WO2002014250A1 - Derivate des 4-(trifluormethyl)-phenols sowie des 4-(trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate des 4-(trifluormethyl)-phenols sowie des 4-(trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Definitions

  • the invention is in the field of derivatives of 4- (trifluoromethyl) phenol and derivatives of 4- (trifluoro-10 methylphenyl) -2- (tetrahydrop ⁇ ranyl) ether and relates to new derivatives and a process for the preparation of these derivatives.
  • WO 98/42664 describes the synthesis of 2-hydroxy-5-trifluoromethylbenzaldehyde by reacting 4- (trifluoromethyl) phenol with tin tetrachloride and paraformaldehyde at 110 ° C. and a reaction time of 12 hours. In addition to the low yield (12%), here too
  • N-formylpiperidine is available from K.K. Laali, G.F. Koser, S. Subramanyam, D.A. Forsyth, J. Org. Chem. 58 (1993) 1385. The yield is only 41%.
  • FR 2735771 describes the synthesis of 2-hydroxy-5-trifluoromethylbenzoic acid from the potassium salt of 4- (trifluoromethyl) phenol via Kolbe synthesis.
  • the reaction requires a reaction temperature of 180 ° C and a carbon dioxide pressure of 10 bar. This requires special equipment. In addition, the yield is only 45%.
  • An alternative preparation is from S. Yamamoto, S. Hashiguchi, S. Miki, Y. Igata, T. Watanabe.
  • EP 206951 AI describes the synthesis of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol by trifluoromethylation of 2-chlorophenol
  • J.-C. Blazejewski, R. Dorme, C. Wakselman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1987) 1861 describe the synthesis of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol by reacting 4- (trifluoromethyl) - phenol with N triumchlorite and sulfuric acid. In both cases the yield is less than 10% and the product is with a variety other components contaminated.
  • the direct chlorination of 4- (trifluoromethyl) phenol is described in EP 0188031 B1, DE 2311638 Cl and CH 567359.
  • Simple and quick implementation of the procedure and low demands on the safety devices were desirable. value. In particular, handling toxicologically questionable chemicals should be avoided. A lengthy purification of the product from the reaction mixture should also be avoided. Ideally, it should be possible to use the products directly for further reactions without further purification.
  • a further task was the production of new, previously unknown 2- and 2,5-disubstituted derivatives of 4- (trifluoromethyl) phenol and 2- and 2,5-disubstituted derivatives of 4- (trifluoromethylphenyl) -2- ( tetrahydropyranyl) - ethers.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (1)
  • R is hydrogen, tetrahydropyran-2-yl
  • Aryl independently of one another represents phenyl, naphthyl, R 1 -C 6 H 4 , characterized in that the compound of formula (2) 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether
  • Essential to the invention is the use of the 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether, it enables targeted derivatization in 2 or in 2 and 5 positions.
  • monosubstituted derivatives are produced.
  • both the symmetrical derivatives (X and Y identical) and the asymmetrical derivatives (X different from Y) can be produced.
  • the preparation of the symmetrical derivatives is particularly preferred.
  • the compound of formula (2) ' 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether is known, it is available synthetically as for example from A. Ouedraogo, J. Lessard, Can. J. Chem. 69 (1991) 474.
  • EX and / or EY compounds are used as electrophiles, in which E represents a good leaving group and X and / or Y inserts the desired side chain.
  • EX CHO
  • the compound of the general formula X-NR 1 2 (3) is suitable as the electrophile EX
  • alkyl radicals for R 1 are branched or unbranched Ci-C ⁇ -alkyl chains, preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1- Methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2- Hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl,
  • alkyl radical R 1 can be localized in the o-, m- and p-positions.
  • Suitable solvents are all solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran (THF), dioxane and Ci-C ⁇ -ether, simple or mixed Ci-C ß- ether, C 4 -C ⁇ 2 hydrocarbons, such as n-butane, isobutane
  • Alkali organyls can be used as bases. It is particularly preferred to use lithium organyl compounds, such as n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium and methyllithium.
  • the process according to the invention includes the knowledge that for the synthesis of the onosubstituted derivatives the base is added in equimolar amounts up to a maximum of 1.8 molar excess. The synthesis of the disubstituted derivatives requires the addition of 2 to 4 equivalents of base.
  • the reaction is carried out in the presence of an amine, in particular a tertiary diamine.
  • amines such as, for example, tetramethylethylenediamine and especially tetraethylethylenediamine diamine and especially tetraethylethylenediamine diamine and especially tetraethylethylenediamine diamine are particularly suitable as suitable amines, such as tetramethylethylene diamine, tetraethylethylene diamine, tetra-n-propylethylene diamine, tetramethylpropylene diamine, tetraethyl-propylene diamine, tetra-n-propylpropylene diamine.
  • the strong base is usually placed in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • the 5 educt 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether which may be dissolved in, for example, tetrahydrofuran or used directly as a melt.
  • the electrophile is then added. This can be in bulk or as a solution. Alternatively, it is possible to present the electrophile and add the lithium organyl. In the synthesis of the disubstituted derivatives, it has proven to be advantageous to submit the base and the ether and then to add the electrophile.
  • the molar ratio of starting material to electrophile depends on the desired compounds and, in the case of the synthesis of the onosubstituted derivatives, is generally between 1: 1 and 1: 1.9; in the case of disubstituted derivatives, usually between 1: 2 and 1: 4.
  • the reaction is carried out at -100 to + 100 ° C, preferably at temperatures between -20 ° C and + 20 ° C.
  • the reaction is carried out in a pressure range from 0.0001 to 200 bar, in particular 0.001 to 20 bar, preferably from 0.001 to 6 bar.
  • the preferred molar ratio of the amine to the lithium organyl is 0: 1 to 30 10: 1, in particular 0: 1 to 5: 1. 0: 1, 1: 1 and 2: 1 are very particularly preferred.
  • the course of the reaction can be determined by detecting the starting material ⁇ 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether in the reaction
  • the 2 and 2,5 -substituted derivatives of 4- (trifluoromethyl) phenol are obtained by splitting off the tetrahydropyranyl group of the corresponding 2 and 2,5-substituted derivatives of 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether , This cleavage is usually carried out under acid catalysis.
  • Carboxylic acids and mineral acids are suitable for acid-catalyzed removal of the tetrahydropyranyl group.
  • Trifluoroacetic acid and hydrochloric acid are particularly preferred.
  • the process according to the invention can be carried out batchwise or continuously, for example using a reaction tube or a stirred reactor cascade.
  • the 2- and 2,5-substituted derivatives of 4- (trifluoromethyl) phenol and 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether produced by the process according to the invention can be used as starting products for the synthesis of dyes, crop protection agents and / or Medicines are used.
  • Another object of the present invention relates to
  • R is hydrogen or tetrahydropyran-2-yl and when R is hydrogen
  • Aryl represents phenyl, R 1 - C 5 H 4 , when R is tetrahydropyran-2-yl
  • R 1 is C 1 -C 8 alkyl
  • Aryl represents phenyl, R ⁇ —C ⁇ EI.
  • the present invention further relates to 2,5-disubstituted derivatives of 4- (trifluoromethyl) phenol and / or 2,5-disubstituted derivatives of 4- (trifluoromethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether of the following formula
  • R is hydrogen, tetrahydropyran-2-yl
  • Y is independent of X for B (OH) 2 , B (OR 1 ), B (OAryl) 2 ,
  • R 1 independently of one another for Ci-Cs-alkyl
  • Aryl independently of one another represents phenyl, naphthyl, R 1 -CgH 4 ,
  • a cloudy solution is formed, which is added dropwise after 15 min to 750 ml of 38% hydrochloric acid in 500 ml of water within 30 min at a maximum of 45 ° C. There is a strong gas development.
  • the mixture is stirred overnight, the aqueous phase is separated off, 70 ml of M 5 dioxane / HCl solution are added to the organic phase and the mixture is stirred again overnight.
  • the product is crystallized by cooling to -30 ° C (2 to 3 h), suction filtered, washed with 500 ml of cold pentane and that Product air-dried. 220 g (GC: 98.3%, 1.13 mol, yield 75%) of 2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde are obtained in the form of colorless crystals (mp: 60.1 to 61.8 ° C.).

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Abstract

Vorgeschlagen wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- und 2,5-substituierten Derivaten des 4-(Trifluormethyl)-phenols sowie des 4-(2-Trifluormethyl)-phenyl)-2-tetrahydropyranyl)ethers sowie neue Derivate. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (2) 4-(Trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ether in Gegenwart einer Base mit einem Elektrophil E-X oder einer Kombination von Elektrophilien E-X und E-Y umsetzt, wobei X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen.

Description

DERIVATE DES 4- (TRIFLUORMETHYL) -PHENOLS SOWIE DES 4- (TRIFLUORMETHYLPHENYL) -2- (TETRAHYDROPYRANYL) ETHERS UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Einleitung
Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der Derivate des 4-(Trifluormethyl)-phenols und der Derivate der 4- (Trifluor- 10 methylphenyl) -2-(tetrahydropγranyl) ether und betrifft neue Derivate sowie ein Verf hren zur Herstellung dieser Derivate .
Stand der Technik
15 Die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehγd ist in WO 98/29411 durch Umsetzung von 4-(Trifluormethyl) -phenol mit Hexamethylentetramin beschrieben. Neben der unbefriedigenden Ausbeute (43 %) ist die lange Reaktionszeit (24 h) , der Einsatz der korrosiven und giftigen Trifluoressigsäure sowie die erfor-
20 derliche chromatographische Aufreinigung nachteilig. WO 98/42664 beschreibt die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd durch Umsetzung von 4- (Trifluormethyl) -phenol mit Zinntetrachlorid und Paraformaldehyd bei 110°C und einer Reaktionszeit von 12 Stunden. Neben der geringen Ausbeute (12 %) , ist auch hier die
25 erforderliche chromatographische Aufreinigung des Produktes sowie der Einsatz von giftigem Zinnchlorid und mutagenem Paraformaldehyd nachteilig.
Die Synthese von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd durch 30 Umsetzung von p-Trifluormethylanisol mit Butyllithium und
N-Formylpiperidin ist von K.K. Laali, G.F. Koser, S. Subramanyam, D.A. Forsyth, J. Org. Chem. 58 (1993) 1385 beschrieben. Die Ausbeute beträgt nur 41 % .
35 Die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylacetophenon durch
Photolyse (Photo-Fries-Umlagerung) von 4- (Trifluormethyl) -phenol in Gegenwart von 3 , 3-Dimethyl-2-butanon (Pinacolon) oder 1,1, 1-Trichlorethan ist beschrieben in M.A. Miranda, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1995) 2009; F. Galindo, M.C. Jimenez,
40 M.A. Miranda, R. Tor os, J. Photochem. Photobiol., A 97 (1996) 151 und H. Garcia, Synthesis (1985) 901. Der Umsatz beträgt jedoch nur 25 %, wobei ein Reaktionsprodukt erhalten wird das zu 63 % 2-Hydroxy-5-trifluormethylacetophenon enthält.
45 DE 2653601 AI beschreibt die Herstellung von 2-Hydroxy-5-tri- fluormethylacetophenon via Friedel - Crafts - Acylierung von 4- (Trifluormethyl) -phenol mit Carbonsäurehalogeniden. Jedoch erfordert diese Reaktion die Verwendung von wasserfreiem Fluorwasserstoff, der sehr korrosiv und extrem toxisch ist.
DE 2907379 beschreibt die Synthese von aromatischen Ketonen (R = H, X = CO(Aryl)) in einer Grignard Reaktion aus dem
O-methylgeschützten 2-Cyano-4- (trifluormethyl) -phenol . Dieser Syntheseweg hat folgende Nachteile: 2-Cyano-4- (trifluormethyl) - phenol ist nur über viele Reaktionsstufen zugänglich. Die Herstellung von Grignard-Reagenzien birgt die Gefahr der Edukt- ' Akkumulation. Die Methylschutzgruppe muss anschließend in einer eigenen Reaktionsstufe mit Bortrichlorid, das sehr teuer ist, wieder abgespalten werden.
FR 2735771 beschreibt die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluor- methylbenzoesäure aus dem Kaliumsalz von 4- (Trifluormethyl) - phenol via Kolbe - Synthese. Die Reaktion erfordert eine Reaktionstemperatur von 180°C und ein Kohlendioxid-Überdruck von 10 bar. Dies erfordert Spezialapparaturen. Außerdem liegt die Ausbeute nur bei 45 %. Eine alternative Herstellung ist von S. Yamamoto, S. Hashiguchi, S. Miki, Y. Igata, T. Watanabe,.
M. Shiraishi, Chem. Pharm. Bull. 44 (1996) 734 beschrieben, ausgehend von 5-Iod-2-methoxybenzoesäuremethylester setzt man diesen mit Natriumtrifluoracetat in Gegenwart von Kupferiodid bei 160°C um. Die Abspaltung der Methylgruppen erfolgt mit Bortribromid. Die Ausbeute über beide Stufen liegt bei 16 %. Eine weiterer Syntheseweg wird von J. Alexander, Org. Prep. Proced. Int. 18 (1986) 213 beschrieben: dort wird 3-Brom-4- (Trifluormethyl) - phenol mit Dimethylsulfat methyliert, mit Butyllithium lithiiert, mit Kohlendioxid umgesetzt und schließlich mit Pyridiniumchlorid de ethyliert. Die Syntheseroute über die Bromverbindung und das Schützen der Hydroxygruppe mit einer Methylgruppe, die in einer separaten Reaktionsstufefwieder abgespalten werden musss ist umständlich. In US 5,712,279 wird schließlich 4- (Trifluormethyl) - phenol mit Diethylcarbamylchlorid umgesetzt, mit s-Butyllithium / Kohlendioxid bei -73°C carboxyliert und die Schutzgruppe dann mit Zitronensäure abgespalten. Der Umgang mit s-Butyllithium ist im Gegensatz zu n-Butyllithium nicht unproblematisch. Weiterhin ist der Einsatz von Diethylcarbamylchlorid aus toxikologischen Gründen unerwünscht (Krebs erzeugend, vererbbare Schäden verursachen) .
EP 206951 AI beschreibt die Synthese von 2-Chlor-4- (trifluormethyl) -phenol durch Trifluormethylierung von 2-Chlorphenol, J.-C. Blazejewski, R. Dorme, C. Wakselman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1987) 1861 beschreiben die Synthese von 2-Chlor-4-(tri- fluormethyl) -phenol durch Umsetzung von 4- (Trifluormethyl) -phenol mit N triumchlorit und Schwefelsäure. In beiden Fällen liegt die Ausbeute unter 10 % und das Produkt ist mit einer Vielzahl anderer Komponenten verunreinigt . Die direkte Chlorierung von 4- (Trifluormethyl) -phenol ist in EP 0188031 Bl, DE 2311638 Cl sowie CH 567359 beschrieben. Auch die nukleophile aromatische Substitution eines Chlors von 1, 2-Dichloro-4- (trifluormethyl )- phenol führt zu dem gewünschten Produkt . Allerdings sind für die Reaktion drastische Bedingungen (Kaliumhydroxid in DMSO) und lange Reaktionszeiten (47 h) erforderlich um auf gute Ausbeuten (90 %) zu kommen (FR 2529197, EP 19388, JP 59139336, US 4548640).
Die Herstellung von 2-Brom-4-(trifluormethyl) -phenol durch direkte Bromierung von 4- (Trifluormethyl) -phenol mit elementarem Brom ist beschrieben (S. Yamamoto, S. Hashiguchi, S. Miki, Y. Igata, T. Watanabe, M. Shiraishi, Chem. Pharm. Bull. 44 (1996) 734; WO 9749710, EP 477789, EP 49383). Elementares Brom ist giftig und korrosiv. Der Umgang mit diesem Stoff erfordert erhebliche Sicherheitsmaßnahmen.
JP 57136591 beschreibt die Verwendung von 2-Methylmercapto-4- (trifluormethyl) -phenol (R = H, X = SR1) .
4- (Trifluormethyl) -1, 2-benzenediol erhält man durch Diazotierung und Verkochung von 2-Amino-4-(trifluormethyl) -phenol. Die Ausbeute liegt bei 45 % (J.P. Chupp, C.R. Jones, M.L. Dahl, J. Hetero- cycl. Chem. 30 (1993) 789).
Im Stand der Technik sind eine Vielzahl von Methoden zur Synthese einzelner 2-substituierter Derivates des 4- (Trifluormethyl) - phenols beschrieben. Nachteilig an allen bekannten Verfahren sind die z.T. langen Reaktionszeiten, die geringen Ausbeuten sowie der Einsatz von toxikologisch bedenklichen Chemikalien. In einer Anzahl der bekannten Verfahren ist eine aufwendige chromatographische Reinigung zum Erhalt des Reaktionsproduktes erforderlich.
Die 2 , 5-disubstituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie die 2-substituierten und die 2 , 5-disubstituierten Derivate des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ethers sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind im Stand der Technik nicht beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zu entwickeln, daß es ermöglicht eine Vielzahl von 2- und 2,5-substi- tuierten Derivaten des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie 2- und 2, 5-substituierten Derivaten des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ethers mit hoher Ausbeute herzustellen. Dabei waren eine einfache und schnelle Verfahrensdurchführung sowie geringe Anforderungen an die Sicherheitseinrichtungen wünschens- wert. Insbesondere eine Handhabung von toxikologisch bedenklichen Chemikalien sollte vermieden werden. Weiterhin sollte eine langwierige Aufreinigung des Produktes aus dem Reaktionsansatz vermieden werden. Idealerweise sollte es möglich sein die Produkte direkt, ohne weitere Aufreinigung, für weitere Reaktionen einzusetzen. Eine weitere Aufgabe war die Herstellung von neuen, bisher nicht bekannten 2- und 2 , 5-disubstituierten Derivaten des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie von 2- und 2 , 5-disubstituierten Derivaten des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) - ethers .
Beschreibung
Es wurde gefunden, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diese Verbindungen in einfacher Weise und mit hoher Ausbeute hergestellt werden können. Der Einsatz toxikologisch bedenklicher Chemikalien wird vermieden und die apparativen Anforderungen sind gering.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000005_0001
wobei
R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl
X für B(0H)2, B(ORl)2, B(0Aryl)2, B(ORl) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl), Cl, Br, I,
Y für H, B(0H)2, B(0R1)2, B(0Aryl)2, B (OR1) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^ , Si(Aryl)3, OH, SR1,
S(Aryl), Cl, Br, I,
R unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl
Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-C6H4 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (2) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether
Figure imgf000006_0001
in Gegenwart einer Base mit einem Elektrophil E-X oder einer Kombination von Elektrophilien E-X und E-Y umsetzt, wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutung besitzen.
Erfindungswesentlich ist der Einsatz des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ethers, er ermöglicht eine gezielte Derivatisierung in 2 bzw. in 2 und 5 Position.
Mit diesen Verfahren sind sowohl die monosubstituierten (Y = H) Derivate als auch die disubstituierten Derivate (Y H) zugänglich. In einer bevorzugten Ausführungsform werden monosubsti- tuierte Derivate hergestellt. Bei den disubstiuierten Derivaten (Substitution in 2 und 5 Position) sind sowohl die symmetrischen Derivate (X und Y identisch) als auch die unsymmetrischen Derivate (X verschieden von Y) herstellbar. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der symmetrischen Derivate.
Die entsprechenden Derivate des 4- (Trifluormethyl)phenols sind durch Abspaltung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe nach erfolgter Substitution zugänglich.
Die Verbindung der Formel (2) ' 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether ist bekannt, sie ist synthetisch zugänglich wie beispielsweise von A. Ouedraogo, J. Lessard, Can. J. Chem. 69 (1991) 474 beschrieben.
Je nach zu synthetisierendem Endprodukt werden als Elektrophil E-X und/oder E-Y Verbindungen eingesetzt, bei denen E eine gute Abgangsgruppe darstellt und X und/oder Y die gewünschte Seitenkette einfügt. Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = CHO ist, eignet sich als Elektrophil E-X die Verbindung der allgemeinen Formel X-NR1 2 (3)
Figure imgf000007_0001
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COR1 bzw. X = CO(Aryl) eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel X-N(CH3) (OCH3) (4) und (5) .
Figure imgf000007_0002
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COORχ, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (6) X-OR1.
Figure imgf000007_0003
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COOH, eignen sich als Elektrophil Kohlendioxid in gasförmiger oder fester Form.
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = Cl, Br, I, eignen sich als Elektrophil Chlor, Brom, Iod und/oder entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formeln (7) und/oder (8) und/oder (9)
Figure imgf000007_0004
(7) (8) (9)
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = SR1, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (10) : X-SR (= R1S-SR1) . Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = S(Aryl), eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (11) : X-S (Aryl) (= (Aryl) S-S (Aryl) ) .
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B(OR1) , eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) : X-B(OR1)2 (= B(OR1)3) oder ein Gemisch aus BF3 oder BC13 und Verbindungen der allgemeinen Formel (12) .
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B(OH)2, eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) oder ein Gemisch aus BF und (12) und anschließender Zugabe von Wasser.
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = OH, eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) oder ein Gemisch aus BF und Verbindungen der allgemeinen Formel (12) und anschließender Zugabe von Wasserstoffperoxid.
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B (OAryl) 2, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel
(13) : X-B(OAryl)2 (=B(0Aryl)3) oder ein Gemisch aus BF3 oder BC13 und Verbindungen der allgemeinen Formel (13) .
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = SiR^ eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (14) : X-Cl (= R^SiCl) .
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = Si(Aryl)3, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (15): X-Cl (= (Aryl)3SiCl)
Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = BfOR1) (OAryl), eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (16) BfOR1) (OAryl)2 bzw. der allgemeine Formel (17) B (OR1) 2 (OAryl) . Für die unsymmetrische disubstituierten Verbindungen werden die entsprechenden Mischungen der Elektrophile E-X und E-Y eingesetzt bzw. die Substitution sequenziell durchgeführt.
Als Alkylreste für R1 seien verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ- Alkylketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, 1-Methylethyl , n-Butyl, 2-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl , 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 1, 1-Dirnethyl- propyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl , 2-Methylpentyl,
3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dirnethylbutyl, 2 , 2-Dirne hylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 3, 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1,2-Trimethyl- propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl- 2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl genannt.
Als Arylreste seinen genannt Phenyl, Naphthyl sowie die substituierten Phenylreste
Figure imgf000009_0001
, wobei R1 die oben angegebenen Bedeutung besitzt. Der Alkylrest R1 kann hierbei in o-, m- und p-Stellung lokalisiert sein.
Lösungsmittel
Als Lösungsmittel eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydro- furan (THF) , Dioxan und Ci-Cβ-Ether, einfache oder gemischte Ci-Cß-Ether, C4-Cι2-Kohlenwasserstoffe, wie n-Butan, Isobutan
(2-Methylpropan) , n-Pentan, Isopentan (2-Methylbutan) , Neopentan (2 , 2-Dimethylpropan) , Hexan, 2,2-Dimethylbutan, 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Undecan, n-Dodecan, sowie Gemische der aufgeführten Lösungsmittel .
Basen
Als Basen können Alkaliorganyle eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von LithiumorganylVerbindungen, wie beispielsweise n-But yllithium, sek.-Butyllithium, t-Butyllithium und Methyllithium. Das erfindungsgemäße Verfahren schließt die Erkenntnis mit ein, daß zur Synthese der onosubstituierten Derivate die Base äquimolar bis maximal im 1,8 molaren Überschuß zugegeben wird. Zur Synthese der disubstituierten Derivate ist die Zugabe von 2 bis 4 Äquivalenten Base erforderlich.
Amine
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart eines Amins, insbesondere eines tertiären Diamins, durchgeführt. Als geeignete Amine seinen genannt Tetramethylethylendiamin, Tetraethylethylendiamin, Tetra- n-propylethylendiamin, Tetramethylpropylendiamin, Tetraethyl- propylendiamin, Tetra-n-propylpropylendiamin besonders geeignet sind chelatisierende Amine, wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin und Tetraethylethylendiamin insbesondere Tetramethylethylendiamin. Verfahren
Üblicherweise wird die starke Base in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vorgelegt. Dazu gibt man das 5 Edukt 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether, welches gelöst in beispielsweise Tetrahydrofuran vorliegen kann oder direkt als Schmelze eingesetzt werden kann. Danach erfolgt die Zugabe des Elektrophils . Dieses kann in Substanz oder als Lösung vorliegen. Alternativ ist es möglich das Elektrophil vor- 10 zulegen und das Lithiumorganyl zuzugeben. Bei der Synthese der disubstituierten Derivate hat es sich als vorteilhaft erwiesen die Base und den Ether vorzulegen und danach das Elektrophil zuzugeben.
15 Das molare Verhältnis von Edukt zu Elektrophil richtet sich nach den gewünschten Verbindungen und liegt im Falle der Synthese der onosubstituierten Derivate in der Regel zwischen 1 : 1 und 1 : 1,9; im Falle der disubstituierten Derivate in der Regel zwischen 1 : 2 und 1 : 4.
20
Die Reaktion wird bei -100 bis +100°C durchgeführt, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20°C und +20°C. In der Regel wird die Reaktion in einem Druckbereich von 0,0001 bis 200 bar, insbesondere 0,001 bis 20 bar, bevorzugt von 0,001 bis 6 bar,
25 durchgeführt.
Wird ein Amin eingesetzt, so wird dieses üblicherweise zusammen mit der Base im Lösungsmittel vorgelegt. Das bevorzugte molare Verhältnis des Amins zu dem Lithiumorganyl beträgt 0 : 1 bis 30 10 : 1, insbesondere 0 : 1 bis 5 : 1. Ganz besonders bevorzugt sind 0 : 1, 1 : 1 und 2 : 1.
Den Verlauf der Reaktion kann man durch Nachweis des Eduktes ■ 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether im Reaktions-
35. ansatz verfolgen, hierzu eigenen sich chromatographische Methoden, wie die Gaschromatographie, HPLC oder Dünnschichtchromatographie. Sobald kein Edukt mehr im Reaktionsansatz nachgewiesen werden kann, bricht man die Reaktion in üblicher Weise ab. Falls gewünscht, kann die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes nach
40 dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, wie Destillation, Filtration, Zentrifugation oder Extraktion. Die so erhaltenen Rohprodukte können gegebenenfalls weiter gereinigt werden mittels Kristallisation, Extraktion und/oder chromatographischen Methoden. Ebenso möglich, und im Sinne der vorliegenden Erfindung
45 bevorzugt, ist der direkte Einsatz des Reaktionsgemisches für Folgereaktionen ohne weitere Reinigung. Die 2 bzw. 2,5 -substituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl) - phenols erhält man durch Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe der entsprechenden 2 bzw. 2, 5-substituierten Derivate der 4-(Tri- fluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether . Diese Abspaltung wird in der Regel säurekatalysiert durchgeführt. Zur säurekatalysierten Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe eignen sich beispielsweise Carbonsäuren und Mineralsäuren. Besonders bevorzugt sind Trifluoressigsäure und Salzsäure.
Zur Reinigung der Boronsäuren kann es von Vorteil sein, entsprechend der Lehre von S. Caron, J.M. Hawkins, J. Org. Chem. (1998) 63 2054 zu verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich (also sog. Batch-Verfahren) als auch kontinuierlich durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Reaktionsrohres oder einer Rührreaktorkaskade.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2- und 2, 5-substituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie der 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether können als Ausgangsprodukte für die Synthese von Farbstoffen, Pflanzenschutzmittel und/oder Arzneimitteln eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft
2-substituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols und/oder 2-substituierte Derivate des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ethers der folgenden Formel
Figure imgf000011_0001
wobei R für Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl steht und wenn R Wasserstoff ist ,
X für B (OH) 2 , B (OR1) 2 , B (OAryl) / COR2 , COOR1, SiR^ ,
Si (Aryl) 3 , SR2 , S (Aryl) , I,
R1 für Cx-Cs-Alkyl
R2 für C2-C8-Alkyl
Aryl für Phenyl , R1- C5H4 steht, wenn R Tetrahydropyran-2-yl ist
X 'für B (OH) 2, B(OR1)2, B(OAryl)2, CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR1 3, Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl), Cl, Br, I,
R1 für C1-C8-Alkyl
Aryl für Phenyl, R^—CÖEI steht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft 2,5-disubstituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols und/oder 2,5-disubstituierte Derivate des 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ethers der folgenden Formel
Figure imgf000012_0001
wobei
R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl
X für B(OH)2, B(OR1)2, B(OAryl)2, B(OR1) (OAryl) , CHO, COR1,
CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl),
Cl, Br, I,
Y unabhängig von X für B(OH)2, B(OR1) , B (OAryl) 2,
B(OR1) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^,
Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl), Cl, Br, I,
R1 unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl
Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-CgH4 steht,
Beispiele
Herstellung des Ausgangsmaterials: 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether
400 g (2.47 mol) 4-Trifluormethylphenol werden in 1 1 Dichlor- ethan vorgelegt und 525 g (6.25 mol) Dihydropyran zusammen mit 1 ml 4molarem Chlorwasserstoff in Dioxan bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktion ist deutlich exotherm. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (618 g, GC:
5 90 Fl.%, 2,28 mol, Ausbeute: 92,3 %) wird ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Er kristallisiert beim Stehen bei Raumtemperatur allmählich durch (Schmelzpunkt = 38 bis
' 38,7°C).
10 Beispiel 1
Herstellung von l-[2-(Tetrahydro-2fl-pyran-2-yloxy)-5-(trifluoro- methyl)phenyl]-l-propanon (R= 2-Tetrahydropyranyl, X = CHsCO, Y = H)
15 24 g (0,207 mol) Tetramethylethylendiamin werden bei -10°C vorgelegt und in ca. 30 min 130 ml Butyllithium in Hexan (1,63 molar, 0,212 mol) zugetropft. Nach 15 min tropft man die Schmelze von 40 g (GC 90 %, 0,146 mol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether bei -10°C innerhalb von 30 min zu. Hierbei fällt
20 der Lithiumkomplex aus. Nach 1 Stunde werden 24 g (0,205 mol) Propionsäure-N-methoxy-N-methylamid zugegeben. Es entsteht eine trübe Lösung, die man nach 1 Stunde zu 60 ml 32 %ige Salzsäure in 40 ml Wasser zutropft. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Hexan extrahiert und die organische Phasen eingeengt. Der Rück-
25 stand wird aus Hexan bei -50°C umkristallisiert. Es werden 27,3 g (HPLC 96 %, 91 mmol, Ausbeute 62,3 %) l-[2-(tetrahydro-2H-pyran- 2-yloxy) -5- (trifluoromethyl)phenyl] -1-propanon in Form farbloser Kristalle erhalten (Schmp. : 54 bis 56,5°C).
30 Beispiel 2
Herstellung von 2-Hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzaldehyd (R = H, X = CHO, Y=H)
241 g (2.08 mol) Tetramethylethylendiamin werden bei -10°C vor- 35 gelegt und in ca. 30 min werden 1,3 1 Butyllithium in Hexan (1,63 molar, 2,12 mol) zugetropft. Nach 45 min tropft man die Schmelze von 400 g (GC 92 %, 1,5 mol) 4- (Trifluormethylphenyl) - 2- (tetrahydropyranyl) ether bei -10°C innerhalb von 30 min zu. Hierbei fällt der Lithiumkomplex aus. Nach 2 Stunden werden 152 g 0 (2,08 mol) Dimethylformamid (DMF) zugetropft. Es entsteht eine trübe Lösung, die man nach 15 min zu 750 ml 38 %ige Salzsäure in 500 ml Wasser innerhalb von 30 min bei maximal 45°C zutropft. Es entsteht eine starke Gasentwicklung. Über Nacht wird nachgerührt, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit 70 ml M 5 Dioxan/HCl-Lösung versetzt und erneut über Nacht gerührt . Das Produkt wird durch Abkühlen auf -30°C (2 bis 3 h) auskristallisiert, abgesaugt, mit 500 ml kaltem Pentan gewaschen und das Produkt an der Luft getrocknet. Es werden 220 g (GC: 98.3 %, 1,13 mol, Ausbeute 75 %) 2-Hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzaldehyd in Form farbloser Kristalle erhalten (Schmp. : 60,1 bis 61,8°C).
Beispiel 3
Herstellung von Trimethyl [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -5- (tri- fluoromethyl)phenyl]silan (R = 2-Tetrahydropyranyl, Y = H; X = SiMe3)
2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 %ig,
26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -20 °C vorgelegt und 5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) zugetropft. Nach 30 Minuten gibt man 2,63 g (24 mmol) Chlortrimethylsilan und nach 2 Stunden 5 ml Wasser zu. Man lässt die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässri- gen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenσhromato- graphie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t-butylether = 5 : 1) gereinigt. Es werden 5,8 g (HPLC: 98 %ig, 17,9 mmol, Ausbeute 90 %) Trimethyl [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -5- (trifluoro- ethyl) phenyl] silan in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. (Schmp.: 43 bis 46°C) .
Beispiel 4
Herstellung von 2- [2- (phenylsulfanyl) -4- (trifluoromethyl)phen- oxy] tetrahydro-2iϊ-pyran (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = S-Phenyl, Y = H)
2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 %ig,
26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -20°C vorgelegt und 5 g
(HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydro- pyranyl ) ether gelöst in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten gibt man 4,8 g (22 mmol) Diphenyldisulfid und nach 2 Stunden 5 ml Wasser. Man lässt die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t-butylether = 24 : 1) gereinigt. Es werden 6,35 g (HPLC: 92,3 %ig, 16,6 mmol, Ausbeute 82,7 %) 2- [2- (phenyl- sulfanyl) -4- (trifluoromethyl)phenoxy] tetrahydro-2-H-pyran in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. (Schmp. : 72 bis 73°C) . Beispiel 5
Herstellung von 2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzoesäure (R = H,
X = COOH, Y = H)
2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 %ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -20°C vorgelegt und 5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten •leitet man 30 min über eine Phosphorpentoxid - Kartusche getrock- netes Kohlendioxid ein. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht auf 20°C erwärmen, gibt 5 ml Wasser, 8 ml konz . Salzsäure und 10 ml Methyl-t-butylether zu und saugt einen farblosen Feststoff (0,4 g, 4-Hydroxybenzotrifluorid-3,5-dicarbonsäure) ab, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit ge- sättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t-butylether = 95 : 5, + 0,1 ml AcOH / 100 ml Laufmittel) und Extraktion im Basischen mit Methyl- t-butylether und im Sauren mit Dichlormethan gereinigt. Es werden 2,2 g (HPLC: 97,8 %ig, 14,5 mmol, Ausbeute 52,5 %) 2-Hydroxy-5- (trifluormethyl)benzoesäure in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. (Schmp.: 149 bis 151°C) .
Beispiel 6
Herstellung von 4- (Trifluoromethyl) -1, 2-benzenediol (R = H,
X = OH, Y = H)
15,9 ml (15 %ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -20°C vorgelegt und 5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 40 ml THF zugetropft . Nach 30 Minuten gibt man eine Mischung aus 2,7 g (25 mmol) Borsäuretrimethylester und 1,62 g (50 %ig, 12 mmol) Bortrifluorid in Diethylether bei -70°C und nach 1,5 Stunden 2,3 g (30 %ig, 20 mmol) Wasserstoffperoxid zu. Man lässt die- Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen, gibt 10 ml verdünnte Natriumdithionit- Lösung zu, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Pha- sen zweimal mit je 5 ml THF. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t-butylether = 5 : 1) gereinigt. Es werden 2,2 g (HPLC: 86,1 %ig, 10,6 mmol, Ausbeute 53 %) 4-(Trifluoro- methyl)-l,2-benzenediol in Form eines rotbraunen Öls erhalten. Beispiel 7
Herstellung von 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy] tetra- hydro-2H-pyran
(R = 2-Tetrahydropyranyl, X = Cl, Y = H)
14,7 ml (15 %ig, 24 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -70°C vorgelegt und 5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 40 ml THF zuge- tropft. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 9,5 g Hexachlor- ethan in 20 ml THF bei -70°C zu. Nach 4 Stunden lässt man die Reaktionsmischung auf 20 °C erwärmen und engt die Reaktionsmischung am nächsten Tag ein. Der Rückstand wird in Petrolether aufgenommen, die unlöslichen Salze abgetrennt und die Mutterlauge nach dem Einengen durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t-butylether = 9 : 1) gereinigt. Es werden 5,2 g (HPLC: 95 %ig, 17,6 mmol, 88,7 %) 2-[2-chloro-4- (trifluoromethyl)phenoxy] tetrahydro-2H-pyran in Form eines farblosen Öls erhalten.
Beispiel 8
Herstellung von (2-Iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl) -(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl) -ether
(R = 2-Tetrahydropyranyl, X = 1, Y = H)
12,2 ml (15 %ig, 20 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -70°C vorgelegt und 5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4-(Trifluor- methylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl)ether gelöst in 40 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 6,3 g
(52,5 mmol) Iod, 7,5 ml Butyllithium in Hexan und 19 ml THF bei -70°C zu. Nach 4 Stunden lässt man die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen und engt die Reaktionsmischung ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / Methyl-t- butylether = 9 : 1) gereinigt. Es werden 5,22 g (HPLC: 94,4 %ig, 13,2 mmol, 66,6 %) (2-Iodo-4-(trifluoromethyl)phenyl)- (tetra- hydro-2iϊ-pyran-2-yl) -ether in Form eines farblosen Öls erhalten.
Beispiel 9 Herstellung von (2- (1, 3 , 6 , 2-Dioxazaborocan-2-yl) -4- (trifluoromethyl)phenyl) - (tetrahydro-2iϊ-pyran-2-yl) -ether (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = B(0R)2, Y = H)
5 g (HPLC: 98 %, 19,9 mmol) 4- (Tri luormethylphenyl) -2- (tetra- hydropyranyl) -ether werden gelöst in 100 ml THF vorgelegt und 27 ml (15 %ig, 44 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -70°C zugetropft. Nach 45 Minuten tropft man diese Lösung in eine Mischung aus 15,04 g (80 mmol) Triisopropylborat und 40 ml THF bei -70°C langsam zu. Nach 1,5 Stunden lässt man die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen und engt am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile abgetrennt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und mit 2,1 g (20 mmol) Diethanolamin versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Produkt aus. Der Kristallbrei wird in 50 ml MTBE aufgenommen, abgesaugt, mit MTBE gewaschen und getrocknet. Es werden 4,9 g (HPLC: 98,4 %, 13,4 mmol, 67,5 %) (2- (1 , 3 , 6, 2-Dioxazaborocan-2-yl ) -4- ( rifluoromethyl)phenyl) - (tetrahydro-2iϊ-pyran-2-yl) -ether in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. (Schmp.: 192 °C) .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000018_0001
wobei
R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl
X für B(0H) , B(0R1)2, B(0Aryl)2, B(0R1) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, OH, SR1 ,S(Aryl), Cl, Br, I,
Y für H, B(0H)2, B(OR1)2, B(OAryl)2, BfOR1) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl) , Cl, Br, I,
R1 unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl
Arylunabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-C6H4, R10-C6H steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel 2 4- (Trifluormethylphenyl) -2- (tetrahydropyranyl) ether
Figure imgf000018_0002
in Gegenwart einer Base mit einem Elektrophil E-X oder einer Kombination von Elektrophilien E-X und E-Y umsetzt, wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutung besitzen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Lithiumorganyl einsetzt.
3. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Amins durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein chelatisierendes Amin einsetzt.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -100 bis + 100°C durchführt.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einem Druck von 1 bis 200 bar durchführt.
7. 2-substituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie des 4- (2-Trifluormethyl) -phenyl) -2-tetrahydropyranyl) ethers der folgenden Formel
Figure imgf000019_0001
wobei R für Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl steht und
wenn R Wasserstoff ist,
X für B(OH)2, B(0R1)2, B (OAryl) 2, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, SR2, S(Aryl), I,
R1 unabhängig voneinander für Cx - Cs-Alkyl
R2 unabhängig voneinander für C2 - Cβ-Alkyl
Aryl für Phenyl, Naphthyl, R1_C6H4, Riθ-C6H4 steht, wenn R Tetrahydropyran-2-yl ist
X für B (OH) 2, B(OR1)2, B(OAryl)2, CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR1^ Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl), Cl, Br, I,
R1 unabhängig voneinander für Ci-Cs-Alkyl
Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-C6H4,R10-C6H4 steht.
8. 2,5-disubstituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl) -phenols sowie des 4- (2-Trifluormethyl) -phenyl) -2-tetrahydropyranyl ) - ethers der folgenden Formel
Figure imgf000020_0001
wobei"
R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl
X für B (OH) 2, B(OR1)2, B(OAryl)2, B (OR1)(OAryl ) CHO, COR1,
CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^, Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl),
Cl, Br, I,
Y unabhängig von X für B(OH)2, B(OR1)2/ B(OAryl)2,
B(OR1) (OAryl) , CHO, COR1, CO(Aryl), COOH, COOR1, SiR^,
Si(Aryl)3, OH, SR1, S(Aryl), Cl, Br, I
R1 unabhängig voneinander für Cι-C8-Alkyl
Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-C6H4,
RRl1n0--rCv6πH,, sσtt-fe-hhrt-..
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