WO2002026292A1 - Durchflussvorrichtung zum trennen von substanzen in körperflüssigkeiten, insbesondere blut und dessen verwendung - Google Patents

Durchflussvorrichtung zum trennen von substanzen in körperflüssigkeiten, insbesondere blut und dessen verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2002026292A1
WO2002026292A1 PCT/EP2001/011266 EP0111266W WO0226292A1 WO 2002026292 A1 WO2002026292 A1 WO 2002026292A1 EP 0111266 W EP0111266 W EP 0111266W WO 0226292 A1 WO0226292 A1 WO 0226292A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
unit
substances
metal particles
body fluid
channel
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/011266
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Kunze
Original Assignee
Affina Immuntechnik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Affina Immuntechnik Gmbh filed Critical Affina Immuntechnik Gmbh
Priority to AU2002220577A priority Critical patent/AU2002220577A1/en
Publication of WO2002026292A1 publication Critical patent/WO2002026292A1/de

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/28—Magnetic plugs and dipsticks
    • B03C1/286—Magnetic plugs and dipsticks disposed at the inner circumference of a recipient, e.g. magnetic drain bolt
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3618—Magnetic separation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/005—Pretreatment specially adapted for magnetic separation
    • B03C1/01—Pretreatment specially adapted for magnetic separation by addition of magnetic adjuvants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/025—High gradient magnetic separators
    • B03C1/031—Component parts; Auxiliary operations
    • B03C1/033—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit
    • B03C1/0332—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit using permanent magnets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/28—Magnetic plugs and dipsticks
    • B03C1/288—Magnetic plugs and dipsticks disposed at the outer circumference of a recipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C2201/00—Details of magnetic or electrostatic separation
    • B03C2201/18—Magnetic separation whereby the particles are suspended in a liquid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C2201/00—Details of magnetic or electrostatic separation
    • B03C2201/26—Details of magnetic or electrostatic separation for use in medical applications

Definitions

  • the invention relates to a flow device for separating substances in body fluids.
  • the substances are, in particular, antibodies.
  • the invention further relates to a method for removing pathogens from body fluids by adsorbing the pathogens on mobile solid phases. Blood is the preferred body fluid.
  • Dialysis is particularly common. With this therapeutic method, pathological molecules of lower molecular weight accumulated in the body and in the bloodstream in patients, often those with impaired kidney function, are removed from the patient's blood plasma.
  • the blood of the patient is mixed with an anticoagulant and then discharged from the body.
  • blood cells and blood plasma are separated from each other in a special apparatus.
  • the blood plasma now flows past semipermeable membranes, in which the low molecular weight substances to be removed pass from the plasma into a second liquid phase.
  • the blood plasma itself is reunited with the body cells and returned to the patient's bloodstream.
  • LDL apharesis Another method of eliminating pathological molecules from the blood plasma is LDL apharesis.
  • This therapeutic procedure is used in patients with fat metabolism disorders. In excess, these patients form the low density lipoprotein (LDL), which can lead to severe damage to the vascular wall. Since the breakdown of this substance in the body is limited and, with certain forms of fat metabolism disorders, drugs do not work, large amounts of the excess molecules are filtered out of the blood plasma.
  • the cell-freed blood or whole blood is passed through a matrix, the ligands of which bind the LDL, while the remaining plasma or blood gets back into the body.
  • Plasmapheresis Another common and particularly common method in the USA for the elimination of larger pathological biomolecules is plasmapheresis. In principle, it is the simplest and therefore the oldest method of removing pathological structures from the blood plasma. This therapy is used in particular for autoimmune diseases.
  • the blood is led out of the body, the blood cells are separated from the blood plasma, for which various physical methods are available.
  • the concentrated blood cells are then mixed with a blood substitute and returned to the body.
  • serious autoimmune diseases that are no longer manageable with medication are treated. Examples include lupus erythematosus and myasthenia gravis.
  • the entire blood plasma including all useful antibodies are discarded, since there are no sufficiently functional separation systems for the separation of autoantibodies and remaining, useful plasma components.
  • These autoantibodies are removed together with the other antibodies by binding them to immunoglobulin-specific ligands, such as bacterial protein A from Staphylococcus aureus, or by binding the plasma immunoglobulins to a matrix of coupled antibodies against human immunoglobulin.
  • immunoglobulin-specific ligands such as bacterial protein A from Staphylococcus aureus
  • the anti-human globulin antibody was previously obtained by immunizing animals (sheep). After the antibodies had been isolated and purified, they were coupled to matrices such as Sepharose. Packed in a cartridge, the patient's blood flows past this specific matrix after separation of the blood cells and plasma and thus binds and eliminates the immunoglobulins from the human blood plasma.
  • the invention is based on the object of providing a flow-through device for separating substances in body fluids, in particular blood, with which desired substances can be removed from the body fluid in a targeted and reliable manner, even in the smallest amounts.
  • the invention proposes a flow device for separating substances in body fluids, in particular blood, which is provided with a mixing unit for mixing the body fluid with magnetic or magnetizable metal particles which have a binding affinity to a substance to be separated in the body fluid , and - at least one first separation unit in fluid communication with the mixing unit for collecting the metal particles, the first separation unit having a magnet generating a magnetic field and the flowing body fluid with the metal particles in the first separation unit being exposed to the magnetic field.
  • the flow device has a mixing unit in which magnetizable metal particles are added to the body fluid flowing through the mixing unit and have a binding affinity for a substance to be removed from the body fluid.
  • the metal particles are filled with ligands that bind the substances to be removed.
  • the flow device according to the invention also has at least one separation unit with which the magnetizable metal particles are held within the body fluid flow by means of magnetic force.
  • the first magnetic separation unit has a (permanent or electric) magnet, the Magnetic field is exposed to the flow of body fluid with the metal particles within the separation unit.
  • the invention thus proposes a flow-through device with the aid of which substances (for example biomolecules) can be removed from human or animal body fluids after their binding to magnetizable metal particles with ligands fixed thereon.
  • substances for example biomolecules
  • the magnetizable metal particles are added to the stream of body fluid and mixed with it.
  • the body fluid is then exposed to a magnetic field in which the metal particles with the substances biologically, chemically or in some other way bound to them are retained as a result of magnetic force, while the other constituents and phases of the body fluid thus "cleaned” either return to the body or one is used for other purposes.
  • the first separation unit has a channel through which the body fluid together with the metal particles can flow, and that the metal particles collectively as a result of the magnetic field on the inside of the wall of the channel and are magnetically fixable there.
  • the magnetic field to which the body fluid together with the metal particles within the channel of the first separation unit is exposed is not constant over the length of the channel but has a gradient, specifically such that the strength of the magnetic field from the inlet of the channel to its outlet enlarges.
  • This has the advantage that the magnetically fixed metal particles that collect on the inside of the channel are evenly distributed over the channel and in particular cannot clog the channel inlet or the like.
  • the channel of the first Separation unit is larger in cross-section than the fluid connection via which the body fluid with the metal particles is fed to the first separation unit.
  • the enlarged cross section leads to a reduction in the flow velocity in the first separation unit and also to a longer residence time of the metal particles in the first separation unit. Due to the longer residence time, there is a possibility that more substance will bind to the metal particles.
  • the flow stabilization means that the metal particles are reliably "sucked in” by the magnet against the channel wall.
  • the process of depositing the metal particles on this bound substance can be further improved if the wall of the channel on which the metal particles accumulate has depressions running in the direction of flow of the body fluid.
  • This area of the channel wall is expediently designed in a wave shape.
  • the metal particles will primarily accumulate within the wells.
  • a flat surface for the body fluid flow is created on that side of the channel wall on which the metal particles accumulate. This in turn is advantageous since a laminar flow of the body fluid is now also established in the border area to the channel wall, which reduces the risk that accumulated metal particles are entrained by the flow.
  • Antibodies bound to the ligand may result in the bound antibodies changing their binding behavior to the extent that they now cannot be separated from body fluid (e.g., "healthy") components or generally Bind phases (e.g. blood cells), which is undesirable. It is therefore advantageous to reduce the likelihood of (indirect) binding of such a constituent of the body fluid to a magnetically fixed metal particle to the ligand of which an antibody is bound.
  • depressions longitudinal and / or transverse channels through the channel or as cup-shaped depressions
  • a membrane through which the metal particles provided with antibodies penetrate and thus spatially from the body fluid flow can be separated or by deactivating the substances that cannot be separated, specifically in such a way that their affinity for binding to the antibodies of the metal particles is reduced, which, for. B. in the case of blood as body fluid by lowering the temperature by a few degrees below a (body) temperature of about 36 °, as will be described below.
  • This second separating unit is expediently designed such that it has a channel with a bulge or depression, in the area of which a magnet (permanent or electromagnet) is arranged.
  • the magnet is located adjacent to the bulge of the channel, i.e. arranged on the side of the channel in which it has the bulge (i.e. the bulge) in its channel wall.
  • This bulge is expediently in the operating state of the flow device according to the invention at the bottom, so that the attraction of the metal particles into the bulge is further supported by the gravitational force. In the bulge, too, there is of course a slowing down of the body fluid flow, which brings with it the advantages already mentioned above.
  • Upstream of the bulge can be a rotary magnet, which is a magnet that generates a rotating magnetic field.
  • the direction of rotation of this magnetic field is such that the supply of metal particles into the bulge or to the bottom of the bulge is supported by the rotating magnetic field.
  • the body fluid in addition to the substance to be separated, also contains components that can undergo chemical or biological reactions during the residence time within the flow device according to the invention, which could adversely change the properties of these components.
  • these blood cells could bind to antibodies, which in turn are chemically covalently coupled to ligands of the metal particles. As long as the antibodies are not bound to the ligand, they do not react with the blood cells. However, because when the antibodies are bound to the ligand, their binding properties to other substances change, this could lead to them then binding to blood cells (e.g. phacocytosis).
  • the mixing unit or the first separation unit is preceded by a unit for deactivating substances that are not to be separated (for example cells, biomolecules or the like) in the body fluid; a unit for reactivating the previously deactivated substances is then arranged behind the last separation unit in the direction of flow.
  • a unit for deactivating substances that are not to be separated for example cells, biomolecules or the like
  • Deactivation or reactivation takes place, for example, through physical and in particular thermal interventions (cooling and heating), through chemical interventions (e.g. protease inhibitors), biological interventions or even mechanical interventions (physical separation).
  • a deactivation unit is then a separation unit for separating substances that are not “magnetically” to be filtered in the body fluid or substances that are not to be impaired in their function, while the reactivation unit then is a device for mixing the previously separated substances with the otherwise cleaned body fluid.
  • the separation unit or separation units described above are connected in parallel with a second set of separation units with at least one further separation unit and that the body fluid to be cleaned can optionally be switched over to one of the two separation unit sets.
  • This has the advantage that in the event of a “saturation” of a separation unit through which the body fluid flows, it is possible to switch over to the separation unit parallel to this, in order to clean the “saturated” separation unit during this period, for example by a rinsing liquid flowing through this separation unit.
  • the magnets of these two separation units Units can be activated and deactivated separately or the channels assigned to these two separation units can be selectively exposed or not exposed to the magnetic fields generated by these magnets.
  • the device according to the invention can advantageously be used to remove pathogens by adsorbing the pathogens on mobile solid phases.
  • Substances that are causally related to diseases or pathological phenomena are responsible for certain clinical pictures, including higher-molecular substances but also lower-molecular substances or ions, e.g. Mercury ions. There has been no lack of efforts to cure or alleviate the associated clinical picture by removing these pathogens.
  • Dialysis is an example of the removal of substances that can be pathogenic from body fluids. Blood is taken from the patient, which is separated into blood cells and plasma, and the plasma is then freed from low-molecular components. Otherwise, these low molecular weight components would inevitably lead to death if they lead to serious illnesses.
  • Toxic substances were also removed from the body fluids containing the toxic substances in the event of intoxication. The concept on which the invention is based is explained in more detail below on the basis of immunological dysfunctions.
  • the immune system is an essential component of all animal life. In mammals, it is used in particular to ward off microorganisms, to regenerate tissue and to destroy tumor cells. In classic immunology, a distinction is made between a cellular and humoral immune response.
  • Autoimmune diseases are diseases in which the immune system forms cells or antibodies, which have their own structures as targets and change their structure and function. Over time, this can lead to the manifestation of disease symptoms of various degrees of severity.
  • the group of antibody-mediated autoimmune diseases is of particular interest in this context. These include rheumatism, but also myasthenia gravis, lupus erythematosus and more recently a certain form of dilated cardiomyopathy (DCM).
  • DCM dilated cardiomyopathy
  • autoimmune diseases The pathogenesis of most autoimmune diseases is unknown. There are various hypotheses and models on how to explain the development of autoimmune diseases.
  • An explanatory model is, for example, antigenic / molecular mimicry.
  • Microorganisms for example viruses or parasites, are to be equipped with certain molecules that correspond in structure to the host's own structures. The microorganism thus undermines the immune system and has a survival advantage. However, if these molecules are recognized by the immune system and antibodies are induced and produced against them, these antibodies also recognize and bind the body's own structures.
  • dilated cardiomyopathy can serve as an example.
  • the organism incorrectly forms autoantibodies that bind a defined epitope of the ⁇ -adrenergic receptor to the heart muscle cell.
  • These autoantibodies are pharmacoactive and have an adrenaline-like effect.
  • the blood With immunoadsorption, the blood is led out of the body and - after the addition of anticoagulants - blood cells and blood plasma are separated.
  • the cell-free blood plasma flows over a column, inside the column are on a solid phase, to Sepharose, antibodies that are directed against human immunoglobulin. Practically all immunoglobulins, preferably of the IgG and IgM classes, are bound. Thus, the pathological autoantibodies that negatively affect the function of the heart muscle cells are also bound.
  • This antibody group makes up significantly less than 1% of all immunoglobulins in the plasma, i. H. practically all antibodies have to be removed in order to eliminate the pathological antibodies.
  • the medical technology processes used for the purpose of eliminating autoantibodies and immunoglobulins from the blood plasma use the knowledge of column chromatography and also use such adsorption columns in combination with medical technology devices which provide the blood processing semi-automatically.
  • a particular disadvantage of this technology is the relatively high plasma loss due to the dead volume of the tubes and column bodies. After an approximately one-week treatment cycle of four to five hours each day, the plasma loss of the patient amounts to 1.5 to 3 I.
  • the patient not only has the pathological autoantibodies, but also the useful and necessary other immunoglobulins, which are used for Protection primarily against infectious diseases have been removed.
  • the general principle on which this use of the device according to the invention is based is the binding of the pathogens to a mobile solid phase.
  • the pathogens can be adsorbed practically in a homogeneous solution and the separation of blood cells and plasma, for example, can be dispensed with. This reduces the amount of blood that can no longer be recycled in the treated patients.
  • the cost-intensive substitution of the immunoglobulins by appropriate preparations can be omitted.
  • the use of the device according to the invention described here for removing pathogens from body fluids by adsorbing the pathogens onto mobile solid phases assumes that ligands binding to the solid phases, eg. B. peptides are arranged.
  • Mobile solid phases are used as solid phases, which are brought into contact with body fluids containing the pathogens, in particular blood. After binding of the pathogens to the mobile solid phase, which usually ends in periods of a few minutes, the mixture obtained is separated into the mobile solid phase and the body fluids freed from the pathogens by electromagnetic forces.
  • Suitable pathogens are, in particular, toxic substances, biopolymers such as antibodies, in particular autoantibodies, low-molecular substances, peptides, oligonucleotides.
  • the mobile solid phase is typically formed by microparticles, on the surface of which the pathogen-binding ligands, for example peptides, are arranged.
  • the microparticle can be magnetic or magnetizable.
  • the size of the microparticles is preferably from 0.01 nm to 30 ⁇ m in diameter (average diameter).
  • magnetobeads have proven useful, on the surface of which in particular covalently bound peptides that can bind autoantibodies are used.
  • body fluids such as blood and cerebrospinal fluid can be treated in particular.
  • the incubation of the mobile solid phase, on the surface of which pathogen-binding peptides are arranged and the body fluids containing the pathogens takes place extracorporeally in mixing chambers and already on the way to the mixing chambers, for example in tubes.
  • the temperature of the body fluid is preferably cooled by 5 to 10 ° C. while the method is being carried out.
  • the method using the device according to the invention can be used in particular for the elimination of autoantibodies which are responsible for pathological symptoms such as dilated cardiomyopathy (DCM), rheumatism, myasthenia gravis, lupus erythematosus or are involved with it or are directed against protein G-linked cellular receptors ,
  • DCM dilated cardiomyopathy
  • rheumatism myasthenia gravis
  • myasthenia gravis myasthenia gravis
  • lupus erythematosus or are involved with it or are directed against protein G-linked cellular receptors
  • the method is particularly suitable for removing pathogens which are present in the organism in relatively small amounts.
  • FIG. 1 schematically shows a first exemplary embodiment of a flow separation device according to the invention
  • Fig. 2 shows a cross section along the line II-II of Fig. 1 and
  • FIGS. 3 and 4 a second embodiment of a flow separating device shown in different operating positions, in which each of two magnetic separating units connected in parallel fulfills the separating function, while the other can be cleaned at this time.
  • the device 10 serves to eliminate, for example, biomolecules or autoantibodies from the blood that are pathological or toxic.
  • the blood flows through a cooling unit 12, the task of which is to reduce the reactivity of the cells in the blood.
  • this unit 12 is a deactivation unit for deactivating those components of the blood which should not be damaged during the elimination process or are susceptible to reactions during the separation process.
  • the outlet of the cooling unit 12 is connected to a mixing unit 14, in which magnetizable metal particles 18 are added to the blood from a vessel 16.
  • these metal particles 18 are mixed with the blood and then pass into a first magnetic separation unit 20 which has a channel 22 which is enlarged in cross section. This channel 22 is enlarged in cross section compared to the hose system connecting the individual units of the device 10.
  • a (permanent or electric) magnet 26 which generates a magnetic field which is directed counter to gravity and to which the blood flowing through the channel 22 is exposed.
  • the wedge shape of the magnet 26 is intended to indicate in FIG. 1 that the magnetic field generated by this magnet 26 extends from the inlet 28 to Outlet 30 gradually increases. In other words, the blood in channel 22 is exposed to a magnetic field gradient.
  • the magnetizable metal particles 18 have the tendency to bind to the biomolecules or autoantibodies to be removed from the blood.
  • the metal particles 18 have ligands or antigens which form a bond with the biomolecules or the autoantibodies of the blood and thus act like a receptor for them. If it is now possible to retain these metal particles 18 within the blood flow, i.e. to fix, so the task of separation is carried out.
  • the magnetizable metal particles 18 are magnetically fixed in the magnetic separating unit 20. Due to the magnetic field of the magnet 26, the magnetic or magnetizable metal particles 18 are fixed on the channel wall 24 in the upper region 32 of the channel wall 24 with respect to FIG. 1. Due to the magnetic field gradient, there is an essentially uniform distribution of magnetizable or magnetic metal particles with bound substance (biomolecule, autoantibody) over the length of the channel 22. As can be seen from FIG. 2, the channel wall 24 has in its upper region 32 a rib and channel structure with undulating peaks and valleys, the ribs and channels running in the direction of flow, ie in the direction of the extent of the channel 22. As can be seen from FIG. 2, the metal particles accumulate in the longitudinal depressions 34.
  • the metal particles provided with ligands or antigens with the biomolecules or (auto) antibodies bound to them which leads to a reduction in the likelihood that blood cells that tend to gravity due to drifting through the channel 22 in the direction of its bottom, come into contact with the bound (auto) antibodies or biomolecules.
  • the magnet 26 is arranged below the bottom of the channel 22 and that the metal particles are attracted to the bottom and fixed there.
  • the floor has the same structure as the area 34 of the channel wall 24 in FIG. 2.
  • the blood leaving the outlet of the channel 22 can still have metal particles 18. Although these metal particles are selected such that they are inert to the other components of the blood and are biodegradable by the human body, it is nevertheless advantageous if these remaining metal particles are also magnetically bound in the device 10.
  • a second magnetic separation unit 36 in the flow direction behind the first separation unit 20, which also has a channel 38 and a magnet 40 arranged outside the channel 38.
  • This magnet 40 can also be either a permanent magnet or an electromagnet.
  • the channel 38 of this second separation unit 36 has a bulge 41 in the form of a depression.
  • the magnet 40 is arranged in the region of this depression. The metal particles 18 will therefore accumulate in the bulge 41 near the magnet 40, since the magnetic field is strongest there.
  • a rotary magnet 42 which generates a rotating magnetic field, the direction of rotation 44 of which is selected such that the metal particles 18 follow the direction of rotation of the magnetic field of the magnet 42 be directed into the bulge 41.
  • the magnet 42 is arranged in front of the bulge 41 and close to it.
  • the magnet 42 can either be a rotating magnet or a fixed magnet, the magnetic field of which is generated by current flow and rotates by appropriate control.
  • the bulge can also be formed in the upper region of the line 54. The magnet 42 is then arranged above the line 54 in front of the bulge.
  • the advantages of this variant are the same as described above in connection with the arrangement of the magnet 26 above the channel 22.
  • the blood After the blood has passed the second separation unit 36, it arrives in a heating unit 46, in which the blood is heated up again to body temperature. Following the unit 46, the blood can then, for example, be returned directly to the human or animal blood circulation.
  • FIG. 3 shows an alternative embodiment of the device according to FIG. 1.
  • the connecting line between the mixing unit 14 and the channels 22 of the two separating units 20 branches into two sub-lines 48, to which a valve 50 or the like can be used. can be switched.
  • the outlets 30 of the two channels 22 are connected via sub-lines 52 to the line 54 leading to the second separation unit 36.
  • a changeover valve 56 or the like is also located between these lines.
  • the channels 22 have at their inlets and outlets 28, 30 additional inlets and outlets 58, 60 for flushing lines 62, 64, with flaps or valves 66, 68 respectively between the inlets 28 and 58 and the outlets 30, 60 are arranged.
  • the advantage of the device according to FIG. 3 is that when one of the two first separation units 20 is "saturated", this separation unit can be cleaned while the blood is being cleaned or separated, during which time the second one connected in parallel can be cleaned Separation unit takes over the task of cleaning the blood.
  • all of the valves and the magnets 26, which are electromagnets that can be switched on and off, are connected to a control unit 70, which controls the components described above.
  • FIG. 4 finally shows the situation in which, within the device according to FIG. 3, the first magnetic separation unit 20 arranged further up takes over the blood purification while the lower separation unit 20 is just being rinsed. 3, this situation is reproduced in exactly the opposite way.
  • the electromagnet 26 of the separating unit 20 that is to be cleaned is switched off, the valves 66, 68 opening the inlet 58 and the outlet 60 and closing the inlet 28 and the outlet 30. It applies to the separation unit 20 which is in the “separation mode” in each case that its electromagnet 26 is switched on, the valves 66, 68 releasing the inlet 28 and the outlet 30 and closing the inlet 58 and the outlet 60.
  • the use of the mobile phase with peptides to eliminate autoantibodies in dilated cardiomyopathy is described below as an exemplary embodiment. It is known for this disease that the organism forms antibodies in approximately 80% of the patients, which are directed against epitopes on loop 1 or loop 2 of the ⁇ -adrenergic receptor. These antibodies can be determined in biological tests. These tests also showed that amino acid chains, which are part of the loop, neutralize the functionally active pathological autoantibodies. This is done by binding them to the peptides. Peptides with such properties, namely the neutralization of the autoantibodies, were coupled to magnetic particles or used as ligands for metal complexes. The peptides bound to the magnetic particles were then mixed with the blood and the blood was passed through a magnetic field.
  • the blood plasma / serum or the immunoglobulins contained therein have a biological activity. After coincubation of whole blood with magnetic peptides and elimination of the magnetic peptides from the blood plasma by applying a magnetic field, the biological effect is reduced in the immunoglobulins.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Die Durchflussvorrichtung zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, ist mit einer Mischeinheit (14) zum Mischen der Körperflüssigkeit mit magnetischen oder magnetisierbaren Metallpartikeln (18) versehen, die eine Bindungsaffinität zu einer in der Körperflüssigkeit zu trennenden Substanz aufweisen. Ferner weist die Durchflussvorrichtung mindestens eine mit der Mischeinheit (14) in Fluidverbindung stehende erste Trenneinheit (20) zum Ansammeln der Metallpartikel (18) auf, wobei die erste Trenneinheit (20) einen ein Magnetfeld erzeugenden Magneten (26) aufweist und die strömende Körperflüssigkeit mit den Metallpartikeln (18) in der ersten Trenneinheit (20) dem Magnetfeld aussetzbar ist.

Description

Durchflussvorrichtunq zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten. insbesondere Blut und dessen Verwendung
Die Erfindung betrifft eine Durchflussvorrichtung zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten. Bei den Substanzen handelt es sich insbesondere um Antikörper. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Entfernung von Pathogenen aus Körperflüssigkeiten durch Adsorption der Pathogene an mobi- len festen Phasen. Als Körperflüssigkeit kommt vorzugsweise Blut in Frage.
Die Entfernung von toxisch wirkenden Substanzen, insbesondere pathologischen Biomolekülen aus Körperflüssigkeiten, ist seit Jahrzehnten ein etabliertes Therapieverfahren.
Besonders verbreitet ist die Dialyse. Bei dieser therapeutischen Methode werden bei Patienten, häufig solche mit eingeschränkter Nierenfunktion, im Körper und im Blutkreislauf angefallene pathologische Moleküle geringeren Molekulargewichts aus dem Blutplasma der Patienten entfernt.
Zu diesem Zweck wird das Blut der Patienten mit einem gerinnungshemmen- den Stoff versetzt und anschließend aus dem Körper geleitet. In einer besonderen Apparatur werden zunächst Blutzellen und Blutplasma voneinander getrennt. Das Blutplasma strömt nunmehr an semipermeablen Membranen vor- bei, bei denen die niedermolekularen zu entfernenden Substanzen aus dem Plasma übertreten in eine zweite Flüssigkeitsphase. Das Blutplasma selbst wird nach Reinigung wieder mit den Körperzellen vereinigt und in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt.
Dieses Verfahren ist seit Jahrzehnten insbesondere in den Industrieländern etabliert. Mit ihm werden jährlich Tausende von Patienten behandelt, entweder lebenslang oder aber bis zum Zeitpunkt bei dem eine Nierentransplantation bei dem betreffenden Patienten möglich ist.
Ein weiteres Verfahren der Elimination von pathologischen Molekülen aus dem Blutplasma ist die LDL-Apharese. Dieses therapeutische Verfahren kommt bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen zum Einsatz. Diese Patienten bilden im Überschuss das low density lipoprotein (LDL), welches zu schweren Gefäßwandschädigungen führen kann. Da der Abbau dieser Substanz im Körper limitiert ist, und bei bestimmten Formen von Fettstoffwechselstörungen auch Medikamente nicht greifen, werden große Mengen der überschüssigen Moleküle aus dem Blutplasma herausgefiltert. Zu diesem Zweck wird das von Zellen befreite Blut oder das Vollblut über eine Matrix geschickt, deren Liganden das LDL binden, während das restliche Plasma bzw. Blut wieder in den Körper zurückgelangt.
Ein weiteres, verbreitetes und vor allem in den USA gebräuchliches Verfahren zur Elimination von größeren pathologischen Biomolekülen ist die Plasmapherese. Vom Prinzip her ist es das einfachste und damit auch das älteste Verfahren der Entfernung von pathologischen Strukturen aus dem Blutplasma. Diese Therapie findet Anwendung insbesondere bei Autoimmunerkrankungen.
Das Blut wird aus dem Körper herausgeleitet, die Blutzellen werden vom Blutplasma abgetrennt, wofür verschiedene physikalische Verfahren zur Verfügung stehen. Anschließend werden die konzentrierten Blutzellen mit einem Bluter- satzstoff versetzt und wieder dem Körper zugeführt. Auf diese Weise werden insbesondere schwere und medikamentös nicht mehr beherrschbare Autoimmunerkrankungen behandelt. Beispiele hierfür sind Lupus erythematodes und Myasthenia gravis.
Die Plasmapherese entfernt effizient bei den beiden genannten Krankheiten die pathologischen Moleküle, hier bestimmte Typen von Autoantikörpern. Allerdings muss zwecks Entfernung dieser kleinen Population von Autoantikörpern das gesamt Blutplasma inklusive aller nützlichen Antikörper verworden werden, da keine hinreichend funktionsfähigen Trennsysteme für die Trennung von Autoantikörpern und restlichen, nützlichen Plasmabestandteilen bestehen.
Seit einigen Jahren ist ein weiteres Eliminationsverfahren am Markt. Dieses bindet und eliminiert Immunglobuline aus dem Blutplasma. Seine Verwendung findet es bei Autoimmunerkrankungen, bei denen pathologische Immunglobuline (Autoantikörper) durch das menschliche Immunsystem gebildet werden und die als zumindest mitwirkende Ursache für die Entstehung eines klinischen Bildes bei Autoimmunerkrankungen angesehen werden können.
Die Entfernung dieser Autoantikörper erfolgt dabei gemeinsam mit den übrigen Antikörpern durch deren Bindung an immunglobulinspezifische Liganden, wie beispielsweise das Bakterienprotein A aus Staphylococcus aureus oder aber durch Bindung der Plasmaimmunglobuline an eine Matrix aus gekoppelten Antikörpern gegen humanes Immunglobulin. Der Antihumanglobulin-Antikör- per wurde zuvor durch Immunisierung von Tieren (Schafen) gewonnen. Nach Isolation und Reinigung der Antikörper wurden diese an Matrices wie Sepha- rose gekoppelt. In einer Kartusche verpackt, strömt das Patientenblut nach Trennung von Blutzellen und Plasma an dieser spezifischen Matrix vorbei und bindet und eliminiert damit die Immunglobuline aus dem menschlichen Blutplasma.
Auch hier nimmt man den Nachteil in Kauf, dass zur Entfernung einer sehr kleinen Population (unter 1 % aller Immunglobuline) alle Immunglobuline entfernt werden müssen.
Sämtlichen dargestellten therapeutischen Eliminationsverfahren von Plasmaproteinen ist gemein, dass sie nur mit hohem apparativen Aufwand betrie- ben werden können. Ein Nachteil dieser Eliminationsverfahren ist der hohe Verlust an Blutplasma, bedingt durch die Totvolumina von matrixhaltigen Trennsäulen (deren Volumen beträgt ca. 150 - 400 ml). Ein weiterer Nachteil ist, dass zur Entfernung einer sehr kleinen Population pathologischer Moleküle großen Mengen nützlicher Moleküle, wie zum Beispiel Immunglobuline, erfolgt,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine Durchflussvorrichtung zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, zu schaffen, mit der sich gewünschte Substanzen gezielt und zuverlässig auch in kleinsten Mengen aus der Körperflüssigkeit entfernen lassen.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird mit der Erfindung eine Durchflussvorrichtung zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, vorgeschlagen, die versehen ist mit einer Mischeinheit zum Mischen der Körperflüssigkeit mit magnetischen oder magnetisierbaren Metallpartikeln, die eine Bindungsaffinität zu einer in der Körperflüssigkeit zu trennenden Substanz aufweisen, und - mindestens einer mit der Mischeinheit in Fluidverbindung stehenden ersten Trenneinheit zum Ansammeln der Metallpartikel, wobei die erste Trenneinheit einen ein Magnetfeld erzeugenden Magneten aufweist und die strömende Körperflüssigkeit mit den Metallpartikeln in der ersten Trenneinheit dem Magnetfeld aussetzbar ist.
Die erfindungsgemäße Durchflussvorrichtung weist eine Mischeinheit auf, in der der die Mischeinheit durchströmenden Körperflüssigkeit magnetisierbare Metallpartikel zugesetzt werden, die eine Bindungsaffinität zu einer aus der Körperflüssigkeit zu entfernenden Substanz aufweist. Beispielsweise sind die Metallpartikel mit Liganden besetzt, die die zu entfernenden Substanzen binden. So könnte man beispielsweise Autoantikörper aus der Körperflüssigkeit dadurch entfernen, dass die Metallpartikel Liganden in Form von Antigenen aufweisen, die die Autoantikörper an sich binden. Die erfindungsgemäße Durchflussvorrichtung weist darüber hinaus mindestens eine Trenneinheit auf, mit der die magnetisierbaren Metallpartikel innerhalb der Körperflüssigkeitsströmung mittels Magnetkraft festgehalten werden. Die erste magnetische Trenneinheit weist einen (Permanent- oder Elektro-)Magneten auf, dessen Magnetfeld die Strömung der Körperflüssigkeit mit den Metallpartikeln innerhalb der Trenneinheit ausgesetzt ist.
Mit der Erfindung wird also eine Durchflussvorrichtung vorgeschlagen, mit deren Hilfe Substanzen (beispielsweise Biomoleküle) nach deren Bindung an magnetisierbaren Metallpartikeln mit daran fixierten Liganden aus humanen oder tierischen Körperflüssigkeiten entfernbar sind. Zu diesem Zweck werden die magnetisierbaren Metallpartikel dem Strom der Körperflüssigkeit zugesetzt und mit diesen vermischt. Anschließend wird die Körperflüssigkeit einem Magnetfeld ausgesetzt, in dem die Metallpartikel mit den an ihnen biologisch, chemisch oder in sonstiger Weise gebundenen Substanzen infolge von Magnetkraft zurückgehalten werden, während die übrigen Bestandteile und Phasen der somit "gereinigten" Körperflüssigkeit entweder in den Körper zurückgeführt oder einer anderen Verwendung zugeführt wird.
In vorteilhafter Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass die erste Trenneinheit einen von der Körperflüssigkeit samt den Metallpartikel durchströmbaren Kanal aufweist und dass sich die Metallpartikel infolge des Magnetfeldes bereichsweise an der Innenseite der Wandung des Kanals ansam- mein und dort magnetisch fixierbar sind.
Vorteilhafterweise ist das Magnetfeld, dem die Körperflüssigkeit samt den Metallpartikeln innerhalb des Kanals der ersten Trenneinheit ausgesetzt ist, über die Länge des Kanals nicht konstant sondern weist einen Gradienten auf, und zwar dergestalt, dass die Stärke des Magnetfeldes vom Einlass des Kanals bis zu dessen Auslass sich vergrößert. Das hat den Vorteil, dass sich die magnetisch fixierten und an der Kanalinnenseite ansammelnden Metallpartikel gleichmäßig über den Kanal verteilen und insbesondere nicht am Kanaleinlass diesen verstopfen können o.dgl.
Darüber hinaus ist es für die "magnetische Filterung" und die Bindungsreaktion der Substanzen an den Metallpartikeln von Vorteil, wenn der Kanal der ersten Trenneinheit im Querschnitt größer ist als die Fluidverbindung, über die die Körperflüssigkeit mit den Metallpartikeln der ersten Trenneinheit zugeführt wird. Durch den vergrößerten Querschnitt kommt es zu einer Verringerung der Strömungsgeschwindigkeit in der ersten Trenneinheit und auch zu einer größeren Verweildauer der Metallpartikel in der ersten Trenneinheit. Auf Grund der größeren Verweildauer besteht die Möglichkeit, dass mehr Substanz an den Metallpartikeln sich bindet. Die Strömungsberuhigung führt dazu, dass die Metallpartikel zuverlässig von dem Magneten gegen die Kanalwand "angesaugt" werden.
Der Prozess der Ablagerung der Metallpartikel an diesen gebundener Substanz kann noch verbessert werden, wenn die Wand des Kanals, an der sich die Metallpartikel ansammeln, in Strömungsrichtung der Körperflüssigkeit verlaufende Vertiefungen aufweist. Zweckmäßigerweise ist dieser Bereich der Kanal- wand wellenförmig ausgebildet. Die Metallpartikel werden sich in erster Linie innerhalb der Vertiefungen ansammeln. Bei abgelagerten Metallpartikeln entsteht dann, wenn die Vertiefungen im wesentlichen mit den Metallpartikeln gefüllt sind, eine ebene Oberfläche für die Körperflüssigkeitsströmung auf derjenigen Seite der Kanalwand, an der sich die Metallpartikel ansammeln. Dies wiederum ist vorteilhaft, da sich nunmehr auch im Grenzbereich zur Kanalwand eine laminare Strömung der Körperflüssigkeit einstellt, wodurch die Gefahr reduziert ist, dass angesammelte Metallpartikel von der Strömung mitgerissen werden.
Auf Grund des nachfolgend erläuterten Sachverhalts ist es von Vorteil, die Metallpartikel derart zu fixieren, dass die Wahrscheinlichkeit, dass nicht an den Metallpartikel zu bindende Substanzen der Körperflüssigkeit (z. B. Blutzellen) in Kontakt mit den Metallpartikeln bzw. den daran (indirekt) gebundenen Strukturen gelangen, verringert ist. Hierbei spielt es im übrigen eine unterge- ordnete Rolle, wie die Vertiefungen an derjenigen Kanalwand, an der die Metallpartikel auf Grund der Magnetkraft sich ansammeln und fixiert werden, ausgestaltet sind. Vielmehr ist entscheidend, dass diese Kanalwand auf ihrer Innenseite derart beschaffen und insbesondere strukturiert ist, dass die der Körperflüssigkeitsströmung ausgesetzte "aktive" Oberfläche der Metallpartikel bzw. der daran (indirekt) gebundenen Strukturen möglichst gering ist.
Werden beim Zusammenbringen der (Liganden-)Metallpartikel und der Körperflüssigkeit z. B. Antikörper an den Liganden gebunden, was gewünscht ist, so kann der Fall auftreten, dass die gebundenen Antikörper ihr Bindungsverhalten verändern, und zwar dahingehend, dass sie nunmehr nicht aus der Körperflüssigkeit herauszutrennende (z. B. "gesunde") Bestandteile oder allgemein Phasen (z. B. Blutzellen) binden, was unerwünscht ist. Daher ist es von Vorteil, wenn man die Wahrscheinlichkeit für die (indirekte) Bindung eines solchen Bestandteils der Körperflüssigkeit an einem magnetisch fixierten Metallpartikel, an dessen Ligand ein Antikörper gebunden ist, verringert. Dies erfolgt vorzugsweise durch Ausbildung von Vertiefungen (längs- und/oder querverlaufende Rinnen durch den Kanal oder als näpfchenförmige Vertiefungen), durch entsprechende Oberflächenbeschaffenheit der betreffenden Kanalwand, durch eine Membran, durch die hindurch die mit Antikörpern versehenen Metallpartikel hindurchdringen und somit von dem Körperflüssigkeitsstrom räumlich getrennt werden können oder durch eine Deaktivierung der nicht zu trennenden Substanzen, und zwar dahingehend, dass deren Affinität, Bindungen an den Antikörpern der Metallpartikel einzugehen, verringert wird, was z. B. im Falle von Blut als Körperflüssigkeit durch eine Absenkung der Temperatur um wenige Grad unterhalb einer (Körper- )Temperatur von ca. 36° erfolgen kann, wie weiter unten noch beschrieben werden wird.
Um den Trenn- bzw. Filterungseffekt zu verbessern, ist es von Vorteil, wenn man mehrere der zuvor genannten ersten Trenneinheiten vorsieht, die hintereinander in Fluidverbindung angeordnet sind.
Alternativ dazu ist es aber auch möglich, eine zweite Trenneinheit einzusetzen, die konstruktiv unterschiedlich ist von der ersten Trenneinheit. Aufgabe dieser zweiten Trenneinheit soll es sein, ebenfalls für eine magnetisch induzierte !
- 8 -
Fixierung von Metallpartikeln zu sorgen, die sich nach dem Verlassen der ersten Trenneinheit noch in der Körperflüssigkeit befinden und an denen im Regelfall auch Substanzen gebunden sind. Diese zweite Trenneinheit ist zweckmäßigerweise derart ausgelegt, dass sie einen Kanal mit einer Aus- buchtung bzw. Vertiefung aufweist, in deren Bereich ein Magnet (Permanentoder Elektromagnet) angeordnet ist. Der Magnet ist der Ausbuchtung des Kanals benachbart angeordnet, d.h. auf der Seite des Kanals angeordnet, in dem dieser in seiner Kanalwand die Ausbuchtung (d.h. die Vorwölbung) aufweist. Diese Ausbuchtung befindet sich zweckmäßigerweise im Betriebszustand der erfindungsgemäßen Durchflussvorrichtung unten, so dass die Anziehung der Metallpartikel in die Ausbuchtung hinein noch durch die Gravitationskraft unterstützt wird. Auch in der Ausbuchtung kommt es selbstverständlich zu einer Verlangsamung der Körperflüssigkeitsströmung, was die bereits oben angesprochenen Vorteile mit sich bringt.
Der Ausbuchtung vorgelagert kann ein Rotationsmagnet sein, bei dem es sich um einen Magneten handelt, der ein rotierendes Magnetfeld erzeugt. Die Drehrichtung dieses Magnetfeldes ist dergestalt, dass das Zuführen von Metallpartikeln in die Ausbuchtung hinein bzw. in den zum Boden der Aus- buchtung hin durch das Rotationsmagnetfeld unterstützt wird.
Es ist durchaus denkbar und wahrscheinlich, dass die Körperflüssigkeit neben der zu trennenden Substanz auch Bestandteile beinhaltet, die während der Verweildauer innerhalb der erfindungsgemäßen Durchflussvorrichtung chemi- sehe oder biologische Reaktionen eingehen können, die die Eigenschaften dieser Bestandteile nachteilig verändern könnten. Im Falle von Blut als Körperflüssigkeit muss beispielsweise darauf geachtet werden, dass die Blutzellen "verschont" bleiben. Diese Blutzellen könnten jedoch an Antikörpern binden, welche ihrerseits an Liganden der Metallpartikel chemisch kovalent gekoppelt sind. Solange die Antikörper nicht an den Liganden gebunden sind, reagieren sie nicht mit den Blutzellen. Da die Antikörper jedoch dann, wenn sie an den Liganden gebunden sind, ihre Bindungseigenschaften zu anderen Substanzen ändern, könnte dies dazu führen, dass sie dann an Blutzellen binden (z. B. Phacozytose).
Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist der Mischeinheit oder der ersten Trenneinheit eine Einheit zum Deaktivieren von in der Körperflüssigkeit befindlichen nicht zu trennenden Substanzen (beispielsweise Zellen, Biomoleküle o.dgl.) vorgeschaltet; hinter der in Strömungsrichtung letzten Trenneinheit ist dann eine Einheit zur Reaktivierung der zuvor deaktivierten Substanzen angeordnet.
Die Deaktivierung bzw. Reaktivierung erfolgt beispielsweise durch physikalische und insbesondere thermische Eingriffe (Kühlen und Erhitzen), durch chemische Eingriffe (z.B. Proteaseninhibitoren), biologische Eingriffe oder auch mechanische Eingriffe (physikalisches Trennen). Im letztgenannten Fall han- delt es sich bei einer Deaktivierungseinheit dann also um eine Separiereinheit zum Separieren von in der Körperflüssigkeit befindlichen nicht "magnetisch" zu filternden Substanzen bzw. in ihrer Funktion nicht zu beeinträchtigenden Substanzen, während die Reaktivierungseinheit dann eine Vorrichtung zum Vermischen der zuvor separierten Substanzen mit der im übrigen gereinigten Kör- perflüssigkeit ist.
Zweckmäßig ist es ferner, wenn der oder den zuvor beschriebenen Trenneinheit bzw. Trenneinheiten ein zweiter Satz von Trenneinheiten mit mindestens einer weiteren Trenneinheit parallel geschaltet ist und dass die zu reinigende Körperflüssigkeit wahlweise auf einen der beiden Trenneinheitssätze umschaltbar ist. Dies hat den Vorteil, dass im Fall einer "Sättigung" einer von der Körperflüssigkeit durchströmten Trenneinheit auf die hierzu parallel Trenneinheit umgeschaltet werden kann, um während dieser Zeitdauer die "gesättigte" Trenneinheit zu reinigen, indem beispielsweise eine Spülflüssigkeit durch diese Trenneinheit fließt. Bei diesem Konzept ist insbesondere daran gedacht, der mindestens einen ersten oben beschriebenen Trenneinheit eine weitere erste Trenneinheit parallel zu schalten, wobei die Magnete dieser beiden Trennein- heiten separat aktivierbar und deaktivierbar sind bzw. selektiv die diesen beiden Trenneinheit zugeordneten Kanäle den von diesen Magneten erzeugten Magnetfeldern wahlweise aussetzbar oder nicht aussetzbar sind.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung lässt sich mit Vorteil zur Entfernung von Pathogenen durch Adsorption der Pathogene an mobilen festen Phasen verwenden.
Substanzen, die mit Erkrankungen oder pathologischen Erscheinungen kausal im Zusammenhang stehen (Pathogene) sind für bestimmte Krankheitsbilder verantwortlich, dazu gehören höhermolekulare Stoffe aber auch niedermolekulare Stoffe oder Ionen, z.B. Quecksilberionen. Es hat nicht an Bestrebungen gefehlt, durch Entfernung dieser Pathogene das damit verbundene Krankheitsbild zu heilen oder abzumildern. Ein Beispiel für die Entfernung von Substanzen, die pathogen wirken können, aus Körperflüssigkeiten ist die Dialyse. Hierbei wird den Patienten Blut entnommen, welches in Blutzellen und Plasma aufgetrennt wird und das Plasma wird dann von niedermolekularen Bestandteilen befreit. Diese niedermolekularen Bestandteile würden sonst bei Anreicherung zu schweren Erkrankungen zwangsläufig zum Tod führen. Auch toxische Substan- zen wurden bereits bei Intoxikationen aus den die toxischen Substanzen enthaltenen Körperflüssigkeiten entfernt. Im Folgenden wird anhand von immunologischen Dysfunktionen, das der Erfindung zugrunde liegende Konzept näher erläutert.
Das Immunsystem ist ein essentieller Bestandteil aller tierischer Lebewesen. Bei den Säugetieren dient es insbesondere zur Abwehr von Mikroorganismen, zur Geweberegeneration und zur Vernichtung von Tumorzellen. In der klassischen Immunologie wird unterschieden zwischen einer zellulären und humoralen Immunantwort.
Autoimmunerkrankungen sind Krankheiten, bei denen das Immunsystem Zellen oder Antikörper bildet, welche körpereigene Strukturen als Target haben und deren Struktur und Funktion verändern. Dies kann im Laufe der Zeit zur Ausprägung von Krankheitssymptomen unterschiedlicher Schweregrade führen. Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang ist die Gruppe der Antikörper vermittelten Autoimmunerkrankungen. Zu ihnen zählt Rheuma, aber auch Myasthenia gravis, Lupus erythematodes und neuerdings auch eine bestimmte Form der Dilatativen Cardiomyopathie (DCM).
Die Pathogenese der meisten Autoimmunerkrankungen ist unbekannt. Es gibt verschiedene Hypothesen und Modelle, wie man die Entstehung von Autoim- munerkrankungen erklären kann. Ein Erklärungsmodell stellt beispielsweise das antigene/molekulare Mimikry dar. Dabei sollen Mikroorganismen, zum Beispiel Viren oder Parasiten, sich mit bestimmten Molekülen ausstatten, die in ihrer Struktur körpereigenen Strukturen des Wirts entsprechen. Damit unterläuft der Mikroorganismus das Immunsystem und hat einen Überlebensvorteil. Werden allerdings diese Moleküle doch vom Immunsystem erkannt und gegen sie Antikörper induziert und produziert, erkennen und binden diese Antikörper auch körpereigene Strukturen.
Hierdurch kann entweder das zelluläre Immunsystem oder das humorale Komplementsystem aktiviert werden. Diese löst dann vor Ort pathogene Reaktionen im Gewebe - zum Beispiel chronische Entzündungen - aus, oder aber es kommt zu einer anderen, pathologischen Fehlfunktion der Zellen, an denen diese Autoantikörper gebunden haben.
Für letztes kann als Beispiel die Dilatative Cardiomyopathie gelten. Bei dieser Herzerkrankung bildet der Organismus fehlerhaft Autoantikörper, die ein definiertes Epitop des ßi-adrenergen Rezeptors auf der Herzmuskelzelle binden. Diese Autoantikörper sind pharmako-aktiv und haben eine dem Adrenalin ähnliche Wirkung.
Jüngst wurde gezeigt, dass die Dilatation des Herzens reversibel ist, wenn man die Immunglobuline aus dem Blutplasma (und damit auch die pathologischen Autoantikörper) entfernt. Dies geschieht dem Stand der Technik nach mittels einer unspezifischen Immunglobulinadsorption (siehe Literatur: Mueller J. et al Immunoglobulin Adsorption in Patients With Idiopathic Dilatated Cardiomyo- pathy, Circulation 2000; 101 (4): 385).
Bei der Immunadsorption wird das Blut aus dem Körper herausgeleitet und - nach Zugabe von Antikoagulantien - werden Blutzellen und Blutplasma getrennt. Das zellfreie Blutplasma strömt über eine Säule, im Inneren der Säule befinden sich an einer Festphase, zum Sepharose, Antikörper, die gegen humanes Immunglobulin gerichtet sind. Dabei werden praktische alle Immunglobuline, vorzugsweise der Klassen IgG und IgM, gebunden. Somit werden auch die pathologischen Autoantikörper, welche die Funktion der Herzmuskelzellen negativ beeinflussen, gebunden. Diese Antikörpergruppe macht deutlich weniger als 1 % aller Immunglobuline des Plasmas aus, d. h. es müssen praktisch alle Antikörper entfernt werden, um die pathologischen Antikörper zu eliminieren.
Die zum Zwecke der Elimination von Autoantikörpern und Immunglobulinen aus dem Blutplasma angewendeten medizintechnischen Verfahren nutzen die Erkenntnisse der Säulenchromatographie und verwenden auch solche Adsorpti- onssäulen in Kombination mit medizintechnischen Geräten, welche die Blutaufbereitung halbautomatisch besorgen.
Der technische Aufwand, der dafür betrieben werden muss, ist beachtlich. Auch ist die Anwendung des Verfahrens nicht ohne Risiken für den Patienten. Ein besonderer Nachteil dieser Technik ist der relativ hohe Plasmaverlust durch das Totvolumen der Schläuche und Säulenkörper. Nach einem ca. einwöchigen Behandlungszyklus von jeweils vier bis fünf Stunden täglich beläuft sich der Plasmaverlust der Patienten auf 1,5 bis 3 I. Hinzu kommt, dass dem Patienten nicht nur die pathologischen Autoantikörper, sondern auch die nützlichen und notwendigen anderen Immunglobuline, welche zum Schutz vor allem vor Infektionskrankheiten dienen, entfernt worden sind. Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden die im Stand der Technik genannten Nachteile vermieden. Das dieser Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu Grunde liegende allgemeine Prinzip ist die Bindung der Pathogene an eine mobile feste Phase. Dadurch kann praktisch in homogener Lösung die Adsorption der Pathogene bewerkstelligt werden und beispielsweise die Trennung von Blutzellen und Plasma kann entfallen. Dadurch verringert sich die Menge an nicht mehr rückführbarem Blut der behandelten Patienten. Durch die Entfernung der Pathogene und im Falle der Entfernung von Autoantikörpern, dem Verbleib der nützlichen Immunglobuline im Blutplasma kann die kostenintensive Substitution der Immunglobuline durch entsprechende Präparate entfallen.
Die hier beschriebene Verwendung der erfϊndungsgemäßen Vorrichtung zur Entfernung von Pathogenen aus Körperflüssigkeiten durch Adsorption der Pathogene an mobile feste Phasen geht davon aus, dass an den festen Phasen Pathogene bindende Liganden, z. B. Peptide angeordnet sind. Als Festphasen werden mobile feste Phasen eingesetzt, die mit die Pathogene enthaltenden Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, in Kontakt gebracht werden. Die erhaltene Mischung wird nach Bindung der Pathogene an die mobile feste Phase, welche in Zeiträumen im Minutenbereich üblicherweise beendet ist, durch elektromagnetische Kräfte in die mobile feste Phase und die von den Pathogenen befreiten Körperflüssigkeiten getrennt.
Als Pathogene kommen insbesondere toxische Substanzen, Biopolymere wie Antikörper, insbesondere Autoantikörper, niedermolekulare Stoffe, Peptide, Oligonucleotide in Betracht.
Typischerweise wird die mobile feste Phase durch Mikropartikel gebildet, an deren Oberfläche die Pathogene bindenden Liganden, z.B. Peptide angeordnet sind. Dabei kann beispielsweise entweder der Mikropartikel magnetisch oder magneti- sierbar sein. Vorzugsweise beträgt die Größe der Mikropartikel 0,01 nm bis 30 μm im Durchmesser (mittlerer Durchmesser). Es haben sich insbesondere Magnetobeads bewährt, an deren Oberfläche insbesondere kovalent gebundene Peptide, die Autoantikörper binden können, eingesetzt werden. Erfindungsgemäß lassen sich insbesondere Körperflüssigkeiten wie Blut und Liquor behandeln. Die Inkubation der mobilen festen Phase, an deren Oberfläche Pathogene bindende Peptide angeordnet sind und den die Pathogene enthaltenden Körperflüssigkeiten findet extrakorporal in Durchmischungskammern und bereits auf dem Wege zu den Durchmischungskammern, beispielsweise in Schläuchen, statt. Vorzugsweise wird die Temperatur der Körperflüssigkeit während der Durchführung des Verfahrens um 5 bis 10°C abgekühlt.
Das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ablaufende Verfah- ren lässt sich insbesondere zur Elimination von Autoantikörpern einsetzen, die für pathologische Erscheinungen wie Dilatative Cardiomyopathie (DCM), Rheuma, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes verantwortlich oder damit involviert oder gegen Protein G gekoppelte zelluläre Rezeptoren gerichtet sind.
Das Verfahren ist insbesondere geeignet, Pathogene, die in relativ geringer Menge im Organismus vorliegen, zu entfernen.
Nachfolgend werden anhand der Zeichnung zwei Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert. Im einzelnen zeigen:
Fig. 1 schematisch ein erstes Ausführungsbeispiel einer erfϊndungsgemäßen Durchflusstrennvorrichtung,
Fig. 2 einen Querschnitt entlang der Linie II-II der Fig. 1 und
Fign. 3 und 4 ein zweites Ausführungsbeispiel einer in unterschiedlichen Betriebsstellungen dargestellten Durchflusstrennvorrichtung, bei der von zwei parallel zueinander geschalteten magnetischen Trenneinheiten eine jeweils die Trennfunktion erfüllt, während die andere zu dieser Zeit gereinigt werden kann.
*
Fig. 1 zeigt eine Vorrichtung 10, durch die mittels einer (nicht dargestellten) (Schlauch-)Pumpe Körperflüssigkeit (nachfolgend wird in diesem Zusammenhang auf Blut Bezug genommen) durch mehrere Stationen hindurchgepumpt wird. (Alternativ kann die Blutströmung auch auf Grund des natürlichen venösen Blutflusses erfolgen.) Die Vorrichtung 10 dient der Elimination von beispielsweise Biomolekülen oder Autoantikörpern aus dem Blut, die pathologisch oder toxisch sind. Zunächst durchströmt das Blut eine Kühleinheit 12, deren Aufgabe es ist, die Reaktivität der im Blut befindlichen Zellen herunter- zusetzen. Insofern handelt es sich also bei dieser Einheit 12 um eine Deaktivierungseinheit zum Deaktivieren von solchen Bestandteilen des Bluts, die bei dem Eliminationsvorgang nicht Schaden nehmen sollen bzw. anfällig für Reaktionen während des Trennvorgangs sind.
Der Auslass der Kühleinheit 12 ist mit einer Mischeinheit 14 verbunden, in der dem Blut aus einem Gefäß 16 magnetisierbare Metallpartikel 18 zugesetzt werden. In der Mischeinheit 14 werden diese Metallpartikel 18 mit dem Blut vermischt und gelangen danach in eine erste magnetische Trenneinheit 20, die einen im Querschnitt erweiterten Kanal 22 aufweist. Dieser Kanal 22 ist gegenüber dem die einzelnen Einheiten der Vorrichtung 10 verbindenden Schlauchsystem im Querschnitt vergrößert.
Oberhalb der Wandung 24 des Kanals 22 befindet sich ein (Permanent- oder Elektro-)Magnet 26, der ein zur Schwerkraft entgegen gesetzt gerichtetes Magnetfeld erzeugt, dem das durch den Kanal 22 fließende Blut ausgesetzt ist. Durch die Keilform des Magneten 26 soll in der Fig. 1 angedeutet sein, dass das von diesem Magneten 26 erzeugte Magnetfeld vom Einlass 28 bis zum Auslass 30 graduell ansteigt. Mit anderen Worten ist das Blut in dem Kanal 22 einem Magnetfeldgradienten ausgesetzt.
Die magnetisierbaren Metallpartikel 18 haben die Neigung, an den aus dem Blut herauszutrennenden Biomolekülen bzw. Autoantikörpern zu binden. Hierzu weisen die Metallpartikel 18 Liganden oder Antigene auf, die mit den Biomolekülen bzw. den Autoantikörpern des Bluts eine Bindung eingehen, für diese also wie ein Rezeptor wirken. Gelingt es nun, diese Metallpartikel 18 innerhalb der Blutströmung zurückzuhalten, d.h. zu fixieren, so ist die Aufgabe der Trennung ausgeführt.
Die magnetische Fixierung der magnetisierbaren Metallpartikel 18 erfolgt in der magnetischen Trenneinheit 20. Auf Grund des Magnetfeldes des Magneten 26 werden die magnetischen bzw. magnetisierbaren Metallpartikel 18 im bezogen auf Fig. 1 oberen Bereich 32 der Kanalwandung 24 auf dieser fixiert. Auf Grund des Magnetfeldgradienten erfolgt hier eine im wesentliche gleichförmige Verteilung magnetisierbarer bzw. magnetischer Metallpartikel mit gebundener Substanz (Biomolekül, Autoantikörper) über die Länge des Kanals 22. Wie man anhand von Fig. 2 erkennen kann, weist die Kanalwand 24 in ihrem oberen Bereich 32 eine Rippen- und Rinnenstruktur mit wellenförmigen Bergen und Täler auf, wobei die Rippen und Rinnen in Strömungsrichtung, d.h. in Richtung der Erstreckung des Kanals 22 verlaufen. Wie man anhand von Fig. 2 sehen kann, lagern sich die Metallpartikel in den Längsvertiefungen 34 an. Hierbei erfolgt neben der Fixierung auch eine räumliche Trennung der mit Liganden oder Antigenen versehenen Metallpartikel mit den daran gebundenen Biomolekülen bzw. (Auto-)Antikörpern, was dazu führt, dass die Wahrscheinlichkeit verringert ist, dass Blutzellen, die auf Grund der Schwerkraft dazu neigen, bei der Durchströmung des Kanals 22 in Richtung auf dessen Boden abzudriften, in Kontakt mit den gebundenen (Auto-)Antikörpern bzw. Biomolekülen gelan- gen. Eine Alternative besteht darin, dass der Magnet 26 unterhalb des Bodens des Kanals 22 angeordnet ist und dass die Metallpartikel zum Boden hin angezogen und dort fixiert werden. Der Boden weist in diesem Fall die gleiche Struktur wie der Bereich 34 der Kanalwand 24 in Fig. 2 auf.
Das den Auslass des Kanals 22 verlassende Blut kann immer noch Metallpartikel 18 aufweisen. Obwohl diese Metallpartikel so gewählt sind, dass sie inert gegenüber den übrigen Bestandteilen des Bluts sind und vom menschlichen Körper biologisch abbaubar sind, ist es dennoch von Vorteil, wenn auch diese noch verbleibenden Metallpartikel magnetisch in der Vorrichtung 10 gebunden werden. Zu diesem Zweck befindet sich in Strömungsrichtung hinter der ersten Trenneinheit 20 eine zweite magnetische Trenneinheit 36, die ebenfalls einen Kanal 38 und einen außerhalb des Kanals 38 angeordneten Magneten 40 aufweist. Auch dieser Magnet 40 kann entweder ein Dauer- oder ein Elektro- magnet sein. Der Kanal 38 dieser zweiten Trenneinheit 36 weist eine Ausbuchtung 41 in Form einer Senke auf. Im Bereich dieser Senke ist der Magnet 40 angeordnet. Die Metallpartikel 18 werden sich also in der Ausbuchtung 41 nahe dem Magneten 40 ansammeln, da dort das Magnetfeld am stärksten ist. Zur Unterstützung der Bewegung der Metallpartikel 18 mit den an ihnen ge- bundenen Substanzen (Biomoleküle, Autoantikörper) dient ein Rotationsmagnet 42, der eine rotierendes Magnetfeld erzeugt, dessen Drehsinn 44 so gewählt ist, dass die Metallpartikel 18 dem Drehsinn des Magnetfeldes des Magneten 42 folgend in die Ausbuchtung 41 hinein gelenkt werden. Der Magnet 42 ist in Strömungsrichtung betrachtet vor der Ausbuchtung 41 und nahe zu die- ser angeordnet. Bei dem Magneten 42 kann es sich entweder um einen rotierenden Magneten oder aber um einen feststehenden Magneten handeln, dessen durch Stromfluss erzeugtes Magnetfeld, durch entsprechende Ansteuerung rotiert. Anstelle einer Senke kann die Ausbuchtung auch im oberen Bereich der Leitung 54 ausgebildet sein. Der Magnet 42 ist dann oberhalb der Leitung 54 vor der Ausbuchtung angeordnet. Die Vorteile dieser Variante sind die gleichen, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit der Anordnung des Magneten 26 oberhalb des Kanals 22 beschrieben sind. Nachdem das Blut die zweite Trenneinheit 36 passiert hat, gelangt es in eine Erwärmungseinheit 46, in der das Blut wieder auf Körpertemperatur erwärmt wird. Im Anschluss an die Einheit 46 kann dann das Blut beispielsweise wieder direkt dem menschlichen oder tierischen Blutkreislauf zugeführt werden.
Fig. 3 zeigt eine alternative Ausgestaltung der Vorrichtung gemäß Fig. 1. Der Unterschied besteht darin, dass zwei erste magnetische Trenneinheiten 20 parallel geschaltet sind. Hierzu verzweigt sich die Verbindungsleitung zwischen der Mischeinheit 14 und den Kanälen 22 der beiden Trenneinheiten 20 in zwei Teilleitungen 48, auf die wahlweise durch ein Ventil 50 o.dgl. umgeschaltet werden kann. Ebenso sind die Auslässe 30 der beiden Kanäle 22 über Teilleitungen 52 mit der zur zweiten Trenneinheit 36 führenden Leitung 54 verbunden. Auch hier befindet sich zwischen diesen Leitungen ein Umschaltventil 56 o.dgl. Die Kanäle 22 weisen an ihren Ein- und Auslässen 28,30 zusätzliche Ein- und Auslässe 58,60 für Spülleitungen 62,64 auf, wobei zwischen den Einlassen 28 und 58 bzw. den Auslässen 30,60 jeweils Umschaltklappen oder -ventile 66,68 angeordnet sind.
Der Vorteil der Vorrichtung gemäß Fig. 3 besteht darin, dass dann, wenn eine der beiden ersten Trenneinheiten 20 "gesättigt" ist, unter Aufrechterhaltung des Reinigungs- bzw. Trennvorgangs des Bluts diese Trenneinheit gereinigt werden kann, wobei während dieser Zeit die parallel geschaltete zweite Trenneinheit die Aufgabe der Reinigung des Bluts übernimmt. Zu diesem Zweck sind sämtliche Ventile und die Magneten 26, bei denen es sich um ein- und ausschaltbare Elektromagnete handelt, mit einer Steuereinheit 70 verbunden, die die Ansteuerung der zuvor beschriebenen Komponenten übernimmt.
Fig. 4 schließlich zeigt die Situation, bei der innerhalb der Vorrichtung gemäß Fig. 3 die weiter oben angeordnete erste magnetische Trenneinheit 20 die Blutreinigung übernimmt, während die untere Trenneinheit 20 gerade gespült wird. In der Fig. 3 ist diese Situation exakt umgekehrt wiedergegeben. Für die Situationen gemäß Fign. 3 und 4 gilt, dass der Elektromagnet 26 der gerade zu reinigenden Trenneinheit 20 abgeschaltet ist, wobei die Ventile 66,68 den Einlass 58 und den Auslass 60 freigeben sowie den Einlass 28 und den Auslass 30 verschließen. Für die jeweils im „Trennmodus" befindliche Trenneinheit 20 gilt, dass deren Elektromagnet 26 eingeschaltet ist, wobei die Ventile 66,68 den Einlass 28 und den Auslass 30 freigeben sowie den Einlass 58 und den Auslass 60 verschließen.
Aus den im Zusammenhang mit dem Ausführungsbeispiel nach Fig. 1 genannten Gründen ist es von Vorteil, wenn die Elektromagnete 26 der Vorrichtung nach den Fign. 3 und 4 oberhalb der Kanäle 22 angeordnet sind. Dementsprechend können dann auch die Spülleitungen 62 und 64 gegen die Leitungen 48 und 52 vertauscht sein.
Ein Anwendungsbeispiel eines mittels der zuvor beschriebenen Vorrichtung ablaufenden Verfahrens zur Entfernung von mit Erkrankungen oder pathologischen Erscheinungen kausal im Zusammenhang stehenden Substanzen (z. B. Pathogenen als Spezialfall solcher Substanzen) aus Blut (Körperflüssigkeit) wird nachfolgend erläutert.
Im folgenden wird als Ausführungsbeispiel die Anwendung von der mobilen Phase mit Peptiden zur Elimination von Autoantikörper bei der Dilatativen Cardiomyopathie beschrieben. Für diese Krankheit ist bekannt, dass der Organismus bei ca. 80% der Patienten Antikörper bildet, welche sich gegen Epitope auf den Loop 1 oder Loop 2 des ßi-adrenergen Rezeptors richten. Diese Antikörper können in biologischen Tests bestimmt werden. In diesen Tests wurde auch gezeigt, dass Aminosäureketten, welche Teile des Loops darstellen, die funktio- nell aktiven pathologischen Autoantikörper neutralisieren. Dies geschieht durch deren Bindung an die Peptide. Peptide mit solchen Eigenschaften, nämlich der Neutralisation der Autoantikörper, wurden an Magnetpartikel gekoppelt bzw. als Liganden für Metallkomplexe verwendet. Anschließend wurden die Magnetpeptide an die Magnetpartikel gebundenen Peptide mit dem Blut durchmischt und das Blut durch ein Magnetfeld geleitet.
Die Ergebnisse zeigen, das Peptide, die Teile des ßl-adrenergen Rezeptors darstellen, gekoppelt an eine magnetisierbare mobile feste Partikelphase von ca. 10 μm, die pathologischen Autoantikörper einer Patienten mit Dilatativer Cardiomyopathie binden und sich diese Autoantikörper beladenen Magnetpartikel anschließend mittels eines Magnetfeldes aus einen Patientenblut eliminieren lassen. Im Ergebnis wurde eine Reduktion der Autoantikörper im Blut, gemessen im biologischen Test, nachgewiesen, d.h. es waren keine Autoantikörper mehr nachweisbar.
Spiegel von ßi-adrenergen Autoantikörpern eines Patienten mit Dilatativer Cardiomyopathie. Das Blutplasma/Serum bzw. die darin enthaltenen Immunglobuline haben eine biologische Aktivität. Nach Koinkubation von Vollblut mit Mag- netpeptiden und Elimination der Magnetpeptide aus dem Blutplasma durch Anlegen eines Magnetfelds ist in den Immunglobulinen die biologische Wirkung reduziert.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Durchflussvorrichtung zum Trennen von Substanzen in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, mit einer Mischeinheit (14) zum Mischen der Körperflüssigkeit mit magnetischen oder magnetisierbaren Metallpartikeln (18), die eine Bindungsaffinität zu einer in der Körperflüssigkeit zu trennenden Substanz aufweisen, und mindestens einer mit der Mischeinheit (14) in Fluidverbindung stehenden ersten Trenneinheit (20) zum Ansammeln der Metallpartikel (18), wobei die erste Trenneinheit (20) einen ein Magnetfeld erzeugenden Magneten (26) aufweist und die strömende Körperflüssigkeit mit den Metallpartikeln (18) in der ersten Trenneinheit (20) dem Magnetfeld aussetzbar ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Trenneinheit (20) einen von der Körperflüssigkeit und den Metallpartikeln (18) durchströmbaren Kanal (22) aufweist und dass die Metallpartikel (18) sich infolge des Magnetfeldes in einem Bereich der Wandung (24) des Kanals (22) ansammeln und dort magnetisch fixierbar sind.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Magnet (26) der ersten Trenneinheit (20) ein Magnetfeld zum Anziehen der Metallpartikel in einer zur Schwerkraft entgegen gesetzten Richtung oder einer Richtung quer zur Schwerkraft oder einer sich innerhalb des Bereichs zwischen diesen beiden erstreckenden Richtung gegen den Fixierbereich der Wandung (24) des Kanals (22) erzeugt.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine Einheit zur Reduktion der Reagierbarkeit von nicht zu trennenden Substanzen der Körperflüssigkeit mit zu trennenden und an den Metallpartikeln gebundenen Substanzen.
5. Vorrichtung nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit als Teil der ersten Trenneinheit (20) ausgebildet ist und eine Vielzahl von Vertiefungen in demjenigen Bereich der Wandung (24) des Kanals (22) der ersten Trenneinheit (20) aufweist, in dem die Magnetpartikel (18) magnetisch fixierbar sind.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einige der Vertiefungen (20) als längs und/oder quer zur Strömungsrichtung der Körperflüssigkeit verlaufende Rinnen ausgebildet sind.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einige der Vertiefungen (20) als allseitig begrenzte Mulden oder Näpfe des Fixierbereichs der Wandung (24) ausgebildet sind.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit zur Reduktion der Reagierbarkeit eine für die Metallpartikel (18) durchlässige Trennwand zur Trennung der Metallpartikel (18) von der strömenden Körperflüssigkeit aufweist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder Anspruch 2 und einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke des Magnetfeldes, dem die den Kanal (22) durchströmende Körperflüssigkeit mit Metallpartikeln (18) aussetzbar ist, sich von einem Einlass (28) bis zu einem Auslass (30) des Kanals (22) vergrößert.
10. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder Anspruch 2 und einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt des Kanals (22) größer ist als der Querschnitt der Fluidverbindung der Mischeinheit (14) mit der ersten Trenneinheit (20).
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet durch eine zweite magnetische Trenneinheit (36) mit einem Kanal (38), der eine Ausbuchtung (41) aufweist, wobei benachbart zur Ausbuchtung (41) des Kanals (38) ein zweiter Magnet (40) angeordnet ist, dessen Magnetfeld die durch die Ausbuchtung (41) strömende Körperflüssigkeit mit Metallpartikeln (18) aussetzbar ist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in Strömungsrichtung betrachtet vor der Ausbuchtung (41) des Kanals (38) der zweiten Trenneinheit (36) ein ein rotierendes Magnetfeld erzeugender Magnet (42) angeordnet ist, dessen rotierendes Magnetfeld zumindest die Bewegung der Metallpartikel (18) in die Ausbuchtung (41) des Kanals (38) hin unterstützt.
13. Vorrichtung nach Anspruch 3 oder Anspruch 3 und einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit zur Reduktion der Reagierbarkeit vor der ersten Trenneinheit (20) oder - bei mehreren Trenneinheiten (20,36) - vor der in Strömungsrichtung ersten Trenneinheit (20) eine Einheit (12) zur Deaktivierung von in der Körperflüssigkeit befindlichen, nicht an die Metallpartikel (18) zu bindende Substanzen angeordnet ist und dass hinter der Trenneinheit (20,36) oder - bei mehreren Trenneinheiten - hinter der in Strömungsrichtung letzten Trenneinheit (20,36) eine Einheit (46) zur Reaktivierung der deaktivierten Substanzen der Körperflüssigkeit angeordnet ist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Deaktivierungseinheit (12) vor der Mischeinheit (14) angeordnet ist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Deaktivierungseinheit (12) ein Kühlaggregat zum Kühlen der Körperflüssigkeit von seiner Ausgangstemperatur bis auf eine nicht zu trennende Substanzen deaktivierende Temperatur aufweist und dass die Reaktivie- rungseinheit (46) ein Erwärmungsaggregat zum Erwärmen der abgekühlten Körperflüssigkeit bis auf deren Ausgangstemperatur aufweist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Mischeinheit (14) eine Separiereinheit zum Separieren von in der Körperflüssigkeit befindlichen und nicht an den Metallpartikeln zu bindenden Substanzen angeordnet ist und dass hinter der Trenneinheit oder - bei mehreren Trenneinheiten - hinter der in Strömungsrichtung letzten Trenneinheit eine Mischeinheit zum Zugeben der separierten Substanzen o.dgl. zur Körperflüssigkeit angeordnet ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass dem Kanal (22) der ersten Trenneinheit (20) ein Kanal (22). einer zweiten ersten Trenneinheit (20) mit einem diesem zugeordneten Magneten (26) parallel geschaltet ist, dass die beiden Magnete (26) separat ansteuerbar sind, dass eine Fluidumschaltvorrichtung (50,56) zum Leiten der von der Mischeinheit (14) kommenden Körperflüssigkeit mit Metallpartikeln (18) auf einen der beiden Kanäle (22) vorgesehen ist und dass jeder Kanal (22) zusätzliche Einlasse (58) und Auslässe (60) zum Zu- und Abführen von Spülflüssigkeit zum Spülen des betreffenden Kanals (22) aufweist.
18. Verfahren zur Entfernung von mit Erkrankungen oder pathologischen Erscheinungen kausal im Zusammenhang stehenden Substanzen aus Körperflüssigkeiten durch Adsorption der Substanzen an festen Phasen, die mit die Substanzen bindenden Peptiden versehen sind, und zwar unter Verwendung der Vorrichtung und einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als feste Phase eine mobile feste Phase mit die Substanzen enthaltenden Körperflüssigkeiten in Kontakt gebracht wird und die erhaltene Mischung nach Bindung der Substanzen an die mobile feste Phase durch elektromagnetische Kräfte in die mobile feste Phase und die von den Substanzen befreiten Körperflüssigkeiten getrennt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die mobile feste Phase Mikropartikel sind, an deren Oberfläche die Substanzen bindenden Peptide angeordnet sind.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Substanzen toxische Substanzen, Biopolymere wie Antikörper, insbesondere Autoantikörper, niedermolekulare Stoffe, Peptide und/oder Oligonucleotide sind.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei Mikropartikel einer Größe von 1 nm bis 30μm Durchmesser eingesetzt werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei Magnetpartikel, bestehend aus magnetisierbaren Metallen bzw. Metalllegierungen mit an der Oberfläche insbesondere kovalent gebundenen Peptiden, die Substanzen binden, eingesetzt werden.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei die Körperflüssigkeit Blut ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Temperatur der Körperflüssigkeit während der Durchführung des Verfahrens um 5 - 10 °C abgekühlt wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24, wobei Autoantikörper für pathologische Erscheinungen wie dilatative Cardiomyopathie (DCM), Rheuma, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes verantwortlich oder damit involviert oder gegen Protein G gekoppelte Zelluläre Rezeptoren gerichtet sind.
PCT/EP2001/011266 2000-09-28 2001-09-28 Durchflussvorrichtung zum trennen von substanzen in körperflüssigkeiten, insbesondere blut und dessen verwendung WO2002026292A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002220577A AU2002220577A1 (en) 2000-09-28 2001-09-28 Circulatory device for separating substances in bodily fluids, especially blood,and the use of said device

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00121074.9 2000-09-28
EP00121074 2000-09-28
EP00121071 2000-09-28
EP00121071.5 2000-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002026292A1 true WO2002026292A1 (de) 2002-04-04

Family

ID=26071450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/011266 WO2002026292A1 (de) 2000-09-28 2001-09-28 Durchflussvorrichtung zum trennen von substanzen in körperflüssigkeiten, insbesondere blut und dessen verwendung

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2002220577A1 (de)
WO (1) WO2002026292A1 (de)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689615B1 (en) * 2000-10-04 2004-02-10 James Murto Methods and devices for processing blood samples
WO2006021410A1 (de) * 2004-08-23 2006-03-02 Kist-Europe Forschungsgesellschaft Mbh Mikrofluidisches system zur isolierung biologischer partikel unter verwendung der immunomagnetischen separation
WO2007101732A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Peptides against autoantibodies associated with glaucoma and use of these peptides
EP1882941A2 (de) 2006-07-25 2008-01-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Vorrichtung zur Extraktion von magnetischen Partikeln zur Trennung und Reinigung von Target-Biomolekülen und mikrofluidisches System enthaltend diese Vorrichtung
CN100368029C (zh) * 2004-06-08 2008-02-13 陕西西大北美基因股份有限公司 用磁性复合微粒对血液中病毒及细胞清除的方法及装置
EP1950222A1 (de) 2007-01-26 2008-07-30 GA Generic Assays GmbH Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Glykoprotein 2 (GP2) aus zymogenen Granula des Pankreas zur Differentialdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis
DE102007004909A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Ga Generic Assays Gmbh Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Glykoprotein 2(GP2) aus zymogenen Granula des Pankreas zur Differentialdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis
DE102005046657B4 (de) * 2005-09-29 2008-10-09 Bruker Daltonik Gmbh Stationäres Trennsystem für Gemischkomponenten
EP2038051A2 (de) * 2006-06-21 2009-03-25 Spinomix S.A. Vorrichtung und verfahren zur manipulation und mischung von partikeln in einem flüssigen medium
EP2108455A1 (de) * 2008-04-08 2009-10-14 BP Oil International Limited Verbesserungen an oder im Zusammenhang mit Filtern
EP2199305A1 (de) 2008-12-18 2010-06-23 Max-Delbrück-Centrum Peptide gegen Autoantikörper, die mit CRPS assoziiert sind, und Verwendung dieser Peptide
WO2012171182A1 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 Hangzhou Everlong Biotechnics, Co., Ltd. Target-directed, magnetically enhanced system for detoxification of patients
CN102933967A (zh) * 2010-06-09 2013-02-13 株式会社日立高新技术 试样分析装置和试样分析方法
WO2013023852A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 E.R.D.E.-Aak-Diagnostik Gmbh Agonistic autoantibodies to the alpha1-adrenergic receptor and the beta2-adrenergic receptor in alzheimer's and vascular dementia
EP2913675A2 (de) 2014-02-28 2015-09-02 GA Generic Assays GmbH GP2-Isoformen und deren Verwendung bei der Autoantikörpererfassung
WO2016109872A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Adalta Pty Ltd Cxcr4 binding molecules
EP3072544A1 (de) * 2015-03-23 2016-09-28 Stephan Ensminger System zur ventrikulären Kreislaufunterstützung
DE102017008035A1 (de) 2016-09-05 2018-03-08 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur Separation von magnetisch anziehbaren Teilchen aus Fluiden
EP3299818A1 (de) 2016-09-26 2018-03-28 GA Generic Assays GmbH Verfahren zur diagnose akuter pankreatitis (ap) durch detektion von glycoprotein-2-isoform-alpha (gp2a)
WO2019015814A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Ga Generic Assays Gmbh USE OF CHITINASE-3 PROTEIN-1 (CHI3L1) AS AUTO-ANTIGEN IN AUTOIMMUNE DISORDERS OF THE DIGESTIVE SYSTEM
DE102018113358A1 (de) 2018-06-05 2019-12-05 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen separaten Entnahme von magnetisch anziehbaren und magnetisch abstoßbaren Teilchen aus einem strömenden Fluid
US10584175B2 (en) 2014-10-23 2020-03-10 La Trobe University FN14-binding proteins and uses thereof
WO2020170735A1 (ja) * 2019-02-22 2020-08-27 Tdk株式会社 血液浄化装置及び血液の浄化方法
WO2021008890A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Nmda receptor constructs to detect and isolate nmdar autoantibodies
EP3872492A1 (de) 2020-02-28 2021-09-01 Seramun Diagnostica GmbH Identifizierung einer infektion mit dem bornavirus (bodv) durch nachweis von antikörpern gegen das bodv-glykoprotein
WO2021239949A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Human recombinant monoclonal antibody against sars-cov-2 spike glycoprotein
WO2022195120A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Charité - Universitätsmedizin Berlin Method for direct analysis of functional avidity of t cells
EP4183409A1 (de) 2021-11-17 2023-05-24 Charité - Universitätsmedizin Berlin Impfstoff mit verbesserter immunogenität gegen mutante coronaviren
WO2024030085A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Innowayrg Arastirma Gelistirme Ve Danismanlik Hizmetleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A device for cleaning heavy metal-bound mediators in body fluids and organs

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5123901A (en) * 1988-02-25 1992-06-23 Carew E Bayne Method for separating pathogenic or toxic agents from a body fluid and return to body
US5641622A (en) * 1990-09-13 1997-06-24 Baxter International Inc. Continuous centrifugation process for the separation of biological components from heterogeneous cell populations
US5980479A (en) * 1997-07-02 1999-11-09 Idializa Ltd. Method and system for correcting a biological fluid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5123901A (en) * 1988-02-25 1992-06-23 Carew E Bayne Method for separating pathogenic or toxic agents from a body fluid and return to body
US5641622A (en) * 1990-09-13 1997-06-24 Baxter International Inc. Continuous centrifugation process for the separation of biological components from heterogeneous cell populations
US5980479A (en) * 1997-07-02 1999-11-09 Idializa Ltd. Method and system for correcting a biological fluid

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689615B1 (en) * 2000-10-04 2004-02-10 James Murto Methods and devices for processing blood samples
CN100368029C (zh) * 2004-06-08 2008-02-13 陕西西大北美基因股份有限公司 用磁性复合微粒对血液中病毒及细胞清除的方法及装置
WO2006021410A1 (de) * 2004-08-23 2006-03-02 Kist-Europe Forschungsgesellschaft Mbh Mikrofluidisches system zur isolierung biologischer partikel unter verwendung der immunomagnetischen separation
DE102005046657B4 (de) * 2005-09-29 2008-10-09 Bruker Daltonik Gmbh Stationäres Trennsystem für Gemischkomponenten
US8287712B2 (en) 2005-09-29 2012-10-16 Bruker Daltonik Gmbh Stationary separation system for mixture components
WO2007101732A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Peptides against autoantibodies associated with glaucoma and use of these peptides
JP2016014678A (ja) * 2006-06-21 2016-01-28 スピノミックス エス．エイ． 液体媒体中で磁性粒子を操作及び混合するためのデバイス及び方法
JP2014002160A (ja) * 2006-06-21 2014-01-09 Spinomix Sa 液体媒体中で磁性粒子を操作及び混合するためのデバイス及び方法
EP2038051A2 (de) * 2006-06-21 2009-03-25 Spinomix S.A. Vorrichtung und verfahren zur manipulation und mischung von partikeln in einem flüssigen medium
JP2009541734A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 スピノミックス エス．エイ． 液体媒体中で磁性粒子を操作及び混合するためのデバイス及び方法
EP2038051A4 (de) * 2006-06-21 2012-12-12 Spinomix Sa Vorrichtung und verfahren zur manipulation und mischung von partikeln in einem flüssigen medium
EP1882941A3 (de) * 2006-07-25 2009-11-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Vorrichtung zur Extraktion von magnetischen Partikeln zur Trennung und Reinigung von Target-Biomolekülen und mikrofluidisches System enthaltend diese Vorrichtung
EP1882941A2 (de) 2006-07-25 2008-01-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Vorrichtung zur Extraktion von magnetischen Partikeln zur Trennung und Reinigung von Target-Biomolekülen und mikrofluidisches System enthaltend diese Vorrichtung
EP1950222A1 (de) 2007-01-26 2008-07-30 GA Generic Assays GmbH Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Glykoprotein 2 (GP2) aus zymogenen Granula des Pankreas zur Differentialdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis
DE102007004909A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Ga Generic Assays Gmbh Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Glykoprotein 2(GP2) aus zymogenen Granula des Pankreas zur Differentialdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis
EP2108455A1 (de) * 2008-04-08 2009-10-14 BP Oil International Limited Verbesserungen an oder im Zusammenhang mit Filtern
WO2009125171A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Bp Oil International Limited Improvements in or relating to magnetic filters
EP2199305A1 (de) 2008-12-18 2010-06-23 Max-Delbrück-Centrum Peptide gegen Autoantikörper, die mit CRPS assoziiert sind, und Verwendung dieser Peptide
WO2010069570A2 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Peptides against autoantibodies associated with crps and use of these peptides
CN102933967B (zh) * 2010-06-09 2015-03-18 株式会社日立高新技术 试样分析装置和试样分析方法
CN102933967A (zh) * 2010-06-09 2013-02-13 株式会社日立高新技术 试样分析装置和试样分析方法
US9557326B2 (en) 2010-06-09 2017-01-31 Hitachi High-Technologies Corporation Sample analyzing device and sample analyzing method
EP2581746A4 (de) * 2010-06-09 2018-01-24 Hitachi High-Technologies Corporation Probenanalysevorrichtung und probenanalyseverfahren
CN103781500A (zh) * 2011-06-14 2014-05-07 杭州埃夫朗生化制品有限公司 用于患者解毒的靶向磁性增强系统
WO2012171182A1 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 Hangzhou Everlong Biotechnics, Co., Ltd. Target-directed, magnetically enhanced system for detoxification of patients
WO2013023852A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 E.R.D.E.-Aak-Diagnostik Gmbh Agonistic autoantibodies to the alpha1-adrenergic receptor and the beta2-adrenergic receptor in alzheimer's and vascular dementia
EP2913675A2 (de) 2014-02-28 2015-09-02 GA Generic Assays GmbH GP2-Isoformen und deren Verwendung bei der Autoantikörpererfassung
US10584175B2 (en) 2014-10-23 2020-03-10 La Trobe University FN14-binding proteins and uses thereof
WO2016109872A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Adalta Pty Ltd Cxcr4 binding molecules
EP4112077A1 (de) 2015-01-09 2023-01-04 AdAlta Limited Cxcr4-bindende moleküle
WO2016150990A1 (de) * 2015-03-23 2016-09-29 Stephan Ensminger System zur ventrikulären kreislaufunterstützung
EP3072544A1 (de) * 2015-03-23 2016-09-28 Stephan Ensminger System zur ventrikulären Kreislaufunterstützung
DE102017008458A1 (de) 2016-09-05 2018-03-08 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Separation von magnetisch anziehbaren Teilchen aus einem strömenden Fluid
DE102017008035A1 (de) 2016-09-05 2018-03-08 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur Separation von magnetisch anziehbaren Teilchen aus Fluiden
EP3299818A1 (de) 2016-09-26 2018-03-28 GA Generic Assays GmbH Verfahren zur diagnose akuter pankreatitis (ap) durch detektion von glycoprotein-2-isoform-alpha (gp2a)
WO2018055209A2 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Ga Generic Assays Gmbh Method for the diagnosis of acute pancreatitis (ap) by detection of glycoprotein 2 isoform alpha (gp2a)
WO2019015814A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Ga Generic Assays Gmbh USE OF CHITINASE-3 PROTEIN-1 (CHI3L1) AS AUTO-ANTIGEN IN AUTOIMMUNE DISORDERS OF THE DIGESTIVE SYSTEM
DE102018113358B4 (de) 2018-06-05 2022-12-29 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen separaten Entnahme von magnetisch anziehbaren und magnetisch abstoßbaren Teilchen aus einem strömenden Fluid
DE102018113358A1 (de) 2018-06-05 2019-12-05 Technische Universität Ilmenau Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen separaten Entnahme von magnetisch anziehbaren und magnetisch abstoßbaren Teilchen aus einem strömenden Fluid
WO2020170735A1 (ja) * 2019-02-22 2020-08-27 Tdk株式会社 血液浄化装置及び血液の浄化方法
WO2021008890A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Nmda receptor constructs to detect and isolate nmdar autoantibodies
EP3872492A1 (de) 2020-02-28 2021-09-01 Seramun Diagnostica GmbH Identifizierung einer infektion mit dem bornavirus (bodv) durch nachweis von antikörpern gegen das bodv-glykoprotein
WO2021239949A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Human recombinant monoclonal antibody against sars-cov-2 spike glycoprotein
WO2022195120A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Charité - Universitätsmedizin Berlin Method for direct analysis of functional avidity of t cells
WO2022195096A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Charité - Universitätsmedizin Berlin Peptide and method for direct analysis of sars-cov-2 immune responses
EP4183409A1 (de) 2021-11-17 2023-05-24 Charité - Universitätsmedizin Berlin Impfstoff mit verbesserter immunogenität gegen mutante coronaviren
WO2023089071A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Charité - Universitätsmedizin Berlin Vaccine with improved immunogenicity against mutant coronaviruses
WO2024030085A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Innowayrg Arastirma Gelistirme Ve Danismanlik Hizmetleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A device for cleaning heavy metal-bound mediators in body fluids and organs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002220577A1 (en) 2002-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002026292A1 (de) Durchflussvorrichtung zum trennen von substanzen in körperflüssigkeiten, insbesondere blut und dessen verwendung
DE69721223T2 (de) Membranaffinitätssystem und verfahren zu dessen verwendung
DE3115608C2 (de) Vorrichtung für die Adsorption von Blutproteinen
EP0859957B1 (de) Patientenspezifische immunadsorber für die extrakorporale apherese und verfahren für deren herstellung
DE102006012024A1 (de) Regenerierbares Filter zur extrakorporalen Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten und deren Anwendung
DE3422435A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur selektiven abtrennung pathologischer und/oder toxischer spezies aus blut oder blutplasma unter verwendung von filterkerzen
DE112016002520T5 (de) Auf Paramagnetischen Teilchen Basierende Durchfluss-Zelltrennung Und Entfernung Paramagnetischer Teilchen
EP3417937B1 (de) Hämokompatibler adsorber zur dialyse proteingebundener urämietoxine
EP2679302A1 (de) Selektives Sorptionsmittel für die extrakorporale Blutreinigung
WO1997014964A9 (de) Patientenspezifische immunadsorber für die extrakorporale apherese und verfahren für deren herstellung
EP2254619B1 (de) Bioäquivalenzdialyse
EP1597271B1 (de) Peptide gegen kälteunverträglichkeit hervorrufende autoantikörper und ihre verwendung
DE102009034150A1 (de) Adsorbens zur Adsorption von Hepcidin
EP3530302A1 (de) Vorrichtung zur entfernung von noxen aus blut, extrakorporales perfusionssystem mit einer solchen vorrichtung sowie verfahren zur herstellung einer solchen vorrichtung
AT507847B1 (de) Sorptionsmittel zum entfernen proteingebundener substanzen
DE10147463A1 (de) Verfahren zur Aufreinigung von Vollblut
EP1132129A1 (de) Verfahren zum Herstellen eines Adsorbens zum Absenken der Konzentration von Fibrinogen und/oder Fibrin, Adsorbens und Verwendung des Adsorbens zur Herstellung eines Adsorbers
WO2021156482A1 (de) Verwendung einer alkalihydroxid-lösung zur regeneration einer apheresesäule
DE102004037475A1 (de) Filtersystem zur membrangetrennten, adsorptiven Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten
US20190125956A1 (en) Treatment for Athersclerosis
US20170065717A1 (en) Method for treating muscular dystrophy
EP1004598A2 (de) Beschichtete Trägermaterialien für Blut-, Plasma- Gewebewäsche und mit diesen Trägermaterialien ausgerüstete Säulen
DE202006004182U1 (de) Regenerierbarer Filter zur extrakorporalen Behandlung partikelhaltiger Flüssigkeiten und deren Anwendung
DE2921924A1 (de) Geraet zur reversiblen und irreversiblen adsorption von blut und blutbestandteilen
EP1086955A1 (de) Peptide gegen DCM hervorrufende Autoantikörper

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP