WO2001090107A1 - Ammoniums porteurs d'un fluor electrophile, reactif en contenant, procede les mettant en oeuvre et procede de synthese pour les obtenir - Google Patents
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Abstract
La présente invention vise des ammoniums quaternaires dont l'azote est porteur d'un atome de fluor. Ces ammoniums présentent un atome de carbone asymétrique qui n'est distant de la fonction ammonium que d'au plus quatre chaînons. Application à la fluoration électrophile énantiosélective de divers substrats.
Description
AMMONIUMS PORTEURS D'UN FLUOR ELECTROPHILE.
REACTIF EN CONTENANT. PROCEDE LES METTANT EN ŒUVRE
ET PROCEDE DE SYNTHESE POUR LES OBTENIR
La présente invention a pour objet de nouveaux agents de fluoration électrophile. Elle vise plus spécifiquement des composés à fonction ammonium quaternaire dont l'azote porte un atome de fluor et l'utilisation de ces molécules ammoniums quaternaires pour former un réactif susceptible de réaliser des fiuorations électrophiles énantiosélectives (FEE).
Dans la suite de la description, nous nous conformerons à l'usage selon lequel on désigne les composés chimiques par une fonction importante considérée, fonction qui devient alors l'éponyme des composés considérés. Ainsi, les composés porteurs de la fonction ammonium quaternaire visée dans la présente invention seront désignés par "ammonium quaternaire".
La fluoration des composés organiques a toujours été un problème délicat en raison des spécificités de l'atome et de la molécule de fluor. La molécule de fluor présente une telle réactivité que les fiuorations directes sont quasiment impossibles, sauf pour quelques familles de composés bien particuliers.
Aussi s'adresse-t-on généralement par des voies indirectes, soit par le biais des fluorures cobaltiques, soit par chloration, ou plus généralement halogénation et échange chlore-fluor.
Le problème est encore plus aigu lorsque l'on désire obtenir des composés fluorés de l'atome porteur du fluor présentant une chiralité.
Le problème est d'autant plus aigu que l'on réalise l'introduction du fluor tard dans la synthèse du composé désiré.
Or, au cours dés trois derniers lustres, les composés fluorés ont pris une importance grandissante dans les molécules à activité biologique, notamment pharmaceutique et agrochimique.
Aussi, le marché est demandeur de réactifs et d'agents de fluoration qui évitent de réaliser la fluoration en plusieurs étapes et qui ne soient pas d'un prix prohibitif.
Les fiuorations électrophiles présentent l'avantage de ne nécessiter en général que peu d'étapes.
Cependant, il existe extrêmement peu de réactifs intéressants et ayant une large gamme d'efficacité dans le domaine de la fluoration enantioselective.
Pour mémoire, on peut citer les travaux de E. Differding Tetrahedron Letters, 29, 1988, 6087-6090 qui a proposé d'utiliser des fluorosultames pour réaliser des fiuorations énantiosélectives. Cette technique ne donne de bons résultats que pour peu de substrats et ne vise guère que les dérivés de type malonique. Dans les autres cas, les rendements et l'excès énantiomérique restent très faibles.
Ces résultats ont été un peu améliorés par F.A. Davis (J. Org. Chem., 63, 1998, 2273-2280), mais les sultames restent des composés difficiles d'accès et particulièrement coûteux. Parallèlement à ces études, certains auteurs (voir l'article de R. Banks dans Journal of Fluorin Chemistry, 87 [1998] 1-17) ont montré que l'on pouvait fluorer certains dérivés de la DABCO (diazabicyclooctane) pour donner un des azotes quaternaires fluorés et qu'un tel réactif pouvait servir d'agent de fluoration dans certains cas. Toutefois, cette technique ne conduit pas à une fluoration enantioselective.
Ces composés fluorés de la DABCO sont actuellement commercialisés sous la marque de fabrique Selectfluor.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un nouvel agent de fluoration qui soit susceptible de donner de bons rendements de fluoration.
Un autre but de la présente invention est de fournir un agent de fluoration du type précédent qui soit susceptible de conduire à des fiuorations énantiosélectives avec un excès énantiomérique significatif. Un autre but de la présente invention est de fournir un réactif mettant en œuvre un tel agent de fluoration, un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de synthèse des agents de fluoration selon l'invention.
Un autre but, enfin, de la présente invention est de fournir un procédé d'utilisation du réactif de fluoration pour donner de bons rendements et un bon excès énantiomérique (ee).
Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen par un ammonium quaternaire présentant au moins un atome asymétrique et dont la fonction ammonium quaternaire est porteuse d'un fluor et n'est distante par le chemin le plus court que d'au plus quatre chaînons, avantageusement au plus trois chaînons, de préférence au plus deux chaînons, dudit atome asymétrique (le plus proche quand il y en a plus de 1 ). Par chaînons, on entend des atomes ou des groupes divalents dont le nombre des chaînons ne compte ni le carbone asymétrique considéré, ni l'azote quaternarisé par le fluor.
Ainsi, si l'on se place dans le produit exemplifié dans la présente demande, à savoir le N-fluorocinchonidinium, deux atomes asymétriques répondent à la condition 1 qui est directement liée à l'azote quaternaire et l'autre qui est lié à l'azote quaternaire par un chaînon, lequel chaînon est le carbone chiral précédent.
Sur cette formule, on s'aperçoit que l'on peut prendre plusieurs chemins pour aller de l'atome d'azote quaternaire aux divers atomes chiraux. Le chemin à prendre en compte est celui qui comporte le moins de chaînons.
La fonction alcool peut être protégée (éther, ester ...). La formule générale des composé selon 'invention préférés peut s'écrire
Où R17 R2, et R3, sont différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les fonctions ci après : -alcool ; aminé ; amide ; . thiol : où R4, et R5, sont choisis parmi les dérivés hydrocarbonés où D représentent les maillons divalents assurant la liaison entre le carbone chiral et l'ammonium quaternaire fluoré où n reprsente un entier au plus égal à 4, avantageusement à 3, de préférence à 2. Et avantageusement au moins égal à 1. les éventuels D, qui peuvent être identiques ou différents, sont avantageusement choisis parmi les chalcogènes, les méthylènes éventuellement substitués, et les atomes métalloïdes de la colonne VB tel que l'azote, (La classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n° 1).
Compte tenu de l'instabilité qu'ils conférerait à la molécules, il est souhaitable que lorsque D représente deux chalcogènes, surtout s'ils sont identiques les chalcogènes doivent être séparés par au moins un carbone, de préférence deux. II est préféré que les D soient tous choisis parmi les méthylènes, éventuellement substitués, et l'oxygène, pour au plus l'un d'entre eux. Il est préférable que R^ soit un groupe de petite taille avantageusement méthyle ou mono atomique tel que Halogène et surtout hydrogène.
Avantageusement R2 représente un radical hydrocarboné, c'est-à-dire contenant du carbone, et de l'hydrogène ou une fonction alcool, notamment R2 peut être alcoyle, y compris aralcoyle, aryle, y compris alcoylaryle, alcoyloxyle, y compris aralcoyloxyle, aryloxyle, y compris alcoylaryloxyle. R2 est aussi de préférence un radical issu de l'estérification d'un acide organique ou minéral par la fonction alcool, en particulier un radical acyloxyle. les estérifications par les acides aromatiques (c'est-à-dire les acides dont la fonction porteuse de l'acidité est directement reliée à un noyau aromatique tels que les acides benzoïques ou arène sulfonique), surtout les acides carboxyliques aromatiques donnent de très bons résultats.
R3 est avantageusement un radical hydrocarboné, avantageusement aromatique souvent déprimé en électrons, tels les nitrobenzènes ou les noyaux pyridiniques, y compris quinoléiniques.
Dans le cas du N-fluorocinchonidinium les composés répondant à la formule :
N-fluorocinchonidirήum
Comptent parmi les plus actifs.
Avec choisi parmi les aryles, les alcoyles, les acyles aromatiques et aliphatiques.
Selon la présente invention, les ammoniums sont de préférence tels que l'atome asymétrique, ou au moins l'un d'entre eux, est un atome de carbone.
II est préférable que cet atome asymétrique soit porteur d'une fonction hydrogénophore non oxydable. Par hydrogénophore, il convient d'entendre porteur d'hydrogène et par non oxydable, il faut entendre que cette fonction n'est pas susceptible d'être oxydée par la fonction ammonium quaternaire porteuse d'un fluor.
Ces fonctions hydrogénophores peuvent notamment être des fonctions thiols, des fonctions aminés, des fonctions amides ou des fonctions alcools. Toutefois, les fonctions thiols risquent d'être trop oxydables, les fonctions aminés et les fonctions amides sont susceptibles d'interférer au cours de la réaction, surtout quand on utilise des bases ; aussi préfère-t-on les fonctions alcools.
Les fonctioni alcool notamment acylées ou éthérifiées donne aussi de bon résultats.
La fonction ammonium quaternaire, outre l'atome de fluor, est avantageusement reliée à des atomes de carbone, avantageusement tous d'hybridation sp3.
Ainsi qu'on l'a vu plus haut, ledit atome asymétrique, ou l'un des atomes asymétriques, est porteur d'une fonction hydrogénophore susceptible de donner lieu à des liaisons hydrogènes et favorise ipso facto l'induction chirale. D'autres groupes peuvent aussi améliorer l'induction chirale, seuls ou en association avec ladite fonction hydrogénophore. Il s'agit en particulier de radicaux de groupes portant un noyau aromatique, souvent déprimé en électrons, tels les nitrobenzènes ou les noyaux pyridiniques, y compris quinoléiniques. Le dernier radical est avantageusement distinct des trois autres et est souvent méthyle, ou de préférence hydrogène.
Ainsi, selon une mise en œuvre préférée de la présente invention, l'atome chiral considéré comporte comme substituant :
- un bras le reliant à la fonction ammonium quaternaire ;
- une fonction hydrogénophore ; - un groupe porteur d'une fonction arylique, en général un aryle ou un aralcoyle, éventuellement substitué ;
- un atome ou un groupe avantageusement petit tel que l'hydrogène et le méthyle.
Selon une des mises en œuvre préférées de la présente invention, surtout lorsque le carbone asymétrique considéré est porteur d'un hydrogène, il peut être intéressant de protéger la fonction hydrogénophore (alcool, amide, voire thiol et aminé) ce qui réduit alors le risque d'oxydation en maintenant la possibilité d'une induction chirale forte comme radical assurant la protection, on
peut citer les alcoyles, les acyles, les sulfonyles aromatiques ou aliphatiques et les groupes protecteurs usuellement connus dans la chimie des alcaloïdes, des peptides et des acides nucléiques. Les inductions chirales issues des alcools protégés par des alcoyles et par des acyles sont remarquables. Les alcoyles (pris dans le sens étymologique d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH), y compris aralcoyles, présente avantageusement au plus 10 atomes de carbone et de préférence au plus 5 atomes, plus préféréntiellement 3.
Dans le cadre de la mise en œuvre ci dessus de la présente invention, on peut exprimer les préférences sur le, ou l'un des, carbone asymétrique comme ci après. , l'atome chiral considéré comporte comme substituant
- un bras le reliant à la fonction ammonium quaternaire ;
- une fonction hydrogénophore protégé, avantageusement une fonction alcool protégée sous la forme d'un éther ou d'un ester ;
- un groupe porteur d'une fonction arylique, en général un aryle ou un aralcoyle, éventuellement substitué ;
- un atome ou un groupe avantageusement petit tel que l'hydrogène et le méthyle.
La fonction ammonium quaternaire est avantageusement intracyclique, c'est-à-dire qu'elle constitue le chaînon d'un cycle, lequel cycle n'est avantageusement pas aromatique. Cette fonction est en général chirale.
Selon la présente invention, il est préféré que la fonction ammonium quaternaire constitue le chaînon d'au moins deux cycles.
Il est souhaitable que le contre-ion de l'ammonium quaternaire soit un anion peu polarisant et mauvais nucléophile.
Ces propriétés sont souvent corrélées à la force de l'acide associé à l'anion, aussi préfère-t-on des contre-ions dont l'acide associé présente un pKa au plus égal à deux, avantageusement à un ou de préférence à zéro.
On rencontre aussi ce type de contre-ions dans les anions comportant plusieurs atomes et donc que l'on peut qualifier de polyatomiques. En particulier, on peut citer les anions complexes à base de fluor tels que PF4 ", PF6 ". On peut également citer la première acidité de l'acide sulfurique, les chlorates et perchlorates, les acides organiques perfluorés sur le carbone portant la fonction acide, tels que les acides perfluoroalcanoïques et les acides sulfoniques porteurs d'un carbone perfluoré, comme par exemple l'acide triflique. Les imides correspondant à de tels acides perfluorés sur le carbone porteur de la fonction sulfonique donnent également de très bons résultats. Comme exemple de tels imines, on peut citer le triflimide.
D'une manière générale, les acides qui correspondent aux anions utilisés comme électrolytes dans les milieux non aqueux et dans les piles, notamment au lithium, donnent en général de bons résultats en tant que contre-ions des ammoniums quaternaires selon la présente invention. Les anions préférés, ou du moins les plus utilisés, sont les triflates, les fluoborates et les ions PF6 ". On préfère les anions correspondant à des monoacides bien que les diacides, tels que par exemple l'acide fluosilicique, puissent être utilisés.
Ainsi que cela a été mentionné plus haut, un autre but de la présente invention est de fournir un réactif de fluoration électrophile utilisant les ammoniums selon la présente invention.
Ainsi, la présente invention vise un réactif comportant un ammonium tel que décrit ci-dessus, c'est-à-dire un réactif comportant un ammonium quaternaire présentant au moins un atome asymétrique et dont la fonction éponyme est porteuse d'un fluor et est située à quatre chaînons au plus dudit carbone asymétrique.
Selon la présente invention, ledit réactif comporte en outre un solvant avantageusement aprotique. Il est également préférable que ce solvant soit polaire. Comme on le verra ultérieurement, compte tenu du fait que pour obtenir de bons excès énantiomériques il est souhaitable de travailler à basse température, il est avisé de choisir comme solvant ceux qui présentent un point de fusion très bas. Ainsi, il est préférable que le solvant présente un point de fusion au plus égal à 10°C, de préférence à -20°C, plus préférentiellement à - 40°C.
Parmi les solvants donnant de bons résultats, on peut citer les éthers, notamment cycliques, les nitriles et même des dérivés aromatiques. Les dérivés préférés sont les éthers cycliques et les nitriles. Le réactif selon la présente invention comporte souvent pour addition successive ou simultanée, outre l'ammonium selon la présente invention et éventuellement le solvant, une base. Avantageusement, l'acide associé de la base présente un pKa d'au moins 16, de préférence d'au moins 18.
La nature de la base n'est pas indifférente au rendement lié à l'excès énantiomérique. Pour obtenir de bons rendements et de bons excès énantiomériques, il est souhaitable que le cation de la base ne soit pas trop petit. Il est ainsi préférable d'utiliser des cations alcalins de rang supérieur à celui du lithium. Les bases de type Schwesinger donnent aussi de bons résultats (cf. Tetrahedron Letters 39 [1998] 8775-8778).
On peut également utiliser en outre les métaux alcalins, les oniums (ammoniums quaternaires et phosphoniums tétraalcoylés). Selon la présente invention, il a été également montré qu'il était préférable que la base, ou plus exactement l'anion de la base, ne reste pas dans le milieu réactionnel et par exemple soit volatile.
Ainsi, il a été montré que les hydrures, qui après arrachement d'un proton, se dégagent sous forme d'hydrogène, donnent des résultats meilleurs que la plupart des autres bases.
Quoique non volatils, les sels alcalins de l'hexaméthyldisilazane donnent de bons résultats, notamment en excès énantiomérique.
La base peut également être réalisée in situ, par exemple par l'action d'un ion fluorure sur des dérivés silylés. La quantité de base peut avoir une certaine importance et le réactif peut en comprendre jusqu'à deux fois, voire plus, exprimés en équivalents dudit ammonium quaternaire. L'excès de base améliore les rendements, mais ne modifie que peu les excès énantiomériques.
L'objet de la présente invention est également de fournir un procédé de synthèse des ammoniums fluorés selon la présente invention. Ces composés peuvent notamment être réalisés par l'action d'un réactif réputé agir comme "F+" mais selon un mode préféré de la présente invention, ces composés sont réalisés en mettant l'aminé correspondante avec l'agent de fluoration désigné par Selectfluor et désigné souvent par le sigle F-TEDA-BF4\ Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant et à température ambiante. L'acétonitrile donne de bons résultats en tant que solvant. Selon un mode préféré de la présente invention, on soumet l'aminé qui, par fluoration, donnera l'ammonium selon la présente invention en quantité équimoléculaire avec ledit Selectfluor® dans un solvant, en général de l'acétonitrile. On laisse agiter de % h à 5 h puis on évapore le solvant au moyen d'un évaporateur rotatif. On précipite l'aminé issue du Selectfluor au moyen d'un acide fort (souvent l'acide sulfurique) après filtration et élimination du sel, on précipite au moyen d'un tiers solvant à partir d'une solution d'acétone. La filtration permet d'obtenir le composé désiré. Ce mode opératoire permet l'obtention des ammoniums selon la présente invention issus des alcaloïdes du quinquina, en particulier ont été ainsi obtenus, le N-fluorocinchonididium, le N-fluorocinchoninium, le N-fluoroquininium et le N-fluoroquinidinium. Les rendements obtenus sont excellents, surtout pour les deux premiers membres de la famille citée. Un autre but de la présente invention est de fournir un
procédé de fluoration électrophile susceptible d'être stéréo-sélectif en utilisant les réactifs de la présente invention.
Selon la présente invention, ce but est atteint en mélangeant le réactif tel que défini ci-dessus avec le substrat et en laissant réagir pendant h à 24 h à des températures pouvant aller de -100°C à 50°C.
L'excès énantiomérique dépend de la température et il est souvent avisé de se placer à une température inférieure à -20°C, de préférence au plus égale à 30°C.
On peut se placer en particulier à -78°C, température qui est aisée à obtenir en utilisant de la carboglace.
Les substrats susceptibles de donner de bons résultats sont des molécules présentant un hydrogène mobile sur un carbone prochiral ou même chiral.
L'hydrogène est rendu mobile par la présence de groupes électro- attracteurs portés par le carbone chiral ou prochiral. On considère dans la présente description qu'un groupe électro-attracteur est un groupe présentant un σp positif et avantageusement supérieur à 0,5, plus préférentiellement supérieur à 0,10. Les meilleurs résultats sont obtenus avec des valeurs supérieures à 30. On ne comprend pas parmi ces groupes électro-attracteurs les atomes d'halogènes. Parmi les groupes attracteurs préférés, on peut notamment citer les groupes trifluorométhyle, et plus préférentiellement les groupes carbonyle et nitrile.
Les composés de nature malonique donnent des résultats acceptables.
Pour des raisons de rendement volumique, il est préférable que l'ammonium selon la présente invention présente moins de 50 atomes de carbone, de préférence au plus 30.
Il en va de même pour les substrats.
Une autre catégorie de substrats donne de bons résultats, il s'agit des doubles liaisons riches en électrons telles que, par exemple, les éthers d'énols ou les esters d'énols. Mention particulière doit être faite des éthers d'énols et de silyle.
Dans le cas des dérivés des énols, la base n'est pas toujours nécessaire.
Les exemples non limitatifs suivant illustrent l'invention. GENERALITES
Les appareils utilisés lors de toutes les analyses sont les suivant :
- Infra Rouge : spectrophotomètre IR-FT Perkin Elmer 16 PC.
- RMN 1H(300 MHz), 13C(75 MHz), 19F(282 MHz).
- Polarimétrie : Polarimètre Perkin Elmer 241 PE.
- CPG sur colonne chirale (Supelco-β-dex).
Exemple 1 - Synthèse des ammoniums selon la présente invention : synthèse de tétrafluoroborate de N-fluoroquininium
Dans un ballon bicol de 100 ml, on place l'alcaloïde (13,6 mmol) de départ en solution dans 50 ml d'acétonitrile de qualité HPLC et on agite fortement à cause de la faible miscibilité de l'alcaloïde dans ce solvant. On ajoute par une ampoule à solide le Selectfluor™ (13,6 mmol, 1 équivalent) en 15 mn. Le mélange réactionnel se décolore complètement pour
devenir limpide. On laisse agiter 2 h supplémentaires à température ambiante. Puis, on évapore l'acétonitrile à l'évapόrateur rotatif et coévaporation avec de l'acétone : une mousse se forme dans le ballon à la fin de l'évaporation. On redissout cette mousse dans de l'acétone et l'on ajoute goutte à goutte une solution d'acétone contenant un équivalent d'H2SO4 concentré à 96% par une ampoule à brome au goutte à goutte : un précipité blanc se forme dans le mélange. On filtre la solution et on a alors le 1-chlorométhyl-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane tétrafluoroborate pur. On a alors le sulfate d'aminé correspondant au produit de départ que l'on élimine. On ajoute environ 250 ml d'éther jusqu'à ce qu'il y ait formation d'un précipité blanc. Une filtration permet de récupérer le composé désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98%. Le même mode opératoire a permis d'obtenir divers ammoniums selon la présente invention.
Analyse du tétrafluoroborate de N-fluorocinchonidinium :
RMN1H (300 MHz, CD3CN) : 9,08 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) ; 8,80 (bs, 1 H); 8,30-7,95
(m, 5 H); 6,61 (s, 1 H) ; 5,78 (m, 1 H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 5,16 (m, 1 H). 5,00
(m, 1 H) ; 4,48 (m, 2 H) ; 4,38 (m, 1 H) ; 3,45 (m, 2 H) ; 3,24 (m, 1 H). 2,62
(m, 2 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,19 (m, 1 H) ; 1 ,98 (m, 1 H).
RMN13C (75 MHz, CD3CN) : 153,31 ; 147,22 ; 141 ,62 ; 136,50 ; 134,36 ; 130,88 ;
125,93 ; 125,12 ; 124,40 ; 120,98 ; 118,49 ; 74,40 (d, J = 9,4 Hz) ; 68,58 (d,
J = 9,2 Hz) ; 63,75 (d, J = 4,7 Hz) ; 59,62 (d, 9,2 Hz) ; 43,36 (d, J = 3,5 Hz) ;
28,58 (d, J = 4,7 Hz) ; 27,40 (d, J = 4,9 Hz) ; 23,90.
RMN19F (282 MHz, CD3CN/CCI3F) : 37,71 (s, 1 F) ; -154,52 (s, 1 F) ; -154,60
(s, 3 F). (CD3CN/TFA) : 118,35 (s, 1 F) ; -74,12 (s, 1 F) ; -74,17 (s, 3 F).
IRFT : (v N-F) 927 cm"1
Point de fusion :189 +/-2°C
Solubilité : acétonitrile (ca 200 mg/ml), eau (très soluble), acétone (très peu soluble).
SM (FAB+, glycérol) : 313 (cation\ 18%); 295 (cation-H2O, 100).
CCM : acétone/heptane : 9/1 ; Rf = 0.3.
Exemple 2 - Synthèse de l'éther d'énol silylé de la 2- méthyl-1 -tétralone
Dans un ballon de 5 ml, on place successivement la
2-méthyl-1 -tétralone (0,75 g, 710 ml, 4,68 mmol, 1 équivalent), NEt3 (0,592 g, 813 ml, 5,851 mmol, 1.2 équivalent), TMSCI (0,636 g, 743 ml, 5,851 mmol, 1 ,2 équivalent), on obtient une solution jaune limpide. On additionne lentement Nal (0,878 g, 5,851 mmol, 1 ,2 équivalent) en solution dans 6 ml d'acétonitrile : un précipité marron se forme. On agite pendant 4 h à température ambiante : on a alors un liquide brun avec beaucoup d'insolubles blancs en suspension. On filtre le mélange pour obtenir un solide blanc et un filtrat brun. Le filtrat est extrait avec trois fois 10 ml de pentane. La phase du pentane est jaune limpide très claire. Un flash chromatographie sur gel silice (éluant 90% heptane/10% éther) permet d'obtenir après évaporation des solvants, un liquide visqueux jaune pâle avec un rendement de 94% est obtenu. Analyse :
RMN1H (300 MHz, CDCI3) : 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) ; 7.26 (m, 1 H) ; 7.17 (t, J = 2.7 Hz, 2 H) ; 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) ; 2.34 (t, J = 8 Hz, 2 H) ; 1.9 (s, 3 H); 0.29 (s, 9 H).
RMN13C (75 MHz, CD3CN) : 142.83 (Cq), 136.35 (CH), 134.78 (Cq), 127.13 (CH), 126.59 (Cq), 126.48 (CH), 121.91 (Cq), 117.35 (CH), 29.52 (CH2), 28.68 (CH2), 17.77 (CH3), 1.02 (CH3).
Exemple 3 - Fluoration de la 2-méthyl-1 -tétralone
1. Passage par son énolate
Dans un ballon de 5 ml, on place 2 équivalents de NaH à 95% (20,2 mg, 0,8 mmol) en solution à température ambiante sous atmosphère d'argon dans 1 ml de THF anhydre. La suspension est agitée 10 mn puis on ajoute
la 2-méthyl-1 -tétralone (0,33 mmol, 52,8 mg, 1 équivalent) goutte à goutte toujours à température ambiante, on voit alors que le mélange réactionnel change de coloration avec la formation de l'énolate. On abaisse la température du mélange réactionnel à -40°C et on laisse le ballon pendant 10 mn sous agitation. On additionne le tétrafluoroborate de N- fluorocinchonidinium (160 mg, 0,4 mmol, 1 ,2 équivalent) en solution dans
1 ml d'acétonitrile au pousse-seringue en 2 h : le mélange réactionnel change d'aspect. On arrête la réaction en hydrolysant avec 2 ml d'eau. Les produits sont extraits avec trois fois 10 ml d'éther puis séchés sur MgSO4. La purification se fait par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/éther : 9/1 ) conduisant à la 2-fluoro-2-méthyl-1 -tétralone avec un rendement de 94%. L'excès énantiomérique mesuré en CPG est de 56%.
2. A partir de l'éther d'énol silylé
Dans un ballon de 5 ml, on place additionne le tétrafluoroborate de N-fluorocinchonidinium (89,6 mg, 0,224 mmol, 1 équivalent) en suspension dans 1 ml de THF et on abaisse la température à -78°C. On additionne l'éther d'énol silylé de la 2-méthyl-1 -tétralone (40 mg, 46 μL) en solution dans 1 ml de THF en 2 h au pousse-seringue. Au bout de 24 h, on arrête la réaction en hydrolysant avec 2 ml d'HCI2N. Les produits sont extraits avec trois fois 10 ml d'éther puis séchés sur MgSO4. La purification se fait par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/éther : 9/1 ) conduisant à la 2-fluoro-2-méthyl-1 -tétralone avec un rendement de 51 %. L'excès énantiomérique mesuré en CPG est de 92%.
Analyse :
RMNΗ (300 MHz, CDCI3) : 8.00 (t, J = 2 Hz, 1 H) ; 7.40 (h, J = 2.5 Hz, 1 H) ; 7.21 (m, 2 H) ; 2.98 (m, 2 H) ; 2.20 (m, 2 H) ; 1.55 (d, J = 22 Hz, 3 H). RMN19F (282 MHz, CDCI3/TFA) :9.81 (1 F).
CCM : Et2O/Heptane : 1/1 ; Rf = 0.4. CPG Chirale : programmation de température : température initiale 65°C, 2 mn à 65°C, puis 5 mn jusqu'à 170°C, 2-méthyl-1 -tétralone : 20.70, 2-fluoro-2-méthyI- 1 -tétralone : 21.05 et 21.40.
Exemple 4 - Fluoration de la 2.2,6-triméthylcyclohexanone
Mode opératoire identique à 4-c-1. Analyses :
CPG Chirale : programmation de température : température initiale 65°C, 2 mn à 65°C, puis 5 mn jusqu'à 170°C, 2-
fluoro-2,2,6 triméthylcyclohexanone : 7.50 et 7.75, 2,2,6 triméthylcyclo- hexanone : 8.69 et 8.95.
Exemple 5 - Fluoration de la cyclopentanone-2-carboxylate d'éthyl Mode opératoire identique à 4-C-1. CI3) : 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H) ; 2.55 (m, 2 H) ; 2.19 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) ;
RMN19F (282 MHz, CDCI3/TFA) :-164.54 (t, 1 F).
CCM : Et2O/Heptane : 1/1 , Rf = 0.5.
CPG Chirale : programmation de température : température initiale 65°C, 2 mn à 65°C, puis 57mn jusqu'à 170°C, 2-fluorocyclopentanone-2-carboxylate d'éthyle : 14.70 et 14.85, cyclopentanone-2-carboxylate d'éthyle : 14.91. Exemple 6 fluoration d'alpha amino acide
Une solutionde N phtaloyl-2 phényl glycidonitrile (0,1 mmol, 26,24 mg) dans 2ml de THF refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte une solution N dans Ir THF de Li HMDS (1 ,5 équiv., 0,15 mmol). Après 15 minute d'agitation dans les même conditions , on ajoute alors en un seule fois 1 ,1 équivalent de l'agent de fluoration à savoir
Avec R représentant paraméthoxybenzoyle.
La réaction est arrêtée après deux heures par addition de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après avoir chassé les solvants, le mélange est repris à l'éther et soumis à chromatographie préparative. On obtient un rendement de 93% environ et un excès énantiomérique de 94%.
Claims
1. Ammonium quaternaire présentant au moins un atome asymétrique dont la fonction ammonium quaternaire est porteuse d'un fluor et n'est distante dudit atome asymétrique par le chemin le plus court que d'au plus 4 chaînons, avantageusement au plus 3, de préférence au plus 2.
2. Ammonium selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que l'atome asymétrique est un atome de carbone.
3. Ammonium selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'atome asymétrique est un atome de carbone porteur d'une fonction hydrogénophore non oxydable.
4. Ammonium selon les revendications 1 à 3,. caractérisé par le fait que l'atome asymétrique un atome de carbone porteur d'une fonction hydroxyle.
5. Ammonium selon les revendications 1 à 2, caractérisé par le fait que l'atome asymétrique un atome de carbone porteur d'une fonction hydrogénophore, avantageusement hydroxyle, protégée.
6. sous Ammonium selon les revendications 1 , 2 et 5, caractérisé par le fait que l'atome asymétrique un atome de carbone porteur d'une fonction hydroxyle, protégée sous la forme d'un ether ou d'un ester.
7. Ammonium selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'atome asymétrique un atome de carbone porteur d'une un radical arylique ou aralcoylique.
8. Ammonium selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'azote de la fonction ammonium porteuse du fluor est intracyclique.
9. Ammonium selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'azote de la fonction ammonium porteuse du fluor est intracyclique à au moins deux cycles.
10. Ammonium selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il présente un atome de carbone asymétrique relié à la fois à un radical porteur de la fonction ammonium fluorée, à un radical, distinct du précédent, porteur d'un noyau aromatique, et à une fonction hydrogénophore, avantageusement à une fonction alcool.
11. Ammonium selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il est associé à un contre-ion non polarisant et mauvais nucléophile
12. Ammonium selon les revendications 1 à 11 , caractérisé par le fait qu'il est associé à un contre-ion dont l'acide associé présente un pKa au plus égal à
2, avantageusement à 1 , de préférence à 0.
13. Ammonium selon les revendications 1 à 12, caractérisé par le fait qu'il est associé à un contre-ion polyatomique.
14. Ammonium selon les revendications 1 à 13, caractérisé par le fait qu'il est associé à un contre-ion fluoré.
15. Réactif utile pour une fluoration électrophile, caractérisé par le fait qu'il comporte un ammonium quaternaire selon les revendications 1 à 14.
16. Réactif selon la revendication 15, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre un solvant aprotique polaire.
17. Réactif selon les revendications 15 et 16, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre pour addition successive ou simultanée une base.
18. Réactif selon les revendications 15 et 17, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre, pour addition successive ou simultanée, une base dont l'acide associé présente un pKa au moins égal à 18.
19. Réactif selon les revendications 15 et 18, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre, pour addition successive ou simultanée, une base engendrée in situ, avantageusement par un ion fluorure réagissant sur un alcool ou une aminé silylée.
20. Synthèse des composés selon les revendications 1 à 12, caractérisée par le fait qu'ils consistent à mettre en contact dans un solvant polaire l'aminé correspondante audit ammonium quaternaire avec un N-fluoro-1 ,4- diazoniabicyclooctane sous forme d'un sel dissocié.
21.Procédé de fluoration, caractérisé par le fait qu'il consiste à mettre en contact un réactif selon les revendications 13 à 17 avec un substrat riche en électrons.
22. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réaction est menée à une température d'au plus 20°C.
23. Utilisation du réactif selon les revendications 13 à 17 pour une fluoration électrophile enantioselective.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014068341A2 (fr) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Isis Innovation Limited | Réactifs de fluoration chiraux |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745602A1 (fr) * | 1995-05-30 | 1996-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage immunologique de quinidine et réactifs |
| JPH09249653A (ja) * | 1996-03-13 | 1997-09-22 | Yakult Honsha Co Ltd | 求電子的不斉フッ素化試薬 |
-
2000
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745602A1 (fr) * | 1995-05-30 | 1996-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage immunologique de quinidine et réactifs |
| JPH09249653A (ja) * | 1996-03-13 | 1997-09-22 | Yakult Honsha Co Ltd | 求電子的不斉フッ素化試薬 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DREW M D ET AL: "The Asymmetric Reduction Of Ketones Using Chiral Ammonium Fluoride Salts And Silanes", TETRAHEDRON LETTERS,NL,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, vol. 38, no. 33, 18 August 1997 (1997-08-18), pages 5857 - 5860, XP004085893, ISSN: 0040-4039 * |
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1998, no. 01 30 January 1998 (1998-01-30) * |
| POSS A J ET AL: "1-Fluoro-4-hydroxy-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane Bis(tetrafluoroborate): An Electrophilic Fluorinating Agent", TETRAHEDRON LETTERS,NL,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, vol. 40, no. 14, 2 April 1999 (1999-04-02), pages 2673 - 2676, XP004159407, ISSN: 0040-4039 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014068341A2 (fr) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Isis Innovation Limited | Réactifs de fluoration chiraux |
| WO2014068341A3 (fr) * | 2012-11-05 | 2014-06-26 | Isis Innovation Limited | Réactifs de fluoration chiraux |
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