WO2001043712A1 - Catecholoxime und ihre verwendung in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen - Google Patents

Catecholoxime und ihre verwendung in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen Download PDF

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WO2001043712A1
WO2001043712A1 PCT/EP2000/012111 EP0012111W WO0143712A1 WO 2001043712 A1 WO2001043712 A1 WO 2001043712A1 EP 0012111 W EP0012111 W EP 0012111W WO 0143712 A1 WO0143712 A1 WO 0143712A1
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WO
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carbon atoms
radical
represents hydrogen
optionally substituted
butyl
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PCT/EP2000/012111
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Jakob Peter Ley
William Johncock
Johannes Kaulen
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Haarmann & Reimer Gmbh
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Publication date
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    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Definitions

  • the invention relates to cosmetic and dermatological preparations, some of which contain new catecholoximes.
  • the invention further relates to the use of these partially new catecholoximes in cosmetic and / or dermatological preparations.
  • the invention also relates to the use of these preparations for protecting cells and tissues of mammals from the harmful effects of radicals and reactive oxygen compounds which accelerate aging.
  • active substances are sought which support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems, in particular in or on the skin, the nails or hair of mammals, or as protective substances in cosmetics, pharmaceuticals or foods thereof Protect components sensitive to oxidation from autoxidation.
  • Antioxidants are substances that, in small concentrations compared to the oxidizable substrate, significantly delay or completely prevent oxidation. Many antioxidants simultaneously act as radical scavengers and / or as complexing agents for heavy metal ions.
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl or the group -OR, in which R represents hydrogen or lower alkyl
  • R represents hydrogen, an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms,
  • R is hydrogen, an optionally substituted alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical with 6 to 12 carbon atoms or an optionally substituted
  • the cosmetic and / or dermatological preparations according to the invention support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems, for example the skin, hair or nails, and protect their oxidation-sensitive components in cosmetics, pharmaceuticals or foods from autoxidation or photooxidation.
  • the catecholoximes according to the invention are very good free radical scavengers and particularly strong antioxidants. They are preferably suitable as antioxidants for lipids.
  • the catecholoximes according to the invention are able to suppress the harmful effects of free radicals and / or oxidative processes which are induced by UV light on and / or in human skin and to support the natural antioxidative processes.
  • Lower alkyl in the catecholoximes according to the invention generally represents a short-chain saturated, straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical with preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the following may be mentioned in detail: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl or the various isomers of the methylcyclopropyl radical.
  • Methyl and ethyl are particularly preferred.
  • Alkyl having 1 to 22 carbon atoms generally represents a saturated, straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical.
  • the radical preferably contains 1 to 10 carbon atoms.
  • the following may be mentioned in detail: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, the various different straight-chain or branched isomers of pentyl, hexyl, heptyl, octyl, , Nonyl and decyl radicals, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclopentylpropyl, the various isomers of methylcyclopentyl radical, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, menthyl, isomenthyl, homomenthyl, norb
  • Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n- are particularly preferred. Butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, menthyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • Alkenyl with 2 to 22 carbon atoms generally represents an unsaturated straight-chain, cyclic or branched hydrocarbon radical.
  • the radical preferably contains 2 to 10 carbon atoms.
  • the following may be mentioned in detail: ethenyl, 1- or 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1,3- Pentadienyl, 1, 4-pentenyl, 2,4-pentenyl, the various different straight-chain, cyclic or branched isomers of the pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl radical.
  • Ethenyl 1- or 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl , 3-methyl-3-pentenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, pinenyl, norbornenyl and bornenyl.
  • Aryl having 6 to 12 carbon atoms is generally aromatic
  • Phenyl and naphthyl are preferred. Phenyl is particularly preferred.
  • Arylalkyl having 6 to 12 carbon atoms generally represents an aryl-substituted alkyl radical.
  • Arylalkyl radicals having a total of 7 to 12 carbon atoms are preferred.
  • Phenylmethyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, 2-phenyl-2-methylethyl, 1-, 2-, 3- or 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 1- or 2 are particularly preferred -Naphytlethyl. Phenylmethyl, 1- or 2-phenylethyl are particularly preferred.
  • a heterocycle with 2 to 12 carbon atoms and at least one atom from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen in the ring generally consists of 1 to 3, preferably 1 or 2 rings.
  • the heterocycle preferably contains 1 to 3, preferably 1 or 2 heteroatoms.
  • a heteroalkyl radical having 2 to 12 carbon atoms generally represents an alkyl radical substituted by a heterocyclyl radical.
  • the alkyl radical preferably consists of 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 or 2 carbon atoms. Particular mention may be made of 2-, 3- or 4-pyridylimethyl or ethyl, 2-, 3- or 4-tetrahydropyranylmethyl or ethyl, 2- or 3-furanylmethyl or ethyl,
  • Substituents of the radicals mentioned can preferably be hydrogen atoms, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, thio, lower alkylthio, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, nitro, iodine, bromine, fluorine, Chlorine, azido, thio-cyanato, isothiocyanato, cyanato, isocyanato, nitrile, isonitrile, phosphate, lower alkyl phosphate, di (lower alkyl) phosphate, sulfonic acid, lower alkyl sulfonate,
  • Hydrogen atoms, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, amino, di (lower alkyl) amino, chlorine, nitrile, sulfonic acid, sulfaonamide or lower alkyl sulfonate residues are particularly preferred.
  • the radicals can contain 1 to 10, preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 2, substituents.
  • R 1 represents hydrogen, methyl, tert-butyl, hydroxy or methoxy
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms or an alkenyl radical having 2 to 10 carbon atoms.
  • R represents hydrogen, an optionally substituted alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical with 6 to 12 carbon atoms,
  • R represents hydrogen, hydroxy or methoxy
  • R 2 represents hydrogen, methyl, ethyl, ethenyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, isobutyl or n-butyl,
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, ethenyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, isobutyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, prenyl, neopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pentylmethyl, n-hexyl, n-heptyl, n Represents octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl, benzyl, 4-methylbenzyl, phenyl or 4-methylphenyl group,
  • the invention also relates to the use of the catecholoximes of the formula
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl or the group -OR 4 , in which R 4 represents hydrogen or lower alkyl,
  • R represents hydrogen, an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms,
  • R is hydrogen, an optionally substituted alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical with 6 to 12 carbon atoms or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclylalkyl radical with 2 to 12 carbon atoms and represents at least one atom from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen,
  • catecholoximes including their stereoisomers or their mixtures in cosmetic and / or dermatological preparations.
  • Some of the catecholoximes according to the invention are known.
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl or the group -OR 4 , in which R 4 represents hydrogen or lower alkyl,
  • R represents hydrogen, an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms,
  • R represents an alkyl radical with 1 to 22 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 22 carbon atoms, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical with 6 to 12 carbon atoms, including their stereoisomers or their mixtures are new.
  • R represents hydrogen, methyl, tert-butyl, hydroxy or methoxy
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms or an alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms,
  • R represents an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, a substituted one with 2 to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical with 6 to 12 carbon atoms,
  • New catecholoximes of the formula are particularly preferred
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy or methoxy
  • R 2 represents hydrogen, methyl, ethyl, ethenyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, isobutyl or n-butyl,
  • R 3 is methyl, ethyl, ethenyl, isopropyl, propyl, tert-butyl, isobutyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, prenyl, neopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pentylmethyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl Represents 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl, benzyl, 4-methylbenzyl, phenyl or 4-methylphenyl group,
  • the individual compounds for the new catecholoximes are, for example, 3,4-dihydroxybenzaldehyde-O-ethyloxime
  • the preparations according to the invention can preferably be used in cosmetic or dermatological preparations for protecting cells and tissues of mammals, in particular humans, against the harmful influence of free radicals and reactive oxygen species.
  • the preparations according to the invention can of course also be used analogously in other fields of use.
  • the amount of catecholoximes in the cosmetic or dermatological preparations according to the invention is 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.01% by weight to 5% by weight on the total weight of the preparation.
  • the preparation of the catecholoximes according to the invention is known per se (cf. Chem. Ber. 1922, 55, pages 920-929, in Chem. Ber. 1922, 55, pages 2357-2372 and Liebigs Ann. 1936, 526, pages 277-294 ) and can by reacting the corresponding aromatic carbonyl compound with hydroxylamines of the formula
  • a solvent for example water, an aliphatic monohydric or polyhydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms (such as, for example, methanol, ethanol, ethylene glycol,
  • the catechol oximes according to the invention obtained in this way
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above.
  • 3,4-Dihydroxybenzaldehyde, 3,4,5-trihydroxybenzaldehyde or 3,4-dihydroxyacetophenone are preferably used as aromatic carbonyl compounds.
  • hydroxylamines hydroxylamine, O-ethylhydroxylamine or O- (4-methylbenzyl) hydroxylamine or the salts of the hydroxylamines mentioned are preferably used.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention contain the catecholoximes in an effective amount, in addition to other, otherwise conventional components of the composition. They contain 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, but in particular 0.01% by weight to 5% by weight, based on the total weight of the formulation, of the catecholoximes general formula I and can be used as “water in oil”, “oil in water”, “water in oil in water” or “oil in water in oil” emulsions, as microemulsions, as gels, as solutions, for example in Oils, alcohols or silicone oils, as pens, as soaps, as aerosols, sprays or even foams.
  • the formulations can contain water in an amount of up to 99.99% by weight, preferably 5-80% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the catecholoximes according to the invention can also be prepared beforehand in liposomes, for example starting from phosphatidylcholine, in microspheres, in nanospheres or else in capsules from a suitable matrix, for example from natural or synthetic waxes or from gelatin, for producing the cosmetic and dermatological preparations according to the invention. be incorporated.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can contain cosmetic auxiliaries and additives, as are usually used in such preparations, e.g. Sunscreens (e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts, anti-inflammatory agents, substances that accelerate wound healing (e.g. chitin or chitosan and its derivatives), film-forming substances (e.g. polyvinyl pyrrolidones or choline or its derivatives), common antioxidants, vitamins (eg vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and
  • Sunscreens e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments
  • preservatives bactericides, fungicides, virucides
  • cooling agents e.g. chitin or chitosan and its derivatives
  • film-forming substances e.g. polyvinyl pyr
  • 2-hydroxycarboxylic acids e.g. citric acid, malic acid, L-, D-, or dl-lactic acid
  • skin lightening agents e.g. kojic acid, hydroquinone or arbutin
  • skin colorants e.g. walnut extracts or dihydroxyacetone
  • perfumes substances to prevent foaming, Dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening, moisturizing and / or moisturizing substances (e.g. glycerol or urea), fats, oils, unsaturated fatty acids or their derivatives (e.g.
  • linoleic acid ⁇ -linolenic acid, ⁇ Linolenic acid or arachidonic acid and their respective natural or synthetic esters
  • waxes or other customary constituents of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, Polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (e.g. ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives).
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can preferably additionally contain one or more of the catechol oximes according to the invention or else one or more other antioxidants.
  • all antioxidants suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used as other antioxidants.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (e.g. glycine, histidine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (e.g. urocanic acid) and their derivatives,
  • Peptides D, L-carnosine, D-camosine, L-carnosine, anserine and their derivatives, carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and its derivatives , Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl and N-acyl derivatives or their alkyl esters) as well as their salts, dilaurylthiodipropionate, distearylthiodipropionate, thiodiphenol and phenamic acid and their amide derivative and phenamine amide and phenamine amide derivatives and their derivatives (eg homovanillic acid, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, ferulic acid, sinapi
  • vitamin E e.g. vitamin E acetate
  • vitamin A and derivatives e.g. vitamin A palmitate
  • rutin Acid and its derivatives flavonoids (e.g. quercetin, ⁇ -glucosylrutin) and their derivatives
  • phenolic acids e.g. gallic acid, ferulic acid
  • furfurylidene glucitol dibutyl hydroxytoluene
  • butylated hydroxyanisol butylated hydroxyanisol
  • Derivatives e.g. selenomethionine
  • stilbenes and their derivatives e.g. stilbene oxide, resveratrol
  • derivatives of these active substances which are suitable according to the invention.
  • the amount of further antioxidants in the preparations according to the invention can generally be 0.001 to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.001 to 5% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • UV-A and / or UV-B filter substances can also be used in the cosmetic or dermatological preparations according to the invention, the total amount of filter substances being 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to
  • UV-A and / or UV-B filter substances which can be used are 3-benzylidene camphor derivatives (for example 3- (4-methylbenzylidene) -dl-camphor), aminobenzoic acid derivatives (for example 4- (N, N-dimethylamino) benzoic acid-2 -ethylhexyl ester or menthyl anthranilate), 4-methoxycinnamate (eg 2-ethylhexyl p-methoxycinnamate or isoamyl p-methoxycinnamate), benzophenones (eg 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone), single or multiple sulfonated UV filters [eg 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid, sulisobenzone or 1,4-bis (benzimidazolyl) benzene-4,4
  • polymer-bound UV filters e.g. polymer of N- [2- (or 4) - (2-oxo-3-bornylidene) methyl] benzylacrylamide
  • pigments eg titanium dioxide, zirconium dioxide, iron oxides, silicon dioxide, manganese oxides, aluminum oxides, cerium oxides or zinc oxides
  • the lipid phase in the cosmetic and / or dermatological preparations according to the invention can advantageously be selected from the following groups of substances: mineral oils (advantageously paraffin oil), mineral waxes, hydrocarbons (advantageously squalane or squalene), synthetic or semisynthetic triglyceride oils (for example triglycerides of capric or caprylic acid) , natural oils (e.g.
  • Castor oil olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, borage seed oil and the like), natural ester oils (e.g. jojoba oil), synthetic ester oils (preferably esters of saturated and / or unsaturated, linear and / or branched Alkane carboxylic acids of 3 to 30 carbon atoms with saturated and / or unsaturated, linear and / or branched
  • alkyl benzoates e.g. mixtures of n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl and n-pentadecyl benzoate
  • cyclic or linear silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the aqueous phase of the cosmetic and / or dermatological invention is aqueous phase of the cosmetic and / or dermatological invention.
  • Preparations optionally advantageously contain alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl - Or monoethyl ether and analog products, furthermore alcohols with a low C number, for example Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol, furthermore ⁇ - or ⁇ -hydroxy acids, preferably lactic acid, citric acid or slaicylic acid, in addition emulsifiers, which can advantageously be selected from the group of ionic, nonionic, polymeric, phosphate-containing and zwitterionic emulsifiers, and in particular one or more thickeners which can advantageously be selected from
  • Hyaluronic acid, guar gum, xanthan gum, hydroxypropylmethyl cellulose or allulose derivatives particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopoles, in each case individually or in
  • cosmetic or dermatological preparations for protecting tissues and cells of mammals, in particular the skin, hair and / or nails of humans, from oxidative stress and the harmful influence of radicals.
  • the present invention also includes a method for protecting cosmetic or dermatological preparations against oxidation or photooxidation, these preparations being e.g. for preparations for treatment, for
  • Protection and care of the skin, nails or hair or also make-up can act products, the components of which cause stability problems due to oxidation or photooxidation during storage, characterized in that the cosmetic or dermatological preparations have an effective content of catecholoximes according to the invention.
  • Example 2 "Oil in water” emulsion with 3,4-dihydroxybenzaldoxime
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 6.5).
  • Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Part D was added to the mixture of parts A, B, and C at room temperature.
  • Example 3 "Oil in water" emulsion with 3,4-dihydroxyacetophenone oxime
  • a Arlatone 983 S ® (ICI) with glyceryl monostearate 1,2 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
  • Cutina MD ® (Henkel) glyceryl monostearate 3.5
  • Baysilone oil MIO ® (GE Bayer) polydimethylsiloxane 0.8
  • Phenopip (Nipa laboratories) ethyl ester and 4-hydroxy-0.5-benzoic acid propyl ester and 4-hydroxybenzoic acid butyl ester
  • Carbopol 2050 ® (BF Goodrich) cross-linked acrylic acid / o- o-
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 6.5).
  • Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Part D was added to the mixture of parts A, B, and C at room temperature.
  • Example 4 "Water in oil" sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection and 3,4-dihydroxybenzaldoxime
  • part A all substances except the zinc oxide were heated to 85 ° C. and the zinc oxide was carefully dispersed in the mixture.
  • the components of Part B were mixed, heated to 85 ° C and added to Part A with stirring.
  • Part C was added to the mixture of parts A and B and then the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • Example 5 "Oil in water” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection and 3,4-dihydroxybenzaldehyde oxime
  • Part A all substances were mixed except for the titanium dioxide and heated to 85 ° C; the titanium dioxide was carefully dispersed into the mixture.
  • part B except for Veegum and Natrosol, all substances were mixed, heated to 90 ° C., Natrosol and Veegum were dispersed in, and the mixture was added to Part A while stirring.
  • Part C was added to the mixture of parts A and B and then the mixture was homogenized (pH 5.6) using a dispersing tool.
  • Example 6 Oil in water” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection and 3,4-dihydroxybenzaldehyde oxime
  • Part A was heated to 85 ° C.
  • Part B Carbopol and Keltrol were cold-dispersed in the remaining constituents, the mixture was heated to 85 ° C. and added to Part A.
  • Part C was immediately added to the mixture of parts A and B at 80 ° C. and homogenized for 5 minutes using a dispersing tool.
  • Part D was finally added at room temperature and the mixture was homogenized (pH 6.6) using a dispersing tool.
  • the carbonyl compound (87 mmol) was dissolved in 45 ml of water at 40 ° C.
  • a solution of the corresponding hydroxylamine hydrochloride (90 mmol) and of sodium acetate (87 mmol) in 25 ml of water was added and the reaction mixture was stirred at about 80 ° C. for 2 hours under nitrogen.
  • the mixture was extracted with 200 ml of tert-butyl methyl ether, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
  • the crystalline residue was optionally recrystallized.
  • Radical scavenger was compared with the conventional radical scavenger and 2 examples from WO 95 01,157.
  • the DPPH (l, l-diphenyl-2-picryl-hydrazyl) test was used to remove radicals.
  • DPPH DPPH was dissolved in methanol to a concentration of 100 ⁇ mol / 1.
  • a number of dilutions of the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxytoluene were made in methanol.
  • Methanol served as a control.
  • 2500 ⁇ l of the DPPH solution were mixed with 500 ⁇ l of each test solution and the decrease in absorption at 515 nm was read until the decrease was less than 2% per hour.
  • the activity of the test substances as radical scavengers was calculated according to the following equation:
  • Active, as radical scavenger (%) 100 - (absorption of test compounds) / (absorption of control) x 100.
  • Vitamin C 0.270 ⁇ -tocopherol 0.250
  • the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxy-toluene were dissolved in methanol or acetone and 100 ⁇ l of the respective test solution was added to a prepared oil sample of 3 g. Only solvent was added to a control sample. A constant, dry air flow (20 l / h) was blown through the heated oil sample containing the test solution and the volatile oxidation products (mainly short-chain fatty acids such as ants or acetic acid) collected in a template with water. The conductivity of this aqueous solution was continuously measured and documented. The oxidation of (unsaturated) fats is very slow for a while and then suddenly increases sharply. The time to rise is called the induction period (IP).
  • IP induction period
  • the antioxidative index (AOI) was obtained according to the following equation:
  • Salicylaldoxime 1.1 o-hydroxyacetophenone oxime 0.9
  • Vitamin C 0.7 ⁇ -tocopherol 39
  • a dose of 2 mg / cm 2 of the preparation from Example 1 was applied to the back skin twice a day for 12 test persons. Before the following irradiation, a 0.2% ethanolic solution was applied to a control area (2 mg / cm). The 2 treated and one untreated area were irradiated with ultraviolet light (320 to 400 nm, 10 joules / cm 2 ). The respective test areas were treated with 4 ml of ethanol for 2 min, the solutions were dried under nitrogen at room temperature and the residue was taken up in 1 ml of ethanol. The latter solutions were checked by HPLC for their squalene content (detection at
  • squalene peroxide content was given relative to squalene in the form of picomol peroxide per ⁇ g of squalene.
  • the inhibition based on the untreated area was as follows

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Abstract

Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, die teilweise neue Catecholoxime der Formel (I) enthalten, können in physiologischen Systemen, die natürliche Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen, oder Schutzstoffe in Kosmetika oder Pharmazeutika deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation geschützt werden sollen, eingesetzt werden.

Description

Catecholoxime und ihre Verwendung in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen
Die Erfindung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen, die teilweise neue Catecholoxime enthalten. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser teilweise neuen Catecholoximen in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen. Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung dieser Zubereitungen zum Schutz von Zellen und Gewebe von Säugern vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauer- sto ffverbindungen.
Für kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen werden Wirkstoffe gesucht, die in physiologischen Systemen, insbesondere in oder auf der Haut, der Nägel oder Haare von Säuegetieren, die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen oder als Schutzstoffe in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation schützen.
Antioxidantien sind Substanzen, die in im Vergleich zu dem oxidierbaren Substrat kleinen Konzentrationen die Oxidation signifikant verzögern oder gänzlich verhindern. Viele Antioxidantien fungieren gleichzeitig als Radikalfänger und/oder als Komplexbildner für Schwermetallionen.
Formulierungen zum Schutz vor Photoschäden, enthaltend 0,1 bis 2 % an 2-
Hydroxyphenyloximen als chelatisierende Wirkstoffe, wurden in WO 95 01,157 vorgeschlagen. In der Anmeldung wird betont, dass für die beanspruchte Wirkung die Hydroxygruppe in ortbo-Stellung zur Oxim-Gruppierung notwendig ist. Die in der Anmeldung genannten Beispiele haben aber keine oder nur eine vernachlässigbare antioxidative Wirkung, insbesondere in oxidativen Systemen, bei denen Metallionen keine prooxidative Rolle spielen. Es wurden kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen gefunden, die Catecholoxime der Formel
Figure imgf000003_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R darstellt, in der R Wasserstoffoder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter
Heterocyclylrest oder Heterocyclylalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestem einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische enthalten. Die erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen unterstützen in physiologischen Systemen, z.B. der Haut, der Haare oder der Nägel die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauer- stoffverbindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation oder Photooxidation.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Catecholoxime sehr gute Radikalfänger und besonders starke Antioxidantien sind. Bevorzugt sind sie als Antioxidantien für Lipide geeignet. Insbesondere sind die erfmdungs- gemäßen Catecholoxime in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die durch UV-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidativen Prozesse zu unterstützen.
Niederalkyl bei den erfindungsgemäßen Catecholoximen steht im allgemeinen für einen kurzkettigen gesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im Einzelnen seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Iso- butyl, tert.-Butyl, Cyclopropylmethyl oder die verschiendenen Isomere des Methyl- cyclopropylrests. Insbesondere bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen gesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest. Bevorzugt enthält der Rest 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Im Einzelnen seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, die jeweiligen verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Isomere des Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylrests, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclo- pentylpropyl, die verschiedenen Isomere des Methylcyclopentylrests, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Menthyl, Isomenthyl, Homomenthyl, Norbomyl, Bornyl. Insbesondere bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n- Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.
Alkenyl mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen ungesättigten geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest. Bevorzugt enthält der Rest 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Im Einzelnen seien genannt: Ethenyl, 1- oder 2- Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1,3- Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1 ,4-Pentenyl, 2,4-Pentenyl, die jeweiligen verschiedenen geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Isomere des Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl und Decenylrests. Insbesondere bevorzugt sind
Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 2-Methyl- 2-propenyl, 3-Methyl-l -pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexenyl, Pinenyl, Norbornenyl und Bornenyl.
Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen aromatischen
Kohlenwasserstoffrest. Bevorzugt sind Phenyl und Naphtyl. Insbesonders bevorzugt ist Phenyl.
Arylalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen durch Aryl substituierten Alkylrest. Bevorzugt sind Arylalkylreste mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen. Insbesondere bevorzugt sind Phenylmethyl, 1- oder 2 -Phenyl ethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, 2-Phenyl-2-methylethyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyl, Naphtylmethyl, 1- oder 2-Naphytlethyl. Insbesondere bevorzugt sind Phenylmethyl, 1- oder 2-Phenylethyl.
Ein Heterocyclus mit 2 bis 12 Kohlentstoffatomen und mindestens einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Ring besteht im allgemeinen aus 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 Ringen. Der Heterocyclus enthält bevorzugt 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome. Bevorzugt sind Furan, Pyrrol, Thiophen, Indol, Iso- indol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Pyrazol,
Imidazol, 1,3- oder 1,2-Oxazol, 1,3- oder 1,2-Thiazol, 1,3- oder 1 ,2-Benzimidazol, 1,3- oder 1,2-Benzoxazol, 1,3- oder 1,2-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidm, Pyrazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Oxazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Thiazin, Chinolin, Isochinolin, Benzo- 1,2-, -1,3- oder -1,4-diazin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z.B. Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, Pyrro lidin, Pyrrolin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin, Tetrahydro-2H-pyran, Piperazin, Oxiran oder Aziridin. Insbesondere bevorzugt sind Furan, Pyrrol, Indol, Imidazol, 1,3-Thiazol, 1,3-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z.B. Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, Pyrrolidin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin oder Tetrahydro-2H-pyran.
Ein Heteroalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen für einen durch einen Heterocyclylrest substituierten Alkylrest. Der Alkylrest besteht bevorzugt aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Insbesondere seien genannt 2-, 3- oder 4-Pyridy Im ethyl oder -ethyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranylmethyl oder -ethyl, 2- oder 3-Furanylmethyl oder -ethyl,
2- oder 3-Thiophen-ylmethyl oder -ethyl, 2- oder 3-Pyrrolylmethyl oder -methyl, 2- oder 4-Imidazolylmethyl oder -ethyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidylmethyl oder -ethyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranylmethyl oder -ethyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinylmethyl oder ethyl, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl oder -ethyl.
Substituenten der genannten Reste können bevorzugt Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkyloxy-, Thio-, Niederalkylthio-, Amino-, Niederalkyl- amino-, Di(niederalkyl)amino-, Nitro-, Iod-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Azido-, Thio- cyanato-, Isothiocyanato-, Cyanato-, Isocyanato-, Nitril-, Isonitril-, Phosphat-, Niederalkylphosphat-, Di(niederalkyl)phosphat-, Sulfonsäure-, Niederalkylsulfonat-,
Sulfonamid-, Di(niederalkyl)sulfonamid- oder Niederalkylsulfonamidreste darstellen. Insbesondere bevorzugt sind Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkyloxy-, Amino-, Di(niederalkyl)amino-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfaon- amid- oder Niederalkylsulfonatreste. Die Reste können 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 5, insbesondere bevorzugt 1 bis 2 Sub- stituenten enthalten.
Bevorzugt werden kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, die Catecholoxime der Formel
Figure imgf000007_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R , 2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Aryl- alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische enthalten.
Insbesondere bevorzugt sind kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, die Catecholoxime der Formel
Figure imgf000008_0001
wobei
R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder n-Butyl darstellt,
und
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Prenyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pentylmethyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl-, n-Nonyl, n-Decyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, Phenyl oder 4-Methylphenylgruppe darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische enthalten.
Als Einzelverbindungen für die erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen seien beispielsweise
3 ,4-Dihydroxybenzaldehydoxim
3 ,4-Dihydroxyacetophenonoxim
3,4,5-Trihydroxybenzaldehydoxim 3 ,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim
3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-(4-methylbenzyl)oxim
3,4-Dihydroxyacetophenon-O-ethyloxim 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim genannt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Catecholoxime der Formel
Figure imgf000009_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 Wasser- stoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Hetero- cyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestes einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen. Die genannten erfindungsgemäßen Catecholoxime sind teilweise bekannt.
Die bekannten erfindungsgemäßen Catecholoxime werden in Chem. Ber. 1922, 55, 920 bis 929, in Chem. Ber. 1922, 55, 2357 bis 2372 und in Liebigs Ann. 1936, 526, 277 bis 294 beschrieben. Hinweise auf eine Wirkung als Antioxidantien oder Radikalfänger und ihre Verwendung in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen sind nicht gegeben.
Catecholoxime der Formel
Figure imgf000010_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 Wasserstoffoder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische sind neu.
Bevorzugt sind neue Catecholoxime der Formel
Figure imgf000011_0001
wobei
R Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein substituierter mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
Insbesondere bevorzugt sind neue Catecholoxime der Formel
Figure imgf000011_0002
wobei
R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder n-Butyl darstellt,
und
R3 Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Prenyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pentylmethyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl-, n-Nonyl, n-Decyl, Benzyl, 4- Methylbenzyl, Phenyl oder 4-Methylphenylgruppe darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
Als Einzelverbindungen für die neuen Catecholoxime seien beispielsweise 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim
3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-(4-methylbenzyl)oxim 3,4-Dihydroxyacetophenon-O-ethyloxim 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim genannt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können bevorzugt in kosmetischen oder dermatologischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Geweben von Säugern, insbesondere des Menschen, gegenüber dem schädlichen Einfluß von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch analog in anderen Einsatzgebieten eingesetzt werden. Die Menge der Catecholoxime in den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen beträgt 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Catecholoxime ist an sich bekannt (vgl. Chem. Ber. 1922, 55, Seiten 920 - 929, in Chem. Ber. 1922, 55, Seiten 2357-2372 und Liebigs Ann. 1936, 526, Seiten 277 -294) und kann durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Carbonylverbindung mit Hydroxylaminen der Formel
H2N-* 3 oder deren Ammoniumsalzen, wobei R3 die oben aufgeführte Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, einem aliphatischen ein oder mehrwertigem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglycol,
Isopropanol, Propanol, tert.-Butanol, n-Butanol, Isobutanol), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid), bevorzugt in Wasser, Methanol oder Ethanol, oder in einem Gemisch der Lösungsmittel, gegebenenfalls auch zusammen mit einer oder mehrerer Hilfsbasen (z.B. Alkalmetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallalkoxiden, Erdalkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetallcarbonaten, Erd- alkalmetallalkoxiden, Erdalkalimetalloxiden, basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauschern, Ammoniak, organischen aliphatischen Aminen, organischen aromatischen oder heterocyclischen Aminen), bevorzugt aber mit Natriumhydroxid, Ammoniak oder Natriumacetat, bei -10°C bis 120°C, bevorzugt bei 20°C bis 100°C erfolgen. Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Catecholoxime können anschließend gegebenfalls mit einer mineralischen Säure neutralisiert und mit den üblichen Verfahren (z.B. Filtration, Kristallisation, Chromatographie, Destillation), bevorzugt durch Kristallisation, gereinigt werden.
Das Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Figure imgf000014_0001
woπn
R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben.
Als aromatische Carbonylverbindungen werden bevorzugt 3,4-Dihydroxybenz- aldehyd, 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd oder 3,4-Dihydroxyacetophenon verwendet.
Als Hydroxylamine werden bevorzugt Hydroxylamin, O-Ethylhydroxylamin oder O- (4-Methylbenzyl)hydroxylamin oder die Salze der genannten Hydroxylamine verwendet.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen enthalten die Catecholoxime in einer wirksamen Menge, nebst anderen, ansonsten üb- liehen Zusammensetzungsbestandteilen. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere aber 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, an den Catecholoximen der allgemeinen Formel I und können dabei als „Wasser in Öl"-, „Öl in Wasser"-, „Wasser in Öl in Wasser"- oder „Öl in Wasser in Öl"-Emulsionen, als Mikroemulsionen, als Gele, als Lösungen z.B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Stifte, als Seifen, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 - 99,99 Gew.-%, vorzugsweise 10 - 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,99 Gew.-%, vorzugsweise 5 - 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, aufweisen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können in einer weiteren Ausführungsform die erfindungsgemäßen Catecholoxime auch vorher in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z.B. aus natürlichen oder synthetischen Wachsen oder aus Gelatine, eingearbeitet werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen vewendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungshemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinyl- pyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und
Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl- Milchsäure), Hautaufhellungsmittel (z.B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfärbungsmittel (z.B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate).
Die jeweils einzusetzenden Mengen an kosmetischen oder dermatologischen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen
Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zusätzlich noch eines oder mehrere der erfindungsgemäßen Catechol- oxime oder auch eines oder mehrere andere Antioxidantien enthalten. Insbesondere können als andere Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Trypto- phan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate,
Peptide (D,L-Carnosin, D-Camosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothio- glucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodi- propionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z.B. Homovanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapin- säure-, Kaffeesäure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure- oder 3,4-Dihydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-Trihydroxy- benzyl- bzw. 3,4,5-Trihydroxybenzylamins), ferner (Metall-)chelatoren (z.B. 2- Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin), Huminsäure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z.B. Ascorbyl- palmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin- A-Palmitat), Rutin- säure und deren Derivate, Flavonoide (z.B. Quercetin, α-Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z.B. Gallussäure, Ferulasäure) und deren Derivate (z.B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Furfurylidenglucitol, Dibutyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen
Derivate (z.B. Selenomethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der weiteren Antioxidantien kann in den erfindungsgemäßen Zubereitungen im allgemeinen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, betragen.
Außer den erfindungsgemäßen Catecholoximen können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.
In den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen können aber auch UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen eingesetzt werden, wo- bei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis
10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wobei man zum Beispiel Sonnenschutzmittel für Haut und Haar erhält. Als UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampher- derivate (z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z.B. 4-(N,N-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthrani- lat), 4-Methoxycinnamate (z.B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p- methoxycinnamat), Benzophenone (z.B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UV-Filter [z.B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Sulisobenzone oder l,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4',6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'-(l,4-Phenylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2,l]heptan-l- methansulfonsäure) und deren Salze], Salicylate (z.B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthylsalicylat), Triazine {z.B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy- phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)-l,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(l,l-dimethylethyl)-amino- carbonyl]phenylamino)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]diimino)bisbenzoesäurebis-(2-ethyl- hexyl)-ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z.B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-di- phenyl-2-propenoat), Dibenzoylderivate (z.B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoyl- methan), polymergebundende UV-Filter (z.B. Polymer von N-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo- 3-bornyliden)methyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z.B. Titandioxide, Zirkon- dioxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.
Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanzgruppen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffmöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Tri- glyceridöle (z.B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z.B.
Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl, Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z.B. Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C-Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten
Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Iso- propylstearat, Isopropylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n- Decyllaurat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexyl- palmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleyl- oleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Gemische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z.B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit
Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z.B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cyclische oder lineare Silikonöle (wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpoly- siloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen
Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglycolmonomethylether-, -monoethyl- oder -monobutyl-ether, Diethylen- glycolmonomethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, femer Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin, weiterhin α- oder ß-Hydroxysäuren, vorzugsweise Milchsäure, Zitronensäure oder Slaicylsäure, daneben Emulgatoren, welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe der ionischen, nichtionischen, polymeren, phosphathaltigen und zwitterionischen Emulgatoren, sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, wie z.B. Bentonite, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Guarkemmehl, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder Allulose-Derivate, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in
Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern, insbesondere der Haut, der Haare und/oder der Nägel des Menschen, vor oxidativer Beanspruchung und dem schädlichen Einfluß von Radikalen.
Ebenso umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schütze kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen gegen Oxidation oder Photooxidation, wobei es sich bei diesen Zubereitungen z.B. um Zubereitungen zur Behandlung, zum
Schutz und Pflege der Haut, der Nägel oder der Haare oder femer auch Schmink- produkte handeln kann, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme aufgrund von Oxida- tion bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen einen wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen Catecholoximen aufweisen.
Beispiele
Herstellung der Zubereitung
Beispiel 1: Kosmetische Lösung 3,4-Dihydroxybenzaldoxim
Gehalt in
Rohstoffriame Gew.-%
1 ,3-Butylenglycol 99,9
3 ,4-Dihydroxybenzaldehydoxim 0,1
Beispiel 2: „Öl in Wasser"-Emulsion mit 3,4-Dihydroxybenzaldoxim
Figure imgf000022_0001
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,5). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mischung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefügt. Beispiel 3: „Öl in Wasser"-Emulsion mit 3,4-Dihydroxyacetophenonoxim
Gehalt in
Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-%
Ether von Polyethylenglycol
A Arlatone 983 S® (ICI) mit Glycerylmonostearat 1,2 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,
Brij 76® (ICI) 36-Decaoxaoctatetracontan- 1 - 1,2 ol
Cutina MD® (Henkel) Glycerylmonostearat 3,5
Baysiloneöl MIO® (GE Bayer) Polydimethylsiloxan 0,8
Eutanol G® (Henkel) Octyldodecanol 3,0
Paraffinöl 65 cp (Henry Lamotte) Mineralöl 8,0
B Wasser, dest. 49,8
2-Phenoxyethanol und 4-Hy- droxybenzoesäuremethylester und 4-Hydroxybenzoesäure-
Phenopip (Nipa Laboratorien) ethylester und 4-Hydroxy- 0,5 benzoesäurepropylester und 4- Hydroxybenzoesäurebutyl- ester
1 ,2-Propylenglycol 2,0
Glycerin 99 % 3,0
3 ,4-Dihydroxy acetophenonoxim 0,2
C Wasser, dest. 25,0
Carbopol 2050® (B.F. Goodrich) vernetztes Acrylsäure/ o- o-
0,4 Alkylacrylat-Polymer wässrige Natriumhydroxidlsg., 10
1,2 %
D Parfümöl 0,3
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,5). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mischung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefügt. Beispiel 4: „Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz und 3 ,4-Dihydroxybenzaldoxim
Figure imgf000024_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wurden gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.
Beispiel 5: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz und 3 ,4-Dihydroxybenzaldehydoxim
Figure imgf000026_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig emdispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Natrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Natrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 5,6).
21 ■
Beispiel 6: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz und 3 ,4-Dihydroxybenzaldehydoxim
Figure imgf000028_0001
Teil A wurde auf 85 °C erhitzt. Teil B: Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt emdispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gegeben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 6,6). Herstellungsverfahren für Catecholoxime
Die Carbonylverbindung (87 mmol) wurde in 45 ml Wasser bei 40°C gelöst. Es wurde eine Lösung des entsprechenden Hydroxylaminhydrochlorids (90 mmol) und von Natriumacetat (87 mmol) in 25 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung bei ca. 80 °C 2 h unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde nach dem Abkühlen mit 200 ml tert-Butylmethylether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde gegebenenfalls umkristallisiert.
Tabelle 1
Figure imgf000029_0001
Aktivitätsnachweis
Beispiel 14: Aktivität als Radikalfänger
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen nach den Beispielen 7 bis 13 als
Radikalfänger wurde mit der herkömmlicher Radikalfänger und 2 Beispielen aus WO 95 01,157 verglichen. Dabei wurde der DPPH-(l,l-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.
DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 μmol/1 gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle. 2500 μl der DPPH-Lösung wurden mit 500 μl einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die Abnahme kleiner 2 % pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikalfänger wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Aktiv, als Radikalfänger (%) = 100 - (Absorption der Testverbindungen)/(Absorption der Kontrolle) x 100.
Aus der Aktivität als Radikalfänger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC50 (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC = c (Testverbindung)/c(DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das Radikal DPPH um 50 % beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt: Tabelle 2
Testverbindung nach Beispiel EC50 / (mol/mol)
7 0,053
8 0,073
9 0,090
10 0,156
11 0,131
12 0,298
13 0,132
Vitamin C 0,270 α-Tocopherol 0,250
Dibitylhydroxytoluol 0,240
Vergleich: Beispiele aus WO 95 01,157
Salicylaldoxim > 3,0 o-Hydroxyacetophenonoxim > 3,0
Beispiel 15: Aktivität als Antioxidantien
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen nach den Beispielen 7 bis 13 als Antioxidantien wurde mit der herkömmlicher Antioxidantien und 2 Beispielen aus WO 95 01,157 verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Rancimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG,
Herisau, Schweiz).
Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxy- toluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Testlösung 100 μl zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Ölprobe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 1/h) geblasen und die flüchtigen Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisenoder Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wäßrigen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von (ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeichnet.
Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten:
AOI =
Figure imgf000032_0001
Testlosung) / IP(Kontrollprobe)-
Die Ergebnisse für das Experiment bei 100°C in Sojaöl, daß über Alumina Typ N gereinigt wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3
Testverbindung nach Beispiel AOI in Sojaöl bei 100°C mit 0,05% Testsubstanz
7 15,8
8 16,6
9 20,9
10 17,3
11 14,1
12 15,2
13 17,2
Vitamin C 1,2 α-Tocopherol 5,1
Dibutylhydroxytoluol 4,8
Vergleich: Beispiele aus WO 95 01,157
Salicylaldoxim 1,1 o-Hydroxyacetophenonoxim 0,9
Die Ergebnisse für das Experiment bei 80°C in Squalen, daß über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm α-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 4 dargestellt:
Tabelle 4
Testverbindung nach Beispiel AOI in Squalen bei 80°C mit
0,005% Testsubstanz
7 70
8 95
9 150
10 85
11 50
12 65
13 126
Vitamin C 0,7 α-Tocopherol 39
Dibutylhydroxytoluol 38
Vergleich: Beispiele aus WO 95 01,157
Salicylaldoxim 1,6 o-Hydroxyacetophenonoxim 1,6
Beispiel 16: Bestimmung der Schutzwirkung gegen Ultraviolettlicht-induzierte
Sebumoxidation
12 Probanden wurde auf die Rückenhaut jeweils 2 Tage lang 2mal täglich eine Dosis von 2 mg/cm2 der Zubereitung aus Beispiel 1 aufgetragen. Vor der folgenden Bestrahlung wurde eine 0,2 %ige ethanolische Lösung von auf ein Kontrollareal aufgetragen (2 mg/cm ). Die 2 behandelten und eine unbehandelte Stelle wurden mit Ultraviolettlicht (320 bis 400 nm, 10 Joule/cm2) bestrahlt. Die jeweiligen Testflächen wurden mit jeweils 4 ml Ethanol 2 min behandelt, die Lösungen unter Stickstoff bei Raumtemperatur getrocknet und der Rückstand in 1 ml Ethanol aufgenommen. Die letzteren Lösungen wurden per HPLC auf ihren Gehalt an Squalen (Detektion bei
210 nm gegen Standard) bzw. Squalenhydroperoxid (SQOOH, Bestimmung des Peroxidgehalts mittels Cytochrom C/Luminol-verstärkter Chemilumineszens) untersucht. Der Gehalt an Squalenperoxid wurde relativ zu Squalen in Form von picomol Peroxid pro μg Squalen angegeben.
Die Inhibition bezogen auf die unbehandelte Fläche wurde mit der folgenden
Gleichung berechnet:
% Inhibition = 100 • (CsQOOH, unbehandelt — CsQOOH, behandelt) / CsQOOH, unbehandelt
Tabelle 5
c(H2O2)/c(SQ) % Inhibition gegen die
Hautareal, behandelt mit: [pmol/μg] unbehandelte Fläche unbehandelt 930 ± 65 -
Zubereitung nach Beispiel 1 565 ± 25 39 ± 4
0,2 % Tocopherol in Ethanol 664 ± 19 28 ± 6

Claims

Patentansprüche
1. Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend Catecholoxime der Formel
Figure imgf000037_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, em Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestem einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische. Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend Catecholoxime der Formel
Figure imgf000038_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
•y
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend Catecholoxime der Formel
Figure imgf000039_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder n-Butyl darstellt,
und
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl,
Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Prenyl, Neopentyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Pentylmethyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-
Ethylhexyl-, n-Nonyl, n-Decyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, Phenyl oder 4-Methylphenylgruppe darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
4. Kosmetische und/oder dermatologischen Zubereitungen, enthaltend 3,4-
Dihydroxybenzaldehydoxim, 3,4-Dihydroxyacetophenonoxim, 3,4,5-Tri- hydroxybenzaldehydoxim, 3 ,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim, 3 ,4-Di- hydroxybenzaldehyd-O-(4-methylbenzyl)oxim, 3,4-Dihydroxyacetophenon- O-ethyloxim oder 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim. Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-% der Catecholoxime nach den Ansprüchen 1 bis 4, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Verwendung der Catecholoxime der Formel
Figure imgf000040_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mindestem einem Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff darstellt, einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen.
7. Verwendung der Catecholoxime der Formel
Figure imgf000041_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R3 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen.
8. Verwendung der Catecholoxime der Formel
Figure imgf000042_0001
wobei
R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder n-Butyl darstellt,
und
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Prenyl, Neopentyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pentylmethyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl-, n-Nonyl, n-Decyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, Phenyl oder 4-Methylphenylgruppe darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen.
9. Verwendung von 3,4-Dihydroxybenzaldehydoxim, 3,4-Dihydroxyaceto- phenonoxim, 3,4,5-Trihydroxybenzaldehydoxim, 3 ,4-Dihy droxybenzaldehyd-
O-ethyloxim, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-(4-methylbenzyl)oxim, 3,4-Di- hydroxyacetophenon-O-ethyloxim oder 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd-O- ethyloxim einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische in kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen.
10. Verwendung der Zubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 5 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
11. Verwendung nach Ansprüchen 6 bis 9 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
12. Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, die als Additive mindestens eine UVA- und/oder UVB-Filtersubstanz enthalten.
13. Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, die als Additive mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfänger enthalten.
14. Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, die als Additive mindestens eine UVA- und/oder UVB-Filtersubstanz und mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfänger enthalten.
15. Catecholoxime der Formel
Figure imgf000043_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
16. Catecholoxime der Formel
Figure imgf000044_0001
wobei
R Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R Wasserstoff, ein Alkyhest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
und R ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein substituierter mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
17. Catecholoxime der Formel
Figure imgf000045_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt,
und
R ,2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl,
Isobutyl oder n-Butyl darstellt,
und
R Methyl, Ethyl, Vinyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Prenyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pentylmethyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl-, n-Nonyl, n- Decyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, Phenyl oder 4-Methylphenylgruppe darstellt,
einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
18. Catecholoxime ausgewählt aus der Gruppe umfassend 3 ,4-Dihy droxy- benzaldehyd-O-ethyloxim, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-(4-methylbenzyl)- oxim, 3,4-Dihydroxyacetophenon-O-ethyloxim und 3,4,5-Trihydroxybenz- aldehyd-O-ethyloxim einschließlich deren Stereoisomere oder deren Gemische.
19. Verfahren zur Herstellung der Catecholoxime der Formel
Figure imgf000046_0001
wobei
R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder die Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, ein Alkyhest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt,
und
R ein Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass aromatischen Carbonylverbindung der Formel
Figure imgf000047_0001
mit Hydroxylaminen der Formel,
1 >y wobei R und R die oben genannte Bedeutung haben,
H2N R3 oder deren Ammoniumsalzen,
wobei R die oben genannte Bedeutung hat,
in einem Lösungsmittel gegebenenfalls auch zusammen mit einer oder mehrerer Hilfsbasen bei -10°C bis 120°C umsetzt, anschließend gegebenfalls mit einer mineralischen Säure neutralisiert und in an sich bekannte Weise reinigt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonyl- verbindungen 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trihydroxybenzaldehyd oder 3,4-Dihydroxyacetophenon verwendet werden.
21. Verfahren nach Ansprüchen 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass als O- Alkylhydroxylamine O-Ethylhydroxylamin oder O-(4-Methylbenzyl)- hydroxylamin oder die Salze der genannten Hydroxylamine verwendet werden.
PCT/EP2000/012111 1999-12-14 2000-12-01 Catecholoxime und ihre verwendung in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen WO2001043712A1 (de)

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