WO2001087875A1 - Nouveaux derives de benzofurane - Google Patents

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WO2001087875A1
WO2001087875A1 PCT/JP2001/004190 JP0104190W WO0187875A1 WO 2001087875 A1 WO2001087875 A1 WO 2001087875A1 JP 0104190 W JP0104190 W JP 0104190W WO 0187875 A1 WO0187875 A1 WO 0187875A1
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furan
benzo
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pyridyl
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PCT/JP2001/004190
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Shin'ichi Shimada
Shin Nomoto
Masayuki Okue
Ken'ichi Kimura
Junji Nakamura
Yoshikazu Ikeda
Takeko Takada
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzofuran derivative.
  • the present invention also includes the novel benzofuran derivative.
  • sex steroids in the body produces C21 steroids such as cholesterol-reducing force and progesterone, and furthermore, 17 ⁇ -hydroxylase and / or C17-20Vase.
  • Male hormones such as androstenedione and testosterone, which are C19 steroids, and estron, which is a C18 steroid by aromatase enzyme using these as substrates. It is known / known that female hormones such as estradiol are synthesized to exert various effects.
  • steroid-non-steroid compounds have been known as steroid 17a-hydroxylase and Z or C17-20 lyase inhibitors.
  • non-steroid compound an imidazole derivative disclosed in JP-A-64-89575 or WO95 / 09157 is disclosed.
  • azole derivative having a condensed tricyclic group is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a novel benzofuran derivative having steroid 17 ⁇ -hydroxylase and / or C17-20 lyase inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide a novel steroid 17a hydrolase, a Z or C 17-20 lyase inhibitor and a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a novel benzofuran derivative.
  • the compound of the present invention has excellent steroid 17a-hydroxylase and Z- or C17-20-lyase inhibitory activity, and aromatase inhibitory activity.
  • As a preventive and / or therapeutic agent for various androgen- and estrogen-dependent diseases such as eruption, virilization, androgenetic baldness, breast cancer, mastopathy, uterine cancer, endometriosis, ovarian cancer, etc. Useful.
  • the compound of the present invention relates to a novel benzofuran derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • Py represents a 2-, 3-, or 4-pyridyl group
  • R represents a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in the compound of the present invention include a heterocyclic group containing a nitrogen atom and a Z or sulfur atom as hetero atoms, for example, a pyridyl group and a diphenyl group.
  • Examples of the substituent of the phenyl group or the aromatic heterocyclic group in the compound of the present invention include a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, a halogen atom, a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, Amino groups, nitro groups and cyano groups, which may be substituted by one or two groups selected from an amino group, a lower alkyl group or a lower acyl group, may be mentioned.
  • the lower alkyl group means a hydrocarbon having 1 to 7 carbon atoms which may be linear, branched or cyclic, and this hydrocarbon is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, One or two may be substituted with a group selected from a lower alkyl group or a lower acryl group, and may be substituted with a amino group, a nitro group or a cyano group.
  • the number of substituents may be from 1 to 3, and two substituents may be combined to form a lower alkylenedioxy group.
  • Preferred substituents are a hydroxyl group and a lower group.
  • An alkyloxy group, a halogen atom, an amino group, and a carboxyl group are particularly preferable, and a hydroxyl group, a methoxy group, a fluorine atom, an amino group, and a carboxyl group are particularly preferable.
  • Novel Benzov of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) Specific examples of the orchid derivative include the following compounds.
  • the derivative of the present invention may be an acid or a base of these conjugates.
  • the acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate, and formate, acetate, and professional salts. Pionate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, lingate, citrate, tartrate, carbonate, Salts with organic acids such as picrate, methanesulfonate and glutamate are mentioned.
  • Examples of the salt with a base include inorganic salts such as sodium salt, calcium salt, magnesium salt, calcium salt and aluminum salt, or lower alkylamine salts and lower alcoholamines.
  • examples thereof include salts with basic amino acids such as organic salts, lysine salts, arginine salts, and ornithine salts, and ammonium salts. It may also form solvates such as hydrates and lower alcohols.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula (1).
  • reaction scheme shows a schematic diagram of the reaction for producing the compound of the present invention, wherein each symbol of the compound is the same as described above.
  • Deprotection 2 «Plink Protects the hydroxyl group of hydroxy-3-benzofuranone to form compound ⁇ .
  • a cross-coupling reaction using a pyridylborane derivative and a transition metal catalyst is performed to obtain compound B.
  • the compound B is deprotected to give a compound C, and after the compound C is converted into a triflate, various arylboronic acids, arylporonic esters or borane derivatives and a transition metal catalyst are used.
  • the desired compound (I) can be obtained.
  • R 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • aryl in the cross-coupling reaction represents a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • Py represents a 2-, 3-, or 4-pyridyl group
  • R represents a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • the substituent of the fuunyl group or the aromatic heterocyclic group of R can be modified to obtain the target compound.
  • the modification of the substituent herein refers to, for example, dealkylation of an alkyl ether, acylation and alkylation of a hydroxyl group and an amino group, and the like.
  • the compound B is obtained by converting the compound A into an ethanol triflate, and then converting the compound A into a boronic acid esterifying agent such as tetracolatotodiboronic acid (for example, bispinacolatodiboronic acid) and a transition metal catalyst.
  • reaction formula (2) After performing a cross-coupling reaction using benzene, it is converted to a benzo [b] furan-3-borate derivative, followed by various halogenated pyridine or sulfuric acid ester derivatives of hydroxypyridine (halogen is, for example, chlorine , Bromine, or iodine, and sulfate esters represent, for example, esters such as methanesulfonic acid or trifluoromethansulfonic acid) and a transition metal catalyst to perform a cross-coupling reaction. You can also get it.
  • the reaction formula is shown in the following reaction formula (2).
  • the compound B is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound C.
  • the compound (I) can be obtained by performing a cross-coupling reaction with various arylboronic acids, arylpolonic esters or borane derivatives.
  • the target compound (I) can also be obtained by modifying the substituent of the phenyl group or the aromatic heterocyclic group of R as necessary.
  • the starting material In the reactions of the reaction formulas (1) to (3), the starting material.
  • the compound and the synthetic intermediate may be a free form or a salt similar to the compound (I). After isolation according to the means, it may be subjected to the reaction.
  • a protecting group may be used for a mino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group which does not participate in the reaction. For example, it can be carried out by the method described in "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” by TW Greene, PGM, Wuts, Wiley-Inter science (1999) or a method analogous thereto. Is, for example, methyl, methoxymethyl, ethyl,
  • Ethers and esters such as 1-ethoxytinole, fenacinole, and tetrahydrovinylinolebenzyl; silyl ethers and esters, such as trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl; formic acid, vinegar Esters such as acids and amides, and carbonates and carbamates such as benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl are used.
  • Solvents which do not adversely affect the reaction include, for example, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouth form, ethers such as getyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Alcohols such as ethanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-butanol, etc., acetonitril, and propionyl Nitrils such as tolyl, dinitroanethanes such as nitrometan and nitroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzenetoluene and pyridine are used. Mix two or more at an appropriate ratio It may be used.
  • examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • Alkali metals such as sodium acetate and potassium acetate
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride Disopropylethylamine, 2,6-lutidine, 'Amines such as 2,6-di-1-butylpyridine, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, and triethylamine are used.
  • the acid may be, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid sulfate, or polyphosphoric acid, trifluoroacetic acid, or P-toluene sulfone.
  • Acids organic acids such as methanesulfonic acid, zinc chloride, salts Lewis acids such as tin oxide, boron trifluoride getyl ether complex, aluminum chloride and titanium tetrachloride are used.
  • the transition metal is not used.
  • a transition metal catalyst for example, a homonuclear or heteronuclear bond formation reaction represented by Heck reaction, Suzuki reaction, Ullman reaction, etc.
  • the transition metal is not used.
  • zero to divalent palladium, nickel, copper, and the like are used, and these may form a complex with triphenylphosphine, dibenzylideneacetone, bisdiphenylphosphinophene, or the like.
  • the reaction temperature of the cross-coupling reaction is usually -80 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 5 days, preferably 30 minutes for 2 days. It is.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is safely orally and parenterally administered to humans and animals as a medicament.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, pulmonary administration, nasal administration, enteral administration, buccal administration, transmucosal administration, etc. These formulations are administered.
  • injections, suppositories, aerosols, transdermal absorption tapes and the like can be mentioned.
  • Oral dosage forms include tablets (including sugar-coated, coated and buccal tablets), powders, capsules (including soft capsules), condyles (including coated), pills Troches, liquid preparations, or pharmaceutically acceptable sustained-release preparations thereof.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups (including dry syrups), and elixirs.
  • compositions are administered as a pharmaceutical composition together with pharmacologically acceptable carriers, excipients, disintegrants, lubricants, coloring agents, etc., according to known pharmaceutical manufacturing methods.
  • carriers and excipients used in these preparations include lactose, glucose, sucrose, mannitol, potato starch, corn starch, calcium carbonate, and the like.
  • Binders such as starch, calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, lyophilized powder, gentian powder, and the like, for example, starch-tragant gum, gelatin, syrup, polyvinyl / reanoreco-polybutyl ether, polyether Disintegrators such as bininolepyrrolidone, hydroxypropinoresenolose, methinoresenolose, etinoresenolose, quinoleboxymethylcellulose and the like, for example, starch agar, gelatin powder, carboxymethyl cellulose Lubricants such as tritium, carboxymethinorecellulose calcium, crystalline cenorelose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium alginate, etc.Examples of lubricants include magnesium stearate, hydrogenated talc vegetable oil, Macro goal For example, coloring agents that are permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • PH adjusting agents, buffers, stabilizing agents, solubilizing agents, etc. are added as necessary, and each injection is prepared according to a conventional method.
  • the compound of the present invention is administered to a patient.
  • the dose varies depending on conditions such as the degree of symptoms, age of the patient, health condition, weight, etc., and is not particularly limited, but 1 mg to 100 mg, preferably 50 to 200 mg per day for an adult is given orally. Or parenterally, once or more times daily.
  • furan-3-inole trifnorolemethanesulfonate (8.9 g, 22.37 mmol), jetty / le (3— Pyridinole) borane (4.0 g, 27.97 mmol) and bistriphenylphosphine palladium (II) chloride (1.6 g, 2.237 mmol) in tetrahydrofuran (THF) ) (120 ml), 2M sodium carbonate aqueous solution (45 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • furan-6-inole trifnoroleolomethanthorephonate (50 mg, 0.1457 mmol) obtained in Example 1 and 4-fluorophenylphenylperonic acid (27 m g, 0.1930 mmol), and bistripheninolephosphine ⁇ 0 radium (II) chloride (5. Omg, 0.007123 mmol) in THF (120 ml). A sodium aqueous solution (0.30 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • IR (KBr): 3200-2400, 1586, 1565, 1509, 1473, 1295, 1220, 1104, 966, 809cm " 1 .
  • the experiment was performed according to the method of T. Serge jew and RW Hartmann (J. Enzyme Inhibition, 8, 113 (1994)). That is, the testis of a male SD rat was homogenized, and then centrifuged to obtain a microsome.
  • Each of the compounds of the present invention obtained in Examples 1 to 13 was placed in a microtube (1.5 ml, Eppendornow). After that, 100 ⁇ l of a microsomal protein prepared with a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) to a protein concentration of 0.1 mg / ml, 140 ⁇ l of 125 nmol NADPH solution, and 17.25 nmol of 6.25 nmol.
  • the present invention provides a novel benzofuran derivative
  • the compound of the present invention has excellent steroid 17a hydroxylase and Z or C17-20 lyase inhibitory activity, and aromatase inhibitory activity. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various androgen- and estrogen-dependent diseases such as keratosis, virilization baldness, breast cancer, mastopathy, uterine cancer, endometriosis, and ovarian cancer.

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Description

明 細 書 新規べンゾフラ ン誘導体 本発明は、 新規べンゾフ ラ ン誘導体に関する。 また、 本発 明は、 当該新規べンゾフラン誘導体を含む.ステロイ ド 1 7 α; ヒ ドロキシラーゼ及ぴ Ζ又は C 17- 20 リ アーゼ阻害剤、 及ぴ医薬 組成物に関する。 発明の背景
生体内の性ステロイ ド生成は、 コ レステロ一ノレ力、らプロ ゲス テロ ンな どの C 2 1 ス テロイ ドが生成され、 更に 1 7 α ヒ ドロ キシラ一ゼ及び 又は C 1 7 - 20 V ァーゼによ り C 19ステロイ ド であるアン ドロステンジオンやテス トステロ ンな どの男性ホル モンが、 さ らにはこれらを基質と してァロマターゼ酵素によ り C 18 ステロイ ドであるエス ト ロ ンやエス ト ラ ジオールな どの 女性ホルモンが合成されて、 種々の作用を発現することが/知ら れている。
従って、 これら性ステロイ ドの合成酵素である 1 7 α ヒ ドロ キシラーゼ及び/又は C 17- 20 リ ァーゼゃァロマターゼを阻害 する こ と で、 生体内の男性ホルモン及ぴ Ζ又は女性ホルモン生 成を抑制でき、 男性ホルモンや女性ホルモンが増悪因子と して 関与する諸疾患である前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 男 性型禿頭症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 卵巣癌など の予防及び治療が可能となる。
前立腺癌、 前立腺肥大症などの男性ホルモン依存性疾患の治 療においては、 血中男性ホルモン量を低下させるこ とで治療が 可能であるこ とが既に多く の知見から明らかにされており 、 こ れまでに睾丸摘出や副腎摘出による男性ホルモン量の低下、 ま た近年では脳下垂体ホルモンである L H · R Hァゴニス トの投 与による性腺由来男性ホルモン量の低下による治療効果が認め られている。
しかし、 前記臓器摘出では、 心理的に受け入れ難かったり 、 副腎由来の鉱質あるいは糖質コルチコィ ドの低下による副作用 があるなどの障害があり 、 また L H · R Hァゴニス ト の投与で は、 性腺由来のホルモン合成のみが阻害されて副腎など他の臓 器由来のホルモンの低下は期待できないこ と、 及びァゴニス ト 特有の一時的なホルモン増加フ レアー現象などの問題点が指摘 されている。
—方、 男性ホルモ ンの受容体に拮抗する抗男性ホルモ ン剤も 開発されているが、 近年こ の男性ホルモ ン受容体の変異によ り 効果が低下するこ とが指摘されている。
この様な背景から、 よ り効果的な男性ホルモン低下剤が求め られている。 そして、 ステロイ ド 1 7 α ヒ ドロ キシラーゼ及ぴ /又は C 1 7- 20 リ ァーゼを阻害する こ とで強力な男性ホルモン の低下が可能であり 、 その関与する諸疾患である前立腺癌、 前 立腺肥大症、 男性化症などの治療に対する高い効果が期待され てレヽる。 また、 ステロイ ド 1 7 ヒ ドロ キシラーゼ及ぴ Ζ又は C 1 7-20 リ アーゼを阻害するこ とで、 結果'的に女性ホルモ ンの 合成も遮断する こ とができ る。
現在までに、 ステロイ ド 1 7 a ヒ ドロ キシラーゼ及び Z又は C 1 7-20 リ アーゼ阻害剤と して、 ステロイ ド化合物ゃ非ステロ イ ド化合物が知られている。 例えば、 非ステロイ ド化合物と し ては、 特開昭 6 4 - 8 5 9 7 5号公報に開示されているィ ミ ダ ゾール誘導体、 あるいは W O 9 5 / 0 9 1 5 7 に開示されてい る縮合三環基を有するァゾール誘導体などがある。 しかし、 こ れらの化合物の効果は必ずしも満足できるも のではなく 、 さ ら に高い活性を有する化合 1の開発が望まれていた。 発明の要旨
本発明者らは、 上述の状況に鑑みステロイ ド 1 7 α ヒ ドロキ シラーゼ及ぴ 又は C 1 7- 20 リ ァーゼを阻害する物質を求めて 鋭意探索の結果、 ベンゾフ ラ ン骨格を有する特定の化合物が、 優れたス テロイ ド 1 7 ひ. ヒ ドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17-20 リ アーゼ阻害活性、 ァロマターゼ阻害活性を有する ことを見出 じた。 従って本発明は、 ステ ロイ ド 1 7 α ヒ ドロキシラーゼ及 び Ζ又は C 1 7- 20 リ ァーゼ阻害活性を有する新規なベンゾフラ ン誘導体を提供するこ とを目的とする。
また、 本発明は、 新規なステロイ ド 1 7 a ヒ ドロキシラーゼ 及ぴ Z又は C 17-20 リ ァーゼ阻害剤及び医薬組成物を提供する こ と を目的とする。
本発明は、 新規べン ゾ フ ラ ン誘導体に関する。 本発明の化 合物は、 優れたステロイ ド 1 7 a ヒ ドロキシラーゼ及ぴ Z又は C 1 7-20 リ アーゼ阻害活性、 及ぴァロマターゼ阻害活性を有し、 その活性によ り前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 男性型禿 頭症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 卵巣癌など種々 の 男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患などの予防及び/又 は治療剤と して有用である。 発明の詳細な説明
本発明化合物は、 下記の一般式 （ I ) で表される新規ベン ゾフラン誘導体又はその塩に関する。
Figure imgf000006_0001
式中、 Py は 2-， 3-, 又は 4-ピリ ジル基を、 Rは置換ある'レヽ は非置換フェニル基又は置換あるいは非置換芳香族複素環基 表す。
本発明化合物における芳香族複素環基と しては、 異項原子と して窒素原子及び Z又は硫黄原子を含有する複素環基、 例えば ピリ ジル基及ぴチェニル基が挙げられる。
また、 本発明化合物におけるフエ'ニル基又は芳香族複素環基 の置換基と しては、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルキルォ キシ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル基又 は低級ァシル基よ り選択される基で 1又は 2つ置換されていて もよぃァ ミ ノ基、 ニ ト ロ基、 シァ ノ基が挙げられる。 こ の時、 低級アルキル基と は直鎖、 分枝又は環状になっていてもよい炭 素数 1〜 7の炭化水素を表わし、 この炭化水素はハロゲン原子 水酸基、 アルキルォキ.シ基、 アミ ノ基、 低級アルキル基又は低 級ァシル基よ り選択される基で 1又は 2つ置換されていてもよ ぃァミ ノ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基で置換されていてもよい。 置 換基の数は、 1〜3 であってもよ く 、 き らに、 2つの置換基が 一緒になつて低級アルキ レンジォキシ基を形成していても良い 好ま しい置換基は、 水酸基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン 原子、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基であって、 特に好ましいのは 水酸基、 メ ト キシ基、 フッ素原子、 アミ ノ基、 カルボキシル基 である。
上記の一般式 （ I ) で表される本発明化合物の新規べンゾフ ラン誘導体と して、 具体的に以下の化合物が挙げられる。
(1) 3- [6- (4-メ ト キジフエニル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 3-ィル]ピ リ ジン
(2) 4_[3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラ ン- 6-ィル]フエノ ール
(3) 3-[6- (4-フルオロ フ ニル）ベンゾ [b]フラ ン- 3-ィル]ピ リ ジン
' (4) 3- [6- (3-フルオロ フェニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピ リ ジン
(5) 3-[6- (3-メ トキシフエニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピ リ ジン
(6) 3- [3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6 -ィル]フヱニルァ ミ ン
(7) 3- [6- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラ ン- 6-ィル]ピリ ジン
(8) 3- [6- (1， 3 べンゾジォキソール）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィ ル]ピリ ジン
(9) 3- [6-フエニルベンゾ [b]フラ ン— 3 -ィル]ピリ ジン
(10) 3- [6- (3, 4-ジメ ト キシフ エニル） ベンゾ [b]フラ ン— 3— ィル]ピリ ジン
(11) 3- [3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラ ン- 6-ィル]フヱノ ール
( 12) 4- [3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィル] -1, 2-ベン センジォ一ル
(13) 3-[6- (3-チェニル） ベンゾ [b」フラ ン- 3-ィル]ピリ ジン 本発明誘導体は、 上述した化合物の他に、 これらのィ'匕合物の 酸又は塩基と形成される塩を含む。 酸付加塩と しては、 例えば 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨ ウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩などの鉱酸との塩や、 ギ酸塩、 酢酸塩、 プロ ピオン酸塩、 シユ ウ酸塩、 マロ ン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マ レイ ン 酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 炭酸塩、 ピク リ ン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩などの有 機酸との塩が挙げられる。 塩基との塩と しては、 例えばナ ト リ ゥム塩、 カ リ ゥム塩、 マグネシウム塩、 カルシゥム塩、 アルミ ニゥム塩などの無機塩、 あるいは低級アルキルァミ ン塩、 低級 アルコールァ ミ ンなどの有機塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 ォ ルニチン塩などの塩基性アミ ノ酸との塩やアンモニゥム塩など が挙げられる。 さ らに水和物、 低級アルコールなどの溶媒和物 を形成する場合もある。 - 本発明化合物 （I ) は、 例えば、 以下の反応式 ( 1 ) に示され る方法等によつて製造するこ とができる。
以下の反応式は、 本発明化合物の製造反応の概要図を示すが 図中の化合物の各記号は前記と同様である。
Figure imgf000008_0001
1)卜リフラ一卜化
脱保護 2) «¾ップリンク
Figure imgf000008_0002
ヒ ドロ キシ - 3 -ベンゾフ ラ ノ ンの水酸基を保護し化合物 Α と する。 次にェノール ト リ フラー ト化後、 ピリ ジルボラン誘導体 と遷移金属触媒を用いた交差カップリ ング反応を行い、 化合物 B とする。 化合物 Bから脱保護反応を行い化合物 C と し、 さ ら に化合物 Cを ト リ フラー ト化後、 各種ァ リ ールボロ ン酸、 ァ リ 一ルポロ ン酸エステル又はボラン誘導体と遷移金属触媒を用い た交差カ ップリ ング反応を行い、 目的化合物 （I ) を得る こ と ができる。 上記反応式における R1 は、 水酸基の保護基を、 交 差カ ップリ ング反応.におけるァ リ ールとは置換あるいは非置換 フ ニル基、 又は置換あるいは非置換芳香族複素環基を表す。 また Py は、 2-, 3-, 又は 4-ピリ ジル基を、 R は置換あるいは 非置換フ ニル基、 又は置換あるいは非置換芳香族複素環基を 表す。 また、 必要に応じて Rのフユニル基又は芳香族複素環基 の置換基を修飾し目的化合物を得るこ とができる。 ここにおけ る置換基の修飾とは例えば、 アルキルエーテルの脱アルキル化 水酸基及びアミ ノ基のァシル化及びアルキル化などを表す。 また、 ィ匕合物 Bは、 化合物 Aをェノ ール ト リ フラー ト化後、 テ トラァルコラー トジボロン酸 （例えばビスピナコラー トジボ ロ ン酸など） のよ う なボロ ン酸エステル化剤と遷移金属触媒を 用いた交差カツプリ ング反応を行い、 ベンゾ [b ]フラン- 3-ボ口 ン酸エステル誘導体と した後、 各種ハロゲン化ピリ ジンあるい はヒ ドロキシピリ ジンの硫酸エステル誘導体等 （ハロゲンは、 例えば塩素、 臭素、 あるいはヨ ウ素を、 硫酸エステルは、 例え ばメ タンスルホン酸あるいは ト リ フルォロメ タンスルホン酸等 のエステルを表す） と遷移金属触媒を用いた交差カ ツプリ ング 反応を行う こ とによつても得るこ とができる。 反応式を、 以下. の反応式 （2 ) に示す。
反応式一（2 )
1)エノーノレトリフラートイ匕
Figure imgf000009_0001
A B 前記と同様の保護基で 1 つの水酸基が保護されたジヒ ドロキ シベンゼン誘導体 D と各種プロモアセチルピリ ジン誘導体 Eの 縮合、 閉環反応を行い、 化合物 Bを得るこ とができる。 反応式 を、 以下の反応式 （3) に示す。 反応式 （3)
Figure imgf000010_0001
次に、 化合物 Bの脱保護反応を行い、 化合物 C とする。 化合 物 C力ゝら、 ト リ フラー ト化後、 各種ァリ ールボロン酸、 ァ リー ルポロ ン酸エステル又はボラン誘導体と交差カ ップリ ング反応 を行い、 目的化合物 （ I ) を得るこ とができる。 さ らに、 必要 に応じて Rのフエニル基又は芳香族複素環基の置換基を修飾し ても 目的化合物 （ I ) を得るこ とができる。
反応式 （ 1) 〜 （3) の反応において、 原料.化合物及び合成 中間体は遊離体のほか、 化合物（ I )と同様の塩にしてもよ く 、 また反応混合液のまま、 あるいは公知の手段に従って単離した 後に反応に供してもよい。 反応に供される化合物又はその塩に おいて、 反応に関与しないァ.ミ ノ基、 カルボキシル基、 水酸基 に対して保護基を用いてもよ く 、 保護基の付加、 除去は公知の 手段 、 例 え ば 、 T. W. Greene, P. G. M, Wuts 著 " PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS" , Wi ley-Inter science (1999) に記載の方法又はそれに準じた方法によって行う こ とができる c 該保護基と しては例えば、 メチル、 メ トキシメチル、 ェチル、
1-エ トキシェチノレ、 フエナシノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ノレべンジ ル等のエーテル及びエステル類、 ト リ メ チルシリ ル、 t -ブチル ジメチルシリル等のシリルエーテル及びエステル類、 ギ酸、 酢 酸等のエステル及ぴア ミ ド類、 ベンジルォキシカルボニル、 t - プチルォキシカルボニル等のカーボネー ト及びカルバメー ト類 が用いられる.。
溶媒は通常反応に影響のない有機溶媒が用いられる。 反応に' 悪影響のない溶媒と して例えばへキサン、 ペンタ ン等の飽和炭 化水素類、 N, N-ジメ チルホルムア ミ ド、 N， N-ジメ チルァセ トァ ミ ド、 等のア ミ ド類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン等のエーテル類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエス テル類、 メ タ ノール、 エタ ノール、 1 -プロパノール、 2-プロパ ノ ール、 2—メ チル -2-プロパノ ール、 1 -プタ ノ ーノレ等のアルコ ール類、 ァセ トニ ト リ ル、 プロ ピオ二 ト リ ル等の二 ト リ ル類、. ニ ト ロ メ タ ン、 ニ ト ロェタ ン等の二 ト ロアノレカン類、 ベンゼン トルエン、 ピリ ジン等の芳香族炭化水素等が用いられ、 これら は一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。
前記の縮合反応、 ト リ フラー ト化反応、 及び交差カ ップリ ン グ反応に塩基を用いる場合、 該塩基と しては例えば、 水酸化リ チウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸リ チウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸セシゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム ··、 炭酸水素カ リ ウム、 リ ン酸三ナ ト リ ウム、 リ ン酸三力 リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウム等のアルカ リ 金属類、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム等の水素化アルカ リ 金属類 ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 2 , 6-ルチジン、' 2， 6-ジ- 1-プチ ルピリ ジン、 2， 6-ジ- t -ブチル- 4-メ チルピリ ジン、 ト リ ェチ ルァ ミ ン等のア ミ ン類等が用いられる。 又、 前記の閉環反応に 酸を用いる場合、 該酸と しては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸 リ ン酸、 ポ リ リ ン酸等の鉱酸類、 ト リ フルォロ酢酸、 P-トルェ ンスルホン酸、 メ タ ンスルホン酸等の有機酸類、 塩化亜鉛、 塩 化スズ、 三フ ッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 塩化アルミ二 ゥム、 四塩化チタン等のルイス酸類が用いられる。
交差カ ップリ ング反応を遷移金属触媒を用いて行う場合 （例 えばヘック反応、 鈴木反応、 ウルマン反応などで代表される同 種核又は異種核結合形成反応を示す） 、 遷移金属と しては例え ば、 0価から 2価のパラジウム、 ニッケル、 銅などが用いられ これらは ト リ フエニルホスフィ ン、 ジベンジリ デンァセ ト ン、 ビスジフエニルホスフィ ノ フエ口セン等と錯体を形成してもよ い。 交差カップリ ング反応の、 反応温度は、 通常- 80°C〜 200°C 好ま しく は 0 °C〜 100°Cで、 反応時間は 5分〜 5 日間程度、 好ま しく は 3 0分べ 2 日間である。
本発明化合物又はその塩は、 ヒ ト及び動物に対し、 医薬と し て経口的及び非経口的に安全に投与される。 非経口的投与には 例えば静脈注射、 筋肉内注射、 皮下注射、 腹腔内注射、 経皮投 与、 経肺投与、 経鼻投与、 経腸投与、 口腔内投与、 経粘膜投与 等が挙げられ、 これらの製剤が投与される。 例えば注射剤、 坐 剤、 エアゾール剤、 経皮吸収テープなどが挙げられる。 経口投 与製剤と して例えば錠剤 （糖衣錠、 コーティ ング錠、 バッカル 錠を含む） 、 散剤、 .カプセル剤 （ソフ トカプセルを含む） 、 顆 粒剤 （コーティ ングされたものも含む） 、 丸剤、 ト ローチ剤、 液剤、 又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙 げられる。 経口投与用液剤には懸濁剤、 乳剤、 シロ ップ剤 （ ド ライシロ ップを含む） 、 エ リ キシル剤などが挙げられる。
これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、 製剤と して薬理 学的に許容され得る担体、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤等 と共に医薬組成物と して投与される。 これらの製剤に用いる担 体ゃ賦形剤と しては、 例えば乳糖、 ブ ドウ糖、 白糖、 マンニ ト ール、 馬鈴薯デンプン、 ト ゥモロ コシデンプン、 炭酸カルシゥ ム、 リ ン酸カルシウム、 硫酸カルシウム、 結晶セルロース、 力 ンゾゥ末、 ゲンチアナ末など、 結合剤と しては例えばデンプン トラガン トゴム、 ゼラチン、 シロ ップ、 ポリ ビ二/レアノレコーノレ ポ リ ビュルエーテル、 ポ リ ビニノレピロ リ ドン、 ヒ ドロ キシプロ ピノレセノレ ロ ー ス 、 メチノレセ ノレ ロ ー ス 、 ェチノレセノレ ロ ース 、 力ノレ ボキシメチルセルロ ースなど、 崩壊剤と しては例えばデンプン 寒天、 ゼラチン末、 カルボキシメチルセルロ ースナ ト リ ウム、 カルボキシメ チノレセルロ ースカルシウム、 結晶セノレロース、 炭 酸カルシウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 アルギン酸ナ ト リ ウムな ど、 滑沢剤と しては例えばステア リ ン酸マグネシウム、 タルク 水素添加植物油、 マク ロ ゴールなど、 着色剤と しては医薬品に 添加するこ とが許容されているものを、 それぞれ用いるこ とが できる。
錠剤、 顆粒剤は必要に応じ、 白糖、 ゼラチン、 精製セラ ック グ リ セ リ ン、 ソノレビ トーノレ、' ェチノレセノレロ ース、 ヒ ドロ キシプ 口 ピノレセノレロ ース、 ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チゾレセノレロース、 ポ リ ビニノレピロ リ ドン、 フ タノレ酸セノレ口 ^"スアセテー ト 、 ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チノレセ /レロ ース フ タ レー ト、 メ チノレメ タク リ レ ー ト、 メ タアク リル酸重合体などで被膜しても良く 、 又これら の 2種以上を用いた層で被膜しても良い。 さ らにェチルセル口 ースゃゼラチンのよ う な物質のカプセルでも良い。 又、 注射剤 を調製する場合は、 主薬に必要に応じ p H調整剤、 緩衝剤、 安 定化剤、 可溶化剤などを添加して、 常法によ り各注射剤とする , 本発明化合物を患者に投与する場合、 症状の程度、 患者の 齢、 健康状態、 体重などの条件によって異な り特に限定はされ ないが、 成人 1 日 当たり l m g 〜 1 0 0 0 m g、 好ましく は 5 0 〜 2 0 O m g を経口或いは非経口的に 1 日 1 回若しく はそれ 以上投与すれば良い。 実施例.
以下の実施例をもって、 本発明をよ り 詳細に説明するが、 これらは単に例示であ り 、 これらによって本発明は何ら限定さ れる ものではない。
実施例 1 ：
3- [6- (4-メ トキシフエニル）ベンゾ [b]フラ ン- 3-ィル]ピリ ジ ンの製造
6- ヒ ド ロ キ シ -2, 3-ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ [b] フ ラ ン - 3-オ ン (3.0g, 19.98mmol) とィ ミ ダゾーノレ （2.0g， 29.38mmol)の N, N—ジ メ チルホルムア ミ ド（DMF) (30ml)溶液に、 氷冷下、' t-ブチルジ メ チルク ロ ロ シラ ン（3.6g, 23.88mmol)を力 [1え、 室温に昇温後 40 分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣 を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 希塩酸、 飽和重曹水次いで飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた油状残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ ト グラフィ ー （へキサン ： エーテル =3 : 1) に付し、 黄色ヮ ック ス状の 6- 1-ブチルジメ チルシリ ルォキシ -2， 3-ジヒ ドロべ ンゾ [b]フラン- 3-ォン （4.3g， 82%)を得た。
'H-NMRCCDCls) a:0.24(s, 6H) , 0.97 (s, 9Η), 4.59 (s, 2H)， 6.49 (d, J=l.8Hz, 1H) , 6.54(dd, J=l.8, 8.5Hz， 1H) , 7.52 (d, J=8.5Hz, 1H) .
上記で得られた 6- 1-ブチルジメチルシリルォキシ -2, 3-ジヒ ドロべンゾ [b]フラン - 3-オン（6.6g， 25.04mmol)と 2， 6-ルチジ ン（3.3ml, 28.33mmol)の塩ィ匕メチレン（120ml)溶液に、 氷冷下無 水 ト リ フルォロ メ タ ンスルホン酸（Tf 20) (4.5ml, 26.75 mmol) を加え、 室温に昇温後 30 ,分間撹拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 得られた残渣をエーテルで希釈した後、 水、 5%クェン 酸水溶液、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られ た油状残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ.ィ ー （へキサ ン ： エーテル = 1 : 1) に付し、 黄色油状の 6- 1-ブチルジメ チル シリ ルォキシベンゾ [b]フ ラ ン -3-ィル=ト リ フルォロ メ タ ンス ルホナ一ト （8.9g, 89%)を得た。
- NMR(CDCl3)a:0.21 (s， 6H) , 0.98 (s, 9H)， 6.87 (dd, J=l.8, 8.6Hz, 1H)， 6.94(d, J=l.8Hz, 1H)， 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H) ,
7.70 (s, 1H)
上記で得られた 6 - 1-ブチルジメ チルシリ ルォキシベンゾ [b] フ ラ ン -3-イ ノレ = ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ルホナー ト （8.9g， 22.37mmol)、 ジェチ /レ （3—ピ リ ジノレ）ボラ ン（4.0g, 27.97mmol) 及ぴビス ト リ フ エニルホス フ ィ ンパラ ジウム （II) ク ロ リ ド (1.6g, 2.237mmol)のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (THF) (120ml)溶液に 2M炭酸ナ ト リ ゥム水溶液（45ml)を加え、 80° C で 2 時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣をエーテルで希 釈し、 不溶性成分をセライ ト R - (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた油状残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサン ： エーテル = 1 : 1) に付し、 黄色油状の 3- (6- -ブチルジメチルシリ ルォキシベンゾ [b]フラ ン- 3-ィル） ピリ ジン（5.2g， 71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) a:0.22 (s, 6H) , 1.00 (s, 9H)， 6.86 (dd, J=2.4,
8.5Hz, 1H) , 7.02 (d, J=l.8Hz, 1H) , ' 1.37 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H)， 7.74(s, 1H) , 7.90 (dt, J=l.8, 7.9Hz， 1H)， 8.58 (dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H)， 8.88 (d, J=2.4Hz, 1H).
上記で得られた 3— (6十ブチルジメ チルシリ ルォキシベンゾ [b]フ ラ ン - 3 -ィ ル） ピ リ ジン （5.2g, 15.88mmol)の THF(150ml) 溶液に、 1M テ ト ラプチルア ンモニゥムフルオリ ド THF 溶液 (16ml， 16. OOmmol)を加え、 室温で 30 分間撹拌した。 反応混合 物を減圧下濃縮し、 得られた残渣をショー トパスシリ カゲル力 ラム （ク ロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 1 : 1〜 1 : 2) に付し、 エー テル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- (3-ピリ ジル）ベン ゾ [b]フラン- 6-オール（2.7g, 79%)を得.た。
-匪（MS0 - d6)a:6.86(dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H) , 6.99 (d, J=l.8Hz, 1H) , 7.50 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.5Hz, 1H) , 8.10(dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H)， 8.29(s, 1H) , 8.55 (dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H) , 8.92 (d, ]=2.4Hz, 1H) , 9.69(s， 1H).
融点 ： 167 - 168°C
上記で得られた 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラン -6-ォール (1.0g, 4.734mmol) の ピ リ ジ ン (20ml)溶液 に 、 氷冷下 Tf20 (0.90ml， 5.350mmol)を加え、 室温 昇温後 2時間撹拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し た後、 飽和重曹水、. 水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 エーテ ル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b] フ ラ ン -6-ィ ル = ト リ フ ル ォ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ナ ー ト (1.5g, 90%)を得た。
- NMR(CDC13) a: 7.27 (dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H)， 7.41 (ddd, J=1.2， 4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.53 (d, J=l.8Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.6Hz, ' 1H) , 7.89 (ddd, J=l.8, 2.4, 7.9Hz, 1H)， 7.92 (s, 1H) , 8.64(dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H) , 8.86 (d, J=2.4Hz, 1H) . 融点 ： 87.5- 88°C
上記で得られた 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラン -6-ィル =ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （40mg, 0. 1165mmol)、 4—メ ト キ シフエ二ルポ口 ン酸（20mg, 0. 1316mmol)及ぴり ん酸三カ リ ウム (37mg, 0. 1743mmol) (D THF (5.0ml)懸濁液に、 テ ト ラキス 卜 リ フ ェニノレホス フ ィ ンパラジウム （0) (3. 5mg, 0. 003029mmol)をカロえ 80°Cで 2 日 間撹拌した後、 室温まで冷却し、 2M 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（0.075ml)と 30%過酸化水素水（0.050ml)を加え同温 度で 1 時間撹拌した。 反応混合物をエーテルで希釈し、 水、 次 いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ' ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル =1 : 1) に付し、 エーテ ル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- [6_(4-メ トキシフエ ニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピ リ ジン（18mg， 51%)を得.た。
- NMR(CDCl3)a: 3. 85 (s, 3H) , 7. 00 (d, J=9. 2Hz, 2H) , 7.41 (dd, J=4.9, 8. 5Hz, 1H) , 7. 54 (dd, J=l.8, 7. 9Hz, 1H) ,
7. 58 (d, 9. 2Hz, 2H)， 7. 72 (d, J=l.8Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7. 95 (dt, J=l.8， 7. 9Hz, 1H) ,
8. 61 (dd, J=l.8, 4. 9Hz, 1H) , 8. 93 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR(KBr)： 2834, 1608， 1524, 1481, 1438, 1255, -807cm"1.
融点 ： 126-127°C _
実施例 2 ：
4 - [3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィル]フ エ ノ ールの製 実施例 1 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン -6-ィル=ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト (50mg)から 4一
[3 -（3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィ ル]フ エ ノ ール（7. 5mg, 18%)を得た。
^-NMR (DMS0-d6) a: 6.86 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. 54 (dd, J=4. 9, 7. 9Hz, 1H) , 7. 58—7. 61 (m， 3H) , 7.88 (s, 1H) , 7.95 (d, J=8.5Hz， 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.59 (m, 1H)， 8.99 (d, J=l.8Hz, 1H) , 9.58(s, 1H) .
IR(KBr) :3100-2400, 1611， 1582, 1522， 1476, 1283, 1098, 808cm"1.
融点 ： 232.5-234.5°C '
実施例 3 ： .
3 - [6— (4 -フノレオ口 フエニル）ベンゾ [b]フラン— 3—ィル]ピリ ジ ンの製造
実施例 .1 で得られた 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラン -6 -ィ ノレ = ト リ フノレオロ メ タ ンスノレホナー ト （50mg， 0.1457mmol)、 4ーフ ルオロ フェニルポロ ン酸（27m g， 0.1930mmol)、 及びビス ト リ フ ェ ニ ノレ ホ ス フ ィ ン ノヽ0 ラ ジ ウ ム （ II ) ク ロ リ ド （5. Omg, 0.007123mmol)の THF (120ml)溶液に、 2M炭酸ナ ト リ ゥム水溶液 (0.30ml)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下' 濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 次' いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク 口 マ ト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し、 エー テル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- [6- (4-フルオロ フ ェニル）ベンゾ [b]フラ ン- 3-ィル]ピリ ジン (29mg, 69%)を得た。
- NMR(CDC13) a: 7.15 (t， J=9.2Hz, 2H) , 7.42 (dd, - J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H) , 7.60(dd, J=5.5, 9.2Hz, 2H)， 7.72 (m, 1H) , 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.95 (dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H) , 8.62 (dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H)， 8.93 (d, J=l.8Hz, 1H) .
IR(KBr)： 1596, 1518, 1473, 1437, 1322, 1223, 1100, 810cm~
1 融点 ： 129.5-131°C 実施'例 4 :
3- [6- (3-フルォロフエニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピ リ ジ ンの製造
実施例 3 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピリ ジル）ベ ンゾ [b]フ ラ ン—6 ィノレ =ト リ フノレオロ メ タ ンスルホナー ト （80mg)力 ら 3— [6 -（3-フルォロ フ エニル）ベンゾ [b]フ ラ ン -3-ィル]ピ リ ジン (43mg, 51%)を得た。 ·■ -匪 R(CDCl3)a:7.04(m, 1H) , 7.34(m, 1Η) , 7.40-7.43 (m, 3H) , 7.55 (dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H) , 7.76. (d, J=l.2Hz, 1H) , 7.84(d, J=8.5Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.95 (dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H)， 8.62 (dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.93 (d, J=l.8Hz, 1H) . IR.( Br)： 1611, 1563, 1477, 1411, 1311, 816cm-1.
融点 ： 94.5-95.5°C
実施例 5 ：
3- [6- (3-メ トキシフ.ェニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピリ ジ ンの製造
実施例 3 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピリ ジル）ベ ンゾ [b]フ ラ ン -6-ィル=ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （50mg)力、ら 3- [6- (3-メ ト キシフ エニル）ベンゾ [b]フ ラ ン -3-ィノレ ]ピリ ジン (27mg， 62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) a:3.88(s, 3H) , 6.91 (dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H)， 7.38 (d, J=7.9Hz， 1H) , 7.40 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.57 (dd, J=l.2, 7.9Hz, 1H) , 7.77 (d, J=l.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9Hz, 1H)， 7.86 (s, 1H)， 7.95 (dt, J=2.4, 7.3Hz, 1H) , 8.61 (dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.93(d, J=2.4Hz, 1H).
IR(KBr)： 2836, 1605, 1564, 1473, 1421, 1285, 1226, 781cm" 融点 ： 114.5 - 115°C
実施例 6 ：
3- [3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィ ル]フ エニルア ミ ン の製造
実施例 3 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ〔b]フ ラ ン- 6-ィ ル = ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （80m,g) ら 3 - [3 -（3-ピ リ ジル）ベ ン ゾ [b]フ ラ ン - 6-ィ ル ] フ エ ニルア ミ ン (29mg, 35%)を得た。
NMR(CDCl3)a:6.69(dd，. J=2.4, 7.9Hz， 1H) , 6.96(t, J=l.8Hz, 1H) , 7.04(m, 1H)， 7.24(m, 1H) , 7.40 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=l.2, 7.9Hz, 1H)， 7.74(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85(s， 1H) , 7.95 (dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H)， 8.62 (dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.92 (d, J=2.4Hz, 1H).
IR(KBr)： 3430, 1600, 1564, 1474, 1426, 782cm"1.
融点 ： 145- 147°C
実施例 7 ：
3 - [6- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 3-ィル] ピ リ ジンの製造 実施例 3 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ' ラ ン— 6 ィノレ = ト リ フノレオ ロ メ タ ンスルホナー ト （50mg)力 ら 3— [6-(3-ピ リ ジル）ベ ン ゾ [b]フ ラ ン -3-ィ ル ] ピ リ ジ ン （31mg， 79%)を得た。 .
'H-NMRiCDC^) a: 7.38 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.41 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=l.2, 7.9Hz, 1H)， 7.77 (d, J=l.2Hz, 1H)， 7.87 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H), 7.94(m, 2H)， 8.60(dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.62 (dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.91 (d, J=1.8Hz, 1H) , 8.93 (d, J=l.8Hz, 1H).
IR(KBr)： 1586, 1562, 1472, 1438, 1418, 1402, 1329, 1079,
.8 794cm"1.
融点 ： 140. 5-141.5°C Mass:273 (M+H)
実施例 8 ：
3 - [6— (1， 3—ベンゾジォキソーノレ— 5—ィ レ）ベンゾ [b]フラ ン— 3 - ィル]ピリ ジンの製造
実施例 3 と 同様の方法によ り 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フラ ン -6-ィル=ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （350mg)力 ら 3- [6- (1, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル）ベンゾ [b]フ ラ ン -3-ィ ル]ピリ ジン（269mg, 84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)a:6.00(s, 2H) , 6.89 (d, J=8.5Hz, 1H), 7. 10- 7. 12 (m, 2H) , 7.40(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H)， 7.50(dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H) , 7.68(d, J=l.2Hz, 1H) , 7. 79 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.84(s, 1H), 7 94(dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H) , 8.61 (dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H) , 8.92 (d, J=l.8Hz, 1H) .
IR(KBr)： 2897, 2793, 1510, 1471, 1432, 1229, 10.35, 801cm—
1 融点 ： 143. 5-144.5°C
実施例 9 ：
3 -（6-フエニルベンゾ [b]フラン -3-ィル）ピリ ジンの製造 実施例 3 と同様の方法によ り 、 3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン— 6—ィノレ =ト リ フ /レオロ メ タ ンスルホナー ト (50mg)から 3 - (6-フエ二ルべンゾ [b]フ ラ ン- 3-ィル）ピ リ ジン（21mg， 53%)を 得た。
-讓（CDC13)S:7.35- 7.48 (m, 5H) , 7.57 (dd, J=l.8， 8.6Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8.6Hz, .1H) , 7.78 (m, 1H)， 7.87(s, 1H)，
7.97 (dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H)， 8.65 (dd, J=l.8, 4.9Hz, 1H)，
8.97 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR(KBr)： 1600, 1563， 1473, 1449, 1414, 1356, 1097, 965, 827cm"1.
融点 ： 91- 92°C
実施例 1 0 ：
3-[6-(3, 4-ジメ トキシフエニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピ リ ジンの製造
実施例 3 と 同様の方法によ り 、 3- (3-ピリ ジル）ベンゾ [b]フ ラン— 6-ィル=ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （300mg)カ ら .3 - [6 -（3， 4-ジメ トキシフエ二ル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピリ ジ ン（207mg, 72%)を得た。
- NMR(CDC13)¾:3.93(s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H)， 7. 16(d, J=2.4Hz, 1H) , 7.20(dd， J=l.8, 7.9Hz, 1H), 7.41 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H) , 7
.54 (dd, J=l.2, 7.9Hz, 1H)， 7.73 (d, J=l.2Hz, 1H)， 7.80 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7
.85 (s, 1H) , 7.95 (dt, J=l.8, 7.9Hz, 1H)， 8.61 (dd, J=l.2, 4.9Hz, 1H) , 8.93
(d, J = 1.8Hz， 1H) .
IR(KBr)： 2837, 1601, 1527, 1486, 1442, 1411, 1254, 1141, 1023cm—1.
融点 ： 138.5-139.5°C
実施例 1 1 :
3- [3- (3-ピ .リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィル]フエ ノールの製 実施例 5 で得られた 3- [6- (3-メ ト キシフエニル）ベンゾ [b] フラ ン一 3—ィノレ]ピリ ジン（80mg， 0.2655mmol)に、 47%臭ィ匕水素 酸（1.6ml)を加え、 24 時間還流した。 反応混合物を 2規定水酸 化ナ ト リ ウム水溶液と飽和重曹水で中和し、 酢酸ェチルで抽出 した後、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 エーテル -ク ロ ロ ホルム力 ら結晶ィ匕し、 白色粉末の 3- [3- (3-ピリ ジル）ベン ゾ [b]フラン- 6-ィル]フエノール（58mg, 76%)を得た。
1H-NMR(DMS0-d6) a:6.78(dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H) , 7.11 (dd, J=l.8, 2.4Hz, 1H) , 7.16(d, J=7.9Hz, 1H)， 7.27 (t, J=7.9Hz3 1H)， 7.55 (dd, J=3.6, 7.9Hz, 1H) , 7.61 (dd, J=l.8, 8.6Hz, 1H) , 7.91 (d, J=l.2Hz, 1H) , 7.99 (d, J=8.6Hz, 1H) , 8.19(dt, J=l.8, 8.5Hz, 1H) , 8.54(s, 1H) , 8.59(dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=l.8Hz, 1H), 9.55 (s, 1H).
IR(KBr)： 3200-2400, 1586, 1565， 1509, 1473, 1295， 1220, 1104, 966, 809cm"1.
融点 ： 205 - 207°C
実施例 1 2 ：
4— [3— (3—ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン— 6—ィル]— 1, 2—ベンゼン ジオール臭化水素酸塩の製造
実施例 1 0 で得られた 3- [6- (3, 4-ジメ トキシフエニル）ベン ゾ [b]フラン一 3—ィ /レ]ピ リ ジン（80mg, 0.2414mmol)に 47%臭ィ匕 水素酸（1.6ml)を加え、 12 時間還流した。 析出した沈殿をろ取 し、 淡黄色粉末の 4- [3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン- 6-ィ ル]- 1， 2-ベンゼンジオール臭化水素酸塩（76mg, 82%)を得た。
- NMR(DMS0 - d6) a: 6.84 (d, J=7.9Hz, 1H)， 7.05 (dd, J=2.4,
7.9Hz, 1H)， 7.14(d, J=2.4Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H) , 7.85 (d, J=l.8Hz, 1H)， 8.02-8.04(m, 2H)， 8.70 (s, 1H) ,
8.80 (br. d, J=6.7Hz, 1H) , 8.84 (d, J=4.9Hz, 1H) , 9.26 (s, 1H).
IR(KBr)： 3300-2400, 1595, 1573, 1534, 1491, 1419, 1221, 799cm"1.
融点 ： 280°C以上 実施例 1 3 ：
3- [6- (3-チェニル）ベンゾ [b]フラン- 3-ィル]ピリ ジン塩酸塩 の製造
実施例 1 で得られた 3- (3-ピ リ ジル）ベンゾ [b]フ ラ ン -6 -ィ ル=ト リ フルォロ メ タ ンスルホナー ト （lOOmg, 0.2913mmol)、 チ ォフ エ ン- 3—ボロ ン酸（50mg， 0.3907mmol)及びビス ト リ フ エニル ホ ス フ ィ ンパ ラ ジ ウ ム （II) ク ロ リ ド （10mg, 0.01425mmol) の THF(4ml)溶液に 2M 炭酸ナ ト リ ウム水溶液（0.45ml)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた 残渣をエーテルで希釈し、 不溶性成分をセライ ト' R (和光純薬 工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 2 規 定塩酸を加え、 析出した沈殿をろ取し、 白色粉末の 3- [6- (3 - チェニル）ベンゾ [b]フラ ン- 3-ィル]ピリ ジン塩酸塩（73mg， 80%) を得た。
丽（DMSO- d6 :7.67(dd， J=3.1Hz, 1H)， 7.70(dd, J=l.8, 5.5Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=l.2, 8.5Hz, 1H) , 8.01-8.05 (m, 3H) : 8.11 (d, J=l.2Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H), 8.79 (m, 1H) , 8.82 (d, J=5.5Hz, 1H) , 9.26(d, J=l.8Hz, 1H) .
IR(KBr)： 3466, 3067, 2615, 1581, 1473, 1 36, 783cm"1.
融点 ： 214.5-215°C
実施例 1 4 :
17 a -ヒ ドキシラーゼ及び/又は C17 - 20 リ ァーゼ阻害活性の 測定
T. Serge jew and R. W. Hartmann の 方 法 ( J. Enzyme Inhibition, 8, 113 (1994) ) に従って実験を行った。 即ち、 SD 系雄ラッ トの精巣をホモジナイ ズした後、 遠心分離によ り ミ ク 口 ゾームを得た。 マイ ク ロチューブ （ 1 · 5ml、 エツペン ドノレフ 社） に実施例 1〜 1 3 で得られた本発明化合物をそれぞれ入れ た後、 50mM リ ン酸緩衝液 （pH7.4) で、 蛋白質濃度を 0. lmg/ml に調製したミ ク ロ ゾーム蛋白質 100 μ 1、 125nmol NADPH 溶液 140 μ.1、 及ぴ 6.25nmol の 17 α -ヒ ドロ キシプロ ゲステロ ン 10 μ 1 を加えて、' 37°Cで 20 分間インキュベー ト した。 これに 1N 塩酸 50 μ 1、 次いで酢酸ェチル 1000 μ 1 を加えて混和、 遠心後、 酢酸ェチル層を 50mM リ ン酸緩衝液 （PH7.4) 250 μ 1 及ぴ 1N塩 酸 50 μ 1 で洗浄、 遠心、 濃縮後、 100 1 のァセ トニ ト リ ルで 溶解した。 この溶液 10 μ 1 を高速液体ク ロマ トグラフィ一に付 し、 基質及ぴ生成物のアン ドロステンジオン、 及びテス トステ ロ ンの量を測定して酵素活性を算出した。 尚、 試験化合物を加 えないものを対照群と した。 得られた各基質及び生成物の量か ら、 下記の式 （ 1 ) を用いて 17ひ -ヒ ドキシラーゼ及び Ζ又は C17-20 リ アーゼ阻害活性 （％) を求めた。 結果を表 1 に示す c 試験化合物添加酵素活性
阻害活性（％)=100 - X100 (1) 試験化合物無添加酵素活性 表 1
実施例 阻害活性（％)
3 6 4
4 4 5
6 9 0
7 7 5
9 4 5
1 1 8 1
1 2 6 6
1 2 8 9 ラッ ト精巣ミクロゾーム
試験化合物濃度： 300nM
基質濃度： 25ΑίΜ (17ο;-ヒ ドロキシプロゲステロン）
NADPH濃度： 500μΜ 本発明によ り 、 新規なベンゾフ ラ ン誘導体が提供される 本発明化合物は、 優れたステロイ ド 1 7 a ヒ 'ドロキシラーゼ及 ぴ Z又は C 17- 20 リ アーゼ阻害活性、 及ぴァロマターゼ阻害活 性を有し、 その活性よ り前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 男性化禿頭症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 卵巣癌な ど種々の男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患などの予防 及び/又は治療剤と して有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記の一般式 （ I ) で表されるベンゾフラン誘導体又は その塩。
Figure imgf000027_0001
(但し、 Py は 2-， 3-, 又は 4-ピリ ジル基を、' Rは置換ある いは非置換フ ニル基又は置換あるいは非置換芳香族複素環基 を表す。 ）
2 . 請求項 1 に記載される誘導体又はその塩を含むステロイ ド 1 7 α ヒ ドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17-20 リ ァーゼ阻害剤 3 . 請求項 1 に記載される誘導体又はその塩を含む医薬組成 物。
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