WO2002017911A1

WO2002017911A1 - Inhibiteurs de la production de parathormone contenant des derives de vitamine d3

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Publication number: WO2002017911A1
Application number: PCT/JP2001/007431
Authority: WO
Inventors: Seiichi Ishizuka; Daishiro Miura; Kenji Manabe; Qingzhi Gao; Ryo Sogawa; Kazuya Takenouchi
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2002-03-07
Also published as: EP1321141A4; EP1321141A1; CA2420759A1; AU2001284412A1; US20050101574A1

Description

明細書ビ夕ミン D 3誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生抑制剤技術分野

本発明は、ビタミン D₃誘導体を有効成分として含有する副甲状腺ホルモン（以下、「PTH」という。）産生抑制剤に関する。さらに本発明は、ビタミン D₃誘難を有効成分として含有する副甲状腺機能亢進症治療剤に関する。背景漏

PTHは 84個のアミノ酸からなるポリペプチドであり'、主な標的 βとして骨、軟骨、および腎があげられる。 ΡΤΗは標的細胞のレセプターに結合した後、細胞内サイクリックアデノシンモノホスフエ一ト（cAMP) の産生鍵、細胞内タンパク質のリン酸化、細胞内へのカルシウム流入、細胸模リン脂質代謝経路の刺激、細胞内酵素の活性化、リソゾーム酵素の分泌等の細胞内外の種々のカスケードを開始させることが知られている。また、 PTH遺伝子の発現は、主に活性型ビタミン D₃によつて抑制的な調節を受けることが知られている（プロシーディングズォブナショナルアカデミーォブサイエンシーズュ一エスエー（P r o c. Na t l. Ac ad. S c i. U. S. A. ) , 89巻、 8097— 8101頁、 1992年）。

PTHの生体内での産生量に異常が生じると、種々の疾患が起こることが知られている。その例として、 PTHの異常産生亢進に伴う原発性副甲状腺機能亢進症と二次性副甲状腺機能亢進症がある。 ' 原発性副甲状腺機能亢進症は、一つ以上の副甲状腺からの P TH分泌翻による全身疾患であり、患者の約 90%は副甲状腿であることが示されている。二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎不全患者〖こおける活'醒ビタミン D、カルシウム、リンの代謝障害の結果、増殖した副甲状腺が生理的濃度の 1 ひ， 2 5—ジヒドロキシビタミン0₃に対して抵抗性を示し、さらに過形成が進行して P THが^に分泌されることにより発症する疾患である。過剰な P THにより骨吸収が亢進するため、多くの症例で骨痛や関節痛が認められる。また、高カルシウム血症や高リン血症に伴う軟部組動脈壁の異所性石灰化など骨以外の症状を呈することがある。

近年、二次性副甲状腺機能 ¾1症の発生機序や、副甲棚泉の病態生理が徐々に解明されつつあり、治療法にも反映されつつある。二次性副甲霞機能宂進症の発生としては、トレードオフ理論、腎臓におけるビタミン Dの活性化障害、 1 a , 2 5 - ジヒドロキシビタミン D ₃ に対する抵抗'性、カルシウムに対する感受性の異常、およびリンの直接作用などが考えられる。

これらの要因の中で最も重要な点は、腎臓機能の低下によるリンのにより、尿細管へのリンの負荷量が増加し、 1 «ίίτΚ酸化酵素の活性が阻害されることである。腎臓機能の低下が続くと血清中 1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃？鍵が低下し、小腸らのカルシウム吸収障害、腎臓からのリンの排泄低下に伴う高リン血症により、低カルシウム血症の状態になる。低カルシウム血症が続くと Ρ ΤΗ分泌力 ¾tし、二次性副甲状腺機能宂進症が進展するものと考えられる。

したがって、二次性副甲棚泉機能亢進症の治鍵としては、副甲状腺からの P TH 分泌を抑制する化合物、または畐岬状腺細胞増殖抑制作用を有する化合物の投与、または副甲状腺細胞で低下が ϋ認されている 1 ひ， 2 5—ジヒドロキシビタミン 0₃受容体やカルシウムセンシング受容体を増加させる薬剤の投与が好ましい。このような特性を有するィ匕合物として、 1 ひ一ヒドロキシピ夕ミン D ₃ や 1 a , 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃が知られており、二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として投与され非常に高い有効率を示している。

しかしながら、このような活性型ビタミン D ₃製剤を長期間投与された慢性腎不全患者では、副甲状腺での 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃受容体数が減少し、通常量の活性型ビタミン D ₃製剤投与では副甲状田胞の増殖や P THの過分泌を抑制することが困難であった。

これに対して S 1 a t opo 1 s kyらは、間歇的に大量の 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D 3を静脈内投与することにより副甲状腺からの Ρ ΤΗ分泌を抑制することに成功した（ジャーナルォブクリニカルインべスティゲーシヨン（J. C 1 i n. Inve s t. ) , 74巻、 2136— 2143頁、 1984年）。これが活'性型ビタミン Dパルス療法である。

本治療法の理論的 βとしては、慢性腎不全患者の副甲で低下した 1α, 25 ージヒドロキシビタミン D₃ 受容体を、，活性型ビタミン D₃ が増加させること（ジヤーナルォブクリニカルインべスティゲ一シヨン（J. C l i n. I nve s t . ) 、 86巻、 1968— 1975頁、 1990年）、およびカルシウム ·センシング ·受容体を増加させること（アメリカンジャーナルォブフイジォロジィー (Am. J. Phys i o l. ) 、 270巻、 F454— F460頁、 1996年）が示唆されている。

しかしながら、この活性型ビタミン Dパルス療法では、大量の 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 製剤を投与するために、高カルシウム血症を起こし易い。そこで、現在では 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D₃製剤よりもカルシウム代活性の弱い 1ひ一ヒドロキシビ夕ミン D ₂製剤（国際出願 W096X31215号明細書）、 19—ノル一 1 ， 25——ジヒドロキシビタミン D₂製剤（国際出願 W〇 9 7/02826号明細書）や 22—ォキサ一 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 製剤（特開平 3— 7231号公報）がビタミン D抵抗性の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として利用されている。

しかしながら、これらビタミン D₃誘導体のカルシウム代謝活性は 1ひ， 25—ジヒドロキシピ夕ミン D 3と比較すれば弱いものの依然として残つており、 P TH産生抑制作用とカルシウム代謝活性の乖離が不十分となる結果、しばしば副作用として高カルシウム血症を発症する（Nephro l. D i a l. Tr anspor t 11 巻、 121— 129頁、 1996年）。このため、これらの »Jを用いる治療は副作用発現の面から十分満足できるものとはいい難い。したがって、高カルシウム血症を引き起こすことなく P TH分泌を強力に抑制する麵が存 ¾ れば、より効果的な治療効果が期待できる。

本発明で用いられるビタミン D₃誘導体は、国際公開 W〇95Z33716号明細書や国^開 W〇 00/24712号明細書に記載の方法によって合成することができる。これらの化合物は、骨吸収阻害活性と骨形成腿活性を有すること（国^^開 W095/33716号明細書）や、好中球浸潤抑制作用を有すること（国際公開 W O00Z24712号明細書）が知られている。さらに、特開平 11— 35470号公報においては、 P TH産生促進作用を有することが記載されている。発明の開示

したがって、本発明の目的は、血清中カルシウム上昇作用のない PTH産生抑制剤を提供することである。また、本発明の目的は、血清中カルシウム濃度上昇作用のない畐 ij甲状腺機能冗進症の治療剤を提供することである。

本発明によれば、本発明の上記目的は、下記一般式 (1)

[式中、 mは 1から 3の整数を表し、 Qは 0から 3の整数を表し、 rは 0力、ら 3の整数を表し、 Xは炭素原子または酸素原子を表す。ただし、 l≤q+r≤3である。 ] で表されるビタミン D 3誘導体を有効成分として含有する P TH産生抑制剤により達成される。さらに、この PTH産生抑制剤を PTH産生亢進に基づく疾患、特に副甲状腺機能亢進症の治；^として用いることにより達成される。

ところで、本明細書においては、これらの化合物はビタミン D欠乏動物において、血清中カルシウム濃度に影響を与えることなく、上昇した血中 P TH濃度を強力に抑制することを述べている。この結果は、上記の特開平 11— 35470号公報に記載されている P TH産生促態果と矛盾するように思われるが、以下のように考えることで矛盾なく説明することができる。

すなわち、本発明で用いられるビタミン D 3誘導体はアンタゴニスト作用とァゴニスト作用を併せ持っており、特開平 11— 35470号公報においては、 1 a, 25 ージヒドロキシビタミン D₃投与の正常マウスを用いた実験系であったため、本発明で用いられるビタミン D₃誘導体はアン夕ゴニスト作用として作用発現し、 PTH産生を促進した。一方、本発明では 1 «， 25—ジヒドロキシビタミン D₃の存在しなぃビタミン D欠乏動物を用いた実験系であるため、本発明で用いられるビ夕ミン D 3 誘導体はァゴニスト作用として作用発現し、 P TH産生を抑制したと思われる。 ' 副甲状腺機能亢進症の患者においてはビタミン D欠乏動物に類似した生理となっているので、本発明で用いられるビタミン D₃誘導体は副甲状腺機能亢進症の治赫 Jとして有用である。なお、本発明で用いられるビタミン D₃誘導体のアン夕ゴニスト作用については、特開平 11— 5787号公報、国際公開 WO 00/24712号明細書にも記載されている。発明を実施するための最良の形態

本発明で用いられる上記式 (1) で表されるビタミン D₃誘導体のうち、 mは 1または 2が好ましい。また m、 d、 r、 Xの組み合わせとして «¾1記載の化合物が好ましく、この中でも特に化合物 No. 11、 13、 16、 21、 23、および 26が好ましい。なお、表中の化合物において構造中に不斉炭素原子を含有する:^は、特に指定がない限り（S) 配置および（R) 配置のもの両方を含む。

化合物 N o . m Q r X

1 1 1 0 1 酸素原子

1 2 1 1 1 酸素原子

1 3 1 0 1 炭素原子

1 4 1 0 2 炭素原子

1 5 1 0 3 灰桌原子

1 6 1 1 0 炭素原子

1 7 1 2 ' 0 炭素原子

1 8 1 3 0 炭素原子

2 1 2 0 1 酸素原子

2 2 2 1 1 酸素原子

2 3 2 0 1 炭素原子

2 4 2 0 2 炭素原子

2 5 2 0 3 炭素原子

2 6 2 1 0 炭素原子

2 7 2 2 0 炭素原子

2 8 2 3 0 炭素原子

一方、副甲状腺機能亢進症としては、例えば P TH産生亢進による原発性あるいは二次性副甲状腺機能亢進症があげられる。

上記化合物を有効成分として含有する P TH産生抑制剤または副甲状腺機能亢進症の洽麵は、上記化合物を械成分として、これらを公知の方法により適当な賦形剤等を用いて軟カプセレ剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ等の経口剤または注射剤として化することができる。なかでも、 P TH産生抑制剤または副甲状腺機能亢進症の治' として一日一回または複数回投与する場合には、経口剤として用いることが好ましい。また、 PTH産生抑制剤または副甲 TO機能 ¾t症の治としてパルス療法を行う場合には、一時的に高渡の血中觀を達成できる注射剤が好ましい。本発明において用いられる、 »J用あるいは非経口剤用の陚形剤としては、例えば植物油、鉱物油、白色ワセリン、分瞧状の脂肪または油脂、高好量アルコール等を挙げることができる。これらのなかでも、例えば綿実油、とうもろこし油、ココナツッ油、ァ一モンド油のような植物油、特に中纏旨肪酸のトリグリセリドが好ましい。固型剤の陚形剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリン、シクロデキストリン、カゼィン、ラク 1 ス、マンニトール、ゼラチン等が好ましい。

本発明の抑制剤または治麵中の有効成分量は、それぞれの疾患の状態に応じて決められるが、的には 0. 00004から 0. 2重量％、好ましくは 0. 0001 から 0. 1重量％の量で用いられる。

有効成分の投与量も、それぞれの疾患の状態に応じて決められるが、的には、 0. 1から 1000 /xgZ日人であり、好ましくは 1から l O O g/日/人程度である。また、投与回数は通常 1から 3回 Z日である。このような条件を満足するように製剤を調製することが好ましい。

本発明の有用性は、実施例に具体的に記すように、ビタミン D欠乏状態で PTH分泌が亢進したラットを用いた実験において示された。すなわち、上記式 (1) で示されるビタミン D₃誘導体（化合物 11 (23 S異性体） ) をビタミン D欠乏ラットに投与すると、速やかに血清中 P TH が低下することが明らかになつた。

また、上記式 (1) で示されるビタミン D ₃誘導体の血中カルシウム濃度上舌性は、 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D 3と比較して 1 / 377程度（化合物 11 (23 S異性体） ) であり、非常に弱いことがわかった。したがって、上記式 (1) で示されるビタミン D₃誘導体は、 PTH産生抑制作用濃度と血中カルシウム濃度上昇作用発現 ϋとの分離がされており、従来のビタミン D製剤でみられる高力^!レシゥム血症は発症しない。

以上の結果から、上記式 (1) で示されるビタミン D₃誘導体は、 PTH産生抑制剤、副甲状腺機能亢進症治療剤として有用である。実施例

(実施例 1)

ビタミン D欠乏ラットにおける（23S) ， 25—デヒドロー l a, 25—ジヒドロキシビタミン D_¾— 26, 23—ラクトン（化合物 No. 11 (23S異 f生体） ) の P TH産生に対する経時的作用

(1) 4週齢のウィスター系雄性ラットは、日本エスエルシー（SLC、静岡）から購入したものを用いた。動物は、 3匹ずつ金網ケージに入れ、動物飼育用ビタミン D 欠 ¾ 料（Ca, 0. 0036% ; P, 0. 3%； Har l an Tek l ad Re s e ar c D i e t, Mad i s on、 WI、 U. S. A. ) および飲料水 (0. 4%±0. 2 ppmの次亜;^酸塩を処理した井水）を 7週間自由摂取させ、 23土 1°C、湿度 55±10%の条件下で飼育した。用いた動物数は、 1群あたり 5匹とした。

(2) 表 2に示すように、陰'!^ォ照群（群 1) には溶媒（5%エタノール /0. 1% Tr i t on X— 100/生理的:^水）を、陽照群（群 2) にま1 «， 25 —ジヒドロキシビタミン D₃0. 5 gZkgを静脈内投与した。

(3) ビタミン D ₃誘導体投与群として、化合物 11 (23 S異性体）投与群（群 3) は、 50 gZkgで静脈内投与した。投¥液量は 2mLZkgとした。

(4) 投与後 4、 8、 24、 48、および 72時間後にエーテル麻酔下で腹部下降大動脈より採血し、定法に従って血清を得た後、血清中の PTHUtおよびカルシウムを測定した。 PTH?I¾の測定は、ィムトピックス社製のラット PTH測定用ラジオイムノアッセィ ·キットを用い、カルシウム? は日 3Ϊ 乍所製 7070型自動分析装置を用い、 OCPC法（アメリカンジャーナレォブクリニカルパソロジ一（Am. J. C l i n. Pa tho l. ) 、 45卷、 290— 296頁、 196 6年）で測定した。

(5) 結果を表 2に示す。

ビタミン D欠乏ラットにおける化合物 11 (23 S異性体）投与後の血清中 PTH濃度および血清中カルシウム濃度の経時的変化

'実験結果は平均標準誤差（実験数 n= 5) で示した。

.実験データの統計学的有意差検定は D unne t法で行い、それぞれ陰性対照群に対して、 * : ρ<0. 05、 **ρ :<0. 01、 *** : ρく 0. 001 の有意差を認、めた。これによれば、 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D₃を 0. 5 g/kgで静脈内投与することにより、血清中 PTH濃度は 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 投機 4時間ですでに低下が認められ、 8時間後および 24時間後と徐々に低下し、 24時間後に最低値を示した。その後、 48時間後および 72時間後には徐々に PT H濃度が増加し、 72時間後には陰' f顿照群（群 1) と同濃度まで回復した。

このときの血清中カルシウム濃度の経時的変化をみてみると、 P TH濃度の経時的変化と全く逆の推移を示した。すなわち、 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ 投機 4時間ですでに血清中カルシウムの上昇が認められ、投与 8時間後に默濃度になり、以後 72時間後まで徐々に低下し、投与 72時間後でほぼ陰性対照群 (群 1) と同濃度まで低下した。

一方、化合物 11 (23S異性体）を、 50^g/kgで静脈内投与すると、投与 4時間後ですでに血清中 PTH濃度は有意に低下し、投与 24時間後に最低?渡に到達し、その後徐々に回復して投与 72時間後で陰 f ォ照群まで回復した。このときの血清中カルシウム?離は、化合物 11 (23 S異性体）投与 8時間後に一過的に上昇したが、その他の時間では血清中カルシウム濃度は全く変化していなかった。投与後 8時間での血清中カルシウム髓の上昇は化合物 11 (23 S異性体）を 50 gZ k gで投与した結果であって、 10 n g/k gで静脈内投与したときには全く血清中カルシウム濃度は上昇せず、 PTH濃度は有意に低下した。

したがって、化合物 11 (23 S異性体）は、 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D₃と異なって、血清中カルシウム濃度を全く変ィ匕させずに血清中 PTH濃度を低下させることが明らかにされた。

(実施例 2) ビタミン D欠乏ラットにおける、種々の li の（23S) , 25—デヒドロー 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン — 26, 23—ラクトン（化合物 No. 11 (23

変化

( 1 ) 使用動物、飼育条件等は実施例 1と同様の手順に従って実施した。

(2)表 3に示すように、陰' f 照群（群 1) には溶媒（5%エタノール Z0. 1% Tr i ton X-100/生理的水）を、陽照群（群 2) には 1 (¾， 25 —ジヒドロキシビタミン D₃0. 25 g/kgを静脈内投与した。

(3) ビタミン D₃誘導体投与群として、化合物 11 (23 S異性体）投与群（群 3) は、 2 ^g/kg, 1 O gZkg、および 5 O gZkgで静脈内投与した。投与液量は 2 mLZ k gとした。

(4)投与 8時間後にエーテル麻酔下で腹音 ITT降大動脈より敏し、定法に従って血清を得た後、実施例 1と同様の手順で血清中の PTH濃度およびカルシウム濃度を測定した。

(5) 果を表 3に示す。

表 3

ビタミン D欠乏ラットにおける、種々の體の化合物 11 (23 S異性体）投与 8時間後の血清中 P TH および血清中カルシウム濃度変化

'実験結果は平均標準誤差（実験数 n=5) で示した。

.実験データの統計学的有意差検定は D unne t法で行い、それぞれ陰性対照群に対して、 * : ρく 0. 05、 **ρ :く 0. 01、 *** : ρく 0. 001 の有意差を認めた。これによれば、陰 '1 '耐照群（群 1) に対して、化合物 11 (23 S異性体）投与群 (群 3) は、 2 xgZkg、 1 O^ /k , および 5 O g/kgの投与で、用量依存的に血清中 PTH濃度を低下させた。 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃ も用量依存的に血清中 P TH?鍵を低下させることが知られており、本実験系においても!^ 照群（群 2) である 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D₃は、 0. 25 g/k gの投与で有意に血清中 PTH濃度を低下させた。

この結果より、化合物 11 (23 S異性体）の血清中 PTH濃度低下作用は、 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D₃の約 1Z12程度と判断された。化合物 11 (23 S異性体）の纖は、 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D₃が血清中 PTH濃度を低下させるのと同時に血清中カルシウムを上昇させてしまうのに対し、血清中力ルシゥムを全く上昇させない投与量で P TH産生を強く抑制することである。 (実施例 3)

ビタミン D欠乏ラットにおける、種々の濃度の（23 S) , 25—デヒドロー 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン Ds— 26, 23—ラクトン（化合物 No. 11 (23 S異性体） ) 投与 8時間後におけるカルシウム代謝活性

(1) 使用動物、飼育条件等は実施例 1と同様の手順に従って実施した。

(2) 表 4に示すように、陰隨照群（群 1) には溶媒（5%エタノ一ル Z0. 1% Tr i t on X- 100/生理的鎌 τ ) 'を、隐【猜照群（群 2) には 1 , 25 ージヒドロキシビタミン D₃ 0. 1 zg/kg, 0. 5 /1∑8、ぉょび2. 5 gZkgを静脈内投与した。

(3) ビタミン D₃誘導体投与群として、ィ匕合物 11 (23 S異性体）投与群（群 3) は、 10 g/kg、 5 O gZkg、および 25 O g/kg 静脈内投与した。投与液量は 2mLZkgとした。

(4) 投与 8時間後にェ—テル麻酔下で腹部下降大動脈より徹し、定法に従って血清を得た後、実施例 1と同様の手順で血清中のカルシウム濃度を測定した。ここで示される血清中カルシウム濃度の上昇は、骨吸収活性を示している。

(5) 投与 8時間後にエーテル麻酔下で腹部下降大動脈より抛した後、十二指腸部分を取り出し、アメリカンジャーナルォブフイジィォロジー (Am. J. Ph y s i o 1. ) 、 216巻、 1351 - 1359頁、 1969年）記載の反管法にて腸管カルシウム吸収活性を測定した。

(6) 結果を表 4に示す。表 4

ビタミン D欠乏ラットにおける、種々のの化合物 11 (23 S異性体）投与 8時間後のカルシウム代謝活性

'実験結果は平均標準誤差（実験数 n= 5) で示した。

.実験データの統計学的有意差検定は D unne t法で行い、それぞれ陰性対照群に対して、 *： p<0. 05、 **p :<0. 01、 *** : p<0. 001 の有意差を認めた。これによれば、陰 tt^f照群（群 1) に対して 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D 3は、 0. 1 gZkg力、ら 2. 5 z g/kgの投与量で、用量依存的に腸管カルシゥム吸収促進活性および血清カルシウム濃度上昇活性、すなわち骨吸収促進活性を有することが示された。これに対し、化合物 11 (23 S異性体）投与群（群 3) は、 10 ίΐ g/k gの投与量では全く活性が認められず、 50^ g/k gから 250 g /kgの投与で弱いながら用量依存的に腸管カルシウム吸収 «活性および血清中力ルシゥム上？舌性、すなわち骨吸収 {©1活性を示した。しかし、その活性^ i は 1 , 25—ジヒド口キシビ夕ミン D 3に比^ fると、それぞれ約 1 1400および 1Z377であった。さらに、化合物 11 (23 S異性体）による活性は、投機 8時間付近でのみ認められ、投与 4時間後および 2 4時間後では全く認められなかつた。したがって、ィ匕合物 1 1 ( 2 3 S¾¾#：) によるカルシウム代謝活' I"生は、 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D ₃と比較すると、非常に弱いことがわかる。以上の実施例 1、 2、および 3の結果から、本発明で用いられるビタミン D ₃誘導体は、血清中カルシウム ¾を上昇させることなぐ副甲状腺における P TH合成を抑制し、血清中 P TH濃度を速やかに低下させることが明らかになった。このことは、本発明で用いられるビタミン D ₃誘導体が、 P TH分泌亢進に基づく副甲状腺機能亢進症の治療薬として有用であることを示している。産業上の利用分野

本発明で提供されるピタミン D 3誘導体を有効成分として含有する薬剤は、 P TH 産生抑制剤または副甲状腺機能亢進症治療剤として用いることができる。これらの P TH産生抑制剤または副甲纖機能雄症治 ' は、例えば経口投与可能な薬剤およびパルス療法における注射剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲下記式 (1)

(1)

[式中、 mは 1から 3の整数を表し、 qは 0から 3の整数を表し、 rは 0から 3の整数を表し、 Xは炭素原子または酸素原子を表す。ただし、 l≤q+r≤3である。 ] で表されるビタミン D₃誘導体を有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

2. 上記式 (1) で表されるビタミン D ₃誘導体を有効成分として含有する副甲嫌機能亢進症治療剤。

3. 上記式 (1) において、 mが 1または 2である、請求の範囲第 1項に記載の副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

4. 上記式 (1) において、 mが 1または 2である、請求の範囲第 2項に記載の副甲状腺機能亢進症治療剤。

5. 上記式 (1) において、 mが 1であり、 Qが 0であり、 rが 1であり、 Xカ濺素原子である、請求の範囲第 1項に記載の副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

6. 上記式 (1) において、 mが 1であり、 Qが 0であり、 rが 1であり、 Xカ壞素原子である、請求の範囲第 2項に記載の副甲状腺機能亢進症治療剤。，

7. 上記式 ( 1 ) .において、 mが 1であり、 qが 0であり、 rが 1であり、 Xが炭素 • 原子である、請求の範囲第 1項に記載の副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

8. 上記式 (1) において、 mが 1であり、 qが 0であり、 rが 1であり、 Xが炭素原子である、請求の範囲第 2項に記載の副甲状腺機能亢進症 '療剤。

9. 上記式 (1) において、 inが 2であり、 Qが 0であり、 rが 1であり、 Xが ¾素原子である、請求の範囲第 1項に記載の副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

10. 上記式 (1) において、 mが 2であり、 qが 0であり、 rが 1であり、 ΎΛ气酸素原子である、請求の範囲第 2項に記載の副甲状腺機能宂進症治療剤。

11. 上記式 (1) において、 mが 1であり、 qが 1であり、 rが 0であり、 Xが炭素原子である、請求の範囲第 1項に記載の副甲状腺ホルモン産生抑制剤。

12. 上記式 (1) において、 mが 1であり、 qが 1であり、 rが 0であり、 Xが炭素原子である、請求の範囲第 2項に記載の副甲状腺機能亢進症治療剤。