WO2002034268A1 - Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine - Google Patents

Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine Download PDF

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methyl methacrylate
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Noboru Sekiya
Yoshinori Ii
Masayuki Ishikawa
Hiroshi Azuma
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Definitions

  • the present invention relates to 5-acetyl-4,6-dimethyl-2- [2- [4- (2-methyl
  • 3HCI 5-H-acetyl-4,61-dimethyl-21- [2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] ethylamino] pyrimidine 'trihydrochloride
  • 3HCI has an ⁇ -blocker effect. It is useful as a therapeutic agent for dysuria (JP-A-62-51672, JP-A-3-90027 (USP 5,075,308)). Although this compound is stable, it has properties that both absorption and metabolism are fast, so that effective blood levels cannot be maintained for a long time.
  • the blood concentration pattern of a normal tablet tablette containing 3 mg of the present compound prepared in Comparative Example 1 described later
  • the present inventors have studied the preparation of a sustained-release preparation of the present compound.
  • sustained-release preparation When preparing a sustained-release preparation, coating is usually performed around the granules or tablets with a sustained-release film.
  • the present inventors also conducted various studies on this technique, and found that ethyl cellulose, ethyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylated trimethylammonium muethyl copolymer (Eudragit RS 30 D, registered trademark, It was confirmed that sustained-release preparations using (Pharma Co., Ltd.) as a controlled release membrane could release the drug continuously for over 12 hours. However, in all cases, the elution rate was greatly affected by the pH, and the release pattern was not constant, and it was colored over time and lacked stability.
  • the present inventors considered that the release pattern of the above-mentioned preparations was not stable and unstable over time, possibly because the compound was a hydrochloride.
  • the present invention relates to the following sustained-release preparations 1 to 5.
  • the water-insoluble polymer having no hydrophilic group is composed of ethyl acrylate and Slow-release of 5-acetyl-4,6-dimethyl 2- [2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] ethylamino] pyrimidine trihydrochloride as described in 1 above, which is a copolymer of methyl acrylate Formulation.
  • the sustained-release preparation of the present invention comprises drug particles and a release controlling film.
  • Drug particles consist of the present compound, excipients, fluidizers, binders, etc., and are prepared by crushing, mixing and granulating.
  • excipient examples include corn starch and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the core material may or may not be used, but the use of the core material is more advantageous in terms of sphericity and stability of the release pattern.
  • sucrose or cellulose can be used as the core material.
  • the compounding ratio of the present compound and excipients in the drug particles is, for example, about 100 g of the present compound, about 300 to 700 g of excipient, and about 3 to 30 g of a fluidizing agent.
  • the core material is used up to about 2500 g.
  • the controlled-release film used in the sustained-release preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a film made of a pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer having no hydrophilic group.
  • the hydrophilic group refers to a group that has an affinity for water, such as a hydroxyl group, an amino group, and a hydroxyl group. It may be ionic or non-ionic.
  • Preferred materials used as the controlled release film in the present invention include a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate.
  • a more preferred release controlling film material is a copolymer in which the ratio of ethyl acrylate to methyl methacrylate is 1 to 4 ethyl acrylates per 1 methyl methacrylate. A more desirable ratio is 1.5 to 3.5 of ethyl acrylate to 1 of methyl methacrylate.
  • an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer emulsion (Eudragit NE 30D (registered trademark, manufactured by Laem Pharma)) is listed. I can do it.
  • Eudragit NE 30D is an emulsion of a copolymer obtained in an aqueous solution of ethyl acrylate and methyl methacrylate in a polyoxyethylene noel phenyl ether (100E. ⁇ .) Solution.
  • the dried product contains 7.0 to 10.0% of methoxyl groups and 21.0 to 33.0% of ethoxyl groups.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • a water-insoluble polymer having no hydrophilic group, an anti-adhesion agent (eg, talc, etc.) and a solvent (eg, water, etc.) are mixed, and the obtained emulsion is mixed with a fluidizing agent (eg, light anhydrous 4. Coat the dry particles of 4 with an acid.
  • a fluidizing agent eg, light anhydrous 4.
  • Curing by holding the controlled release film on the particles at a temperature of 50-100 ° C., preferably 60-80 ° C., for 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 8 hours. Is performed.
  • the controlled release membrane is preferably coated in an amount to provide about 10 to 14% by weight of the cured drug particles.
  • FIG. 9 shows a preferred embodiment of the preparation particles of the present invention, which comprises a granulation core material (1) and a drug layer (2) of the present compound coated with a controlled release film (3) of the present invention.
  • FIG. 4 shows a partially cutaway perspective view.
  • the granules are granulated by the above method to give granules having an average particle size of 0.1 mm to several mm, preferably about lmm. This granule can be used as it is as a granule or filled into a capsule to form a final product.
  • FIG. 1 is a graph showing the pattern of blood drug concentration when a normal tablet of the present compound was administered to humans.
  • FIG. 2 is a graph showing blood drug concentration patterns when a sustained release preparation of the present invention was administered to humans.
  • FIG. 3 is a graph showing the release patterns of the preparation of the present invention at various pHs.
  • FIG. 4 is a graph showing the release pattern of the preparation of the present invention after the accelerated test.
  • FIG. 5 is a graph showing the release pattern of a normal tablet of the present compound.
  • FIG. 6 is a graph showing the release patterns at various pHs of a sustained-release preparation of the present compound using an ethylcellulose membrane.
  • FIG. 7 is a graph showing the release pattern of the sustained-release preparation of the present compound using an ethylcellulose membrane after an accelerated test.
  • FIG. 8 is a graph showing the release patterns at various pHs of a sustained-release preparation by Eudragit RS30D film of the present compound.
  • FIG. 9 is a partially cutaway perspective view of a preferred embodiment of the sustained release preparation of the present invention.
  • Example 1 Production of sustained-release preparation of the present invention
  • This compound (the drug substance; 30 g), corn starch (187.5 g) and light anhydrous silicic acid (lg) were mixed.
  • Crystalline cellulose particles 700 g, particle size 0.5-0.7 mm
  • the granules were dried using a fluid bed dryer and classified.
  • the obtained drug particles (average particle size: 600 to 700 Aim, 400 g) were added to talc (24 g) and an aqueous suspension of Eudragit NE 30D (registered trademark; Rohm Pharma Co., 80 g, solid content 24 g).
  • Example 2 Mass production of the sustained-release preparation of the present invention
  • Example 1 the amounts of the raw materials were as follows: the present compound (the drug substance; 1.6 kg), corn starch (9.8 kg), light anhydrous silicic acid (60 g), crystalline cellulose particles (37 kg, particle size 0.5 to 0.7 mg), The same procedure as in Example 1 (method of producing drug particles) was performed in place of hydroxypropyl cellulose (1.705 kg) and an ethanol solution (18.3 kg) to obtain drug particles of about 50 kg.
  • Example 1 Method of manufacturing a drug control layer was performed using 19 kg (solid content: 5.7 kg) to obtain a sustained-release preparation of the present invention.
  • the dissolution test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia paddle method at 100 rpm. As the eluate, buffers of various pHs assuming the inside of the human digestive tract were used. The results are shown in Figure 3. The dissolution test was also performed for 2 months with (1) 60 ° C heating test, (2) humidification test at 40 ° C 75%, and (3) light exposure test. And examined its stability. Purified water was used for the eluate. Figure 4 shows the results. In the figure, “initial” refers to the drug product without any treatment. In the dissolution test using the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia, a similar release pattern was observed at any pH, and no change in the pattern due to pH was observed.
  • Fluid bed granulation by mixing this compound (the drug substance; 30 g) with mannitol (577 g), microcrystalline cellulose (300 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (50 g), and light anhydrous silicic acid (5 g) Hydroxypropylcellulose (30 g) aqueous solution was sprayed with a machine to granulate. After the completion of granulation, the mixture was dried, mixed with magnesium stearate (8 g), and compressed into tablets to obtain uncoated tablets. Hydroxypropyl methylcellulose (9 g), macrogol 6000 (0.9 g), titanium oxide (3 g) and water were added to the obtained uncoated tablets, and a coating solution was prepared so that the total amount became 90 g. The resulting uncoated tablets were coated to give tablets (10000 tablets) containing 3 mg of the present compound.
  • This compound (the drug substance; 30 g), corn starch (187.5 g) and light anhydrous silicic acid (lg) were mixed. This was coated and granulated by using a solution of hydroxypropylcellulose (24 g) in ethanol (376 g) as a binder and microcrystalline cellulose particles (700 g) as core particles. The granules were dried using a fluid bed dryer Later, it was classified.
  • the obtained drug particles (400 g) were combined with glycerin fatty acid ethyl (15.6 g), hydroxypropylmethylcellulose (TC5EW: registered trademark, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (1.6 g) and ethylcellulose (Aquacoat) (Registered trademark, Asahi Kasei Corporation) (109.2 g, 62.8 g as solid content). After applying the prescribed coating solution, curing was performed. The obtained granules were filled into gelatin capsules so that the content of the present compound per 1 capsule was 3 mg.
  • Example 1 the dissolution test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia paddle method 100 rpm. A stability test was performed in the same manner as in Example 1. Purified water was used as the eluate. However, the light exposure was performed using a 300k look instead of a 1200k look. The results are shown in Figure 6 (Paddle method dissolution test in the Japanese Pharmacopoeia) and Figure 7 (Stability test). As a result of the dissolution test, no difference in dissolution due to pH was observed. After accelerated heating, humidification, and light exposure tests (stability tests), light brown discoloration was observed with the naked eye under all conditions. As shown in FIG. 7, among the accelerated tests, the dissolution rate of the formulation after the 60 ° C. heating test was significantly increased, and a change with time was observed. Comparative Example 3: Sustained-release preparation using Eudragit RS30D (registered trademark)
  • This compound (the drug substance; 30 g), corn starch (187.5 g), and light anhydrous silicic acid (lg) were mixed. This was coated and granulated by using a solution of hydroxypropyl cellulose (24 g) in ethanol (376 g) as a binder and microcrystalline cellulose particles (700 g) as core material particles. The granulated product was dried using a fluidized bed drier and then classified.
  • the obtained drug particles (400 g) were added to talc (16.2 g) and triester citrate.
  • curing was performed at the end of the application of the predetermined coating solution.
  • the obtained granules were filled into gelatin capsules so that the content of the present compound per capsule was 3 mg.
  • Fig. 8 shows the results. A large difference was observed in the elution rate depending on the pH. Elution was very slow at pH 1.2 and pH 6.8, and elution was fast at pH 4.0, indicating that stable release was not obtained when administered to humans. Eudragit R S is not considered to be affected by pH, but it can be seen that the formulation of the present compound is.
  • Table 1 summarizes the results of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3.
  • the sustained-release preparation of the present invention shows an appropriate release pattern, has no change in the release pattern due to pH, and shows no coloring during storage, and is an excellent preparation.

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Description

5—ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2— [2— [4一 (2—メ卜キシフエ二 ル） ピペラジエル] ェチルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩を有効成分として 含有する徐放性製剤
技術分野 明
本発明は、 5 _ァセチルー 4， 6—ジメチル— 2— [2— [4- (2—メ 細
トキシフエニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン '三塩酸塩の徐 放性製剤に関する。
景技術
下記の構造式
Figure imgf000003_0001
•3HCI で示される 5—ァセチルー 4， 6一ジメチルー 2一 [2 - [4- (2—メト キシフエニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン '三塩酸塩 （以下、 本化合物という。 ） は α—ブロッカー作用を有し、 排尿障害治療剤として有 用である （特開昭 62-51672号、 特開平 3-90027号 （USP5,075,308号） ) 。 本化合物は安定ではあるが、 吸収および代謝のいずれも早いという性質を 有しているため、 有効血中濃度を長時間維持することができない。 すなわち、 通常の錠剤 （後述の比較例 1で製造した本化合物 3 mgを含有する錠剤） を 経口投与した際の血中濃度パターンは図 1に示す通りであり、 有効血中濃度 は 5時間程度しか保たれない。 そこで、 —ブロッカーとしての作用効果を 持続するためには、 本化合物は比較的少量ずつ何回も投与する必要がある。 本発明者らはこの問題を解決するため、 本化合物を徐放性製剤化すること を検討した。
徐放性製剤を調製する場合、 通常は、 顆粒ないしは錠剤の周りを徐放性の 皮膜でコ一ティングすることが行なわれる。 本発明者らもこの手法について 種々検討した結果、 ェチルセルロース、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸 メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体 （オイ ドラギット R S 3 0 D , 登録商標， レーム ·ファーマ社） を放出制御膜とし て使用した徐放性製剤では 1 2時間以上に亘り持続して薬物を放出できる ことを確認した。 しかし、 いずれも溶出速度が p Hの影響を大きく受け放出 パターンが一定せず、 また経時的に着色し安定性に欠けるものであった。 本発明者らは、 上記製剤の放出パターンが安定せず、 また経時的に不安定 である原因は、 本化合物が塩酸塩であることによるのではないかと考え、 徐 放性の皮膜として、 酸に影響を受けない皮膜、 すなわち親水基を有さない水 不溶性の皮膜を用いた徐放性製剤について鋭意検討を重ねた。 その結果、 作 用効果が持続し、 放出パターンが一定化し、 かつ経時的に安定な製剤を得て、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 下記 1〜5の徐放性製剤に関する。
1 . 親水性基を有さない水不溶性ポリマーフィルムからなる放出制御膜で被 覆してなる 5—ァセチルー 4， 6—ジメチル— 2— [ 2— [ 4 - ( 2—メト キシフエニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放 性製剤。
2 . 親水性基を有さない水不溶性ポリマーが、 アクリル酸ェチルとメタァク リル酸メチルの共重合体である前項 1記載の 5—ァセチルー 4， 6—ジメチ ルー 2— [2 - [4- (2—メトキシフエニル） ピペラジニル] ェチルアミ ノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放性製剤。
3. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メチルの割合が、 メタァクリル酸メチル 1に対しアクリル酸ェチル 1〜4である前項 2記載 の 5—ァセチルー 4, 6—ジメチルー 2— [2 - [4- (2—メトキシフエ ニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放性製剤。
4. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メチルの割合が、 メタアクリル酸メチル 1に対しアクリル酸ェチル 1. 5〜3. 5である前項 2記載の 5—ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2— [2- [4一 （2—メトキ シフエ二ル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放性 製剤。
5. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メチルの共重合体 がァクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メチル共重合体乳濁液である前項 2記 載の 5—ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2— [2— [4一 （2—メトキシフ ェニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放性製剤。 本発明の徐放性製剤によれば、 放出パターンが適切な製剤が得られ、 治療 のために適切な投与を行なうことができる。 また、 本徐放性製剤は安定で、 経時劣化、 着色等も見られない。 すなわち、 本発明の徐放性製剤 （本化合物 9mg) を用いたヒトの血中濃度の変化は図 2に示す通りであり、 20時間 程度有効血中濃度を保っている。 発明の詳細な説明
以下本発明の製剤について詳しく説明する。
本発明の徐放性製剤は、 薬物粒子と放出制御膜からなる。
薬物粒子： 薬物粒子は、 本化合物、 賦形剤、 流動化剤、 結合剤等からなり、 これらを 粉砕混合し造粒して調製する。
賦形剤としては、 例えばコーンスターチ等が挙げられる。 流動化剤として は、 例えば、 軽質無水珪酸等が挙げられる。 結合材としては、 例えばヒドロ キシプロピルセルロース等が挙げられる。
造粒の際、 核材料は用いても用いなくともよいが、 用いた方が、 真球性、 放出パターンの安定性の点等から有利である。 核材料としては、 例えば白糖 やセルロースを用いることができる。
薬物粒子における本化合物と賦形剤等の配合割合は、 例えば本化合物 1 0 0 gに対して、 賦形剤 3 0 0〜7 0 0 g、 流動化剤 3〜 3 0 g程度であり、 核材料は 2500 g程度まで用いられる。
放出制御膜：
本発明の徐放性製剤に用いられる放出制御膜は、 薬学的に許容され、 親水 基を有さない水不溶性ポリマーからなるフィルムであれば特に限定されな い。 ここで親水基とは、 水酸基、 アミノ基、 力ルポキシ基等水に親和する基 を言う。 イオン性でも非イオン性でもよい。
本発明で放出制御膜として使用される好ましい材料としては、 アクリル酸 ェチルとメタァクリル酸メチルの共重合体が挙げられる。
より好ましい放出制御膜材料としては、 ァクリル酸ェチルとメタアクリル 酸メチルの割合が、 メタアクリル酸メチル 1に対しアクリル酸ェチル 1〜4 である共重合体が挙げられる。 さらに好ましい割合は、 メタアクリル酸メチ ル 1に対しアクリル酸ェチル 1.5〜3.5である。
最も好ましい放出制御膜は、 アクリル酸エヂル：メタアクリル酸メチル = 7 ： 3の割合であるアクリル酸ェチルとメタアクリル酸メチルの共重合体で ある。 具体的には、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル共重合体乳濁 液 （オイドラギット N E 3 0 D (登録商標， レーム ·ファーマ社製） ） が挙 げられる。 オイドラギット N E 3 0 Dとは、 アクリル酸ェチルとメタァクリ ル酸メチルのポリオキシエチレン ·ノエルフエニルエーテル（1 0 0 E .〇.） 水溶液中で得られた共重合体の乳濁液で、 本品を乾燥したものは、 メトキシ ル基 7.0〜： 10.0%、 エトキシル基 21.0〜33.0%を含む。
[本発明製剤の製造方法]
本発明の徐放性製剤は、 例えば、 以下の方法により製造することができる。
1 . 粉砕した原薬 （本化合物） 、 賦形剤および流動化剤の混合物を調製する。
2 . 結合剤と溶媒 （例えば、 水、 エタノール等） の混合物を調製する。
3 . 上記 1および 2の調製物を混合し造粒する。 この際、 核となる材料を同 時に混合してもよい。
4 . 得られた粒子を乾燥する。
5 . 親水基を有さない水不溶性ポリマ一、 付着防止剤 （例えば、 タルク等） および溶媒 （例えば、 水等） を混合し、 得られた乳濁液と流動化剤 （例えば、 軽質無水逢酸等） を用いて、 4の乾燥粒子をコーティングする。
6 . 粒子上の放出制御膜を 5 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 6 0〜 8 0 °Cの温度 に、 3 0分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜8時間保持してキュアリングを行な う。
放出制御膜はキュアリング後の薬物粒子の約 1 0〜1 4質量％となるよ うな量でコーティングすることが好ましい。
図 9に本発明の好ましい態様である、 造粒核材料 （1 ) を用い、 本化合物 の薬物層 （2 ) を本発明の放出制御膜 （3 ) で被覆してなる本発明製剤粒子 の一部切り欠き斜視図を示す。
上記の方法により造粒し、 平均粒径 0.1mm〜数 mm、 好ましくは約 l m m前後の粒剤とする。 この粒剤はそのまま顆粒剤とするか、 またはカプセル に充填し、 最終製品とすることができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 本化合物の通常の錠剤をヒトに投薬した際の血中薬物濃度のパ夕 ーンを示すグラフである。
図 2は、 本発明の徐放性製剤をヒ卜に投薬した際の血中薬物濃度のパ夕一 ンを示すグラフである。
図 3は、 本発明製剤の種々の p Hでの放出パターンを示すグラフである。 図 4は、 本発明製剤の加速試験後の放出パターンを示すグラフである。 図 5は、 本化合物の通常の錠剤の放出パターンを示すグラフである。
図 6は、 本化合物のェチルセルロース皮膜による徐放性製剤の種々の p H での放出パターンを示すグラフである。
図 7は、 本化合物のェチルセルロース皮膜による徐放性製剤の加速試験後 の放出パターンを示すグラフである。
図 8は、 本化合物のオイドラギット R S 3 0 D皮膜による徐放性製剤の 種々の p Hでの放出パターンを示すグラフである。
図 9は、 本発明徐放性製剤の好ましい態様の一部切り欠き斜視図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および比較例を挙げて本発明を説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。 実施例 1 ：本発明徐放性製剤の製造
本化合物 （原薬； 3 0 g) 、 コーンスターチ （187.5 g) および軽質無水珪 酸 （l g) を混合した。 これに、 核粒子として結晶セルロース粒 （7 0 0 g , 粒径 0.5〜0.7mm)を用い、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（2 4 g) のエタノール （3 7 6 g) 溶液を被覆造粒した。 造粒物を流動層乾燥 機を用いて乾燥した後分級した。 得られた薬物粒子（平均粒径 600〜700 Aim, 400 g)をタルク （2 4 g) およびオイドラギット NE 30Dの水懸濁液 （登録商標；レーム ·フ ァ一マ社， 80 g、 固形分として 24 g) でコーティングした。 所定のコー ティング液をかけ終わったところで流動化剤を添加し、 70°Cで 6時間キュ ァリングを行った。 得られた顆粒を 1カプセルあたりの本化合物含量が 3m gになるよう、 ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 2 ：本発明徐放性製剤の大量生産
実施例 1において原材料の量を、 本化合物 （原薬； 1.6kg) 、 コーンスタ ーチ （9.8kg) 、 軽質無水珪酸 （60 g) 、 結晶セルロース粒 （37 kg、 粒子径 0.5〜0.7mg) 、 ヒドロキシプロピルセルロース （1. 705 kg) 、 エタノール溶液 （18.3kg) に代えて実施例 1に準じた操作 （薬物粒子の製 造法） を行ない、 約 50 k gの薬物粒子を得た。
上記の操作を 2回行い、 得られた薬物粒子 （平均粒径 600〜700 zm、 95 kg) をタルク （5.7kg) およびオイドラギット NE 30 Dの水懸濁液 (登録商標； レーム ·ファーマ社、 19 kg、 固形分として 5.7kg) を用 いて実施例 1に準じた操作 （薬物制御層の製造法） を行ない、 本発明の徐放 性製剤を得た。
溶出試験：
溶出試験は、 日本薬局方パドル法 100 r pmに従って行なった。 溶出液 としては、 ヒト消化器内を想定した各種 pHの緩衝液を用いた。 結果を図 3 に示す。 また、 本製剤を各々 2ヶ月間、 （1) 60°C加熱試験、 （2) 40°C での加湿試験 75%、 (3) 光暴露試験 1200kルックスの加速試験後、 溶出 試験を同様に行ない、 安定性を検討した。 溶出液には精製水を用いた。 結果 を図 4に示す。 図中 「initial」 とは、 何も処置していない本製剤を表わす。 日本薬局方パドル法溶出試験では、 いずれの pHにおいても、 同様の放出 パターンを示し、 p Hによるパターンの変化は認められなかつた。
加熱、 加湿、 光暴露試験後の溶出試験結果 （図 4) は、 いずれの加速試験 後の製剤も 「initiali に比べ、 著明な変化は認められず、 安定性に問題はなか つた。 また、 外観上の着色も認められなかった。 比較例 1 ：通常の錠剤の製造
本化合物 （原薬； 30 g) とマンニット （577 g)、 結晶セルロース （3 00 g) , 低置換ヒドロキシプロピルセルロース （50 g) 、 軽質無水珪酸 (5 g) を混合し、 流動層造粒機にて、 ヒドロキシプロピルセルロース （3 0 g) 水溶液を噴霧して造粒した。 造粒終了後、 乾燥し、 ステアリン酸マグ ネシゥム （8 g) を混合し、 打錠し、 素錠を得た。 得られた素錠に、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース （9 g) 、 マクロゴール 6000 (0.9 g ) 、 酸 化チタン （3 g) に水を加え、 全量で 90 gになるよう調製したコーティン グ液で、 得られた素錠をコーティングし、 本化合物 3 mgを含有する錠剤 (10000錠） を得た。
溶出試験：
溶出試験は、 日本薬局方パドル法 50 r pmを用いて行なった。 溶出液と して精製水を用いた。 結果を図 5に示す。 30分間で 75%以上の放出率を 示し、 製剤的に使用することができないとの結論を得た。 比較例 2 ：ェチルセルロースを用いた徐放性製剤
本化合物 （原薬； 30 g) 、 コーンスターチ （187.5g) および軽質無水珪 酸 （l g) を混合した。 これに、 ヒドロキシプロピルセルロース （24 g) のエタノール （376 g) 溶液を結合剤として、 結晶セルロース粒 （700 g) を核粒子として被覆造粒した。 造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥した 後、 分級した。
得られた薬物粒子 （4 0 0 g) をグリセリン脂肪酸ェチル （15.6 g) およ びヒドロキシプロピルメチルセルロース （T C 5 EW：登録商標， 信越化学 株式会社製） （1.6 g) およびェチルセルロース （アクアコート：登録商標， 旭化成株式会社） （109.2g、 固形分として 62.8g) でコーティングした。 所 定のコ一ティング液をかけ終わったところで、 キュアリングを行った。 得ら れた顆粒を 1力プセルあたりの本化合物含量が 3 m gになるよう、 ゼラチン カプセルに充填した。
溶出試験：
実施例 1と同様、 日本薬局方パドル法 1 0 0 r p mに従い、 溶出試験を行 なった。 また安定性試験を実施例 1と同様にして行なった。 溶出液には精製 水を用いた。 ただし、 光暴露は、 1200kルックスに代えて、 3 0 0 kルック スで行なった。 結果を図 6 (日本薬局方パドル法溶出試験） および図 7 (安 定性試験） に示す。 溶出試験の結果、 p Hによる溶出の差は認められなかつ た。 加熱、 加湿、 光暴露の加速試験 （安定性試験） 後は、 全ての条件におい て、 うす茶色の変色が肉眼で認められた。 図 7に示されるように、 加速試験 の内、 6 0 °C加熱試験後の製剤は溶出速度が有意に速くなつており、 経時変 化が認められた。 比較例 3 ：オイドラギット R S 3 0 D (登録商標） を用いた徐放性製剤
本化合物 （原薬； 3 0 g ) 、 コーンスターチ （187.5 g ) および軽質無水珪 酸 （l g ) を混合した。 これに、 ヒドロキシプロピルセルロース （2 4 g ) のエタノール （3 7 6 g) 溶液を結合剤として、 結晶セルロース粒 （7 0 0 g ) を核材料粒子として被覆造粒した。 造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥 後、 分級した。
得られた薬物粒子 （4 0 0 g ) をタルク （16.2g ) およびクェン酸トリエ チル （3.25 g ) およびオイドラギット R S 3 O D (アクリル酸ェチル ·メタ ァクリル酸メチル ·メタァクリル酸塩化トリメチルァンモニゥムェチル共重 合体） の水懸濁液 （登録商標； レーム ·ファ一マ社） （ 1 0 8 g、 固形分と して 32.5 g ) でコ一ティングした。 所定のコーティング液をかけ終わったと ころで、 キュアリングを行った。 得られた顆粒 1カプセルあたりの本化合物 含量が 3 m gとなるようゼラチンカプセルに充填した。
溶出試験：
溶出試験は、 実施例 1と同様、 日本薬局方パドル法 1 0 0 r p mを用いて 行なった。 結果を図 8に示す。 p Hにより、 溶出速度に大きな差が認められ た。 p Hl.2および P H6.8では、 溶出が極めて遅く、 P H4.0では、 溶出は 早くなつており、 ヒトに投与した際に安定した放出が得られないことが分か つた。 オイドラギット R Sは、 p Hの影響を受けないとされているが、 本化 合物の製剤の場合、 影響を受けていることが分かる。
実施例 1、 および比較例 1〜 3の結果をまとめて表 1に示す。
放出パターン 安定性 着 色
6 0。C一 6 0日 、 4
本発明の 50° /。放出に必要な 0°C - 75%RH-60
な し 徐放性製剤 時間は 4時間 (良好） 日で、放出パターン
に変ィヒなし。
30分で 75%以上の
通常の錠剤
溶出を示し、使用で 安 定 な し
(比較例 1)
きない。
ェチノレセノレロースを 60oC— 60日で放出
50%放出に必要な 保存中に淡い茶色 用いた徐放性製剤 率が早くなり、経時
時間は 2時間 (良好) に着色
(比較例 2) 変化が見られる。
pHl.2および 6.8 こ
オイドラギット RS30D おいて、 2時間で 5%
保存中に淡い茶色 を用いた徐放性製剤 以下、 pH4.0では 2 測定せず
に着色
(比較例 3) 時間で 90% (pHの
影響を受ける。 ) 表 1に示されるように、 通常の錠剤は放出が早すぎるため使用できない。 オイドラギット R S 3 0 Dを用いた徐放性製剤は、 p Hの影響で放出パター ンが変化し、 また保存中に着色するため使用できない。 ェチルセルロースを 用いた徐放性製剤は、 放出パタ一ンに問題はないが、 温度による経時変化、 保存中の着色の問題がある。
一方、 本発明の徐放性製剤は、 適切な放出パターンを示し、 p Hによる放 出パターンの変化もなく、 かつ保存中の着色も見られず優れた製剤であるこ とが分かる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 親水性基を有さない水不溶性ポリマーフィルムからなる放出制御膜で 被覆してなる 5—ァセチルー 4, 6—ジメチル _ 2— [2— [4- (2—メ トキシフエ二ル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン .三塩酸塩の徐 放性製剤。
2. 親水性基を有さない水不溶性ポリマーが、 アクリル酸ェチルとメタァ クリル酸メチルの共重合体である請求の範囲 1記載の 5—ァセチルー 4, 6 一ジメチルー 2— [2- [4- (2—メトキシフエ二ル) ピペラジニル] ェ チルァミノ] ピリミジン ·三塩酸塩の徐放性製剤。
3. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メチルの割合が、 メタアクリル酸メチル 1に対しアクリル酸ェチル 1〜 4である請求の範囲 2記載の 5—ァセチルー 4, 6—ジメチル— 2— [2— [4- (2—メトキ シフエ二ル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン '三塩酸塩の徐放性
4. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メチルの割合が、 メタアクリル酸メチル 1に対しアクリル酸ェチル 1. 5〜3. 5である請求 の範囲 2記載の 5—ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2— [2- [4— (2— メトキシフエニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン '三塩酸塩の 徐放性製剤。
5. 前記共重合体中のァクリル酸ェチルとメ夕アクリル酸メチルの共重合 体がァクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メチル共重合体乳濁液である請求の 範囲 2記載の 5—ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2— [2- [4- (2—メ トキシフエニル） ピペラジニル] ェチルァミノ] ピリミジン '三塩酸塩の徐 放性製剤。
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