WO2001072306A1 - Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems - Google Patents

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WO2001072306A1
WO2001072306A1 PCT/EP2001/003411 EP0103411W WO0172306A1 WO 2001072306 A1 WO2001072306 A1 WO 2001072306A1 EP 0103411 W EP0103411 W EP 0103411W WO 0172306 A1 WO0172306 A1 WO 0172306A1
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phenyl
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Dorothea Starck
Hans Jörg TREIBER
Liliane Unger
Hans-Jürgen Teschendorf
Gerhard Gross
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Basf Aktiengesellschaft
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Definitions

  • dopamine D 3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the present invention relates to the use of certain dopamine D 3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system, especially the treatment of mental disorders which are mediated by psychotropic substances.
  • Neurons receive their information, among other things, via G protein-coupled receptors. There are numerous substances that act through these receptors. One of them is dopamine.
  • D 3 receptor A third subtype has recently been found, namely the D 3 receptor, which appears to mediate some effects of the antipsychotics and anti-Parkinson agents (JC Schwartz et al., The Dopamine D 3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Anti-psychotic Drugs, HY Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514).
  • the dopamine receptors are now divided into two families. On the one hand the D 2 group consisting of D 2 , D 3 and D receptors, on the other hand the Di group consisting of Di and D 5 receptors. While di and D 2 receptors are widespread, D 3 receptors on the other hand seem to be expressed regioselectively. These receptors are found primarily in the limbic system, the projection areas of the mesolimbic dopamine system, especially in the aecumbens nucleus, but also in other areas, such as the amygdala.
  • D 3 receptors are considered a target with few side effects, and it is believed that a selective D 3 ligand has the properties of known antipsychotics, but not their dopamine D 2 re zeptor-mediated neurological side effects (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D 3 Dopamine Receptor, Arzneistoff. Forsch. / Dru Res. 42 (1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D 3 ) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of the general formula I.
  • L optionally has 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from Ci-Cg-alkyl, which is optionally substituted by OH, OCi-Cg-alkyl, phenyl or halogen; OR 1 ,
  • Axl represents phenyl, naphthyl or a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms,
  • Axl optionally has 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from Ci-C ⁇ - alkyl, which is optionally substituted by OH, OC ⁇ -C 6 alkyl, halogen or phenyl; -C-C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, COR 1 , COOR 1 , NR i R 2 , N0 2 , SR 1 , S0 2 R 1 , SO ⁇ R i R 2 , or phenyl, which is optionally by -CC 6 alkyl, OC-C 6 alkyl, NR 1 R 2 , CN, CF 3 , CHF 2 , or Halogen is substituted; and wherein said heterocyclic aromatic ring may optionally be fused with a phenyl ring;
  • R 1 represents H, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or Ci-Cg-alkyl, which is optionally substituted by OH, OC ⁇ -C 8 alkyl, halogen or phenyl;
  • R 2 has the meanings given for R 1 or represents COR 1 or C0 2 R 1 ;
  • B represents a 6-, 7- or 8-membered saturated ring with one or two nitrogen heteroatoms, the nitrogen heteroatoms being in the 1,4- or 1,5-position and the ring in the 1-position to the rest D and is bonded to the radical G in the 4- or 5-position and the ring can also have a double bond in the 3- or 4-position;
  • G represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or triazinyl
  • G may optionally have 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from OR 1 , -CC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, -C 6 -Alkoxy-C 6 -C 6 -alkyl, halogen -C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, CN, C0 2 R 1 , N0 2 , S0 2 R 1 , SOsR 1 , NR ⁇ -R 2 , S0 2 NR 1 R 2 , SR 1 , a 5- or 6-membered carbocy- clischen, aromatic or non-aromatic ring and a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic ring with 1 or 2 independently selected from 0, S and N heteroatoms, wherein the carbocyclic or heterocyclic ring is optionally substituted by C ⁇ -C 8 alky
  • G can optionally be condensed with a carbocyclic or heterocyclic ring of the type defined above;
  • Central nervous system disorders are disorders that affect the spinal cord and especially the brain.
  • disorder in the sense according to the invention denotes anomalies which are generally regarded as pathological conditions or functions and can be identified in the form of certain signs, symptoms and / or malfunctions.
  • the treatment according to the invention can be applied to individual disorders, ie. H. Anomalies or pathological conditions can be addressed, but several, possibly causally linked anomalies can also be patterned, i.e. Syndromes can be summarized, which can be treated according to the invention.
  • disorders that can be treated according to the invention include, above all, psychiatric and neurological disorders. These include in particular organic disorders, including symptomatic disorders, such as psychoses of the acute exogenous reaction type or accompanying psychoses of organic or exogenous cause, e.g. B.
  • symptomatic disorders such as psychoses of the acute exogenous reaction type or accompanying psychoses of organic or exogenous cause, e.g. B.
  • endogenous psychoses such as schizophrenia and schizotype and delusional disorders
  • mood disorders such as depression, mania or manic-depressive states; as well as mixed forms of the previously described disorders
  • neurotic and somatoform disorders as well as stress disorders
  • dissociative disorders such as loss of consciousness, clouding and splitting and personality disorders
  • Disorders of attention and wakefulness / sleep behavior such as behavioral disorders and emotional disorders, which begin in childhood and adolescence, e.g.
  • hyperactivity in children intellectual deficits, especially attention deficit disorders, memory and cognitive disorders genes, eg learning and memory impairment (impaired cognitive function), dementia, narcolepsy and sleep disorders, eg restless legs syndrome; Developmental disorders; Anxiety; Delirium; Disorders of sex life, eg male impotence; Eating disorders, such as anorexia or bulimia; addiction; and other unspecified psychiatric disorders.
  • attention deficit disorders especially attention deficit disorders, memory and cognitive disorders genes, eg learning and memory impairment (impaired cognitive function), dementia, narcolepsy and sleep disorders, eg restless legs syndrome; Developmental disorders; Anxiety; Delirium; Disorders of sex life, eg male impotence; Eating disorders, such as anorexia or bulimia; addiction; and other unspecified psychiatric disorders.
  • disorders which can be treated according to the invention also include Parkinson's and epilepsy and, in particular, the affective disorders associated therewith.
  • Preferred embodiments of the present invention lie in the treatment of the aforementioned psychoses and mood disorders, the treatment of addiction or the treatment of disorders of attention and waking / sleeping behavior.
  • the term “addiction” stands for the dependence of an individual on exogenous and / or endogenous stimuli and / or for habituation to exogenous and / or endogenous stimuli.
  • the addiction can be physical and / or psychological in nature.
  • a physical dependency can be manifested g zugssyndrom particular in a decision.
  • Withdrawal syndrome is an undesirable physiological change that occurs, for example, when the intensity of an addictive stimulus is reduced or the stimulus is counteracted and, in particular, the stimulus is prevented.
  • a psychological addiction can be accompanied in particular by a feeling of satisfaction and the desire to repeat the stimulus.
  • Habit as a characteristic of addiction describes the fact that the intensity of a stimulus has to be progressively increased in order to achieve a certain effect.
  • the term “addiction” stands for disorders in the psyche and behavior of an individual which are associated with addictive stimuli. Above all, this includes behavior typical of addiction, in particular compulsive behavior or craving and / or the predominant focus of individual activities on the supply of addictive stimuli. According to the invention, a distinction is made between addiction triggered by exogenous factors and addiction as a result of endogenous factors.
  • Exogenous factors primarily include psychotropic substances.
  • a psychotropic substance in the sense according to the invention can be characterized in that it brings about habituation, physical dependency and / or psychological dependence in an organism.
  • Dependency in connection with the use of psychotropic substances can also be referred to as drug addiction.
  • Substances that cause addiction include those that act on the central nervous system. Effects in this sense are primarily a reduction in. Anxiety and tension, changes in the state of mind that the person concerned perceives as pleasant, e.g. elevated mood or euphoria, the feeling of increased mental and / or physical performance, a changed sensory perception and / or changes in behavior.
  • a special group of addictions to be treated according to the invention are characterized by a pattern of habituation and psychological dependence and, in special cases, also physical dependence.
  • Endogenous factors include disorders of transmitter systems, especially of the dopaminergic system.
  • gambling addiction can be treated according to the invention.
  • psychotropic substances are referred to as poisons, in particular pleasure poisons, drugs, drugs or solvents.
  • stimulants such as opioids, for example morphine, heroin and codeine; amphetamine-like substances, for example amphetamine, methylphenidate and cocaine; Nicotine; Alcohol; Substances that interact with the GABA chloride channel complex; sedatives; Anxiolytics, hypnotics or tranquillizers, for example benzodiazepines and barbiturates; Hallucinogens, eg LSD; Cannabinoids, e.g.
  • addiction symptoms such as withdrawal symptoms, compulsive behavior and violent craving for the addictive substance (s).
  • the aim of the treatment according to the invention is, in particular, to reduce and preferably suppress the expression and strength of the addiction symptoms felt by the affected individual, so that, according to a particular aspect of the present invention, addiction cessation is facilitated or the relapse frequency in addiction to abstinence is reduced ,
  • the present invention thus relates to a treatment which is directed in particular to the ingestion and, under certain circumstances, the misuse of psychotropic substances, the motivation for addiction in particular being reduced.
  • the treatment is directed towards disorders, the causes of which can be attributed, at least in part, to an abnormal activity of dopamine D receptors.
  • the treatment is directed above all to those disorders which can be influenced by binding preferably exogenously added binding partners (ligands) to Do ⁇ amin-D 3 receptors in the sense of appropriate medical treatment.
  • those disorders are treated which can be influenced by at least partial activation on dopamine D 3 receptors. This includes partial and also complete agonization at dopamine D 3 receptors.
  • Diseases to be treated according to the invention are often characterized by progressive development, i.e. the conditions described above change over time, the degree of severity generally increases and, if necessary, conditions can merge into one another or further conditions can be added to existing ones.
  • disorders of the central nervous system makes it possible to treat a large number of signs, symptoms and / or malfunctions which are related to the disorders and in particular the conditions mentioned above.
  • disorders include, for example, a disturbed relation to reality, a lack of insight and ability to meet common social norms or life requirements, changes in personality, changes in individual drives, such as hunger, sleep, thirst, etc., and mood, disorders in the ability to remember and combine, personality changes, in particular affectability, hallucina- functions, ego disorders, embarrassment, ambivalence, autism, de-personalization or delusions, delusional ideas, chanting language, lack of movement, small gait, bending of the trunk and limbs, tremor, lack of facial expression, monotonous speech, depression, apathy, difficult Spontaneity and determination, impoverished ability to associate, anxiety, nervous restlessness, stuttering, social phobia, panic disorders, withdrawal syndromes with dependency, manifest syndromes, states of excitement and confusion, dysphoria, dyskinetic syndromes
  • chorea-Huntington Gilles-de-la -Tourette syndrome
  • vertigo syndromes eg peripheral positional, spinning and swaying vertigo, melancholy, hysteria, hypochondria and the like.
  • Treatment in the sense of the invention includes not only the treatment of acute or chronic signs, symptoms and / or malfunctions but also preventive treatment (prophylaxis), in particular as relapse or phase prophylaxis.
  • the treatment can be symptomatic, for example as symptom suppression. It can be short-term, medium-term, or it can also be long-term treatment, for example as part of maintenance therapy.
  • At least one compound of the general formula I with the meanings mentioned at the outset is used to treat the above-mentioned indications.
  • the compounds of the formula I have one or more centers of asymmetry, it is also possible to use enantiomer mixtures, in particular racemates, diastereomer mixtures, tautomer mixtures, but preferably the respective essentially pure enantiomers, diastereomers and tautomers.
  • Physiologically tolerable salts of the compounds of the formula I can also be used.
  • suitable physiologically acceptable organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. Further usable acids are described in advances in drug research, volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • alkyl, alkoxy, etc. include straight-chain or branched hydrocarbon groups, such as CH 3 , C 2 H 5 , n-propyl,
  • CH (CH 3 ) 2 n-butyl, CH (CH 3 ) C 2 H 5 , 2-methylpropyl, C (CH 3 ) 3 , n-pentyl or n-hexyl, especially CH 3j C 2 H 5 , CH ( CH 3 ) 2 or C (CH 3 ), pre- preferably with - unless otherwise stated - 1 to 8, in particular 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • alkyl, alkoxy, etc. include in particular:
  • Haloalkyl ie alkyl which is partially or completely, in particular 1, 2, 3 or 4 times, substituted by the same or different halogen atoms, preferably in the ⁇ or ⁇ position, for example CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 C1, CF 2 C1, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl or 2, 2,2-trifluoroethyl, CF 3 , CHF 2 , CF 3 C1 and CH 2 F being particularly preferred;
  • Haloalkoxy i.e. Alkoxy which is partially or completely substituted, in particular 1, 2, 3 or 4 times, by the same or different halogen atoms, preferably in the ⁇ or ⁇ position, e.g. the haloalkoxy radicals corresponding to the haloalkyl radicals listed above;
  • Alkoxyalkyl ie alkyl substituted by alkoxy, ie for example CH 2 OCH 3 or 2-methoxyethyl;
  • Hydroxyalkyl i.e. Alkyl which is preferably monosubstituted by hydroxy, e.g. Hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl;
  • Phenylalkyl i.e. Alkyl which is preferably monosubstituted by phenyl, e.g. Benzyl or phenylethyl.
  • cycloalkyl encompasses mono- or bicyclic, saturated hydrocarbon groups, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., preferably with - unless stated otherwise - 3 to 9, in particular 3 to 6 and particularly preferably 5 or 6 carbon atoms.
  • alkenyl encompasses straight-chain or branched, unsaturated hydrocarbon groups which preferably have a double bond, such as ethenyl, prop-2-en-1-yl, etc., preferably with - unless stated otherwise - 2 to 8, in particular 2 to 6 and particularly preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl encompasses straight-chain or branched, unsaturated alkyl groups, which preferably have a triple bond, such as ethynyl, prop-2-yn-1-yl, etc., preferably with - unless stated otherwise - 2 to 8, in particular 2 to 6 and particularly preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkanoyl means CO-alkyl, e.g. acetyl.
  • alkylene encompasses straight-chain or branched radicals, such as methylene, eth-1, 1-ylene, eth-1, 2-ylene, prop-1, 1-ylene, prop-1, 2-ylene, prop-1, 3-ylene, prop-2,2-ylene, but-1, 1-ylene,
  • these radicals can comprise one or more Z radicals, so that alkylene radicals can result whose carbon chain is interrupted by one or more Z radicals or in which saturated bonds are replaced by unsaturated bonds (alkenylene; alkynylene) , This can result in straight-chain or branched unsaturated radicals whose number and arrangement of the carbon atoms corresponds to that of the abovementioned alkylene radicals, one or more single bonds being replaced by corresponding unsaturated double or triple bonds.
  • halogen includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and in particular a fluorine or chlorine atom.
  • heterocyclic radical includes in particular 5- and 6-membered heterocyclic rings, which may be aromatic or non-aromatic, mono- or bicyclic, and / or benzo-fused, with preferably - unless stated otherwise - 1, 2, 3 or 4, identical or different, selected from O, S and N heteroatoms.
  • the compounds which can be used according to the invention are composed of four structural elements L, D, B and G in the arrangement given according to formula I. Two of these groups, namely L and G, stand for aromatic carbocyclic or heterocyclic ring systems, which can optionally also be substituted.
  • Group D as the link between L and B is generally an aliphatic or heteroaliphatic radical with a chain length of preferably at least four atoms.
  • the link to the rest L is advantageously carried out via a functionality.
  • amide, ester, ether and preferably thioether bonds are formed.
  • the carbonyl groups of amide or ester bonds are preferably located on the aromatic system.
  • Group B as the link between D and G is a heteroalicyclic radical, which is generally bonded to D via a nitrogen atom.
  • the link with G is variable within certain limits, but it should lead to an acceptable distance between D and G, which is why the connecting points are advantageously chosen in the 1,4 or 1,5 position.
  • L preferably represents one of the following radicals:
  • R 4 to R 6 independently of one another are H, -CC 6 alkyl, OR 1 , CN, NR ⁇ 2 , SR 1 , CF 3 ;
  • R 7 represents H, -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • M stands for N or CR 1 .
  • L particularly preferably represents one of the following radicals:
  • R 3 stands for Axl, R 1 , COOR 1 , N0 2 , NR i R 2 , SR 1 , OS0 2 CF 3 , S0 2 R 1 , CF 3 , CHF 2 ,
  • R 4 to R 6 are H, -CC 6 alkyl, OR 1 , NR 2 R 2 ;
  • R 7 represents H, -CC 6 alkyl.
  • Axl preferably represents one of the following substituents:
  • R 4 to R 6 have the meanings given above;
  • R 7 preferably represents -C 4 alkyl.
  • Axl particularly preferably represents one of the following substituents:
  • R 4 to R 6 have the meanings given above and R 7 preferably represents -CC alkyl.
  • Axl preferably substitutes triazolyl, especially triazol-5-yl in the 3-position.
  • D preferably represents a C-Co-alkylene group or a C 3 -C 10 -alkylene group comprising Z, the group Z being selected from O, S, NR 2 , C 3 -C 6 cycloalkyl, CO, CONR 2 , CH 2 , a double and a triple bond, and one or more identical or different groups Z may be present in the alkylene group.
  • alkylene groups comprise at least one of the groups Z, these can be arranged anywhere in the alkylene chain and in particular in position 1 or 2 of group D (viewed from the rest L).
  • the CONR 2 and COO radicals are preferably arranged such that the carbonyl group faces the L radical in each case.
  • D particularly preferably represents -ZC 3 -C 6 -alkylene or -ZC 3 -C 6 -alkenylene, in particular for -Z-CH 2 CH 2 CH 2 -,
  • Z is preferably CH 2 , 0 and in particular S.
  • B preferably represents one of the following radicals:
  • B2 hereinafter referred to as B2.
  • the group G can have one, two, three or four substituents, preferably one or two substituents, which are in particular in the m-position and / or p-position.
  • substituents are preferably selected from Ci-Cg-alkyl, halogen-C -C 6 -alkyl, N0 2 , CN, C0 2 R 1 , halogen, especially chlorine, phenyl, pyrrolyl, idazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • G preferably represents optionally substituted phenyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl or 2-, 4 (6) - or 5-pyrimidinyl.
  • one of the substituents of group G represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring, it is, for example, a pyrrolidine, piperidine, morpholine, pyridine, pyrimidine, triazine, pyrrole, thiophene - or pyrazole radical, a pyrrole, pyrrolidine, pyrazole or thienyl radical being preferred.
  • one of the substituents of the radical G is a carbocyclic radical, it is in particular a phenyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
  • G is condensed with a carbocyclic radical, it is in particular a naphthalene, di- or tetrahydroperhexyl- "" thalin radical.
  • R 1 is preferably H, alkyl, CF 3 , CHF 2 or phenyl.
  • OR 1 particularly preferably represents methoxy, trifluoromethoxy or phenoxy.
  • R 1 is H or alkyl.
  • COOR 1 particularly preferably represents alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.
  • R 1 is preferably alkyl.
  • SR 1 particularly preferably represents thiomethyl.
  • R 1 is preferably H or alkyl.
  • S0 2 R 1 is particularly preferably methylsulfonyl.
  • R 1 represents hydrogen or alkyl.
  • OSO 2 R 1 particularly preferably represents OS0 2 CH 3 and OS0 2 CF 3 .
  • R 1 is preferably H, alkyl or phenyl.
  • COR 1 particularly preferably represents formyl, acetyl or benzoyl.
  • R 1 is preferably H or alkyl and R 2 is preferably H, alkyl or COR 1 .
  • CONR i R 2 particularly preferably stands for CONH 2 , CONHCH 3 , CON (CH 3 ) 2 or CONHCOCH 3 .
  • R 1 is preferably H, alkyl or phenyl-substituted alkyl and R 2 is H, alkyl or COR 1 .
  • N i R 2 particularly preferably represents NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , NH-benzyl or NHCOCB 3 .
  • R 1 is preferably H or alkyl and R 2 is preferably H, alkyl or COR 1 .
  • S0 2 NR 1 R 2 is particularly preferably sulfamoyl.
  • R 2 is preferably H, alkyl, phenyl-substituted alkyl or COR 1 .
  • NR 2 particularly preferably represents NH, NCH 3 , NCOCH 3 or NCH 2 -phenyl.
  • R 2 is preferably H, alkyl, phenyl-substituted alkyl or COR 1 .
  • CONR 2 particularly preferably stands for CONH, CONCH 3 or CONCH 2 -phenyl.
  • R 2 is preferably hydrogen.
  • M is N or CR 1 .
  • the bond to D is preferably via the 2-position and for 1,3-thiazole groups preferably via the 5-position.
  • Specific compounds of this embodiment are mentioned in the examples of WO 96/02246, to which reference is made.
  • B represents a 7- or 8-membered saturated ring with one or two nitrogen heteroatoms, the nitrogen heteroatoms being in the 1,4- or 1,5-position and the ring is bonded to the radical D in the 1-position and to the radical G in the 4- or 5-position and the ring can also have a double bond in the 3- or 4-position.
  • B particularly preferably represents one of the following radicals:
  • Axl stands for the 5- or 6-membered, heterocyclic aromatic ring, which can be substituted as indicated, B also for one of the following radicals:
  • D is selected from -ZC 3 -C 6 alkylene or
  • G is selected from optionally substituted phenyl or pyrimidinyl, substituents being preferably selected independently from one another from alkyl, especially t-butyl or isopropyl, halogen, especially chlorine, CN, N0 2 and haloalkyl, especially CF 3 and CF 2 H;
  • Z of the meanings given above is in particular CONH if L is phenyl and in the other cases stands for S, and R 3 , R 4 and R 5 of the meanings given above independently of one another in particular for hydrogen, amino, Alkylamino or OH, R 3 can also stand for Axl, where Axl is preferably phenyl, pyrrolyl or pyridinyl, and R 7 of the meanings given above is in particular hydrogen or preferably alkyl.
  • Y 1 represents a customary leaving group, such as, for example, halogen, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, etc., and Z has the meanings given above,
  • Z 1 is O, NR 1 or S and Dl for C ⁇ -C ⁇ 0 is alkylene or a bond, with a compound of the general formula V
  • Y 1 has the meaning given above and D2 is C 2 -C 1 alkylene, where Dl and D2 together have 1 to 18 C atoms,
  • Y 1 has the meaning given above and D3 is C 3 -C 9 -alkylene which may contain a group Z, chain extension, with compounds of the formula (Ia) after deprotection or reduction
  • Z 3 represents CO or a methylene group and Z 3 and D2 together have 4 to 10 C atoms; or
  • Y 3 represents a phosphorane or a phosphonic acid ester, analogous to conventional methods, as described, for example, in Houben Weyl "Manual of Organic Chemistry” 4th edition, Thieme Verlag Stuttgart, volume V / lb p. 383 ff or Bd V / lc p. 575 ff.
  • a process for the preparation of a compound of the formula I which comprises the group COO or CONR 7 can consist in that a compound of the general formula (XIII)
  • Z 2 represents OH or NR 7 , where L, D, B and G have the meanings given above.
  • the compounds of the formula III are starting compounds for the preparation of compounds of the formulas V, VII, VIII.
  • Y 4 is B (OH) 2 , -SnBu 3 , trifluoromethanesulfonyloxy or has the meanings given for Y 1 in a known manner; or
  • M is a metal such as Li, MgY 6 and Y 6 is bromine, chlorine or iodine.
  • M-G can be obtained by methods known from the literature.
  • Type B compounds are either known or they can be prepared analogously to known processes, e.g.
  • the compounds of the type of formula (IV) are either known or can be prepared by known methods, e.g. described in A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, or "The Chemistry of Heterocyclic Compounds” J. Wiley & Sons Inc. NY and the literature cited therein or in S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 or Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.
  • D receptors D 4 receptors
  • ⁇ 1 and / or ⁇ 2 adrenergic receptors serotinergic receptors
  • serotinergic receptors especially 5HT1A and 5HT7
  • muscarinic receptors histamine receptors
  • opiate receptors especially towards dopamine D 2 receptors.
  • Receptor binding studies on di, D 2 and D 4 receptors can be carried out, for example, by displacing [ 3 H] SCH23390, [ 125 I] iodosulpiride or [ 3 H] spiperon.
  • Test methods well known to those skilled in the art are also available for determining effector functions.
  • D 3 receptor agonists in D 3 -expressing cells lead to a decrease in intracellular cAMP levels, which can be determined directly via the known determination of cAMP or indirectly, for example via cAMP-dependent reporters.
  • Another example is the increase in the affinity of the c-subunit of G proteins for GTP, which can be measured by stimulating the binding of 35s_G P to G proteins.
  • the stimulation of 3 H-thymidine incorporation in D 3 receptor-expressing neuroblastoma cells by D 3 receptor agonists and the change in intracellular pH values by changes in acid excretion are further possibilities for evaluating effector functions of compounds to be used according to the invention.
  • Suitable models in the field of addiction disorders are based on behavior typical of addiction in animals, which are psychotropic
  • Substances are administered. For example, animals are trained to press a button when treated with active ingredient and another button when treated with placebo. The test substance is examined for its ability to induce such behavior, to suppress the response induced by another psychotropic substance or to replace another psychotropic substance. Similarly, the animals can be conditioned to prefer a particular location. Another example is based on the ability of a drug to cause an animal to self-administer that drug, usually by activating a pump connected to a catheter. Even the capable The ability of an active substance to cause physical symptoms following withdrawal from a chronic administration provides a way of assessing the psychotropic potential or the ability to counteract the psychotropic effect of a specific active substance.
  • test systems described above and other similarly suitable test systems can form the basis for in vitro screening methods, preferably for primary screening, with which the compounds described can be used to read out those which offer particular advantages with regard to the use according to the invention.
  • This can be automated. Screening robots are used for the efficient evaluation of the individual assays, which are preferably arranged on microtiter plates.
  • Kits and components for performing this assay can be obtained commercially, for example from Amersham Pharmacia Biotech.
  • FlashPlate technology known in the field of active substance screening.
  • Kits and components for performing this assay can be obtained commercially, for example from NEN Life Science Products.
  • This principle is also based on microtiter plates (96 or 384), which are coated with scintillation substance.
  • test methods which are particularly suitable for secondary screening are based on in-vitro and in-vivo models for indications to be treated according to the invention.
  • the use of the compounds described according to the invention includes a method in the context of the treatment.
  • An effective amount of one or more compounds, generally formulated in accordance with pharmaceutical and veterinary practice, is administered to the individual to be treated, preferably a mammal, in particular a human, useful or domestic animal. Whether such treatment is indicated and in what form it must be carried out depends on the individual case and is subject to a medical assessment (diagnosis) to develop the existing signs, symptoms and / or malfunctions, risks, certain signs, symptoms and / or malfunctions , and other factors.
  • the treatment is generally carried out by single or repeated daily administration, optionally together or alternating with other active substances or preparations containing active substances, so that an individual to be treated is given a daily dose of preferably about 1 to 1000 mg / kg body weight when given orally or about 0 , 1 to 100 mg / kg body weight is administered with parenteral administration.
  • the invention also relates to the production of pharmaceutical compositions for the treatment of an individual, preferably a mammal, in particular a human, useful or domestic animal.
  • the ligands are usually administered in the form of pharmaceutical compositions which comprise a pharmaceutically acceptable excipient with at least one ligand according to the invention and optionally further active ingredients.
  • These compositions can be administered, for example, by the oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal route.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sachets, cachets, coated tablets, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, Hydrogels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices can also be used for the administration of inhibitors according to the invention. Liposomes or microspheres can also be used.
  • inhibitors according to the invention are usually mixed or diluted with an excipient. Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials that serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient.
  • the formulations can be pharmaceutically acceptable carriers or customary auxiliaries, such as lubricants; Wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents; masking flavors; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet auxiliaries, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; Include white oils.
  • auxiliaries such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propell
  • a design in this regard is based on professional knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, H.P., Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
  • Example 12 5- ( ⁇ 7- [4- (3-Isopropylphenyl) -l-piperazinyl] heptyl ⁇ sulfanyl) -1, 3,4-thiadiazol-2-amine;
  • Example 19 [3- (Difluoromethyl) phenyl) -4- (3- ([4-methyl-5- (methylamino) -4H-1,2,4,4-triazol-3-yl] sulfanyl) propyl) iperazin-4-ium di-chloride;
  • Example 20 5- ( ⁇ 3- [4- (2,6-Ditert-butyl-4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] propyl ⁇ sulfanyl) -1, 3,4-thiadiazol-2-amine.
  • the compounds listed in Examples 1 to 20 are selective dopamine D 3 ligands whose affinity for D 2 receptors or D 3 receptors according to the methods given in the reference examples at a ratio Ki (D 2 ) / K ⁇ (D 3 ) was determined by more than 10.
  • cloned human D 3 receptor-expressing CCL 1.3 mouse fibroblasts available from Res. Bioche icals Internat. One Strath ore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
  • the D 3 expressing cells were in RPMI-1640 with 10% fetal calf serum (GIBCO No. 041-32400 N); 100 U / ml penicillin and 0.2% streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) increased. After 48 h the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 min. It was then neutralized with medium and the cells by centrifugation collected at 300 g. To lyse the cells, the pellet was briefly washed with lysis buffer (5 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 10% glycerol) and then incubated at 4 ° C. for 30 min at a concentration of 10 7 cells / ml lysis buffer. The cells were centrifuged at 200 g for 10 min and the pellet was stored in liquid nitrogen.
  • lysis buffer 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 10% glycerol
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 10 ⁇ M quinolinol, 0.1% ascorbin - acid and 0.1% BSA) in a concentration of approx. 10 6 cells / 250 ⁇ l test batch and incubated at 30 ° C. with 0.1 nM 125 iodine sulpiride in the presence and absence of test substance. Non-specific binding was determined with 10 -6 M spiperone.
  • incubation buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 10 ⁇ M quinolinol, 0.1% ascorbin - acid and 0.1% BSA
  • HEK-293 cells with stably expressed human dopamine D2A receptors were cultivated in RPMI 1640 with Glutamax I TM and 25 mM HE-PES with 10% fetal calf serum albumin. All media contained 100 units per ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin. The cells were kept in a humid atmosphere with 5% CO 2 at 37 ° C.
  • the cell preparation for binding studies was carried out by trypsinization (0.05% trypsin solution) for 3-5 minutes at room temperature. The cells were then centrifuged at 250 g for 10 minutes and treated with lysis buffer (5 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4) at 4 ° C. for 30 minutes. After centrifugal tion at 250 g for 10 minutes, the residue was stored at -20 ° C until use.
  • lysis buffer 5 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4
  • the batches (1 ml) were composed of 1 ⁇ 10 5 cells in incubation buffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl 2 and 2 mM CaCl 2 , pH 7.4 with HCl) and 0, 1 nM 125 I-spiperone (total binding) or additionally 1 ⁇ M haloperidol (non-specific binding) or test substance.
  • incubation buffer 50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl 2 and 2 mM CaCl 2 , pH 7.4 with HCl
  • 1 nM 125 I-spiperone total binding
  • 1 ⁇ M haloperidol non-specific binding
  • the Ki values were determined using non-linear regression analysis with the LIGAND program or by converting the ICso values using the formula by Cheng and Prusoff.
  • the compounds according to the invention show very good affinities for the D 3 receptor ( ⁇ 1 ⁇ molar, in particular ⁇ 100 nmolar) and high selectivities for the D 2 receptor.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I): L - D - B - G, worin L und G für aromatische, gegebenenfalls heterocyclische Reste stehen, D ein aliphatisches oder heteroaliphatisches Bindeglied und B ein 6-, 7- oder 8-gliedriger, über die 1-Position an D und über die 4- oder 5-Position an G gebundener, gesättigter oder ungesättigter Ring mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen ist, zur Behandlung von Störungen des Zentralen Nervensystems und insbesondere von Störungen, die dem psychiatrischen oder neurologischen Formenkreis zuzuordnen sind. Besondere Vorteile bieten diese Verbindungen bei der Suchtbekämpfung.

Description

Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Do- pamin-D3-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, vor allem die Behandlung psychischer Störungen, die durch psychotrope Substanzen vermittelt werden.
Neuronen erhalten ihre Informationen unter anderem über G-Pro- tein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt zahlreiche Substanzen, welche ihre Wirkung über diese Rezeptoren ausüben. Eine davon ist Dopa- min.
Es liegen gesicherte Erkenntnisse über die Anwesenheit von Dopa- min und dessen physiologische Funktion als Neurotransmitter vor. Störungen im dopaminergen Transmittersyste resultieren in Er- krankungen, wie z.B. Schizophrenie, Depression und Parkinson'sehe Krankheit. Die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen erfolgt mit Arzneimitteln, die mit den Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung treten.
Bis 1990 waren zwei Subtypen von Dopaminrezeptoren pharmakolo- gisch klar definiert, nämlich die Di- und D2-Rezeptoren.
In jüngerer Zeit wurde ein dritter Subtyp gefunden, nämiieh der D3-Rezeptor, der einige Effekte der Antipsychotika und Anti-Par- kinsonmittel zu vermitteln scheint (J.C. Schwartz et al., The Do- pamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics , in Novel Anti- psychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Seiten 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514) .
Mittlerweile teilt man die Dopamin-Rezeptoren in zwei Familien ein. Einerseits die D2-Gruppe bestehend aus D2-, D3- und D -Rezep- toren, andererseits die Di-Gruppe bestehend aus Di- und D5-Rezep- toren. Während Di- und D2-Rezeptoren weit verbreitet sind, schei- nen D3-Rezeptoren hingegen regioselektiv exprimiert zu werden. So findet man diese Rezeptoren vorzugsweise im limbischen System, den Projektionsbereichen des mesolimbischen Dopaminsystems, vor allem im Nucleus aecumbens, aber auch in anderen Bereichen, wie der Amygdala. Wegen dieser vergleichsweise regioselektiven Ex- pression gelten D3-Rezeptoren als nebenwirkungsarmes Target, und es wird angenommen, dass ein selektiver D3-Ligand wohl die Eigenschaften bekannter Antipsychotika, nicht aber ihre Dopamin-D2-Re- zeptor-vermittelten neurologischen Nebenwirkungen haben sollte (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch. /Dru Res . 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Do- 5 pamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics , Nature, 347, 146 (1990)).
Selektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden sind bekannt. Beispielsweise wird in Dubuffet et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 10 2059-2064, eine Substanz der Formel
Figure imgf000003_0001
20 oder in EP 779 284 sowie Pilla et al. (1999) Nature 400, 371-375 eine Substanz der Formel
Figure imgf000003_0002
30
genannt. Weitere Arylpiperazine mit selektiver Affinität zu Dopa- min-D3-Rezeptoren werden von P.J. Murray et al. in Bioorganic & 35 Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, 219-222 (1995) beschrieben.
Weitere Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die auf Do- pamin-D3-Liganden ansprechen, sind aus der WO 96/02519; WO 40 96/02520; WO 96/02249; WO 96/02246; WO 97/25324; WO 99/02503 und WO 98/05178 bekannt. Bekanntermaßen sind diese Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie, Depressionen, Neurosen und Psychosen brauchbar.
45 Nach wie vor besteht ein erheblicher Bedarf an effektiven Behandlungsmöglichkeiten diverser Erkrankungen des Zentralen Nervensystems . Beispielsweise kann Suchtphänomenen und damit in Zusammen- hang stehenden Störungen der Psyche und des Verhaltens drogen- oder arzneimittelabhängiger Individuen in vielen Fällen bisher nur unzureichend begegnet werden. Während Heroinabhängigkeit wohl mit Opioid-Agonisten, z.B. Methadon, behandelt werden kann, gibt es gegen Kokainmißbrauch zur Zeit noch keine Pharmakotherapie.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte Verbindungen ein geeignetes pharmakologisches Wirkungsprofil aufweisen, so dass sie zur Behandlung diverser Erkrankungen des Zentralen Ner- vensystems eingesetzt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
L - D - B - G (I)
worin
L für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hetero onocyclus Ll mit 1, 2 oder 3 unter O, N und S unabhängig voneinander ausgewählten Heteroatomen
oder einen aromatischen oder heteroaromatischen unter der Gruppe L2
Figure imgf000004_0001
L2 ^ —^
OT Ou-
ausgewählten Rest steht, wobei L gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCi-Cg-Alkyl, Phenyl oder Halogen substituiert ist; OR1,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Halogen, CN, CONRiR2, COOR1, N02, NRiR2, SR1, S02R!, SO^RiR2, 0S02R1, Axl oder Phenoxy, das gegebenenfalls durch Cι-C6-Alkyl, OCi-Cö-Al- kyl oder Halogen substituiert ist; Cι-C6-Alkanoyl oder Ben- zoyl; worin
Axl für Phenyl, Naphthyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen he- terocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Hete- roatomen steht,
wobei Axl gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cδ-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCι-C6-Al- kyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist; Cι-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, COR1, COOR1, NRiR2, N02 , SR1, S02R1, SO^RiR2, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Cι-C6-Alkyl, OCι-C6-Al- kyl, NR1R2, CN, CF3, CHF2, oder Halogen substituiert ist; und wobei der erwähnte heterocyclische aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Phenylring kondensiert sein kann;
R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Ci-Cg-Alkyl, das ge- gebenenfalls durch OH, OCι-C8-Alkyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist, steht;
R2 die für R1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder für COR1 oder C02R1 steht;
D für eine Cι-Cι8-Alkylengruppe oder eine Cι-Cι8-Alkylen- gruppe, die wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR2, C3-C6-Cycloalkyl, CO, CONR2, CH2, einer Doppel- und einer Dreifachbindung, wobei R2 wie oben definiert ist, steht;
B für einen 6-, 7- oder 8-gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen steht, wobei sich die Stickstoffheteroatome in 1,4- oder 1,5-Position be- finden und der Ring in 1-Position an den Rest D und in 4- oder 5-Position an den Rest G gebunden ist und wobei der Ring außerdem eine Doppelbindung in 3- oder 4-Position aufweisen kann;
G für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl steht,
wobei G gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OR1, Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-alkyl, Halogen-Cι-C6-alkyl, Halo- gen-Cι-C6-alkoxy, Halogen, CN, C02R1, N02, S02R1, SOsR1, NR^-R2, S02NR1R2, SR1, einem 5- oder 6-gliedrigen carbocy- clischen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring mit 1 oder 2 unter 0, S und N unabhängig voneinander ausgewählten Heteroatomen, wobei der carbocyclische oder der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Cι-C8-Alkyl, Phenyl, Phe- noxy, Halogen, OCι-C8-Alkyl, OH, N02, oder CF3,
wobei G gegebenenfalls mit einem carbocyclischen oder he- terocyclischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann;
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des Zentralen Nervensystems, die auf Dopamin D3-Liganden ansprechen.
Unter Störungen des Zentralen Nervensystems versteht man Störun- gen, die Rückenmark und vor allem das Gehirn betreffen. Der Begriff "Störung" im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände bzw. Funktionen angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/ oder Fehlfunktionen zu erkennen geben können. Die erfindungsge- mäße Behandlung kann auf einzelne Störungen, d. h. Anomalien bzw. krankhafte Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere, gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d.h. Syndromen, zusammengefaßt sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können.
Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören vor allem psychiatrische und neurologische Störungen. Hierzu zählen insbesondere organische Störungen, symptomatische Störungen eingeschlossen, wie Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleit-Psychosen organischer bzw. exogener Ursache, z. B. bei StoffWechselstörungen, Infektionen und Endokrinopathien; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen; affektive Störungen, wie Depressionen, Manie bzw. manisch-depressive Zustände; sowie Mischformen der zuvor geschil- derten Störungen; neurotische und somatoforme Störungen sowie Störungen bei Belastung; dissoziative Störungen, z.B. Bewußtseinsausfälle, -eintrübungen und -Spaltungen und Persönlichkeitsstörungen; Störungen von Aufmerksamkeit und Wach/Schlafverhalten, wie Verhaltensstörungen und emotionale Störungen, deren Beginn in der Kindheit und Jugend liegt, z.B. Hyperaktivität bei Kindern, intellektuelle Defizite, insbesondere Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), Gedächtnis- und kognitive Störun- gen, z.B. Lern- und Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function), Demenz, Narkolepsie und Schlafstörungen, z.B. restless legs syndrome; Entwicklungsstörungen; Angstzustände; Delirium; Störungen des Sexuallebens, z.B. Impotenz des Mannes; Eßstörun- 5 gen, z.B. Anorexie oder Bulimie; Sucht; und weitere nicht näher bezeichnete psychiatrische Störungen.
Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören auch Parkinson und Epilepsie und insbesondere die damit in Zusammenhang 0 stehenden affektiven Störungen.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegen in der Behandlung der zuvor genannten Psychosen und affektiven Störungen, der Behandlung von Sucht bzw. der Behandlung von Störun- 5 gen der Aufmerksamkeit und des Wach/Schlafverhaltens.
Der Begriff "Sucht" steht erfindungsgmäß für die Abhängigkeit eines Individuums von exogenen und/oder endogenen Reizen und/oder für eine Gewöhnung an exogene und/oder endogene Reize. 0
Die Abhängigkeit kann physischer und/oder psychischer Natur sein.
Eine physische Abhängigkeit kann sich insbesondere in einem Ent- g zugssyndrom manifestieren. Ein Entzugsyndrom ist eine unerwünschte physiologische Veränderung, die beispielsweise dann eintritt, wenn die Intensität eines suchtvermittelnden Reizes verringert wird, bzw. dem Reiz entgegengewirkt wird und insbesondere der Reiz unterbunden wird. 0
Eine psychische Abhängigkeit kann insbesondere von einem Gefühl der Genugtuung und dem Wunsch, den Reiz zu wiederholen, begleitet sein.
5 Gewöhnung als Sucht kennzeichnendes Merkmal umschreibt den Umstand, die Intensität eines Reizes progressiv erhöhen zu müssen, um eine bestimmte Wirkung erzielen zu können.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung steht der 0 Begriff "Sucht" für Störungen der Psyche und des Verhaltens eines Individuums, die mit suchtvermittelnden Reizen in Zusammenhang stehen. Hierzu gehören vor allem ein suchttypisches Verhalten, insbondere ein zwanghaftes Verhalten bzw. heftiges Verlangen (Craving) und/oder die überwiegende Ausrichtung individueller Ak5 tivitäten auf das Zuführen suchtvermittelnder Reize. Erfindungsgemäß wird unterschieden zwischen Sucht, die durch exogene Faktoren ausgelöst ist, und Sucht als Folge endogener Faktoren.
Zu exogenen Faktoren gehören vor allem psychotrope Substanzen. Eine psychotrope Substanz im erfindungsgemäßen Sinne kann dadurch gekennzeichnet sein, daß sie in einem Organismus Gewöhnung, physische Abhängigkeit und/oder psychische Abhängigkeit bewirkt. Abhängigkeit im Zusammenhang mit der Verwendung psychotroper Sub- stanzen kann auch mit dem Begriff Drogenabhängigkeit bezeichnet werden.
Zu Abhängigkeit bewirkenden Substanzen gehören insbesondere diejenigen, die auf das zentrale Nervensystem wirken. Wirkungen in diesem Sinne sind vor allem eine Verringerung von. Angst und Anspannung, Veränderungen des Gemütszustandes, die vom Betroffenen als angenehm empfunden werden, z.B. gehobene Stimmung oder Euphorie, das Gefühl einer gesteigerten mentalen und/oder physischen Leistungsfähigkeit, eine veränderte sensorische Wahrnehmung und/ oder Verhaltensveränderungen.
Eine besondere Gruppe erfindungsgemäß zu behandelnder Suchterkrankungen sind gekennzeichnet durch ein Muster aus Gewöhnung und psychischer Abhängigkeit und in besonderen Fällen auch physischer Abhängigkeit.
Zu endogen Faktoren gehören insbesondere Störungen von Transmit- terSystemen, vor allem des dopaminergen Systems. So ist bei- spielsweise Spielsucht erfindungsgemäß behandelbar.
Psychotrope Substanzen werden in anderen Zusammenhängen als Gifte, insbesondere Genußgifte, Arzneimittel, Drogen oder Lösemittel bezeichnet. Zu diesen Substanzen gehören beispielsweise stimulantien, wie Opioide, z.B. Morphin, Heroin und Codein; am- phetaminartige Substanzen, z.B. Amphetamin, Methylphenidat und Kokain; Nikotin; Alkohol; Substanzen, die mit dem GABA-Chlorid- Kanal-Komplex interagieren; Sedativa; Anxiolytika, Hypnotika oder Tranquillizer, z.B. Benzodiazepine und Barbiturate; Halluzino- gene, z.B. LSD; Cannabinoide, z.B. Marijuana; psychomotorische Stimulantien, wie 3,4-Methylen-dioxy-N-methylamphetamine (Ec- stasy) ; Phencyclidin; oder sonstige Stimulantien, Coffein eingeschlossen. Im Rahmen der erfindungsgemäßen Behandlung sind vor allem Störungen in Betracht zu ziehen, die durch Opioide, insbe- sondere Codein, durch amphetaminartige Substanzen, insbesondere Kokain oder Amphetamin, Nikotin und Alkohol ve:rmittelt sind. Eine auf die Suchtbehandlung abzielende besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft vor allem die Behandlung von SuchtSymptomen, wie Entzugserscheinungen, zwanghaftem Verhalten und heftigem Verlangen (Craving) im Hinblick auf die suchterzeu- gende Substanz (en) . Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung ist es insbesondere, die vom betroffenen Individuum empfundene Ausprägung und Stärke der Suchtsymptome zu verringern und vorzugsweise zu unterdrücken, so daß gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung die Suchtentwöhnung erleichtert bzw. die Rück- fallhäufigkeit in die Sucht nach Abstinenz verringert wird. So betrifft die vorliegende Erfindung eine insbesondere auf die Einnahme und unter Umständen den Mißbrauch psychotroper Substanzen gerichtete Behandlung, wobei vor allem die Motivation zur Sucht verringert wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung richtet sich die Behandlung auf Störungen, deren Ursachen zumindest zum Teil auf eine anomale Aktivität von Dopamin-D -Rezeptoren zurückzuführen sind.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung richtet sich die Behandlung vor allem auf diejenigen Störungen, die sich über eine Bindung von vorzugsweise exogen zugesetzten Bindungspartnern (Liganden) an Doρamin-D3-Rezeptoren im Sinne einer zweck- mäßigen medizinischen Behandlung beeinflussen lassen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform werden diejenigen Störungen behandelt, die sich durch eine wenigstens partielle Aktivierung an Dopamin- D3-Rezeptoren beeinflussen lassen. Hierzu gehören eine partielle und auch eine vollständige Agonisierung an Dopamin-D3-Rezeptoren.
Erfindungsgemäß zu behandelnde Erkrankungen sind häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten.
Durch die erfindungsgemäße Behandlung von Störungen des Zentralen Nervensystems lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den Störungen und insbesondere den vorstehend genannten Zuständen zusammenhängen. Hierzu gehören beispielsweise ein gestörter Realitätsbezug, mangelnde Einsicht und Fähigkeit, üblichen sozialen Normen bzw. Lebensanforderungen zu genügen, WesensVeränderungen, Veränderungen der Einzeltriebe, wie Hunger, Schlaf, Durst, etc., und der Stimmungslage, Störungen der Merk- und Kombinationsfähigkeit, PersönlichkeitsVeränderungen, insbesondere Affektlabilität, Halluzina- tionen, Ich-Störungen, Zerfahrenheit, Ambivalenz, Autismus, De- personalisation bzw. Sinnestäuschungen, Wahnideen, skandierende Sprache, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Tremor, Mimikarmut, monotone Spra- ehe, Depressionen, Apathie, erschwerte Spontanität und Entschlußkraft, verarmte Assoziationsfähigkeit, Angst, nervöse Unruhe, Stottern, soziale Phobie, Panikstörungen, Entzugssyndrome bei Abhängigkeit, maniforme Syndrome, Erregungs- und Verwirrtheitszustände, Dysphorie, dyskinetische Syndrome und Tic-Störungen, z.B. Chorea-Huntington, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Schwindelsyn- drome, z.B. peripherer Lage-, Dreh- und Schwankschwindel, Melancholie, Hysterie, Hypochondrie und ähnliches.
Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung akuter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv- oder Phasen-Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppres- sion ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfri- stig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
Erfindungsgemäß verwendet man zur Behandlung der vorstehend ge- nannten Indikationen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den eingangs genannten Bedeutungen. Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere AsymmetrieZentren aufweisen, können auch Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, Diastereomerengemische, Tautomerengemische, vorzugsweise jedoch die jeweiligen im Wesentlichen reinen Enantiomere, Diastereomere und Tautomere eingesetzt werden.
Ebenfalls brauchbar sind physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, vor allem Säureadditionssalze mit phy- siologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin- säure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Begriffe wie Alkyl, Alkoxy, etc. umfassen geradkettige oder ver- zweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie CH3, C2H5, n-Propyl,
CH(CH3)2, n-Butyl, CH(CH3)C2H5, 2-Methylpropyl, C(CH3)3, n-Pentyl oder n-Hexyl, insbesondere CH3j C2H5, CH(CH3)2 oder C(CH3) , vor- zugsweise mit - soweit nichts anderes angegeben ist - 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Zu substituiertem "Alkyl, Alkoxy, etc." gehören insbesondere:
Halogenalkyl, d.h. Alkyl, das partiell oder vollständig, insbesondere 1-, 2-, 3- oder 4-fach durch gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, vorzugsweise in α- oder ω-Position, substi- tuiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CF3, CH2C1, CF2C1, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl oder 2 ,2,2-Trifluorethyl, wobei CF3, CHF2, CF3C1 und CH2F besonders bevorzugt sind;
Halogenalkoxy, d.h. Alkoxy, das partiell oder vollständig, insbe- sondere 1-, 2-, 3- oder 4-fach durch gleiche oder unterschiedliche Halogenatome, vorzugsweise in α- oder ω-Position, substituiert ist, also z.B. die den vorstehend aufgezählten Halogenal- kylresten entsprechenden Halogenalkoxyreste;
Alkoxyalkyl, d.h. durch Alkoxy substituiertes Alkyl, also z.B. CH2OCH3 oder 2-Methoxyethyl;
Hydroxyalkyl, d.h. Alkyl, das durch Hydroxy vorzugsweise einfach substituiert ist, z.B. Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl;
Phenylalkyl, d.h. Alkyl, das durch Phenyl vorzugsweise einfach substituiert ist, z.B. Benzyl oder Phenylethyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst mono- oder bicyclische, gesät- tigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, etc., vorzugsweise mit - soweit nichts anderes angegeben ist - 3 bis 9, insbesondere 3 bis 6 und besonders bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkenyl" umfasst geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die vorzugsweise eine Doppelbindung aufweisen, wie Ethenyl, Prop-2-en-l-yl, etc., vorzugsweise mit - soweit nichts anderes angegeben ist - 2 bis 8, insbesondere 2 bis 6 und besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffato- en.
Der Begriff "Alkinyl" umfasst geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylgruppen, die vorzugsweise eine Dreifachbindung aufweisen, wie Ethinyl, Prop-2-in-l-yl, etc., vorzugsweise mit - so- weit nichts anderes angegeben ist - 2 bis 8, insbesondere 2 bis 6 und besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkanoyl meint CO-Alkyl, z.B. Acetyl.
Der Begriff "Alkylen" umfasst geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methylen, Eth-1, 1-ylen, Eth-l,2-ylen, Prop-l,l-ylen, Prop-l,2-ylen, Prop-l,3-ylen, Prop-2,2-ylen, But-1, 1-ylen,
But-l,2-ylen, But-l,3-ylen, Bι_it-l,4-ylen, But-2,2-ylen, 2-Methyl- prop-l,3-ylen, Pent-1, 1-ylen, Pent-l,2-ylen, Pent-l,3-ylen, Pent-l,4-ylen, Pent-l,5-ylen, Pent-2,2-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, Pent-3,3-ylen, l-Methylbut-l,4-ylen, 2-Methyl- but-l,4-ylen, etc., vorzugsweise mit - soweit nichts anderes angegeben ist - 1 bis 18, insbesondere 3 bis 10 und besonders bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. In Zusammenhang mit der Gruppe D können diese Reste eine oder mehrere Reste Z umfassen, so daß sich Alkylenreste ergeben können, deren Kohlenstoffkette durch einen oder mehrere Reste Z unterbrochen ist oder in denen gesättigte Bindungen durch ungesättigte Bindungen (Alkenylen; Alkiny- len) ersetzt sind. So können sich geradkettige oder verzweigte ungesättigte Reste ergeben, deren Anzahl und Anordnung der Kohlenstoffatome derjenigen der zuvor genannten Alkylenreste ent- spricht, wobei jeodch eine oder mehrere Einfachbindungen durch entsprechende ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindungen ersetzt sind.
Der Begriff "Halogen" umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- atom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Der Begriff "heterocyclischer Rest" umfasst insbesondere 5- und 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die aromatisch oder nicht-aromatisch, mono- oder bicyclisch, und/oder benzoannelliert sein können, mit vorzugsweise - soweit nichts anderes angegeben ist - 1, 2, 3 oder 4, gleichen oder verschiedenen, unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen. Hierzu gehören vor allem Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzo- thienyl, Pyrrolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazo- lyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Thiadiazolyl und Triazo- lyl.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen setzen sich aus vier Strukturelementen L, D, B und G in der gemäß Formel I gege- benen Anordnung zusammen. Zwei dieser Gruppen, nämlich L und G stehen für aromatische carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme, die gegebenenfalls auch substituiert sein können. Bei der Gruppe D als Bindeglied zwischen L und B handelt es sich in der Regel um einen aliphatischen oder heteroaliphatischen Rest mit einer Kettenlänge von vorzugsweise mindestens vier Atomen. Die Anknüpfung an den Rest L erfolgt vorteilhafterweise über eine Funktionalität. Insbesondere werden dort Amid-, Ester-, Ether- und bevorzugt Thioether-Bindungen ausgebildet. Dabei sitzen die Carbonylgruppen von Amid- oder Esterbindungen vorzugsweise am Aromaten. Bei der Gruppe B als Bindeglied zwischen D und G handelt es sich um einen heteroalicyclischen Rest, der in der Regel über ein Stickstoffatom an D gebunden ist. Die Verknüpfung mit G ist in gewissen Grenzen variabel, sie sollte aber zu einem akzeptablen Abstand von D und G führen, weshalb die Anknüpfungspunkte vorteilhafterweise in 1,4- oder 1,5-Position gewählt sind.
L steht vorzugsweise für einen der folgenden Reste:
Figure imgf000013_0001
worin
R3 für Axl, OR1, R1, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen, CN, CONRiR2, COOR1, N02, NRiR2, SR1, OS02R1, SO^1 steht;
R4 bis R6 unabhängig voneinander für H, Cι-C6-Alkyl, OR1, CN, NR^2, SR1, CF3 stehen;
R7 für H, Cι-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
M für N oder CR1 steht .
Besonders bevorzugt steht L für einen der folgenden Reste :
Figure imgf000013_0002
worin
R3 für Axl, R1, COOR1, N02, NRiR2, SR1, OS02CF3, S02R1, CF3, CHF2 steht,
R4 bis R6 für H, Cι-C6-Alkyl, OR1, NR2R2 stehen;
R7 für H, Cι-C6-Alkyl steht.
Axl steht bevorzugt für einen der folgenden Substituenten:
Figure imgf000014_0001
worin
R4 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
R7 bevorzugt für Cι-C4-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt steht Axl für einen der folgenden Substituenten:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0002
worin R4 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 bevorzugt für Cι-C-Alkyl steht.
Insbesondere bevorzugt "sind die vorstehend angegebenen Phenyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl- und Pyrrolylsubstituenten.
Axl substituiert bevorzugt Triazolyl, insbesondere Triazol-5-yl in 3-Position.
D steht vorzugsweise für eine C-Co-Alkylengruppe oder eine Z umfassende C3-Cιo-Alkylengruppe, wobei die Gruppe Z ausgewählt ist unter O, S, NR2, C3-C6-Cycloalkyl, CO, CONR2, CH2, einer Doppel- und einer Dreifachbindung, und eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen Z in der Alkylengruppe vorhanden sein können.
Wenn die Alkylengruppen wenigstens eine der Gruppen Z umfassen, können diese in der Alkylenkette an beliebiger Stelle und insbesondere in Position 1 oder 2 der Gruppe D (vom Rest L her gesehen) angeordnet sein. Die Reste CONR2 und COO sind vorzugsweise so angeordnet, dass jeweils die Carbonylgruppe dem Rest L zugewandt ist. Besonders bevorzugt steht D für -Z-C3-C6-Alkylen oder -Z-C3-C6-Alkenylen, insbesondere für -Z-CH2CH2CH2-,
-Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C (CH3 )=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- oder für einen linearen - Z-C7-Cι0-Alkylenrest, wobei Z an den Rest L gebunden ist. Z steht vorzugsweise für CH2 , 0 und insbesondere S . Weiterhin bevorzugt steht D für -C-Cιo-Alkylen oder -C-Cιo-Alkenylen, insbesondere -(CH2) -, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C (=CH2)CH2- oder -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
B steht vorzugsweise für einen der folgenden Reste:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Von diesen Resten sind besonders bevorozugt die fol -geonden Reste:
-N N-
X-J - o~ -o-
Figure imgf000016_0003
die im Folgenden mit Bl bezeichnet werden.
Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Reste:
Figure imgf000016_0004
die im Folgenden mit B2 bezeichnet werden.
Die Gruppe G kann einen, zwei, drei oder vier Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, die sich insbesondere in m-Stellung und/oder p-Stellung befinden, aufweisen. Diese Substituenten werden vorzugsweise ausgewählt unter Ci-Cg-Alkyl, Halo- gen-C -C6-alkyl, N02, CN, C02R1, Halogen, insbesondere Chlor, Phenyl, Pyrrolyl, I idazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Steht einer der Substituenten für C-Cß-Alkyl, so ist eine ver- zweigte Gruppe und insbesondere Isopropyl oder t-Butyl bevorzugt. Vorzugsweise steht G für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 4(6)- oder 5- Pyrimidinyl.
Wenn einer der Substituenten der Gruppe G für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, so handelt es sich beispielsweise um einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Pyri- din-, Pyrimidin-, Triazin-, Pyrrol-, Thiophen- oder Pyrazolrest, wobei ein Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol- oder Thienylrest bevorzugt ist.
Wenn einer der Substituenten des Restes G für einen carbocyclischen Rest steht, handelt es sich insbesondere um einen Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Wenn G mit einem carbocyclischen Rest kondensiert ist, handelt es sich insbesondere um einen Naphthalin-, Di- oder Tetrahydrohäph-"" thalinrest.
In Substituenten OR1 steht R1 vorzugsweise für H, Alkyl, CF3, CHF2 oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht OR1 für Methoxy, Tri- fluormethoxy oder Phenoxy.
In Substituenten COOR1 steht R1 für H oder Alkyl. Insbesondere bevorzugt steht COOR1 für Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Eth- oxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycar- bonyl oder t-Butoxycarbonyl.
In Substituenten SR1 steht R1 vorzugsweise für Alkyl. Insbesondere bevorzugt steht SR1 für Thiomethyl.
In Substituenten S02R1 steht R1 vorzugsweise für H oder Alkyl. Insbesondere bevorzugt steht S02R1 für Methylsulfonyl.
In Substituenten OSO2 1 steht R1 für Wasserstoff oder Alkyl. Ins- besondere bevorzugt steht OSO2R1 für OS02CH3 und OS02CF3.
In Substituenten COR1 steht R1 vorzugsweise für H, Alkyl oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht COR1 für Formyl, Acetyl oder Benzoyl.
In Substituenten C0NR1R2 steht R1 vorzugsweise für H oder Alkyl und R2 vorzugsweise für H, Alkyl oder COR1. Insbesondere bevorzugt steht CONRiR2 für CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2 oder CONHCOCH3. In Substituenten NR^-R2 steht R1 vorzugsweise für H, Alkyl oder phenylsubstituiertes Alkyl und R2 für H, Alkyl oder COR1. Insbesondere bevorzugt steht N iR2 für NH2, NHCH3, N(CH3)2, NH-Benzyl oder NHCOCB3.
In Substituenten S02NR1R2 steht R1 vorzugsweise für H oder Alkyl und R2 vorzugsweise für H, Alkyl oder COR1. Insbesondere bevorzugt steht S02NR1R2 für Sulfamoyl.
In Gruppen NR2 steht R2 vorzugsweise für H, Alkyl, phenylsubstituiertes Alkyl oder COR1. Insbesondere bevorzugt steht NR2 für NH, NCH3, NCOCH3 oder NCH2-Phenyl.
In Gruppen CONR2 steht R2 vorzugsweise für H, Alkyl, phenylsubsti- tuiertes Alkyl oder COR1. Insbesondere bevorzugt steht CONR2 für CONH, CONCH3 oder CONCH2-Phenyl.
Insbesondere dann, wenn L für Phenyl oder Benzothienyl steht, ist dieser Rest über eine Amidbindung an D gebunden. Mit anderen Wor- ten umfasst D dann wenigstens eine Gruppe Z = CONR2, dessen Carbo- nylgruppe an den Phenyl- oder Benzothienylrest gebunden ist. In diesem Fall steht R2 vorzugsweise für Wasserstoff.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man Verbindungen, in denen L für einen Rest der Formel
R3
Figure imgf000018_0001
steht. Die bevorzugte Anbindungsstelle dieses Restes L an D ist die 2-Position. Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsform sind in den Beispielen der WO 96/02519 beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man Verbindungen, worin L für einen Rest der Formel
Figure imgf000019_0001
steht. Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsform sind in den Beispielen der WO 96/02520 genannt, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man Verbindungen, in denen L für einen Rest der Formel
N—M
R»- X
steht, worin M für N oder CR1 steht. Die Anbindung an D erfolgt für 1,3,4-Thiadiazolgruppen bevorzugt über die 2-Position und für 1,3-Thiazolgruppen bevorzugt über die 5-Position. Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsform sind in den Beispielen der WO 96/02246 genannt, auf die Bezug genommen wird.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform verwendet man Verbindungen der Formel I, worin L für einen der folgenden Reste steht:
Figure imgf000019_0002
Besonders bevorzugte Reste hieraus sind Pyridinyl und Imidazolyl. Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsform sind in den Beispielen der WO 96/02246 genannt, auf die Bezug genommen wird. Für die vorstehend beschriebenen besonderen Ausführungsformen gelten die Angaben zu den Resten R1 bis R7 entsprechend.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man Verbindungen, worin B für einen 7- oder 8-gliedri- gen gesättigten Ring mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen steht, wobei sich die Stickstoffheteroatome in 1,4- oder 1,5-Po- sition befinden und der Ring in 1-Position an den Rest D und in 4- oder 5-Position an den Rest G gebunden ist und wobei der Ring außerdem eine Doppelbindung in 3- oder 4-Position aufweisen kann. Dementsprechend steht B besonders bevorzugt für einen der folgenden Reste:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsformen sind in den Beispielen der WO 97/25324 genannt, auf die Bezug genommen wird.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man Verbindungen der Formel I, worin L für eine Gruppe der Formel
N—N '/ ^
Axl^ ^N R7
und B für einen der folgenden Reste:
Figure imgf000020_0003
oder wenn Axl für den 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen aromatischen Ring, der wie angegeben substituiert sein kann, steht, B auch für einen der folgenden Reste:
Figure imgf000021_0001
stehen kann.
Spezielle Verbindungen dieser Ausführungsform sind in den Beispielen der WO 99/02503 genannt, auf die Bezug genommen wird.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man eine der in den Beispielen aufgezählten Verbindungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfin- düng verwendet man Verbindungen der Formel I, worin
L ausgewählt ist unter
Figure imgf000021_0002
D ausgewählt ist unter -Z-C3-C6-Alkylen oder
-Z-C3-C6-Alkenylen, insbesondere -Z-CHCH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2- oder -Z-CH2CH(CH3)CH2- und vor allem -Z-CH2CH2CH2- oder -Z-CH2CH2CH2CH2-, linearen -Z-C7-Cι0-Alkylenresten, insbesondere -Z-(CH2)7- oder -Z-(CH2)8-, C4-Cι0-Alkylen oder C4-Cιo-Alkenylen, insbesondere -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2- oder -CH2CH2CH(CH3 )CH2-;
B ausgewählt ist unter
Figure imgf000021_0003
und G ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Pyrimidinyl, wobei Substituenten unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt sind unter Alkyl, vor allem t-Butyl oder Isopropyl, Halogen, vor allem Chlor, CN, N02 und Halogenalkyl, vor allem CF3 und CF2H;
wobei Z von den oben angegebenen Bedeutungen insbesondere für CONH steht, wenn L Phenyl ist, und in den anderen Fällen für S steht, und R3, R4 und R5 von den oben angegebenen Bedeutungen un- abhängig voneinander insbesondere für Wasserstoff, Amino, Alkyla- mino oder OH stehen, R3 zudem auch für Axl stehen kann, wobei Axl bevorzugt Phenyl, Pyrrolyl oder Pyridinyl ist, und R7 von den oben angegebenen Bedeutungen insbesondere für Wasserstoff oder bevorzugt für Alkyl steht.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
L - D - Y1
worin Y1 für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy etc., und Z die oben genannten Bedeutungen besitzt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H - B - G
umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
L - Dl - Z^-H (IV)
worin Z1 für O, NR1 oder S und Dl für Cι-Cι0-Alkylen oder eine Bindung steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y - D2 - B - G (V)
wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und D2 für C2-Cιo- Alkylen steht, wobei Dl und D2 zusammen 1 bis 18 C-Atome aufweisen,
umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
L - Y1 (VI)
worin Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
H - Zi - D - B - G (VII)
worin Z1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt; oder
d) eine Verbindung der Formel (VIII)
NC - D - B - G (VIII)
in eine Verbindung des Typs (IX)
G D ^ N
B C (IX)
I N
überführt,
und diese mit einer Dicarbonyl-Verbindung in bekannter Weise umsetzt; oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
0
(X)
Ll H
mit literaturbekannten Reagenzien, wie z.B. 1,3-Propandithiol, KCN/Wasser, TMSCN (Trimethylsilylcyanid) oder KCN/Morpholin, wie z.B. beschrieben in
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 oder D. Seebach, Synthesis 1969, 17 und 1979, 19 oder H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 oder van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al., Synthesis 1979, 633, zu den Produkten (Xa) (exemplarisch mit 1,3-Propandithiol)
Figure imgf000024_0001
umpolt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Y1 - D3 - B - G (XI)
wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und D3 für C3-C9- Alkylen steht, das eine Gruppe Z enthalten kann, kettenverlängert, wobei man nach Entschützen oder Reduktion Verbindungen der Formel (Ia)
T - Z3 - D2 - B - G (Ia)
worin Z3 für CO oder eine Methylengruppe steht und Z3 und D2 zusammen 4 bis 10 C-Atome aufweisen, erhält; oder
g) eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
γ3 _ D _ B - G (XII)
worin Y3 für ein Phosphoran oder einen Phosphonsäureester steht, analog zu üblichen Methoden, wie zum Beispiel beschrieben in Hou- ben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie" 4. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Band V/lb S. 383 ff oder Bd V/lc S. 575 ff, umsetzt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die die Gruppe COO oder CONR7 umfaßt, kann darin bestehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
0
11 (XIII) D4 Y2 worin Y2 für OH, OCι-C-Alkyl, Cl oder zusammen mit CO für eine aktivierte Estergruppe und D4 für Co-Cg-Alkylen, das eine Gruppe Z enthalten kann, steht, mit einer Verbindung der Formel (XIV)
Z2 - D - B - G (XIV)
worin Z2 für OH oder NR7 steht, umsetzt, wobei L, D, B und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der Formel III sind AusgangsVerbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formeln V, VII, VIII.
Verbindungen der Formel III werden hergestellt nach Standardmethoden, wie z.B. beschrieben in J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem.-19-78-, -21, 1303 oder C.B. Pollard,-J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199,
oder indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
HB3 (XV)
worin B3 für
Figure imgf000025_0001
und Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe z.B. Butyloxycar- bonyl, Benzyl, oder Methyl, steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
Y4 - G (XVI)
worin Y4 für B(OH)2, -SnBu3, Trifluormethansulfonyloxy steht oder die für Y1 angegebenen Bedeutungen besitzt in bekannter Weise umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
Q - B4 (XVII)
worin B4 für
Figure imgf000026_0001
steht und Y4 und Q die oben angegebene Bedeutung besitzen
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
Y5 - G (XVIII)
worin Y5 für Borderivate, wie z.B. B(0H)2 oder eine metallhaltige Abgangsgruppe, z.B. SnR3 (R = Butyl oder Phenyl) oder Zinkhaloge- nid steht, wenn Y4 für Halogen oder Trifluormethylsulfonyloxy steht; oder worin Y5 für Halogen oder Trifluormejthylsulfonyloxy steht, wenn Y4 für Borderivate, wie z.B. B(0H)2 oder eine metallhaltige Abgangsgruppe, z.B. SnR3 (R = Butyl oder Phenyl) oder Zinkhalogenid, steht, nach bekannten Verfahren umsetzt, wie z.B. beschrieben in
S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 oder
J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 bzw.
J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504 oder
Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
ooddeerr 0 (XI )
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
mit einer Verbindung M - G,
worin M für ein Metall wie z.B. Li, MgY6 und Y6 für Brom, Chlor oder Jod steht, umsetzt.
M-G kann nach literaturbekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen des Typs B sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B.
1,4- und 1,5-Diazacycloalkane: L. Börjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145 1, 4-Diazacyclooct-6-ene:
W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143
1-Azacyclooctanone : N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
1-Azacycloheptanone :
A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631
Verbindungen des Typs L sowie G sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden wie z.B. beschrieben in A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder "The Chemistry of Heterocyclic Co pounds", J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitierten Lite- ratur oder der vorstehend zitierten Patentliteratur.
Die Verbindungen des Typs der Formel (IV) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. beschrieben in A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive He- terocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitierten Literatur oder in S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 oder Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.
Weitere Synthesemöglichkeiten ergeben sich dem Fachmann aus den in WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/25324, WO 99/02503 und WO 98/05178 geschilderten Verfahren und insbesondere aus den dort angegebenen erläuternden Herstellungs- beispielen.
Von den vorstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere diejenigen von Vorteil, die eine hohe Affinität zu Dopamin-D3-Rezeptoren besitzen. In diesem Sinne besonders bevor- zugt sind Verbindungen, die in vitro K-Werte von weniger als 1 μM und vor allem von weniger als 200 nM besitzen. Geeignete Testverfahren zur Auswahl dieser Verbindungen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können Bindungsaffinitäten zu D3-Rezeptoren in Rezeptorbindungsstudien über die Verdrängung von [125I]-Iodosulpirid bestimmt werden.
Insbesondere von Vorteil sind diejenigen der zuvor beschriebenen Verbindungen, die selektiv an Dopamin-D3-Rezeptoren binden. Von Bedeutung sind in diesem Zusammenhang vor allem Selektivitäten gegenüber D -Rezeptoren, D4-Rezeptoren, αl- und/oder α2-adrener- gen-Rezeptoren, serotinergen Rezeptoren, vor allem 5HT1A und 5HT7, muskarinergen Rezeptoren, histaminischen Rezeptoren, Opiatrezeptoren und insbesondere gegenüber Dopamin-D2-Rezeptoren.
Auch für diese Rezeptoren sind dem Fachmann einschlägige Testver- fahren zur Bestimmung von Bindungsaffinitäten bekannt. Rezeptorbindungsstudien an Di-, D2- und D4-Rezeptoren können beispielsweise über die Verdrängung von [3H]SCH23390, [125I]Iodosulpirid bzw. [3H]Spiperon vorgenommen werden.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist die Selektivität κi(D 2) /Ki(D3) , die vorzugsweise wenigstens 10, besser noch wenigstens 50 und besonders vorteilhaft wenigstens 100 beträgt.
Im Hinblick auf die Effektorfunktion verwendet man gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung diejenigen der vorstehend genannten Verbindungen, die partielle Dopa in- D3-Rezeptor-Agonisten darstellen.
Auch zur Ermittlung von Effektorfunktionen stehen dem Fachmann hinlänglich bekannte Testverfahren zur Verfügung. Beispielsweise führen D3-Rezeptor-Agonisten in D3-exprimierenden Zellen zu einer Abnahme intrazellulärer cAMP-Spiegel, die direkt über die an sich bekannte Bestimmung von cAMP oder indirekt beispielsweise über cAMP-abhängige Reporter bestimmt werden können. Ein weiteres Bei- spiel ist die Erhöhung der Affinität der c-Untereinheit von G- Proteinen für GTP, die über die Stimulierung der Bindung von 35s_G P an G-Proteine gemessen werden kann. Die Stimulierung des 3H-Thymidin-Einbaus in D3-Rezeptor exprimierenden Neuroblastoma- zellen durch D3-Rezeptor-Agonisten und die Veränderung intrazellu- lärer pH-Werte durch Veränderungen der Säureexkretion sind weitere Möglichkeiten, Effektorfunktionen erfindungsgemäß zu verwendender Verbindungen zu bewerten.
Geeignete Modelle im Bereich der Suchterkrankungen basieren auf suchttypischen Verhaltensweisen von Tieren, denen psychotrope
Substanzen verabreicht werden. Beispielsweise werden Tiere darauf trainiert, bei Behandlung mit Wirkstoff eine Taste und bei Behandlung mit Placebo eine andere Taste zu drücken. Die Testsubstanz wird auf ihre Fähigkeit untersucht, ein derartiges Verhal- ten zu induzieren, die durch eine weitere psychotrope Substanz induzierte Antwort zu supprimieren oder eine weitere psychotrope Substanz zu ersetzen. In ähnlicher Weise können die Tiere dahingehend konditioniert werden, daß sie einen bestimmten Ort bevorzugen. Ein weiteres Beispiel basiert auf der Fähigkeit eines Wirkstoffes, ein Tier dazu zu bringen, sich diesen Wirkstoff selbst zu verabreichen, gewöhnlicherweise durch Aktivierung einer Pumpe, die an einen Katheter angeschlossen ist. Auch die Fähig- keit eines Wirkstoffs, im Anschluß an eine chronische Verabreichung bei Entzug physische Symptome hervorzurufen, stellt eine Möglichkeit dar, das psychotrope Potential bzw. die Fähigkeit, der psychotropen Wirkung eines bestimmten Wirkstoffes entgegenzu- wirken, zu beurteilen.
Ganz besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen, die sowohl die vorstehend beschriebenen vorteilhaften Bindungseigenschaften an Dopamin-D3-Rezeptoren aufweisen, als auch eine oder mehrere der beispielhaft beschriebenen Effektorfunktionen ausüben. Vorzugsweise führen solche Verbindungen in D2-exprimierenden Zellen nicht oder erst in wesentlich höherer Konzentration zu den vorstehend beschriebenen Effekten.
Von Vorteil sind Verbindungen, die selbst keine psychotrope Wirkung besitzen. Dies kann im Test auch an Ratten beobachtet werden, die nach Verabreichung erfindungsgemäß brauchbarer Verbindungen die Selbstverabreichung von psychotropen Substanzen, beispielsweise Kokain, drosseln.
Die vorstehend beschriebenen und weitere in ähnlicher Weise geeignete Testsysteme können die Grundlage bilden für in vitro- Screening-Verfahren, vorzugsweise zum primären Screening, mit denen man aus den beschriebenen Verbindungen diejenigen auslesen kann, die im Hinblick auf die erfindungsgemäße Anwendung besondere Vorteile bieten. Dies ist automatisierbar. Screening-Roboter dienen der effizienten Auswertung der vorzugsweise auf Mikroti- terplatten angeordneten Einzelassays.
Eine besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist der im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte Scintillation Proximity Assay, kurz SPA genannt. Kits und Komponenten zur Durchführung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, beispielweise bei Amersham Pharmacia Biotech.
Eine weitere besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist die im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte FlashPlate-Technologie. Kits und Komponenten zur Durchführung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, bei- spielweise bei NEN Life Science Products . Dieses Prinzip basiert ebenfalls auf Mikrotiterplatten (96er oder 384er), die mit Scin- tillationssubstanz beschichtet sind.
Weitere, vor allem zum sekundären Screening geeignete Testverfah- ren beruhen auf in-vitro und in-vivo Modellen für erfindungsgemäß zu behandelnde Indikationen. Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Verbindungen beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge ei- nes oder mehrerer Verbindungen, in der Regel der pharmazeutischen und tierarzneilichen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbezieht.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder Wirkstoffhaltigen Präparaten, so daß einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von vorzugsweise etwa 1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe bzw. von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe zugeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres. So werden die Liganden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipien- ten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Liganden und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subku- tanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbeson- dere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro- gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspen- sionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Inhibitoren gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
Geeignete Exzipienten sind in den einschlägigen Arzneimonographien gelistet. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hy- drokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmit- tel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternare Ammoniumver- bindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Cremeoder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten- Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmit- tel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulen- dorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
5- ( {3- [4- (3 , 5-Dichlorphenyl) -1-piperazinyl]propyl}sulfa- nyl) -1, 3 , 4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 2 5-[ (2-Methyl-3-(4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl)pro- pyl) sulfanyl]-1, 3, 4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 3
2-[ {3-(4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl}propyl)sulfa- nyl]-4-pyrimidinol;
Beispiel 4
5- ( 6- ( 4- [ 3- ( Trif luormethyl ) phenyl ] - 1-piperazinyl ) he- xyl) -1 , 3 , 4-thiadiazol-2-amin; Beispiel 5 l-{ ( 2E) -4- [ (4-Hydroxy-2-pyrimidinyl) sulfanyl] -2-bute- nyl}-4- [ 3- (trifluormethyl)phenyl]piperazindiium-dichlorid;
Beispiel 6
4-Methyl-5-[ (3- (4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl)pro- pyl) sulfanyl]-4H-1, 2 , 4-triazol-3-amin;
Beispiel 7 2- ( [ 3- ( 4- [3- (Trifluormethyl)phenyl ] -3 , 6-dihydro-l ( 2H) -pyridinyl) ropyl]sulfanyl) -4-pyrimidinol;
Beispiel 8
2-( {3- [4- (3-Isopropylphenyl)-l-piperazinyl]propyl}sulfanyl) -4-py- rimidinol;
Beispiel 9
5- [ ( 3-{4-[ 6-( rifluormethyl) -2-pyridinyl]-l-piperazinyl}pro- pyl) sulfanyl}-l , 3 , 4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 10
5-[ ( (2E)-4-(4-[6-(Trifiuormethyl)2-pyridinyl]-l-piperazi- nyl}-2-butenyl)sulfanyl]-l,3,4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 11
5-({3-[4-(3, 5-Ditert-butylphenyl) 1-piperazinyl]propyl}sulfa~ nyl) -4-methyl-4H-l , 2 , 4-triazol-3-amin;
Beispiel 12 5-( {7-[4-(3-Isopropylphenyl)-l-piperazinyl]heptyl}sulfa- nyl) -1 , 3 , 4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 13
4-Ethyl-5-[ (3- ( 4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl)pro- pyl) sulfanyl] -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-amin;
Beispiel 14
2- [ ( 3-{4- [ 2-tert-Butyl-6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl ]-l-pipe- razinyl}propyl) sulf nyl]-4-pyrimidinol, insbesondere dessen Fu- marsäuresalz;
Beispiel 15
3_( 4-{8-[ ( 5-Amino-l , 3 , 4-thiadiazol-2-yl) sulfanyl]octyl) -1-pipera- zinyl)benzonitril; Beispiel 16
5-[ ( 3-{4- [6-Methyl-2- ( lH-pyrrol-1-yl) -4-pyrimidinyl] -1-piperazi- nyl}propyl) sulfanyl]-1, 3 , 4-thiadiazol-2-amin;
Beispiel 17
4-Methyl-5-[ (3-{4-[6-Methyl-2-( lH-pyrrol-1-yl) -4-pyrimidi- nyl]-l-piperazinyl}propyl) sulfanyl] -4H-1,2 ,4-triazol-3-amin;
Beispiel 18 5-[ { (2E) -4- (4-[2-tert-Butyl-6- (trifluormethyl)-4-pyrimidi- nyl]-l-piperazinyl)-2-methyl-2-butenyl}sulfanyl]-4-me- thyl-4H-l , 2 , 4-triazol-3-amin;
Beispiel 19 1-[ 3-(Difluormethyl)phenyl) -4- ( 3- ( [ 4-methyl-5- (methylamo- nio) -4H-1, 2 ,4-triazol-3-yl]sulfanyl)propyl) iperazin-4-ium-di- chlorid;
Beispiel 20 5- ( {3- [4- (2 , 6-Ditert-butyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propyl}sulfanyl)-1, 3, 4-thiadiazol-2-amin.
Die in den Beispielen 1 bis 20 aufgeführten Verbindungen sind selektive Dopamin-D3-Liganden, deren Affinität zu D2-Rezeptoren bzw. D3-Rezeptoren gemäß den in den Referenzbeispielen angegebenen Methoden zu einem Verhältnis Ki(D2)/Kι(D3) von mehr als 10 bestimmt wurde .
Referenzbeispiele
Biologische Untersuchungen - Rezeptorbindungsstudien
1) D3-Bindungstest
Für die BindungsStudien wurden klonierte humane D3-Rezeptor- expri ierende CCL 1,3 Mäusefibroblasten, erhältlich bei Res. Bioche icals Internat. One Strath ore Rd. , Natick, MA 01760-2418 USA, eingesetzt.
Zellpräparation
Die D3 exprimierenden Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (GIBCO Nr. 041-32400 N) ; 100 E/ml Penicillin und 0,2% Streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) vermehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 107-Zel- len/ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inkubiert. Die Zellen wur- den bei 200 g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Bindungstests
Für den D3-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM Quinolinol, 0,1% Ascorbin- säure und 0,1% BSA) in einer Konzentration von ca. 106 Zellen/250 μl Testansatz suspendiert und bei 30°C mit 0,1 nM 125Jodsulpirid in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-6M Spiperon bestimmt.
Nach 60 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszäh- 1er quantifiziert.
Die Bestimmung der Kj.-Werte erfolgte über nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Programm LIGAND.
2) D2-Bindungstest
Zellkultur
HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D2A- Rezeptoren wurden in RPMI 1640 mit Glutamax I™ und 25 mM HE- PES mit 10% fötalem Kälberserumalbumin kultiviert. Alle Medien enthielten 100 Einheiten pro ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin. Die Zellen wurden in feuchter Atmosphäre mit 5% C02 bei 37°C gehalten.
Die Zellpräparation für BindungsStudien erfolgte durch Tryp- sinisierung (0,05% Trypsinlösung) für 3-5 Minuten bei Raumtemperatur. Danach wurden die Zellen bei 250 g 10 Minuten zentrifugiert und 30 Minuten bei 4 °C mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, 10% Glycerol, pH 7,4) behandelt. Nach Zentrifuga- tion bei 250 g für 10 Minuten wurde der Rückstand bei -20°C bis zum Gebrauch aufbewahrt.
Rezeptorbindungstests
Dopamin-D2-Rezeptor "low affinity State" mit 125l-Spiperon (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Die Ansätze (1 ml) setzten sich zusammen aus 1 x 105 Zellen in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 und 2 mM CaCl2, pH 7,4 mit HCl) und 0,1 nM 125I-Spiperon (totale Bindung) oder zusätzlich 1 μM Haloperidol (unspezifische Bindung) oder PrüfSubstanz .
Nach erfolgter Inkubation bei 25°C für 60 Minuten wurden die Ansätze über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Fa. Zinsser, Frankfurt) filtriert und die Filter mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Die Auswertung erfolgte wie unter a) .
Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Programm LIGAND oder durch Umrechnung der ICso-Werte mit Hilfe der Formel von Cheng und Pru- soff .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests sehr gute Affinitäten am D3-Rezeptor (< 1 μmolar, insbesondere < 100 nmolar) und hohe Selektivitäten gegenüber dem D2- Rezeptor.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
L - D - B - G (I)
worin
für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heteromonocy- clus Ll mit 1, 2 oder 3 unter 0, N und S unabhängig voneinander ausgewählten Heteroatomen
oder einen aromatischen oder heteroaromatischen unter der Gruppe L2
L2
Figure imgf000036_0001
ausgewählten Rest steht, wobei L gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cι-C8-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCι-C8-Alkyl, Phenyl oder Halogen substituiert ist; OR1, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Halogen, CN, CONR^-R2, COOR1, N02, RiR2, SR1, SO2R1, S02NR1R2, 0S02R1, Axl oder Phenoxy, das gegebenenfalls durch Cι-C6-Alkyl, OC-C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist; Ci-Cö-Alkanoyl oder Benzoyl;
worin Axl für Phenyl, Naphthyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Hete- roatomen steht,
wobei Axl gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCι-C6-Al- kyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist; Cι-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, COR1, COOR1, NRiR2, N02 , SR1 , S02R1, SO^RiR , oder
Phenyl, das gegebenenfalls durch Cι~C6-Alkyl, OCι-C6-Al- kyl, NRXR2, CN, CF3, CHF2, oder Halogen substituiert ist; und wobei der erwähnte heterocyclische aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Phenylring kondensiert sein kann;
R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Cι.-C8-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCι-C8-Alkyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist, steht;
R2 die für R1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder für COR1 oder CO2R1 steht;
D für eine Cι-Cι8-Alkylengruppe oder eine Cι-Cι8-Alkylen- gruppe, die wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR2, C3-C6-Cycloalkyl, CO, CONR2, CH , einer Doppel- und einer Dreifachbindung, wobei R2 wie oben definiert ist, steht;
B für einen 6-, 7- oder 8-gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen steht, wobei sich die Stickstoff eteroatome in 1,4- oder 1,5-Position befinden und der Ring in 1-Position an den Rest D und in 4- oder 5-Position an den Rest G gebunden ist und wobei der Ring außerdem eine Doppelbindung in 3- oder 4-Position aufweisen kann;
G für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl steht,
wobei G gegebenenfalls 1 , 2 , 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OR1, Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Cι~C6-Alkoxy-Cι-C6-alkyl, Halogen-Cι-C6-alkyl, Halo- gen-Cι-C6-alkoxy, Halogen, CN, CO2R1, N02f SO.2R1, SO3R1, NR1R2, S02NR1R2, SR1, einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring mit 1 oder 2 unter O, S und N unabhängig voneinander ausgewählten Heteroatomen, wobei der carbocyclische oder der heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Cι-C8-Alkyl, Phenyl, Phe- noxy, Halogen, OCχ-C8-Alkyl, OH, N02, oder CF3,
wobei G gegebenenfalls mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann;
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, die auf Dopamin D3-Ligan- den ansprechen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung psychiatrischer Störungen.
3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Sucht.
4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Behandlung von Störungen, die durch psychotrope Substanzen, insbesondere durch Opioide oder Kokain, vermittelt werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin L für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
steht, worin R3 für Axl, OR1, R1, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen, CN, CONRiR2, COOR1, N02, NR2R2, SR1, OS02R1 , SO2R1 steht;
R4 bis R6 unabhängig voneinander für H, Cι-C6-Alkyl, OR1, CN, NRiR2, SR1, CF3 stehen;
R7 für H, Cι-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
M für N oder CR1 steht;
und die übrigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin L für
Figure imgf000039_0001
steht, worin
R3 für Axl, R1, COOR1, N02, NRiR2, SR1, OS02CF3, S02R1, CF3 , CHF2 steht,
R4 bis R6 für H, Ci-Ce-Alkyl, OR1, NR2R2 stehen;
R7 für H, Cι-C6-Alkyl steht;
und die übrigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin Axl für einen Substituenten der Formel
Figure imgf000040_0001
steht, worin
R4 bis R6 die in Anspruch 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen besitzen;
R7 für Cι-C4-Alkyl steht;
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin Axl für einen Substituenten der Formel
Figure imgf000041_0001
steht, worin die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen.
15
9 . Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0002
25
Figure imgf000041_0003
steht und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 angegebenen Bedeutungen besitzen.
35 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel
-N N- \
40 -o
Figure imgf000041_0004
45 steht und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 angegebenen Bedeutungen besitzen.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer 5 Verbindung der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
steht und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 8 angegebenen Bedeutungen besitzen.
15 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin D für eine CONR2-C3-Cιo-Alky- lengruppe steht, wenn L eine Gruppe L2 ist, oder, wenn L eine Gruppe Ll ist, D für eine Alkylengruppe oder eine Z umfassende Alkylengruppe mit 4 bis 10 bzw. 3 bis 10 Kohlenstoffa-
20 tome steht, und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 11 genannten Bedeutungen besitzen.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I,
25
D - B - G (I)
worin D für -Z-C3-C6-Alkylen, insbesondere -Z-CH2CH2CH2-, 30 -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-,
-Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- oder für einen linearen -Z-C7-Cιo-Alkylenrest steht;
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 11 35 angegebenen Bedeutungen besitzen.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin Z für CH2, 0 oder S steht, und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 13 ange-
40 gebenen Bedeutungen besitzen.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin G für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Py-
45 rimidinyl, 4 ( 6 ) -Pyrimidinyl oder 5-Pyrimidinyl steht, und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 14 genannten Bedeutungen besitzen.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wenigstens einer Verbindung der Formel I, worin G einen oder zwei Substituenten in m- und/oder p-Stellung aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cg-Alkyl, CF3, CHF2, N0 , CN, C02R1, Halogen, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 15 angegebenen Bedeutungen besitzen.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 einer Verbindung der Formel I, worin L ausgewählt ist unter
Figure imgf000043_0001
D für -Z- ( CH2 ) 3- oder -Z- ( CH2 ) 4 ,
B für
Figure imgf000043_0002
und
G für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 16 genannten Bedeutungen besitzen.
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