WO2001053243A1 - Nouveaux derives d'arylpropionaldehyde, leur production et leur utilisation - Google Patents

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Kenichi Mori
Shigeru Kawahara
Tadashi Takemoto
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to N- [N- [3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -3-methylbutyl] _L, which is an excellent intermediate for various productions of foods, pharmaceuticals, etc., particularly as a sweetener of high sweetness.
  • — ⁇ -aspartyl] A new arylpropyl aldehyde derivative useful as a production intermediate for L-phenylalanine 1-methyl ester, its production method, its use (as a production intermediate), and a new production intermediate therefor About the body.
  • the method for producing monomethyl ester is as follows. B method of removing the benzyl group protecting group after reductive alkylation Ri by the and (OA c) 3 ⁇ was considered . However, 3- (3-methyl_4-benzyloxyphenyl) -1-methylbutyraldehyde is synthesized from 3-methyl-4-hydroxyacetophenone in a seven-step reaction as shown in Reaction Step 1 below. It is not a complicated and industrially advantageous reaction substrate.
  • An object of the present invention is to provide N_ [N— [3— (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -13-methylbutyl] -1-L-hyaspartyl] —L-fe, which is excellent as a high-intensity sweetener. It is an object of the present invention to provide a method for industrially and efficiently producing dilulanine 1-methyl ester, and in particular, to provide a production intermediate therefor or a simple production method thereof. Disclosure of the invention
  • the present invention includes the following contents.
  • 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -1-methylbutyric acid By subjecting 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -1-methylbutyric acid to a reaction for converting a carboxyl group to a formyl group, 3- (3-methyl-4-hydroxy) (Droxyphenyl) A method for producing 3-methylbutyraldehyde.
  • 3_ (3-Methyl-4-methoxyphenyl) —substitute 3-methylbutyric acid into a reaction that converts a methoxy group to a hydroxyl group;
  • R is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is a carboxyl group, a formyl group and hydroxymethyl Represents one of the groups, respectively.
  • any of the following compounds are particularly suitable as intermediates for production:
  • the reaction between 2-methoxytoluene and 3-methylcrotonic acid in the first step it is possible to carry out the reaction without solvent, but it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent in the presence of an acid.
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction substrate, acid and reaction product.
  • any of a protic acid such as sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, and hydrogen chloride
  • a Louis acid such as aluminum chloride and titanium tetrachloride can be used.
  • more than one acid can be used for each protonic or Lewis acid.
  • a protonic acid and a Lewis acid may be used in combination, if necessary, such as using hydrogen chloride and aluminum chloride in combination.
  • Use of an acid adhered on a solid phase is also a desirable method because the treatment step is simplified.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, and the reaction can be completed in a short time if used in a large excess with respect to 3-methylcrotonic acid. However, from an economic viewpoint, it is preferable to use 3-methylcrotonic acid. It is 5 equivalents or less, more preferably 3 equivalents or less, and still more preferably about 0.1 to 3 equivalents.
  • the amount of 2-methoxytoluene used for 3-methylcrotonic acid is not particularly limited, but is preferably 0.5 equivalent or more, more preferably 1 equivalent or more, and more preferably 3-methylcrotonic acid. It is preferably about 1 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the higher the temperature is, the more the side reaction proceeds, and the lower the temperature is, the slower the reaction rate becomes.Therefore, the reaction temperature is preferably about 120 to 180 ° C, more preferably about 120 to 180 ° C. — About 10 to 100 ° C, more preferably about 0 to 70 ° C.
  • 3— (3— Methyl-4-methoxyphenyl) 1-3-methylbutyric acid can be easily converted to a hydroxyl group, for example, by heating in an acidic aqueous solution.
  • the acid used include hydrogen chloride, hydrogen bromide, and sulfuric acid, and the reaction temperature is particularly limited. However, about 80 to 150 ° C. is preferably used.
  • the desired 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -3-methylbutyric acid obtained by the above reaction by the third step of converting a carboxyl group into a formyl group the By reduction, the desired 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -3-methylbutyraldehyde can be obtained.
  • the desired 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) is preferably directly half-reduced by the method described in Chemistry Letters, published in January 1998, page 1143-1144. ) Can be converted to 3-methylbutyraldehyde.
  • This method involves reducing 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -3-methylbutyric acid with hydrogen in an organic solvent, adding vivalic anhydride, palladium acetate and a triphenylphosphine derivative. is there.
  • the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction substrate, the catalyst and the product. Acetone, tetrahydrofuran (THF), toluene and the like are preferably used.
  • the amount used should be at least equimolar to 3- (3-methyl-4-hydroxyphenyl) -1-methylbutyric acid, and about 1 to 5 times the molar amount is preferably used.
  • triphenylphosphine @ tolylphosphine is preferably used. Since palladium acetate and triphenylphosphine derivatives are used as catalysts, the use amount of about several mole percent is sufficient.
  • the reaction temperature used in the reaction is not particularly limited, but it is more advantageous to carry out the reaction at a relatively high temperature, since a higher temperature promotes the reaction and allows the reaction to be completed in a short time.
  • the carboxyl group is completely reduced to a hydroxymethyl group, and then the desired aldehyde derivative is produced by partial oxidation. You can also.
  • the above-mentioned target compound can be easily produced by a known partial reduction oxidation (see Journal of Organic Chemistry, vol. 8, No. 25, 5043-5048, 1983).
  • a reductive alkylation catalyst for example, a hydrogenation catalyst such as a palladium-based or rhodium-based catalyst
  • the alkylation reaction is carried out reductively with hydrogen in the presence, and more preferably the above-mentioned target compound can be produced under an appropriate or effective reaction temperature and pressure.
  • N is useful as a high-intensity sweetener by a reductive alkylation reaction with aspartame.
  • N [3- (3-Methyl-4-hydroxyphenyl) -1-methylbutyl] — L- ⁇ -aspal [Chill] _L-phenylalanine 1-methyl ester can be produced industrially simply and efficiently.
  • the above aldehyde derivative is a novel compound, but converts 3- (3-methyl-4-methoxyphenyl) -3-methylbutyric acid obtained by the reaction of 2-methoxytoluene and 3-methylcrotonic acid into methoxy group to hydroxyl group
  • the carboxylic acid can be easily and efficiently produced by a reaction of converting a carboxyl group of the obtained carboxylic acid into a formyl group.
  • Sweeteners can be produced industrially advantageously.

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Description

明 細 書
新規ァリールプロピルアルデヒド誘導体、 その製造法及びその使用等 技術分野
本発明は、 食品、 医薬品等の各種製造中間体、 特に高甘味度甘味料として優れ た N— [N - [ 3 - ( 3—メチル— 4—ヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチ ル] _ L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 _メチルエステルの ための製造中間体として有用な新規ァリールプロピルアルデヒド誘導体、 その製 造法、 その使用 （製造中間体として） 及びそのための新規製造中間体に関する。 背景技術
近年、 食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各 種の疾病が問題となっており、 砂糖に替わる低カロり一甘味剤の開発が強く望ま れている。 現在、 広汎に使用されている甘味剤として、 安全性と甘味の質の面で 優れているアスパルテームが存在するが安定性面でやや問題があった。 以上のよ うな背景の中、 本発明者等の一部等により安定性に優れ、 かつ甘味度がはるかに 高い、 即ち甘味当たりの価格で優位性のある甘味料として Ν— [Ν— [ 3— ( 3 一メチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチル] — L— α—ァスパル チル] —L一フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルが見出されている。 発明の課題
前記甘味料として重要な Ν— [Ν— [ 3 - ( 3—メチルー 4—ヒドロキシフエ ニル） —3—メチルブチル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン
1 一メチルエステルの製造法としては、 β一 Ο—べンジルー α— Lーァスパル チルー L一フエ二ルァラニンメチルエステルを 3— ( 3ーメチルー 4一べンジル ォキシフエニル） 一 3—メチルブチルアルデヒドと N a B (O A c ) 3 Ηとによ り還元的にアルキル化した後に保護基のベンジル基を除去する方法が考えられた 。 しかしながら、 3 — ( 3—メチル _ 4 —ベンジルォキシフエニル） 一 3 —メチ ルブチルアルデヒドは下記反応工程 1に示すように 3—メチル— 4—ヒドロキシ ァセトフエノンから 7段階もの反応にて合成され煩雑で工業的に有利な反応基質 とは言い難い。
Figure imgf000004_0001
以上のような情況下に前記ァスパルチルジペプチドエステル誘導体を工業的に 簡便に製造する方法の開発が求められている。
本発明の課題は、 高甘味度甘味料として優れている N _ [N— [ 3 — （3 —メ チル— 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチル] 一 L—ひーァスパルチル ] — L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを工業的に効率良く製造する方 法、 特にそのための製造中間体或いはその簡便な製造法を提供することにある。 発明の開示
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 ァリールプロピルアル デヒド誘導体、 詳しくは 3— ( 3 —メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メ チルブチルアルデヒドを新規に合成することに成功し、 この化合物が前記高甘味 度甘味料の製造中間体として極めて優れていることを見出した。 更に、 この化合 物の効率的な製造法として好ましい一例を下記反応工程 2に示す如く見出した。 この方法によれば、 2—メトキシトルエンに、 好ましくは酸の存在下に、 3—メ チルクロトン酸を反応させて （第 1段階） 得られる酪酸誘導体のメトキシ基を、 好ましくは酸加水分解により水酸基に変換し （第 2段階） 、 最後にこのようにし て得られたカルボン酸をアルデヒドに変換する （第 3段階） 、 計 3段階の反応で 合成することができる。 従って、 製造に際して前記煩雑で 7段階もの工程を要す る 3— ( 3—メチル—4—ベンジルォキシフエニル） —3—メチルブチルアルデ ヒドを中間体とする方法に比較し、 製造中間体の製造に関して工業的に優位性が あり、 また N— [N— [ 3— （3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メ チルブチル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1ーメチルェ ステルの製造中間体としても工業的に優れていることを見出し、 以上の様々な知 見に基づいて本発明が完成されるに到つた。
反応工程 2
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
即ち、 本発明には下記の内容が含まれる。
1
3— ( 3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチル酪酸を、 カルボキ シル基をホルミル基に変換する反応に付すことにより 3— ( 3—メチルー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3—メチルブチルアルデヒドを製造する方法。
[2]
上記方法において、 3— (3—メチル _4—ヒドロキシフエニル） _ 3—メチ ル酪酸が、
ィ. 3_ (3—メチル—4—メトキシフエ二ル） — 3—メチル酪酸を、 メトキ シ基を水酸基に変換する反応に付し；又は
口. 2—メトキシトルエンと 3—メチルクロトン酸との反応により得られる 3 一 （3—メチルー 4—メトキシフエ二ル） — 3 _メチル酪酸を、 メトキシ基を水 酸基に変換する反応に付し、
得られる上記方法。
[3]
上記方法において、 2—メトキシトルエンと 3—メチルクロトン酸との反応が 酸の存在下に行われる上記方法。
[4]
上記方法においてカルボキシル基をホルミル基に変換する反応が、
ィ. カルボン酸の半還元によりアルデヒドに変換する反応；及び
口. カルボキシル基を、 ヒドロキシメチル基に変換した後ホルミル基に変換す る反応
の何れかの反応である上記方法。
[5]
3 - (3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒド とアスパルテームとを還元的アルキル化反応に付すことにより N— [N— [3—
(3—メチル—4ーヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチル] 一 L—ひ—ァス パルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを製造する方法。
上記方法 [1]〜[4]で得られた 3— （3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） - 3—メチルブチルアルデヒドを、 そのままこの方法 [5]における還元的アルキ ル化反応の出発物質に使用するのが簡便かつ有利である。 下記一般式 （1) で示される新規ベンゼン誘導体：
Figure imgf000007_0001
( 1 ) 上記式中、 R,は水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、 R2は炭素数 ；!〜 4の低級アルキル基を、 R3はカルボキシル基、 ホルミル基及びヒドロキシ メチル基の何れかを、 それぞれ表す。
[7]
上記の新規ベンゼン誘導体のうち、 下記化合物の何れかが製造中間体として特 に子ましい：
ィ. 3— (3—メチル _ 4ーヒドロキシフエニル） —3—メチルブチルアルデ ヒド ；
口. 3— （3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酪酸； ノ . 3 - (3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一3—メチル酪酸 ； 二. 3— （3—メチル— 4ーヒドロキシフエニル） 一 3—メチル一 1ーブタノ —ル；
ホ. 3— (3—メチルー 4—メトキシフエ二ル） 一 3—メチルブチルアルデヒ ド ；及び
へ. 3— (3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチルー 1—ブ夕ノー ル。 発明の実施の形態
以下、 本発明の実施の形態について説明する。
3 - (3—メチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチルアルデヒド の製造法について、 前記反応工程 2に従い好ましい一例を中心に、 以下に詳細に 説明するが、 好ましい例を示すもので本発明の要旨を逸脱しない範囲では本発明 がこの例に限定されることはない。
第 1段階の 2—メトキシトルエンと 3—メチルクロトン酸との反応を行う場合 には、 無溶媒でも可能であるが有機溶媒中、 酸の存在下に行うのが望ましい。 使 用する場合の有機溶媒としては、 反応基質、 酸及び反応生成物に不活性なもので あれば特に制限は無い。 使用する場合の酸としては硫酸、 パラトルエンスルホン 酸、 塩化水素等のプロトン酸、 或いは塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイ ス酸等、 何れも使用可能である。 必要であればそれぞれプロトン酸或いはルイス 酸について複数の酸を使用することができる。 更に、 塩化水素と塩化アルミニゥ ムを併用する等、 必要によりプロトン酸とルイス酸を併用して使用できる場合も ある。 また、 固相上に堅持させた酸を用いるのも、 処理工程が簡便化されること から望ましい方法である。
用いる酸の使用量には特に制限は無く、 3 _メチルクロトン酸に対して大過剰 用いれば反応を短時間で終了させることができるが、 経済的見知から、 好ましく は 3—メチルクロトン酸に対して 5当量以下であり、 より好ましくは 3当量以下 、 更に好ましくは 0 . 1〜3当量程度である。
3—メチルクロトン酸に対する 2—メトキシトルエンの使用量については、 特 に制限は無いが、 好ましくは 3—メチルクロトン酸に対して 0 . 5当量以上であ り、 より好ましくは 1当量以上、 更に好ましくは 1〜1 0当量程度である。 反応温度に関しては、 特に制限は無いが、 高温になる程副反応が進行し、 低温 では反応速度が極端に遅くなるため、 好ましくは一 2 0〜1 8 0 °C程度であり、 より好ましくは— 1 0〜 1 0 0で程度、 更に好ましくは 0〜 7 0 °C程度である。 第 1段階で得られた 3— ( 3—メチル—4—メトキシフエ二ル） 一 3 _メチル 酪酸から、 第 2段階のメトキシ基を水酸基に変換する反応を行う場合には、 3— ( 3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酪酸を、 例えば酸性水溶液 中で加熱することにより容易に水酸基に変換することができる。 使用する場合の 酸としては塩化水素、 臭化水素、 硫酸等が挙げられ、 反応温度としては特に制限 は無いが 8 0〜1 5 0 °C程度が好適に用いられる。
上記反応により得られた 3— （3—メチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 3— メチル酪酸から、 第 3段階のカルボキシル基をホルミル基に変換する反応により アルデヒドを調製するには、 これを直接半還元することにより目的とする 3— ( 3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒドを得るこ とができる。 この場合、 好ましくは Chemi s t ry Let ters, 1998年 1 1月発行、 1 143 - 1 144頁に記載の方法により直接半還元して、 目的とする 3— （3—メチル—4一 ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチルアルデヒドに変換することができる。 この方法は、 3— ( 3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） —3—メチル酪酸を 有機溶媒中、 ビバリン酸無水物、 パラジウムアセテート及び卜リフエニルホスフ ィン誘導体を添加して水素にて還元する方法である。 使用される有機溶媒として は反応基質、 触媒及び生成物に不活性な溶媒であれば特に制限は無いが、 ァセト ン、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 トルエン等が好適に用いられる。 ビバリン 酸無水物を使用する場合の使用量は 3— （3—メチル—4ーヒドロキシフエニル ) 一 3—メチル酪酸に対し等モル以上あればよく、 1〜5倍モル量程度が好適に 用いられる。 使用する場合のトリフエニルホスフィン誘導体としては、 トリフエ ニルホスフィンゃトリトリルホスフィンが好適に用いられる。 パラジウムァセテ ート及びトリフエニルホスフィン誘導体は触媒として使用されるので、 その使用 量としては数モルパーセント程度で十分である。 反応に際して使用する反応温度 としては、 特に制限は無いが、 高温になれば反応は促進され、 反応を短時間に終 わらせることができるので比較的高温で行う方が有利である。
一方、 上記カルボン酸の半還元によるアルデヒドの製造に代えて、 別の方法と してカルボキシル基を、 ヒドロキシメチル基まで完全に還元した後、 それより部 分酸化により目的とする上記アルデヒド誘導体を製造することもできる。 この場 合、 それ自体公知の還元一部分酸化 (Journal of Organic Chemi st ry, vol. 8, No. 25, 5043-5048, 1983年参照。 ） により容易に上記目的化合物を製造すること ができる。
尚、 上記アルデヒド誘導体の製造に際しては、 先ず 3— （3—メチル—4ーメ トキシフエ二ル） — 3—メ千ル酪酸から、 メトキシ基を水酸基に変換して 3— ( 3—メチル一 4ーヒドロキシフエニル） —3—メチル酪酸を製造し、 これよりァ ルデヒドに誘導する方法について説明したが、 メトキシ基を水酸基に変換する反 応を、 前記酪酸誘導体の半還元 （ホルミル化） 、 或いはその還元 （ヒドロキシメ チル化） の後に前記同様に行うこともできる。
例えば、 3— ( 3—メチル—4ーメトキシフエ二ル） _ 3—メチル酪酸から、 前記半還元により、 或いは前記還元によりそれぞれ同様に 3— （3—メチルー 4 —メトキシフエ二ル） — 3 _メチルブチルアルデヒド、 或いは 3— ( 3—メチル _ 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル— 1ーブ夕ノールを製造することもでき る。
このようにして得られた 3 _ ( 3—メチル一 4ーヒドロキシフエニル） 一 3— メチルブチルアルデヒドから N— [N— [ 3— （3—メチルー 4ーヒドロキシフ ェニル） — 3—メチルブチル] 一 L—ひ—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラ二 ン 1 一メチルエステルを製造するには特に困難は無く、 このアルデヒドを水素 添加条件下において《 - Lーァスパルチル— L—フエニルァラニン メチルエス テル （アスパルテーム） と還元的にアルキル化することにより容易に製造するこ とができる。 具体的には、 出発原料を溶解する溶剤、 例えばァセトニトリル、 酢 酸、 酢酸ェチル、 アルコール、 含水アルコール等の溶剤中で、 還元アルキル化触 媒、 例えばパラジウム系、 ロジウム系触媒等の水素添加触媒の存在下に水素によ つて還元的にアルキル化反応を行い、 より好ましくは適当な又は効果的な反応温 度と圧力の下で上記目的化合物を製造することができる。
得られた反応混合物から使用した触媒を除去後、 必要に応じてクロマトグラフ ィ一による精製ゃ晶析工程等の精製手段により、 高純度の目的とする前記高甘味 度甘味料のァスパルチルジペプチドエステル誘導体を分離することができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を詳細に説明する。
(実施例 1 ) 3 - (3—メチルー 4ーメトキシフエニル） — 3—メチル酪酸の合成
2—メトキシトルエン （ 1 46. 7 g、 1. 2モル） に対し、 塩化アルミニゥ ム （44 g、 0. 3 3モル） 及び 3—メチルクロトン酸 （3 0 g、 0. 3モル） を加え、 室温で 24時間攒拌した後、 6規定塩酸 （3 0 0m l ) を加えて反応を 停止した。 次いで、 1 5 0m 1のジェチルエーテルで有機物を抽出した後に、 こ の有機層に対して 1 0 Om】の 1規定苛性ソーダ水溶液を加えてカルボン酸成分 を抽出した。 得られたアルカリ混合液を塩酸で酸性にし、 ジェチルエーテルで抽 出、 溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサンから再結晶し、 3— （3—メチル —4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル酪酸 （3 9. 6 g、 収率 5 9 %) を得た
1 HNMR (CDCL3) (5 : 1. 4 3 (s， 6H) ， 2. 2 1 (s， 3H) ， 2. 6 1 (s , 2H) , 3. 8 0 (s , 3H) , 6. 74— 6. 7 7 (d d， 1 H) ， 7. 1 2 - 7. 1 5 (m, 2H) 。
(実施例 2 )
3 - (3—メチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 3—メチル酪酸の合成
3一 （3—メチル—4ーメトキシフエ二ル） ― 3—メチル酪酸 （1 1. 1 g、 0. 0 5モル） 、 酢酸 （ 2 2. 3 g) 及び 4 8 %臭化水素酸水溶液 （3 3. 7 g 0. 2モル） を加え、 1 2 0°Cで 4時間攪拌した。 室温まで冷却して得られた 反応液を、 ジェチルエーテルを用いて抽出、 飽和食塩水で洗浄を行った後、 溶媒 を留去して 3— （3—メチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 3—メチル酪酸 （1 0 g、 収率 9 5 %) を得た。
' HNMR (CDCL3) 5 : 1. 4 2 (s， 6 H) , 2. 2 1 (s , 3 Η) , 2 . 60 (s , 2Η) , 6. 60 - 6. 6 5 (d d, 1 Η) , 6. 9 9— 7. 1 0
(m, 2Η) 。
(実施例 3 )
3— （3—メチル— 4ーヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒドの 合成
高圧水素添加反応装置に、 3— （3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 3 一メチル酪酸 （9. 3 8 g、 0. 04 5モル） 、 ビバリン酸無水物 （1 6. 8 g 、 0. 0 9モル） 及びアセトン （9 0m l ) を封入し、 脱気した。 次に、 予め調 製しておいた酢酸パラジウム （1 0 1mg、 0. 4 5ミリモル） 及びトリ （p— トリル） ホスフィン （6 8 5mg、 2. 2 5ミリモル） の THF溶液 （4. 5 m 1 ) を加え、 5MP aの水素圧下、 8 0°Cにおいて 24時間攪拌した。 反応液か らアセトンを留去して得られた残渣を減圧蒸留にて精製し 3— (3—メチル—4 —ヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒド （4. 8 2 g、 収率 5 6 %) を得た。 沸点 （b. p. ) ： 1 3 6 °C ( ImmHg [133Pa] ) 。
1 HNMR (CDCL3) 6 : 1. 42 (s， 6 H) ， 2. 24 (s， 3 H) , 2 . 6 2 (d, 2H) ， 5. 1 3 (s , 1 H) , 6. 7 0 - 6. 7 3 (d d, 1 H ) , 7. 0 3 - 7. 1 1 (m, 2 H) , 9. 4 9 ( t , 1 H) 。
(実施例 4)
N- [N- [3 - (3—メチル _ 4—ヒドロキシフエニル） — 3—メチルブチル ] —L一ひ—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの合 座
アスパルテーム 5. 8 9 g (2 0. 0ミリモル） 及び 3 _ (3—メチル—4— ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチルアルデヒド 3. 2 0 2 g ( 1 6. 7ミ リモル） を 8 0 %メタノール水溶液 2 0 0m lに加えて 40°Cでしばらく攪拌し た。 この溶液に 1 0 %パラジウム炭素 （5 0 %含水） 1. 7 8 gを加え、 常圧 （ 0. 1 MP a) の水素雰囲気下に 2 5°Cで 40時間攪拌した。 反応液を濾過して 触媒を除き、 濾液を高速液体クロマトグラフィー （HPLC) で定量したところ 、 標題の化合物を 7. 0 6 g ( 1 5. 0 3ミリモル、 9 0 %) 製造した。 発明の効果
本発明において製造中間体として使用する新規 3— (3—メチルー 4ーヒドロ キシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒドによれば、 アスパルテームとの還 元的アルキル化反応により、 高甘味度甘味料として有用な N— [N— [3 - (3 —メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチル] — L一 α—ァスパル チル] _ L一フエ二ルァラニン 1 _メチルエステルを工業的に簡便に効率良く 製造することができる。
上記アルデヒド誘導体は新規化合物であるが、 2—メトキシトルエンと 3—メ チルクロトン酸との反応で得られる 3— （3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） - 3一メチル酪酸を、 メトキシ基を水酸基に変換する反応に付してカルボン酸を 製造し、 得られたカルボン酸のカルボキシル基をホルミル基に変換する反応によ り容易に効率良く製造することができるので、 本発明によれば前記高甘味度甘味 料を工業的に有利に製造することができる。
上記アルデヒド誘導体等、 製造中間体として有用な幾つかの新規化合物も提供 する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 3— ( 3—メチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 3—メチル酪酸を、 カルボキシル基をホルミル基に変換する反応に付することを特徴とする 3— （3 ーメチルー 4ーヒドロキシフエニル） ― 3—メチルブチルアルデヒドの製造法。
2 . 3— （3—メチル—4ーヒドロキシフエニル） — 3—メチル酩酸が、 ィ. 3— ( 3—メチルー 4—メトキシフエ二ル） — 3—メチル酪酸を、 メトキ シ基を水酸基に変換する反応に付し；又は
口. 2—メトキシトルエンと 3—メチルクロトン酸との反応により得られる 3 一 （3—メチルー 4ーメトキシフエニル） — 3—メチル酪酸を、 メトキシ基を水 酸基に変換する反応に付し、
得られる請求の範囲 1記載の方法。
3 . 2—メトキシトルエンと 3—メチルクロトン酸との反応が酸の存在下 に行われる請求の範囲 2記載の方法。
4 . カルボキシル基をホルミル基に変換する反応が、
ィ. カルボン酸の半還元によりアルデヒドに変換する反応；及び
口. カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換した後ホルミル基に変換する 反応
の何れかの反応である請求の範囲 1記載の方法。
5 . 3— （3—メチル— 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチルァ ルデヒドとアスパルテームとを還元的アルキル化反応に付することを特徴とする N— [N - [ 3— ( 3—メチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチル ] —L一ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製 造法。
6. 更に、 アスパルテームとの還元的アルキル化反応により N— [N- [ 3 - (3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルブチル] — L—ひ一 ァスパルテル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルに誘導する請求の 範囲 1〜 4何れか記載の方法。
7. 下記一般式 （1) で示されることを特徴とするベンゼン誘導体：
Figure imgf000015_0001
( 1 ) 上記式中、 は水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、 R2は炭素数 ：!〜 4の低級アルキル基を、 R3はカルボキシル基、 ホルミル基及びヒドロキシ メチル基の何れかを、 それぞれ表す。
8. 下記化合物の何れかである請求の範囲 7記載のベンゼン誘導体 ィ. 3— (3—メチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 3 - ヒド ；
口. 3— (3—メチル—4—メトキシフエ二ル） — 3—メチル酪酸； ノ V 3 - (3—メチル一4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチル酪酸； 二. 3— （3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルー 1一ブ夕ノ ール；
ホ. 3— (3—メチル—4ーメ卜キシフエニル） — 3—メチルブチルアルデヒ ド ；及び
へ. 3— （3—メチルー 4ーメトキシフエ二ル） 一 3—メチル— 1ーブタノ一 ル。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11124806B2 (en) 2015-11-17 2021-09-21 Global Bioenergies Methods for producing isobutene from 3-methylcrotonic acid

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025260A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Ajinomoto Co., Inc. Procede de production de derives esters aspartyldipeptidiques, nouveaux intermediaires correspondants et procede de production de ces intermediaires
US20040176472A1 (en) * 1999-10-07 2004-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof
US6689092B2 (en) * 2000-03-03 2004-02-10 Boehringer International Gmbh Needle-less injector of miniature type

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480668A (en) * 1992-11-12 1996-01-02 Nofre; Claude N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents
WO1999052937A1 (fr) * 1998-04-09 1999-10-21 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester aspartyl dipeptidique et agents edulcorants
WO2000017230A1 (fr) * 1998-09-18 2000-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester n-alkylaspartyldipeptidique et edulcorants

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1221448A4 (en) * 1999-10-04 2003-01-15 Ajinomoto Kk HIGH-SWEETENESS SWEETENER COMPOSITIONS WITH INCREASED SWEETENESS POWER, TASTE CORRECTORS AND THEIR USE
WO2001025263A1 (fr) * 1999-10-05 2001-04-12 Ajinomoto Co., Inc. Compositions d'edulcorants solides et liquides et leurs utilisations
EP1219633A4 (en) * 1999-10-08 2004-10-20 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PRODUCING ASPARTAME DERIVATIVE, CRYSTALS THEREOF, PRODUCTION OF NEW ASSOCIATED INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480668A (en) * 1992-11-12 1996-01-02 Nofre; Claude N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents
WO1999052937A1 (fr) * 1998-04-09 1999-10-21 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester aspartyl dipeptidique et agents edulcorants
WO2000017230A1 (fr) * 1998-09-18 2000-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Derives d'ester n-alkylaspartyldipeptidique et edulcorants

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1249442A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11124806B2 (en) 2015-11-17 2021-09-21 Global Bioenergies Methods for producing isobutene from 3-methylcrotonic acid

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