WO2001097863A1

WO2001097863A1 - PREPARATIONS FOR MEASURING GASTRIC pH VALUE AND METHOD OF MEASURING GASTRIC pH VALUE BY USING THE SAME

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Publication number: WO2001097863A1
Application number: PCT/JP2001/005331
Authority: WO
Inventors: Makoto Inada; Atsunari Noda; Nobuhiro Ikei
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2001-12-27
Also published as: US20030129131A1; AU2001274585B2; EP1312381A4; JP4748917B2; WO2001097863A8; AU7458501A; EP1312381A1; CA2413254A1

Description

胃内 P H測定用製剤及びそれを用いた胃内 p H測定法技術分野

本発明は胃内 P Hを測定する技術、具体的には胃内 p Hを測定するための製剤及びその製剤を用いた胃内 p H測定法に関する。より詳細には、本発明は胃内 p Hを呼気を用いて非侵襲的に測定するための製剤、及び該製剤を用いた胃内 p H 測定法に関する。明景技術書

医療用薬物の多くは有機酸及び有機塩基の形で合成されている。このような有機酸及び有機塩基の幾つかの化合物には胃内 P Hの影響を受け、その結果バイォアベイラビリティ一が大きく変動し、予想される薬理効果が現れなかったり、予期せぬ重篤な副作用が引き起こされることが知られている。また、高齢化社会を迎える現在では、低酸症、無酸症の患者数が急増していると言われている。この場合、薬物治療前に予め患者の胃内 p Hの傾向（胃酸過多症、正常、低酸症、無酸症の別）が測定できれば、その薬物の治療効果並びに副作用予測のために非常に有用な情報を得ることが可能になると思われる。

H 2—アンタゴニスト及び胃酸分泌抑制剤（プロトンポンプインヒビター： P P I (proton pump inhibi tor) ) の出現は、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療に大きく貢献した。しかしながら、近年、治療後の再燃再発（特に逆流性食道炎）が問題となり、医療界において胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療方法の見直しを含めて、その治療方法自体が大きくクローズアップされてきている。 H 2—アン夕ゴ二ストや P P Iを用いた治療は胃酸分泌を抑制することであり、その治療効果は胃内 p Hの上昇を指標として評価される。また、逆流性食道炎の再発は H 2—ァン夕ゴ二ストや P P I等の投薬中止によるリバウンド現象であり、これは胃内 p Hを測定することによつてある程度予測可能であると考えられる。

このように胃内 p Hを測定することにより、医薬品の治療効果や副作用をある程度予測することが可能になると思われる。さらに胃内 p H測定は、治療効果の判定、並びに疾病の診断に幅広く利用できるものと考えられる。

現在知られている胃内 p Hの測定方法としては、ビタミン B 2を胃溶性カプセルに充填した製剤を被験者に投与し、その後尿中に排泄されるビタミン B 2の濃度を H P L Cで測定して胃内 p Hを判定する方法（GA- Test： J. P arm. Dyn. , 7, 656-664 (1984) ) 、及び p H測定用電極を先端に付けた内視鏡を被験者の胃に揷入して直接胃内の p Hを測定する方法 (Diges t ive Disease and Sciences, Vol. 42, No. 11 (1997) ) 等がある。しかしながら、前者の方法は代謝などの他の要因の影響を受けるため胃内 P Hを精度よく測定できず、また後者の方法は直接胃内に内視鏡を挿入するため、被験者に苦痛を与えるという欠点がある。このように、現在、被験者に苦痛や負担をかけずに、精度並びに再現性よく、簡便に胃内 p Hを測定する方法は知られていないのが実情である。発明の開示

本発明は、胃内 p Hを簡便にしかも非侵 ά的に測定することのできる製剤を提供することを目的とする。より具体的には、本発明は呼気を用いて胃内の p Hを測定 ·評価することのできる製剤を提供することを目的とする。また本発明は、該製剤を用いた簡便な胃内 Ρ Η測定方法を提供することを目的とする。

本発明者は、従来の現状に鑑み、上記問題を解消すべく鋭意研究を重ねたところ、 ¹ C化合物を p Hに依存して溶解する剤形に調製した製剤をヒトなどの被験者に経口投与することにより、胃内の p Hに対応して生体外に放出される^{1 3} C化合物の挙動が変動し、胃内 ρ Ηと標識化合物の排泄挙動との間に一定の対応関係があることを見いだした。そして、該 ^{1 3} C化合物の体内及びその排泄挙動を測定することにより胃内 ρ Ηの傾向を測定し、評価することが可能であることを確認した。

本発明はかかる知見に基づき完成されたものである。

すなわち、本発明は下記 1〜 9に記載する胃内 p H測定用製剤である：

1 . 同位元素で標識された化合物を含む組成物を ρ Η依存溶解性基剤で被覆してなる胃内 Ρ Η測定用製剤。 2 . 同位元素が^{1 3} C、 ^{1 4} C、 ^{1 5} N及び ^{1 8} Oからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である 1記載の胃内 p H測定用製剤。

3 . 同位元素で標識された化合物が、炭酸若しくは炭酸水素のアル力リ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニゥム塩である 1または 2に記載の胃内 p H 測定用製剤。

4. 同位元素で標識された化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニゥム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリゥム、および炭酸水素アンモニゥムょりなる群から選択される少なくとも 1種である 3記載の胃内 p H測定用製剤。

5 . 同位元素で標識された化合物を含む組成物が、同位元素で標識された化合物に加えて、さらにクェン酸、酒石酸、およびリンゴ酸よりなる群から選択される少なくとも 1種の酸化合物を含有する 1乃至 4のいずれかに記載の胃内 p H測定用製剤。

6 . 同位元素で標識された化合物が、アミノ酸、蛋白質、有機酸又はその塩、糖類、および脂質よりなる群から選択される少なくとも 1種である 1に記載の胃内 P H測定用製剤。

7 . p H依存溶解性基剤が、腸溶性基剤または胃溶性基剤のいずれかである 1 乃至 6のいずれかに記載の胃内 p H測定用製剤。

8 . p H依存溶解性基剤が、メ夕クリル酸メチル ·メタクリル酸ブチル ·メ夕クリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、またはポリビニルァセタールジェチルアセテートのいずれかから選択される少なくとも 1種の胃溶性基剤である 7記載の胃内 p H測定用製剤。

9 . . p H依存溶解性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一卜、メタクリル酸一メタクリル酸メチルコポリマー、ヒド ΰキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルポキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びセルロースァセテ一トフ夕レートよりなる群から選択される少なくとも 1種の腸溶性基剤である 7に記載の胃内 Ρ Η測定用製剤。

なお、これらの製剤は^ lj、カプセル剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤等の経口投与用の製剤形態を有するものである。

また本発明は、上記のいずれかの胃内 p H測定用製剤を用いる胃内 p H測定法であり、具体的には下記 10〜 14に掲げる方法を挙げることができる：

10. 上記 1乃至 9のいずれかに記載の胃内 pH測定用製剤を用いる胃内 pH の測定方法。

11. 上記 1に記載の胃内 p H測定用製剤を被験者に経口投与し、標識化合物の体外排出挙動を測定することを特徴とする胃内 p Hの測定方法。

12. 上記 2に記載の胃内 pH測定用製剤を被験者に経口投与し、呼気内に排泄される標識 C 0₂の量またはその挙動を測定することを特徴とする胃内 p Hの測定方法。

13. p H依存溶解性基剤が腸溶性基剤である上記 1乃至 7または 9のいずれかに記載の胃内 p H測定用製剤と、 p H依存溶解性基剤が胃溶性基剤である上記 1乃至 8のいずれかに記載の胃内 pH測定用製剤とを組み合わせて用いる 10 記載の胃内 p Hの測定方法。

14. 上記 1乃至 9のいずれかに記載の胃内 pH測定用製剤を胃内 pHの低下または上昇が疑われる被験者に経口投与し、所定後に得られる標識化合物の体外排出挙動を、標準コントロールと比較することからなる、前記被験者の胃内 pH の測定方法。

さらに本発明は、上記のいずれかの胃内 pH測定用製剤の使用に関する；

15. 胃内 pHの測定方法における 1乃至 9のいずれかに記載の胃内 pH測定用製剤の使用。

16. 胃内 pHの測定方法に用いる胃内 pH測定用製剤の製造のための、 pH依存溶解性基剤で被覆してなる同位元素標識ィ匕合物の使用。

17.同位元素で標識された化合物が、炭酸若しくは炭酸水素のアルカリ金属塩、アル力リ土類金属塩又はアンモニゥム塩である上記 16記載の使用。なお、本発明でいう胃内 pH測定とは、胃内の具体的な pH値を測定するという意味に限定的に解釈されるものではなく、胃内の pH傾向を測定し、例えば胃酸過多症、正常、低酸症及び無酸症といった胃内 pHに基づく各種の症例の別を判断するといつた広範な意味を包含するものである。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1の結果を示す図である。すなわち本発明の腸溶性カプセルを低酸症モデル動物（図中、 —♦—で示す。）及び正常酸モデル動物（図中、ー騸

—で示す。）に投与した場合における呼気中の炭酸ガス¹ ^cc^z¹² c〇 ₂ 比の差（△ 。） ) を経時的に追跡した結果を示す。

図 2は、実施例 2の結果を示す図である。すなわち本発明の腸溶性カプセルを実験動物（n = 4) に投与した場合において、各動物（No. ：!〜 4) の呼気中の炭酸ガス^{1 3} CC^Z^{1 2}C0₂比の差（△ 。） ) を経時的に追跡した結果を示す。

図 3は、実施例 2の結果を示す図である。すなわち本発明の胃溶性カプセルを実験動物（n = 4) に投与した場合において、各動物 (No. 1〜4) の呼気中の炭酸ガス^{1 3} CC^/^{1 2}C〇₂比の差（△ 。)）を経時的に追跡した結果を示す。発明を実施するための最良の形態

(1) 胃内 PH測定用製剤

本発明の胃内 P H測定用製剤は、同位元素で標識された化合物を含む組成物を p H依存溶解性基剤で被覆した形態を有することを特徴とするものである。ここで同位元素で標識された化合物は、被験者に経口投与された後、該被験者の体内で溶解し、場合によってはその後分解又は代謝されて、呼気や体液（尿、血液、唾液、汗等）に排泄されるものであれば特に制限されない。

好ましくは、生体内で溶解後、場合によってはその後分解又は代謝された後、呼気中に炭酸ガス（co₂) として現れるものが例示される。

生体内で溶解後速やかに呼気中に炭酸ガスとして現れる化合物としては、溶解して炭酸イオン（C0₃_²) 又は重炭酸イオン（HC0₃ ^_1) を生じる化合物を広く挙げることができ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等といった炭酸のアルカリ金属塩：炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等といった炭酸のアル力リ土類金属塩：炭酸アンモニゥム；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等といった炭酸水素のアル力リ金属塩：炭酸水素アンモニゥム等が例示できる。なお、これらの化合物は、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸等の酸ィ匕合物と組み合わせて用いることによって、速やかに炭酸ガスとして呼気中に出現することができる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素カリウムである。

また、生体内で溶解後、分解或いは代謝された後に呼気中に炭酸ガスとして現れる化合物としては、アミノ酸、蛋白質、有機酸又はその塩（例えば、 N a等のアルカリ金属塩）、糖類、脂質等が挙げられる。これらはいずれも消化吸収された後、 fl干代謝によって炭酸ガスを呼気中に発するものである。ここでアミノ酸としては、グリシン、フエ二ルァラニン、トリブトファン、メチォニン、バリン及びヒスチジン等：有機酸としては酢酸、乳酸、ピルビン酸、酪酸、プロピオン酸、オクタン酸またはこれらのアルカリ金属塩等：糖類としてはグルコース、ガラクトース、キシロース、ラクト一ス等：脂質としてはトリオクタノイン等の中鎖トリグリセライド等が例示されるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ダリシン等のアミノ酸並びに酢酸やオクタン酸等の有機酸及びそれらのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）を挙げることができる。

かかる化合物を標識する同位元素としては^{1 3} C、 ^{1 4} C、 ^{1 υ} Ν及び ^{1 8} 0 等が挙げられる。同位元素は放射性及び非放射性の別を問わないが、安全性の観点から好ましくは非放射性同位元素である。かかる同位元素としては^{1 3} C、 ¹ ⁵ N、 ^{1 8}〇等が挙げられ、好適には^{1 3} Cを挙げることができる。

これらの同位元素による標識方法は、特に制限されず、通常使用される方法が広く採用され、またこれらの同位元素で標識された標識化合物としても公知のものや、商業的に入手可能なものが広く用いられる（佐々木、「5.1安定同位体の臨床診断への応用」：化学の領域 107 「安定同位体の医 ·薬学、生物学への応用」 pp.149· 163 (1975)南江堂；梶原、 RADIOISOTOPES,41,45-48 (1992)等）。本発明の胃内 p H測定用製剤は、上記の同位元素標識化合物又はそれを含む組成物を p H依存溶解性の基剤で被覆することによって調製されるものである。すなわち、 p H依存溶解性基剤の内部に含まれる前述の化合物は、それ単体であってもよいし、またその他の成分として例えば乳糖，白糖，塩化ナトリウム，ブドウ糖，尿素，デンプン，炭酸カルシウム，カオリン，結晶セルロース，ケィ酸等の賦形剤；単シロップ，ブドウ糖液，デンプン液，ゼラチン溶液，カルポキシメチルセルロース，セラック，メチルセルロース，リン酸カリウム，ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン，アルギン酸ナトリゥム，カンテン末，ラミナラン末、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類，ラウリル硫酸ナトリウム，ステアリン酸モノグリセリド，デンプン，乳糖等の崩壊剤；第 4級アンモニゥム塩基，ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン，デンプン等の保湿剤；精製タルク，ステアリン酸塩，ホウ酸末，ポリエチレングリコール等の滑沢剤；その他の添加剤（例えば、矯臭剤、矯味剤、安定化剤等）等を配合して調製される組成物であってもよい。

p H依存溶解性の基剤による被覆の態様は、胃内 p H測定用製剤を被験者に経口投与した場合に、被験者の生体内 p Hに依存してまず基剤が溶解し、次いでその溶解に伴つて若しくは溶解後に、上記同位元素標識化合物が溶解するように設計されたものであれば、特に制限はされない。かかる被覆態様としては、例えば粉末状、顆粒状、錠剤形、丸剤形等の種々の形状に調製された同位体標識化合物またはそれを含有する組成物（以下、これらを総称して「標識化合物含有物」とレ^) の各形状物の表面を基剤でコーティングしてなる皮膜剤の態様、粉末状、顆粒状、液状、半固体状等の任意形状の標識化合物含有物を P H依存溶解性基剤で形成されたカプセル基剤に包含させたカプセル剤の態様等を例示することができる。なお、これらの被覆方法は、常法に従って行うことができる。

本発明で用いられる P H依存溶解性基剤としては、胃溶性基剤及び腸溶性基剤が挙げられる。

胃溶性基剤とは、一般に健常者又は胃酸過多症の者の胃内 P Hに認められる酸性状態、具体的には p H 5以下で溶解する基剤をいい、具体的にはアミノアクリルメタクリレートコポリマー E (商品名：オイドラギット E 1 0 0、レームファルマ（株）製）等のメタクリル酸メチル ·メタクリル酸ブチル 'メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポリビニルァセ夕一ルジェチルアセテート（商品名： AEA、三共（株）製）といった酸可溶性高分子を例示することができる。また腸溶性基剤とは、一般に低酸症、無酸症の者の胃内 p Hに認められる弱ァルカリ性状態、具体的には p H 5以上で溶解する基剤をいい、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名： H P— 5 5又は H P— 5 0、信越化学（株）製）、メ夕クリル酸—メ夕クリル酸メチルコポリマ一（商品名：オイドラギット S 1 0 0、レ一ムフアルマ（株）製）等のアクリル酸コポリマ一又はメ夕クリル酸コポリマ一、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート（商品名： AQ〇AT、信越化学（株）製）、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、セルロースァセテ一トフ夕レート等の腸溶製高分子を例示することができる。

本発明の胃内 p H測定用製剤は、目的用途に応じた溶解挙動を示すように設計される。例えば、胃酸過多症の診断'判定に使用する場合は、 p H依存溶解性基剤として p H 4以下で溶解する胃溶性基剤を用いて製剤化することが好ましい。かかる胃溶性基剤としては、好適にはァミノアクリルメ夕クリレートコポリマー Eを例示することができる。この製剤を被験者に投与した場合、健常者に投与した場合の標識 C〇₂ガスの排泄挙動を基準とし、それよりも速やかに呼気中に標識 C〇 ₂ガスが排泄され場合は、胃酸過多症と診断することができる。

また低酸症又は無酸症の診断 ·判定に使用する場合は、 P H依存溶解性基剤として p H 6以上で溶解する腸溶性基剤を用いて製剤化することが好ましい。かかる腸溶性基剤としては、好適にはヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト（商品名： H P— 5 5、信越化学（株）製）を例示することができる。この製剤を被験者に投与した場合、健常者に投与した場合の標識 C O 2ガスの排泄挙動を基準とし、それよりも速やかに呼気中に標識 co₂ガスが出現する場合は、低酸症又は無酸症と診断することができる。

また、 p H依存性の異なる 2種類の基剤を用いて、各々異なる同位元素で標識された化合物を被覆して調製された 2種類の製剤を組み合わせて用いることにより、より正確に胃内 p Hを測定することができる。

例えば、 ^{1 3} Cで標識された C化合物（例えば N a H ^{1 3} C〇₃) を主原料として含む組成物を胃溶性基剤で被覆した胃溶性製剤と、微量の^{1 4}。化合物（例えば N a H ^{1 4} C O を含む C化合物含有組成物を腸溶性基剤で被覆した腸溶性製剤を、組み合わせて同時に経口投与すると、ある一定時間後、胃内 p Hが低酸症傾向にある場合には、 ^{1 4} C化合物のみが体外又は体液中に放出されて検出され、一方胃内 p Hが高酸症傾向にある場合には、 ^{1 Q} C化合物のみが体外又は体液中に放出されて検出される。また、胃内の酸度が中程度であれば、 ^{1 3} C化合物及び^{1 4} C化合物のいずれも検出されない。

このように、 p H依存性の異なる 2種類の基剤で各々異なる同位元素で標識された化合物またはその組成物を被覆してなる 2種類の製剤を組み合わせて用いることによって、 2種の同位元素標識化合物（例えば、上記の場合¹ C化合物と¹ C化合物）の呼気中への排出挙動の違いにより、胃内 p Hが酸性傾向であるのかアルカリ性傾向であるの力またその中間であるのかを具体的に測定することができる。

さらに、尿排泄試験と呼気試験とを組み合わせることによつても胃内 p Hを測定することが可能である。すなわち、胃溶性ビタミン B ₂製剤と例えば本発明の腸溶性¹ C化合物製剤を同時に経口投与することにより、尿中のビタミン B ₂ 濃度と呼気中の丄 ^U C〇₂の量を測定することにより、総合的に胃内 P Hを評価することができる。

本発明の p H測定用製剤の形態は、固形状であれば特に制限されず、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、またはカプセル剤のいずれでもよい。また、カプセル剤の場合、カプセル基剤が p H依存溶解性基剤からなるもの'であれば、内部に収容する医薬組成物の形態は特に制限されず、液状や半液状のものであっても、また顆粒や粉末などの固体状のものであってもよい。

本発明の p H測定用製剤に含まれる標識化合物含有物の量は、特に制限されないが、服用のしゃすさの観点から、通常単位投与あたり 1〜5 0 0 O mg、好ましくは 1 0〜5 0 O m gの範囲から適宜選択することができる。

また、本発明の p H測定用製剤に含まれる同位元素標識化合物の割合は、使用する同位元素の種類によっても異なるが、非放射性同位元素を用いる場合は通常 1〜2 0 0 O mg、好ましくは 1 0〜2 0 O m g；放射性同位元素を用いる場合は通常 0 . 1〜： L O C i、好ましくは 0 . 5〜4 C iの範囲から適宜選択することが好ましい。さらに標識化合物含有物の被覆に使用する P H依存溶解性基剤の配合割合としては、標識化合物含有物 100重量部に対して 5〜100重量部、好ましくは 30〜 50重量部の割合を例示することができる。

(2) 胃内 pH測定法

本発明はまた、前述する胃内 pH測定用製剤を用いる胃内 pH測定法である。胃内 p Hの測定は、同位体標識化合物を含む本発明の胃内 p H測定用製剤を動物ゃヒトなどの被験者に経口投与し、呼気、尿、便、血液またはその他の体液、好ましくは呼気、尿、便等の生体サンプル、より好ましくは呼気を採取し、該採取した生体サンプルに排泄された標識物の量を投与前の生体サンプル中の量と比較してその体内若しくは排泄挙動を調べ、該挙動を標準コントロールと比較検討することによって行うことができる。なお、標準コントロールとしては、制限されないが、例えば従来公知の胃内 pH測定法（GA- Test： J. Pharm. Dyn. , 7, 6 56-664 (1984)； Digestive Disease and Sciences, Vol.42, No.11 (1997)) で測定した胃内 P Hと本発明の方法で測定した標識物の体内若しくは排泄挙動との間で一定の相関関係を調べて標準化したものを用いることができる。

例えば、採取生体サンプルとして呼気を用い、同位元素として¹ Cを用いる場合は、常法の¹ C呼気検査法（梶原、 RADIOISOTOPES, 41, 45-48 (1992) ；梶原ら、 RADIOISOTOPES, 41, 331-334 (1992)など) に従って、本発明の胃内 pH測定用製剤を被験者に経口投与した後、経時的に呼気を採取して、呼気中に排出される^{1 3}c〇。量を¹ SccuZ^{1 2} COつ量（S ¹³C値）として、それを投与前の基準^{1 3} cc^/^{1 2}c〇₂量（s¹³c値）と経時的に比較してその経時的な挙動を測定し、該挙動を標準コントロールと比較することによって、被験者の胃内 p Hの傾向を評価することができる。

本発明の胃内 p H測定用製剤は、同位元素標識化合物として炭酸若しくは炭酸水素の塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩など）のように、溶解して炭酸イオン又は重炭酸イオンを生じる化合物を用いる場合は吸収や代謝などの生理的な要因を受けにくいため、胃内の pHを正確に反映して測定することができる。また、胃内 DHの評価は、本発明の pH測定用製剤を 1回のみならず数回繰り返して行うことにより、また p H依存溶解性基剤として p H依存溶解性の異なる被覆基剤（胃溶性基剤、腸溶性基剤）を用いて調製した製剤を複数組み合わせて行い、両者の結果を比較することにより、より一層高い精度で正確に行うことができる。

採取生体サンプル中に含まれる標識物の測定 ·分析は、標識に使用する同位元素が放射性か非放射性かによつて異なるが、液体シンチレ一シヨンカウンタ一法、質量分析法、赤外線分析法、発光分析法、磁気共鳴スペクトル法等といった一般に使用される分析手法を用いて行うことができる。好ましくは測定精度の点から赤外分光分析法及び質量分析法である。

本発明の胃内 p H測定用製剤の投与方法並びに投与時期は特に制限はされなレ^ 好ましくは、食餌の影響を受けない空腹時での投与である。

本発明の胃内 P H測定用製剤の投与単位形態中に配合されるべき同位元素標識ィ匕合物の量は、測定対象サンプル及び用いる同位元素や同位元素標識化合物の種類等によって異なり、一概に定めることができず、ケースに応じて適宜調節設定することができる。例えば、同位元素標識化合物として^{1 3} Cで標識されてなる炭酸水素ナトリウム（N a H ^{1 3} C〇₂) を用い、呼気テストによって測定する場合、単位投与あたりの胃内 p H測定用製剤には炭酸水素ナトリウム（N a H ¹ ° C 0₂) を1〜2 0 0 0：11 8、好ましくは 1 0〜2 0 O mgの範囲で含むことが望ましい。

生体に投与された製剤は、生体内の p Hの影響によって、まず製剤表面の被覆基剤が溶解し、次いで内部の同位元素標識化合物が溶出し始める。ここで、例えば同位元素標識化合物として溶解後速やかに呼気中に標識炭酸ガスとして現れる、例えば N a H ^{1 3} C 0₃を用いて、それを一般に胃内 p Hで溶解する胃溶性基剤で被覆してなる製剤を該被験者に投与した場合、胃内で胃溶性基剤が溶解するに伴つて標識化合物 N a H ^{1 3} C O ₃が溶出し、その溶解に伴つて順次呼気中に標識炭酸ガス^{1 3} C〇₂が排泄される。

呼気中の^{1 3} C 0₂ガスの排泄挙動（具体的には、例えば呼気中に排泄される炭酸ガス^{1 2}じ〇₂ぁたりの^{1 3} C〇₂ガスの割合 [¹³C0₂Z¹²C0₂]として示される）は、被験者の胃内 p Hに応じて特有の^{1 3} C〇₂ガス排泄挙動を示す。例えば、上記の胃溶性基剤で被覆した製剤を用いた場合、胃酸過多症の患者のように胃内 p Hが低下している者は、この¹³ C0₂ガス排泄挙動が胃内 pHが正常な人に比して速い傾向があり、一方、低酸症若しくは無酸症の患者のように胃内 pHが上昇している者は、この¹³ C〇 ₂ガス排泄挙動が胃内 p Hが正常な人に比して遅い傾向がある。

また、腸溶性基剤で被覆した製剤を用いた場合、胃酸過多症患者のように胃内 P Hが低下している者は、 ¹³ C O ₂ガス排泄挙動が胃内 p Hが正常な人に比して遅い傾向があり、一方、低酸症若しくは無酸症患者のように胃内 pHが上昇している者は、この¹³ C O ₂ガス排泄挙動が速い傾向がある。

従って、本発明の胃内 pH測定用製剤によれば、経口投与後、経時的に¹³ CO ₂ガス量、具体的には炭酸ガス△ 。）値（投与後の各採取時における呼気中¹³ C0₂/¹²C0₂濃度比（<5¹³C値）と投与前の呼気中の d ¹³ C値との差）を測定することにより、胃内 p Hの低下または上昇の有無を評価することができる。すなわち、本発明の胃内 pH測定方法は、胃内 pHの低下または上昇の有無を診断評価する方法と言い換えることができる。

また、標識ィ匕合物が、例えば乍酸等の有機酸やグリシン等のアミノ酸である場合は、胃から排出された後に腸内で溶解、吸収されて肝代謝された後に標識炭酸ガスとして呼気中に現れるため、その検出（標識炭酸ガス¹³ co₂の呼気排泄）は上記の場合に比較して遅くなるが、その律速段階は被覆基剤の溶解であるため、上記 NaH¹³C〇₃等の化合物と同様に、胃内 pHの低下 Z上昇の有無を評価することが可能である。この場合、例えば、標識化合物として酢酸 (CH₃ ¹³COO H) を用いて呼気テストによって測定する場合、単位投与あたりの製剤には酢酸を 1〜200 Omg、好ましくは 10〜20 Omgの範囲で含むことが望ましい。本発明の胃内 P H測定法は、長時間にわたって被験者を拘束することなく数少ない呼気採取によって非侵襲的に、簡単に胃内 pHを評価診断できる方法である点で有用である。また、本発明の胃内 pH測定方法を利用することによって、胃内 pHに関わる疾患に対する治療効果、または胃内 pHに関わる薬物についてその薬効若しくは治療効果を評価することが可能である。具体的には、当該評価は、被験者に薬物を投与する前と投与した後のそれぞれにおいて、本発明の胃内 pH 測定用製剤を用いて胃内 p Hを測定し、両者を比較することによつて実施することができる。これによつて投与薬物の薬効を評価したり、被験者に対する個々の薬物の治療効果を評価することも可能であり、その結果、個々の被験者に適合した薬物を選別する手段としても利用することができる。なお、胃 pHに関わる薬物としては、プロトンポンプ阻害剤（PP I) または H₂ブロッカーなどのように、胃内 pHを上昇させる作用を有する薬物を挙げることができる。実施例

以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。ただし、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。

実施例 1

(1) 胃内 PH測定用製剤（カプセル剤）の調製

NaH¹ °C0₃ (l O Omg) を腸溶性カプセル基剤（日本薬局方 1号力プセル（60mg) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、商品名： HP— 55、信越化学（株）製（pH5.5以上で溶解） ) に充填し、腸溶性の胃内 pH測定用製剤（カプセル剤）を調製した。これを用いて、下記の実験を行った。

(2) 動物実験

上記で調製した腸溶性カプセル剤を人為的に正常胃酸状態または低酸症状態に調整したビーグル犬に投与して、 ^{1 3}C〇₂の排泄挙動を調べた。実験は具体的には以下のようにして行った。

実験には絶食させたビ一ダル犬 4頭を繰り返し用いた。

正常胃酸モデル動物は、本発明のカプセル剤を投与する前に予め呼気を採取しておき、その後、 0. IN HC 1を 2 Oml強制投与することによって作成した。次いで、この正常胃酸モデル動物に、直ちにカプセル剤を強制的に経口投与し、経時的に呼気を採取した。

一方、低酸症モデル動物は、本発明のカプセル剤を投与する前に予め呼気を採取しておき、その後、 H₂アンタゴニスト（塩酸ファモチジン 10mg) を強制投与することによって作成した。次いで、 H₂アンタゴニスト投与 1時間後に、この低酸症モデル動物に、本発明のカプセル剤を強制的に経口投与し、経時的に呼気を採取した。

(3) 胃内 pHの測定

GC-MS (ABCA- G、 Europa Scientific社製）を用い、本発明のカプセル剤投与前と、投与後の各呼気採取ポイントにおける呼気中^{1 3}C0₂/^{i 2}C0₂濃度比（δ ^{1 3} C値）を測定し、製剤投与後の各採取ポイントにおける δ ^{1 3} C値と製剤投与前の δ ^{1 3} C値の差から Δ値。）（製剤投与後の δ ^{1 3} C値—製剤投与前の δ ¹ ° a を算出した。

(4) 結果

図 1に正常酸モデル動物（n = 4、一画—）及び低酸症モデル動物（n = 4、 —♦一）のそれぞれの平均呼気排泄パターンを、投与後の経過時間（h) を横軸に、また Δ値。）を縦軸として示す。図からわかるように、低酸症モデル動物の場合、 1時間でピーク到達時間（TMX) を迎えたのに対し、正常酸モデル動物の場合では 2.7時間に Tmaxを迎え、低酸症モデル動物と正常酸モデル動物との間で ³ C0₂呼気排出挙動に大きな差があることがわかった。この結果から、本発明の胃内 P H測定用製剤によれば、胃内の p Hのモニタリングが可能であり、特に胃内における低酸傾向と正常酸傾向、ひいては胃酸過多傾向を有意な差をもつて識別評価できることが判明した。

実施例 2

(1) 胃内 pH測定用製剤（カプセル剤）の調製

NaH^{l 3}C〇₃ (10 Omg) を腸溶性カプセル基剤（日本薬局方 1号カブセル（6 Omg) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、商品名： HP— 55、信越化学（株）製（pH5.5以上で溶解） ) に充填し、腸溶性の胃内 PH測定用製剤（カプセル剤 1) を調製した。また NaH^{1 <J}C〇₃ (10 Omg)を同様にして胃溶性カプセル基剤（日本薬局方 1号カプセル（6 Omg), アミノアクリルメタクリレ一トコポリマ一 E、商品名：オイドラギッド E100、レームフアルマ（株）製（pH 5以下で溶解） ) に充填し、胃溶性の胃内 pH測定用製剤（カプセル剤 2) を調製した。これらを用いて、下記の実験を行った。

(2) 動物実験実験には絶食させたビーグル犬 4頭を胃内 p Hを調整することなく用いた。上記で調製した力プセル剤 1及び力プセル剤 2をそれぞれ上記のビーグル犬（各 n

=4) に投与して、気中への^{1 3} CO ₂の排泄挙動を調べ、ビーグル犬 4頭の胃内 pHを評価した。

具体的には、本発明の製剤を投与する前に予め呼気を採取し、次いでカプセル剤 1を強制的に経口投与し、経時的に呼気を採取した。それから一週間の休薬期間を置いて、上記と同様にして本発明の製剤を投与する前に予め呼気を採取し、次いでカプセル剤 2を強制的に経口投与し、経時的に呼気を採取した。

(3) 胃内 pHの測定

GC-MS (ABCA- G、 Europa Scientific社製）を用い、カプセル剤投与前と、投与後の各呼気採取ポイントにおける呼気中¹

濃度比（δ 1³ a を測定し、製剤投与後の各採取ポイントにおける <5^{1 3} c値と製剤投与前の δ ¹ ° c値の差から△値。）（製剤投与後の δ ^{1 3} c値—製剤投与前の

6^{1 3}C値）を算出した。

(4) 結果

力プセル剤 1投与後のビーダル犬 4頭の呼気排泄パ夕一ンを図 2に、カプセル剤 2投与後のビ一ダル犬 4頭の呼気排泄パターンを図 3に示す。図 2からわかるように、腸溶性カプセル剤を投与した場合、ビーグル犬 No.2 (一園一）， 3 (一▲一）及び 4 (― ·―) についてはピーク到達時間（Tmax) が 1〜1.3時間と早かったが、ビーグル犬 No.1 (―♦―) の Tmaxは 2.3時間と遅かった。このことから、ビーグル犬 No.2, 3及び 4は胃内 pHが高く（低酸症傾向）、 No.1のビーグル犬は胃内 pHが低いことが示唆された。

一方、図 3から力プセル剤 1投与においては、ビーグル犬 N o .1 (―♦— ) の呼気反応だけが認められ、ビーグル犬 No.2， 3及び 4については呼気反応が認められなかった。このこと力、ら、 No.1のビーグル犬は胃内 pHが低く、ビーグル犬 No.2, 3及び 4は胃内 pHが高い（低酸症傾向）ことが示唆され、上記力プセル剤 2投与によつて得られた結果を裏付ける結果が得られた。

この結果から、本発明の胃内 PH測定用製剤によれば、胃内の pHのモニタリングが可能であり、低酸症傾向と正常酸との別、ひいては胃酸過多症の別を識別判定することが可能であることが判明した。

処方例 1 カプセル剤

<標識化合物含有物 >

炭酸水素ナトリウム（NaH^{1 3}C0₃) 100 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg く胃溶性カプセル >

アミノアクリルメ夕クリレートコポリマ一 E

(オイドラギッド E 1 0 0、レームフアルマ（株）製） 50 mg 上記標識化合物含有物を上記胃溶解性力プセルに充填して本発明の p H測定用製剤を作成した。

処方例 2 錠剤

<標識化合物含有物 >

炭酸水素ナトリウム（NaH^{1 3}C0₃) 100 mg 乳糖 40 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg く胃溶性基剤〉

アミノアクリルメ夕クリレートコポリマ一 E

(オイドラギッド E 1 0 0、レ一ムフアルマ（株）製） 40 mg 上記標識化合物含有物を核錠子として、これを上記被覆胃溶解性基剤で常法に従ってコーティングすることによって本発明の p H測定用製剤を作成した。処方例 3 顆粒剤

<標識化合物含有物 >

炭酸水素ナトリウム（NaH^{1 3}C0₃) 100 mg 精製白糖（粉末） 150 mg

コ一ンス夕一チ 100 mg

結晶セル口一ス（アビセル PH-301：旭化成） 100 mg

カルメロ一スカルシウム（ECG- 505：エチリン化学） 50 mg

ヒドロキシプロピルセルロース（HPC- L：信越化学） 7. 5 mg

75 mg 無水エタノール 67. 5 mg

固形分合計 507. 5 mg

<腸溶性基剤：コーティング液 >

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 6. 0 mg

(HP- 55、信越化学製）

タルク 1. 8 mg

無水エタノール 73. 8 mg

精製水 18. 4 mg

合計 100. 0 mg

標識化炭酸水素ナトリゥム（NaH¹³C0₃) を主原料とし、上記く標識化合物含有物〉の処方に従って各成分を配合し練合して、常法に従って顆粒を製造した。次いで、当該核顆粒に上記処方のコーティング液を噴霧被覆し、核顆粒 100重量部に対して、腸溶性基材であるヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一トが 40重量部の割合で被覆されてなる顆粒を調製した。なお、この顆粒の平均粒径は 1000 〜1400 mであった。産業上の利用可能性

本発明の胃内 P H測定用製剤によれば、簡単かつ精度良くヒトまたは動物の胃内の p Hもしく p Hの傾向（胃酸過多症、正常、低酸症、または無酸症の傾向）を測定し、評価することができる。特に呼気中に標識炭酸ガスとして排泄される標識化合物を用いて調製した胃内 p H測定用製剤によれば、被験者に精神的または肉体的負担をかけず、 B$気試験によって簡便に胃の p Hまたはその傾向を測定することができる。

また、本発明の胃内 p H測定用製剤及びこれを用いた胃内 p H測定方法を用いることによって、被験者の胃内の p Hの低下または上昇の有無を簡単に精度よく診断し評価することが可能である。さらに本発明の胃内 p H測定用製剤及びこれを用いた胃内 p H測定方法を用いることによって、胃 p Hに関わる疾患の診断やその治療効果、また胃の P Hに関わる薬物の薬効を直接的に簡単に評価判定することが可能である。

Claims

請求の範囲

1 . 同位元素で標識された化合物を含む組成物を p H依存溶解性基剤で被覆してなる胃内 p H測定用製剤。

2 . 同位元素が^{1 ύ} (:、 ^{1 4} C、 ¹ N及び ^{1 8}〇からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤。

3 . 同位元素で標識された化合物が、炭酸若しくは炭酸水素のアル力リ金属塩、アル力リ土類金属塩又はアンモニゥム塩である請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤。

4. 同位元素で標識された化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニゥム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素アンモニゥムよりなる群から選択される少なくとも 1種である請求項 1記載の胃内 ρ H測定用製剤。

5 . 同位元素で標識された化合物を含む組成物が、同位元素で標識された化合物に加えて、さらにクェン酸、酒石酸、およびリンゴ酸よりなる群から選択される少なくとも 1種の酸ィ匕合物を含有する請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤。

6. 同位元素で標識された化合物が、アミノ酸、蛋白質、有機酸又はその塩、糖類、および脂質よりなる群から選択される少なくとも 1種である請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤。

7 . p H依存溶解性基剤が、腸溶性基剤または胃溶性基剤のいずれかである請求項 1に記載の胃内 p H測定用製剤。

8 . H依存溶解性基剤が、メタクリル酸メチル ·メタクリル酸ブチル ·メ夕クリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、またはポリビニルァセ夕一ルジェチルアセテートのいずれかから選択される少なくとも 1種の胃溶性基剤である請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤。

9 . p H依存溶解性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト、メタクリル酸ーメタクリル酸メチルコポリマ一、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルポキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びセルロースァセテ一トフ夕レートよりなる群から選択される少なくとも 1種の腸溶性基剤である請求項 1記載の胃内 P H測定用製剤。！

1 0. 請求項 1記載の胃内 p H測定用製剤を用いる胃内 p Hの測定方法。

1 1 . 請求項 1に記載の胃内 P H測定用製剤を被験者に経口投与し、標識化合物の体外排出挙動を測定することを特徴とする胃内 p Hの測定方法。

1 2. 請求項 2に記載の胃内 p H測定用製剤を被験者に経口投与し、呼気内に排泄される標識 C 0₂の量またはその挙動を測定することを特徴とする胃内 p H の測定方法。

1 3. _P H依存溶解性基剤が腸溶性基剤である請求項 1に記載の胃内 p H測定用製剤と、 p H依存溶解性基剤が胃溶性基剤である請求項 1に記載の胃内 p H測定用製剤とを組み合わせて用いる請求項 1 0記載の胃内 p Hの測定方法。

1 4. 請求項 1に記載の胃内 p H測定用製剤を胃内 p Hの低下または上昇が疑われる被験者に経口投与し、所定後に得られる標識化合物の体外排出挙動を、標準コントロールと比較することからなる、前記被験者の胃内 p Hの測定方法。

15. 胃内 pHの測定方法における請求項 1記載の胃内 pH測定用製剤の使用。

16. 胃内 pHの測定方法に用いる胃内 pH測定用製剤の製造のための、 pH依存溶解性基剤で被覆してなる同位元素標識化合物の使用。

17.同位元素で標識された化合物が、炭酸若しくは炭酸水素のアルカリ金属塩、アル力リ土類金属塩又はアンモニゥム塩である請求項 16記載の使用。