WO2001070732A1 - Derives pyrazoline ou tetrahydropyridazine et utilisation medicinale de ceux-ci - Google Patents

Derives pyrazoline ou tetrahydropyridazine et utilisation medicinale de ceux-ci Download PDF

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WO2001070732A1
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dihydro
phenyl
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PCT/JP2001/002169
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Junya Fujiwara
Kazuya Sakai
Kenji Kibayashi
Fumiki Shimada
Yoshio Shiga
Shiro Takagi
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Mitsui Chemicals, Inc.
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3′-phenyl_2-biazoline derivative and a 3-phenylenedihydrohydropyridazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, as a drug containing the compound and having an activity of activating a glutamate transporter, cerebral ischemic injury (cerebral infarction, cerebral edema) due to glutamate toxicity, head injury, glaucoma, retinopathy, epilepsy The present invention relates to a drug that is effective in treating and / or preventing amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Background technology
  • Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is deeply involved in neuropathy caused by cerebral ischemia. It has been reported that daltamate is excessively effluxed by ischemia in experimental animals, and that glutamate efflux is sustainedly increased in brain tissue of patients with cerebral ischemic injury. (B. Me 1 dr urn: Trends. Pharmaco 1. Sc i. 1990, 11, 379-387) Therefore, by controlling excessive glutamate efflux induced during ischemia, cells It can be expected to protect brain tissue from death.
  • Glutamic acid excessively leaked into the synaptic cleft is maintained in equilibrium by being taken up by neuronal cells or daltamate transporter present in the last mouth site.
  • five transporters (GLT-1, GLAST, EAAC K ⁇ 4 and ⁇ 5) have been cloned as sodium-dependent glutamate transporters, and their functions have been elucidated in recent years.
  • Glutamate transporters are activated when extracellular glutamate levels increase during ischemic injury and are thought to play an important role in protecting neurons from glutamate toxicity.
  • degeneration of the glutamate transporter may be associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • An object of the present invention is to have a glutamate transporter activating action, cerebral ischemic injury (cerebral infarction, cerebral edema) caused by glutamate toxicity, sequelae of cerebral ischemic injury, head trauma, glaucoma, retina
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, epilepsy and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • cerebral ischemic injury Cerebral infarction, cerebral edema
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and found that a 3-phenyl X-biru 2-birazolin derivative and a 3-phenyl-tetrahydropyridazine derivative strongly activated the dalluminic acid transporter.
  • the present invention has been found to have an effect, and the present invention has been completed.
  • the compound according to the present invention has the following formula (1):
  • X guidesX 2 , X 3 , X 4 , and X 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a halogen atom, a nitro group, a carbon atom of 1 Alkoxy group having up to 6 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl sulfone having 1 to 6 carbon atoms A quinyl group or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Y represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and when X 5 is an alkyloxy group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, or an alkyl group, X 5 and Y are combined to form 6 or It may form a 7-membered ring.
  • Q represents a methylene group or an ethylene group.
  • Ar is the following formula:
  • R in Rn represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, n represents an integer of 0 to 4, and Rn represents that R is n.
  • the compound of the above formula (1) includes a 3-phenyl-2-pyrazoline derivative and a 3-phenyltetrahydropyridazine derivative. Further, a pharmacologically acceptable salt of the compound of the formula (1) is also included in the present invention.
  • Preferred embodiments of the compound of the formula (1) according to the present invention include the following compounds.
  • X 5 is an oxygen atom
  • Y is a methylene group
  • 5 and ⁇ combine to form a ring structure
  • Ar is a 3-pyridyl group.
  • the method for producing the compound of the above formula (1) according to the present invention comprises:
  • L represents a hydroxyl group or a leaving group which can be easily displaced by a nucleophilic reagent
  • Ar has the same meaning as in the case of the formula (1)
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises the compound of the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ischemic injury Cerebral infarction, cerebral edema
  • glutamate toxicity in nerve cells sequelae of cerebral ischemic injury
  • head trauma head trauma
  • glaucoma head trauma
  • retinopathy retinopathy
  • epilepsy a pharmaceutical preparation for treatment and / or prevention of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n- Pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylpropyl group, t-butyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, 3-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1 -Methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, cyclohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group , 1-methylpentyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyloxy
  • halogen atom examples include an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and a fluorine atom.
  • An alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy, n- Examples thereof include a pentyloxy group, an n-hexyloxy group, an isopropyloxy group, a t-butyloxy group, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like.
  • the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, n-butylthio group, and n? Groups such as methylthio, n-hexylthio, isopropylthio, t-butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like.
  • alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfinyl group and ethylsulfinyl group.
  • n-propylsulfinyl group n-butylsulfinyl group, n-pentylsulfinyl group, n-hexylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, t-butylsulfinyl group, cyclopropylsulfinyl group, cyclobutylsulfinyl group, Examples thereof include a cyclopentylsulfinyl group and a cyclohexylsulfinyl group.
  • An alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and an n-propylsulfonyl group.
  • N-butylsulfonyl N-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isopropylsulfonyl, t_butylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl And the like.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of Y represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. , N-butyl, isopropyl, cyclopropyl, t_butyl, cyclobutyl, etc.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of the substituent Rn represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, Ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, cyclopropyl, t-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • the halogen atom include an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and a fluorine atom.
  • any of the optical isomers of R configuration and S configuration with respect to these asymmetric carbons is included in the present invention. .
  • the compound of the formula (1) can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or formic acid, acetic acid, fumaric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as citric acid, maleic acid, oxalic acid, malic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or formic acid
  • acetic acid fumaric acid
  • organic acids such as citric acid, maleic acid, oxalic acid, malic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the proportions of the formulas (2) and (3) are no particular restrictions on the proportions of the formulas (2) and (3), but usually the molar ratio of the former to the latter is 20: 1 to 1:20, preferably 1: 1 to 10: 1. is there.
  • the compound obtained by this reaction can be further purified by a usual method such as recrystallization or silica gel column chromatography.
  • a condensing agent can be used in the reaction.
  • Suitable solvents or dispersing agents used in this reaction include, for example, benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), tetrahydrofuran (hereinafter referred to as DMF). , THF), ethyl ether, 1.2-dimethoxetane, dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • condensing agent usable for the reaction examples include 1, 1'-carbonyldiimidazo (HAStaab: Angew.Chem.Int.Ed.Engl., L, 35367, (1962)), dicyclohexylcarposimid (hereinafter referred to as DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) Carposimid, diphenylphosphoryl azide and the like.
  • This reaction is carried out at a temperature from room temperature to a temperature not higher than the reflux temperature of the reaction mixture, and can be obtained, for example, by heating to -10 to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 48 hours, depending on the conditions.
  • a carboxylic acid chloride can be synthesized from a carboxylic acid using a chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, and phosphorus pentachloride.
  • the acid anhydride can be synthesized from a carboxylic acid using a monoalkyl carbonate such as ethyl ethyl carbonate and a base such as triethylamine.
  • Suitable solvents or dispersants used for the reaction of the 3-carboxylic acid derivative with the 3-phenyl-2-biazoline derivative and the 3-phenyltetrahydropyridazine derivative include methylethyl ketone, 1,4-dioxane, DMF, THF, ethyl ether, 1,2-dimethoxetane, dimethyl sulfoxide, benzene, xylene, toluene, chloroform, dichloromethan, 1,2-dichloroethane, pyridine, etc., and sometimes methanol, ethanol, isopropanol Alcohols such as can be used.
  • the reaction between the 3-substituted phenyl-2-birazolin derivative and the 3-phenyltetrahydropyridazine derivative and the activated carboxylic acid is carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. It is obtained by heating to ⁇ 150 ° C, preferably 0-100 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 48 hours, depending on the conditions.
  • Bases that accelerate this reaction include, for example, organic salts such as pyridine, dimethylaminoviridine, triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • 3-phenyl-1-pyrazoline derivative and the 3-phenyl-1-tetrahydropyridazine derivative of the formula (2) can be synthesized according to the following known method.
  • FJ Mc EV 0 y 3-phenyl synthesized according to J. Med. Chem., 17, 281-286 (1974): cenyl_1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-one According to J. Aubagnac: Bull. Chem. Soc. Fr. 2859-2868 (1972), it is possible to synthesize 3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazine.
  • CE Maxwe 11 iS-Dialkylaminopropiophenone derivative synthesized from acetofxnon derivative according to the method described in Org. Synth, col.
  • the compound can be converted to a 3- (2-xyl) birubazoline derivative by the method described in Journey 1 of the General Chemistry of USSR, 27, 1155-1158 (1957).
  • the compounds included in the formula (1) of the present invention include, for example, the following specific compounds: The present invention is not limited to these compounds.
  • Formulation can be performed by a known method.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and representative examples thereof include solid preparations, liquid preparations, and other suppositories. More specifically, the following various preparations are available.
  • various carriers well known in the art can be widely used as carriers.
  • carriers include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, excipients such as caic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin Binders such as solution, shellac solution, methylcellulose solution, hydroxypropylcellulose solution, polyvinylpyrrolidone solution, carboxymethylcellulose solution, dry starch, sodium alginate, powdered agar, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fat Disintegrating agents such as fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, glyceride stearic acid, starch, lactose, disintegrating inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, Absorption enhancers such as sodium uryl sulfate; humec
  • tablets in the case of tablets, they can be made into tablets coated with a usual coating as required, for example, sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used.
  • carriers include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin, talc, binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, carmelose calcium, agar, etc. And the like.
  • Forceps are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • a diluent generally used in this field for example, water, ethanol , Macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, cottonseed oil, corn oil, laccase oil, olive oil, and the like.
  • water is added to the compound of the present invention, and a suspension of an aqueous solution in the presence of a suitable surfactant, and an interface of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO-60), polysorbate 80, polyethylene dalicol, etc. It can be prepared as an emulsion using an activator.
  • salt, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents and the like may be added.
  • conventionally known carriers can be widely used.
  • examples include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
  • a coloring agent e.g., a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals can be included in the pharmaceutical preparation.
  • the administration method of these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited, and the pharmaceutical preparations are administered according to various preparation forms, age, sex and other conditions of patients, and the degree of disease.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, powders, granules, syrups and capsules are orally administered.
  • they are administered intravenously, alone or in admixture with normal replenishers such as glucose and amino acids, and if necessary intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally.
  • Suppositories are administered rectally.
  • the dosage of these pharmaceutical preparations of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the disease.In general, the amount of the active ingredient compound is 0.001 to l, 000 mg per day per adult per day. It is good to be about. It is preferable that the active ingredient compound is contained in the dosage unit form in the range of about 0.001 to 1,000 mg.
  • Production Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Test Examples of the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 Starting from 3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazine (2.9 g) and using 2-birazinoyl chloride in place of nicotinic acid chloride / hydrochloride, the procedure of Example 1 was repeated. By the same operation, 1.5 g of the title compound was obtained.
  • Example 3 1-Nicotinyl 3-phenyl-1-biazoline (0.1 g) synthesized in Example 3 was dissolved in ethanol (5 ml), and 1N hydrochloric acid ethanol (0.9 ml) was added under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and dried to give 0.1 g of the title compound as yellow crystals.
  • Oral preparation containing 1-nicotinoyl 3-phenyl-1-birazolin methanesulfonate (Example 5) as an active ingredient 50 g of the compound of the present invention, 40 g of lactose, 45 g of corn starch and 30 g of crystalline cellulose were well mixed. This was kneaded and granulated with a solution prepared by dissolving 5 g of hydroxypropylcellulose in water, and dried at 50 ° C for 4 hours. Magnesium stearate (3 g) was added to the mixture, mixed well, and pressed at a weight of 20 mg per tablet using a tableting machine to obtain tablets.
  • the GLT-1 activating effect was evaluated by a test using COS-7 cells transfected with rat GLT_1.
  • GLT_ 1 expressing COS- 7 cells [] -G lut ama te containing KRH soluti on (200 ⁇ 1, fi na lc on centration 2 M) was added and the 3 H amount after 3 minutes scintillator one Chillon counter one Measured.
  • the test drug 100 ⁇ was dissolved in KRH soution, and treated 1 hour before the addition of [3 ⁇ 4] -glutamate.
  • the effect of drug on dalmic acid uptake was expressed as a percentage of the glutamate uptake capacity of the vehicle-treated group.
  • Glutamate uptake (%) [Test drug (dpm) Z control (dpm)] xlOO This test was performed according to the method of Shimada et al. (Eur. J. Pharma Co., 386, 263 -270 (1999)). I went. Table 1 shows the measurement results. Table 1. Glutamate uptake promoting action
  • the rat middle cerebral artery occlusion model was prepared in accordance with the method of Tamura et al. (J. Cerebral 1 Blood Flow and Me tabo 1 ism, 53-60 (1981)). That is, the left middle cerebral artery was occluded under 9% halothane anesthesia using 9 to 10-week-old male SD rats.
  • the compounds of Examples 5 and 26 were used as test drugs.
  • the compound of Example 5 was intravenously administered at a dose of 100181: immediately after the occlusion for 24 hours, and the compound of Example 26 was intraperitoneally administered 50 mg Z kg immediately after the occlusion and 6 hours after the occlusion.
  • test compound was administered to ddY mice, and the toxicity was examined. 10 OmgZkg of the test compound was intraperitoneally administered, and toxicity was evaluated from the rat mortality 24 hours after the administration. The results are shown in Table 3.
  • the compound of the present invention has a strong activating action of dalminic acid transporter in nerve cells, cerebral ischemic injury due to glutamate toxicity (cerebral infarction, cerebral edema), cerebral ischemic injury It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for sequelae, head trauma, glaucoma, retinopathy, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • dalminic acid transporter due to glutamate toxicity (cerebral infarction, cerebral edema)
  • ischemic injury It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for sequelae, head trauma, glaucoma, retinopathy, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis

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Description

明 細 書 ビラゾリン誘導体またはテトラヒドロピリダジン誘導体とその医薬用途 技 術 分 野
本発明は新規な 3 '—フヱニル _ 2—ビラゾリン誘導体および 3—フエ二ルーテ トラヒドロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 さら に詳しくは、 該化合物を含有し、 グルタミン酸トランスポーターの活性化作用を 有する薬剤として、 グルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害 （脳梗塞、 脳浮腫） 、 頭部外傷、 緑内障、 網膜症、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) の治療お よび または予防に有効な薬剤に関するものである。 背 景 技 術
グルタミン酸は中枢神経系において主要な興奮性神経伝達物質であり、 脳虚血 時に引き起こされる神経障害に深く関与している。 実験動物での虚血によるダル タミン酸の過剰流出、 さらには脳虚血障害の患者脳組織における持続的なグルタ ミン酸流出の増加が報告されている。 （B. Me 1 d r urn： Tr e nd s. P h a r ma c o 1. Sc i. 1990, 1 1, 379-387) したがって、 虚 血時に惹起される過剰なグルタミン酸流出をコントロールすることにより、 細胞 死から脳組織を保護することが期待できる。
また、 シナプス間隙中に過剰に流出したグルタミン酸は神経細胞またはァスト 口サイ 卜に存在するダルタミン酸トランスポー夕一により細胞内へ取り込まれる ことで平衡性を維持している。 現在までに、 ナトリウム依存性のグルタミン酸ト ランスポーターとして 5種類のトランスポーター （GLT— 1、 GLAST、 EAAC K ΕΑΑΤ4および ΕΑΑΤ5) がクローニングされ、 その機能解明 が近年盛んに行われている。 グルタミン酸トランスポーターは虚血障害時に引き 起こされる細胞外グルタミン酸濃度の上昇に伴い活性化され、 グルタミン酸毒性 から神経細胞を保護する重要な役割を果たしていると考えられている。 さらに、 グルタミン酸トランスポーターの変性が筋萎縮性側索硬化症 （ALS) のような 神経変性疾患の病態にも関与しているとの報告もある。 したがって、 グルタミン 酸トランスポーターを活性化させ、 シナプス間隙に過剰流出したグルタミン酸の 除去を行う事により、 グルタミン酸毒性に起因するといわれている各種疾患 （脳 虚血障害 （脳梗塞、 脳浮腫） 、 脳虚血障害の後遺症、 頭部外傷、 緑内障、 網膜症、 てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ALS)等） に対する保護的効果が期待することが 出来る。 しかしながら、 これまでグルタミン酸トランスポ一夕一を活性化させる 薬物の報告はない。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 グルタミン酸トランスポーターの活性化作用を有し、 グルタ ミン酸毒性に起因する脳虚血障害 （脳梗塞、 脳浮腫） 、 脳虚血障害の後遺症、 頭 部外傷、 緑内障、 網膜症、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症 （A L S) の予防およ び/または治療薬として有用な化合物および該化合物を含有する医薬用組成物を 提供することにある。
本発明者らは、 前記の課題解決のため鋭意検討する中で、 3—フ X二ルー 2— ビラゾリン誘導体おょぴ 3—フヱニルーテトラヒドロピリダジン誘導体がダル夕 ミン酸トランスポーターの強い活性化作用を有することを見いだし、 本発明を完 成した。
すなわち、 本発明にかかる化合物は、 下記の式 （1 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 X„ X2、 X3、 X4、 X5は同一または異なって水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1〜6のアル キルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルフ ィニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ二ル基を表わす。 Yは水素原子、 炭素 数 1〜4のアルキル基を表わし、 X5がアルキルォキシ基、 アルキルチオ基、 アル キルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 アルキル基である場合、 X5と Yが 結合して 6または 7員環を形成してもよい。 Qはメチレン基またはエチレン基を 表わす。 A rは下記式：
Figure imgf000005_0001
R nの Rは炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン原子を、 nは 0〜4の整数を表 わし、 R nは Rが nあることを表わす。 ）
の 2—ビラジル基、 3—キノリル基、 無置換もしくは R nで置換された 3—ピリ ジル基を表わす。 ）
で表わされるもの化合物である。
上記式 （1 ) の化合物には、 3—フエ二ルー 2—ピラゾリン誘導体および 3— フエ二ルーテトラヒドロピリダジン誘導体が含まれる。 更に、 この式 （1 ) の化 合物の薬理学的に許容される塩も本発明に含まれる。
本発明にかかる式 （1 ) の化合物の好ましい態様には、 以下の化合物が含まれ る。
1 . Yが水素原子である化合物。
2. Qがメチレン基である 3—フエ二ルー 2—ピラゾリン誘導体。
3. A rが 3—ピリジル基である化合物。
4. X5が酸素原子、 Yがメチレン基であり、 5と丫が結合して環構造を形成し ている化合物。
5. Yが水素原子、 Qがメチレン基である 3—フ X二ルー 2—ピラゾリン誘導体。
6. X5が酸素原子、 Yがメチレン基であり、 5と丫が結合して環構造を形成し A rが 3—ピリジル基である化合物。
本発明に係る上記式 （1) の化合物の製造方法は、
式 （2) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 X,、 X2、 X3、 X4、 X5、 Y、 Qは式 （1) の場合と同義） で表わされる 3— フエ二ルー 2—ビラゾリン誘導体または 3—フエ二ルーテトラヒドロピリダジン 誘導体と式 （3)
A入 )
(式中、 Lは水酸基または求核性試薬により容易に置換できる脱離基を表わし、 Arは式 （1) の場合と同義） で表わされるヘテロ環誘導体を反応させることを 特徴とする。
本発明にかかる医薬組成物は、 上記式 （1) の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とするものである。
この医薬組成物の医療用途としては、 神経細胞内のグルタミン酸毒性に起因す る脳虚血障害 （脳梗塞、 脳浮腫） 、 脳虚血障害の後遺症、 頭部外傷、 緑内障、 網 膜症、 てんかん及び筋萎縮性側索硬化症 （ALS) に対する治療および/または 予防用の医薬製剤を挙げることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
まず、 上記式 （1 ) における置換基について説明する。
炭素数 1〜6のアルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状または環状の アルキル基を表わし、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル 基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 2 一メチルプロピル基、 1 _メチルプロピル基、 t一ブチル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 3 -メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 -メチルブチル 基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメ チルプロピル基、 シクロへキシル基、 4 -メチルペンチル基、 3—メチルペンチル 基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 1 , 2， 2—トリメチルプ 口ピル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピルォキシ基、 1， 1—ジメチルブチル ォキシ基、 2 , 2—ジメチルブチルォキシ基、 1 , 3—ジメチルブチルォキシ基、 2 , 3—ジメチルブチルォキシ基、 等の基が例示できる。
ハロゲン原子とはヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子が例示できる。 炭素数 1〜6のアルキルォキシ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状または 環状のアルキルォキシ基を表し、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ 基、 n _ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 イソ プロピルォキシ基、 t一ブチルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロプチ ルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 等の基が例示 できる。
炭素数 1〜6のアルキルチオ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状または環 状のアルキルチオ基を表し、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n _プチルチオ基、 n ？ンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 イソプロピルチ ォ基、 t一プチルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロ ペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 等の基が例示できる。
炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状 または環状のアルキルスルフィニル基を表し、 メチルスルフィニル基、 ェチルス ルフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 n—ブチルスルフィニル基、 n - ペンチルスルフィニル基、 n—へキシルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィ ニル基、 tーブチルスルフィニル基、 シクロプロピルスルフィニル基、 シクロブ チルスルフィニル基、 シクロペンチルスルフィニル基、 シクロへキシルスルフィ ニル等の基が例示できる。
炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状ま たは環状のアルキルスルホ二ル基を表し、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニ ル基、 n—プロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 n—ペンチルスル ホニル基、 n—へキシルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 t _ブチル スルホニル基、 シクロプロピルスルホニル基、 シクロプチルスルホニル基、 シク 口ペンチルスルホニル基、 シクロへキシルスルホニル基、 等の基が例示できる。 式 （1 ) において、 Yの炭素数 1〜4のアルキル基とは、 炭素数 1〜4の直鎖 状、 分岐状または環状のアルキル基を表わし、 例えばメチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 n—ブチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 t _ブチル基、 シクロブチル基、 等の基が例示できる
A rが 3—ピリジル基の場合の置換基 R nの炭素数 1〜6のアルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状または環状のアルキル基を表わし、 例えばメチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル 基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 t—ブチル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 等の基が例示できる。 ハロゲン原子とはヨウ 素原子、 臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子が例示できる。
本発明の式 （1 ) で表される化合物において、 分子内に不斉炭素を有する場合 には、 これらの不斉炭素に関して R配置、 S配置のいずれの光学異性体も本発明 に包含される。
式 （1 ) の化合物は、 必要に応じて薬理学的に許容される塩とすることができ、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸などの無機酸またはギ酸、 酢酸、 フマル 酸、 クェン酸、 マレイン酸、 蓚酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。 次に、 本発明の化合物の製造方法について詳細に説明する。 本発明の化合物は、 例えば、 下記式 （2 ) で表わされる 3—フヱニルー 2—ピラゾリン誘導体または 3—フ X二ルーテトラヒドロピリダジン誘導体と下記式 （3) で表わされるへテ 口環誘導体
Figure imgf000009_0001
0
Ar人， (3)
を溶媒を用いず混合するか、 適当な溶媒や分散剤に溶解または懸濁した状態で反 応させることにより合成できる。
式 （2) と式 （3 ) の使用割合に特に制限はないが、 通常はモル比で前者：後 者が 2 0 ： 1〜1 ： 2 0、 好ましくは 1 ： 1〜1 0 ： 1である。 本反応により得 た化合物はさらに再結晶、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一など通常の方法 で精製することができる。
以下に Lが水酸基の場合と水酸基以外の場合に分けて反応を説明する。
( 1 ) Lが水酸基の場合：
反応に縮合剤を使用することができ、 この反応に用いる適当な溶媒または分散 剤としては例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 1 , 4一ジォキサン、 ジメチ ルホルムアミ ド （以下、 DMFと表記） 、 テトラヒドロフラン （以下、 TH Fと 表記）、 ェチルエーテル、 1 . 2—ジメ トキシェタン、 ジメチルスルホキシド （以 下、 DM S Oと表記） 、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ口エタ ンなどが利用できる。
反応に使用可能な縮合剤としては、 例えば 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾー ル （H.A.Staab:Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,l,35 367, (1962)) 、 ジシクロへキシ ルカルポジイミ ド （以下、 DCCと表記） 、 1—ェチル一3— (3一一ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド、 ジフエ二ルホスホリルアジドなどが挙げられ る。
この反応は室温から当該反応混合物の還流温度以下の温度で行われ、 たとえば -10〜150°C、好ましくは室温〜 100°Cに加熱することにより得られる。反応時間は 条件によるが、 約 1〜48時間である。
(2) Lが水酸基以外の場合：
式（3)で表されるヘテロ環誘導体の活性化体としては、例えば酸ハライ ド（L =ハロゲンの場合） 、 酸無水物 （特に混合酸無水物として L =アルコキシカルボ ニルォキシ基、 の場合） が挙げられ、 式 （3) のカルボン酸 （L = OHの場合） から公知の方法で容易に合成できる。
酸ハライ ドとしては、 カルボン酸から例えば塩化チォニル、 ォキザリルクロリ ド、 五塩化リン等の塩素化剤を用いてカルボン酸クロリ ドを合成できる。
酸無水物は、 カルボン酸から例えばクロ口炭酸ェチルなどの炭酸モノアルキル エステルとトリエチルアミン等の塩基を用いて合成できる。
3—フエニル _ 2—ビラゾリン誘導体および 3—フエ二ルーテトラヒドロピリ ダジン誘導体と上記カルボン酸活性化体との反応に用いる適当な溶媒または分散 剤としては、 メチルェチルケトン、 1， 4—ジォキサン、 DMF、 THF、 ェチ ルエーテル、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 キ シレン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 1, 2—ジクロロェタン、 ピリジンなど、 また場合によりメタノール、 エタノール、 イソプロパノールなど のアルコール類が使用できる。
この 3—置換フヱニルー 2—ビラゾリン誘導体おょぴ 3 _フエ二ルーテトラヒ ドロピリダジン誘導体と上記カルボン酸活性化体との反応は、 室温から当該反応 混合物の還流温度以下の温度で行われ、 例えば— 10〜 150°C、 好ましくは 0 〜100°Cに加熱することにより得られる。 反応時間は条件によるが、 約 1〜4 8時間である。 この反応を促進させる塩基としては、 例えばピリジン、 ジメチル アミノビリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩 基、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの 無機塩基を挙げることができる。
また、 式 （2) の 3—フエニル一 2—ピラゾリン誘導体および 3—フエニル一 テトラヒドロピリダジン誘導体は以下の公知の方法に従い合成できる。
[合成法 1 ]
式 （2) で Qがメチレン基の場合
例えば、 F. J. Mc E V 0 y： J. Med. Ch em. ， 17, 281-2 86 (1974) に従い合成した 3—フ： cニル _ 1, 4， 5， 6—テトラヒドロ ピリダジン一 6—オンを J . し Aubagnac : Bu l l. Ch em. So c. F r. 2859-2868 (1972) に従い還元することで 3—フエニル - 1, 4， 5, 6—テトラヒドロピリダジンを合成することができる。
[合成法 2]
式 （2) で Qがエチレン基の場合
例えば、 C. E. Ma xwe 1 1 ： O r g. Synth, co l l. vo l. I I I，305— 306記載の方法に従ってァセトフ xノン誘導体から合成した iS—ジアルキルァミノプロピオフエノン誘導体を A. N. Ko s t ： J ourn a 1 o f Gene r a l Chemi s t ry o f USSR, 27, 1155 - 1158 (1957) 記載の方法により 3—フ x二ルビラゾリン誘導体に変換 することができる。
本発明の式 （1) に含まれる化合物として、 例えば下記に具体的化合物名が挙 げられる力 本発明はこれらのものに限定されることはない。
(1) 1 - (2—ビラジノィル） 一3—フエニル一 1， 4, 5， 6—テトラヒ ドロピリダジン
(2) 1—ニコチノィル一 3—フエ二ルー 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリ ダジン
(3) 1一 （2—メチルニコチノィル） 一3—フエ二ルー 1， 4, 5, 6—テ トラヒドロピリダジン
(4) 1 - (4—メチルニコチノィル） _3—フエニル一 1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリダジン (5) 1一 （5—メチルニコチノィル） 3—フエ二ルー 1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリダジン
(6) 1一 （6—メチルニコチノィル） 一 3 フエニル一 1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリダジン
(7) 1一 （2—ョードニコ —3—フエ二ルー 1 4, 5, 6—テ トラヒドロピリダジン
(8) 1 - (4一ブロモニコ 3—フエニル一 1 4， 5, 6_テ トラヒドロピリダジン
(9) 1 - (5_クロ口ニコ 3_フエニル一 1 4， 5, 6—テ トラヒドロピリダジン
(10) 1— (6—フルォロニコチノィル） 一 3—フエニル _ 1， 4， 5, 6 ーテトラヒドロピリダジン
(1 1) 1 - (3—キノリルカルボニル） 一3—フヱニル一 1, 4， 5， 6- テトラヒドロピリダジン
(12) (2—ビラジノィル） _ 3—フエニル一2—ピラゾリン
(13) ニコチノィル一 3—フエ二ルー 2—ビラゾリン
(14) (2—メチルニコチノィル） 一3—フエニル _ 2—ピラゾリン (15) (4一ェチルニコチノィル） 一3—フエ二ルー 2_ピラゾリン (16) (5— n—プロピルニコチノィル） 一3—フエニル一 2 _ピラゾ リン
(17) ( 2— n—ブチルニコチノィル) 3—フエ二ルー 2—ビラゾリ ン
(18) (4 n—ペンチルニコチノィル） 一3—フエニル一2—ピラゾ リン
(19) (5 n—へキシルニコチノィル） 一 3—フエニル _ 2—ピラゾ リン
(20) - (6—メチルニコチノィル） 一3—フエニル _ 2—ピラゾリン (21) ― (2—ョードニコチノィル） 一3—フエニル一2—ピラゾリン (22) ― (4一クロ口ニコチノィル） 一3—フエニル一2—ピラゾリン (23 - (5—ブロモニコチノィル） 一 3—フエニル一 2—ピラゾリン (24 - (6—フルォロニコチノィル） 一3—フエニル一 2—ピラゾリン (25 ― (3—キノリルカルボニル） _ 3 _フエニル一 2—ピラゾリン (26 - (2—ビラジノィル） 一 3—フエ二ルー 4—メチルー 1, 4， 5，
6 トラ ドロピリダジン
(27 —ニコチノィル一 3—フエ二ルー 4—メチル一 1， 4, 5, 6—テ 卜ラヒド oピリダジン
(28 -ニコチノィル一 3—フ： 二ルー 4一ェチル一 1, 4, 5, 6—テ ラヒド αピリダジン
(29 —ニコチノィル一3—フエニル一 4一イソプロピル一 1， 4， 5,
6 テ卜ラ ドロピリダジン
(30 —ニコチノィル一 3—フエニル _4_ t—ブチル _ 1， 4， 5， 6 -テトラヒ 口ピリダジン
(31 一 （2—ビラジノィル） 一 3—フエニル一 4ーメチルー 2—ピラゾ ワン
(32 ZI —3—フエニル一 4—ェチル一2—ビラゾリン (33 3 一 3—フエニル一 4—シクロプロピル一 2 -ピラゾ ン
(34 ニコチノィル一 3—フエニル一 4—イソブチル _ 2—ビラゾリン (35 ニコチノィル一 3— （6—ョ一ドフエニル） 一2—ピラゾリン (36 ニコチノィル一 3— (5—ブロモフエニル） _2—ピラゾリン (37 ニコチノィル _ 3— （4—フルオロフェニル） 一2—ピラゾリン (38 ニコチノィルー 3— (4—ブロモフエニル） 一2—ピラゾリン (39 ニコチノィルー 3_ (4—クロ口フエニル） 一2—ピラゾリン (40 ニコチノィル一 3— (3—クロ口フエニル） 一2—ピラゾリン (41 ニコチノィル一 3_ (2—フルオロフェニル） 一 2—ピラゾリン (42 ニコチノィル一3— (2—クロ口フエニル） 一2—ピラゾリン (43 (2—ビラジノィル） 一 3— （4—ブロモフエニル） 一2—ビラ ゾリン (44) - (3—キノリルカルボニル） 一3— (4—クロロフ Xニル） 一2 —ビラゾリン
(45) ■ニコ —3— (4—クロ口フエニル） 一 1, 4， 5, 6— テトラヒドロピリダジン
(46) - (2—ビラジノィル） 一 3— （3—ブロモフエニル） 一1， 4， 5, 6—テ ラヒドロピリダジン
(47) - (3—キノリルカルボニル） 一3— (2—フルオロフヱニル） 一 1， 4, 5， 6 _テトラヒドロピリダジン
(48) —ニコチノィル一 3_ (6—エトキシフエニル） _2_ピラゾリン
(49) —ニコチノィル一3— (5— n—プロピルォキシフエニル） ー2— ビラゾリン
(50) —ニコチノィル一 3_ (5— n—へキシルォキシフエニル） _2_ ビラゾリン
(51) —ニコチノィル一 3— （4—メ トキシフエ二ル） 一 2—ピラゾリン
(52) —ニコチノィル一 3— （4—エトキシフエニル） 一2—ピラゾリン
(53) —ニコチノィル一 3— (4— n—ブチルォキシフエニル） 一2—ピ ラゾリン
(54) —ニコチノィル一 3— （4_n—へキシルォキシフエニル） 一2— ビラゾリン
(55) —ニコチノィル _3— （3—イソブチルォキシフエニル） _2—ピ ラゾリン
(56) 一ニコチノィル _3— (3-n ？ンチルォキシフエニル） 一2— ビラゾリン
(57) —ニコチノィル一3— (2—メ トキシフエ二ル） 一2—ピラゾリン
(58) —ニコチノィル一 3— (2—エトキシフエニル） 一2—ピラゾリン
(59) —ニコチノィル一 3— (2, 4—ジメトキシフエ二ル） _2—ビラ ゾリン
(60) 1_ニコチノィル一 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一4—メチル一2 —ビラゾリン (61) 1 - (2- -3- (4—メ トキシフエ二ル） 一2—ピ ラゾリン
(62) (3—キノリルカルボニル） 一3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ピラゾ ン
(63) —ニコチノィル一 3— (4—メ トキシフエニル） 一 1, 4, 5, 6 ーテトラヒ 口ピリダジン
(64) —ニコチノィルー 3— (6—イソプロピルフエニル） 一2—ピラゾ リン
(65) 一ニコチノィル一 3— (5—ェチルフエニル） 一 2—ピラゾリン
(66) 一ニコチノィル一3— (4—メチルフエニル） 一2—ピラゾリン
(67) —ニコチノィル一 3— （4—イソブチルフエニル） 一2—ピラゾリ ン
(68) 一ニコチノィル一3_ (4_n—プロピルフエニル） 一 2—ピラゾ リン
(69) 一ニコチノィル一 3_ (3—メチルフエニル） 一2—ピラゾリン
(70) —ニコチノィルー 3— （2—メチルフエニル） 一2—ピラゾリン
(71) 一ニコチノィルー 3_ (2— n—ペンチルフエニル） ー2—ピラゾ リン
(72) 一ニコチノィル一 3— （2—シクロへキシルフェニル） 一2—ビラ ゾリン
(73) 一ニコチノィル一3— (2, 4—ジメチルフエニル） 一2—ピラゾ リン
(74) - (2—ビラジノィル） 一3— (4—メチルフエニル） _2—ビラ ゾリン
(75) - (3—キノリルカルボニル） _3_ (3—メチルフヱニル） 一 2 一ビラゾリン
(76) 一ニコチノィル一 3— (2—メチルフエニル） 一 1, 4, 5, 6 - テトラヒドロピリダジン
(77) 1—ニコチノィル一 3— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一2— ビラゾリン
(78) —ニコチノィルー 3— (3—トリフルォロメチルフエニル） ー2— ビラゾリン
(79) —ニコチノィル一 3_ (2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2— ビラゾリン
(80) - (3—キノリルカルボニル） 一3— (4—トリフルォロメチルフ
Xニル） ― -ビラゾリン
(81) ― (3—キノリルカルボニル） 一3— (3—トリフルォロメチルフ ェニル） ― 一ビラゾリン
(82) 一ニコチノィルー 3— (2 _トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 4. 5, 6 テトラヒドロピリダジン
(83) —ニコチノィル一3— (6—ニトロフエニル） 一2—ピラゾリン
(84) —ニコチノィル一 3— (5—ニトロフエニル） 一2—ピラゾリン
(85) 一ニコチノィルー 3_ (4—ニトロフエニル） _2—ピラゾリン
(86) —ニコチノィルー 3— (3—ニトロフエニル） 一2—ピラゾリン
(87) —ニコチノィル一 3— (2—ニトロフエニル） _2—ピラゾリン
(88) 一 （2—ビラジノィル） 一 3— (4—二トロフエニル） _2—ビラ ゾリン
(89) - (3—キノリルカルボニル） 一3— (4—ニトロフエニル） 一2 -ビラゾリン
(90) 二コ -3- (2—ニトロフエニル） 一 1, 4, 5, 6— テトラヒドロピリダジン
(91) —ニコチノィル一3— (6—メチルチオフエニル） 一2—ビラゾリ ン
(92) —ニコチノィル一 3— (5—ェチルチオフエニル） 一2—ビラゾリ ン
(93) 一ニコチノィル一 3_ (4— n—プロピルチオフエニル） 一2—ピ ラゾリン
(94) 一ニコチノィル一 3— (3— n—プチルチオフエニル） 一2—ビラ ゾリン
(95) 1—ニコチノィル _3— (2-n ？ンチルチオフエニル） 一2—ピ ラゾリン
(96) 1—ニコチノィル _3— (4_n_へキシルチオフヱニル） 一2—ピ ラゾリン
(97) 1 - (2—ビラジノィル） 一3— (3—ェチルチオフエニル） 一 2_ ビラゾリン
(98) 1— (3—キノリルカルボニル） 一3— (2—メチルチオフエニル） —2—ビラゾリン
(99) 1 _ニコチノィル一 3— （2—メチルチオフエニル） 一 1， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリダジン
(100) 1—ニコチノィル一 3— (6—メチルスルフィニルフエニル） _2 —ビラゾリン
(101) 1—ニコチノィルー 3— (5—ェチルスルフィニルフエニル） —2 —ビラゾリン
(102) 1一ニコチノィルー 3_ (4—イソプロピルスルフィニルフエニル） _2—ビラゾリン
(103) 1—ニコチノィル一3— (3—イソプチルスルフィニルフエニル） _2_ビラゾリン
(104) 1 _ニコチノィル一 3— (2—シクロペンチルスルフィニルフエ二 ル） _ 2—ビラゾリン
(105) 1—ニコチノィル一3— (4 _n—へキシルスルフィニルフエニル） —2—ビラゾリン
(106) 1— (2—ビラジノィル） 一3— (3—メチルスルフィニルフエ二 ル） _2—ビラゾリン
(107) 1— (3—キノリルカルボニル） 一3— (2—メチルスルフィニル フエニル） 一2—ビラゾリン
(108) 1—ニコチノィル一 3_ (2—ェチルスルフィニルフエニル） 一 1, 4, 5， 6—テトラヒ ドロピリダジン (109) 1 _ニコチノィル一 3_ (6—ェチルスルホニルフエニル） 一2— ビラゾリン
(1 10) 1 _ニコチノィル一 3— (5—メチルスルホニルフエニル） —2— ピラゾリン
(1 1 1) 1一ニコチノィル一3— (4—シクロプロピルスルホニルフエニル） 一 2—ビラゾリン
(1 12) 1—ニコチノィル一3— (3—シクロプチルスルホニルフエニル） 一 2—ビラゾリン
(1 13) 1 _ニコチノィルー 3— (2— n—ペンチルスルホニルフエニル） —2—ビラゾリン
(1 14) 1 _ニコチノィル _3— （4— n—へキシルスルホニルフエニル） —2—ビラゾリン
(1 15) 1— （2—ビラジノィル） _3_ (3—メチルスルホニルフエニル） 一 2—ビラゾリン
(1 16) 1 - (3—キノリルカルボニル） _3_ (2—メチルスルホニルフ ェニル） ー2—ビラゾリン
(1 17) 1 _ニコチノィルー 3— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリダジン
(1 18) 2—ニコチノィル一 3, 3 a—ジヒドロ一 2H, 4H_ [1] ベン ゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(1 19) 2— (2—ピラジノィル） 一3， 3 a—ジヒドロ一 2 H, 4H- [1] ベンゾピラノ [4, 3 - c] ピラゾール
(120) 2— (3—キノリルカルボ二ル） 一 3， 3 a—ジヒドロ一 2H, 4 H- [1] ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(121) 2—ニコチノィル一 6—メ トキシ一 3， 3 a—ジヒドロー 2H, 4 H- [1] ベンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(122) 2_ニコチノィルー 6—エトキシ一 3, 3 a—ジヒドロ一 2H, 4 H— [1] ベンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(123) 2_ニコチノィル一 7—メトキシ一 3, 3 a—ジヒドロ一 2H, 4 H- [1] ベンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(124) 2—ニコチノィル _7_n—プロピルォキシー3， 3a—ジヒドロ -2H, 4H— [1] ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(125) 2—ニコチノィル一 8—メ トキシ一 3, 3a—ジヒドロー 2H, 4 H- [1] 一べンゾピラノ [4， 3- c] ピラゾール
(126) 2_ニコチノィル一 8— n—ブチルォキシ一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H- [1] ίンゾピラノ [4, 3_c] ピラゾール
(127) 2—ニコチノィル一6—クロロー 3, 3a—ジヒドロ一 2Η, 4 H — [1] ^ンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(128) 2—ニコチノィル一6—ョード一3, 3a—ジヒドロ一 2Η, 4 H -[1] —ベンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(129) 2—ニコチノィル一7—クロ口一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H — [1]—ベンゾピラノ [4, 3_c] ピラゾ一ル
(130) 2—ニコチノィル一7—ブロモ一3, 3a—ジヒドロ一 2 H, 4 H — [1]—ベンゾピラノ [4, 3_c] ピラゾ一ル
(131) 2—ニコチノィル一8—クロ口一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H — [1]—ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(132) 2_ニコチノィル一8—フルオロー 3, 3a—ジヒドロ一 2 H, 4 H— [1] ^ンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(133) 2—ニコチノィルー 6—メチルー 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H ー[1]—ベンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(134) 2—ニコチノィル一 6—ェチル一3， 3a—ジヒドロ一 2 H, 4 H — [1]—ベンゾピラノ [4, 3_c] ピラゾ一ル
(135) 2—ニコチノィル _7—メチル _3， 3a—ジヒドロー 2H, 4 H — [1]一べンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(136) 2—ニコチノィル一 7—イソプロピル一 3, 3a—ジヒドロ一 2 H, 4H— [1] ^ンゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(137) 2—ニコチノィル _8—メチルー 3, 3a—ジヒドロ一 2Η, 4 H — [1] ίンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル (138) 2—ニコチノィル一 8— t _ブチル一3, 3a—ジヒドロー 2 H， 4 H— ベンゾピラノ [4， 3- c] ピラゾ一ル
(139) 2—ニコチノィル一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1]—ベン ゾチォピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル
(140) 2_ (2—ピラジノィル） 一3, 3a—ジヒドロー 2H, 4H-[1] ίンゾチオビラノ [4, 3_c] ピラゾ一ル
(141) 2— （3—キノリルカルボニル） _3， 3 a—ジヒドロ一 2Η, 4 H— [1] ίンゾチオビラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル
(142) 2—ニコチノィル一 3， 3a—ジヒドロ一 2Η. 4H_[1]—ベン ゾチォピラノ [4, 3_c] ピラゾ一ル一S—ォキシド
(143) 2— (2—ピラジノィル） 一3, 3 a—ジヒドロ一 2 H, 4H—[1] —ベンゾチォピラノ [4， 3— c] ピラゾール一 S—ォキシド
(144) 2— (3—キノリルカルボ二ル） 一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H— ベンゾチォピラノ [4， 3- c] ピラゾ一ルー S—才キシド
(145) 2—ニコチノィル一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1]—ベン ゾチォピラノ [4， 3_c] ピラゾール _S—ジォキシド
(146) 2_ (2—ピラジノィル） _3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1] —ベンゾチォピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル一 S—ジォキシド
(147) 2- (3—キノリルカルボニル） 一3, 3a—ジヒドロ _2H， 4 H_[l]—ベンゾチォピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル一S—ジォキシド
(148) 2—ニコチノィル一 2, 3a, 4, 5—テトラヒドロナフト [1, 2— c] ピラゾール
(149) 2- (2—ビラジノィル） 一2, 3 a, 4, 5—テトラヒドロナフ ト [1, 2_c] ピラゾ一ル
(150) 2- (3—キノリルカルボニル） 一 2, 3 a, 4, 5—テトラヒド ロナフト [1， 2— c] ピラゾ一ル
製剤化は公知の方法によって可能である。 剤形としては、 各種の形態が治療目 的に応じて選択でき、 その代表的なものとして固形製剤、 液剤、 その他坐剤等が 挙げられる。 より詳しくは、 次のような各種製剤である。 すなわち、 固形製剤と しては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等、 液剤としては、 溶液として の注射剤の他、 懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤等、 その他の製剤としては、 坐剤等で ある。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来よりよく知られ ている各種のものを広く使用することができる。 その例としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶 セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 セラック溶液、 メチルセルロース溶液、 ヒドロキシプロピルセルロース溶液、 ポリビニルピロリ ドン溶液、 力ルボキシメ チルセルロース溶液等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテ ン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸グリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステアリン酸、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制 剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセ リン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ケィ酸、 結晶性セルロース、 軽質無水ケィ酸等の吸着剤、 タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等である。
さらに錠剤の場合、 必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラ チン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層錠とする ことができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来この分野で公知のものを広 く使用できる。 その例としては、 例えばブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼ ラチン等の結合剤、 カルメロ一スカルシウム、 カンテン等の崩壊剤等を挙げるこ とができる。
力プセル剤は、 常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と 混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製する場合、 液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際し ては、 希釈剤としてこの分野において汎用されているもの、 例えば水、 エタノー ル、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリルアルコー ル、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステル類、 綿実油、 トウモロコシ油、 ラッカセィ油、 ォリーブ油等が使用 できる。 さらに本発明の化合物に水を加え、 適切な界面活性剤の存在下に懸濁性 水溶液、 さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （HCO-60) 、 ポリソルべ一 ト 80、ポリエチレンダリコール等の界面活性剤を用いた乳濁液として調製するこ とができる。 なお、 食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させ てもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来公知のものを広く使用する ことができる。 その例としては、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アル コール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド等を挙げ ることができる。
さらに必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を 医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者の 年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度に応じた方法で投与される。 例えば、 綻剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤およびカプセル剤の場合 には経口投与される。 注射剤の場合には、 単独でまたはブドウ糖、 アミノ酸等の 通常の補液と混合して静脈内投与され、 さらに必要に応じて筋肉内、 皮下もしく は腹腔内投与される。 坐剤の場合は直腸内投与される。
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度により適宜選択されるが、 通常有効成分化合物の量が 1日当たり成人 1日当たり、 0.001〜l,000mg程度とするのがよい。 また投与単位形態の製剤中 には有効成分化合物が約 0.001〜： l,000mgの範囲で含有されることが望ましい。 以下に、 本発明の製造参考例、 実施例、 製剤例および試験例を記載するが、 本 発明はこれらに限定されるものではない。
[参考例 1 ]
3—フエニル一 1 , 4 , 5， 6—テトラヒドロピリダジンの合成
3 _フエニル一 1 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリダジノン （3. O g ) を T HF (100ml) に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム （0. 5g) を室温 で加えた。 3時間攪拌後、 反応混合物に酢酸ェチル、 エタノール、 水を順に加え、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮することにより、 結晶として標題化合物 2. 4gを 得た。
[参考例 2]
3—フエニル一 2—ビラゾリンの合成
ヒドラジン · 1水和物 （6. 2 g) をエタノール （12ml) に溶解し、 3_ (N, N—ジメチルァミノ） プロピオフエノン （5. 4 g) のエタノール （10 ml) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で滴下した。 3時間加熱還流後、 反応混合物を 氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 濃縮することにより、 標題化合物 4 gを得た。
[参考例 3]
3, 3a—ジヒドロ _2H, 4H- [1] —ベンゾピラノ [4, 3_c] ピラゾ ールの合成
ヒドラジン · 1水和物 （7. 2 g) をエタノール （10ml) に溶解し、 3— (N， N—ジメチルアミノメチル） 一4—クロマノン （6. 7 g) のエタノール (10ml) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で滴下した。 4時間加熱還流後、 反応混 合物を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥、 濃縮することにより、 標題化 合物 6 gを得た。
[実施例 1 ]
1—ニコチノィル一 3—フエ二ルー 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンの 合成
参考例 1で合成した 3—フヱニル一 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジン (2. 4 g) をクロ口ホルム （50ml) に溶解し、 氷冷下でニコチン酸クロリ ド '塩酸塩 （2. 6 g) およびトリェチルァミン （3. 2 g) を加えた。 30分 間攪拌後、 反応混合物を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 標題化合物 1. 8 gを得た。
'融点： 84— 86°C • H-NMR ( CDCls ) (5 p p m ： 2.15(t,2H),2.73(t,2H),4.03(t,2H),7.33- 7.40(m,4H))7.57-7.59(m,2H),8.06-8.09(m,lH),8.68-8.69(m,lH),9.02(d,lH)
[実施例 2]
1 - (2—ビラジノィル） 一3—フエニル一 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピ リダジンの合成
3—フエニル一 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリダジン （2. 9 g) を出発 原料とし、 ニコチン酸クロリ ド ·塩酸塩の代りに 2—ビラジノイルクロリ ドを用 い、 実施例 1と同様に操作することにより、 標題化合物 1. 5gを得た。
•融点： 98— 100°C
- 1H-匪 R(CDC13)， δ ppm： 2.0-2.3(m,2H),2.6-2.8(m,2H),4.0-4.2(m,2H),7.2- 7.6(m,5H),8.6-9.0(m,3H)
[実施例 3]
1—ニコチノィル一 3—フエニル一 2—ビラゾリンの合成
参考例 2で合成した 3—フヱ二ルー 2—ピラゾリン （2. 9 g) をクロ口ホル ム （20m l) に溶解し、 氷冷下でニコチン酸クロリ ド ·塩酸塩 （4g) および トリェチルァミン （6m l) を加えた。 室温で 30分攪拌後、 反応混合物を水洗、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノール： クロ口 ホルム = 1,100) で精製することにより、 標題化合物 3. 7gを得た。
'融点： 87— 89°C
- iH-NMR(DMSO-dG), δ ppm： 3.37(t,2H),4.16(t,2H),7.45-7.55(m,4H),7.68- 7.73(m,2H),8.21-8.26(m,lH),8.30-8.71(m,lH),9.02(d,lH)
[実施例 4]
1—ニコチノィル一 3—フヱニル _ 2—ビラゾリン ·塩酸塩の合成
実施例 3で合成した 1一ニコチノィルー 3—フエニル一 2—ビラゾリン （0. 1 g) をエタノール （5m l ) に溶解し、 1 N塩酸エタノール （0. 9m 1 ) を 氷冷下で加えた。 析出した結晶をろ取し、 エーテルで洗浄後乾燥することにより 標題化合物 0. 1 gを黄色結晶として得た。
.融点： 235 _ 238 °C
. iH-NMR(DMSO-de), δ ppm： 3.41(t,2H),4.18(t,2H),7.44-7.54(m,3H),7.71- CO
Figure imgf000025_0001
3— (2_フルオロフ： ニル） 一2_ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と 同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 50%)
•融点： 89 _ 91°C
• iH-NMR(DMSO-de), δ ppm： 3.41(t,2H),4.13(t,2H),7.28-7.36(m,2H),7.50- 7.56(m,2H),7.74-7.78(m,lH),8.22-8.25(m,lH),8.69-8.70(m,lH),9.03(d,lH)
[実施例 9]
1—ニコチノィル一 3— (4—ブロモフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (4—プロモフヱニル） 一 2 _ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 44%)
'融点： 117_ 1 19°C
• !H-NMRiCDCls), δ ppm： 3.3(t,2H),4.3(t,2H),7.3-7.6(m,5H),8.2-8.4(m,lH) 8.6-8.8(m,lH),9.2-9.3(m,lH)
[実施例 10]
1—ニコチノィルー 3— （4—クロ口フエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (4ークロロフヱニル） 一 2_ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 44%)
•融点： 125— 126°C
• iH-NMR(CDCl3), δ ppm： 3.23(t,2H),4.2(t,2H),7.3-8.1(m,8H),8.5-8.9(m,2H) 元素分析 C ι3Ηι6Ν 203として
計算値 C : 62. 89； H： 6. 50 ； N： 1 1. 28
分析値 C : 62. 87； H： 6. 88 ； N： 1 1. 26
[実施例 1 1 ]
1—ニコチノィル一 3— (3—クロ口フエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (3—クロロフヱニル） 一 2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 41%)
'融点： 124— 126°C
• !H-NMRCCDCls) ， δ ppm ： 3.24(t,2H),4.24(t,2H),7.2-7.8(m,5H),8.2- 8.4(m,lH),8.6-8.7(m,lH),9.2-9.4(m,lH)
元素分析 C 15H12N3OC 1として 9Z
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69TZ0/I0df/X3d Z£L0U10 OAV 1—ニコチノィル一 3_ (2—メ トキシフエ二ル） 一4—メチル一2—ビラゾリ ンの合成
3- (2—メトキシフエニル） 一4—メチル一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 42%)
'融点： 124 _ 125 °C
• !H-NMRiCDC^) , δ ppm ： 1.2(d,3H),3.9(s,3H),3.8-4.5(m,3H),6.8- 7.1(m,2H),7.3-7.8(m,3H),8.3-8.4(m,lH),8.6-8.8(m,lH),9.2-9.3(m,lH)
'元素分析 C 17Hi7N 302として
計算値 C : 69. 14 ； H： 5. 80 ； N： 14. 23
分析値 C : 69. 06 ； H： 5. 61 ； N： 14. 47
[実施例 16]
1一ニコチノィルー 3_ (2, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 2_ピラゾリンの合 成
3- (2, 4—ジメ トキシフ Xニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施 例 3と同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 43%)
'融点： 112— 113°C
•元素分析 C ι7Ηι7Ν 303として
計算値 C : 65. 58 ； H： 5. 50 ； N： 13. 50
分析値 C : 65. 38 ； H： 5. 71 ； N： 13. 26
[実施例 17]
1—ニコチノィル一 3— (4—エトキシフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (4—エトキシフヱニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と 同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 35%)
'融点： 121— 122°C
-元素分析 C πΗι7Ν3〇2として
計算値 C : 69. 14 ； Η： 5. 80 ； Ν： 14. 23
分析値 C : 68. 99 ; Η : 5. 92 ; Ν : 14. 07
[実施例 18]
1—ニコチノィルー 3— (2—エトキシフエニル） 一2—ピラゾリンの合成 3- (2—エトキシフエニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と 同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 51%)
'融点： 155— 157°C
•元素分析 C 17Hi7N 302として
計算値 C : 69. 14； H： 5. 80 ； N： 14. 23
分析値 C : 68. 54； H： 5. 69 ； N： 14. 16
[実施例 19]
1—ニコチノィル一 3— (4—メチルフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (4—メチルフエニル） _2_ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 25%)
•融点 : 100— 102°C
• iH-NMR(CDCl3), δ ppm： 2.4(s,3H),3.4(t,2H),4.2(t,2H),7.1-7.6(m,4H),7.2- 7.5(m,lH),8.0-8.1(m,lH),8.6-8.7(m,lH),9.2(m,lH)
•元素分析 C 16H15N30として
計算値 C： 72. 43； H： 5. 70 ； N： 15. 84
分析値 C : 72. 57； H： 5. 65； N： 15. 81
[実施例 20]
1一ニコチノィル一3— (3—メチルフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (3—メチルフ Xニル） 一 2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 33%)融点： 99—100°C '元素分析 C 16H15N30として
計算値 C : 72. 43； H： 5. 70 ； N： 15. 84
分析値 C : 72. 47； H： 5. 46 ； N： 15. 92
[実施例 21]
1—ニコチノィル一 3— (2—メチルフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (2—メチルフ: ニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 29%)
• -匪 R(CDC13)， d ppm： 2.5(s,3H),3.3(t,2H),4.2(t,2H),7.2-7.4(m,5H),8.1- 8.2(m,2H),8.5-8.6(m,lH),9.2(m,lH) この 1一ニコチノィル一3_ (2—メチルフエニル） 一 2_ピラゾリンを 1 N 塩酸エタノールにより塩酸塩とした。
'融点： 184— 186°C
[実施例 22]
1—ニコチノィル一 3— (2, 4ージメチルフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (2, 4—ジメチルフヱニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 23%)
'融点： 102-104°C
'元素分析 Ci7H17N30として
計算値 C : 73. 10 ； H： 6. 13； N： 15. 04
分析値 C： 73. 21 ； H： 6. 17； N： 15. 08
[実施例 23]
1—ニコチノィルー 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） _2—ピラゾリン の合成
3- (2—トリフルォロメチルフエニル） 一2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 40%)
'融点： 95— 97°C
• iH-NMR(DMSO-de), δ ppm： 3.40(t,2H),4.18(t,2H),7.46-7.49(m,lH),7.69- 7.72(m,lH),7.76-7.81(m,2H),7.86-7.88(m,lH),8.10-8.13(m,lH),8.65- 8.66(m,lH),8.91-8.92(m,lH)
[実施例 24]
1—ニコチノィル一 3— (4—ニトロフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3_ (4—ニトロフヱニル） _2_ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 59%)
'融点： 175— 177°C
• iH-NMR(CDCl3) , δ ppm ： 3.3(t,2H),4.4(t,2H),7.2-7.5(m,2H),8.1- 8.3(m,2H),8.6-8.8(m,lH),8.6-8.8(m,lH),9.1-9.2(m,lH)
•元素分析 C ι5Ηι2Ν 403として
計算値 C : 60. 81 ； H： 4. 08； N： 18. 91 分析値 C : 60. 39； H： 3. 66 ； N： 18. 86
[実施例 25]
1—ニコチノィルー 3— (2—ニトロフエニル） 一2—ピラゾリンの合成
3- (2—ニトロフエニル） 一 2—ピラゾリンを出発原料とし、 実施例 3と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 26%)
•融点： 123— 125°C
•元素分析 C i5H12N 403として
計算値 C : 60. 81 ； H： 4. 08 ； N： 18. 91
分析値 C : 60. 37； H： 3. 78 ； N： 18. 71
[実施例 26]
2—ニコチノィルー 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H— [ 1 ] _ベンゾピラノ [4， 3- c] ピラゾ—ルの合成
〔反応 1〕
4_クロマノン （10 g) 、 ジメチルアミン塩酸塩 （7. 1 g) およびパラホ ルムアルデヒド （2. 6 g) のエタノール （20ml) 溶液に濃塩酸 （0. 2m 1) を滴下し、 2時間加熱還流した。 放冷後、 析出した結晶をろ取しアセトンで 洗浄、 乾燥することにより |3—ジメチルァミノプロピオフヱノン '塩酸塩 9 gを 得た。 （収率 55%) 融点： 167— 169°C
〔反応 2〕
反応 1の3—ジメチルァミノプロピオフヱノン .塩酸塩を炭酸力リゥムで中和 して得た j3—ジメチルァミノプロピオフエノン （6. 7 g) およびヒドラジン 1 水和物 （7. 2 g) をエタノール （20ml) 中で 4時間加熱還流した。 放冷後、 濃縮し析出した白色結晶をろ取し、 クロ口ホルムに溶解した。
さらにこの溶液を水洗、 乾燥、 濃縮することにより 3， 3 a—ジヒドロ一 2H， 4H- [1] 一べンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ一ル 4. 5 gを結晶として得 た。 （収率 80%)
〔反応 3〕
反応 2の 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H— [ 1 ] —ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾール （4. 5g) を出発原料とし、 実施例 3と同様に操作することに より標題化合物 4. 4gを得た。 （収率 60%) 融点： 154_156°C この 2_ニコチノィルー 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1] ίンゾピ ラノ [4， 3— c] ピラゾールを 1 Νメタンスルホン酸エタノール溶液でメタン スルホン酸塩とした。
'融点： 233— 235°C
• !H-NMRCDMSO-de), δ ppm： 2.38(s,3H),3.71-3.92(m,lH),4.19(t,lH),
4.41(t,lH),4.73-4.79(m,lH),6.99-7.05(m,2H),7.38-7.44(m,lH),7.63- 7.66(m,lH),7.81-7.85(m,lH),8.56-8.59(m,lH),8.85-8.88(m,lH),9.17- 9.18(m,lH)
[実施例 27]
2—ニコチノィル一 6—メ トキシ一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H- [1] - ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾールの合成
6—メ トキシ一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4 H— [ 1 ] _ベンゾピラノ [4, 3-c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標 題化合物を得た。 （収率 32%)
•融点： 172— 173°C
[実施例 28]
2—ニコチノィル一 7—メトキシ一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H- [1] - ベンゾピラノ [4, 3-c] ピラゾ一ルの合成
7—メ トキシ一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H- [1] 一^ ίンゾピラノ [4，
3- c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標 題化合物を得た。 （収率 45%)
•融点： 145_ 147°C
[実施例 29]
2—ニコチノィル一8—メ トキシ一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H- [1] - ベンゾピラノ [4, 3-c] ピラゾ一ルの合成
8—メ トキシ一 3. 3a—ジヒドロ一2H, 4 H— [ 1 ] —ベンゾピラノ [4，
3- c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標 題化合物を得た。 （収率 69%) •融点： 187— 188°C
[実施例 30]
2—ニコチノィル一 6—クロ口一 3, 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1] ノ ゾピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ルの合成
6—クロ口一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1]—ベンゾピラノ [4, 3 — c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 40%)
'融点： 180— 181 °C
• iH-NMR(DMSO-d6), δ ppm： 3.77(t,lH),3.87-3.97(m,lH),4.27-4.42(m,2H), 4.87-4.91(m,lH),7.03(t,lH),7.52-7.60(m,3H),8.21-8.24(m,lH),8.71- 8.72(m,lH),8.99(d,lH)
[実施例 31]
2—ニコチノィル一 7—クロロー 3， 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1] ノ ゾピラノ [4， 3_c] ピラゾ一ルの合成
7—クロ口一 3， 3a—ジヒドロ一 2H, 4H-[1] ίンゾピラノ [4, 3 一 c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 50%)
•融点： 175— 177 °C
. [実施例 32]
2—ニコチノィル一 8—クロ口一 3, 3a—ジヒドロ一 2 H， 4H— [1]—ベン ゾピラノ [4， 3-c] ピラゾールの合成
8—クロ口一 3, 3a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1]—^ ίンゾピラノ [4， 3 一 c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 53%)
'融点： 165— 166 °C
[実施例 33]
2_ニコチノィル一 6—メチル _3， 3a—ジヒドロ _2H, 4H— [1] _ベン ゾピラノ [4, 3-c] ピラゾ一ルの合成
6—メチル一3, 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1]—^？ンゾピラノ [4, 3 — c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 78%)
'融点： 144—145°C
• !H-NMRCDMSO-de), δ ppm： 2.17(s,3H),3.73(t,lH),3.80-3.87(m,lH),4.16- 4.22(m,lH),4.35-4.40(m,lH),4.79-4.83(m,lH),6.90-6.93(m,lH),7.27- 7.29(m,lH),7.45(d,lH),7.52-7.55(m,lH),8.21-8.24(m,lH),8.70-8.71(m,lH)
[実施例 34]
2—ニコチノィル一 7—メチル一3， 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1]—ベン ゾピラノ [4, 3- c] ピラゾ一ルの合成
7—メチル一3， 3a—ジヒドロ一2 H, 4 H— [ 1 ]—ベンゾピラノ [4， 3 -c] ピラゾ—ルを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 39%)
'融点： 143— 145°C
[実施例 35]
2—ニコチノィル一8—メチル _3， 3a—ジヒドロ _2 H, 4 H— [1]—ベン ゾピラノ [4, 3_c] ピラゾ一ルの合成
8—メチル一3, 3a—ジヒドロ一 2 H， 4 H— [1] ^ンゾピラノ [4, 3 一 c] ピラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題 化合物を得た。 （収率 63%)
'融点： 177— 178°C
[実施例 36]
2- (2—ビラジノィル） 一3, 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1] ^ンゾピ ラノ [4， 3- c] ピラゾ一ルの合成
3, 3 a—ジヒドロー 2H, 4H_[1]—ベンゾピラノ [4, 3— c] ピラゾ ールを出発原料とし、 実施例 2と同様に操作することにより標題化合物を得た。 (収率 53%)
'融点： 188— 190°C
• iH-NMR(DMSO-d6), δ ppm ： 3.6-4.5(m,lH),4.6-4.8(m,lH),6.9- 7.1(m,2H),7.2-7.5(m,2H),8.8(s,2H),8.9(s,lH) [実施例 37]
2—ニコチノィル一 3， 3a—ジヒドロ _2H， 4 H— [ 1 ]_ベンゾチォピラノ
[4， 3— c] ピラゾールの合成
3， 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1] ίンゾチオビラノ [4, 3— c] ピ ラゾールを出発原料とし、 実施例 26と同様に操作することにより標題化合物を 得た。 （収率 70%)
'融点： 173— 175°C
• iH-NMR(DMSO-de), <3 ppm： 3.2-4.0(m,4H),4.3-4.6(m,lH),7.0-9.2(m,8H)
-元素分析 C i6Hi3N3OSとして
計算値 C : 65. 07 ； H： 4. 44； N： 14. 23； S： 10. 85 分析値 C : 65. 51 ； H： 4. 14； N： 14. 50 ； S： 10. 71 [実施例 38]
2—ニコチノィル一 3, 3 a—ジヒドロジヒドロ一 2 H， 4H— [1]—ベンゾチ オビラノ [4， 3— c] ピラゾ一ル一 S—ォキシドの合成
実施例 37で合成した 2 _ニコチノィルー 3， 3 a—ジヒドロ一 2 H, 4H— [1]—ベンゾチォピラノ [4, 3— c] ピラゾール （6g) のジクロロメタン （5 0ml) 溶液に水冷下で m—クロル過安息香酸 （2. 5g, 純度 70%) を加え た。 反応終了後、 反応混合物を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロロ ホルム =1Z40) で精製することにより、 標題化合物 2. 3gを得た。 （収率 73%)
-融点： 250°C (分解）
•元素分析 C 16H 13N 302 S · 0. 5H2〇として
計算値 C : 59. 98 ； H： 4. 40； N： 13. 1 ； S： 10. 01 分析値 C : 59. 33 ； H： 4. 11 ； N： 12. 77； S： 10. 09 [実施例 39]
2—ニコチノィル一 3， 3 a—ジヒドロジヒドロ一 2H, 4H_[1]—べンゾチ オビラノ [4, 3— c] ピラゾ一ルー S—ジォキシドの合成
実施例 37で合成した 2—ニコチノィル _3， 3a—ジヒドロー 2H, 4H— [1]一^ ίンゾチオビラノ [4， 3_c] ピラゾ一ル （1. 5g) を出発原料とし、 m—クロル過安息香酸 （2. 5g, 純度 70%) を用いて実施例 38と同様に操 作することで、 標題化合物 1 gを得た。 （収率 61 %)
•融点： 239— 241 °C (分解）
'元素分析 C16Hi3N 303 S · 0. 5H20として
計算値 C : 57. 91 ； H： 4. 25 ； N： 12. 66 ； S： 9. 66 分析値 C : 57. 78； H： 3. 71 ； N： 12. 36 ； S： 9. 87
[実施例 40]
2- (2—ビラジノィル） _3， 3a—ジヒドロ一 2H， 4H_[1]—べンゾチ オビラノ [4， 3— c] ピラゾ一ルの合成
3, 3a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1] ^ンゾチオビラノ [4， 3— c] ピ ラゾールを出発原料とし、 実施例 36と同様に操作することにより標題化合物を 得た。 （収率 73%)
•融点： 190— 192°C
• iH-NMR(DMSO-de), δ ppm： 3.2-4.2(m,4H),4.4-4.8(m,lH),7.0-7.4(m,3H), 7.6-7.7(m,lH),8.8-9.0(m,3H)
'元素分析 C i5Hi2N4OSとして
計算値 C : 60. 80 ； H： 4. 08； N： 18. 91 ； S： 10. 82 分析値 C : 60. 23； H： 3. 64； N： 18. 56 ； S： 10. 99 [実施例 41]
2- (2—ビラジノィル） 一3, 3a—ジヒドロ _2H， 4H— [1]—べンゾチ オビラノ [4, 3— c] ピラゾ一ルー S—ォキシドの合成
2- (2—ビラジノィル） 一 3， 3a—ジヒドロ _2H, 4H— [1]—ベンゾ チォピラノ [4， 3— c] ピラゾ—ル （1. 8g) を出発原料とし、 実施例 38 と同様に操作することで標題化合物を得た。 （収率 41%)
'元素分析 C 15H12N4OS · H20として
計算値 C : 54. 54 ； H： 4. 27； N： 16. 95 ： S： 9. 70 分析値 C : 54. 23 ； H： 3. 97； N： 16. 34； S： 9. 52
[実施例 421 2— (2—ビラジノィル） 一3, 3 a—ジヒドロ一 2H， 4H— [1]—ベンゾチ オビラノ [4， 3— c] ピラゾ一ルー S—ジォキシドの合成
実施例 41で合成した 2— (2—ビラジノィル） 一3, 3 a—ジヒドロ一 2H, 4H— [1] ^ンゾチォピラノ [4， 3— c] ピラゾ一ルー S—才キシドを出発 原料とし、実施例 39と同様に操作することで、標題化合物を得た。 （収率 50%) •融点 : 240— 242°C
-元素分析 C i5H12N 403 Sとして
計算値 C : 54. 87 ； H： 3. 68 ； N： 17. 06 ； S ： 9. 76 分析値 C : 54. 62 ； H： 3. 58 ； N： 16. 71 ； S ： 10. 02
[実施例 43]
2—ニコチノィル _2， 3 a, 4, 5—テトラヒドロナフト [1, 2_c] ビラ ゾールの合成
2， 3 a, 4, 5—テトラヒドロナフト [1， 2— c] ピラゾ一ルをを出発原 料とし、 実施例 26と同様に操作することで標題化合物を得た。 （収率 40%) '融点： 141— 143°C
この 2—ニコチノィル一 2， 3 a, 4， 5—テトラヒドロナフト [1, 2— c] ピラゾ一ルを 1 Nメタンスルホン酸エタノール溶液を用いてメタンスルホン酸塩 とした。
•融点 : 207— 21 1°C
• iH-NMR(DMSO-de), δ ppm： 1.80-1.86(m,lH),2.33-2.40(m,lH),2.40(s,3H), 2.98-3.07(m,2H))3.56-3.71(m,2H),4.52(t,2H),7.25-7.44(m,3H),7.77(d,lH),7.94- 7.99(m,lH),8.73(d,lH),8.91-8.94(m,lH),9.26(s,lH)
[実施例 44]
2- (2—ビラジノィル） 一 2， 3 a, 4, 5—テトラヒドロナフト [1, 2— C] ピラゾ—ルの合成
2, 3 a, 4， 5—テトラヒドロナフト [1， 2— c] ピラゾ一ルを出発原料 とし、 実施例 37と同様に操作することで標題化合物を得た。 （収率 29%) -融点 : 184— 186°C
[実施例 45] 1一 （5—ブロモニコチノィル） 一3—フエ二ルー 2—ピラゾリンの合成
5—ブロモニコチン酸 （2 g) の DMF (20m l) 溶液に 1 , 1 一一カルボ ニルジイミダゾール （1. 7g) を室温で加え、 窒素雰囲気下で 1時間攪拌した。 この反応溶液に、 3—フエニル一 2—ピラゾリン （5. 7 g) の DMF (15m 1) 溶液を氷冷下で滴下し、 さらに室温で 12時間攪拌した。 次に反応混合物を 濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 氷水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 この有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール： クロ口ホルム = 1 100 ) で精製することにより、 標題化合物 1. 4 gを得た。 （収率 41%)
'融点： 1 13— 1 15°C
- !H-NMRiCDC )， δ ppm ： 3.31-3.36(m,2H),4.25-4.30(m,2H),7.41- 7.48(m,3H),7.70-7.73(m,2H),8.46(t,lH),8.78(d,lH),9.18(d,lH)
[実施例 46]
1 - (6—メチルニコチノィル） 一3—フエニル一 2—ピラゾリンの合成
5—ブロモニコチン酸の代りに 6—メチルニコチン酸を用い、 実施例 45と同 様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 28%)
'融点： 86_87°C
• iH-NMR(CDCl3), δ ppm： 2.64(s,3H),3.28-3.33(m,2H),4.25-4.30(m,2H), 7.38-7.40(m,lH),7.40-7.46(m,3H),7.71-7.74(m,2H),8.20-8.22(m,lH),9.20(d,lH) [実施例 47]
1 - (3—キノリルカルボニル） 一 3—フエニル一 2—ピラゾリンの合成
5—ブロモニコチン酸の代りに 3—キノリンカルボン酸を用い、 実施例 45と 同様に操作することにより標題化合物を得た。 （収率 33%)
• iH-NMR(CDCl3) , δ ppm ： 3.37(t,2H),4.35(t,2H),7.41-7.44(m,3H),7.62- 8.02(m,5H),8.18(d, lH),8.85(d, lH),9.54(d, 1H)
-融点： 107_ 1 12°C
[製剤例 1 ]
1—ニコチノィル一 3—フエニル一 2—ビラゾリン ·メタンスルホン酸塩 （実施 例 5) を有効成分とする経口剤 上記本発明化合物 50 g、 乳糖 40 g、 トウモロコシデンプン 45 gおよび結 晶セルロース 30 gをよく混合した。 これにヒドロキシプロピルセルロース 5 g を水に溶解した液で練合造粒し、 50°Cで 4時間乾燥した。 これにステアリン酸 マグネシウム 3 gを加えて良く混合し、 打錠機を用いて 1錠当たり 20 Omgの 重量を打錠し、 錠剤を得た。
[製剤例 2 ]
1—ニコチノィル一 3—フエニル一 2—ビラゾリン · メタンスルホン酸塩 （実施 例 5) を有効成分とする注射剤
上記本発明化合物 0. 5gを取り、 0. 9%生理食塩水 1 Om 1に溶かし、 ろ 過除菌し、 1 Om 1アンプルに封入して注射剤とした。
[試験例 1] グリア型グルタミン酸トランスポーター （GLT— 1) 活性化作 用
GLT— 1活性化作用はラット GLT_ 1を導入した COS— 7細胞を用いた 試験により評価した。 GLT_ 1発現 COS— 7細胞に [ ] -G l u t ama t e含有 KRH s o l u t i on (200〃 1， f i na l c on c e n t r a t i o n 2 M) を添加し、 3分後の 3 H量をシンチレ一シヨンカウンタ一に より測定した。被験薬物（100 μΜ)は KRH s o 1 u t i onに溶解後、 [¾] -g l u t ama t e添加 1時間前から処置を行った。 薬物によるダル夕ミン酸 取りこみに対する作用は溶媒処置群によるグルタミン酸取りこみ能の百分率で表 した。 グルタミン酸取り込み （％) =[被験薬（dpm)Zコントロール（dpm)] xlOO 本試験は島田らの方法 （Eu r. J. Ph a rma c o l. , 386, 263 -270 (1999) ) に準じて行った。 測定結果を表 1に示す。 表 1. グルタ ミン酸取り込み促進作用
Figure imgf000040_0001
[試験例 2] ラッ卜の中大脳動脈閉塞による脳梗塞に対する作用
ラット中大脳動脈閉塞モデルの作製は田村等の方法 （J. Ce r ebr a 1 B l ood F l ow and Me t a b o 1 i sm, 53-60 (1981) ) に 従って実施した。 即ち、 9〜 10週令の雄性 SD系ラットを用い、 1%ハロセン 麻酔下に左中大脳動脈を閉塞した。 被験薬として実施例 5および 26の化合物を 用いた。 実施例 5の化合物は閉塞直後から 10018 1: の用量を24時間静脈 内投与、 実施例 26の化合物は閉塞直後および 6時間後に 50 m g Z k gを腹腔 内投与した。 ラットの中大脳動脈閉塞 24時間後に脳を摘出し、 6分割後 TTC で染色し、 断面を写真撮影し、 脳梗塞巣範囲を画像解析装置で測定した。 対象群 のラットも同様に中大脳動脈の閉塞を行った。 結果を表 2に示した。 表 2 シ ト中大脳動脈閉塞モデルを用いた脳梗塞縮小作用
Figure imgf000041_0001
[試験例 3]毒性試験
試験化合物を ddYマウスに投与し、 毒性を検討した。 試験化合物につき 10 OmgZkgを腹腔内投与し、 投与 24時間後におけるラッ卜の死亡率から毒性 を評価した。 その結果を表 3に示す。
表 3. 毒性試験結果
Figure imgf000041_0002
産業上の利用可能性
以上のように本発明の化合物は、 神経細胞内のダル夕ミン酸トランスポーター の強い活性化作用を有し、 グルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害 （脳梗塞、 脳 浮腫） 、 脳虚血障害の後遺症、 頭部外傷、 緑内障、 網膜症、 てんかん、 筋萎縮性 側索硬化症 （ALS) の予防および または治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記の式 （1 )
Figure imgf000042_0001
(式中、 X,、 X2、 X3、 X4、 X5は同一または異なって水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1〜6のアル キルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルフ ィニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ二ル基を表わす。 Yは水素原子、 炭素 数 1〜4のアルキル基を表わし、 X5がアルキルォキシ基、 アルキルチオ基、 アル キルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 アルキル基である場合、 X5と Yが 結合して 6または 7員環を形成してもよい。 Qはメチレン基またはエチレン基を 表わす。 A rは、 下記式
Figure imgf000042_0002
R nの Rは炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン原子を、 nは 0〜4の整数を表 わし、 R nは Rが nあることを表わす。 ）
の 2—ビラジル基、 3—キノリル基、 無置換もしくは R nで置換された 3—ピリ ジル基を表わす。 ）
で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. Yが水素原子である請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
3. Qがメチレン基である請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
4. A rが 3—ピリジル基である請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
5. X 5が酸素原子、 Yがメチレン基で、 X 5と Yが結合して環を形成する請求 項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. Yが水素原子、 Qがメチレン基である請求項 4に記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
7. A rが 3—ピリジル基である請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
8. 式 （2 )
Figure imgf000043_0001
(式中、 X,、 X2、 X3、 X4、 X5、 Y、 Qは式 （1 ) の場合と同義） で表わされるビラ ゾリン誘導体と式 ( 3 )
0
Ar人. (3)
(式中、 Lは水酸基または求核性試薬により容易に置換できる脱離基を表わし， A rは式 （1 ) の場合と同義） で表わされるヘテロ環誘導体を反応させることを 特徴とする請求項 1〜 7記載の式 （1 ) で表される化合物の製造方法。
9. 請求項 1〜 7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする医薬用組成物。
1 0. 請求項 1〜 7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とするグルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害 （脳梗塞、 脳浮腫） 、 脳虚血障 害の後遺症、 頭部外傷、 緑内障、 網膜症、 てんかん及び筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) から選択された少なくとも 1種の治療および または予防剤。
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