WO2001096344A1 - Nouvelles porphyrines expansees et procede permettant leur synthese - Google Patents

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    • B41M5/385—Contact thermal transfer or sublimation processes characterised by the transferable dyes or pigments

Definitions

  • pyrrol rings are alternately bonded to a group in which hydrogen of a methine group is substituted with an Ar group at the ⁇ -position (one carbon, sometimes represented by C-11).
  • porphyrins As a conventional method of manufacturing porphyrins, it is reacted with an acid catalyst and aldehyde and pyrrole in CHC 1 3 or CH 2 C 1 2, after equilibration manner to produce a Porufinogen, oxidizing
  • the method of obtaining porphyrins by the method is widely established as the Lindsey method. Specifically, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 52, No. 5, pp. 827-836 (1987) shows that trifluoride was used as an acid catalyst.
  • aldehyde and pyrrole are reacted with boron or trifluoroacetic acid to form tetraalkylporphyrinogen, and then oxidized with an oxidizing agent such as p-chloranil to synthesize vorphyrin.
  • the porphyrin yield of the present synthesis method largely depends on the substrate concentration, and under a certain acid concentration condition, the porphyrin yield is the highest at a substrate concentration of about 1 OmM, and the substrate concentration is high. At 1 mM or 10 OmM, the porphyrin yield is halved. Based on these results, the equilibrium compound of cyclic tetramer porphinogen and linear oligomer has been mainly present in the reaction solution before oxidation. It was thought that porphine was formed and that the oxidation of the linear oligomer produced a polymeric material. Therefore, the above-mentioned interest has been attracted from such a method for synthesizing porphyrins. Production of expanded porphyrins, especially all pyrrolyl forms (no direct pyrrole bond or vinylene repeat unit, etc.) is not expected.
  • An object of the present invention is to provide novel extended porphyrin compounds, particularly novel extended porphyrins in which the pyrrole ring alternates with a group in which hydrogen of a methine group is substituted with an Ar group at the ⁇ -position to form a macrocycle. And a method for producing a simple extended porbuyrin which forms a macrocycle by alternately bonding a hydrogen of a methine group with an Ar group at the position of six or more pyrrole rings alternately. That is.
  • the present inventor has proposed a synthesis method in which various basic methods for synthesizing the conventional porphyrins are modified.
  • aldehydes with large steric hindrance such as aromatic aldehydes having substituents at both ortho-positions of formyl group, 91-formylanthracene, cyclohexanecarboaldehyde, etc. If the degree of synthesis is considerably higher than that of the conventional porphyrin synthesis concentration, that is, about six times, it is possible to generate extended vorphyrins having 6 to 12 pyrrole rings shown in the compound group A. And solved the above problem. Disclosure of the invention
  • a first aspect of the present invention is a novel extended porphyrin in which six or more pyrrole rings are alternately bonded to a group in which hydrogen of a methine group is substituted with an Ar group at the ⁇ -position to form a macrocycle.
  • Ar has a 2,6-substituted phenyl group which may have a substituent at the 3, 4 and 5 positions, a 9-anthranyl group which may have a substituent, or has a substituent.
  • the substituents at the 2- and 6-positions are independently selected from fluoro, chloro, bromo, eodo, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or lower alkoxy;
  • Substituents at the 3- to 5-positions, the 9-anthranyl group, and the cyclohexyl group include, in addition to the substituents at the 2- and 6-positions, substituted and unsubstituted 5- or 6-carbon atoms.
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, alkyl or aryl sulfoyl, alkyl or aryl cyano, cyano, nitro, amino, carboxy, carboxy, or esters, amides and salts thereof, known target specificities are independently selected from the group consisting of groups having specific characteristics. Each Ar may be different. )
  • it has 2,6-substituted benzyl aldehydes which may have a substituent at other positions besides pyrrole, 9-formyl anthracene which may have a substituent or a substituent which has a substituent.
  • Reaction with cyclohexanecarbaldehydes in the presence of an acid catalyst, and then oxidizing with an oxidizing agent 6 or more pyrrole rings are substituted at the ⁇ -position with Ar group for hydrogen of the methine group.
  • the novel extended porphyrins characterized in that they form a macrocycle by alternately bonding to a modified group, more preferably, the aldehyde compound is 2,6-difluorobenzaldehyde, 2,3 , 6—Trifluorobenzaldehyde, 2, 4, 6—Trifluorobenzaldehyde, 2,3,4,5,6_pentafluoromouth benzoaldehyde, 2,6-Dichlorobenzaldehyde, 2 , 3, 6—Triclo 2,4,6—Trichlorobenzaldehyde, 2,3,4,5,6—Pentachlorobenzaldehyde, 2,6—Dimethylbenzaldehyde, 2,4,6—Trimethylbenzaldehyde Porphyrin face, characterized in that the porphyrin face is selected from the group consisting of cyclohexanecarboaldehyde and 9-formylanthracene.
  • the novel extended porphyrins are compounds represented by the
  • (Ar in the compound group A is a 2,6-substituted phenyl group which may have a substituent at the 3, 4 and 5 positions, an optionally substituted 9-anthranyl group, or a substituent right and represents a cyclohexyl group to be cycloalkyl with.
  • substituents of the 2 and 6-position Fluoro, chloro, bromo, eodo, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or independently selected from lower alkoxy, and the substituents of the 3- to 5-positions, the 9-anthranyl group, and the cyclohexyl group are the above-mentioned 2 and
  • substituents at the 6-position a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, alkyl or arylsulfonyl, alkyl or arylcyano, cyano, having 5 or 6 carbon atoms, It is independently selected from the group consisting of nitro, amino, carboxy, carboxy, or esters, amides and salts thereof, groups having known target-specific properties. The meaning independently selected means that the substituents on all Ar need not be the same. Also, each Ar may be different. )
  • These compounds can be coordinated with one or more various metals in the same manner as the above-mentioned known extended porphyrins, and can be biochemically effective similarly to the known porphyrins and extended porphyrins.
  • a suitable group By introducing a suitable group, it is useful as an intermediate for obtaining a compound useful for various uses.
  • 2,6-substituted benzaldehydes which may have a substituent at a position other than pyrrole
  • 9-formylanthracenes which may have a substituent or substituted in existence under acid catalysis and hexane carbonitrile aldehyde arsenide earth also to be cycloalkyl with a group
  • a substrate concentration 6 X 1 0- 2 mol or more then 6 or more pyrrole rings by oxidation with oxidizing agent
  • Ar has a 2,6-substituted phenyl group which may have a substituent at the 3, 4 and 5 positions, a 9 _ anthranyl group which may have a substituent, or a substituent which has a substituent.
  • substituents at the 2- and 6-positions are independently selected from fluoro, cycloalkyl, promo, eodo, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or lower alkoxy;
  • Substituents at the 3- to 5-positions, 9-anthranyl group and cyclohexyl group may be substituted or unsubstituted alkyl or alkenyl having 5 or 6 carbon atoms, alkenyl, alkynyl, Unsubstituted aryl, alkyl or arylsulfonyl, alkyl or arylcyano, cyano, nitro, amino, carboxy, carbalkoxy, or esters, amides and salts thereof, It is independently selected from the group consisting of groups having known target-specific properties.
  • FIG. 1 shows the results obtained when the product of Example 1 was subjected to silica gel column chromatography using a solvent having a volume ratio of ethyl acetate to n-hexane of 1: 9 as a solvent.
  • chromatograph (a) the right is the volume ratio of the CH 2 C 1 hexanes 2 to n- as solvent 1: number and pyrrole unit of a column chromatography (b) when using those 4 7, 8 , 9 and 7-F of the extended heptaphyllin structure could be separated.
  • FIG. 1 shows the results obtained when the product of Example 1 was subjected to silica gel column chromatography using a solvent having a volume ratio of ethyl acetate to n-hexane of 1: 9 as a solvent.
  • chromatograph (a) the right is the volume ratio of the CH 2 C 1 hexanes 2 to n- as solvent 1: number and pyrrole unit of a column chromatography (b)
  • FIG. 2 shows the spectrum absorption characteristics of a compound having 6 to 12 pyrrole rings and having Ar as pentafluorobenzene.
  • the extended porphyrins of the present invention may have substituents on pyrrole as well as on the position of 2, 6-substituted benzaldehydes, 9-formylanthracenes or substituted with hexane carbonitrile aldehyde arsenide earths also to good cycloalkyl, they were reaction with substrate concentration 6 X 1 0- 2 moles or more in the presence of an acid catalyst, and then to be oxidized with an oxidizing agent
  • extended porphyrins in which six or more pyrrole rings are alternately bonded at the ⁇ - position to a group in which the hydrogen of the methine group is replaced with an Ar group to form a macrocycle, are novel.
  • the production method has the advantage that many extended porphyrins can be obtained by a simple method that modifies the conventional porphyrin synthesis technology.
  • the substituents at the 2- and 6-positions of the 2,6-substituted benzaldehydes are independently selected from fluoro, chloro, bromo, eodo, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or lower alkoxy.
  • the substituents of the 2,6-substituted benzyl aldehydes at the 3- to 5-positions, the 9-anthranyl group, and the cyclohexyl group are as follows: It was introduced after synthesis of the extended porphyrin, and the substituents are as described above.
  • the extended porphyrins of the present invention are prepared by combining Ar CHO (where Ar represents the groups defined in the first and second aspects of the present invention) and pyrrole, and their concentrations (substrate concentrations) by the conventional Lindsey method. It is synthesized by reacting in the presence of an acid catalyst at a much higher concentration than in the above case, synthesizing extended polyfinogens, and oxidizing them with an oxidizing agent.
  • Examples of the acid catalyst used in the above reaction include boron trifluoride, trifluoroacetic acid (TFA), and boron trifluoride etherate (BF 3 OEt 2 ).
  • Examples of the oxidizing agent include p-chloranil and 2,3-dichloro_5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ).
  • reaction solvent methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, a mixture thereof, and the like, which have been used in the conventional synthesis of porphyrins, can be used.
  • steric factors around the formyl group of the aldehyde play an important role, and the formation of extended porphyrins is extremely small in the benzaldehyde ⁇ 2-substituted benzaldehyde, especially in 9-form It was found that a considerably large amount of expanded porphyrins could be obtained by using lumilanthracene or cysteine hexanecarbaldehyde.
  • Pentafunoreo port base Nzuanoredehi de (494 ⁇ L, 4mmole) and pyrophosphoric one Honoré (278 ⁇ L, 4mmole) and 60 m Shino CH 2 C 1 solution in 2 to 1 0 OML round bottom flask under a nitrogen atmosphere put, a solution 1 00 / ⁇ L of boron trifluoride etherate to (BF 3 0Et 2) was dissolved in CH 2 C 1 2 of 2.5M to the solution, then the solution is stirred 2 hours.
  • Trifluoroacetic acid was added to a solution of Pentafluor Mouth Benzaldehyde (2.5 mL, 203 nmole) and Pyrrole (200 mL, 284 mmole) with stirring under a nitrogen atmosphere.
  • Reaction formula 2 shows the dipyrromethane formation reaction.
  • the reaction mixture is diluted with 220 mL of CH 2 C 1 and washed with an aqueous NaOH solution.
  • the product (dipyrromethane) was purified using silica gel column chromatography. The yield and yield were 616 g and 97%, respectively.
  • a solution of pentafu / leo vent benzyl aldehyde (250 mg, 0.8 ⁇ ole) and dipyrromethane (99 / L, 0.8 ole) was placed in a 5 OmL round-bottomed flask.
  • Boron trifluoride etherate (BF 3 OEt 2 ) 2 // xL is added with stirring. Two hours later, 28 Omg of DDQ was added, and the solution was stirred overnight.
  • FIG. 3 shows the spectrum absorption characteristics of the compounds synthesized in Examples 1 and 2 and having 6 to 12 pyrrole rings and Ar is pentafluorobenzene.
  • the absorption wavelength shifts to longer wavelengths due to the formation of a large ⁇ -conjugated electron system.
  • Example 1 2,6-dichlorobenzaldehyde (1.75 g, 10 mmol) and pyrrole (694 microliter, lOmmol) were used in place of pentafluorobenzoyl aldehyde and pyrrole, and these were added in an amount of 60 mL. After dissolving in methylene chloride, the procedure of Example 1 was repeated for the others. The substrate concentration in this reaction was 1.7 ⁇ 10—, which was higher than that in Example 1 ′. For the reaction product, the reaction solution is filtered through a short alumina column as in Synthesis Example 1, and the solvent is evaporated off.
  • the column was subjected to column chromatography using silica gel, and the respective expanded porphyrins were separated and collected in the yields shown in Table 3. These correspond to the compounds having a pyrrole unit represented by the above-mentioned compound group A, wherein Ar is 2,6-dioctanol.
  • the above-mentioned separation and collection were carried out by eluting the compounds in the order of 4, 6, 5, 7, 8, 9, 10, 10 and 11 from the column using ethyl acetate as a developing solvent. .
  • the extended porphyrins are represented by Zn MgCa SrBaSc YLaCePrNdSmEuGdTbDyHoErTmYb LuTiZrHfVNbTaThUC r Mo W Mn T c R e Fe Ru O s C o Rh I r N i P d P t Cu Ab Au C d Hg A l G a I n T l S i G e S n
  • PbAsSbBi PbAsSbBi
  • groups having known target-specific properties include immunoglobulin or immunoglobulin fragments, steroids, sugars, and T cell receptors.
  • the absorption band of extended porphyrins shifts to the longer wavelength side according to the ring size, and the Soray array band of dodecafilin appears around 830 nm.
  • These extended porphyrins are new optical materials such as photodynamic recording materials, photochemical recording materials such as CD-R and DVD-R, and can bind various metal ions, and are used for nuclear magnetic resonance imaging, radio imaging, etc.
  • Useful compounds can be synthesized.
  • the oxidation and reduction potentials can be adjusted by the metal taken in, the excellent effect that it is promising for the synthesis of a catalyst material using this can be obtained.
  • compounds 10, 11, and 12 have strong absorption bands extending to about 800 nm, and are almost transparent to human eyes.
  • new functions such as electric conductivity, magnetism, and far-infrared absorption can be expected.

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Description

明 細 書 新規な拡張ポルフィ リン及び拡張ポルフィ リンの合成法 技術分野
本発明は、 6以上のピロ一ル環が α位置でメチン基の水素を A r基で置換し た基 （1つの炭素、 以下 C一 1 と表現する場合もある。） と交互に結合して大環 状を形成した新規な拡張ポルフィリン類及び 6以上のピロール環がひ位置でメ チン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大環状を形成した拡張ポ ルフィ リン類の簡易な合成方法に関する。 背景技術
ポルフィリン類及び他のテトラピロリック マク口サイクルの合成や研究に かなりの関心がもたれているが、 大きな芳香族性ピロール含有系、 いわゆる、 拡張ポルフィリン類に関してはほとんど合成例がないのが現状である。 拡張ポ ルフィリン系では、 π電子が拡張分だけ多く含んでいること、 及びより大きな 中心結合コアを形成していることにより、 複数個の金属イオンを配位したり、 従来のポルフィリン類では配位しない大きなイオン半径を持つ金属イオンを配 位するなど、 従来のポルフィリン類にはない新しい特性を提供できることから 大きな関心が寄せられている。
このような中で、 6つのピロール環を環中に持つ、 全ピロール型 （al l- pyrr ole category)拡張ポルフィリン類 (Sessler, J. L. et al. , 1991 and Gossauer, A. , 1983) がルビリン （rubyrin) 及びペンタフイリン （pentaphyrin) として提 供され、 これらは拡張ポルフィリン類が持つ種々の細胞などの認識特性及び細 胞膜透過性 （脂質） などを利用して、 生体内においても安定な薬剤デリバリー システム及び診断薬などの設計の開発との関連で、 該剤の骨格構造を構成する 化合物として多くの関心が寄せられている。 更に、 1 0個のピロール環を環中 に持つ全ピロール型拡張ポルブイリン類、 すなわちデカピロリック 拡張ポル フィリンが開発されるに至り、 これらは、 π電子の拡大に伴い従来のポルフィ リン類に対して長波長の光が利用できるフォ トダイナミックセラピ一用、 及び 診断用の薬剤としての利用との関連において、 及び新規な金属とキレート化合 物を形成する錯体形成化合物 〔例えば MR I診断薬として有用な、 ガドリニゥ ム Gd (III) と安定な複合体を形成する〕 として関心が寄せられている （W0 96/21665、 1996年 7月 18日国際公開）。
しかしながら、 これらの先行技術では拡張ポルフィ リン骨格の形成を促すた めに、 それぞれのピロ一ルを C一 1ユニットで架橋するばかりでなく、 直接ピ ロール同士を結合していることが多く、 全ピロ一ル型拡張ポルフィリンを全て C— 1ュニットで構成したものは殆どない。
ところで、 従来ポルフィリン類の製造方法としては、 CHC 13や CH2C 1 2中でアルデヒ ドとピロールとを酸触媒を用いて反応させ、ポルフィノーゲンを 平衡的に生成させた後、 酸化することでポルフィ リン類を得る方法が、 Lindse y法として広く定着している。 具体的には、 ジャーナル ·ォブ ·オーガニック · ケミストリー （J. O r g. Ch e m.) 52卷、 5号、 8 27〜 836頁 （1 987年） には、 酸触媒として三弗化硼素やトリフロロ酢酸を用いてアルデヒ ドとピロールを反応させてテトラアルキルポルフィリノーゲンとし、 次いで p —クロラニル等の酸化剤によつて酸化してボルフイリンを合成することが記載 されている。
本合成法のポルフィリン収率は基質濃度に大きく依存することが知られてお り、 一定の酸濃度条件下では、 1 OmM程度の基質濃度で、 ポルフィリンの収 率は最高であり、 基質濃度が 1 mMや 1 0 OmMでは、 ポルフィ リン収率は半 減する。 こうした結果を基に、 これまでは酸化前の反応溶液中には環状 4量体 のポルフィノ一ゲンと直鎖状 （linear) のオリゴマーの平衡的化合物が主に存 在し、 ポルフィノーゲンの酸化によりポルフィンが生成し直鎖状オリゴマ一の 酸化により高分子物質 （polymeric material) が生成すると考えられていた。 従って、 このようなポルフィリン類の合成方法から前記関心が寄せられてい る拡張ポルフィリン類、 特に全ピロ一ル型 （直接ピロール同士が結合したり、 ビニレン反復単位などの存在しない） 拡張ポルブイリン類の製造を予想してい ない。
本発明の課題は、 新規な拡張ポルフィリン化合物、 特にピロール環が α位置 でメチン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大環状を形成する新 規な拡張ポルフィリン類を提供すること、 及び 6個以上のピロール環がひ位置 でメチン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大環状を形成する簡 易な拡張ポルブイリン類を製造する方法を提供することである。 本発明者は、 前記従来にあまり報告のない全ピロール型 （al l- pyrrole category) 拡張ポル フィリン類を合成すべく、 前記従来のポルフィリン類を合成する基本的な方法 を種々モデフアイした合成法を検討している中で、 ホルミル基の両オルト位に 置換基を有する芳香族アルデヒ ド、 9一ホルミルアントラセン、 シクロへキサ ンカルボアルデヒ ドなどの立体障碍の大きなアルデヒ ドを基質に用い、 基質濃 度を従来のポルフィリン類の合成濃度よりかなり高くする、 すなわち約 6倍に してみると、 前記化合物群 Aに示すピロール環を 6〜 1 2個持った拡張ボルフ ィリン類が生成させることができることを発見し、 前記課題を解決した。 発明の開示
本発明の第 1は、 6個以上のピロール環が α位置でメチン基の水素を A r基 で置換した基と交互に結合して大環状を形成した新規な拡張ポルフィリン類で ある。
(但し、 A rは、 3、 4及び 5位にも置換基を有しても良い 2， 6—置換フ ェニル基、 置換基を有しても良い 9—アントラニル基、 又は置換基を有しても 良いシクロへキシル基を表す。 また、 前記 2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級アルコキシ から独立に選ばれ、 3〜5位、 9一アントラニル基、 及びシクロへキシル基の 置換基は、 前記 2及び 6位の置換基の他に炭素数 5又は 6の置換及び非置換ァ ルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換及び非置換ァリール、 アルキルもしく はァリールスルフォエル、 アルキルもしくはァリールシアノ、 シァノ、 ニ トロ、 ァミノ、 カルボキシ、 カルバルコキシ、 又はそれらのエステル、 アミ ド及び塩、 公知の標的特異的な特性を持つ基からなる群から独立に選択される。 それぞれ の A rは異なっていても良い。）
好ましくは、 ピロールと他に位置にも置換基を有しても良い 2， 6—置換べ ンズアルデヒ ド類、 置換基を有しても良い 9—フオルミルアンスラセン類又は 置換基を有しても良いシクロへキサンカルボアルデヒ ド類とを酸触媒の存在下 において反応させ、 次いで酸化剤で酸化して得られる 6個以上のピロール環が α位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大環状を形成 したことを特徴とする前記新規な拡張ポルフィリン類であり、より好ましくは、 アルデヒ ド化合物が、 2， 6—ジフルォロベンズアルデヒ ド、 2， 3 , 6— ト リフルォロベンズアルデヒ ド、 2， 4， 6 — トリフルォロベンズアルデヒ ド、 2， 3， 4， 5， 6 _ペンタフルォ口べンズアルデヒ ド、 2， 6—ジクロロべ ンズアルデヒ ド、 2， 3 , 6— トリクロ口べンズアルデヒ ド、 2， 4， 6— ト リクロロべンズアルデヒ ド、 2， 3， 4， 5， 6 —ペンタクロロべンズアルデ ヒ ド、 2， 6 —ジメチルベンズアルデヒ ド、 2， 4， 6— トリメチルベンズァ ルデヒ ド、 シクロへキサンカルボアルデヒ ド又は 9—フオルミルアントラセン から選択されることを特徴とする前記拡張ポルフィリン顏であり、 更に好まし くは、 6個以上のピロ一ル環がひ位置でメチン基の水素を A r基で置換した基 と交互に結合して大環状を形成した下記の化合物群 Aで表される化合物である ことを特徴とする前記新規な拡張ポルフィリン類である。 化合物群 A
ヘイキサフィリン
Figure imgf000007_0001
ォクタフイリン ナノフィリン
Figure imgf000007_0002
化合物群 Aの続き
デカフィリン ゥンデカフィリン
Figure imgf000008_0001
ドデカフィリン
Figure imgf000008_0002
(化合物群 A中における A rは、 3、 4及び 5位にも置換基を有しても良い 2， 6—置換フエニル基、 置換基を有しても良い 9一アントラニル基、 又は置換基 を右しても良いシクロへキシル基を表す。 また、 前記2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級 アルコキシから独立に選択され、 3〜5位、 9一アントラニル基、 及びシクロ へキシル基の置換基は、 前記 2及び 6位の置換基の他に炭素数 5又は 6の置換 及び非置換アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換及び非置換ァリール、 ァ ルキルもしくはァリ一ルスルフォニル、 アルキルもしくはァリ一ルシアノ、 シ ァノ、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 カルバルコキシ、 又はそれらのエステル、 アミ ド及び塩、 公知の標的特異的な特性を持つ基からなる群から独立に選択さ れる。 独立に選択されるの意味は、 全ての A r上の置換基が同じである必要は ないことを意味する。 また、 それぞれの A rは異なっていても良い。）
これらの化合物は、 前記公知の拡張ポルフィリン類と同様に 1個あるいは複 数の種々の金属と配位化合物を作ることによって、 又、 公知のポルフィリン類 及び拡張ポルフィリン類と同様に生化学的に有効な基を導入することにより、 種々の用途に有用な化合物を得るための中間体として有用である。
本発明の第 2は、 ピロールと他に位置にも置換基を有しても良い 2， 6—置 換ベンズアルデヒ ド類、 置換基を有しても良い 9—フオルミルアンスラセン類 又は置換基を有しても良いシクロへキサンカルボアルデヒ ド類とを酸触媒の存 在下において基質濃度 6 X 1 0— 2モル以上で反応させ、 次いで酸化剤で酸化し て 6個以上のピロール環が α位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と交 互に結合して大環状を形成した拡張ポルブイリン類を製造する方法。
(但し、 A rは、 3、 4及び 5位にも置換基を有しても良い 2， 6—置換フ ェニル基、 置換基を有しても良い 9 _アントラニル基、 又は置換基を有しても 良いシクロへキシル基を表す。 また、 前記 2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級アルコキシ から独立に選ばれ、 3〜5位、 9—アントラニル基、 及びシクロへキシル基の 置換基は、 前記 2及び 6位の置換基の他に炭素数 5又は 6の置換及び非置換ァ ルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換及び非置換ァリール、 アルキルもしく はァリールスルフォニル、 アルキルもしくはァリ一ルシアノ、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 カルバルコキシ、 又はそれらのエステル、 アミ ド及ぴ塩、 公知の標的特異的な特性を持つ基からなる群から独立に選択される。 それぞれ の A rは異なっていても良い。） 図面の簡単な説明 第 1図は、 実施例 1の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で溶媒 として酢酸ェチルと n-へキサンとの容量比が 1 ： 9のものを用いてた場合の力 ラムクロマトグラフ （a )、右は溶媒として C H 2 C 1 2と n-へキサンとの容量比 が 1 ： 4のものを用いる場合のカラムクロマトグラフ （b ) でありピロール単 位の個数 7， 8， 9および拡張ヘプタリフィリン構造の 7— Fを分離すること ができた。 第 2図は、 実施例 2の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で溶媒として酢酸ェチルと n-へキサンとの容量比が 1 ： 4のものを用いてた 場合のカラムクロマトグラフである。 偶数の拡張ポリブイリン類のみが生成し ている。 第 3図は、 ピロ一ル環を 6個〜 1 2個持ち、 A rがペンタフルォ口べ ンゼンである化合物のスぺク トル吸収特性を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明をより詳細に説明する。
A . 本発明の拡張ポルフィリン類は、 ピロールと他に位匱にも置換基を有して も良い 2， 6 —置換べンズアルデヒ ド類、 置換基を有しても良い 9 —フオルミ ルアンスラセン類又は置換基を有しても良いシクロへキサンカルボアルデヒ ド 類を用い、 これらを酸触媒の存在下において基質濃度 6 X 1 0— 2モル以上で反 応させ、次いで酸化剤で酸化することによつて製造されるところに特徴があり、 特に 6個以上のピロール環が α位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と 交互に結合して大環状を形成した拡張ポルフィリン類は新規な拡張ポルフィリ ン類であり、 該製造方法は従来のポルフィリン類の合成技術をモデフアイした 簡易な方法により、 多くの拡張ポルフィリン類が得られるというメリッ トを有 する。 前記 2， 6—置換べンズアルデヒ ド類の 2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級アルコキシ から独立に選ばれる。 また本発明の合成された拡張ポルフィリン類における A rにおける、 2， 6—置換べンズアルデヒ ド類 3〜 5位、 9一アントラニル基、 及びシクロへキシル基の置換基は、 原料の段階で、 また拡張ポルフィリンを合 成後に導入されたものであり、 その置換基は前記したとおりである。
本発明の拡張ポルフィリン類は、 A r C H O (ここで A rは前記本発明の第 1および 2で定義した基を表す。） とピロールとを、 これらの濃度 （基質濃度） を従来の Lindsey法における場合よりかなり高濃度にして酸触媒の存在下で反 応させ、 拡張ポリフィノーゲン類を合成し、 これを酸化剤を用いて酸化するこ とにより合成される。
前記反応において用いられる酸触媒としては、 三弗化硼素、 トリフロロ酢酸 ( T F A)、 三弗化ホウ素ェ一テラート （B F 3 O E t 2) など挙げることができ る。 また、 酸化剤としては、 p—クロラニル、 2, 3-ジクロロ _5， 6-ジシァノ- 1， 4-ベンゾキノン （D D Q ) などを挙げることができる。
また、 反応溶媒としては、 従来のポルフィリン類の合成に用い れている、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素及びこれらを混合したもの等を用い ることができる。 前記反応において、 アルデヒ ドのホルミル基の周囲の立体的 要因は重要な役割を果たしており、 ベンズアルデヒ ドゃ 2—置換べンズアルデ ヒ ドでは、 拡張ポルフィリン類の生成は極めて小さいのに対し、 特に 9ーフォ ルミルアントラセン類又はシク口へキサンカルボアルデヒ ドなどを用いた場合 には、 かなり多量の拡張ポルフィリン類が得られることが分かった。
B . 更に、 本発明者は、 以下の反応式 1によりジピロメタンを得、
Figure imgf000011_0001
反応式 これを精製し、 該ジピロメタンと当モルの前記 A r CHOで表されるアルデ ヒ ド類とを前記酸触媒及び前記酸化剤の存在下で反応させるという 2工程によ り拡張ポルフィリン類合成すると、偶数個のピロ一ル環をもつポルフィリン類、 特に 6個以上のピロ一ル環を持つポルフィリン類が選択的に合成されることが 分かった 実施例
実施例 1
ペンタフノレォ口べンズァノレデヒ ド （494μ L, 4mmole) 及びピロ一ノレ (278 μ L, 4mmole) を 60 mしの C H 2 C 1 2中に溶かした溶液を、 窒素雰囲気下において 1 0 OmL丸底フラスコに入れ、 2.5Mの三弗化ホウ素エーテラート （BF30Et2) を C H2C 1 2中に溶かした溶液 1 00 /^Lを前記溶液に加え、次いで該溶液を 2時間 撹拌する。
DDQ (2, 3-ジクロロ- 5, 6-ジシァノ -1,4 -べンゾキノン） （2.27g, 10固 ole) を加え、 該混合物を一昼夜撹拌した。
反応溶液を短いアルミナカラムを通して濾過後、 溶媒を蒸発除去する。 シリ 力ゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、 それぞれの拡張ポルフィリ ン類を表 1に示される収率で分離採取した （カラムクロマトグラフィ一での分 離状態を図 l a， bに模式的に示す。）。 前記化合物群 Aで表されるピロール単 位をもつ化合物類が合成された （但し、 一般式における A rがペンタフルォロ フエニルであるもの。）。 溶媒として酢酸ェチルと n -へキサンとの容量比が 1 ： 9のものを用いた場合 （a) には、 7個、 8個及び 9個持つものは分離できな かったが 〔カラム a ：下から、 ピロール単位の個数 4， （7， 8， 9)， 6， 5、 > 1 0のものを示す。〕、 CH2C 1 2と n -へキサンとの容量比が 1 ： 4のものを 用いると （b)、 これらを分離することができた （カラム b) (7_Fは拡張へプタ リフイリン構造で、 A rであるペンタフルオロフェ-ル基のパラのフッ素が一 つ水素に置換されているとと推定される。）。 生成したポルフィ リン及び拡張ポルフィ リン類の、 質量分析 〔FAB (fast atom bombardment)：原子衝撃ィオン化質量分析法の一種、 MA L D I TO F (Matrix - assited Laser Desorption Ionization - Time of Flight 」、 収率、 ソーレー帯、 Q及び n帯吸収スぺク トル特性を表 1に示す。 表 1 ：実施例 1で得られたポルフィリン類、 拡張ポルフィリン類
Figure imgf000013_0001
N° :ユニット数、 1 : FAB及ぴ MA LD I T O F質量スペク トルメーター値、
*は、 高解像度質量スぺク トル値、
2 ： UV-N I吸収スぺク トル上に存在する最高吸収波長
3 ： B e e r計算式における濃度対吸収のプロットから算出されるモル吸収係数 実施例 2
ペンタフルォ口べンズアルデヒ ド （2· 5mL, 20· 3nmiole) 及びピロール (200mL, 284mmole) の溶液に、 窒素雰囲気下で、 撹拌しながらトリフロロ酢酸 （T F A)
(487.5// L, 6.25mmole) を加え、 30分間反応させる。 ジピロメタン生成反応 を反応式 2に示す。
Figure imgf000014_0001
反応式 2
反応液に CH2C 1 220 OmLを加えて希釈後 NaOH水溶液で洗浄する。
ロータリエバポレータ一を用いて溶媒を除去した後、 シリカゲルカラムク口 マトグラフィ一を用いて生成物 （ジピロメタン） を精製した。 収量、 収率はそ れぞれ、 6· 16g, 97%であった。 ペンタフ/レオ口べンズアルデヒ ド （250mg,0.8圆 ole) 及びジピロメタン （99/ L， 0· 8画 ole) の溶液を、 窒素雰囲気下で 5 OmL の丸底フラスコ中に入れ、 これに 2.5Mの三弗化ホウ素エーテラ一ト （BF3OEt2) 2◦ /xLを撹拌しながら加える。 2時間後、 28 Omgの DDQを加え、 一昼夜溶 液を撹拌した。
反応溶液をロータリエパポレーターを用いて溶媒を除去した後、 カラムクロ マトグラフィ一にかけた （図 2のように偶数の拡張ポリフィリン類が生成した ことが分かつた。 生成した化合物は表 2に示したとおりである。 表 2 ：実施例 2で得られる反応生成物、 ポルフィリン類、
拡張ポルフィリン類
Figure imgf000015_0001
図 3は、 実施例 1及び 2で合成された、 ピロール環を 6個〜 1 2個持ち、 A rがペンタフルォロベンゼンである化合物のスぺク トル吸収特性を示す。 大き な π—共役電子系の形成により吸収波長が長波長側に変移している。 実施例 3
実施例 1において、 ペンタフルォ口べンズアルデヒ ド及びピロールに代えて、 2， 6—ジクロロべンズアルデヒ ド （1. 75g, 10mmol)、 ピロール （694マイクロ リットル， lOmmol) を用い、 これらを 6 0 m Lの塩化メチレンに溶かし、 他は実 施例 1の操作を繰り返した。 この反応での基質濃度は、 1 . 7 X 1 0— で、 実施例 1 'より、 高い濃度を採用した。 反応生成物は合成実施例 1 と同様に反応 溶液を短いアルミナカラムを通して濾過後、 溶媒を蒸発除去する。 シリカゲル を用いてカラムクロマトグラフィ一にかけ、 それぞれの拡張ポルフィリン類を 表 3に示される収率で分離採取した。 これらは前記化合物群 Aで表されるピロ ール単位をもつ化合物類において A rが 2， 6 —ジク口口フエニルであるもの 相当する。 前記分離採取は、 酢酸ェチルを展開溶媒として、 カラムからピロ一 ル単位が 4， 6， 5， 7， 8， 9， 1 0、 1 1， 1 2の化合物の順に溶出させ ることにより実施した。 4
表 3：実施例 3のボルフィリン類、 拡張ボルフイリン類
Figure imgf000016_0001
なお、 前記拡張ポルフィリン類は Z n Mg C a S r B a S c Y L a C e P r Nd Sm Eu G d T b Dy Ho E r Tm Yb Lu T i Z r H f V Nb T a Th U C r Mo W Mn T c R e F e Ru O s C o Rh I r N i P d P t Cu Ab Au C d Hg A l G a I n T l S i G e S n
P b A s S b B iで置換したものとすることができることは勿論である。 また、 公知の標的特異的な特性を持つ基として、 免疫グロブリン叉は免疫グ ロブリンの断片、 ステロイ ド、 糖、 又は T細胞リセプタ一等を挙げることがで さる。
産業上の利用可能性 以上述べたように、 拡張ポルフィリン類はその環サイズに応じて吸収バンドは 長波長側にシフトし、ドデカフィリンではソ一レー吸収帯は 830nmあたりに現れ る。
この拡張ポルフィリン類はフォ トダイナミックセラピー、 C D— Rや D V D 一 Rなどの光化学的記録材料などの新しい光学材料として、 また、 種々の金属 イオンを結合でき、 核磁気共鳴イメージング、 ラジオイメージングなどの用途 に有用な化合物類を合成できる。 更に、 取り込んだ金属により酸化、 還元電位 を調整できるので、 これを利用した触媒材料の合成にも有望である、 という優 れた効果がもたらされる。 図 3から理解できるように化合物 1 0、 1 1、 1 2 はその強い吸収帯が 8 0 0 n m近くまで伸びており、 人の目にはほとんど透明 である。 しかし、 それらの大きな π—共役電子系のため、 電気伝導度や磁性、 遠赤外吸収などで新しい機能が期待できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 6個以上のピロール環がひ位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と 交互に結合して大環状を形成した新規な拡張ポルフィリン類。
(但し、 A rは、 3、 4及び 5位にも置換基を有しても良い 2， 6 —置換フ ェニル基、 置換基を有しても良い 9—アントラニル基、 又は置換基を有しても 良いシクロへキシル基を表す。 また、 前記 2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級アルコキシ から独立に選択され、 3〜 5位、 9—アントラニル基、 及びシクロへキシル基 の置換基は、 前記 2及ぴ 6位の置換基の他に炭素数 5又は 6の置換及び非置換 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換及び非置換ァリール、 アルキルもし くはァリ一ルスルフォニル、 アルキルもしくはァリールシアノ、 シァノ、 ニ ト 口、 ァミノ、 カルボキシ、 カルバルコキシ、 又はそれらのエステル、 アミ ド及 び塩、 公知の標的特異的な特性を持つ基からなる群から独立に選択される。 そ れぞれの A rは異なっていても良い。）。
2 . ピロールと他の位置にも置換基を有しても良い 2， 6 —置換べンズアルデ ヒ ド類、 置換基を有しても良い 9—フオルミルアンスラセン類又は置換基を有 しても良いシクロへキサンカルボアルデヒ ド類とを酸触媒の存在下において反 応させ、 次いで酸化剤で酸化して得られる 7個以上のピロール環が α位置でメ チン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大環状を形成したことを 特徴とする特許請求の範囲 1に記載の新規な拡張ポルフィリン類。
3 . アルデヒ ド化合物が、 2， 6 —ジフルォロベンズアルデヒ ド、 2 , 3 ， 6 — トリフノレオ口べンズァノレデヒ ド、 2， 4， 6 — トリフノレオ口べンズァ /レデヒ ド、 2， 3 ， 4 ， 5， 6 —ペンタフルォ口べンズアルデヒ ド、 2， 6—ジクロ 口べンズァノレデヒ ド、 2， 3 ， 6 — トリクロ口べンズァノレデヒ ド、 2， 4 ， 6 — トリクロ口べンズァノレデヒ ド、 2， 3 ， 4 ， 5， 6—ペンタクロロべンズァ ズアルデヒド、 シクロへキサンカルボアルデヒド又は 9ーフオルミルアントラ センから選択されることを特徴とする特許請求の範囲 2に記載の新規な拡張ポ ルフイ リン類。
4 . 6個以上のピロ一ル環がひ位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と 交互に結合して大環状を形成した下記の化合物群 Aで表される化合物であるこ とを特徴とする請求項 1、 2又は 3に記載の新規な拡張ポルフィ リン類。 化合物群 A
ヘイキサフィ リン ヘプ夕フィ リン
Figure imgf000019_0001
ォク夕フィ リン ナノフィ リン
Figure imgf000019_0002
8
化合物群 Aの続き
デカフィリン ゥンデカフィリン
Figure imgf000020_0001
ドデカフィリン
Figure imgf000020_0002
5 . ピロールと他に位置にも置換基を有しても良い 2， 6 —置換べンズアルデ ヒ ド類、 置換基を有しても良い 9—フォルミルアンスラセン類又は置換基を有 しても良いシクロへキサンカルボアルデヒ ド類とを酸触媒の存在下において基 質濃度 6 X 1 0— 2モル以上で反応させ、 次いで酸化剤で酸化して 6個以上のピ ロール環が c位置でメチン基の水素を A r基で置換した基と交互に結合して大 環状を形成した拡張ポルフィリン類を製造する方法。
(但し、 A rは、 3、 4及び 5位にも置換基を有しても良い 2， 6 _置換フ ェニル基、 置換基を有しても良い 9—アントラニル基、 又は置換基を有しても 良いシクロへキシル基を表す。 また、 前記 2及び 6位の置換基は、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 炭素数 1〜4の低級アルキル、 又は低級アルコキシ から独立に選ばれ、 3〜5位、 9—アントラニル基、 及びシクロ.へキシル基の 置換基は、 前記 2及び 6位の置換基の他に炭素数 5又は 6の置換及ぴ非置換ァ ルキル、 アルケニル、 アルキ-ル、 置換及び非置換ァリ一ル、 アルキルもしく はァリールスルフォニル、 アルキルもしくはァリールシアノ、 シァノ、 ニ トロ、 ァミノ、 カルボキシ、 カルバルコキシ、 又はそれらのエステル、 アミ ド及び塩、 公知の標的特異的な特性を持つ基からなる群から独立に選択される。 それぞれ の A rは異なっていても良い。）
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