WO2001062230A1 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen - Google Patents

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WO2001062230A1
WO2001062230A1 PCT/EP2001/001565 EP0101565W WO0162230A1 WO 2001062230 A1 WO2001062230 A1 WO 2001062230A1 EP 0101565 W EP0101565 W EP 0101565W WO 0162230 A1 WO0162230 A1 WO 0162230A1
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WO
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dried
mannitol
spray
granules
cerivastatin
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Application number
PCT/EP2001/001565
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Laich
Carola PÖRTNER
Jan-Olav Henck
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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Priority to AU35470/01A priority patent/AU3547001A/en
Priority to US10/204,837 priority patent/US20030031720A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of granules using spray-dried D-mannitol and the production of pharmaceutical dosage forms from such granules.
  • the invention further relates to granules obtainable by this process and pharmaceutical dosage forms which can be produced therefrom and contain pharmaceutical active substances, in particular statins.
  • WO 97/38960 describes D-mannitol which has good properties as a filler for the production of pharmaceutical preparations, in particular tablets.
  • the D-mannitol described there consists of a mixture of crystals in the ⁇ -form (modification III) and the ß-form (modification I). It also describes that this D-mannitol is suitable, inter alia, for the production of solid pharmaceutical preparations of cerivastatin.
  • WO 98/57917 describes a process for the production of medicaments containing HMG-CoA reductase inhibitors.
  • the production of cerivastatin-containing granules by wet granulation with mannitol is described.
  • the invention relates to a method for producing a granulate, in which
  • the invention further relates to granules containing a statin and spray-dried D-mannitol.
  • the invention further relates to a process for producing a pharmaceutical dosage form, in which the granules described above are converted into the desired dosage form, if appropriate with the addition of further auxiliaries.
  • the invention further relates to a pharmaceutical dosage form containing a statin and spray-dried D-mannitol.
  • the invention further relates to the use of spray-dried mannitol for the production of pharmaceutical dosage forms containing a statin.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and other volatile solvents such as dichloromethane, acetone, ethyl acetate or other pharmaceutically acceptable solvents are suitable as solvents for the solution or suspension containing the active pharmaceutical ingredient.
  • solvents for the solution or suspension containing the active pharmaceutical ingredient.
  • Mixtures of the abovementioned solvents can also be used.
  • Water-containing solvents or solvent mixtures are preferred; water is particularly preferred.
  • customary binders for the solution or suspension containing the active pharmaceutical ingredient are all customary pharmaceutically acceptable binders, examples are polyvinylpyrrolidones, gelatin, starch and cellulose derivatives (natural or synthetic) such as e.g. Hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl starch, pregelatinized starch, dextrins, and also dextrans, alginates or their derivatives.
  • auxiliaries can be used as further auxiliaries, e.g. as fillers, apart from spray-dried D-mannitol, celluloses and derivatives (e.g. microcrystalline cellulose, native cellulose,
  • Sorbitol, xylitol, lactitol inorganic fillers (e.g. calcium phosphates, calcium sulphates), starches and derivatives (corn starch, potato starch, wheat starch,
  • lubricants for example magnesium stearate, calcium stearate, calcium behenate, sodium stearyl fumarate
  • disintegrants for example crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, starches
  • wetting agents for example sodium lauryl
  • alkaline additives for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, amines, ammonia, calcium hydroxide, magnesium hydroxide
  • stabilizers antioxidants such as for example ascorbic acid, butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), pherols, BHA), Citric acid, EDTA sodium
  • flavors for example color pigments or
  • the proportion of binder in the overall mixture is preferably 0 to 20% (m / m).
  • the proportion of fillers and auxiliaries in the overall mixture is 20 to 99%, preferably 50 to 99%, particularly preferably 70 to 99% (m / m).
  • the proportion of spray-dried D-mannitol is 50 to 100%, preferably 60 to 100%, particularly preferably 70 to 100% (m / m).
  • the drying temperature of the solvent-containing granules is generally 40 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C (temperature of the drying medium).
  • Step (a) of the method according to the invention can preferably be carried out, for example, in an intensive shear mixer.
  • Spray-dried D-mannitol is used as an essential filler.
  • Spray-dried D-mannitol is characterized by the fact that D-mannitol is present in the modifications I ( ⁇ -form) and II ( ⁇ -form). Furthermore, the modifications I ( ⁇ -form) and II ( ⁇ -form). Furthermore, the modifications I ( ⁇ -form) and II ( ⁇ -form). Furthermore, the modifications I ( ⁇ -form) and II ( ⁇ -form). Furthermore, the
  • Amount of modification III ( ⁇ -form) in spray-dried mannitol is usually less than 5% (mm).
  • the D-mannitol used according to the invention has an average particle size of 5 to 400 ⁇ m, preferably 50 to 350 ⁇ m, particularly preferably 100 to 250 ⁇ m.
  • the individual particles of the spray-dried mannitol (granules) have a particle size distribution, the mean value (x50) of which lies in the specified intervals. A volume distribution is assumed and all particles are assumed to be spherical.
  • Such a measured value can be determined by laser light diffraction, e.g. using Sympatec HELOS laser diffraction device at focal length R5 (500 mm) using the SUCELL wet dispersion unit with integrated ultrasound bath (35 kHz, 50 W) (Baysilon oil M 10 is used as the dispersion medium), the sample is treated with ultrasound for 3 min before measurement. The measurement is evaluated at
  • the method according to the invention is suitable in principle for all active pharmaceutical ingredients which do not change undesirably under the process conditions.
  • “Pharmaceutical active ingredients” are to be understood here as substances that occur in relatively small quantities or can have a great physiological effect.
  • medicinally active substances (“pharmaceuticals, drugs”) are to be understood, which are suitable for the prophylaxis, healing or alleviation of diseases.
  • tartment is used as active pharmaceutical ingredients.
  • Statins are a class of HMG-CoA reductase inhibitors with the following formula
  • M is a physiologically acceptable cation, for example from the series of alkali cations, preferably sodium or potassium and also an ammonium ion.
  • Statins can also be used in the form of their ⁇ -lactone.
  • statins are particularly preferred.
  • Atorvastatin commercially available under the name Lipitor® from Parke-Davis
  • fluvastatin commercially available under the name Lescol® from Novartis
  • Lovastatin (commercially available under the name Mevacor® from Merck); • Pravastatin (commercially available under the name Lipostat® from Bristol-Myers Squibb);
  • Itavastatin also called "Nisvastatin”; NK-104; systematic name: [S- [R *, S * - (E)]] - 7- [2-Cyclo ⁇ ropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolinyl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid);
  • Cerivastatin and atorvastatin and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters, lactones and tautomers are very particularly preferred.
  • salts in the sense of the present invention means physiologically acceptable salts of the respective compounds: These can be, for example, salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids, in particular with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid or mixed salts thereof, but they can also be salts with conventional bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts ) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropy
  • Statins which are in the form of their salts are preferably used in the context of this invention.
  • statin salts which can be used according to the invention are the monosodium salt of fluvastatin; the monopotassium salt and the calcium salt of itavastatin; and the calcium salt of (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluo ⁇ henyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidine-5- yl) -3,5-dihydroxy-6 (e) heptenoic acid
  • statin salts which can be used according to the invention are the monosodium and monopotassium salts and the magnesium and calcium salts of cerivastatin, atorvastatin and pravastatin.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are described in EP-A-0 325 130 and in EP-A-0-491 226, both in the name of Bayer AG, the content of which is hereby incorporated by reference. Subject of
  • EP-A-0 325 130 are substituted pyridines, and EP-A-0-491 226 describes substituted pyridyldihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, including in particular the cerivastatin particularly preferred according to the invention (claim 6 of EP-A-0 491 226).
  • HMG-CoA reductase inhibitors which are described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 2, pages 437-444 (1997), the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference.
  • a further overview of HMG-CoA reductase inhibitors can be found in pharmacy in our time, 28th year, No. 3, pages 147-152 (1999).
  • statins in open-chain salt form in particular for cerivastatin sodium
  • a suitable active ingredient precursor the ester or in particular the lactone
  • aqueous base in particular with a essentially equivalent molar amount to produce the actual active ingredient
  • add the binder preferably, for example, PVP
  • a further solution containing auxiliaries in particular, for example, an aqueous solution of a base (for example sodium hydroxide) to this mixture admix.
  • the mixture obtained in this way can then first be granulated with spray-dried mannitol by the process according to the invention and then dried.
  • Granules is to be understood here as an accumulation of granules; a granulate is an aggregate of powder particles (whole crystals, crystal fragments, etc.). Granules typically have an irregular surface and a porous structure. “Granulating” means the transfer of powder particles into granules.
  • the granules according to the invention containing a statin and spray-dried mannitol are preferably produced by the process according to the invention. They are characterized by advantageous properties: they show excellent flowability, which leads to better meterability of the granules and easier processing in the manufacture of pharmaceutical dosage forms, for example when tableting.
  • the granules according to the invention also have good compacting properties.
  • the fine fraction of the granules according to the invention is significantly reduced, which means less dust conditionally. This has advantages in terms of safety (less dust contamination of the person performing the work) and leads to less cleaning effort.
  • the pharmaceutical dosage forms according to the invention containing a statin and spray-dried D-mannitol, can be prepared by methods known per se.
  • the granules according to the invention are preferably used for their production.
  • Suitable pharmaceutical dosage forms are known to the person skilled in the art. Examples include sacchets, capsules and tablets. The are preferred
  • Granules processed into tablets are Suitable excipients such as e.g. the fillers, lubricants, disintegrants, wetting agents, flavors, colorants, stabilizers etc. given above are added.
  • the tablets obtained can be provided with a suitable coating in the customary manner.
  • coatings come e.g. Consider natural, synthetic or partially synthetic polymers (shellac, hydroxypropylmethyl cellulose, polymethacrylates, cellulose acetate) or starch syrups in combination with sugars (sucrose, glucose, fructose etc.) together with dyes or pigments. Hydroxpropylmethylcellulose in is preferred
  • cerivastatin sodium from cerivastatin lactone
  • cerivastatin lactone 22.92 g of cerivastatin lactone are reacted with 233.91 g of water and 2.12 g of NaOH to give cerivastatin sodium solution (hydrolysis solution).
  • a solution is prepared from PVP, the remaining amount of water and the remaining amount of NaOH. This is mixed with the hydrolysis solution and used as a liquid for the granulation.
  • the spray-dried D-mannitol is placed in an intensive mixer (MGT 30, Lödige, Germany) and premixed at 200 rpm (chopper stage 1) for 1 min. The granulation liquid is added uniformly in 7 min. Then another minute is granulated.
  • the mixer is about a 4 mm
  • Friction chips (Alexanderwerk, Germany) emptied.
  • the granules obtained are dried in a fluidized bed (Glatt, Switzerland) at a supply air temperature of 70 ° C. to a product temperature of 41.5 ° C.
  • the dry granulate is cross-linked with 3% (m / m) PVP (Polyplasdone XL,
  • cerivastatin sodium from cerivastatin lactone
  • cerivastatin lactone 22.92 g of cerivastatin lactone are reacted with 233.91 g of water and 2.12 g of NaOH to give cerivastatin sodium solution (hydrolysis solution).
  • Another solution is made from PVP and 178.60 g of water. This is mixed with the hydrolysis solution.
  • a solution is prepared from the remaining amount of water and the remaining amount of NaOH. This is mixed with the previously prepared mixture of hydrolysis solution and PVP solution and used as a liquid for the granulation.
  • the spray-dried mannitol is placed in an intensive mixer (MGT 30, Lödige, Germany) and premixed at 200 rpm (chopper stage 1) for 1 min.
  • the granulation liquid is added uniformly in 7 min.
  • another minute is granulated.
  • the mixer is over a 4 mm grater
  • the granules obtained are dried in a fluidized bed (Glatt, Switzerland) at a supply air temperature of 70 ° C. to a product temperature of 41.5 ° C.
  • the dry granulate is cross-linked with 3% (m / m) PVP (Polyplasdone XL,
  • cerivastatin sodium from cerivastatin lactone
  • cerivastatin lactone 1. 1.46 g of cerivastatin lactone are reacted with 116.95 g of water and 1.06 g of NaOH to give cerivastatin sodium solution (hydrolysis solution).
  • a solution is prepared from PVP, the remaining amount of water and the remaining amount of NaOH. This is mixed with the hydrolysis solution and used as a liquid for the granulation.
  • the spray-dried mannitol is in an intensive mixer (MGT 30, Fa Lödige,
  • the dry granules are mixed with 3% (m / m) cross-linked PVP (Polyplasdone XL, from BASF, Germany) and 2% (m / m) magnesium stearate (from Greven, Germany) for 5 minutes. Then 90 mg tablets (format 6 mm WR
  • cerivastatin sodium from cerivastatin lactone
  • sodium hydroxide approximately 1.97 g remain in the granules
  • polyvinylpyrolidone Keldon 25, from BASF, Germany
  • cerivastatin lactone 5.73 g of cerivastatin lactone are reacted with 58.47 g of water and 0.53 g of NaOH to give cerivastatin sodium solution (hydrolysis solution).
  • a solution is prepared from PVP, the remaining amount of water and the remaining amount of NaOH. This is mixed with the hydrolysis solution and used as a liquid for the granulation.
  • the spray-dried mannitol is in an intensive mixer (MGT 30, Fa Lödige,
  • the dry granules are mixed with 3% (m / m) cross-linked PVP (Polyplasdone XL, from BASF, Germany) and 2% (m / m) magnesium stearate (from Greven, Germany) for 5 minutes. Then 90 mg tablets (format 6 mm WR
  • the addition time of granulation liquid is 3 min.
  • the addition time of granulation liquid is 5 min.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats unter Einsatz von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie die Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen aus solchen Granulaten. Die Erfindung betrifft weiterhin nach diesem Verfahren erhältliche Granulate und daraus herstellbare pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Statine, insbesondere Cerivastatin.

Description

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats unter Einsatz von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie die Herstellung von phararmazeutischen Darreichungsformen aus solchen Granulaten. Die Erfindung betrifft weiterhin nach diesem Verfahren erhältliche Granulate und daraus herstellbare pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Statine.
In WO 97/38960 wird D-Mannitol beschrieben, das gute Eigenschaften als Füllstoff für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen insbesondere Tabletten aufweist. Das dort beschriebene D-Mannitol besteht aus einer Mischung von Kristallen in der δ-Form (Modifikation III) und der ß-Form (Modifikation I). Weiterhin wird dort beschrieben, dass sich dieses D-Mannitol unter anderem für die Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen von Cerivastatin eignet.
WO 98/57917 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Als eine bevorzugte Ausführungsform wird dort die Herstellung von Cerivastatin enthaltenden Granulaten durch Feuchtgranulation mit Mannitol beschrieben.
Weiterhin ist bekannt, dass man sprühgetrocknetes Mannitol als Füllstoff in der Direkttablettierung einsetzen kann. So wird in US 3 145 146 die Herstellung von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie dessen Verwendung zur Direkttablettierung beschrieben. Weiterhin beschreibt beispielsweise US 5 958 471 Zubereitungen und kompaktierte Gegenstände, die eine Mischung von sprühgetrockneten Polyolen, unter anderem Mannit, enthalten.
Überraschenderweise wurde nun in Weiterentwicklung des in WO 98/57917 beschriebenen Verfahrens gefunden, dass ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden, wenn man bei der Granulation sprühgetrocknetes D-Mannitol einsetzt. Dieser Befund ist insbesondere deshalb überraschend, weil sprühgetrocknetes D-Mannitol üblicherweise als Füllstoff für die Direkttablettierung eingesetzt wird, d.h. alle Komponenten der betreffenden Tabletten werden trocken vermischt und anschließend zu Tabletten gepresst. Bei einer Verarbeitung von sprühgetrocknetem Mannitol unter feuchten
Bedingungen würde der Fachmann erwarten, dass die vorteilhaften Eigenschaften des sprühgetrockneten Mannitols verlorengehen. Unerwartererweise ist dies bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch nicht der Fall.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, bei dem man
(a) eine einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension, die gegebenenfalls sonstige Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthält, mit sprühgetrocknetem Mannitol und gegebenenfalls weiteren Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen granuliert und
(b) das erhaltene Granulat trocknet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Granulat enthaltend ein Statin und sprühge- trocknetes D-Mannitol.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, bei dem man das vorstehend beschriebene Granulat gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfstoffe, in die gewünschte Darreichungsform überführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von sprühgetrocknetem Mannitol zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltend ein Statin. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Granulats eignen sich als Lösungsmittel für die den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol und andere flüchtige Lösungsmittel wie Dichlormethan, Aceton, Ethylacetat oder andere pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel. Es können auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt sind wasserhaltige Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische; besonders bevorzugt ist Wasser.
Als sonstige Bindemittel für die den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension kommen alle üblichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel infrage, Beispiele sind Polyvinylpyrrolidone, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate (natürliche bzw. synthetische) wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylstärke, vorverkleisterte Stärke, Dextrine, daneben auch Dextrane, Alginate oder deren Derivate.
Bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidone, wie z.B. Kollidon® 25.
Als weitere Hilfsstoffe können alle üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden, so z.B. als Füllstoffe, abgesehen von sprühgetrocknetem D-Mannitol, Cellu- losen und -derivate (z.B. mikrokristalline Cellulose, native Cellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Methylcellulose), Zucker
(z.B. Lactose, Fructose, Saccharose, Glucose, Maltose), andere Zuckeralkohole (z.B.
Sorbitol, Xylitol, Lactitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate, Calciumsulphate), Stärken und -derivate (Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke,
Dextrine, vorverkleisterte Stärken) sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur
Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Calcium- behenat, Natriumstearylfumarat), z.B. Zerfallshilfsmittel ("Sprengmittel" z.B. quer- vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarb- oxymethylstärke, Stärken), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat, Polyoxy- ethylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Stearinsäure, Lecithine), z.B. alkalische Zusatzstoffe (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Amine, Ammoniak, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid), z.B. Stabilisatoren (Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), Toco- pherole, Citronensäure, EDTA-Natrium) z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente oder
Farbstoffe.
Der Anteil an Bindemittel in der Gesamtmischung ist bevorzugt 0 bis 20% (m/m). Der Anteil an Füll- und Hilfsstoffen in der Gesamtmischung beträgt 20 bis 99 %, bevorzugt 50 bis 99 %, besonders bevorzugt 70 bis 99 % (m/m).
Betrachtet man den Anteil der Füll- und Hilfsstoffe als 100 %, so beträgt der Anteil an sprühgetrocknetem D-Mannitol 50 bis 100 %, bevorzugt 60 bis 100 %, besonders bevorzugt 70 bis 100 % (m/m).
Die Trocknungstemperatur des lösemittelhaltigen Granulates beträgt im allgemeinen 40 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C (Temperatur des Trocknungsmediums).
Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (die Granulation) kann bevorzugt beispielsweise in einem Intensivmischer (engl. high-shear-mixer) durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß wird sprühgetrocknetes D-Mannitol als wesentlicher Füllstoff eingesetzt. Sprühgetrocknetes D-Mannitol zeichnet sich dadurch aus, dass D-Mannitol darin in den Modifikationen I (ß-Form) und II (α-Form) vorliegt. Weiterhin ist der
Anteil an Modifikation III (δ-Form) in sprühgetrocknetem Mannitol in der Regel kleiner als 5 % (m m). Das erfindungsgemäß eingesetzte D-Mannitol hat eine mittlere Partikelgröße von 5 bis 400 μm, bevorzugt 50 bis 350 μm, besonders bevorzugt 100 bis 250 μm. Die Einzelpartikel des sprühgetrockneten Mannitols (Granulatkörner) weisen eine Partikelgrößenverteilung auf, deren Mittelwert (x50) in den angegebenen Intervallen liegt. Dabei wird von einer Volumenverteilung ausgegangen, und alle Partikel werden als kugelförmig angenommen.
Bestimmbar ist ein solcher Meßwert durch Laserlichtbeugung wie z.B. mittels Sympatec HELOS Laserbeugungsgerät bei Brennweite R5 (500 mm) unter Nutzung der Naßdispergiereinheit SUCELL mit integriertem Ultraschallbad (35 kHz, 50 W) (als Dispergiermedium wird hier Baysilonöl M 10 verwendet), die Probe wird vor Messung 3 min mit Ultraschall behandelt. Auswertung der Messung erfolgt unter
Benutzung der Sympatec Software WTNDOX.
Im Gegensatz zu dem sprühgetrocknetem Mannitol liegt der in WO 97/38960 beschriebene D-Mannitol in den Modifikationen I und III vor. Die Modifikation II kann in diesem Mannitol praktisch nicht nachgewiesen werden (Anteil < 5 % (m/m)).
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich prinzipiell für alle pharmazeutischen Wirkstoffe, die sich unter den Verfahrensbedingungen nicht in unerwünschter Weise verändern. Unter "pharmazeutischen Wirkstoffen" sollen hier solche Stoffe verstan- den werden, die in relativ kleinen Mengen vorkommend oder zugeführt eine große physiologische Wirkung entfalten können. Insbesondere sollen darunter arzneilich wirksame Stoffe ("Pharmaka, Arzneistoffe") verstanden werden, die sich zur Prophylaxe, Heilung oder Linderung von Krankheiten eignen. Als pharmazeutische Wirkstoffe werden insbesondere Staune eingesetzt. Statine sind eine Klasse von HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren mit folgender Formel
OH OH
R-X-CH-CH CH-CH COOM (I)
woπn R für einen organischen Rest steht,
X für eine Gruppe -CH2-CH2- oder -CH=CH-; insbesondere in der (E)-Form steht und
M ein physiologisch akzeptables Kation bedeutet, beispielsweise aus der Reihe der Alkalikationen, bevorzugt Natrium oder Kalium sowie für ein Ammoniumion steht.
Abgesehen von der in Formel (I) dargestellten offenkettigen Salzform können die
Statine auch in Form ihres δ-Lactons eingesetzt werden.
Unter den Statinen wiederum erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind
• Atorvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke- Davis);
• Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
• Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
• Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck); • Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol- Myers Squibb);
• Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
• Itavastatin (auch „Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S- [R*,S*-(E)]]-7-[2-Cycloρropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolinyl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure);
• Dalvastatin;
• Mevastatin;
• Dihydrocompactin;
• Compactin; und • S-4522; systematischer Name (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl- 2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure; sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere, hierunter ganz besonders bevorzugt Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin,
Lovastatin, Pravastatin, Itavastatin, Simvastatin und (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4- fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5- dihydroxy-6(E)-heptensäure sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.
Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Atorvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Statinen wird verwiesen auf die
Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.
Der Begriff „Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z.B. können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natriumoder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin sowie Mischsalze hiervon.
Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung Statine eingesetzt, die in Form ihrer Salze vorliegen.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Mononatriumsalz des Fluvastatins; das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Itavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluoφhenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl- N-methane-sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure
(„ZD 4522" oder „S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca). Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mononatrium- und die Monokaliumsalze sowie die Magnesium- und Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins. Besonders bevorzugt eingesetzt werden die Cerivastatinsalze, insbesondere das Natriumsalz (auch als Cerivastatin-Natrium bezeichnet).
Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der
EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0 491 226).
Erfindungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.
Für die Herstellung der wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension erweist es sich im Fall der Statine in offenkettiger Salzform, insbesondere für Cerivastatin-Natrium, als günstig, zunächst aus einer geeigneten Wirkstoffvorstufe, dem Ester oder insbesondere dem Lacton, durch Behandeln mit wässriger Base, insbesondere mit einer im Wesentlichen äquivalenten molaren Menge, den eigentlichen Wirkstoff herzustellen, zu dieser sogenannten Hydrolyselösung das Bindemittel (bevorzugt beispielsweise PVP) in Form einer wässrigen Lösung zuzumischen und zu dieser Mischung gegebenenfalls eine weitere Lösung enthaltend Hilfsstoffe, insbesondere beispielsweise eine wässrige Lösung einer Base (z.B. Natriumhydroxid) zuzumischen. Die so erhaltene Mischung kann dann mit sprühgetrocknetem Mannitol nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren zunächst granuliert und anschließend getrocknet werden.
Unter "Granulat" soll hier eine Anhäufung von Granulatkörnchen verstanden werden; ein Granulatkorn ist wiederum ein Aggregat aus Pulverpartikeln (ganzen Kristallen, Kristallbruchstücken etc.). Granulatkörner haben typischerweise eine unregelmäßige Oberfläche und eine poröse Struktur. Unter "Granulieren" versteht man das Überführen von Pulverteilchen in Granulatkörner.
Die erfmdungsgemäßen Granulate enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes Mannitol werden vorzugsweise nach dem erfndungsgemäßen Verfahren hergestellt. Sie zeichnen sich durch vorteilhafte Eigenschaften aus: So zeigen sie eine ausgezeichnete Fließfähigkeit, was zu einer besseren Dosierbarkeit des Granulates und zu einer leichteren Verarbeitung bei der Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen, z.B. bei der Tablettierung führt. Auch zeigen die erfindungsgemäßen Granulate gute Kompaktiereigenschaften. Schließlich ist der Feinanteil der erfin- dungsgemäßen Granulate deutlich reduziert, was geringere Staubentwicklung bedingt. Dies hat Vorteile bei der Sicherheit (geringere Staubkontamination der ausführenden Personen) und führt zu einem geringeren Reinigungsaufwand.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Bevorzugt werden zu ihrer Herstellung die erfmdungsgemäßen Granulate eingesetzt.
Geeignete pharmazeutische Darreichungsformen sind dem Fachmann bekannt. Als Beispiele seien Sacchets, Kapseln und Tabletten genannt. Bevorzugt werden die
Granulate zu Tabletten verarbeitet. Bei der Herstellung der pharmazeutischen Darreichungsformen können noch geeignete Hilfsstoffe wie z.B. die oben angegebenen Füllstoffe, Schmiermittel, Zerfallshilfsmittell, Netzmittel, Aromen, Farbstoffe, Stabilisatoren etc. zugegeben werden. Falls erwünscht, können die erhaltenen Tabletten in üblicher Weise mit einem geeigneten Überzug versehen werden. Die hierzu notwendigen Verfahrenschritte sind dem Fachmann bekannt. Als Überzüge kommen z.B. in Betracht natürliche, synthetische oder teilsynthetische Polymere (Schellack, Hydroxpropylmethylcellulose, Polymethacrylate, Celluloseacetat) oder auch Stärkesirupe in Kombination mit Zuckern (Saccharose, Glucose, Fructose usw.) zusammen mit Farbstoffen oder Pigmenten. Bevorzugt wird Hydroxpropylmethylcellulose in
Kombination mit Eisenoxiden und/oder Titandioxid verwendet.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Granulaten bzw. von pharmazeutischen Darreichungsformen sind besonders geeignet, wenn der Wirkstoff in nur sehr geringen Mengen, z.B. kleiner 5 %, bevorzugt kleiner 1 % (Gewichtsanteil in der endgültigen Formulierung) eingesetzt wird. Durch Weiterverarbeitung der Wirkstofflösung bzw. -Suspension zur Granulationsflüssigkeit und anschließendes Überziehen bzw. Granulieren des Füllstoffes oder Füllstoffgemisches lassen sich Arzneizubereitungen herstellen, die sich durch hervorragende Einheitlichkeit der Wirkstoffverteilung auszeichnen. Die allgemein bekannten Probleme, die sich beim konventionellen (trockenen) Mischen von Komponenten mit stark unterschiedlichen Anteilen in einer Gesamtmischung ergeben, werden so auf einfache Weise vermieden.
Beispiele
Beispiel 1
Dosierung 0,4 mg Cerivastatin
5228,13 g D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
25,00 g Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
8,12 g Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben ca. 5,97 g) 112,50 g Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g Wasser
22,92 g Cerivastatin-Lacton werden mit 233,91 g Wasser und 2,12 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Rest- menge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete D-Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1 ) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm
Reibschnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5 °C getrocknet.
Das trockene Granulat wird mit 3 % (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL,
Fa. BASF, Germany) und 2 % (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird zu 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR 9 mm) runden Tabletten verpresst.
Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden. Beispiel 2
Dosierung 0,8 mg Cerivastatin
5228,13 g D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
25,00 g Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
8,12 g Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben ca. 5,97 g)
112,50 g Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g Wasser
22,92 g Cerivastatin-Lacton werden mit 233,91 g Wasser und 2,12 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP und 178,60g Wasser wird eine weitere Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt. Aus der Restmenge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der vorher hergestellten Mischung aus Hydrolyselösung und PVP-Lösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reibschnitzler
(Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5 °C getrocknet.
Das trockene Granulat wird mit 3 % (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL,
Fa. BASF, Germany) und 2 % (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 180 mg schweren Tabletten (Format 8 mm WR 12 mm) runden Tabletten verpresst.
Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden. Beispiel 3
Dosierung 0,2 mg Cerivastatin
5240,63 g D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
12,50 g Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
7,06 g Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben ca. 5,97 g)
112,50 g Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g Wasser
1 1,46 g Cerivastatin-Lacton werden mit 116,95 g Wasser und 1,06 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Restmenge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige,
Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reibschnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5 °C getrocknet.
Das trockene Granulat wird mit 3 % (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa. BASF, Germany) und 2 % (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR
9 mm) runden Tabletten verpresst.
Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden. Beispiel 4
Dosierung 0,1 mg Cerivastatin
5246,88 g D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
6,25 g Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton) 6,53 g Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben ca. 5,97 g) 112,50 g Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany) 437,50 g Wasser
5,73 g Cerivastatin-Lacton werden mit 58,47 g Wasser und 0,53 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Restmenge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige,
Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reibschnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5 °C getrocknet.
Das trockene Granulat wird mit 3 % (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa BASF, Germany) und 2 % (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR
9 mm) runden Tabletten verpresst.
Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden. Beispiel 5
Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 2 min.
Beispiel 6
Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 3 min.
Beispiel 7
Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 5 min.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Granulats, bei dem man
(a) eine einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder
Suspension, die gegebenenfalls sonstige Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthält, mit sprühgetrocknetem D-Mannitol und gegebenenfalls weiteren Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen granuliert und
(b) das erhaltene Granulat trocknet.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Statin ist.
3. Verfahren gemäß Anpruch 2, wobei das Statin Lovastatin, Simvastatin,
Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Itavastatin oder S-4522 ist.
4. Granulat, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol
5. Granulat, enthaltend Cerivastatin und sprühgetrocketes D-Mannitol
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, bei dem man das Granulat gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfstoffe, in die gewünschte Darreichungsform überführt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem man das Granulat gemäß Anspruch 1 herstellt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem man aus dem getrockneten Granulat eine Tablette herstellt.
9. Pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend ein Statin und sprühgetrock- netes D-Mannitol.
10. Pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend Cerivastatin und sprühgetrocknetes D-Mannitol.
11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 9 oder 10 in Form von
Tabletten
12. Verwendung von sprühgetrocknetem D-Mannitol zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltend ein Statin.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Statin Cerivastatin ist.
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