung der in der porösen Abdeckplatte 12 vorgesehenen Flüssigkeit ein Dampfdruck.
Der untere Teil des Hohlraums 38 bildet eine Ausnehmung in dem Probenträger 20. In diese Ausnehmung greift die Dichtlippe 30 zur Lagefixierung ein.

Claims

Patentansprüche
1. Probenträger, insbesondere Titerplatte, mit
einem Aufnahmeteil (24) zur Aufnahme von Kleinstproben und
einem das Aufnahmeteil (24) derart verschließenden Deckel (10) , dass zwischen einer Probenoberfläche und dem Deckel (10) ein Hohlraum (38) ausgebildet ist, wobei der Deckel (10) derart ausgebildet ist, dass eine gesättigte Atmosphäre in dem Hohlraum (38) bei sich verändernden Umgebungsbedingungen im Wesentlichen erhalten bleibt.
2. Probenträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel zum Beibehalten der gesättigten Atmosphäre in dem Hohlraum (38) zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeit geeignet ist.
3. Probenträger nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass bei sich ändernden Umgebungsbedingungen die gesättigte Atmosphäre um weniger als 5 %, insbesondere um weniger als 2 % von einem maximalen Sättigungsniveau abweicht .
4. Probenträger nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel (10) eine vorzugsweise mit einer Flüssigkeit benetzbare poröse Abdeckplatte (12) aufweist .
5. Probenträger nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel (10) eine poröse Folie aufweist .
6. Probenträger nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die poröse Folie parallel zur Abdeckplatte (12) , vorzugsweise zwischen der Abdeckplatte (12) und dem Aufnahmeteil
(24), angeordnet ist.
7. Probenträger nach einem der Ansprüche 4 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass die poröse Abdeckplatte (12) und/ oder die Folie von einem die Abdeckplatte (12) rahmenförmig umgebenden Halteteil (14) getragen ist.
8. Probenträger nach einem der Ansprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass an dem Deckel (10) und/oder dem Halte- teil (14) eine in Richtung des Aufnahmeteils (24) weisende Dichtlippe (30) vorgesehen ist.
9. Probenträger nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichtlippe (30) in sich geschlossen ist und vorzugsweise entlang des Randes (32) des Auf ahmeteils (24) verläuft.
10. Probenträger nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufnahmeteil (24) von einem erhöhten Rahmen
(22) umgeben ist, so dass eine Ausnehmung ausgebildet ist, in die die Dichtlippe (30) zur Lagefixierung eingreift.
11. Probenträger nach einem der Ansprüche 4 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der porösen Abdeckplatte (12) und/ oder der Folie einen mittleren Porendurchmesser von weniger als 0,5 μm, insbesondere von weniger als 0,2 μm aufweisen.
12. Probenträger nach einem der Ansprüche 4 - 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckplatte (12) aus Keramik oder Glas besteht .
13. Probenträger nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel (10) einen Sensor, insbesondere zur Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts und/oder von Substanz-Anteilen in dem Hohlraum (38), aufweist.
14. Deckel für einen Probenträger, insbesondere eine Titerplatte, gekennzeichnet durch eine poröse Abdeckplatte (12) , die zur Dampfdruckregulierung mit einer Flüssigkeit benetzbar ist.
15. Verfahren zur Untersuchungsvorbereitung von chemischen und/ oder biologischen Kleinstproben mit den Schritten:
Zuführen der Kleinstproben zu einem Probenträger, insbesondere Einbringen der Kleinstproben in Vertiefungen (26) einer Titerplatte,
Verschließen des Probenträgers mit einem Deckel (10) , wobei der Deckel (10) derart ausgebildet ist, dass eine gesättigte Atmosphäre in einem zwischen dem Deckel und einer Probenoberfläche ausgebildeten Hohlraum bei sich ändernden Umgebungsbedingungen im Wesentlichen erhalten bleibt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem der, vorzugsweise eine poröse Abdeckplatte (12) aufweisende Deckel (10) mit einer Flüssigkeit zur Atmosphärenregulierung benetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, bei welchem der Deckel (10) vor dem Verschließen des Probenträgers sterilisiert wird.
18. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Flüssigkeit ein PBS-Puffer mit mindestens 0,7 % Natriumchlorid verwendet wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 - 18, dadurch gekennzeichnet, dass eine Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 7 - 8, insbesondere von 7,5 verwendet wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 - 19, bei welchem vor oder nach dem Einbringen der Probe eine Reagenz- oder eine Nährstofflösung in die Vertiefungen (26) eingebracht wird.
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