WO2001030767A1 - 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelinantagonist - Google Patents

2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelinantagonist Download PDF

Info

Publication number
WO2001030767A1
WO2001030767A1 PCT/EP2000/010202 EP0010202W WO0130767A1 WO 2001030767 A1 WO2001030767 A1 WO 2001030767A1 EP 0010202 W EP0010202 W EP 0010202W WO 0130767 A1 WO0130767 A1 WO 0130767A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
sodium
ethoxy
yloxy
pyrimidin
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/010202
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Jansen
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP00974404A priority Critical patent/EP1228047A1/de
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to JP2001533121A priority patent/JP2003512460A/ja
Priority to BR0015112-2A priority patent/BR0015112A/pt
Priority to AU12727/01A priority patent/AU1272701A/en
Priority to IL14931200A priority patent/IL149312A0/xx
Priority to SK596-2002A priority patent/SK5962002A3/sk
Priority to KR1020027005457A priority patent/KR20020047301A/ko
Priority to MXPA02004071A priority patent/MXPA02004071A/es
Priority to HU0203476A priority patent/HUP0203476A3/hu
Priority to CA002389012A priority patent/CA2389012A1/en
Publication of WO2001030767A1 publication Critical patent/WO2001030767A1/de
Priority to NO20021986A priority patent/NO20021986D0/no
Priority to BG106700A priority patent/BG106700A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a compound of formula (I] in solid crystalline form
  • WO 98/09953 describes azinyloxy and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives of the general formula (A)
  • Table 2 describes a compound (1-445) which has excellent ET A and ET B receptor affinities as a racemate and in particular as an S-enantiomer.
  • the structure of 1-445 is shown in formula (B).
  • Example 14 The preparation of 1-445 is described in Example 14. When this substance is purified, the free acid is dissolved in ether, extracted with aqueous IM NaOH and then converted back into the free acid with IM HC1 and crystallized out.
  • this compound (1-445) proved to be difficult to handle despite its excellent pharmacological action.
  • the high purity of more than 99.5% that was sought for pharmaceutical purposes could not be achieved.
  • the substance experienced an extraordinarily strong electrical charge during drying.
  • the object was therefore to provide a compound which has similarly good pharmacological activities with regard to endothelin antagonism as 1-445, but without having its disadvantages in terms of purification and handling.
  • the compound of formula (I) has the same receptor affinities in vitro with respect to of the ET A and ET B receptor like 1-445. Again, the S form is the more effective enantiomer and therefore a preferred embodiment of this invention.
  • the compound (I) can be prepared from the known compound 1-445 by processes familiar to the person skilled in the art. With regard to the production of 1-445, reference is made to document WO 98/09953, the content of which is hereby incorporated by reference. Good results can be achieved if suitably strong bases are used to deprotonate the carboxylic acids with which sodium is introduced as the counter ion. Sodium is particularly suitable hydroxide. However, sodium alcoholates can also be used in a comparable manner.
  • Alcohols which in turn can be mixed with other non-polar solvents, for example isopropanol in a mixture with MTB ether, are particularly suitable as solvents from which the sodium salt can be crystallized.
  • Salt formation can be carried out in a temperature range between -20 ° C to + 100 ° C, preferably at room temperature to 60 ° C. Reaction temperatures outside this range result in no particular advantages in terms of yield. The crystallization can then take place at temperatures between -20 to room temperature. Temperatures outside this range have no particular advantages.
  • the compound (I) As a solid crystalline substance, the compound (I) is easy to handle, is already obtained in high purity and is excellently suitable for further galenical processing. The electrostatic charging of the solid which occurs with the free acid (1-445) is not observed with this compound (I).
  • Another object of the invention is the use of compound (I) as a medicament. It can be used to produce effective drugs that are suitable for the treatment of diseases caused by endothelin.
  • these are hypertension, pulmonary high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic renal failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endotoxin-induced shock, endotoxin-induced organism , intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass operations, benign prostatic hyperplasia, ischemic and intoxication-caused kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcer function, erectile dysfunction ,
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors are preferred.
  • the compound (I) can be administered orally or parenterally in a conventional manner. The dosage depends on the age, condition and
  • the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and
  • the compound (I) can be used in the customary application forms in solid or liquid form, e.g. as tablets, film
  • the active ingredients can be combined with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators,
  • the mixture was first stirred at 20-25 ° C for one hour, then for one hour
  • the product was filtered off through the filter, the residue was washed with 50 l of isopropanol and dried on the filter with nitrogen at a jacket temperature of 50 ° C.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Verbindung der Formel (I) in fester kristalliner Form (I) insbesondere das (S)-Enantiomer, sowie deren Verwendung als gemischte ETA/ETB- Endothelinrezeptorantagonisten.

Description

2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl) ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I] in fester kristalliner Form
Figure imgf000002_0001
In WO 98/09953 werden Azinyloxy- und Phenoxy-diaryl-carbonsäure- derivate der allgemeinen Formel (A)
Figure imgf000002_0002
beschrieben sowie deren Verwendung als gemischte ETA/ETB-Endothe- lin-rezeptorantagonisten. In Tabelle 2 wird eine Verbindung beschrieben (1-445), die als Racemat und insbesondere als S-Enan- tiomer ausgezeichnete ETA- und ETB-Rezeptoraffinitäten besitzt. Die Struktur von 1-445 ist in Formel (B) dargestellt.
Figure imgf000002_0003
Die Herstellung von 1-445 ist in Beispiel 14 beschrieben. Bei der Reinigung dieser Substanz wird die freie Säure in Ether gelöst, mit wäßriger IM NaOH extrahiert und anschließend mit IM HC1 wieder in die freie Säure überführt und auskristallisiert .
Bei der Herstellung dieser Verbindung im technischen Maßstab erwies sich jedoch diese Verbindung (1-445) trotz ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Wirkung als schlecht handhabbar. Die für pharmazeutische Zwecke angestrebte hohe Reinheit von größer 99,5 % konnte nicht erzielt werden. Desweiteren erfuhr die Substanz bei der Trocknung eine außerordentlich starke elektrische Aufladung.
Es bestand daher die Aufgabe, eine Verbindung bereitzustellen, die ähnlich gute pharmakologische Wirksamkeiten bezüglich Endo- thelinantagonismus besitzt wie 1-445, ohne jedoch deren Nachteile bei der Aufreinigung und in der Handhabbarkeit aufzuweisen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3, 4-dimethoxy- phenyl) ethoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure-Natriumsalz
Figure imgf000003_0001
diese Aufgabe erfüllt.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt die gleichen Rezeptoraffinitäten in vitro bzgl . des ETA und ETB Rezeptors wie 1-445. Auch hier ist die S-Form das wirksamere Enantiomer und deshalb eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung.
Die Verbindung (I) ist aus der bekannten Verbindung 1-445 durch dem Fachmann geläufige Verfahren herstellbar. Bezüglich der Herstellung von 1-445 wird auf das Dokument WO 98/09953 verwiesen, dessen Inhalt hiermit in Bezug genommen wird. Gute Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn geeignet starke Basen zum Deproto- nieren der Carbonsäuren, mit welchen Natrium als Gegenion eingeführt wird, genutzt werden. Besonders geeignet ist Natrium- hydroxid. Vergleichbar können aber auch Natriumalkoholate eingesetzt werden.
Gut geeignet als Lösungsmittel, aus denen das Natriumsalz aus- kristallisiert werden kann, sind Alkohole, die wiederum mit weiteren unpolareren Lösungsmitteln versetzt sein können, beispielsweise Isopropanol im Gemisch mit MTB-Ether.
Die Salzbildung läßt sich in einem Temperaturbereich zwischen -20°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60°C ausführen. Reaktionstemperaturen außerhalb dieses Bereichs ergeben keine besonderen Ausbeutevorteile. Die Kristallisation kann dann bei Temperaturen zwischen -20 bis Raumtemperatur erfolgen. Temperaturen außerhalb dieses Bereichs ergeben keine besonderen Vor- teile.
Die Verbindung (I) ist als fester kristalliner Stoff gut zu handhaben, fällt bereits in hoher Reinheit an und ist ausgezeichnet für die galenische Weiterverarbeitung geeignet. Die bei der freien Säure (1-445) auftretende elektrostatische Aufladung des Feststoffs wird bei dieser Verbindung (I) nicht beobachtet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindung (I) als Arzneimittel. Es lassen sich damit wirksame Arz- neimittel herstellen, die zur Behandlung von durch Endothelin verursachten Krankheiten geeignet sind.
Insbesondere sind dies Hypertonie, pulmonaler Hochdruck, Myokard- infarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutes/chronisches Nieren- versagen, chronische Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebrale Vasospasmen, zerebrale Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin- induziertes Organversagen, intravaskuläre Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hy- perplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nie- renversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera, erektile Dysfunktion. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothe- linrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin- Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin- Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer . Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern. Die Verbindung (I) kann in üblicher Weise oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und
Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der
Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und
5 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und
10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die Verbindung (I) kann in den gebräuchlichen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Film-
10 tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln,
15 Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normaler-
20 weise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Beispiel
In einem 400 1 Kessel wurden 18,8 kg der S-2-Hydroxy-3- (2- 25 (3 , 4-dimethoxyphenyl) ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure vorgelegt, 80 1 DMF zugefahren und auf 10°C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurden bei Temperaturen zwischen 10-21°C innerhalb einer halben Stunde 3 kg Lithiumamid zugegeben. 30
Anschließend wurden 10 kg des 4 , 6-Dimethylpyrimidin-2-methylsul- fons zugegeben und 23 Stunden bei 35°C gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde auf 10°C abgekühlt und 240 1 35 VE-Wasser zugegeben.
Zu der Lösung wurden erst 70 1 MTB und dann 40 1 20%ige Salzsäure gegeben. Der pH-Wert der wässrigen Phase betrug pH=2-3.
40 Nach der Abtrennung der wässrigen Phase wurde die organische
Phase nochmals mit 70 1 VE-Wasser gewaschen und dann in ein Faß abgelassen.
In einem zweiten 400 1 Kessel wurden 280 1 Isopropanol mit 3,2 kg 45 50%iger Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde auf 20-25°C abgekühlt. Zu dieser isopropanolischen NaOH-Lösung wurde die MTB-Phase aus dem vorher erwähnten Faß über eine Fritte klarfiltriert zugegeben.
Erst wurde eine Stunde bei 20-25°C gerührt , dann eine Stunde
45-50°C und anschließend nochmals 13 Stunden bei Temperaturen zwischen 20-25°C.
Das Produkt wurde über den Filter abfiltriert, der Rückstand mit 50 1 Isopropanol gewaschen und auf dem Filter mit Stickstoff bei einer Manteltemperatur von 50°C getrocknet.
Es wurden 19,2 kg feinkristallines Produkt mit einer Reinheit von 99,7 % nach HPLC isoliert.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I) in fester kristalliner Form
Figure imgf000007_0001
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das S-Enantiomer handelt.
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2 zur Herstel- lung von Arzneimittel .
4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Asthma und benigner Prostata Hyperplasie.
5. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
PCT/EP2000/010202 1999-10-27 2000-10-17 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelinantagonist WO2001030767A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK596-2002A SK5962002A3 (en) 1999-10-27 2000-10-17 Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist
JP2001533121A JP2003512460A (ja) 1999-10-27 2000-10-17 ２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸−ナトリウム塩及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその使用
BR0015112-2A BR0015112A (pt) 1999-10-27 2000-10-17 Composto, método para uso do mesmo, e, produto farmacêutico
AU12727/01A AU1272701A (en) 1999-10-27 2000-10-17 Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist
IL14931200A IL149312A0 (en) 1999-10-27 2000-10-17 Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist
EP00974404A EP1228047A1 (de) 1999-10-27 2000-10-17 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelin-antagonist
KR1020027005457A KR20020047301A (ko) 1999-10-27 2000-10-17 소듐2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 및 엔도텔린길항제로서의 그의 용도
CA002389012A CA2389012A1 (en) 1999-10-27 2000-10-17 Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist
HU0203476A HUP0203476A3 (en) 1999-10-27 2000-10-17 Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
MXPA02004071A MXPA02004071A (es) 1999-10-27 2000-10-17 2-(4,6-dimetil -pirimidin-2-iloxi) -3-(2-(3,4 -dimetoxifenil) etoxi) -3, 3-difenil propionato de sodio y su uso como antagonista de endotelina.
NO20021986A NO20021986D0 (no) 1999-10-27 2002-04-26 Natrium-2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yloksy)-3-(2-(3,4- dimetoksyfenyl)etoksy)-3,3-difenylpropionat og anvendelse deravsom endothelin-antagonist
BG106700A BG106700A (en) 1999-10-27 2002-05-14 Sodium 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951671A DE19951671A1 (de) 1999-10-27 1999-10-27 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
DE19951671.5 1999-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001030767A1 true WO2001030767A1 (de) 2001-05-03

Family

ID=7927001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/010202 WO2001030767A1 (de) 1999-10-27 2000-10-17 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelinantagonist

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1228047A1 (de)
JP (1) JP2003512460A (de)
KR (1) KR20020047301A (de)
CN (1) CN1384822A (de)
AU (1) AU1272701A (de)
BG (1) BG106700A (de)
BR (1) BR0015112A (de)
CA (1) CA2389012A1 (de)
CZ (1) CZ20021485A3 (de)
DE (1) DE19951671A1 (de)
HU (1) HUP0203476A3 (de)
IL (1) IL149312A0 (de)
MX (1) MXPA02004071A (de)
NO (1) NO20021986D0 (de)
SK (1) SK5962002A3 (de)
TR (1) TR200201169T2 (de)
WO (1) WO2001030767A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662192B2 (en) 2004-06-24 2020-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMBERG W. ET AL.: "Discovery and synthesis of (S)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionic acid (LU 302872), a novel orally active mixed ETA/ETB receptor antagonist", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 42, no. 16, 12 August 1999 (1999-08-12), pages 3026 - 3032, XP002158754 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662192B2 (en) 2004-06-24 2020-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021986L (no) 2002-04-26
BR0015112A (pt) 2002-10-29
JP2003512460A (ja) 2003-04-02
KR20020047301A (ko) 2002-06-21
NO20021986D0 (no) 2002-04-26
HUP0203476A2 (en) 2003-05-28
CA2389012A1 (en) 2001-05-03
BG106700A (en) 2003-02-28
HUP0203476A3 (en) 2003-07-28
MXPA02004071A (es) 2002-10-11
DE19951671A1 (de) 2001-05-03
TR200201169T2 (tr) 2002-09-23
IL149312A0 (en) 2002-11-10
AU1272701A (en) 2001-05-08
CZ20021485A3 (cs) 2003-06-18
SK5962002A3 (en) 2002-09-10
CN1384822A (zh) 2002-12-11
EP1228047A1 (de) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2711451C2 (de)
DE60100873T2 (de) Eine kristallmodifikation von Celecoxib
AT7110U2 (de) Verfahren zur herstellung von amlodipinmaleat
DE1802394A1 (de) Aminoguanidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1946315C2 (de) 4,5-Dihydro-5-oxo-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0557879B1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0276804B1 (de) 5-(3-Alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung
DE3639465A1 (de) Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
WO2001030767A1 (de) 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-natriumsalz und seine verwendung als endothelinantagonist
EP0129153B1 (de) Neue 1-Acetonyl-2-(phenylimino)-imidazolidine, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2142831A1 (de) Antiphlogistische und analgetische Mittel, 2 Phenyl 5 aminoimidazole und ihre Salze mit Sauren, Hydrate und hy dratisierte Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2236876C3 (de) N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3139554A1 (de) Kristallines 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-naphthalin-2-sulfonat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
DE3045720A1 (de) N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0557877B1 (de) Lösliche Salze von 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- N-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Ausgangsprodukte
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
CH675419A5 (de)
DE1959402A1 (de) Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0073931B1 (de) Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0324184B1 (de) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT323745B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen bzw. deren salzen
DE3702757A1 (de) Neue imidazo- und triazolo-thiadiazine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
WO1999019320A1 (de) Neue pharmazeutische wirksame verbindungen, ihre herstellung und verwendung als ece-inhibitoren
DD145754A5 (de) Verfahren zur herstellung von estern aus methyl-1 piperidinol-4

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/004071

Country of ref document: MX

Ref document number: 149312

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 533121

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2389012

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5962002

Country of ref document: SK

Ref document number: PV2002-1485

Country of ref document: CZ

Ref document number: 008148716

Country of ref document: CN

Ref document number: IN/PCT/2002/619/CHE

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027005457

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002/01169

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000974404

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 518874

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 106700

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12727/01

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027005457

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000974404

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2002-1485

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020027005457

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000974404

Country of ref document: EP