WO2001030763A1 - Procede de production de derive de naphtalene optiquement actif et son separateur optique - Google Patents

Procede de production de derive de naphtalene optiquement actif et son separateur optique Download PDF

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WO2001030763A1
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substituent
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optically active
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Isao Aoki
Mari Adachi
Mitsuru Kawada
Toru Yamano
Naohiro Taya
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to pharmacological effects, in particular steroids C172 .
  • the present invention relates to a method for producing an optically active naphthylene derivative having lyase inhibitory activity, an optical resolving agent and a method for producing the optical resolving agent. More specifically, a method for producing a nanaphthalene derivative using an optically active cyclic phosphate compound as an optical resolving agent, a salt formed therebetween, a novel optically active dioxaphosphorinane useful as an optical resolving agent, The present invention relates to an optical resolving agent comprising an optically active dioxaphosphorinane and a method for producing the optical resolving agent.
  • the chemically synthesized naphthylene derivative represented by formula (I) has an asymmetric carbon and has two types of optical isomers, so that optically active isomers can be selectively and efficiently prepared. There is a need for a method to do this.
  • the production of an optically active amino compound is performed by a so-called diastereomer salt method in which an optically active acidic compound is allowed to act on a racemic amino compound, and the resulting salt mixture is separated based on differences in its physical properties. It is common.
  • various optically active acidic compounds have been developed and used as optical resolving agents (Separation and Purification Technology Handbook, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen, p. 499, 1993).
  • optically active compounds represented by the formula (II) can be prepared by the method described in JP-A-61-103886, etc., and amino acids such as P-hydroxyphenyldaricin and phenylalanine; It is used for the optical resolution of amino compounds such as phenyl-2-paramethoxyphenyl-ethylamine and 1,2-di (4, -chlorophenyl) -1,2-diamino-ene.
  • the optically active compound represented by the formula (III) is produced by a method described in JP-B-55-47013 or the like, and is used for amino acids such as adrenaline, lysine, and glutamic acid, amphenamines, and basic compounds such as lincomycin and tetracycline.
  • Antibiotics Ato Mouth pins, scopolamine, catecholamines, ephedrine, morphine, phenothiazines, perhexiline, prostaglandins and their intermediates, ⁇ -p-ethoxyphenylamino- ⁇ - ⁇ -propyl-propionamide, ⁇ , ⁇ -Diphenyl-hi- (2-piperidine) Used as a resolving agent for methanol, D0PA and many other amines.
  • optically active dioxaphosphorinane described in (1) has a relatively high optical resolution efficiency and is easily derivatized, so that it can be selected from various optical resolution agents.
  • optically active dioxaphosphorinane Although optically active dioxaphosphorinane has relatively high resolution and versatility as an optical resolving agent, it is often unsuitable for optical resolution of pharmaceutical intermediates having a complex chemical structure.
  • the method disclosed as a method for synthesizing optically active dioxaphosphorinane requires optical resolution of racemic dioxaphosphorinane by a diastereomer salt method, so that the theoretical yield does not exceed 50%. Also readily available as optical resolving agent It is not economically advantageous, for example, requires an equivalent amount of an optically active amine. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a method for producing a highly optically pure (R) or (S)-(I) by efficiently optically resolving a mixture of optical isomers of a naphthylene derivative represented by the general formula ( ⁇ ),
  • the present invention provides an optical resolving agent having excellent versatility and high versatility, and a method for industrially and advantageously producing the resolving agent in high yield.
  • the present inventors have achieved the above object by introducing an optical isomer mixture of a naphthylene derivative represented by the general formula (I) into a diastereomer salt with an optically active acidic compound, and separating this.
  • the present inventors have found that the present invention can be carried out, and made further intensive studies to complete the present invention.
  • R represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent A monocyclic aromatic heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent
  • * represents the position of an asymmetric carbon.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent A hydroxyl group, a thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group or a halogen atom; R 7 is bonded to R 6 or R 8 to form a naphthylene ring It may form a 5- or 6-membered ring containing an oxygen atom together with the above carbon atom.
  • ring A represents a benzene ring which may have a substituent
  • ⁇ and! ⁇ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a halogen atom, or a substituent having the same meaning that R 1Q and R 11 are taken together.
  • a good alkylene group is shown, and * is as defined above.
  • ring B and ring C each represent an aromatic ring which may have a substituent. Reacting an optically active form of the compound represented by the formula (I), separating the formed salt, and isolating the optically active form, wherein the optically active form of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is isolated. Production method of the active substance,
  • the nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent represented by R may have a substituent 4 or 5-Imidazolyl group or may have a substituent 3 or 4 —
  • R 1 has a substituent
  • R 7 represents a hydroxyl group or a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a cyclic alkyl group or a substituent which may have a substituent
  • R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 , R s and R 9 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 7 is a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, or a lower optionally substituted with 1 to 4 fluorine atoms as a ⁇ ⁇ ⁇ substituent
  • a hydroxyl group which may have an alkyl group or a benzyl group, 2 a halogen atom, 3 a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, 4 a lower alkynyl group, 5 a lower alkanol group, ⁇ ⁇ ⁇ a lower alkanol group as a substituent,
  • the above-mentioned (1) or (4) which is a lower alkylaminocarbonyl group, an amino group optionally having a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylthio group or a functional group optionally having a substituent.
  • R 7 is a lower alkyl group, a hydroxyl group optionally having substituent (s), a lower alkenyl group, or a rubamoyl group optionally having substituent (s).
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a lower alkoxy group or (2) a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group.
  • the naphthalene derivative represented by the formula (I) is 1- (1H-imidazo-l- 4-yl) -1-1- (6-methoxynaphthalene-l- 2-yl) -12-methyl-1-propanol, 1— (6,7—dimethyloxynaphthylene 1 ⁇ 2) 1 1—1 (1H—imidazole—4—yl) —2 _methyl—1—propanol, 1— (6—methoxy 5 —Methyl naphthylene 1 T) — 1— (1 H—imidazole—4—yl) 1—2—methyl — 1—propanol, N— ⁇ 6— [1-hydroxy—11 (1H—imidazole) 4 ⁇ -)-2-Methylpropyl] naphthylene- 2- ⁇ yl ⁇ acemidamide, N- ⁇ 6- [1-hydroxy-1- (1H-imidazole-1.4%) 1-2-methyl Propyl] -N
  • R 1Q and R 11 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a halogen atom, or a substituent wherein R 1Q and R 11 are taken together
  • the ring A is as defined above, or an optically active form of a compound represented by the formula:
  • R 12 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction, and the obtained formula:
  • R 13 and R 14 are different from each other, and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent, and * mark is as defined above.
  • an optically resolving agent comprising an optically active compound of the compound represented by the formula (IIa) or a salt thereof,
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” is at least one atom (ring atom) constituting a ring.
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic group examples include imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxozolyl, pyridyl, pyridazinyl, Examples thereof include 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, and 1,2,4-triazinyl.
  • imidazolyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl and the like are preferable, and a 4 or 5 imidazolyl group and a 3 or 4-pyridyl group are particularly preferable.
  • the substituent in the ⁇ nitrogen-containing aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R may be substituted at 1 to 3 positions at which the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group can be substituted.
  • the substituent includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group and an acyl group which may have a substituent.
  • acyl group examples include an alkanoyl group (eg, alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl), an alkylsulfonyl group (eg, alkylsulfonyl such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl), an arylsulfonyl group (eg, , Benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), and optionally substituted carbamoyl groups (eg, mono- or di-alkyls such as methylcarbamoyl, ethylethylrubamoyl, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, etc.) group, for example phenylene carbamoyl, mono- or di and di-phenylene-carbamoyl - c 6 _ 1 4 Ariru force Rubamoiru,
  • one Rusurufamoiru group for example benzyl sulfamoyl, mono- or di such dibenzyl sulfamoyl (: such as 7 _ 1 6 ⁇ Lal kill sulfamoyl group), a lower alkoxy - carbonyl group ( For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.
  • Examples of the “chain hydrocarbon group” include a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Can be Among these, an alkyl group is particularly preferred.
  • Examples of the “alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropylyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, n-hexyl, C such as isohexyl.
  • Examples thereof include an alkyl group, and a d- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) is preferable.
  • Examples of the “alkenyl group” include C 2 —i such as vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like.
  • An alkenyl group is C 2 - 6 alkenyl group (e.g., vinyl, 1 one Purobe sulfonyl, etc. Ariru) are preferable.
  • Alkynyl group for example Echiniru, 1-propynyl, c 2 such as propargyl - 1 0 is an alkynyl group, c 2 _ 6 alkynyl group (e.g., etc. Echiniru) are preferred.
  • cyclic hydrocarbon group examples include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, specifically, for example, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group and the like.
  • the “alicyclic hydrocarbon group” is, for example, composed of 3 to 10 carbon atoms.
  • Monocyclic or fused polycyclic group are made, specifically a cycloalkyl group, a alkenyl group, and these with C 6 4 Ariru group (e.g., benzene, etc.) 2 or tricyclic condensed ring with etc. Is mentioned.
  • cycloalkyl group As the "cycloalkyl group”,
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like.
  • aromatic hydrocarbon group typically, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl,
  • 2- C 6 _ 1 4 Ariru group such as anthryl and the like,.
  • Aryl groups for example, phenyl and the like are preferred.
  • the substituent that the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • These substituents are substituted on the “chain hydrocarbon group” within the range chemically permitted, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • alkoxy group examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. And an alkoxy group.
  • alkoxy group examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • alkoxy group examples include formyloxy and c.
  • alkylthio group examples include ci such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio. And an alkylthio group.
  • alkoxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. And an alkoxycarbonyl group.
  • alkanoyl group examples include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. And an alkyl carbonyl group.
  • cycloalkyl groups such as cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • Ariru group for example phenyl, 1 _ naphthyl, C 6 _ 1 4 ⁇ Li one Le group such as 2 _ naphthyl.
  • aromatic heterocyclic group include, for example, a 1 to 3 cyclic aromatic heterocyclic group containing one or two, preferably one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. And the like.
  • the substituent which the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within a range that is chemically permissible, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. . However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • a halogen atom an alkoxy group, an acyloxy group, an alkylthio group, an acylamino group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group
  • Examples of the chloroalkyl group, aryl group and aromatic heterocyclic group are the same as those defined as the substituent on the above-mentioned “chain hydrocarbon group”.
  • alkylsulfonyl group examples include C i —i such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and propylsulfonyl. And an alkylsulfonyl group.
  • alkylamino group include e.g.
  • Mechiruamino, Echiruamino, mono C i _ 4 alkyl amino group such as Puropiruamino, for example, dimethylaminopyridine Roh, di C DOO 4 alkylamino group such Jechiruamino, as the "alkynyl carbonylation Le group" Is, for example, C 3 ⁇ such as ethinylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl.
  • An alkynylcarbonyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the “alkyl group” include C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl. And an alkyl group.
  • the substituent which the ⁇ hydrocarbon group '' may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents as shown below in a chemically acceptable range. You may. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), a hydroxyl group, and a 6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • a hydroxyl group eg, hydroxyl group
  • 6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group” for R 1 for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-pyridyl, 3—pyridyl, 4-monopyridyl, 2-furyl, 3—furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3—pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4 _imidazolyl, 5—imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4 monothiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 2-year-old xazolyl, 4-year-old xazolyl, 5-year-old xazolyl, 3-isoxazolyl, 3-pyridazinyl and the like.
  • substituents may be substituted at substitutable positions of the monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • the substituent may be 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, salt Alkyl group which may be substituted with nitrogen, bromine or iodine (eg, C ⁇ 4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc., 22,2, -trifluoroethyl, 22,3,33-pen (4-alkyl group substituted with halogen such as fluoropropyl), methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy ( ⁇ —3 alkoxy group, chlorine atom, halogen atom such as fluorine atom, hydroxyl group, amino group, nitro group) And the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, salt Alkyl group which may be substituted with nitrogen, bromine or iodine (eg, C ⁇ 4 alkyl group such as methyl, ethyl
  • R 1 examples include a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (having 14 carbon atoms), a lower alkenyl group (having 14 carbon atoms), and a cyclic alkyl group. And a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent. Among them, a hydrogen atom and a lower alkenyl group (which has a carbon number of 36) (14) A cyclic alkyl group (having 36 carbon atoms), a phenyl group, a pyridyl group or a lower alkyl group (having 14 carbon atoms) which may have a halogen as a substituent is particularly preferable.
  • a linear or cyclic alkyl group which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert) -Butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, etc.).
  • the Bok 6 alkyl group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C ⁇ - 4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.).
  • R 2 include a hydrogen atom and an unsubstituted lower alkyl group (having 1 to 6 carbon atoms) among the above, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 9 examples include unsubstituted hydroxyl groups as well as lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
  • a C 4 alkoxy group such as propoxy a lower alkanoyloxy group (eg, acetyloxy, alkanoyloxy such as propionyloxy), an optionally substituted carbamoyloxy group (eg, unsubstituted carbamoyloxy) Methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, methyl E Ji carbamoyl O alkoxy such as 1 or substituted with two C i _ 4 alkyl force Rubamoiruokishi), and the like.
  • a lower alkanoyloxy group eg, acetyloxy, alkanoyloxy such as propionyloxy
  • an optionally substituted carbamoyloxy group eg, unsubstituted carbamoyloxy
  • Methylcarbamoyloxy ethylcarbamoyl
  • thiol group optionally having substituent (s) represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 , an unsubstituted thiol group as well as lower alkylthio Groups (eg, 4-alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, etc.), lower alkanolthio groups (eg, acetylthio, propionylthio, etc.) Alkanolthio) and the like.
  • lower alkylthio Groups eg, 4-alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, etc.
  • lower alkanolthio groups eg, acetylthio, propionylthio, etc.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R s , and R 9 may be an unsubstituted amino group or a lower alkyl group.
  • amino group e.g., Mechiruamino, Echiruamino, CI_ 4 alkylamino amino group such as Puropiruamino
  • di-lower alkylamino group e.g., Jimechiruamino, di Arukiruamino such Jechiruamino
  • CI- 4 alk noisy Rua amino group e.g., Asetoamido, propionic Amide and the like.
  • Examples of the acyl group represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 include, for example, an alkanoyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.), arylsulfonyl Groups (eg, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), optionally substituted rubamoyl groups (unsubstituted rubamoyl groups, such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl) mono- or di-alkyl force Rubamoiru group, for example phenylene carbamoyl, Jifue carbamoylmethyl group of any mono- or di-like group - C 6 _ i 4 ⁇ Li one carbamoyl group, such as downy Njir
  • Lal Kill sulfamoyl group a lower alkoxy one carbonyl group (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, CI_ 4 alkoxy Ichiriki Ruponiru group such as butoxycarbonyl), and the like.
  • Examples of the halogen represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R s , and R 9 include “substituted group represented by R 1 ” And the like. " Among them, a lower alkyl group which may have a substituent is preferable, and examples thereof include a chain or cyclic _ 6 alkyl group which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) , Cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, etc.).
  • a substituent eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • the alkyl group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • substituents include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), —4 alkoxy group ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), and a hydroxyl group.
  • the alkoxy group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and 4- alkoxy group (eg, , Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.).
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 include a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, and a substituent among the above. which may be hydroxyl group, an optionally substituted amino group, which may have a substituent Karubamo I group, it includes the ( ⁇ _ 6 Arukanoiru group or a halogen atom.
  • R 7 is preferably an optionally substituted hydroxyl group or lower alkyl group, and (1) substituted A lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkyl group which may be substituted by 1 to 4 fluorine atoms, or a benzyl group.
  • a halogen atom (2) a halogen atom, (3) a lower alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group, (4) a lower alkynyl group, (5) a lower alkanoyl group, (6) a lower alkanol as a substituent
  • a lower amino group, a lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, or a (7) lower alkylthio group and more preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkano group. More preferably, it is a ilamino group or a lower alkyl group rubamoyl group.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, more preferably a hydrogen atom or a lower alkoxy group.
  • R 6 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a lower alkoxy group or (4) a lower alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group, and is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group. Is more preferred.
  • a lower alkyl group in which one to three of them may each independently have a substituent, It is preferably a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a rubamoyl group which may have a substituent, an alkanoyl group or a halogen atom.
  • any of R 6 , R 7 and R s is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoylamino group, a lower alkyl group or a rubamoyl group, and R 3 , R 4 , R 5 and R 9 are preferably Is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is bonded to R 6 or R 8 to form a 5- or 6-membered ring containing an oxygen atom together with the carbon atom on the naphthylene ring
  • examples of such a ring include a furan ring, a dihydrofuran ring and a pyran ring. Ring, dihydropyran ring, dioxolene ring, oxazolyl ring, isoxazole ring and the like.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (I) include, for example,
  • substituents examples include a lower alkyl group optionally having a substituent, a hydroxyl group optionally having a substituent, and a substituent.
  • a thiol group, a nitro group, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom, a methylenedioxy group which may have a substituent (or two adjacent substituents) Are combined).
  • the "optionally substituted lower alkyl group optionally" lower alkyl groups as for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, C of cyclohexyl, etc., is _ 6 alkyl group include the, and as the substituent for example fluorine, chlorine, halogen atom such as bromine, for example methoxy, ethoxy, propoxy, an alkoxy group such as Benjiruokishi, such as methylthio, Echiruchio, Puropiochio, C of benzyl thioether, etc., _ 7 alkylthio group, a hydroxyl group, for example Asechiruamino, Benzoirua Mino And substituted amino groups such as methanesulfonylamino and benzenesulfonylamino.
  • a lower alkoxy group eg, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy
  • pentyloxy hexyloxy, etc.
  • lower alkanoyloxy groups eg, acetyloxy
  • propionyloxy
  • Alkanoyloxy an optionally substituted rubamoyloxy group (eg, unsubstituted rubamoyloxy, for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy) , the force substituted with methyl E Ji carbamoyl O carboxymethyl soil one or two C i _ 4 alkyl group Rubamoiruokishi) and the like elevation up.
  • a rubamoyloxy group eg, unsubstituted rubamoyloxy, for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy
  • the other was a lower alkylthio group
  • thiol group that may have a substituent unsubstituted thiol group (e.g., methylthio, Echiruchio, such propylthio: Bok 4 alkylthio group), a lower Arukanoiruchio group (e.g., Asechiruchio, C Bok 4 Arukanoiruchio such propionitrile two thio), and the like.
  • a substituent unsubstituted thiol group e.g., methylthio, Echiruchio, such propylthio: Bok 4 alkylthio group
  • Arukanoiruchio group e.g., Asechiruchio, C Bok 4 Arukanoiruchio such propionitrile two thio
  • the amino group which may have the substituent was example, if a lower alkylamino group unsubstituted Amino group (for example, Mechiruamino, Echiruamino, C i _ 4 alkyl amino group such as Puropiruami Bruno), a di-lower alkylamino group (e.g., Jimechirua amino, di ⁇ 1 such Jechiruamino - 4 Arukiruamino), 4 Arukanoirua amino group (e.g., Asetoamido and propionamide), and the like.
  • a lower alkylamino group unsubstituted Amino group for example, Mechiruamino, Echiruamino, C i _ 4 alkyl amino group such as Puropiruami Bruno
  • a di-lower alkylamino group e.g., Jimechirua amino, di ⁇ 1 such Jechiruamino - 4 Arukiruamino
  • As the Ashiru group e.g. Arukanoiru group (eg formyl, Asechiru, Flip Bok 6 Arukanoiru such propionyl), alkylsulfonyl group (e.g., methyl sulfonyl, alkylsulfonyl such as Echirusuruhoniru), ⁇ Li one pulse Ruhoniru group ( For example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc., an optionally substituted labamoyl group (eg, a mono- or di-C-alkyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, etc.) , for example, phenylene carbamoyl, mono- or di-like Jifue carbamoylmethyl - such as C 6 _ i 4 ⁇
  • Alkyl sulfamoyl group for example Hue acylsulfamoyl, diphenyl sul Famo I le mono- or di c 6 _ 1 4 ⁇ Li one Rusurufamoiru such Group, for example Ben Jill sulfamoyl, such as mono- or di-C 7 _ 1 6 ⁇ Lal Kill sulfamoyl groups such as dibenzyl sulfamoyl), a lower alkoxy one carbonyl group (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl etc. alkoxy one carbonyl group Etc.).
  • a lower alkoxy one carbonyl group e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl etc. alkoxy one carbonyl group Etc.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the optionally substituted methylenedioxy group is substituted on two adjacent carbons of the benzene ring.
  • examples thereof include an unsubstituted methylenedioxy group and a methylenedioxy group such as a halogen (eg, It may be substituted by a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine), nitro group, hydroxyl group, amino group and the like.
  • ring A When the ring A has a substituent, preferred examples include a halogen atom, an alkyl group and an alkoxy group.
  • the ring A is particularly preferably an unsubstituted one or a ring having a chlorine atom or a methoxy group as a substituent.
  • the substitution position is 2-position, 4-position and 24-position.
  • R 1 0 and R 1 1 when both of R 1 Q and R 1 1 are each a methyltransferase group, and both include the case shown tetramethylene group bonded with each other.
  • the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 Q and R 11 include, for example, unsubstituted alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl, and acetyl and propionyl in these alkyl groups.
  • C 2 _ 5 Arukanoi le such as, carboxyl, alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl), and the like and those substituted.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 () and R 11 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • R 1 Q and R 11 together represent an alkylene group which may have a substituent
  • the ⁇ alkylene group which may have a substituent '' may have 2 to 5 carbon atoms.
  • unsubstituted alkylene other (dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pen evening methylene), for example at any position of these alkylene, lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, C i _ 4 alkyl, such as propyl), lower Alkoxy group (eg, C alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy), hydroxyl group, amino It may have a substituent such as a group, a nitro group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • a substituent such as a group, a nitro group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • the lower alkyl group which may have a substituent represented by R 12 includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl other straight-chain or branched-free replacement alkyl group etc., Asechiru these alkyl groups, Arukanoiru such propionyl, carboxyl, C I 4 alkoxy Ichiriki Ruponiru (eg, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) and the like.
  • Ariru group optionally having a substituent represented by R 1 2, for example, unsubstituted phenyl groups, other Ariru group having 1 0 6 -C naphthyl group, any Ariru group of these in the position, for example, a lower alkyl group (e.g., methyl, E chill, and propyl (:.
  • a lower alkyl group e.g., methyl, E chill, and propyl (:.
  • lower alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy alkoxy, C i _ 4 alkoxy propoxy
  • hydroxyl group It may have a substituent such as an amino group, a nitro group, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and iodine).
  • a substituent such as an amino group, a nitro group, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and iodine).
  • R 12 is particularly preferably methyl or ethyl.
  • the alkylene moiety has 2 to 4 carbon atoms.
  • Ring B and ring C are each an optionally substituted aromatic ring, and may have 1 to 5, preferably 1 or 2 substituents at any positions.
  • the aromatic ring include a benzene ring and a naphthylene ring.
  • the substituent include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom and a cyano group.
  • the “lower alkyl group” include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, and hexyl groups.
  • lower alkenyl group examples include vinyl, 1-propenyl, aryl and isopropyl.
  • C ⁇ alkenyl groups such as benzyl and butenyl are referred to as “lower alkoxy groups” such as methoxy.
  • Shi, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy is C 1 -6 alkoxy group, such as blanking Bok alkoxy, as the "lower alkylthio group” include methylthio, Echiruchio, flop port Piochio, is _ 7 alkylthio groups such as benzylthio, halogen atom Examples thereof include chlorine and bromine.
  • Preferred examples of the ring B and the ring C include an unsubstituted naphthylene ring and a naphthalene ring having a methyl group or a methoxy group as a substituent.
  • hydrocarbon group that put the R 1 3 and R 1 4 "substituent hydrocarbon group which may have a" represented by aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group include Can be
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, and tert-pentyl.
  • C MQ alkyl groups and the like Preferably, a lower C Bok 6 alkyl group.
  • alkenyl group examples include vinyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, - Buteni le, 2 - Echiru - 1 Buarticulu, 2-methyl-2 - butenyl, 3 - methyl - 2 Buarticulu, 1-pentenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl group such as 1 to single-hexenyl and the like.
  • alkynyl group examples include edenyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2- C 2 _ 6 alkynyl groups such as hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkenyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, cyclononyl, 1 Ada Manchiru c such groups 3 - 9 cycloalkyl group and the like can be mentioned.
  • the cycloalkene Examples of the l-group include l-cyclopentene-1r-l, 2-cyclopentene-
  • cycloalkadienyl group examples include 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadene-1-yl and 2,5-cyclohexadenyl-1-yl. C 4 -, etc. 6 cycloalkadienyl diene sulfonyl group.
  • the heterocyclic group in R 1 3 and R 1 4 "substituent heterocyclic group which may have a" represented by, as atoms constituting the ring system (ring atom), an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen
  • a represented by, as atoms constituting the ring system (ring atom), an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen
  • unsaturated non-aromatic heterocyclic groups aliphatic heterocyclic groups.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4 One-year-old Kisaziazolyl, 1,3,4_oxadiazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4_Thiadiazolyl, 1,2,3— 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups and aromatic condensed heterocyclic groups such as liazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • aromatic monocyclic heterocyclic group for example, fu
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxilanyl, azetidinyl, oxesynyl, chesynyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobinanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • an 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group).
  • the substituent which the “heterocyclic group which may have a substituent (s)” may have is a lower alkyl group (for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.). And an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl and other alkenyl, benzoyl, etc.).
  • the Ariru group in the "optionally substituted Ariru group” as the substituent for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, etc. C 6 _ 14 Ariru group such as ⁇ cell naphthylenyl the like.
  • a lower alkoxy group e.g. methoxy, ethoxy, etc. _ 6 alkoxy group propoxy
  • a halogen atom e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a lower ⁇ alkyl group e.g. methyl , Echiru, _ 6 alkyl group
  • an amino group, a hydroxyl group, Shiano group, amidino group and the like also these optional substituents is substituted one or two at substitutable position Good.
  • Examples of the cycloalkyl group in the “cycloalkyl group optionally having substituent (s)” as a substituent include, for example, cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. It is possible.
  • examples of the substituent of the cycloalkyl group include the same number and the same as the substituent in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”.
  • examples of the substituent of the optionally substituted cycl alkenyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”. .
  • alkyl group in the “alkyl group optionally having substituent (s)” as a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl , Ne Openchiru, 1-methylpropyl, hexyl n, hexyl iso, 1, 1 Jimechiru butyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 3, 3 _ 6 alkyl such as dimethyl propyl and the like.
  • substituent of the alkyl group examples include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”.
  • examples of the vinyl group include vinyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-probenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1 Butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2_pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3- C 2 _ 6 alkenyl groups such as hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the substituent of the alkenyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”.
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butenyl, _ pentynyl, 2-pentynyl, 3 _ pentyl two Le. 4 one pentynyl, hexynyl to 1, to 2 _ hexynyl, to 3-hexynyl, 4-to key Shin Il, C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5- Is mentioned.
  • substituent of the alkynyl group examples include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) as the substituent, the heterocyclic group in “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 13 and R 14
  • substituent include alkyl groups which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • a halogen such as Furuoropuropiru
  • C Bok 3 alkoxy group a chlorine atom, a halogen atom such as fluorine atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, which the substitutable position of the heterocyclic group, have 1 to 3 substituent You may.
  • substituent in the “hydroxyl group optionally having” and the “thiol group optionally having a substituent” include a lower alkyl group (eg, methyl, Chill, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter t-butyl, etc. C WINCH 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), Ashiru group (C, _ 6 Arukanoirire (e.g.
  • amino group in “optionally substituted amino group” as a substituent group may have a substituent good imidoyl group (e.g., C 1 -6 alkylimidoyl, formyl imidoyl, amidino, etc.), and two substituents are nitrogen atoms.
  • examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (for example methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, ter t _ butyl, pentyl, the hexyl or the like (: Bok 6 alkyl group), Ararukiru group (. eg benzyl, such as phenethyl ⁇ La alkyl group), ⁇ Li Ichiru group (e.g.
  • Examples of the "carboxyl group which may be esterified” include, in addition to a free carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentylo alkoxycarbonyl, isopentyl Ruo propoxycarbonyl sulfonyl, such as neopentyl Ruo alkoxycarbonyl (: Bok 6 alkoxy one carbonyl group, and the levator Gerare, inter alia methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc. propoxy carboxymethyl sulfonyl (: Bok 3 alkoxy one carbonyl Groups and the like are preferred.
  • aryloxycarbonyl group examples include C 7 _, 9 aryloxy such as phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl. Monocarbonyl groups and the like are preferred.
  • the " ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group" for example, base Nji Ruo propoxycarbonyl sulfonyl, Hue phenethyl Ruo alkoxycarbonyl etc. C 7 - 1 () Ararukiruokishi force Ruponiru group (preferably, C 6 - 1 0 Ariru - C Bok 4 alkoxycarbonyl, etc.) are preferable.
  • the “aryloxycarbonyl group” and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be a substituent of the below-described N-monosubstituent of a rubamoyl group. The same numbers as those exemplified as the substituents of the aryl group and the aralkyl group are used.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” may also have a substituent, and the substituent is the same as the above “aryloxycarbonyl group” and “aralkyloxycarbonyl group”. Similar numbers are used for similar numbers.
  • substituent of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include the same substituents as the below-described “optionally substituted carbamoyl group”.
  • Examples of the “carboxyl group which may be amidated” include a rubamoyl group which may have a substituent.
  • a rubamoyl group which may have a substituent.
  • an N-monosubstituted rubamoyl group and N an N-disubstituent is a rubamoyl group.
  • N-monosubstituted rubamoyl group means a rubamoyl group having one substituent on a nitrogen atom, such as a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.). , isobutyl, t er t-butyl, pen chill, to a hexyl etc. C, _ 6 alkyl group), a cycloalkyl group (e.g.
  • aryl group e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc .; an aryl group, etc.
  • an aralkyl group e.g., C 7-l such as penzyl, phenethyl, etc .; an aralkyl group, preferably phenyl (: ⁇ 4 alkyl group), "complex as a substituent in the" optionally substituted hydrocarbon group "represented by R 1 3 in which the Hajime Tamaki (e.g., the The lower alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the aralkyl group, and the heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include: Hydroxyl group, amino group which may have a
  • formyl It may have one or two substituents such as ( 6 alkanoyl, benzoyl, etc.) such as acetyl, propionyl, bivaloyl, etc.], a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, A cyano group, a lower alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine , Iodine) and the like.
  • substituents such as ( 6 alkanoyl, benzoyl, etc.) such as acetyl, propionyl, bivaloyl, etc.], a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, A cyano group, a lower alkyl group which
  • the lower alkyl groups such as methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, s EC- butyl, tert- heptyl, pentyl, etc. _ 6 alkyl group key sill, and the like to, Particularly, methyl, ethyl and the like are preferable.
  • the said lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, isopropoxy propoxy, n- butoxy, isobutoxy, s EC- butoxy, C etc. tert- butoxy, _ 6 alkoxy group and the like, in particular methoxy, Ethoxy and the like are preferred. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • N, N-disubstituted rubamoyl group means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is an “N-monosubstituted carbamoyl group” described above. And the other are, for example, lower alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.).
  • C 3 - 6 cycloalkyl Le group e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc. cyclopentyl, cyclohexylene
  • C Ararukiru groups e.g. benzyl, phenethyl And preferably a phenyl d- 4 alkyl group.
  • two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • examples of the cyclic amino group include a 1-azetidinylcarbonyl and a 1-pyrrolidyl group. Dinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl and a lower alkyl group at the 4-position (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Heptyl, t er t-heptyl, pentyl, the hexyl, etc. (_ 6 alkyl group or the like) to, Araruki Le group (e.g. benzyl, C 7 _ i such phenethyl.
  • Araruki Le group e.g. benzyl, C 7 _ i such phenethyl.
  • Ararukiru group Ariru group (eg if phenyl, 1 And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic aminocarbonyl such as 1-piperazinylcarbonyl which may have a C. aryl group such as naphthyl and 2-naphthyl, and the like. .
  • Examples of the ⁇ sulfonic group derived from sulfonic acid '' as the substituent include those in which the above-mentioned ⁇ N mono-substituted carbamoyl group '' has one substituent on the nitrogen atom bonded to sulfonyl, etc.
  • Examples thereof include acyls such as alkylsulfonyl such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
  • Examples of the ⁇ carboxylic acid-derived acyl group '' as the substituent include those in which a hydrogen atom or the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl group '' has one substituent on a nitrogen atom and a nitro group bonded thereto. It is, but preferably, formyl, Asechiru, propionyl, _ 6 Arukanoiru such Pibaroiru include Ashiru such Benzoiru.
  • an alkyl group or a cycloalkyl group is preferable.
  • a compound in which one of tert-butyl or triadamantyl and methyl is substituted on the A ring of compound (V) is preferable.
  • the case of subjecting to an asymmetric hydrogenation reaction is preferred.
  • These groups may be substituted with the above substituents. That is, the chemical formula:
  • compounds having an acidic group or a basic group may form a salt.
  • the compound may form a salt with a metal (eg, sodium, potassium, potassium, etc.) or ammonium ion
  • a metal eg, sodium, potassium, potassium, etc.
  • an acid addition salt eg, inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumaric acid) Salts, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, etc.).
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumaric acid
  • the compound (symbol of the formula) is abbreviated including the compounds represented by the formulas (I), (IIa), (11), (V), (VI) and (VII) and salts thereof.
  • the compound represented by the formula (I) and a salt thereof may be simply referred to as a compound (I).
  • the compound (I) is first reacted with an optically active form of the compound (II) or (III) (hereinafter also referred to as a resolving agent) in an appropriate solvent, and the compound (I) A diastereomer monosalt of (Vb) or (IVb) is prepared.
  • an optically active form of the compound (II) or (III) can be used in both the (S) -form and the (R) -form.
  • the amount of the resolving agent used is 0.1 to 2 with respect to the compound (I).
  • a molar amount preferably 0.6 to 1.2 times, is preferred.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, fumaric acid, or maleic acid may be coexistent so that the molar ratio is obtained together with the resolving agent.
  • the solvent to be used is preferably one that dissolves the compound (I) and the resolving agent, does not chemically change these compounds, and one of the diastereomer salts formed is hardly soluble.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and tetrahydropyran; ketones such as acetone and 2-butaneone; nitriles such as acetonitrile; These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of use is usually 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times the amount of (I).
  • the temperature may be usually in the range of 15 ° C or higher and the boiling point of the solvent used or lower.
  • one of the salts can be crystallized by cooling or concentrating. Depending on the conditions, poorly soluble salts may easily precipitate when left at room temperature without performing operations such as cooling and concentration.
  • the crystallized salt can be easily separated by ordinary solid-liquid separation methods such as filtration and centrifugation.
  • the purity of the separated salt crystals can be increased by a method known per se such as recrystallization if necessary.
  • the mother liquor after the separation of the hardly soluble salt may contain only the easily soluble salt as it is, and it is easy to separate the easily soluble salt by cooling as it is or after concentration.
  • the object can be achieved by treating the salt with an aqueous solution or an acid in an aqueous solution.
  • the alkali include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide, hydroxides of alkaline earth metals, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like.
  • Organic bases such as alkali metal carbonates and bicarbonates, ammonia, pyridine and the like can be mentioned, and acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluorene sulfonic acid.
  • the resulting optically active naphthene derivative is treated with a water-soluble base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous ammonia solution, and the liberated optically active naphthylene derivative is solidified by, for example, filtration or centrifugation.
  • a water-soluble base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous ammonia solution
  • the desired optically active form of the compound (I) can be obtained by a liquid separation method or an extraction operation using an organic solvent or the like.
  • the base treatment is usually performed at about 10 to 25 ° C, and the amount of the base to be used is 1 to 5 times the molar amount of the salt.
  • the base concentration is 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
  • the optically active form of compound (II) or the optical form of compound (III) used as a resolving agent is obtained. It is also possible to collect the active form and reuse it.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I) used as a raw material can be produced, for example, by the method described below.
  • X 1 is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, is a metal atom (such as lithium or magnesium and other metal halide such as magnesium chloride or magnesium bromide), and L is a leaving group [C ⁇ s alkylsulfonyl o carboxymethyl group (e.g., methylsulfonyl o carboxymethyl, etc. E chill sulfonyl o carboxymethyl), C 6 - 10 ⁇ reel sulfonyl o carboxymethyl group (e.g.
  • R 2a represents an optionally substituted lower alkyl group
  • R ′ represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group having a protective group
  • the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group in the ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group having a protecting group '' represented by R ′ is the same as the above-mentioned R.
  • the protective group is as described below.
  • the compound (I Xa) is reacted with an alkyl lithium or metallic magnesium to convert it into an organometallic compound (I Xb), and then reacted with the aldehyde compound (Xb) or (Xa) to give the compound (XI a), respectively.
  • Or (XIb) can be obtained.
  • the alkyl lithium used include n-butyl lithium, s-butyl lithium, and other 4- alkyl lithiums.
  • the amount of the used lithium is 1 to 3 moles per mole of the starting compound (IXa). The amount is preferably 1 to 1.5 times the molar amount.
  • the reaction temperature when the alkyllithium is reacted is from 1 to 100: O :, preferably from 180 to 120 ° C.
  • the temperature is from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 20 hours.
  • This reaction is usually performed in an organic solvent that does not affect the reaction.
  • organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as getyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran (THF); saturated hydrocarbons such as hexane and pentane; and octane hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the aldehyde form (Xb) or (Xa) is used in 5 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents, relative to compound (IXb).
  • the compound (XIa) or (XIb) is alkylated by a conventional method and leads to the compound (XIc) or (Ia), respectively.
  • alkylating agent (Xc) used include alkyl halides (eg, methyl iodide, butyl bromide, isopropyl bromide), alkyl or aryl sulfonic acid esters (eg, methyl methanesulfonate, p-toluenesulfone) Acid, etc.), and the amount used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent, to the compound (XIa) or (XIb). 2 equivalents.
  • alkylating agent (Xc) used include alkyl halides (eg, methyl iodide, butyl bromide, isopropyl bromide), alkyl or aryl sulfonic acid esters (eg, methyl methanesulfonate, p-toluene
  • the reaction is usually performed under basic conditions, and examples of the base used include sodium hydride, potassium carbonate, sodium methylate and the like.
  • This reaction is generally performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include ethers such as dimethylformamide and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • the reaction time varies depending on the activity and amount of the alkylating agent used and the base, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (XI c) removing the protecting group known per se or a method in R la similar thereto, to give compound (I a).
  • R ′ in compound (XI c) has a trityl group, that is, when the optionally-substituted nitrogen-containing heterocycle is protected by a trityl group, treatment under acidic conditions, or hydrogenation
  • the trityl group can be removed by chemical decomposition.
  • the acid include organic acids such as formic acid and acetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid.
  • the reaction can also be carried out using a solvent inert to the reaction, such as alcohols and ethers such as THF.
  • the reaction temperature is usually 0: to 100.
  • R lb is the definition of R 1 except for a hydrogen atom, and the other symbols are as defined above.
  • the compound (Xld) can be obtained by subjecting the compound (XIa) to a usual oxidation reaction.
  • This reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as dichloromethane, chloroform, or THF, using manganese dioxide, chromic acid, or the like as an oxidizing agent.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° (: to 100 ° C, preferably 20 to 70 ° C).
  • Compound (Xld) can be obtained by removing its protecting group by a method known per se or a method analogous thereto, to obtain compound (XIe).
  • the removal of the protecting group can be carried out according to the method for obtaining the compound (Ia) from the compound (XIc).
  • the compound (XIe) is then reacted with an organometallic reagent (Xd) (an alkyllithium reagent such as methyllithium, a Grignard reagent such as ethylmagnesium bromide or isopropylmagnesium chloride, etc.) to give a compound (Ib).
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shinkenki Kagaku Koza Vol.
  • the organometallic reagent (Xd) is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ketone (XIe).
  • the reaction temperature is from ⁇ 100 ° C. to 50 ° C., preferably from 180 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not affect the reaction.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene and toluene are used, and these may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the compound (Ib) can also be synthesized by reacting the compound (XId) with the compound (Xd) to obtain the compound (XIf), followed by deprotection.
  • R () represents OR "or NR" R '"(R" and R'"each represent an alkyl group or an alkyloxy group.
  • NR" R '" represents a cyclic amine such as a morpholino group or a pyrrolidino group.
  • R 1a represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a protecting group or may have a substituent, and the others are as defined above.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups which may have a protective group and may have a substituent represented by R la above, those having a protective group are the same as those described for R ′ above. And those having no protecting group are the same as those described for R above.
  • the compound (Xlg) and the compound (Xe) are subjected to a Friedel Crafts reaction known per se, for example, by the method described in New Experimental Chemistry Course Vol. 14, p. 51 (Maruzen) or a method analogous thereto. By reacting, carbonyl compound (XIh) can be obtained.
  • Compound (XI h) can also be synthesized by reacting compound (X lj) with compound (Xg). In this reaction, a solvent inert to the reaction such as THF or dichloromethane is used, and the compound (XI j) is used in an amount of 0.2 to 2 equivalents, preferably 0.2 to 1.5 equivalents of the compound (Xg).
  • the reaction temperature is from 180 to 50 ° C, preferably from 180 to 20 ° C.
  • the compound (XIf) can be obtained by alkylating the compound (Xlh) with the compound (Xf). This reaction is carried out from compound (XI e). Can be carried out according to the reaction for synthesizing a product (lb).
  • the compound (XIf) can be synthesized by reacting the organometallic reagent (IXb) with the ketone compound (Xh) from the compound (XIe) by a method similar to the method for synthesizing the compound (Ib).
  • the compound (Ib) can be obtained by removing the protecting group by a method similar to the method of synthesizing the compound (la).
  • optically active compound represented by the general formula (II) can be prepared by a known method, for example, The Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, pp. 4508-4541 (1985) (J. Org. Chem., 1985, 50, 4508-4514) Both (S)-and 00-forms can be produced.
  • optically active compound represented by the general formula (III) can be prepared by a known method, for example, the method described in JP-B-55-47013.
  • Optically active form of compound (I) has a superior effect as a medicine, in particular steroid C 17 2. Has excellent inhibitory activity against lyase. Since compound (I) has low toxicity and few side effects, it can be used in mammals (for example, humans, mice, cats, monkeys, mice, rats, etc., especially humans).
  • Malignant tumors eg, prostate, breast, uterine, ovarian, etc.
  • symptoms associated with those cancers eg, pain, cachexia, etc.
  • (3) such as prostatic hyperplasia, virilization, hirsutism, male pattern baldness, precocious boyhood, endometriosis, uterine fibroids, uterine adenomyosis, mastopathy, polycystic ovary syndrome, etc. It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for various diseases.
  • optically active compound (I) exhibits excellent effects even when used alone, but the effects can be further enhanced by using it in combination with other pharmaceutical preparations and therapies.
  • Combinations and therapies include, but are not limited to, for example, sex hormones, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloids, immunotherapeutics, and the like.
  • Other therapies include surgery, hyperthermia, and radiation therapy.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations, and solvents in liquid preparations.
  • An appropriate amount of a dispersing agent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent and the like is appropriately added. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used in accordance with a conventional method.
  • Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light gay anhydride and the like.
  • Preferable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferable examples of the binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethylsulfate and the like.
  • Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferred examples of the dispersant include, for example, Tween 80, HCO 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like.
  • Preferred examples of the solubilizing agent include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xeriseline monostearate;
  • surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xeriseline monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are exemplified.
  • Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Preferred examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the pharmaceutical preparation containing the optically active substance of the present invention can be produced by a conventional method, and the content ratio of the optically active substance of compound (I) in the preparation is usually 0.1 to 100% (w / w). Specific examples are shown below.
  • an excipient for example, an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant is added, followed by compression molding, and then, if necessary, coating for taste masking, enteric coating or sustainability. It can be manufactured by the following.
  • Compound (I) is used as an aqueous injection together with, for example, a dispersant, preservative, tonicity agent, etc., or vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and propylene oil. It can be produced by dissolving, suspending or emulsifying in glycol or the like and molding as an oily injection.
  • a dispersant preservative, tonicity agent, etc.
  • vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and propylene oil. It can be produced by dissolving, suspending or emulsifying in glycol or the like and molding as an oily injection.
  • the compounding ratio of compound (I) in these preparations differs depending on the type of preparation.
  • the compounding amount is usually 0.01 to 50%.
  • the optically active amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical preparation varies depending on the compound selected, the species of the animal to be administered, the number of administrations, and the like, but exerts efficacy over a wide range.
  • the daily dose is the same as that of the optically active amount of the compound (I) of the present invention.
  • the effective amount is usually about 0.001 to about 50 O mg Z kg body weight, preferably about 0.1 to about 4 O mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 2 O
  • the parenteral dose is used or when used in combination with other anticancer drugs, the dose is generally lower than these doses.
  • the actual amount of the compound to be administered is determined by such factors as the selection of the compound, various formulations, the patient's age, body weight, sex, degree of the disease, route of administration, and the period and interval of administration. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
  • parenteral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
  • the administration period and interval of the pharmaceutical preparation are subject to change depending on various circumstances and are determined at any time by a physician, but may be divided, daily, intermittent, short-term large dose, repeated There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to administer the drug in one to several times a day (particularly, two to three times a day). In addition, it can be administered as a sustained-release preparation or administered as an intravenous drip over a long period of time.
  • Compound (Ila) can be produced, for example, by the methods shown as Production Method 1, Production Method 2, and Production Method 3 below.
  • the raw material compound and the synthetic intermediate may be used in the form of a salt similar to the compound (Ila) in addition to the free form. Alternatively, it may be subjected to a reaction after isolation according to a known means.
  • the compound (V) can be produced by reducing an optically active compound obtained by subjecting the compound (V) to an asymmetric hydrogenation reaction, and then subjecting the obtained compound (VII) to phosphorylation.
  • compound (VI) by asymmetric hydrogenation of compound (V) is carried out by hydrogenating in the presence of a complex of an optically active ligand and ruthenium.
  • Preferred embodiments that can be used as an optically active ligand in this reaction include bidentate phosphines. Specific examples are listed for the structural formulas of one of the optical isomers. (Xylyl).
  • the compound (VI) is abbreviated as BisP *.
  • the compound (VIII) exemplified in the above formula can be produced according to the method described in Journal of the American 'Chemical' Society, Vol. 117, paragraph 4423, 1995.
  • the ruthenium complex of the compound (VIII) is obtained by heating, filtering and concentrating the compound (VIII) and a ruthenium compound such as 1,5-cyclohexeneruthenium (2-methylaryl) in a solvent such as hexane.
  • a solid can be obtained by re-dissolving it in, for example, acetone, and treating it with hydrobromic acid or the like.
  • ruthenium complex of the compound (VIII) it is preferable to use a ruthenium complex of the compound (VIII).
  • a complex with a transition metal other than ruthenium may be used.
  • This reaction is usually performed under pressure of hydrogen gas.
  • the hydrogen pressure is usually from 0.1 to about 100 kg / cm 2 , preferably from about 1 to about 10 kg / cm 2 .
  • This reaction is preferably performed in a solvent.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane and pentane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetoamide; Aromatic hydrocarbons such as toluene, aliphatic esters such as ethyl acetate and propyl acetate, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran; halogenation such as dichloromethane, chloroform, etc.
  • Hydrocarbons, alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, nitriles such as acetonitrile, and water can be used.
  • the amount of the solvent to be used can be generally about 1- to about 1000-fold volume, preferably about 5- to about 100-fold volume, relative to compound (V).
  • the reaction can be carried out at a temperature of about 0 to about 200 ° C, preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time may be about 10 minutes to about 100 hours, preferably about 1 to about 50 hours.
  • the amount of the ruthenium complex of the compound (Xi) to be used is generally about 1Z1 to about 1 / 100,000 times mol, preferably about 1Z10 to about 1 / 10,000 times mol for compound (V). It can be carried out.
  • the compound (VI) thus obtained can be obtained by a method known per se, for example, extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, chromatography, etc. Can be isolated and purified. It is also possible to use the crude product as it is for the next step.
  • the conversion of the compound (V I) into the compound (V I I) can be performed by a reduction reaction.
  • the reaction is carried out according to a method known per se.
  • Examples of the reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, lithium triethylborohydride, diborane, 9-1 BBN, catechol borane, etc. .
  • Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, for example, ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; for example, chloroform, dichloromethane, and ethylene dichloride. And halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol can be used.
  • ethers such as getyl ether ⁇ ⁇ ⁇ tetrahydrofuran.
  • the amount of these reducing agents to be used is preferably 0.25 to 10 molar equivalents relative to compound (VI).
  • the reaction is usually carried out at ⁇ 20 ° to: L 0 ° C., and more preferably at 0 to 100 ° C., for 0.5 hours to 50 hours, preferably 0.5 hours to 50 hours. It takes 24 hours.
  • the compound (VIII) thus obtained can be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the conversion of the compound (VII) to the compound (Ila) is advantageously performed by, for example, a reaction with phosphoryl chloride, followed by alkali hydrolysis and neutralization with an acid as shown in the following formula.
  • the amount of phosphoryl chloride to be used is 1-5 molar equivalents, preferably 1-2 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like, for example, ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, e.g., chloroform, dichloromethane, ethylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloride and carbon tetrachloride. Particularly preferred are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 150: preferably 20 to 100, for 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • the phosphoric acid chloride thus obtained can be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like. It is also possible to subject the crude product as it is to the next hydrolysis.
  • the hydrolysis is carried out in the presence of a base, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxylated water.
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, dichloromethane, ethylene dichloride, and carbon tetrachloride, for example, alcohols such as methanol and ethanol, and water. Particularly preferred is water. These may be used alone or as a mixed solvent. This reaction is carried out usually at 0 to 200 ° C., preferably at 50 to 150 ° C., for 0.1 hour to 50 hours, preferably 0.1 hour to 2 hours. .
  • Neutralization is performed by adding an acid, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
  • the compound (Ila) thus obtained can be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • R 1 and R 2 when R 1 and R 2 together form an alkylene group which may have a substituent, these compounds are represented by R 1 and R 2 as shown in the following formula.
  • the compound (V ′) in which both are hydrogen atoms is reacted with the compound (X i), and the compound can be produced by cycloalkylating the carbon at the alpha position of the ketoester.
  • X 2 is a halogen atom, an alkyl sulfonyl O alkoxy group, or c 6 _ 1 0 ⁇ reel sulfonyl O alkoxy group and the other symbols are of the are as defined
  • X 2 is a halogen atom, an alkyl sulfonyl O alkoxy group, or c 6 _ 1 0 ⁇ reel sulfonyl O alkoxy group and the other symbols are of the are as defined
  • examples of the halogen atom represented by X 2 include chlorine, bromine and iodine
  • examples of the C--e alkylsulfonyloxy group include methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy.
  • the C61 () arylsulfonyloxy group includes, for example, benzenesulfonyloxy, ortho-, meta-, or para-toluenesulfonyloxy, ortho-, meta-, or para-nitrobenzenesulfonyloxy And the like.
  • a racemic compound (Ila) can be synthesized from the compound (V) as a starting material by the following series of reactions, and can be advantageously produced by optical resolution.
  • the compound (V) is reduced to be converted into a diol form, and then esterified with phosphoric acid to obtain a racemic compound (I ⁇ ), which is optically resolved to obtain an optically active compound. It is also possible to produce sex bodies.
  • the first step in the present production method is performed according to a method known per se.
  • the reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, lithium triethylborohydride, such as diborane, catecholborane, and 91-BBN. Borane.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; for example, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; Examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethylene dichloride, and carbon tetrachloride. In some cases, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol can be used. Preferred are ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran.
  • the amount of these reducing agents to be used is 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to :! O O: at 0.5 to 100 hours, preferably for 0.1 to 24 hours.
  • the diol obtained in this manner can be isolated by a known separation and purification means, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, and chromatography. It can also be provided.
  • the subsequent phosphorylation step of the compound (VII) can be performed in the same manner as in the phosphorylation of the compound (VII).
  • the next step is optical splitting.
  • Optical resolution of the obtained racemic cyclic phosphoric acid can be performed by liquid chromatography using an optically active column, or it can be converted to diastereomers by reaction with an optically active alcohol and separated by a physical method.
  • the reaction can be carried out by forming a diastereomer salt by reaction with an optically active amino compound and separating by a physical method.
  • a method of forming a diastereomer salt as shown by the following formula is particularly preferred.
  • optically active amino compound used to form the diastereomer salt can not be specified because it differs depending on each compound in addition to the compound (Ila), but, for example, (-) — ephedrine, (+) — Cinchonine, (-)-cinchonine, (+)-quinidine, (-)-quinidine, (+)-dehydroabiethylamine, (+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol,
  • Crystallization followed by filtration is usually used to separate diastereomeric salts from each other, obtaining the respective salt from the crystal and the mother liquor.
  • the salt obtained as crystals or the salt obtained by concentrating the mother liquor can be obtained as an optically active compound (Ila) by subjecting it to acid treatment independently.
  • Acids used for this purpose include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, with hydrochloric acid being preferred.
  • the reaction is preferably further carried out in a solvent. It is preferably carried out in water.
  • the compound (I la) can be prepared, for example, by using aldehyde as a raw material according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, pp. 508, pp. 1985.
  • a racemic compound (I la) can be synthesized by the following series of reactions, and can also be advantageously produced by optical resolution.
  • a diol form is produced by an Aldol-Cannizzaro reaction between an aromatic aldehyde and a cycloalkyl aldehyde, and then phosphorylated to obtain a racemic compound (I la), which is optically resolved and optically active.
  • Isomers can also be produced.
  • the first step in the present production method 3 is an aldol-Cannizzaro reaction between an aromatic aldehyde and a cycloalkyl aldehyde, which is usually carried out using 2 molar equivalents of the cycloalkyl aldehyde with respect to the aromatic aldehyde. This reaction is carried out in a solvent as appropriate in the presence of a base.
  • the base examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carboxylate salts such as sodium acetate; secondary amines such as piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, and getylamine; pyridine; Pyridines such as dimethylaminopyridine are exemplified.
  • alkali metal water such as sodium hydroxide and potassium hydroxide These are oxides.
  • the use amount of these bases is preferably 1 to 5 molar equivalents with respect to the aromatic aldehyde.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, getyl ether, diisopropyl ether, butyl methyl ether, dioxane, and the like.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, ethylene dichloride, and carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • they are alcohols such as methanol and ethanol.
  • the amount of the solvent used is 1 to 50 times (v / w), preferably 1 to 10 times (v / w) the amount of the aromatic aldehyde.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 100 ° C, for 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (Vila) thus obtained can be isolated by a separation and purification means known per se, for example, concentration, solvent extraction, crystallization, phase transfer, chromatography and the like. It is also possible to use the crude product as it is in the next step.
  • the conversion of the diol compound thus obtained into the optically active form (dioxaphosphorinane), that is, the compound represented by the compound (Ila) can be carried out by the method described in the above-mentioned description of Production method 2. it can.
  • optically active form of the compound (II) in the present invention can be used as an optically resolving agent for resolving optically active isomers of various amino compounds useful for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and raw materials thereof.
  • optically active isomers of various amino compounds useful for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and raw materials thereof.
  • Propanol 1- (1 H-imidazole — 4-—yl 1 — (6-Methoxynaphthylene — 2-yl) — 2-Methyl — 1
  • Infrared absorption spectra were recorded by the KBr method using Parakin 1000 manufactured by PerkinElmer.
  • a crude product of -imidazole-4-yl) -tripropanol was obtained as a pale yellow oil. This product was dissolved in dichloromethane (100 ml), pyridine (5.3 ml) and acetic anhydride (4.1 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with dichloromethane, dried and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (11.6 g) as pale red crystals.
  • Lithium diisopropylamide THF solution (2M; 651111) (100 ml) and cooled to -78 t :.
  • a solution of ethyl 1,3-dioxane-3-propanoate (20.12 g) in THF (30 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour.
  • a solution of 3,4-dimethoxybenzaldehyde (17.59 g) in THF (40 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at -78 for 1 hour, and then heated to room temperature.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the purified salt is dissolved in about 30 Om1 of water and 32 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution.
  • Tri- (hydroxyhydroxymethyl) -dihydroxymethylcyclopentane 3.0 g (14.5 dimethylol) is diluted with 16 ml of dichloromethane, and under reflux, a solution of 2.38 g of phosphorus oxychloride (15.5 iMol) in 12 ml of dichloromethane is applied for 30 minutes. And dropped. After the addition, the mixture was refluxed for 5 hours. The reaction-terminated liquid was concentrated, 5 ml of ether (dried) was added, and the mixture was cooled under ice-cooling for 30 minutes. This was filtered to obtain 3.0 g of white crystals. The mother liquor was concentrated to dryness, 5 ml of ether was added, and the mixture was cooled for 30 minutes under ice cooling. This was filtered to obtain 0.28 g of second crystals. 79% overall yield.
  • a solution prepared by dissolving 0.67 g of sodium hydroxide in 8 ml of water is heated to 95 to 100 ° C, and heated to a temperature of 95 to 100 ° C.
  • 7,8-Dioxa-6-phenyl-8-phosphospiro [4.5] decane-8 3.2 g (ll.2 thigh) of ON was added over 30 minutes while keeping the powder, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was allowed to cool to 6 (T, then 3 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was cooled to 13 to 15 ° C.
  • the precipitated white crystals were filtered, washed sequentially with 2 ml of water and 2 ml of ether, and dried under reduced pressure. As a result, 2.6 g (87%) of white crystals were obtained.
  • the enantiomeric excess of this product was measured by high performance liquid chromatography to find that it was 91% ee.
  • Crystals of the precipitated salt consisting of (-)-8-hydroxy-7,9-dioxa-6-phenyl-8-phosphospiro [4.5] decane-8-one and D-(-)-P-hydroxyphenylglycine was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 11.82 g.
  • Example 23 (3) Synthesis of ethyl 2,2-dimethyl (2-chlorobenzoyl) acetate: 17.5 g (0.1 mol) of 2-chlorobenzoyl chloride, 19.5 g (0.1 mol of ethyl 2-bromo-2,2-dimethylacetate) mol) was diluted with 200 ml of ether and added dropwise to a 300 ml four-necked flask containing 13.0 g (0.2 mol) of zinc powder. After dropping about 30 ml, the mixture was heated to a calo, and the remaining solution was dropped under reflux over 2 hours.
  • tBuBisP * -RuBr 2 5 mg was placed in a pressure hydrogenation vessel equipped with a stirrer chip after degassing, was replaced with argon. A deaerated mixture of 515 mg (2.0 mmol) of ethyl 2,2-dimethyl (2-chlorobenzoyl) acetate, 4 ml of methanol and 0.4 ml of water was poured into the mixture. The mixture was stirred under a hydrogen pressure of 6 atm and 70 ° C for 24 hours. The high-performance liquid chromatography analysis of the reaction-terminated liquid showed a yield (97%) and an enantioselectivity (90% ee).
  • a solution prepared by dissolving 0.25 g of sodium hydroxide in 3 ml of water was heated to 95 to 100 ° C, and 4- (2-chloro-phenyl) -2-cyclo-5,5-dimethyl-1,3,2 1.23 g (4.18 mmol) of -dioxaphosphonaline 2-oxide was added as a powder over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After allowing the reaction solution to cool to 60 ° C., 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was cooled to 13 to 15.
  • the precipitated white crystals were filtered, washed sequentially with 2 ml of water and 2 ml of ether, and dried under reduced pressure to obtain 1.00 g (88.9%) of white crystals.
  • the excess ratio of the air nanthomer of this product was measured by high performance liquid chromatography (condition (D)) and found to be 85.6% ee. 730 mg of the obtained crystals were dissolved in 3 ml of a 50% aqueous ethanol solution by heating, and the mixture was allowed to stand at room temperature.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, and 340 mg of the title compound as white crystals (98.% ee, recovery: 50). %).
  • a solution prepared by dissolving 1.1 g of sodium hydroxide in 10 ml of water was heated to 95 to 100 ° C, and 8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -17,9-dioxa-18-phosphospiro [4 .5]
  • a solution of decane-1-one (8.72 mmol) in getyl ether (3 ml) was added over 15 minutes. After stirring at the same temperature for 20 minutes, the reaction solution was allowed to cool to 6 (TC, and then added with 3 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled to 13 to 15 ° C. The precipitated white crystals were filtered, and 5 m of water was added. The residue was washed with 5 ml of ether, and dried under reduced pressure to give 2.1 g (79.5%) of the title compound as white crystals. It was 92% when measured.
  • a solution prepared by dissolving 0.57 g of sodium hydroxide in 6 ml of water was heated to 95 to 100 t :, and 8-chloro-16- (2,4-dichlorophenyl) -7,9-dioxa-18-phosphospiro was added.
  • a solution of decane-8-one (4.42 mmol) in diethyl ether (2 ml) was added over 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. After allowing the reaction solution to cool to 60 ° C, 3 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was cooled to 13 to 15 ° C.
  • the precipitated white crystals were filtered, washed sequentially with 2 ml of water and 2 ml of ether, and dried under reduced pressure to obtain 0.81 g (50.7%) of the title compound as white crystals. This was purified by recrystallization from ethanol to obtain 500 mg (37: m.p. 208-209 ° C) of white crystals of the title compound. The enantiomeric excess was 99.5% as measured by high performance liquid chromatography (condition E).
  • Lithium aluminum hydride (0.39 g, 10.2 mmol) was mixed with ether (12 ml) and cooled to -10. To this, a solution of 1.5 g (6.8 mmol) of ethyl 1- [hydroxy (phenyl) methyl] cyclopropanecarboxylate in 3 ml of ether was added dropwise at the same temperature over 15 minutes, and the mixture was added at -10 ° C for 1 hour. Stirred at room temperature for 2 hours. Then, was cooled to -20 ° C, it was added dropwise 10 -NaHC0 3 aq. 2 ml. Next, 20% -NaOHaq.2 ml was added dropwise, followed by stirring for 30 minutes.
  • a solution prepared by dissolving 320 mg of sodium hydroxide in 3.2 ml of water was heated to 95 to 100, and the solution was heated to 95 to 100 g with 6-clo mouth_4-monophenyl-5,7-dioxa-6-phosphospiro [2.5] oquinone 600 mg (2.64 mmol) of 6-one was added over 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 6 (T), then added 1 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled to 13 to 15. 1 ml of ether was added thereto, and after stirring, the precipitated white crystals were filtered, and 2 ml of water and 2 ml of ether were added. The pale brown crystals obtained by drying under reduced pressure were purified by recrystallization from ethanol to obtain 380 mg (83%) of white crystals of the title compound. It was 97% or more when measured by liquid chromatography (condition E).
  • an optically active form of the compound (I) of the present invention a novel diastereomer salt of an optically active naphthylene derivative useful as a medicine can be obtained very easily. Subsequently, the diastereomer monosalt is separated and decomposed to improve efficiency. Since an optically active naphthylene derivative can be obtained with very high optical purity, and the optical resolving agent can be recovered and reused, it is excellent as an industrial production method. Further, the optically active compound (IIa) of the present invention can be used as a resolving agent for racemic optically active amines, or as an optically active intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and the like. Further, according to the method for producing the optically active compound (IIa) of the present invention, an optically pure optically active compound can be efficiently produced in a high yield and a simple method.

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Description

明 細 書 光学活性ナフ夕レン誘導体の製造法およびその光学分割剤 技術分野
本発明は、 薬理作用、 とりわけステロイド cl7 2。リア一ゼ阻害活性を有する光 学活性ナフ夕レン誘導体の製造法、 その光学分割剤および該光学分割剤の製造 法に関する。 更に詳しくは、 光学分割剤として光学活性環状リン酸化合物を用 いることからなるナナフタレン誘導体の製造法、 その中間に生成する塩、 光学 分割剤として有用な新規光学活性ジォキサホスホリナン、 新規光学活性ジォキ サホスホリナンからなる光学分割剤および該光学分割剤の製造法に関する。 背景技術
化学的に合成された式（I)で表されるナフ夕レン誘導体は不斉炭素を有して おり、 2種の光学異性体が存在するため、 光学活性体を選択的かつ効率よく調 製する手法が求められている。 光学活性アミノ化合物の製造は、 ラセミ体のァ ミノ化合物に対して光学活性な酸性化合物を作用させ、 生成する塩の混合物を その物理的性質の差異に基づいて分離する、 所謂ジァステレオマー塩法により 行うのが一般的である。 このために種々の光学活性な酸性化合物が、 光学分割 剤と称して開発、 利用されている （分離精製技術ハンドブック、 日本化学会編 、 丸善、 4 5 9ページ、 1 9 9 3年） 。
一方、 式（I I)で表される光学活性化合物の一部は、 特開昭 61-103886 記載の 方法などで調製することができ、 P-ヒドロキシフエニルダリシンやフエニルァ ラニンといったアミノ酸類や、 卜フエニル- 2-パラメトキシフエ二ル-ェチルァ ミン、 1, 2-ジ （4，-クロ口フエニル） -1, 2-ジァミノ-ェ夕ンといったァミノ化合 物の光学分割に用いられている。
また、 式（I I I)で表される光学活性化合物は特公昭 55-47013 に記載の方法な どで製造され、 アドレナリン、 リジン、 グルタミン酸などのアミノ酸、 アムフ エタミン類、 リンコマイシンやテトラサイクリンなどの塩基性抗生物質、 アト 口ピンやスコポラミン、 カテコールアミン、 エフェドリン、 モルヒネ、 フエノ チアジン類、 パーへキシリン、 プロスタグランジン類およびその中間体、 α - p- エトキシフエニルァミノ- Ν-η -プロピル-プロピオンアミド、 α、 α -ジフエ二ル -ひ- （2 -ピぺリジン） メタノール、 D0PAその他多くのァミン類の分割剤として の利用されている。
ァミノ化合物の光学分割剤の中で、 ザ · ジャーナル ·ォブ ·オーガニック · ケミストリー、 5 0巻、 4 5 0 8頁、 1 9 8 5年および特開昭 6 1 - 1 0 3 8 8 6号に記載されている光学活性ジォキサホスホリナンは、 光学分割効率が比較 的高く、 誘導化が容易なため多様な光学分割剤から好ましいものを選択できる 特徴を有している。
光学活性ジォキサホスホリナンの製造方法としては、 ジォキサホスホリナン のラセミ体を光学分割する方法が前述の文献に開示されている。
一方、 近年、 光学分割によらず直接光学活性化合物を製造する、 所謂不斉合 成法の進歩が著しく、 光学活性ヒドロキシエステル化合物の合成としては、 例 えば、 2 , 2 ' 一ビス （ジフエニルフォスフイノ） 1， 1 ' —ビナフチル （略 称： B I N A P ) のルテニウム錯体を用いる不斉水素化 （ジャーナル ·ォブ · ジ ·アメリカンケミカル 'ソサイァティー、 1 0 9巻、 5 8 5 6頁、 1 9 8 7 年） 、 1， 2—ビス（ter t-ブチルメチルフォスフイノ）ェタン （略称： B i s P * ) を用いる不斉水素化 （テトラへドロン · レ夕一ズ、 4 0巻、 2 5 7 7頁、 1 9 9 9年） ゃ1 , 2—ビス （卜ランス一 2， 5—ジイソプロピルホスフオラ ノ） ェ夕ン （略称： i- Pr-BPE) を用いる不斉水素化 （ジャーナル ·ォブ ·ジ · アメリカンケミカル 'ソサイァティ一、 1 1 7巻、 4 4 2 3頁、 1 9 9 5年） が知られている。
光学活性ジォキサホスホリナンは、 光学分割剤として比較的高い分割効率お よび汎用性を有するが、 複雑な化学構造を有する医薬品中間体の光学分割には 適さない場合も多い。
また、 光学活性ジォキサホスホリナンの合成法として開示されている方法は 、 ラセミ体のジォキサホスホリナンをジァステレオマー塩法により光学分割す るために理論収率は 5 0 %を越えず、 また光学分割剤として必ずしも入手容易 でない光学活性アミンを当量必要とする等、 経済的にも有利とは言えない。 発明の開示
本発明は一般式 （Π で表されるナフ夕レン誘導体の光学異性体混合物を効率 よく光学分割して、 光学純度の高い（R)または (S)- (I) を製造する方法、 分割 効率に優れた、 汎用性の高い光学分割剤、 および該分割剤を収率よく工業的に 有利に製造する方法を提供するものである。
本発明者らは、 一般式 （I) で表されるナフ夕レン誘導体の光学異性体混合物 を、 光学活性の酸性化合物とのジァステレオマー塩に導き、 これを分離するこ とによって、 上記目的を達することができることを見出し、 更に鋭意検討を行 い、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1) 式 :
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rはそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素環基を、 R1は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよ い単環式芳香族複素環基を、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい低 級アルキル基を、 *印は不斉炭素の位置を示す。 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R 8および R 9はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基 、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を示し、 R7は R6または R8と結合し、ナフ夕レン環上の炭素原子と共に酸素原子を含む 5または 6員環を形成していてもよい。 ]で表されるナフ夕レン誘導体の光学活 性化合物の混合物を式：
Figure imgf000006_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 ^及び！^ ま同ーま たは異なって水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ハロゲン原子 を示すか、 または R1Qと R11が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキ レン基を示し、 *印は前記と同意義である。 ]で表される化合物の光学活性体ま たは式：
Figure imgf000006_0002
[式中、 環 Bおよび環 Cは、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。 ]で表される化合物の光学活性体とを反応させ、 生成した塩を分離し、 ついで光 学活性体を単離することを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩 の光学活性体の製造法、
(2) Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基がそれぞれ置換 基を有していてもよいイミダゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基または ピリジル基である上記 （1) 記載の製造法、
(3) Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基が置換基を有し ていてもよい 4または 5—イミダゾリル基または置換基を有していてもよい 3 または 4—ピリジル基である上記 （1) 記載の製造法、
(4) Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基がそれぞれ置換 基を有していてもよいォキサゾリル基またはチアゾリル基のとき、 R1は置換基 を有していてもよい飽和炭化水素基を示し、 Rがピリジル基、 かつ R1および R 2のいずれか一方が水素原子のとき、 R 7は置換基を有していてもよい水酸基ま たは低級アルキル基を示し、 Rが置換基を有していてもよいォキサゾリルでか つ R1が水素原子であるとき、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキル基 である上記 （1) 記載の製造法、
(5) R1が水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有 していてもよい低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい環状アルキル基 または置換基を有していてもよいフエニル基である上記 （1 ) または （4) 記 載の製造法、
(6) R1が低級アルキル基である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(7) R 2が水素原子または低級アルキル基である上記 （1) または （4) 記載 の製造法、
(8) R1が 6アルキル基で、 R2が水素原子である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(9) R3、 R R5、 R6、 R7、 Rsおよび R 9はそれぞれ独立して水素原子 、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(1 0) R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9の 1から 3個がそれぞれ独 立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい水酸基またはァシル基である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(1 1) R 7が①置換基として低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ低 級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 1〜4個の フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジル基を有して いてもよい水酸基、 ②ハロゲン原子、 ③水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 ④低級アルキニル基、 ⑤低級アルカノィル基、 ⑥置換基として低級 アルカノィル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル 基を有していてもよいアミノ基、 ⑦低級アルキルチオ基または⑧置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(1 2) R7が低級アルキル基、 置換基を有していてもよい水酸基、 低級アル力 ノィルァミノ基または置換基を有していてもよい力ルバモイル基である上記 （ 1) または （4) 記載の製造法、
(1 3) R8が水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシである上記 （1 ) または （4) 記載の製造法、
(14) R6が①水素原子、 ②ハロゲン原子、 ③低級アルコキシ基または④水酸 基で置換されていてもよい低級アルキル基である上記 （1) または （4) 記載 の製造法、
(15) R6、 R7および R8のいずれかが低級アルキル基または低級アルコキシ 基である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(16) R3、 R4、 R5および R9がいずれも水素原子である上記 （1) または (4) 記載の製造法、
(17) R7がメチルカルバモイルであり、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rsおよび R 9が水素原子である上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(18) 式 （I) で表されるナフタレン誘導体が 1一（1H—イミダゾ一ルー 4 一ィル）一 1— (6—メトキシナフタレン一 2—ィル）一 2—メチルー 1—プロ パノール、 1— (6， 7—ジメ卜キシナフ夕レン一 2 Γル） 一 1一 （1H— イミダゾ一ル—4—ィル） — 2 _メチル— 1一プロパノール、 1— (6—メト キシ _ 5—メチルナフ夕レン一 2 Tル） — 1— ( 1 H—イミダゾ一ル— 4— ィル） 一 2—メチル _ 1—プロパノール、 N— {6— [1—ヒドロキシ— 1一 (1H—イミダゾールー 4一^ Γル） —2—メチルプロピル] ナフ夕レン— 2— ィル } ァセ夕ミド、 N— { 6 - [1ーヒドロキシ— 1— (1H—イミダゾール 一 4 Γル） 一 2—メチルプロピル] 一 N—メチル— 2—ナフ夕ミド、 N— { 6 一 [1ーヒドロキシ— 1— (1H—イミダゾール—4—ィル） プロピル] — N— メチルー 2—ナフタミドまたは N— { 6 - [1ーヒドロキシ一 1一 （1H—ィ ミダゾ一ルー 4一ィル） —3—メチルブチル] —Ν'—メチル— 2—ナフ夕ミドで ある上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(19) 式 （I) で表される化合物と式 （ I I) で表される化合物の光学活性 体とを反応させる上記 （1) または （4) 記載の製造法、
(20) 式 （I I) で表される化合物が式：
Figure imgf000009_0001
[式中、 A環および *印は前記と同意義であり、 A 1 kは置換基を有していても よい C2_4アルキレンを示す。 ]で表される化合物である上記 （19) 記載の製 造法、
(21) 式 （I I a) で表される化合物が式：
Figure imgf000009_0002
(式中、 *印は前記と同意義である。 ） で表される化合物である上記 （20) 記載の製造法、
Figure imgf000009_0003
[式中、 Q1は式
Figure imgf000009_0004
(式中、 R1Q及び R11は同一または異なって水素原子、 置換基を有していても よい炭化水素基、 ハロゲン原子を示すか、 または R1Qと R11が一緒になつて置 換基を有していてもよいアルキレン基を示し、 A環は前記と同意義である。 ） で表される化合物の光学活性体または式：
Figure imgf000010_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物の光学活性体を示 し、 他の記号は前記と同意義である。 ]で表される光学活性化合物の塩、 (23) 式：
Figure imgf000010_0002
[式中、 Q2は式
Figure imgf000010_0003
(式中、 環 Bおよび環 Cは、 それぞれ前記と同意義である。 ） で表される化合 物の光学活性体または式：
Figure imgf000010_0004
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物の光学活性体を示 し、 他の記号は前記と同意義である。 ]で表される光学活性化合物の塩、 (24) 式：
Figure imgf000010_0005
で表される塩、 式
Figure imgf000011_0001
で表される塩、 式
Figure imgf000011_0002
で表される塩、 式
Figure imgf000011_0003
で表される塩または式
Figure imgf000011_0004
で表される塩、
(25) 式 （I I a) で表される化合物またはその塩、 (26) 光学活性体である上記 （25) 記載の化合物、 (27) 式：
(V)
Figure imgf000011_0005
(式中、 R 12は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基または置 換基を有していてもよいァリール基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ) で表される化合物またはその塩を不斉水素化反応に付し、 得られる式：
Figure imgf000012_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の光 学活性体を還元し、 ついで得られる式：
Figure imgf000012_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の光 学活性体をリン酸エステル化することを特徴とする式 （I I) で表される化合 物またはその塩の光学活性体の製造法、
(28) 不斉水素化反応を式：
R'3 * , 、R'4
R'4 R (VIII)
(式中、 R 13および R 14は互いに異なり、 それぞれ置換基を有していてもよい 炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環を示し、 *印は前記と同意 義である。 ） で表される光学活性化合物またはその塩のルテニウム錯体の存在 下に行う上記 （27) 記載の製造法、
および
(29) 式 （I I a) で表される化合物またはその塩の光学活性体からなる光 学分割剤、
に関する。
上記式中、 Rで示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 にお ける 「含窒素複素環基」 としては環を構成する原子 （環原子） として少なくと も 1個の窒素原子をもつ含窒素芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の含窒素 非芳香族複素環基 （含窒素脂肪族複素環基） が挙げられるが、 好ましくは含窒 素芳香族複素環基である。 該含窒素芳香族複素環基としてはたとえばイミダゾ リル、 ピロリル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3 —トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾ リル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキ サゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 1 , 3 , 5— トリアジニル、 1 , 2， 4—トリアジニルのような 5又は 6員の含窒素芳香族複 素環基が挙げられる。 なかでもイミダゾリル、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサ ゾリル等が好ましく、 とりわけ 4または 5 _イミダゾリル基、 3または 4—ピ リジル基が好ましい。
Rで示される 「置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基」 における 置換基は、 含窒素芳香族複素環基の置換可能な位置に、 1〜 3個置換していて もよく、 該置換基としては、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ァシル基などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい低 級アルキル基」 としては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル等の無置換の _ 4アルキル基の他、 これらのアルキル基にァセチル、 プロピオニルなどの 6アルカノィル、 カルボキシル、 アルコキシ—カルボニル基 （例、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルポニル、 ブトキシカルボニルなど） などが置換し たものなどが挙げられる。 該 「低級アルコキシ基」 としてはたとえば、 メトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなどの アルコキシ基が挙げら れる。
該 「ァシル基」 としては、 たとえばアルカノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニルなどの アルカノィル） 、 アルキルスルホニル基 （例、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの アルキルスルホニル） 、 ァリー ルスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニルなど） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチル 力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルなどのモノーま たはジー 。アルキル力ルバモイル基、 たとえばフエ二ルカルバモイル、 ジ フエ二ルカルバモイルなどのモノーまたはジ— c 6 _ 1 4ァリール力ルバモイル、 ジー c 7— 1 6ァラルキル力ルバモイル基など） 、 置換基を有していてもよいスル ファモイル基 （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチル スルファモイル、 ジェチルスルファモイルなどのモノーまたはジー C i _ i 0アル キルスルファモイル基、 たとえばフエニルスルファモイル、 ジフエニルスルフ ァモイルなどのモノ—またはジー C 6 _ i 4ァリ一ルスルファモイル基、 たとえば ベンジルスルファモイル、 ジベンジルスルファモイルなどのモノーまたはジー (：7 _ 1 6ァラルキルスルファモイル基など） 、 低級アルコキシ—カルボニル基 （ 例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルボニルなど C j _
4アルコキシ一カルボニル基など） などが挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基などが挙げられる。
該 「鎖式炭化水素基」 としては例えば、 炭素数 1ないし 1 0の直鎖状または 分枝状炭化水素基などを示し、 具体的には、 例えばアルキル基、 アルケニル基 、 アルキニル基などが挙げられる。 これらの中で特にアルキル基が好ましい。 該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ リレ、 ブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t er t—ブチル、 n—ペンチル、 イソべ ンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 イソへキシルなどの C 。アルキル基な どが挙げられるが、 d— 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル 、 イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチルなど） が好ましい。 該 「アルケニル基」 としては、 例えばビニル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イソ プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 イソブテニル、 s ec —ブテニルなどの C 2 _ i。アルケニル基などが挙げられるが C 2— 6アルケニル基 (例えば、 ビニル、 1 一プロべニル、 ァリルなど） が好ましい。 該 「アルキニ ル基」 としては、 例えばェチニル、 1—プロピニル、 プロパルギルなどの c 2— 1 0アルキニル基などが挙げられるが、 c 2 _ 6アルキニル基 （例えば、 ェチニルな ど） が好ましい。
該 「環式炭化水素基」 としては例えば、 炭素数 3ないし 1 8の環式炭化水素 基、 具体的には、 例えば、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基などが挙げら れる。
該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば 3ないし 1 0個の炭素原子から構 成される単環式または縮合多環式の基、 具体的にはシクロアルキル基、 シクロ アルケニル基およびこれらと C 6 4ァリール基 （例えば、 ベンゼンなど） など との 2または 3環式縮合環などが挙げられる。 該「シクロアルキル基」としては
、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルな どの C 3 _ 6シクロアルキル基などが、 該 「シクロアルケニル基」 としては、 例え ばシクロプロぺニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル など C 3 _ 6シクロアルケニル基などが挙げられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6ないし 1 8個の炭素原子から構 成される単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げら れ、 具体的には、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、
2—アンスリルなどの C 6 _ 1 4ァリール基が挙げられ、 。ァリール基 （例え ば、 フエニルなど） などが好ましい。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「鎖式炭化水素基」 が有し ていてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水 酸基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 ァシルァミノ基、 力 ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ォキソ基、 アルカノィル基、 シクロ アルキル基、 ァリール基、 芳香族複素環基などが挙げられる。 これらの置換基 は、 「鎖式炭化水素基」 上に化学的に許容される範囲において置換され、 その 置換基の置換基数は 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
該 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙 げられる。
該 「アルコキシ基」 としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s ec—ブ卜キシ、 ペンチルォキシ、 へ キシルォキシなどの 。アルコキシ基などが挙げられる。 該 「ァシルォキシ 基」 としては、 例えばホルミルォキシ、 c 。アルキル一カルボニルォキシ基
(例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシなど） などが挙げられる。 該 「ァ ルキルチオ基」 としては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ィ ソプロピルチオなどの c i。アルキルチオ基などが挙げられる。 該 「ァシルァ ミノ基」 としては、 例えばホルミルァミノ、 ジホルミルァミノ、 モノ—または ジ—C ^ i 0アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 プチリルァミノ、 ジァセチルァミノなど） などが挙げられる。 該 「アルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブ卜キシ カルボニルなどの 。アルコキシカルボニル基などが挙げられる。 該 「アル カノィル基」 としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル などの 。アルキルカルポニル基などが挙げられる。 該 「シクロアルキル基
」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシルなどの C 3 _ 1 ()シクロアルキル基などが挙げられる。 該 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1 _ナフチル、 2 _ナフチルなどの C 6 _ 1 4ァリ一 ル基などが挙げられる。 該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外 に窒素、 酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を 1または 2種、 好ましくは 1ないし 4個含む 1ないし 3環式芳香族複素環基などが挙げられる。 具体的に は、 たとえばチェニル、 ピリジル、 フリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミ ダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 ピリダジニル、 テトラゾリル、 キノリル、 インドリル、 イソイン ドリルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「環式炭化水素基」 が有し ていてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水 酸基、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル 基、 モノ—またはジ—アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アルキニルカルボニル基、 アルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 芳香族複素環基などが挙げられる。 こ れらの置換基は、 「環式炭化水素基」 上に化学的に許容される範囲において置 換され、 その置換基の置換基数は 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個であ る。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい
。 これら置換基のうち、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァシルォキシ基、 アル キルチオ基、 ァシルァミノ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 シ クロアルキル基、 ァリール基および芳香族複素環基は前述の 「鎖式炭化水素基 」 上の置換基として定義したものと同様なものが挙げられる。
該 「アルキルスルホニル基」 としては、 例えばメチルスルホニル、 ェチルス ルホニル、 プロピルスルホニルなどの C i _ i。アルキルスルホニル基などが挙げ られる。 該 「アルキルアミノ基」 としては例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ 、 プロピルァミノなどのモノ C i _4アルキルアミノ基、 たとえば、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノなどのジ Cト4アルキルアミノ基、 該 「アルキニルカルボ二 ル基」 としては、 例えばェチニルカルボニル、 1 一プロピニルカルボニル、 2 一プロピニルカルボニルなどの C 3 ^。アルキニルカルボニル基などが挙げられ る。 該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、 ペンチルなどの C 。アルキル基 などが挙げられる。
前記 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような 置換基を、 化学的に許容される範囲において 1ないし 5個、 好ましくは 1ない し 3個有していてもよい。 このような置換基としては例えばハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 水酸基、 6アルコキシ基 （例えば、 メト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなど） が挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい単環式芳香族複素環基」 における 単環式芳香族複素環基としては例えば、 2 —チェニル、 3 —チェニル、 2 —ピ リジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 2—フリル、 3 —フリル、 ピラジニル 、 2 —ピリミジニル、 3 —ピロリル、 1 一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 _イミダゾリル、 5 —イミダゾリル、 1 一ピラゾリル、 2—チアゾリル、 4 一チアゾリル、 5—チアゾリル、 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル、 2—才キサゾリル、 4一才キサゾリル、 5—才キサゾリル、 3 —イソォキサゾ リル、 3 —ピリダジニルなどが挙げられる。 なかでも 2 —ピリジル、 3 —ピリ ジル、 4—ピリジル、 1 一イミダゾリル、 4一イミダゾリルなどが好ましい。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい単環式芳香族複素環基」 における 置換基としては、 単環式芳香族複素環基の置換可能な位置に、 1〜3個置換し ていてもよく、 該置換基としては、 1〜 5個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル 、 プロピル等の C^ 4アルキル基、 2 2 , 2—トリフルォロェチル、 2 2 , 3 , 3 3—ペン夕フルォロプロピル等のハロゲンで置換された — 4アルキル 基） 、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなどの（^— 3アルコキ シ基、 塩素原子、 フッ素原子などのハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ 基等が挙げられる。
R 1の好ましい例としては、 前記のうち、 水素原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基 （炭素数 1 4のもの） 低級アルケニル基 （炭素数 1 4 のもの） 、 環状アルキル基 （炭素数 3 6のもの） 、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいピリジル基が挙げられ、 なかで も水素原子、 低級アルケニル基 （炭素数 1 4のもの） 環状アルキル基 （炭 素数 3 6のもの） 、 フエニル基、 ピリジル基または置換基としてハロゲンを 有していてもよい低級アルキル基 （炭素数 1 4のもの） が特に好ましい。
R 2における低級アルキル基としては、 置換基を有してもよい鎖状または環状 の アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 ペンチル、 シクロべ ンチル、 へキシルなど） が挙げられる。 該 卜6アルキル基は置換可能な位置に 1ないし 5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては例えば、 ハロゲ ン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C^— 4アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） などが挙げられる。
R 2の好ましい例としては前記のうち水素原子または無置換の低級アルキル 基 （炭素数 1ないし 6のもの） が挙げられ、 特に水素原子が好ましい。
R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 9で示される 「置換基を有していてもよ い水酸基」 としては、 無置換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシなどの C 4アルコキシ基） 、 低級アルカノィル ォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシなど アルカノィルォ キシ） ， 置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基 （例、 無置換のカル バモイルォキシの他たとえばメチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイル ォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 メチル ェチルカルバモイルォキシなど 1または 2個の C i _ 4アルキル基で置換された 力ルバモイルォキシ） などが挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9で示される 「置換基を有していてもよ ぃチオール基」 としては、 無置換のチオール基の他たとえば低級アルキルチオ 基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオなどの — 4アルキルチオ基） 、 低級アルカノィルチオ基 （例、 ァセチルチオ、 プロピオ二ルチオなど
Figure imgf000019_0001
アルカノィルチオ） などが挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 R9で示される 「置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 としては、 無置換のァミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ基 (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノなどの Ci_4アルキルアミ ノ基） 、 ジ低級アルキルアミノ基（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどの ジ アルキルァミノ）、 Ci— 4アルカノィルァミノ基 （例、 ァセトアミド、 プロピオンアミドなど） などが挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9で示されるァシル基としては、 たとえ ばアルカノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの アル力 ノィル） 、 ァリールスルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 p—トルエンス ルホニルなど） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （無置換の力ルバ モイル基の他たとえばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカ ルバモイル、ジェチルカルバモイル基などのモノーまたはジー アルキル力 ルバモイル基、 たとえばフエ二ルカルバモイル、 ジフエ二ルカルバモイル基な どのモノーまたはジ— C 6 _ i 4ァリ一ルカルバモイル基、 たとえばべンジルカル バモイル、 ジベンジルカルバモイルなどのモノ—またはジー C 7 _ 6ァラルキル 力ルバモイル基） 、 アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニルなどの d_4アルキルスルホニル） 、 置換基を有していてもよいスルフ ァモイル基 （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチルス ルファモイル、 ジェチルスルファモイルなどのモノ—またはジ— c _ i Qアルキ ルスルファモイル基、 たとえばフエニルスルファモイル、 ジフエニルスルファ モイルなどのモノ—またはジ— C 6一 i 4ァリ一ルスルファモイル基、 たとえばべ
-またはジー c7 ― 16ァラルキルスルファモイル基など） 、 低級アルコキシ一カルボニル基 （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルボニルなど Ci_4アル コキシ一力ルポニル基など） などが挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9で示されるハロゲンとしては、 フッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 R9で示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 としては R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基 」 と同様なものが挙げられる。 なかでも置換基を有していてもよい低級アルキ ル基が好ましく、 その例としては、 置換基を有してもよい鎖状または環状の _6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 シクロペンチ ル、 へキシルなど） が挙げられる。 該 アルキル基は置換可能な位置に 1な いし 5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては例えば、 ハロゲン （ 例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 — 4アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ等） 、 水酸基などが挙げられる。 該 アルコキシ基は置換 可能な位置に 1ないし 5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては例 えば、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 4アルコキシ基 （例 、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） などが挙げられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9の好ましい例としては前記のうち水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸 基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよいカルバモ ィル基、 （^_6アルカノィル基またはハロゲン原子があげられる。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9のうち、 R 7は置換されていてもよい水 酸基または低級アルキル基であるのが好ましく、 また （1) 置換基として低級 アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよ い低級アルキル基またはベンジル基を有していてもよい水酸基、 （2) ハロゲ ン原子、 （3) 水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、 （4) 低級ァ ルキニル基、 （5) 低級アルカノィル基 （6) 置換基として低級アルカノィル 基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルキルスルホ二ル基を有してい てもよぃァミノ基または （7) 低級アルキルチオ基であるのが好ましく、 さら には低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルァミノ基または低 級アルキル力ルバモイル基であるのがより好ましい。 R8は水素原子、 低級アル キル基または低級アルコキシ基であるのが好ましく、 水素原子または低級アル コキシ基であるのがより好ましい。 R6は （1) 水素原子、 （2) ハロゲン原子 、 (3) 低級アルコキシ基または （4) 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基であるのが好ましく、 水素原子または低級アルキル基であるのがより 好ましい。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9の組み合わせとしては、 これらのうち 1ないし 3個がそれぞれ独立して置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換 基を有していてもよい力ルバモイル基、 アルカノィル基またはハロゲン原 子であるのが好ましい。
R6、 R7および Rsのいずれかが低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルカノィルァミノ基、 低級アルキル力ルバモイル基であるのが好ましく、 また R3、 R4、 R5および R9がいずれも水素原子であるのが好ましい。
化合物 （I) の中でも、 R1が アルキル基で、 かつ R 2が水素原子である 化合物が好ましい。
R 7が R 6または R 8と結合し、ナフ夕レン環上の炭素原子と共に酸素原子を含む 5または 6員環を形成する場合、 このような環としてはたとえばフラン環、 ジ ヒドロフラン環、 ピラン環、 ジヒドロピラン環、 ジォキソレン環、 ォキサゾ一 ル環、 イソォキサゾール環などが挙げられる。
式 （I) で表わされる化合物の好ましい例としては、 例えば式
Figure imgf000021_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物等が挙げられる 。 好ましい化合物の具体例としては、 たとえば 1一（1 H—イミダゾールー 4 一 ィル— 1—( 6 —メトキシナフ夕レン一 2—イリレ）— 2 —メチル一 1 一プロパノ ール、 1一 （6， 7 —ジメトキシナフ夕レン一 2 —ィル） 一 1— ( 1 H—イミ ダゾールー 4一ィル） 一 2 —メチル一 1 一プロパノール、 1— ( 6 —メトキシ — 5 —メチルナフ夕レン一 2 —ィル） — 1— ( 1 H—イミダゾール— 4—ィル ) 一 2 —メチル一 1 —プロパノール、 N— { 6— [ 1ーヒドロキシ一 1— ( 1 H—イミダゾールー 4—ィル） — 2—メチルプロピル] ナフ夕レン— 2—ィル } ァセタミド、 N— { 6— [ 1—ヒドロキシ— 1— ( 1 H— ^ f ミダゾール— 4 —ィル） — 2—メチルプロピル] 一 N—メチルー 2—ナフ夕ミドが挙げられる 前記式中、 A環は任意の位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1または 2個の置 換基を有していてもよく、 該置換基としては、 たとえば置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していて もよぃチオール基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基 、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいメチレンジォキシ基 （または隣り 合う 2個の置換基が結合して） などが挙げられる。
該 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の低級アルキル基としては例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C,_6アルキル基が挙げられ、 またその置換基としては例えばフッ素、 塩素、 臭素 等のハロゲン原子、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ベンジルォキシ 等の アルコキシ基、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピオチォ、 ベンジ ルチオ等の C,_7アルキルチオ基、 水酸基、 例えばァセチルァミノ、 ベンゾィルァ ミノ、 メタンスルホニルァミノ、 ベンゼンスルホニルァミノ等の置換アミノ基 が挙げられる。
該置換基を有していてもよい水酸基としては、 無置換の水酸基の他たとえば 低級アルコキシ基 （例、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキ シ、 ter t—プチルォキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の直鎖状又は分 岐鎖状の C卜 6アルコキシ基） 、 低級アルカノィルォキシ基 （例、 ァセチルォキ シ、 プロピオニルォキシなど。 アルカノィルォキシ） 、 置換基を有していて もよい力ルバモイルォキシ基 （例、 無置換の力ルバモイルォキシの他たとえば メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイ ルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 メチルェチルカルバモイルォキシな ど 1または 2個の C i _ 4アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ）などが挙 げられる。
該置換基を有していてもよいチオール基としては無置換のチオール基の他た とえば低級アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオなど の ：卜 4アルキルチオ基） 、 低級アルカノィルチオ基 （例、 ァセチルチオ、 プロ ピオ二ルチオなど C卜 4アルカノィルチオ） などが挙げられる。
該置換基を有していてもよいアミノ基としては、 無置換のァミノ基の他たと えば低級アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノなどの C i _ 4アルキルアミノ基） 、 ジ低級アルキルアミノ基（例、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノなどのジ〇1—4アルキルァミノ）、 4アルカノィルァ ミノ基 （例、 ァセトアミド、 プロピオンアミドなど） などが挙げられる。
該ァシル基としては、 たとえばアルカノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどのじ卜6アルカノィル） 、 アルキルスルホニル基 （例、 メチル スルホニル、 ェチルスルホニルなどの アルキルスルホニル） 、 ァリ一ルス ルホニル基 （例、 ベンゼンスルホニル、 p —トルエンスルホニルなど） 、 置換 基を有していてもよい力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルなどのモノーまたは ジー C 。アルキル力ルバモイル基、 たとえばフエ二ルカルバモイル、 ジフエ 二ルカルバモイルなどのモノーまたはジ— C 6 _ i 4ァリ一ルカルバモイル、 たと < 7 _ 1 6ァラルキル力ルバモイル基など） 、 置換基を有していてもよいスルファ モイル基 （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチルスル ファモイル、 ジェチルスルファモイルなどのモノーまたはジー 。アルキル スルファモイル基、 たとえばフエニルスルファモイル、 ジフエニルスルファモ ィルなどのモノーまたはジー c 6 _ 1 4ァリ一ルスルファモイル基、 たとえばベン ジルスルファモイル、 ジベンジルスルファモイルなどのモノーまたはジー C 7 _ 1 6ァラルキルスルファモイル基など） 、 低級アルコキシ一カルボニル基 （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルボニルなど アル コキシ一カルボニル基など） などが挙げられる。
該ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
該置換基を有していてもよいメチレンジォキシ基はベンゼン環の隣り合う 2 個の炭素に置換しており、 その例としては、 無置換のメチレンジォキシ基の他 、 該メチレン基がたとえばハロゲン （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基などで置換されたものでもよい。
A環が置換基を有する場合好ましい例としてはハロゲン原子、 アルキル基及 びアルコキシ基が挙げられる。 A環としては、 特に無置換のものおよび置換基 として塩素原子、 メトキシ基を有するものが好ましい。 その置換位置としては 2-位、 4-位および 2 4-位である。
R 1 0および R 1 1の好ましい例としては、 R 1 Qおよび R 1 1の双方がそれぞれメ チル基である場合、 および双方が互いに結合してテトラメチレン基を示す場合 が挙げられる。 R 1 Qおよび R 1 1で示される置換基を有していてもよい炭化水 素基としては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル等の無置換の アルキル 基の他、 これらのアルキル基にァセチル、 プロピオニルなどの C 2 _ 5アルカノィ ル、 カルボキシル、 アルコキシ—カルボニル基 （例、 メトキシカルボニル 、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルボニルなど） などが置換したものなどが 挙げられる。
R 1 ()および R 1 1で示されるハロゲン原子としては、 たとえばフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などが挙げられる。
R 1 Qと R 1 1が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレン基を示す場 合、 該 「置換基を有していてもよいアルキレン基」 としては炭素数 2ないし 5 の無置換のアルキレン （ジメチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペン夕 メチレン） の他、 これらのアルキレンの任意の位置にたとえば、 低級アルキル 基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の C i _ 4アルキル） 、 低級アルコキシ基 （ 例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ等の C アルコキシ） 、 水酸基、 ァミノ 基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などの置換 基を有するものでもよい。
R 1 2で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、 例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec ーブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の直鎖状又は分岐鎖状の無置 換の アルキル基の他、 これらのアルキル基にァセチル、 プロピオニルなど の アルカノィル、 カルボキシル、 Cぃ4アルコキシ一力ルポニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルポニルなど） などが置 換したものなどが挙げられる。
R 1 2で示される置換基を有していてもよいァリール基としては、 たとえば無 置換のフエニル基、 ナフチル基など炭素数 6ないし 1 0のァリール基の他、 こ れらのァリール基の任意の位置にたとえば、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェ チル、. プロピル等の (：ぃ 4アルキル） 、 低級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ等の C i _4アルコキシ） 、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素） などの置換基を有 するものでもよい。
R 1 2としては、 特にメチル、 ェチルが好ましい。
A 1 kで示される置換基を有していてもよい C 2 _4アルキレンとしては、 R 1 0と R 1 1が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレン基として述べた もののうちアルキレン部分の炭素数が 2ないし 4のものである。
B環および C環はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香環であって、 その 任意の位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1または 2個の置換基を有していても よい。 該芳香環としてはたとえばベンゼン環、 ナフ夕レン環などが挙げられ、 該置換基としては、 たとえば低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子またはシァノ基などが挙げられる 。 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル基の アルキル基が、 「低級アルケニル基 」 としては、 例えばビニル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテ ニル等の C ^アルケニル基が、 「低級アルコキシ基」 としては、 例えばメトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシなどの C 1 -6アルコキシ 基が、 「低級アルキルチオ基」 としては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プ 口ピオチォ、 ベンジルチオ等の _7アルキルチオ基が、 ハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素などが挙げられる。 B環および C環の好ましい例としては、 無置換のナフ夕レン環の他、 置換基としてはメチル基、 メトキシ基を有するナ フタレン環が挙げられる。
R 1 3および R 1 4で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 におけ る炭化水素基としては、 脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基などが挙げ られる。
該脂肪族鎖式炭化水素基としては、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基などの直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素が挙げられる。 該アル キル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチ ル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 t er t-ペンチルなどの C M Qアルキル基などが挙げられる。 好ましく は、 低級 C卜6アルキル基である。 該アルケニル基としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3 —ブテニ ル、 2 —ェチル— 1ーブテニル、 2—メチルー 2 —ブテニル、 3 —メチル— 2 ーブテニル、 1—ペンテニル、 1一へキセニルなどの C 2_6アルケニル基などが 挙げられる。 該アルキニル基としては、 例えばエヂニル、 1 一プロピエル、 2 一プロピニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチ二 ル、 3 —ペンチニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3 —へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニルなどの C 2_6アルキニル基など が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シ クロアルカンジェニル基などの飽和または不飽和の脂環式炭化水素基が挙げら れる。 該シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 1ーァダ マンチル基などの c 3—9シクロアルキル基などが挙げられる。 該シクロアルケ二 ル基としては、 例えば l —シクロペンテン一 1 rル、 2—シクロペンテン—
1 一ィル、 3—シクロペンテン— 1 _ィル、 2—シクロへキサン一 1 —ィル、 3—シクロへキサン— 1—ィル、 1—シクロブテン一 1—ィルなどの C 3_6シク ロアルケニル基などが挙げられる。 該シクロアルカジエニル基としては、 例え ば 2， 4ーシクロペン夕ジェン一 1 —ィル、 2 , 4—シクロへキサジェン— 1 一^ Γル、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1 —ィルなどの C 4— 6シクロアルカジエ ニル基などが挙げられる。
R 1 3および R 1 4で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 複素環基としては、 環系を構成する原子 (環原子）として、 酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種 )を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、 更に好ましくは 1ないし 2個)含 む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 (例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリ ル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4一才キサジ ァゾリル、 1， 3, 4 _ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 ， 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3, 4 _チアジァゾリル、 1 , 2, 3—卜リアゾリル、 1， 2, 4—卜リアゾリル、 テ卜ラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等)等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基及び芳 香族縮合複素環基 (例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二 ル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—べンゾィリオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2 一べンゾイリチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、 キハリル、 イソキハリ ル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キハキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリニル、 β —力 ルポリニル、 ァ一カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチ アジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリ ジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 [1， 2— b]ピリダジニル、 ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジル、 イミダゾ [1， 2 - b]ピリジル、 イミダゾ [1， 5— b]ピ リジル、イミダゾ [1 , 2— a]ピリダジニル、イミダゾ [1, - a]ピリミジニル、 1, 2, 4 一トリアゾロ [4, 3 - a]ピリジル、 1, 2, 4一トリアゾロ [4, 3— b]ピリダジニル等） 等の 8ないし 12員の芳香族縮合複素環基 (好ましくは、 前記した 5ないし 6員 の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環又は前記した 5ないし 6 員の芳香族単環式複素環基の同一又は異なった複素環 2個が縮合した複素環)等 が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキ セ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピ ペリジル、 テトラヒトロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラ ジニル等の 3ないし 8員（好ましくは 5ないし 6員）の飽和あるいは不飽和（好ま しくは飽和）の非芳香族複素環基 (脂肪族複素環基)等が挙げられる。 置換基とし ての 「置換基を有していてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基とては 、 低級アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の C1-6アルキル基等）、 ァ シル基（例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の アル力 ノィル、 ベンゾィル等）等が挙げられる。
R 1 3または R 1 4で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基としては、 例えば置換基を有 していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいアル キル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよい アルキニル基、 置換基を有していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよ ぃァミノ基、 置換基を有していてもよいイミドイル基、 置換基を有していても よいアミジノ基、 置換基を有していてもよいヒドロキシル基、 置換基を有して いてもよいチオール基、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキ シル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 ハロゲン原子 (例えば フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 シァノ基、 ニトロ基、 スルホン酸由来のァシル 基、 カルボン酸由来のァシル基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有していてもよいァリール基」 におけるァリール 基としては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセ ナフチレニル等の C6_14ァリール基等が挙げられる。 ここで、 ァリール基の置換 基としては、低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の _6 アルコキシ基等）、 ハロゲン原子 (例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 低級ァ ルキル基（例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の _6アルキル基等）、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 シァノ基、 アミジノ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1または 2個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 におけるシ クロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の シクロアルキル基等が挙げられ る。 ここで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有して いてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる 置換基としての 「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」 における シクルアルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シ ク口ペンテニル、シクロへキセニル等の c3-6シクロアルケニル基等が挙げられる
。 ここで、 置換基を有していてもよいシクルアルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有していてもよいァリール基」 における置換基と同様な数 の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 におけるアルキル 基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n プロピル、 イソプロピル、 n ブチル 、 イソブチル、 sec ブチル、 t er t ブチル、 n ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 1 メチルプロピル、 n へキシル、 イソへキシル、 1, 1ージメチル ブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルプロピル 等の _6アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 前記 した 「置換基を有していてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同 様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 におけるアルケニ ル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1 —プロべニル、 2—メチル—1一プロぺニル、 1ープテニル、 2—ブテニル、 3—ブ テニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2— ブテニル、 1一ペンテニル、 2 _ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4 ーメチルー 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4 一へキセニル、 5—へキセニル等の C2_6アルケニル基等が挙げられる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有していてもよいァリー ル基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 におけるアルキ ニル基としては、 例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1—プチ二 ル、 2—ブチニル、 3—ブチェル、 1 _ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 _ペンチ二 ル. 4一ペンチニル、 1—へキシニル、 2 _へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキ シニル、 5—へキシニル等の C2_6アルキニル基が挙げられる。 ここで、 アルキニ ル基の置換基としては、 前記した 「置換基を有していてもよいァリール基」 に おける置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては R 1 3および R 1 4で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環基とし て述べたものが挙げられ、 該置換基としては 1ないし 5個のハロゲン原子 （例 、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルキル基 （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル等の C^— 4アルキル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチ ル、 2 , 2， 3， 3， 3 —ペン夕フルォロプロピル等のハロゲンで置換された 4アルキル基） 、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなどの C卜 3アルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子などのハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニトロ基等が挙げられ、 これらは該複素環基の置換可能な位置に、 1 〜 3個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有して いてもよいイミドイル基」 、 「置換基を有していてもよいアミジノ基」 、 「置 換基を有していてもよいヒドロキシル基」 及び 「置換基を有していてもよいチ オール基」 における置換基としては、 例えば低級アルキル基（例えばメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル 、 へキシル等の C卜 6アルキル基等）、 ァシル基（C,_6アルカノイリレ (例えばホルミル 、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等）、 ベンゾィル等）、 ハロゲン化され ていてもよい（ 6アルコキシ一カルボニル (例えばトリフルォロメトキシカルボ ニル、 2, 2, 2—トリフルォロオトキシカルボニル、 トリクロロメトキシカルボ二 ル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル等）等が挙げられるが、 置換基とし ての 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換基 を有していてもよいイミドイル基 (例えば C1-6アルキルイミドイル、 ホルミルィ ミドイル、 アミジノ等)等で置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素 原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状 アミノ基としては、 例えば 1—ァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニル及び 4 位に低級アルキル基（例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t _ブチル、 ペンチル、 へキシル等 の (：卜6アルキル基等）、 ァラルキル基 (例えばベンジル、 フエネチル等の 。ァラ ルキル基等）、 ァリ一ル基 (例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C6_ 10ァリール基等)等を有していてもよい 1一ピペラジニル等の 3ないし 8員 (好ま しくは 5ないし 6員）の環状アミノ等が挙げられる。
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては遊離のカルボキシ ル基の他、 例えば低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基 、 ァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメ卜キシカルボニル、 ェ 卜キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブ卜 キシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 t er t— ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボ ニル、ネオペンチルォキシカルボニル等の（：卜6アルコキシ一カルボニル基等が挙 げられ、 中でもメトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ ニル等の（：卜3アルコキシ一カルボニル基等が好ましい。
「ァリールォキシカルボニル基」 としては、 例えばフエノキシカルボニル、 1 一ナフ卜キシカルボニル、 2—ナフ卜キシカルボニル等の C 7_， 9ァリールォキシ 一カルボニル基等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えばべンジルォキシカルボ ニル、 フエネチルォキシカルボニル等の C 7 - 1 ()ァラルキルォキシ力ルポニル基 等（好ましくは、 C 6- 1 0ァリール— C卜 4アルコキシカルボニル等）が好ましい。 該 「ァリールォキシカルボニル基」 及び 「ァラルキルォキシカルボニル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 後述の N—モノ置換力ルバ モイル基の置換基の例としてのァリール基、 ァラルキル基の置換基として挙げ たものと同様のものが同様な数用いられる。
ここで、 「低級アルコキシカルボ二ル基」 も置換基を有していてもよく、 そ の置換基としては上記した 「ァリールォキシカルボニル基」 及び 「ァラルキル ォキシカルボニル基」 の置換基と同様のものが同様な数用いられる。
「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基」 の置換基としては、 後述 の 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 の置換基と同様のものが挙げ られる。
「アミド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 置換基を有してい てもよい力ルバモイル基が挙げられ、 例えば無置換の力ルバモイルの他、 N—モ ノ置換力ルバモイル基及び N, N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基としては、 例えば低級アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t er t—ブチル、 ペン チル、 へキシル等の C,_6アルキル基等）、 シクロアルキル基（例えばシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シ夕ロペンチル、 シクロへキシル等の C3_6シクロアルキル基 等）、 ァリール基（例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の 。ァリー ル基等）、 ァラルキル基（例えばペンジル、 フエネチル等の C7-l。ァラルキル基、 好ましくはフエ二ルー (:μ4アルキル基等）、複素環基 (例えば前記した R 1 3で示さ れる 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における置換基としての 「複素 環基」 と同様のもの等)等が挙げられる。 該低級アルキル基、 シクロアルキル基 、 ァリール基、 ァラルキル基、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その置 換基としては、 例えばヒドロキシル基、 置換基を有していてもよいアミノ基 [該 アミノ基は、 例えば低級アルキル基（例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 t er t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の _6アル キル基等）、 ァシル基（例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル 等の（ 6アルカノィル、 ベンゾィル等）等の 1又は 2個を置換基として有してい てもよい。 ]、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 ニトロ基、 シ ァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）で置換 基されていてもよい低級アルキル基、 1ないし 5個のハロゲン原子 (例、 フッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素）で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられ る。
該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s ec—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキ シル等の _6アルキル基等が挙げられ、 特にメチル、 ェチル等が好ましい。 該低 級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプ ロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s ec—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の C,_6アルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ないし 3個（好ましくは 1 ま たは 2個）置換しているのが好ましい。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換カル バモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例 えば低級アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル
、 t er t -プチル、 ペンチル、 へキシル等の _6アルキル基等）、 C 3 -6シクロアルキ ル基（例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 等）、 Cァラルキル基 (例えばベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ二ルー d— 4アルキル基等）等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて 環状ァミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状ァミノ力ルバモイル 基としては、 例えば 1一ァゼチジニルカルボニル、 1—ピロリジニルカルボニル 、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 1ーピペラジニルカルボニル 及び 4位に低級アルキル基（例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t er t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の（ _6アルキル基等）、 ァラルキ ル基 (例えばベンジル、 フエネチル等の C 7 _ i。ァラルキル基等）、 ァリール基（例 えばフエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C 。ァリール基等）等を有して いてもよい 1ーピペラジニルカルボニル等の 3ないし 8員（好ましくは 5ないし 6 員）の環状ァミノカルボニル等が挙げられる。
置換基としての 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 前記した 「N モノ置 換カルバモイル基」 が窒素原子上に 1 個有する置換基とスルホニルとが結合し たもの等が挙げられるが、 好ましくは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル 等の アルキルスルホニル等のァシルが挙げられる。
置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子又は前記 した 「N モノ置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基と力ルポ ニルとが結合したもの等が挙げられるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の _6アルカノィル、 ベンゾィル等のァシルが挙げ られる。
R 1 3および R 1 4としては、 アルキル基あるいはシクロアルキル基が好ま しく、 特に化合物 （V) の A環に、 t er t-ブチルまたは卜ァダマンチルのうちの 一つおよびメチルが置換した化合物を不斉水素化反応に付す場合が好ましい。 また、 これらの基は上記の置換基で置換されていても差し支えがない。 すなわ ち、 化学式：
Figure imgf000034_0001
で表される化合物が好ましく、 特に n、、\Me
つ、、 \Me
'ザ / \ J
Me で表される化合物が好ましい。
式 （ I I a) 、 （ 1 1) 、 （V) 、 （V I) および （V I I) で表される化合 物のうち酸性基あるいは塩基性基を有する化合物は塩を形成していてもよい。 化合物が酸性基を有する場合、 たとえば金属 （例、 ナトリウム、 カリウム、 力 ルシゥム等） あるいはアンモニゥムイオンとの塩を形成していてもよく、 また 、 塩基性基を有する場合には、 酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩など） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフ ルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンス ルホン酸塩など） などを形成していてもよい。
本明細書全体において式 （I) 、 （I I a) 、 （1 1) 、 （V) 、 （V I) および （V I I) で表される化合物およびその塩を含めて化合物 （式の符号） と略すことがある。 たとえば式 （I) で表される化合物およびその塩を単に化 合物 （I) ということがある。
本発明 （1) の方法はまず適当な溶媒中、 化合物 （ I) と化合物 （ I I) ま たは （I I I) の光学活性体 （以下分割剤ということもある） とを反応させ、 化合物 （I Vb) または （I Vb) のジァステレオマ一塩を製造する。 化合物 (I) は（S)-体と（R)-体とを等量含むラセミ体のみならず、 いずれか一方の光 学異性体を等量以上含む混合物も用いることができる。 化合物 （I I) または (I I I) の光学活性体は、 その（S)-体、 （R)-体いずれも用いることができる 分割剤の使用量は、 化合物 （ I) に対し 0. 1〜2倍モル、 好ましくは 0. 6〜1. 2倍モルが好ましい。 またこの時、 分割剤と併せて当該モル比となる 様に、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸、 あるいは酢酸、 プロピオン酸、 フマル 酸、 マレイン酸などの有機酸を共存させてもよい。 分割剤は同時に 2種以上を 用いてもよい。
用いる溶媒としては、 化合物 （ I ) および分割剤を溶解し、 これらの化合物 を化学的に変化せしめることなく、 かつ生成するジァステレオマー塩の一方が 難溶性であるものがよい。 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパ ノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン等のエーテル類、 アセトン、 2—ブ夕ノン 等のケトン類、 ァセトニトリル等の二トリル類が挙げられ、 これらを単独また は、 2種以上を混合して用いることができる。 その使用量は、 （ I ) に対して通 常 1〜 1 0 0倍量、 好ましくは 1〜 5 0倍量である。 温度は通常 1 5 °C以上、 使用する溶媒の沸点以下の範囲であればよい。
ジァステレオマ一塩形成後、 冷却あるいは濃縮することで、 一方の塩を晶出 させることができる。 条件によっては、 冷却 ·濃縮と言った操作なしに、 室温 下で放置することにより、 容易に難溶性塩が析出する場合もある。
晶出した塩は濾過、 遠心分離などの通常の固液分離法により容易に分離する ことができる。 また分離した塩の結晶は、 必要に応じて再結晶などそれ自体公 知の方法により、 純度を高めることができる。
難溶性塩を分離した後の母液は、 そのままで易溶性塩だけを含む場合もあり 、 そのままあるいは濃縮後冷却することにより、 易溶性塩を分離することがで さる。
このようにして得られた塩の分解には公知のいかなる方法を用いてもよく、 例えば水溶性溶液中、 アル力リまたは酸で処理することで目的を達することが できる。 アルカリとしては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシ ゥム、 水酸化バリウムなどのアルカリ金属、 アルカリ土類金属の水酸化物、 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの アルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩、 アンモニア、 ピリジンなどの有機塩基が 挙げられ、 酸としては塩酸、 硫酸、 りん酸などの鉱酸、 トリフルォロ酢酸、 ト リフルォロメ夕ンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。 通常は水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 アンモニア水溶液など水溶性塩基で処理 し、 遊離した光学活性ナフ夕レン誘導体を、 例えば濾過や遠心分離といった固 液分離法、 あるいは有機溶媒などによる抽出操作により、 目的とする化合物 （ I ) の光学活性体を得ることができる。 塩基処理は通常一 10から 25 °C程度 で行い、 使用する塩基量は塩に対し、 1から 5モル倍である。 かかる塩基濃度 は 1〜50重量％、 好ましくは 5〜20重量％である。
ナフ夕レン誘導体を抽出した後の塩基性水層を塩酸、 硫酸などの酸を用いて 酸性にすることにより、 分割剤として用いた化合物 （I I) の光学活性体また は化合物 （I I I) の光学活性体を回収し、 それを再使用することも可能であ る。
本発明において、 原料として用いる一般式 （ I) で表されるナフ夕レン誘導 体は、 例えば以下に記載の方法により製造することができる。
Figure imgf000038_0001
(XI a) (Xlb)
R2a-L(Xc) R2a-L(Xc)
Figure imgf000038_0002
[式中、 X1は塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン原子、 は金属原子 （リチウ ムまたはマグネシウムなどの他たとえばマグネシウムクロリ ド、 マグネシウム プロミドなどの金属ハライドなど） 、 Lは脱離基 [C ^sアルキルスルホニルォ キシ基 （例えばメチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシなど） 、 C6 —10ァリールスルホニルォキシ基 （例えばベンゼンスルホニルォキシ、 オルト一 、 メタ一、 またはパラー卜ルエンスルホニルォキシ、 オルト一、 メタ一、 また はパラ—ニトロベンゼンスルホニルォキシ等） 、 R2aは置換基を有していても よい低級アルキル基、 R'は保護基を有する置換されていてもよい含窒素複素環 基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ]
R'で示される 「保護基を有する置換されていてもよい含窒素複素環基」 におけ る置換されていてもよい含窒素複素環基は前記 Rで示されるものと同じであり
、 保護基としては後述のとおりである。
まず化合物 （I Xa) をアルキルリチウムまたは金属マグネシウム等と反応 させて有機金属化合物 （I Xb) に変換し、 続いてアルデヒド体 （Xb) また は （Xa) と反応させるとそれぞれ化合物 （X I a) または （X I b) を得る ことができる。 用いられるアルキルリチウムとしては n—ブチルリチウム、 s —プチルリチウム等のじ卜4アルキルリチウムが挙げられ、その使用量は原料化 合物 （ I Xa) 1モルに対して 1モルから 3倍モル量、 好ましくは 1〜1. 5 倍モル量である。 アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は一 100で から O ：、 好ましくは一 80 〜一 20°Cである。 金属マグネシウムを反応さ せる場合は一 20°C から 100°C、 好ましくは 10°Cから 50°Cである。 反応 時間は 5分から 20時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒 中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン（THF)などのエーテル類、 へキサン 、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの八口 ゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いら れ、 これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 アルデヒ ド体 （Xb) または （Xa) は化合物 （I Xb) に対して 5当量ないし 1 0当量、 好ましくは 0. 5〜1. 5当量である。
化合物 （X I a) または （X I b) は定法によりアルキル化されそれぞれ化 合物 （X I c) または （I a) へ導かれる。 使用されるアルキル化剤 （Xc) としてはアルキルハライド （例、 ヨウ化メチル、 臭化工チル、 臭化イソプロピ ル等） 、 アルキルまたはァリールスルホン酸エステル （例、 メタンスルホン酸 メチル、 p—トルエンスルホン酸ェチル等） などが用いられ、 その使用量は化 合物 （X I a) または （X I b) に対して 1ないし 10当量、 好ましくは 1な いし 2当量である。 反応は通常、 塩基性条件で行われ、 用いられる塩基として は水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメチラ一トなどが挙げられる 。 本反応は通常反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒として は例えばジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ジク ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などがあげられる。 反応時間は用いるァ ルキル化剤の活性及び量、 塩基によって異なるが、 通常 3 0分間〜 2 4時間、 好ましくは 3 0分間〜 1 0時間である。 反応温度は通常— 2 0 °C〜 1 5 0 °Cで ある。
化合物（X I c )それ自体公知またはそれに準じた方法で R l aの保護基を除去 し、 化合物 （ I a ) を得ることができる。 例えば、 化合物 （X I c ) の R ' が トリチル基を有する場合すなわち置換基を有していてもよい含窒素複素環がト リチル基で保護されている場合、 酸性条件下での処理、 または水素化分解によ りトリチル基を除去することができる。 該酸としては、 ぎ酸、 酢酸等の有機酸 、 塩酸等の無機酸などが使用される。 反応にはアルコール類、 T H F等のエー テル類など、 反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。 反応温度は通常 0 ：〜 1 0 0でである。
Figure imgf000040_0001
[式中、 Rl bは R 1の定義のうち水素原子を除いたものであり、 他の記号は前記 と同意義である。 ]
化合物 （X I a) を通常の酸化反応に付すことにより化合物 （X l d) を得る ことができる。 本反応は二酸化マンガン、 クロム酸などを酸化剤として用い、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 THF等、 反応に不活性な溶媒中で行われる 。 反応時間は通常、 3 0分間〜 48時間、 好ましくは 3 0分間〜 1 0時間であ る。 反応温度は通常 0° (：〜 1 00°C、 好ましくは 2 0〜7 0°Cである。
化合物 （X l d) はそれ自体公知またはそれに準じた方法でその保護基を除去 し、 化合物 （X I e) を得ることができる。 保護基の除去は化合物 （X I c ) から化合物 （ I a) を得る方法に準じて行うことができる。 ついで化合物 （X I e) に有機金属試薬 （Xd) (メチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、 ェ チルマグネシウムブロミド、 イソプロピルマグネシウムクロリ ド等のグリニャ —試薬など） を反応させると化合物 （ I b) が得られる。 本反応は自体公知の 方法、 例えば新実験化学講座 1 4巻 5 1 2頁 （丸善） に記載の方法またはこれ らに準じた方法によって行うことができる。 本反応において有機金属試薬 (X d) はケトン体 (X I e) に対して 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1〜 3当量 用いられる。 反応温度は— 1 0 0°Cから 5 0°C、 好ましくは一 8 0°C〜2 0°C である。 反応時間は 5分から 2 0時間程度である。 本反応は通常反応に影響の ない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 へキ サン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの ハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用 いられ、 これらは 1種又は 2種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （ I b) の合成は、 化合物 （X I d) に化合物 （Xd) を反応させて 化合物 （X I f ) を得た後、 脱保護を行う経路でも可能である。
Figure imgf000042_0001
(Xlj) (lb)
[式中、 R()はOR"又はNR"R'" (R"、 R' "はそれぞれ アルキル基、 また は アルキルォキシ基を示す。 NR"R'"としてモルホリノ基、 ピロリジノ基 等の環状アミン残基を含む。 ) で示される基を、 R1 aは保護基を有していても よく置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、 他は前記と同意義であ る。 ]
上記 Rlaで示される保護基を有していてもよく置換基を有していてもよい含窒 素複素環基のうち、 保護基を有するものは前記 R' で述べたものと同じであり 、 保護基を有しないものは前記 Rで述べたものと同じである。
化合物 （X l g) と化合物 （X e ) を自体公知のフリーデル · クラフツ (Friede卜 Crafts)反応、 例えば新実験化学講座 14巻 51 1頁 （丸善） に記載 の方法またはこれに準じた方法によって反応させることによりカルボニル化合 物 （X I h) を得ることができる。 化合物 （X I h) は、 化合物 （X l j ) と 化合物 （Xg) とを反応させることによつても合成することができる。 本反応 では THF、 ジクロロメタン等、 反応に不活性な溶媒が用いられ、 化合物 （X I j ) は化合物 （Xg) の 0.2ないし 2当量、 好ましくは 0.2ないし 1.5当量使用 される。 反応温度は一 80°C〜50°C、 好ましくは一 80°C〜20°Cである。 つづいて化合物 （X l h) を化合物 （X f) を用いてアルキル化することによ り化合物 （X I f ) を得ることができる。 本反応は化合物 （X I e) から化合 物 （l b) を合成する反応に準じて行うことができる。
また、 化合物 （X I e) から化合物 （I b) の合成法に準じる方法によって、 有機金属試薬 （ I Xb) とケトン体 (Xh) を反応させると化合物 （X I f ) を合成することができる。 化合物 （X I f ) の含窒素複素環が保護されている 場合は化合物 （ l a) の合成法に準ずる方法で保護基を除去することにより化 合物 （I b) を得ることができる。
Figure imgf000043_0001
[式中の記号は前記と同意義である。 ]
化合物 （X I f) を （Xc) によりアルキル化して化合物 （X I k) に導い た後、 保護基を除去すると化合物 （I c) を得ることができる。 アルキル化は 化合物 （X I b) から化合物 （X I c) を合成する方法に準じた方法で可能で ある。 保護基の除去は化合物 （X I c) から化合物 （I a) を合成する方法に 準じた方法によって行うことができる。
一般式 （ I I) で表される光学活性化合物は既知の方法、 例えばザ ·ジャー ナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリ一第 50巻、 4508— 4541頁 （ 1985年） （J. Org. Chem., 1985, 50, 4508 - 4514) 記載の方法により、 （S) -体、 00-体いずれをも製造することができる。
一般式 （ I I I ) で示される光学活性化合物は既知の方法、 例えば特公昭 55- 47013記載の方法により、 調製することができる。
化合物 （ I) の光学活性体は医薬として優れた効果を有しており、 特にステ ロイド C17 2。リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。 化合物 （I) は毒性が 低く、 副作用も少ないので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネ コ、 サル、 マウス、 ラットなど、 特にヒト） に対して、 例えば （1) 悪性腫瘍 (例えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌など） の原発癌、 およびこれらの 転移、 再発、 （2) それらの癌に伴う諸症状 （例えば、 痛み、 悪液質など） 、 ( 3 ) 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮 内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群などのような各 種疾病の治療および予防薬として有用である。
化合物 （ I ) の光学活性体は、 単剤で使用しても優れた効果を示すが、 さら に他の医薬製剤および療法と併用することによって、 その効果をより一層増強 させることができる。 併用剤および療法としては、 たとえば性ホルモン剤、 ァ ルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗癌性抗生物質、 植物アルカロイド、 免疫療法剤な どが挙げられるが、 これらに限定されるものではない。
他の療法としては、 手術、 温熱療法、 放射線療法などが挙げられる。
また化合物 （I ) を投与する化学療法とともに、 たとえば除睾術を含む手術
、 温熱療法、 放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。 医薬的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは 無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤 、 増粘剤；液状製剤における溶剤、 分散剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤 、 緩衝剤、 無痛化剤などとして適宜適量配合される。 また必要に応じて、 常法 にしたがって防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの添加物を用いることも できる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D _マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ゲイ酸などが挙げられる。 滑沢剤の好適 な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 例え ば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニ] ^一ル、 デキストリン、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキ シメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメ ロースナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウムなどが挙げられる。 増粘剤の好適な例としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル 酸重合体などが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アル コール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油など が挙げられる。 分散剤の好適な例としては、 例えば、 ツイーン （Tween) 8 0， H C O 6 0， ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、 アル ギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 溶解補助剤の好適な例としては、 例えば ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香 酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリェタノ ールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化 剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸クセリセリン、 などの界面活性剤 ；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒド ロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子 などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩 などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジ ルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキ シ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチル アルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤の好適な 例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の光学活性体を含有する医薬製剤は、 常法に従って製造することがで き、 製剤中の化合物 （I ) の光学活性体の含有割合は通常 0 . 1〜 1 0 0 % (w /w) である。 具体例を以下に示す。
( 1 ) 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤：
化合物 （ I ) に、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤などを添加して 圧縮成型し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目 的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
( 2 ) 注射剤：
化合物 （ I ) を、 例えば分散剤、 保存剤、 等張化剤などと共に水性注射剤とし て、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロピレン グリコール等に溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することに より製造することができる。
これらの製剤における化合物 （ I ) の配合割合は、 製剤の種類により異なる 力 通常 0. 0 1〜 5 0 %配合される。
前記医薬製剤における本発明の化合物の光学活性の体使用量は、 選択される 化合物、 投与対象に選ばれる動物種、 その投与回数などにより変化するが、 広 範囲にわたって有効性を発揮する。 例えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前 立腺癌患者） に対して、 本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの 投与量は、 本発明の化合物 （I ) の光学活性体の有効量として、 通常、 約 0. 0 0 1ないし約 5 0 O m g Z k g体重、 好ましくは、 約 0. 1ないし約 4 O m g / k g体重、 さらに好ましくは、 約 0. 5ないし約 2 O m gノ k g体重である力 非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、 一般にこれらの投与量よ り少ない値になる。 しかし、 実際に投与される化合物の量は、 化合物の選択、 各種製剤形態、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の程度、 投与経路、 その投与を 実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、 医師の判 断によつて随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例えば 経口あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経口 」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内お よび腹腔内などへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、 種々の状況に応じて変更されるもので あり、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投与、 間歇投与、 短期大量投与、 反復投与などの方法がある。 例えば、 経口投与の場 合は、 1日 1ないし数回 （特に 1日 2ないし 3回） に分割して投与することが望 ましい。 また、 徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注する ことも可能である。
化合物 （ I la) は、 例えば下記の製造法 1 , 製造法 2， 製造法 3として示す 方法によって製造することができる。 原料化合物及び合成中間体は、 遊離体の ほか化合物 （ I l a) と同様の塩として用いてもよく、 また反応混合液のまま、 あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
製造法 1 ：
まず、 化合物 （V) を不斉水素化反応に付すことにより得られる光学活性体 を還元し、 ついで得られる化合物 （V I I) をリン酸エステル化することによ り製造することができる。
化合物 （V) の不斉水素化による化合物 （V I) の製造は、 光学活性な配位 子とルテニウムとの錯体の存在下に水素化することにより行われる。
本反応において光学活性な配位子として使用できる好ましい態様として二座 ホスフィンが挙げられる。 その具体例を光学異性体の一つについて構造式を挙 げる。 (Xylyl).
(Xylyl).
Figure imgf000047_0001
CHIRAPHOS SKEWPHOS
BINAP Xyl-BI AP
Figure imgf000047_0002
MeO-BIPHEP
R =Me, Et, Pr, isoPr R = e, Et, Pr, isoPr
R * R
P "
' \ _ I R
BisP *
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
好ましくは、 BisP*と略称した化合物 （V I) である。
上式に例示される化合物 （V I I I) は、 ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカ ン 'ケミカル 'ソサイァティー 1 1 7巻、 4423項、 1995年に記載の方 法に準じて製造することができる。 化合物 （V I I I) のルテニウム錯体は、 化合物 （V I I I) と例えば 1, 5—シクロォク夕ジェンルテニウム （2—メチルァリル） 等のルテニウム化合 物を、 例えばへキサン等の溶媒中、 加熱、 濾過、 濃縮して、 固体を得て、 これ を例えばァセ卜ン等に再溶解して、 臭化水素酸などで処理して得ることができ る。
また、 本反応においては化合物 （V I I I) のルテニウム錯体を用いること が好ましいが、 ケト化合物から光学活性なヒドロキシ化合物を製造できる限り 、 ルテニウム以外の遷移金属との錯体を使用しても差し支えがない。
本反応は、 通常水素ガスの加圧下に行われる。 該水素圧は通常 0. 1ないし 約 100 kg/cm2、 好ましくは、 約 1ないし約 10 kg/cm2で行われる。 本反応は 溶媒中で行うのが好ましい。 該溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば よく、 例えばへキサン、 ペンタンなどの炭化水素類、 例えば N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 例えばベンゼン、 ト ルェンなどの芳香族炭化水素類、 例えば齚酸ェチル、 酢酸プロピルなどの脂肪 族エステル類、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハ ロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノールなどのアル コール類、 例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 例えばァセト 二トリルなどの二トリル類、 水などを用いることができる。 これらの溶媒は、 単独でも、 また混合溶媒として用いても差し支えがない。 特に好ましくは、 メ 夕ノールと水の混合溶媒である。 該溶媒の使用量は、 化合物 （V) に対して、 通常約 1ないし約 1000倍容量、 好ましくは約 5ないし約 100倍容量で行 うことができる。 反応温度は、 約 0ないし約 200°C、 好ましくは約 10ない し約 100°Cにて行うことができる。 反応時間は、 約 10分ないし約 100時 間、 好ましくは約 1ないし約 50時間で行うことができる。 化合物 （X i) の ルテニウム錯体の使用量は、 化合物 （V) に対して、 通常約 1Z1ないし約 1 / 100, 000倍モル、 好ましくは約 1Z10ないし約 1/10, 000倍モ ルにて行うことができる。 この様にして得られた化合物 （V I) は、 自体公知 の手段、 例えば抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 クロマトグラフィーなど によって単離精製することができる。 また、 粗生成物のままで、 次工程に供す ることも可能である。
化合物 （V I ) の化合物 （V I I ) への変換は、 還元反応により行うことが できる。 該反応は、 自体公知の方法に準じて行われる。
還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム、 水素化ト リエチルホウ素リチウムなどの金属水素化物、 ジボラン、 9 一 BBN、 カテコール ボランなどが挙げられる。 該溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類、 例えばジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテ ル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル 類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エチレンジクロライド、 四塩化炭 素などのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 還元剤の種類によっては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノールなどのアルコール類も使 用可能である。 これらの中で、 特に好ましくは、 ジェチルエーテルゃテトラヒ ドロフランなどのエーテル類である。 これら還元剤の使用量は、 化合物 （V I ) に対して、 0. 2 5〜 1 0モル当量が好ましい。 好ましくは、 本反応は通常、 - 2 0〜： L 0 0 °C、 されに好ましくは 0から 1 0 0 °Cにて、 0. 5時間〜 5 0時 間、 好ましくは 0. 5時間〜 2 4時間かけて行われる。 このようにして得られる 化合物 （V I I I ) は、 自体公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 晶 出、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
化合物 （V I I ) の化合物 （ I la) への変換は、 例えば次式に示すごとくに 、 塩化ホスホリルとの反応、 次いでアルカリ加水分解、 酸による中和により有 利に行われる。
Figure imgf000049_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） 塩化ホスホリルの使用量は、 化合物 （V I I ) に対して、 1〜 5モル当量であ り、 好ましくは 1〜2モル当量である。 該溶媒としては、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 例えばジェチルェ一テル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランな どのエーテル類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エチレンジクロライ ド、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 特に好ましく は、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類である。 本反応は、 通常、 0 〜1 5 0 ：、 好ましくは 2 0から 1 0 0 にて、 0. 5時間〜 5 0時間、 好まし くは 0. 5時間〜 1 0時間かけて行われる。 このようにして得られるリン酸の塩 化物は、 自体公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 転溶、 クロ マトグラフィーなどにより単離することができる。 また、 粗生成物のまま次ェ 程の加水分解に供することも可能である。 該加水分解は、 塩基、 好ましくは水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物の存在下に行わ れる。 該塩基の使用量としては、 化合物 （V I I ) に対して、 1〜2 0モル当 量であり、 好ましくは 1〜5モル当量である。 該溶媒としては、 例えばべンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 例えばジェチルエーテル、 ジ イソプロピルェ一テル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフ ランなどのェ一テル類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エチレンジク 口ライド、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、 例えばメタノール、 エタ ノール等のアルコール類、 水などが挙げられる。 特に好ましくは、 水である。 これらは単独で用いても、 混合溶媒として用いても差し支えがない。 本反応は 、 通常、 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 5 0から 1 5 0 °Cにて、 0. 1時間〜 5 0時 間、 好ましくは 0. 1時間〜 2時間かけて行われる。
中和は、 酸、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などを加えて行われる。 この ようにして得られる化合物 （ I l a) は、 自体公知の分離精製手段、 例えば濃縮 、 溶媒抽出、 晶出、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離することができ る。
なお、 化合物 （V) 中、 R 1と R 2が一緒になつて置換基を有していてもよいァ ルキレン基を示す場合、 これらの化合物は次式で示されるように、 R 1および R 2の双方が水素原子である化合物 （V ' ) を化合物 （X i ) と反応させ、 ベ一夕 ケトエステルのアルファ位の炭素をシクロアルキル化することにより製造する ことができる。
Figure imgf000051_0001
(式中、 X 2はハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基または c 6_1 0 ァリールスルホニルォキシ基を示し、 他の記号は前記と同意義である） で示さ れるように、 自体公知の手段に従って、 ベータケトエステルのアルファ位の炭 素をシクロアルキル化することにより製造することができる。
上記式中、 X 2で示されるハロゲン原子としては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ 素が、 C i— eアルキルスルホニルォキシ基としては例えばメチルスルホニルォキ シ、 ェチルスルホニルォキシなどが、 また C 6 1 ()ァリールスルホニルォキシ基 としては、 例えばベンゼンスルホニルォキシ、 オルト一、 メタ一、 またはパラ —トルエンスルホニルォキシ、 オル卜一、 メタ一、 またはパラーニトロべンゼ ンスルホニルォキシ基などが挙げられる。
製造法 2 ：
化合物 （V) を原料として以下の一連の反応によりラセミ体の化合物 （I l a ) を合成し、 これを光学分割することによつても有利に製造することもできる
Figure imgf000051_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
すなわち、 化合物 （V ) を還元してジオール体に変換し、 次いでリン酸エス テル化してラセミ体の化合物 （ I Γ ) を得て、 これを光学分割して光学活性異 性体を製造することもできる。
本製造法における最初の工程は、 自体公知の方法に準じて行われる。 還元剤 としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化 アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム、 水素化トリェチ ルホウ素リチウムなどの金属水素化物、 例えばジボラン、 カテコールボラン、 9 一 BBNなどのボラン類が挙げられる。 該溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 ブチルメチルエーテル、 ジォキサン、 テ卜ラヒドロフランなど のエーテル類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エチレンジクロライド 、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。 メタノール、 ェ夕ノ ール、 プロパノールなどのアルコール類が使用できる場合もある。 好ましくは ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類である。 これらの還 元剤の使用量は、 化合物 （V) に対して、 0 . 5〜 1 0モル当量、 好ましくは 0 . 5から 2モル当量である。 本反応は、 通常、 一 2 0〜 1 0 0 °C、 好ましく は 0〜：！ O O :にて、 0 . 5時間〜 1 0 0時間、 好ましくは 0 . 1時間から 2 4時間かけて行われる。 この様にして得られるジオール体は、 自体公知の分離 精製手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 転溶、 クロマトグラフィーにより単 離することができるが、 粗生成物のまま次工程の原料として供することもでき る。
続く化合物 （V I I ) のリン酸化工程は前記の化合物 （V I I ) のリン酸ェ ステル化と同様にして行うことができる。
続く工程は光学分割である。 得られたラセミ体の環状リン酸 （ジォキサホス ホリナン） の光学分割は、 光学活性カラムを使用する液体クロマトグラフィー によるか、 例えば光学活性なアルコールとの反応によりジァステレオマーに誘 導化して物理的手法により分離するか、 あるいは光学活性なァミノ化合物との 反応によりジァステレオマー塩を形成させ物理的手法により分離することによ り行うことができる。 これらの中で、 特に好ましくはつぎの式で示されるよう にジァステレオマー塩を形成させる方法である。
Figure imgf000053_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
ジァステレオマー塩を形成させるために使用される光学活性なァミノ化合物 としては、 化合物 （I l a) の他、 それぞれの化合物に応じて異なるため特定は できないが、 例えば （―） —エフェドリン、 （+ ) —シンコニン、 （―） ーシ ンコニン、 （+ ) —キニジン、 （―） —キニジン、 （+ ) —デヒドロアビエチ ルァミン、 （+ ) — 2—ァミノ— 1一フエニル— 1， 3—プロパンジオール、
(―) 一 2—アミノー 1一フエ二ルー 1 , 3—プロパンジオール、 （―） 一 （ パラヒドロキシフエニル） グリシン、 （十） 一フエニルェチルァミン、 （一） 一フエニルェチルァミン、 （+ ) —トリルェチルァミン、 （一） —卜リルェチ ルァミン、 （+ ) — （1一ナフチル） ェチルァミン、 （+ ) —シクロへキシル ェチルァミン、 （一） ーシクロへキシルェチルァミン、 （+ ) —プロリノ一ル 、 さらにアミノ酸のエステルを挙げることができる。
ジァステレオマ一塩を相互に分離するためには、 通常、 結晶化、 それに引き 続く濾過が用いられ、 結晶および母液からそれぞれの塩を取得する。
結晶として得られた塩、 あるいは母液を濃縮して得られた塩は、 それぞれ独 立して酸処理することにより光学活性な化合物 （ I l a) として得ることができ る。 このために使用される酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸など が挙げられるが、 好ましくは塩酸である。 該反応は、 好ましくは溶媒中、 さら に好ましくは水中にて行われる。
得られた化合物 （I l a) の化学純度ないしは光学純度を向上させる目的で、 再結晶操作を行うことも可能である。
製造法 3 ：
さらに、 化合物 （I l a) は、 例えば、 ジャーナル ·ォブ 'オーガニック ·ケ ミストリ一、 5 0巻、 4 5 0 8ページ、 1 9 8 5年に記載の方法に準じて、 ァ ルデヒドを原料として以下の一連の反応によりラセミ体の化合物 （ I la) を合 成し、 これを光学分割することによっても有利に製造することもできる。
Figure imgf000054_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
すなわち、 芳香族アルデヒドとシクロアルキルアルデヒドとのアルド一ル · カニッツァーロ反応によりジオール体を製造し、 次いでリン酸エステル化して ラセミ体の化合物 （ I la) を得て、 これを光学分割して光学活性異性体を製造 することもできる。
本製造法 3における最初の工程は、 芳香族アルデヒドとシクロアルキルアル デヒドとのアルドール ·カニッツァーロ反応であり、 通常芳香族アルデヒドに 対して、 シクロアルキルアルデヒドを 2モル当量用いて行われる。 本該反応は 塩基の存在下、 適宜溶媒中で行われる。
該塩基としては、 例えばナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド類、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの 無機塩基類、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水 酸化物類、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素 化物、 例えば酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩類、 例えばピぺ リジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 モルホリン、 ジェチルァミンなどの 2級ァ ミン類、 例えばピリジン、 ジメチルァミノピリジンなどのピリジン類が挙げら れる。 好ましくは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水 酸化物類である。 これら塩基の使用量は、 芳香族アルデヒドに対して、 1〜5 モル当量が好ましい。
該溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ —ルなどのアルコール類、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ブチルメチルエーテ ル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 エチレンジクロライド、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類 、 N，N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。 好ま しくは、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類である。 溶媒の使用量は 、 芳香族アルデヒドに対して 1〜5 0倍 (v/w)、 好ましくは 1〜 1 0倍 (v/w)で ある。
本反応は、 通常、 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0から 1 0 0 °Cにて、 0. 5時間 〜5 0時間、 好ましくは 0. 5時間〜 2 4時間かけて行われる。
このようにして得られる化合物 （V i l a ) は、 自体公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離する ことができる。 また、 粗生成物のまま、 次工程に供することも可能である。 かくして得られたジオール化合物の光学活性体 （ジォキサホスホリナン） 、 すなわち化合物 （I l a) にて表される化合物への変換は、 上記製造法 2の説明 にて記載した方法により行うことができる。
本発明における化合物 （ I I ) の光学活性体は、 医薬、 農薬、 液晶及びその 原料等の製造に有用な種々のァミノ化合物の光学活性異性体を分割するため光 学分割剤として用いることができる。 例えば、 実施例 2および 8に記載のとお り、 1— ( 6， 7 —ジメトキシナフ夕レン一 2 —ィル） — 1 一 （ 1 H—イミダゾ ール— 4—ィル） — 2 —メチル— 1 —プロパノール、 1 一（ 1 H—イミダゾール — 4—ィルー 1— ( 6—メトキシナフ夕レン _ 2—ィル）— 2—メチル— 1ープ 口パノ一ルの光学分割剤として用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明について参考例、 および実施例をあげて詳細に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
核磁共鳴スペクトル（'Η- NMR) は内部標準としてテトラメチルシランを用いて日 本電子株式会社 JMTC0400/54 (400 MHz)型あるいは日立製作所 R-90H (90MHz) 型装置で測定し、 δ値を ppmで示した。 参考例中の記号は以下の意味を有する 0
s ： シングレット、 d ： ダブレット、 t ： トリプレット、 m ： マルチプレット 、 br ： 幅広い、 】 ： カップリング定数
赤外吸収スペクトル （IR) はパーキンエルマ一社製 Paragon 1000 を用いて KBr 法により記録した。
鏡像体過剰率 ee)、 ジァステレオマー過剰率 （¾de) は高速液体クロマトダラ フィ一により測定した。
高速液体クロマトグラフィー （条件 A)
カラム： SUMICHIRAL OA-3300 4. 6 X 250mm (株式会社 住化分析センタ一製） 移動相： 0. 05M 酢酸アンモニゥム エタノール溶液
流 速： 0. 3ml/min
検 出： UV (254nm)
Ϊ皿 度：至 ί皿
高速液体クロマトグラフィー （条件 Β )
カラム： CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製）
移動相：へキサン/エタノール 85 : 15
流 速： 1. Oml/min.
検 出： UV254nm
is . 度： _¾ϊ皿.
高速液体クロマトグラフィー （条件 c )
カラム： CHIRALCEL 0D-RH (ダイセル化学工業株式会社製）
移動相： 0 . 1 Mへキサフルォロリン酸カリウム水溶液：ァセトニトリル
7 0 : 3 0
流 速： 0 . 5 m 1 /m i n .
検 出： U V 2 5 4 n m 温 度：主 i显.
高速液体クロマトグラフィー （条件 D)
カラム： CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製）
移動相：へキサン Zエタノール/ジェチルァミン 85 : 15 0 流 速： 1. 0 m 1 κ m i n .
検 出： UV 254 nm
温 度：至温.
高速液体クロマトグラフィー （条件 E)
カラム： SUMICHIRAL OA- 4700 2本 （株式会社住化分析センター製） 移動相： 0.12 M酢酸アンモニゥム Zメタノール （4 I 1)
流 速： 0.5 ml I rain
検 出： UV (240 nm).
？皿 度：至 <皿
高速液体クロマトグラフィー （条件 F)
カラム： CHIRALCEL 0D (ダイセル化学工業株式会社製）
移動相：へキサン I 2-プロパノール （95 I 5)
流 速： 0.5 ml / min
検 出： UV (220 nm)
¾m 度：全、/皿
参考例 1
1— (1H—イミダゾ一ルー 4一ィル） — 1一 （6—メトキシナフ夕レン一 2 —ィル） 一 2—メチルプロパノールの製造
( i ) (6—メトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 （1—トリチルー 1H_イミ ダゾールー 4 _ィル） メタノールの製造
2—ブロモ— 6—メトキシナフタレン （30 g) を THF (400m l) に溶 解し一 78 °Cに冷却した。 n -ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6 M ； 99 m 1 ) を滴下し、 一 78°Cで 30分間撹拌した後、 4—ホルミル一 1一トリチルー 1H—イミダゾール （38.9 g) の THF溶液 （300 m l ) をゆっくり滴下した 。 — 78°Cで 30分間撹拌した後、 反応溶液を;^クェン酸水溶液 （600 ml) に注いだ。 有機層を分離した後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わ せて飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄し、 無 色固体の表題化合物 （35.0 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.90 (3Η, s), 5.89 (1H, s), 6.60 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.08-7.15 (8H, m), 7.26—7.34 (9H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, s)
IR (KBr) ： 3166, 1603, 1478, 1451, 1260, 1171, 1128, 754, 702 cm—1
(ii) (6-メトキシナフ夕レン- 2—ィル） - （1-トリチル- 1H-イミダゾー ル- 4-ィル） ケトンの製造
(6-メトキシナフタレン- 2-ィル） - （1-トリチル- 1H-イミダゾ一ル -4 -ィ ル） メタノール （18.0 g) をクロ口ホルム （300 m l) に溶解させ、 二酸化マ ンガン （56 g) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濃縮した。 残 留物にエーテルを加えて結晶化を行うと表題化合物 （17.0 g) が無色固体とし て得られた。
XH-NMR (CDC13) δ ： 3.94 (3Η, s), 7.15-7.23 (8H, m) 7.34-7.40 (9H, m), 7.58 (1H, d, J = l.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = l.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 8.95 (1H, s)
IR (KBr) ： 1620, 1520, 1493, 1480, 1445, 1265, 1196， 1179, 909, 872, 747, 733, 702 cm"1
(iii) (1H—イミダゾールー 4—ィル）- （6—メトキシナフ夕レン- 2—ィ
(6 -メトキシナフ夕レン- 2-ィル） - （1-トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4 -ィ ル） ケトン （15.0 g) を THF (80 ml) に溶解し、 90%ぎ酸 （20 m 1 ) を 加えて、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 1規定塩酸 （60 m l) を加 え、 沈殿を濾別した。 濾液をエーテルで洗浄後、 炭酸カリウムで中和した。 生 じた沈殿を濾取して、 減圧下乾燥し無色固体の表題化合物 （7.54 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13 + CD30D) δ 3.97 (3Η, s), 7.26-7.21 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.82-7.91 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 8.49 (1H, s)
IR (KBr) ： 1636, 1624, 1481, 1346, 1264, 1169, 1024, 1005 cm" 1 (iv) 1- (1 H-イミダゾール -4-ィル） -1- (6-メトキシナフタレン- 2 - ィル） -2-メチルプロパノールの製造
(1 H-イミダゾール- 4-ィル） ― (6-メトキシナフ夕レン- 2-ィル） ケトン （ 6.50 g) を THF (120 m l ) に溶解させ- 10°Cに冷却した。 イソプロピルマ グネシゥムクロリドの THF溶液 （2· 0 M ； 38.7 m 1 ) をゆっくりと滴下した 後、 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 水で希釈 した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、 クロロホ ルム：メタノール =20 ： 1→1 0 ： 1) に付して精製し、 酢酸ェチルから再結 晶を行い表題化合物 （5.04 g) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13 + CD30D) δ： 0.81 (3Η, d， J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.64-2.78 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = l.0 Hz), 7.09-7.15 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.65-7.75 (2H， m), 7.91 (1H, d, J=l.4 Hz) IR (KBr) ： 3140, 2984, 2957, 1464, 1222, 1028, 856, 806, 652 cm"1 参考例 2
1- (1 H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -1- (6-メトキシナフタレン- 2—ィル） ブ夕ノールの製造
(1H-イミダゾール -4-ィル） -6—メトキシナフ夕レン- 2—ィルケトン （0 . 6 0 g) と n-プロピルマグネシウムブロミドの THF溶液 （ 1. 0モル、 2 . 4m l ) を用いて参考例 1一 （iv) と同様の反応を行い、 無色固体の表題化 合物 （0. 5 3 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.10—1.30 (1H, m), 1.37-1.55 (1H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.90 (1H, s)， 7.10-7.15 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, s) IR (KBr) ： 2955, 1605, 1505, 1483, 1265, 1221, 1167, 1032, 850 cnf' 参考例 3
1 -(6-エトキシナフ夕レン- 2-ィル） -卜（1 H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メ チル- 1-プロパノールの製造
(i) (6-エトキシナフ夕レン- 2-ィル） （卜トリチル -1 H-イミダゾ -ル- 4-ィ 2 -ブロモ -6-エトキシナフ夕レン（5.3g)を THF (40ml)に溶解し、 マグネシウム (0.515g)およびよう化メチル（1滴）を加えて激しく攪拌し、 マグネシウムを溶解 させた。 反応液を氷冷して 4-ホルミル- 1-トリチルイミダゾ一ル（7g)の THF (80ml)溶液を 30分で滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液（40ml)と水（40ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル で洗浄すると（ 6 -エトキシナフ夕レン- 2 -ィル) -（1 -トリチル- 1 H-ィミダゾ- ル -4-ィル）メタノール（6.3g)が無色粉末として得られた。 本品（6.3g)をジクロ ロメタン（120ml)に溶解し、 二酸化マンガン（6g)を加えて室温で一夜攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 濾液を濃縮した。 残留物を THF-酢酸ェチルから結 晶化させ表題化合物 （5.5g) を無色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) d： 1.40 (3H, t, J=7Hz), 4.08 (2H, q, J=7Hz), 7.00-7.35 (17H, m), 7.47 (1H, d, J = l.4Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.84 (1H, s). IR ( Br) :1620, 1520, 1469, 1263, 1182 cm"'.
(ii) l-(6-エトキシナフ夕レン- 2-ィル） -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾ - ルー 4 -ィル） - 2 -メチル- 1-プロパノ一ルの製造
( 6 -エトキシナフタレン- 2 -ィル) -（1 -トリチル- 1 H-イミダゾ-ル- 4 -ィル） ケトン（3.0g)を THF (45ml)に溶解し、 氷冷下イソプロピルマグネシウムクロ リド THF溶液（2M, 4ml)を滴下した。 反応液を室温で 30分間かき混ぜた後、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液（20ml)と水（20ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルージ ィソプロピルエーテルから結晶化させると表題化合物（1.72g)が無色粉末とし て得られた。 結晶化母液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン一 酢酸ェチル = 1 : 2)に付して精製し、 表題化合物（0.43g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) d： 0.75 (3H, d， J=6.8Hz)， 0.94 (3H, d, J=6.8Hz),
1.47 (3H, t, J=7Hz), 2.40-2.60 (1H, m), 3.64 (1H, s), 4.16(2H, q, J=7Hz), 6.80 (1H, s), 7.05-7.45 (18H, m), 7.50-7.75 (3H, m), 7.93 (1H, s).
IR (KBr) :2974, 1603, 1489, 1473, 1394 cm—1. (iii) 1- (6 -エトキシナフ夕レン- 2-ィル） -1-(1 H-イミダゾ-ル -4-ィル)- 2-メチル -卜プロパノールの製造
1 - ( 6 -エトキシナフ夕レン- 2 -ィル） - 1 - (卜トリチル- 1 H-ィミダゾ-ル- 4 - ィル） - 2-メチル-卜プロパノール（0.60g)を酢酸（10ml)に溶解し、 10%パラジゥ ム炭素（0.2g)を加えて水素雰囲気中 50°Cで 2時間、 60°Cで 3時間攪拌した。 触媒 をろ別し、 濾液を濃縮乾固した。 THF—酢酸ェチルから再結晶すると表題化 合物 (0.21 g )が無色粉末晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13) d： 0.81 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz),
1.47 (3H, t, J=7Hz), 2.60-2.80 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.99(1H, s), 7.09- 7.15(2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.8Hz), 7.71 (lh, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J = l.8Hz).
IR (KBr) :2976, 1633, 1604, 1504, 1473, 1392, 1260, 1219 cm"'.
参考例 4
N - { 6 - [ 1 -ヒドロキシ- 1 - ( 1 H -イミダゾール- 4 -ィル） - 2 -メチルプロピル] ナフ夕レン- 2 -ィル }ァセ夕ミドの製造
(i) N-{ 6 - [ 1 -ヒドロキシ - 2 -メチル-卜（ 1 -トリチル- 1 H-ィミダゾール- 4 -ィル）プ口ピル]ナフ夕レン- 2 -ィル }ァセタミドの製造
1 - {6- [(ジフエニルメチレン）ァミノ]ナフ夕レン- 2-ィルト 2-メチル -1-(1 -トリチル- 1 H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -卜プロパノール（15.0 g)を THF (5 ml)-メタノール（5 ml)に溶解させ酢酸ナトリウム（285 mg)と塩酸ヒドロキシル ァミン（181 mg)を加え室温で 20分間撹拌した。 0.1規定水酸化ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 1- (6-ァミノナフ タレン - 2 _ィル) - 2 -メチル-卜（ 1 -トリチル- 1 H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル) -卜 プロパノールの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。 本品をジクロロメタン (100 ml)に溶解させピリジン（5.3 ml)と無水酢酸（4.1 ml)を加え室温で 40分 間撹拌した。 飽和重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出、 乾燥後溶媒を留去し た。 残留物を酢酸ェチルから再結晶を行うことにより淡赤色結晶の表題化合物 (11.6 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 6.87 (1H, d， J = l.4 Hz), 7.10—7.15 (6H, m), 7.32-7.54 (12H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.92 (1H, s)， 8.15 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
IR (KBr) ： 3058, 2969, 1686, 1611, 1547, 1493, 1445, 1298, 1011, 766, 747, 700 cm—'.
(i i) N- { 6- [ 1 -ヒドロキシ-卜（ 1 H-イミダゾ一ル- 4-ィル） - 2 -メチルプロ ピル]ナフタレン- 2-ィル }ァセタミドの製造
N- {6-[1-ヒドロキシ- 2-メチル -卜（1-トリチル- 1 H-イミダゾ一ル- 4-ィ ル）プロピル]ナフ夕レン- 2-ィル }ァセタミド （11.5 g)とピリジン塩酸塩（390 mg)をメタノール（8ml)に溶解させ、 60°Cで 2時間撹拌した。 放冷後、 飽和重曹 水で中和後、 溶媒を留去し、 残留物を濾過、 エタノールで洗浄した。 濾液を濃 縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液， ジクロロ メタン：メタノール =30 : 1— 10 : 1)により精製後、 酢酸ェチルから再結 晶を行い、 淡赤色粉末の表題化合物（5.52 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.79 (3Η, d， J=6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (3H, s)， 2.63-2.76 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.43-7.54 (3H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s)， 8.11 (1H, s).
IR (KBr) ： 3248, 2971, 1669, 1609, 1586, 1557, 1495, 1391, 1296, 818 cm—1. 参考例 5
1- (6, 7-ジメトキシナフタレン- 2-ィル) -卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル) - 2-メチル -1-プロパノールの製造
(i)2, 3-ジメトキシナフ夕レン- 6-カルボン酸ェチルの製造
リチウムジイソプロピルアミド THF溶液（2M; 651111)を丁^^？ (100 ml)で希釈し 、-78t:に冷却した。 ェチル 1， 3-ジォキサン- 3-プロパノエート（20.12 g)の T HF (30 ml)溶液をゆっくりと滴下し - 78°Cで 1時間撹拌した。 3， 4-ジメトキ シベンズアルデヒド（17.59 g)の THF (40 ml)溶液をゆっくりと滴下し、 -78 で 1時間撹拌した後、 室温まで昇温した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し.乾燥後濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢 酸ェチル =2: 1)に付して精製すると， 3-(3， 4-ジメトキシフエ二ル） -2-(1, 3 -ジ ォキサン- 2-ィルメチル) -3 -ヒドロキシプロピオン酸ェチル（33.09 g)が油状物 として得られた。本品をトルエン （400 ml)で希釈し、 ポリリン酸（54 g)を加え て、 100°Cで 15分撹拌した。 冷後、 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後 > 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へ キサン：酢酸ェチル =4: 1)に付して精製した後、酢酸ェチル -へキサンから結晶化 させると表題化合物（16.01 g)が無色固体として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.44 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s)， 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.21 (1H， s), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 8.45 (1H, m)
IR (KBr) ： 2978, 1713, 1489, 1238 cm—1
(ii) (6, 7-ジメトキシナフ夕レン- 2-ィル）メタノールの製造
水素化リチウムアルミニウム（2.77 g)を THF (200 ml)に加え、 O に冷却し た後、 2, 3-ジメトキシナフタレン- 6-カルボン酸ェチル （14· 30 g)をゆっくり と加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を乾燥後濃縮し、残留物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテルか ら再結晶し無色固体の表題化合物（9.73 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.99 (3Η, s), 4.00 (3H, s)， 4.80 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.60-7.72 (2H, m)
IR (KBr) ： 3299, 1514, 1497, 1262, 1161, 856 cnf'
(iii) 6, 7-ジメトキシ -2-ホルミルナフ夕レンの製造
(6, 7-ジメトキシナフ夕レン- 2-ィル）メタノール（9.26 g)を用いて、 参考例 1 -（ii)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物（7.40 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.04 (6Η, s), 7.17 (1H, s), 7.26 (1H, s)， 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 8.19 (1H, m), 10.10(1H, s) IR (KBr) ： 1688, 1487, 1211, 1157 cm"1
(iv) (6, 7-ジメトキシナフタレン- 2-ィル）（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）ケト ンの製造 4 -ブロモ -1H—イミダゾ一ル （1.95 g) を THF (30 m l ) に溶解した後、 — 78°Cに冷却し，卜ブチルリチウムのペンタン溶液 （1.7 M; 20m l ) を加え た。 0°Cで 1. 5時間撹拌した後 >再び一 78 °Cに冷却し、 6, 7-ジメトキシ -2 -ホ ルミルナフタレン （3.32 g) の THF溶液 （20 m l) を加えた。一 78°Cから 室温まで昇温した後、 16時間室温で撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液、 ジクロロメタン：メタノール =10： 1) にて 精製し、 ジクロロメタン -メタノールから再結晶して、 無色固体の表題化合物
(1.31 g)を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.93 (3Η, s), 3.94 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.53 (1H, s)， 7.80-8.03 (5H, m), 8.72 (1H, brs)
IR (KBr) ： 3088, 1636, 1508, 1489, 1260, 1159, 883 cm"1
(v) l-(6, 7-ジメトキシナフタレン- 2-ィル) -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル )_ 2-メチル -1-プロパノールの製造
(6, 7-ジメトキシナフ夕レン- 2-ィル）（1 H-イミダゾール- 4-ィル）ケトン (0.804 g)を用いて、 参考例 l-(iv)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合 物（0.613 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.81 (3H， d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.60- 2.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = l.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, s)， 7.41-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = l.4 Hz)
IR (KBr) ： 3322, 2965, 1510, 1254, 1163, 731 cm'1
実施例 1
(一） - 1 - (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 1一 （1 H—イミ ダゾ一ルー 4—ィル） 一 2 _メチル _ 1—プロパノールと（-)-8 -ヒドロキシ- 7 ， 9ージォキサ— 6—フエニル— 8—ホスファスピロ [4. 5]デカン— 8—オン の塩の製造
1 - (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） _ 1 _ (1 H—イミダゾー ルー 4一^ ίル） ― 2—メチルー 1—プロパノールのラセミ体 200mg及び (- )-8- ヒドロキシ- 7， 9—ジォキサ一 6—フエ二ルー 8—ホスファスピロ [4. 5]デ カン— 8—オン 164. 4mgをエタノール 4. 0 m 1に加熱溶解した。 室温 下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 1 53. 7mgの白色結晶を得た。 HPLC 分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマ一過剰率は 92 %deであった。
この塩 1 5 lmgにエタノール 1. 5m 1を加えて、 そのまま 3日間放置し た。 結晶をろ過し、 1 30. 5mgの白色晶を得た。 （収率 72.2¾) HPLC分析 （ 条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。
実施例 2
(-) - 1 - (6， 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 1 _ (1 H—イミ ダゾールー 4—ィル） _ 2—メチルー 1 _プロパノールの製造
1— (6, 7—ジメトキシナフ夕レン— 2—ィル） 一 1— (1 H—イミダゾール 一 4—ィル） 一 2—メチルー 1—プロパノールのラセミ体 1. Og及び（-）-8-ヒド 口キシ- 7， 9—ジォキサ— 6—フエニル— 8—ホスファスピロ [4. 5]デカン — 8 _オン 822 mgをエタノール 21 m 1に加熱溶解し、室温で 6時間攪拌後析 出物を濾過して、 670 mgの白色結晶を得た。 （収率 74%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。
この塩 665 mgを 25%アンモニア水 150mg、 水 20ml、 酢酸ェチル 20mlに添加し 、 室温で 30分撹拌後分液した。 有機層を減圧下濃縮し、 368mgの乾固物を得た 。 （収率 74%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 鏡像体過剰率は 99 eeであった。 実施例 3
(-) 一 1一 (6, 7—ジメトキシナフタレン一 2—ィル） 一 1— (1 H—イミ ダゾールー 4—ィル） 一 2—メチルー 1一プロパノールとリン酸水素 (R)—(—） ー 1， 1，ービナフチル— 2， 2 ' 一ジィルの塩の製造
1 - (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） — 1— (1 H—イミダゾー ル—4一ィル） — 2—メチル— 1—プロパノールのラセミ体 50mgおよびリ ン酸水素（R)— (—）— 1， 1，ービナフチルー 2， 2 ' —ジィル 53. 4m gを エタノール 0. 9m lに溶解したのち、 濃縮乾固した。 乾固物にァセトニトリ ル 0. 3mし 水 0. 3 mlを加えると結晶化した。 これに更にテトラヒドロ フラン 0. 3m lを添加して、 加熱しながら溶解し、 室温下で 1時間攪拌した 。 析出物をろ過し、 24. 5mgの結晶を得た。 （収率 47%) HPLC分析 （ 条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 75 %d eであった。
実施例 4
(一） - 1 - (6， 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 1一 （1 H—イミ ダゾ一ルー 4 ίル） 一 2—メチル— 1一プロパノールと （_)— 2-ヒドロキシ - 5, 5—ジメチル— 4一フエニル— 1， 3, 2—ジォキサホスホリナン一 2— オンの塩の製造
1— (6, 7—ジメトキシナフ夕レン— 2—ィル） 一 1— (1 H—イミダゾー ル—4—ィル） ― 2—メチル— 1一プロパノール のラセミ体 20 Omg及び （ _)ー2-ヒドロキシ -5, 5 _ジメチルー 4 _フエ二ルー 1 , 3， 2—ジォキサ ホスホリナン— 2—オン 148mgをエタノール 5m lに溶解し、 室温下で 一晩放置した。 析出物を濾過したところ、 1 17. 6mgの白色結晶が得られ た。 （収率 68%) このうち 1 17mgをイソプロパノール 1m l およびェ 夕ノール 2mlに懸濁し、 室温下で 3時間攪拌した。 結晶をろ過し、 93. 0 mgの白色晶を得た。 （収率 54%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオ マ一過剰率は 97 %d eであった。
実施例 5
(一） - 1 - (1H—イミダゾール— 4一ィル） _ 1一 （6—メトキシ— 2— ナフチル） 一 1—ブ夕ノールと（一）一4一 （2—クロ口フエニル） -2-ヒドロキ シ— 5, 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2—オンの塩の
1— (1H—イミダゾール -4—ィル） — 1— (6—メトキシ— 2 _ナフチル ) 一 1—ブ夕ノール のラセミ体 4 Omg及び（一）一 4— (2—クロ口フエニル ヒドロキシ— 5, 5—ジメチル— 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン _ 2 —オン 37. 3mgをエタノール 0. 3ml、 テトラヒドロフラン 0. 2m 1に溶解し一晩冷蔵庫中で保存した。 翌日析出物を濾過し、 4. lmgの結晶 を得た。 （収率 1 1%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー 過剰率は 76%d eであった。
実施例 6 (-) 一 1一 （6—エトキシー 2—ナフチル） 一 1一 （1H—イミダゾールー 4—ィル） 一 2—メチル _ 1一プロパノールと（-)-4— (2、 4—ジクロロフ ェニル） -2-ヒドロキシー 5， 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナ ン— 2—オンの塩の製造
1一 （6—エトキシ— 2 _ナフチル） — 1— (1H—イミダゾール— 4 f ル） — 2—メチル— 1一プロパノール のラセミ体 4 Omg及び (-）-4— (2、 4ージクロ口フエ二ル） - 2-ヒドロキシ— 5， 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォ キサホスホリナン一 2—オン 40. lmgをエタノール 0. 4m lに溶解し 、 メタノール 0. 4m 1を加え 6日間室温で放置した。 これにエタノール 0 . 4mし イソプロパノール 0. 4m lを加えて攪拌後、 析出物を濾過し 26 . 3mgの結晶を得た。 （収率 66%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジ ァステレオマー過剰率は 79 % d eであった。
実施例 7
(+ ) — N— { 6 - [1ーヒドロキシ— 1— (1H—イミダゾールー 4ーィル ) 一 2—メチルプロピル] ナフ夕レン一 2—ィル } ァセ夕ミドと（ + )-2-ヒドロ キシ -4- (2—メトキシフエ二ル） 一 5， 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサ ホスホリナン一 2一オンの塩の製造
N- {6- [1—ヒドロキシー 1 _ (1H—イミダゾ一ル—4—ィル） —2 一メチルプロピル] ナフ夕レン一 2—ィル } ァセ夕ミド のラセミ体 5 Omg及 び（ + )-2-ヒドロキシ -4- (2—メトキシフエ二ル） _ 5， 5—ジメチル— 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン一 2 _オン 42mgをエタノール 0. 9m l に加熱しながら溶解し、 〉99%d eの種晶を加えて、 冷蔵庫内で一晩放置し た。 析出物をろ過し、 2 1. 7mgの結晶を得た（収率 47%) HPLC分析 （条 件 B) の結果、 ジァステレオマ一過剰率は 99 %d eであった。
実施例 8
(一） - 1一（1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル）一 1—(6—メトキシナフタレン 一 2—ィル）—2—メチルー 1—プロパノールの製造
1— (1 H— ^ f ミダゾ一ル一 4—ィル一 1— (6—メトキシナフタレン一 2— ィル）一 2—メチルー 1一プロパノール のラセミ体 24 gをテトラヒドロフラ ン 60m l、 エタノール 630m 1に加熱溶解した。 この溶液に（-)-4 _ ( 2、 4ージクロ口フエ二ル） - 2-ヒドロキシー 5, 5—ジメチルー 1， 3, 2— ジォキサホスホリナン一 2—オン 25. 2 gとエタノール 20m lを添加し た。 〉99%d eの種晶を加え、 室温下一晩攪拌し、 析出物をろ過、 乾燥して 2 3. 5 gの結晶を得た。 HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率 は 89 %d eであった。
上記塩をエタノール 400m l、 テトラヒドロフラン 40m l， メタノー ル 10m lに懸濁し、 一晩攪拌した。 ろ過乾燥して得られた結晶は 20. 4 g であった。 （収率 86%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過 剰率は 98 %d eであった。
この結晶 20. 4 gをエタノール 30 Om 1およびテトラヒドロフラン 3 Om lに懸濁して、 室温下で一晩攪拌した。 ろ過乾燥して 18. 6 gの結晶を 得た。 （回収率 91 %) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 99 %d eであった。
精製した塩を水 約 30 Om 1、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 32m 1中で
5時間攪拌した。 分解後、 固液分離し、 温水で洗浄した。 得られた結晶は 8.
6 gであった。 （回収率 96 %) HPLC分析 （条件 B) の結果、 鏡像体過剰率は 9
8 % e eであった。
融 点： 179-181°C
実施例 9
(一） 一 1— (1H Γミダゾ一ル— 4—ィル）一 1一（6—メトキシナフ夕レン —2—イリレ）一 2—メチル一 1一プロパノールと（一）一 4- (2—クロ口フエニル ) -2-ヒドロキシ— 5, 5—ジメチル— 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2 一オンの塩の製造
1—(1H—イミダゾールー 4—ィルー 1一（6—メトキシナフ夕レン— 2一 ィル）一 2—メチル— 1一プロパノール のラセミ体 20 Omgをテトラヒドロ フラン 0. 5m 1、 エタノール 3. 5m lに懸濁し、 加熱しながら溶解した 。 （一）— 4- (2—クロ口フエニル） -2 -ヒドロキシー 5， 5—ジメチル— 1， 3 ， 2—ジォキサホスホリナン一 2—オン 1 88mg、 エタノール 1. 5m l を添加し室温下で一晩放置した。 結晶をろ取乾燥し、 1 8 1. 9 mgを得た。 （ 収率 94%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 9 1 %d eであつ 7こ。
実施例 1 0
(-) 一 1— (1 H—イミダゾ一ル— 4ーィル） _ 1— (6—メトキシナフ夕レン ― 2—ィル）— 2—メチル一 1一プロパノ一ルと（—）—4- (4一クロ口フエニル ) -2-ヒドロキシ _5， 5—ジメチル— 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2 一オンの塩の製造
1— (1 H— ^ f ミダゾ一ル— 4—ィルー 1一（6—メトキシナフ夕レン— 2― ィル）一 2—メチルー 1—プロパノール のラセミ体 20 Omg をァセトニト リル 0. 5m 1、 エタノール 2. 5m lに加熱溶解し、 （―）ー4_ (4一クロ 口フエニル） -2-ヒドロキシ _ 5， 5—ジメチルー 1， 3, 2—ジォキサホスホ リナン— 2—オン 188mgおよびエタノール 0. 5m lを添加し、 室温下 で 2日間放置した。 析出物をろ取、 乾燥して得られた結晶は 1 07. 4mgで あった。 （収率 55%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰 率は 82 %d eであった。
実施例 1 1
(一） — 1— (1 H—イミダゾールー 4一ィル）— 1一（6—メトキシナフ夕レン - 2—ィル）一 2—メチルー 1—プロパノールと（-）- 2-ヒドロキシ- 4- (2—メ トキシフエ二ル） — 5, 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2一オンの塩の製造
1—(1H—イミダゾ一ル一 4—ィルー 1—(6—メトキシナフ夕レン— 2— ィル）—2—メチルー 1一プロパノール のラセミ体 20 Omgをァセトニトリ ル 0. 5m 1、 エタノール 2. 5m lに懸濁し、 加熱しながら溶解した。 （- )-2-ヒドロキシ- 4- (2—メトキシフエ二ル） — 5, 5—ジメチルー 1, 3, 2 —ジォキサホスホリナン一 2—オン 1 8 lmgおよびエタノール 1. Om l を添加し、 室温下で一晩放置した。 晶出が認められなかったため、 更にァセト 二トリル 0. 3m 1を加えて冷蔵庫内で一晩放置した。 析出物をろ取、 乾燥し て得られた結晶は 124. lmgであった。 （収率 65%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 8 1 %d eであった。
実施例 12
メチル 6— [1—ヒドロキシ— 1 _ (1H—イミダゾ一ルー 4一^ Γル） 一 3— メチルブチル ]_ 2—ナフトエー卜と （R) — （ + ) -4- (2—クロ口フエ二 ル） 一 5， 5—ジメチル— 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン一 2—オール 2— ォキシドの塩の製造
メチル 6— [1—ヒドロキシ— 1 _ (1H—イミダゾ一ルー 4一ィル） —3 一メチルブチル ]— 2—ナフトエート のラセミ体 25 Omg及び （R) - ( + ) ー4— (2—クロ口フエニル） — 5, 5—ジメチル— 1, 3, 2—ジォキサホス ホリナン一 2—オール 2—ォキシド 204. 5mgをエタノール 2. 5 m 1に加熱溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 1 70. Omg の白色結晶を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマー過剰率 は 74%deであった。
この塩 169mgにエタノール 2. 8m lを加えて、 室温下でー晚撹拌した。 結晶をろ過し、 1 10. 4mgの白色晶を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結 果、 ジァステレオマー過剰率は 95 %d eであった。
この塩 109mgにエタノール 1. 5m lを加えて、 室温下で 3日間放置し た。 結晶をろ過し、 87mgの白色晶を得た。 （収率 39%) HPLC分析 （条 件 D) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。
実施例 13
メチル 6— [1ーヒドロキシ— 1一 （1H—イミダゾールー 4—ィル） — 3— メチルプチル]一 2—ナフ卜エー卜と （R) — （ + ) —4— （2, 4—ジクロロ フエニル） 一 5, 5—ジメチルー 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2—オール 2 _ォキシドの塩の製造
メチル 6 _ [1—ヒドロキシ— 1— ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル） 一 3 —メチルブチル]— 2—ナフトェ一ト のラセミ体 5 Omg及び （R) - ( + ) 一 4— (2, 4—ジクロロフエニル） 一 5, 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサ ホスホリナン— 2—オール 2—才キシド 45. 6mgをエタノール 0. 5m 1に加熱溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 40. 4mgの 白色結晶を得た。 （収率 85%) HP LC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオ マー過剰率は 60 %deであった。
実施例 14
メチル 6— [1—ヒドロキシー 1一 （1H f ミダゾール—4—ィル） — 2— メチルプロピル]— 2—ナフトエー卜と （S) -(— )— 4— (2—クロ口フエ二 ル） 一 5, 5—ジメチルー 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン一 2—オール 2― ォキシドの塩の製造
メチル 6— [1—ヒドロキシ— 1— (1H—イミダゾール— 4—ィル） —2 一メチルプロピル]一 2—ナフトエート のラセミ体 67mg及び （S) - (―) -4- (2—クロ口フエニル） — 5, 5—ジメチル— 1, 3， 2—ジォキサホスホ リナンー 2—オール 2—ォキシド 57. 2mgをエタノール 0. 9 m 1に溶 解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 46. lmgの白色結晶を 得た。 HPLC分析 （条件 C) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 7 1 %d e であった。
この塩 43. 6mgにエタノール 1. 3m lを加えて、 30分間還流後室温 下でー晚撹拌した。 結晶をろ過し、 22. 5mgの白色晶を得た。 （収率 39 %) HPLC分析 （条件 C) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 98 %d eで あつ 7こ。
実施例 1 5
6— [1ーヒドロキシ一 1— (1H—イミダゾール— 4一ィル） — 3—メチル プチル]— N—メチルー 2—ナフ夕ミドと （R) — ( + ) —4— (2—クロロフ ェニル） 一 5, 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2—オール 2—才キシドの塩の製造
6 _ [1—ヒドロキシ— 1一 （1H—イミダゾ一ル—4—ィル） 一 3—メチル プチル]— N—メチルー 2—ナフタミド のラセミ体 50mg及び （R) - ( + ) — 4— (2—クロ口フエニル） — 5, 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホス ホリナン— 2—オール 2—ォキシド 41. Omgをァセトニトリル 0. 3m 1、 エタノール 0. 3m lに溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過し て、 34mgの白色結晶を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマ —過剰率は 81 %d eであった。
この塩 3 lmgに卜プロパノール 1. Om 1を加えて加熱溶解し、 室温下で 一晩放置した。 結晶をろ過し、 1 5. 6mgの白色晶を得た。 （収率 38%) H PLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマ一過剰率は 99 %d eであった 。
実施例 16
6— [1—ヒドロキシー 1一 （1H—イミダゾールー 4 ィル） 一 3 メチル プチル]— N—メチルー 2—ナフ夕ミドと （S) - (―) —4— (2, 4—ジクロ 口フエニル） 一 5, 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン— 2ーォー ル 2—才キシド の塩の製造
6_[1—ヒドロキシー 1— (1H—イミダゾールー 4 Γル） — 3—メチル ブチル]一 N—メチル— 2 ナフ夕ミド のラセミ体 50mg及び （S) — (- ) —4— (2, 4—ジクロロフエニル） 一 5, 5—ジメチル一 1, 3, 2—ジォキ サホスホリナン— 2—オール 2—ォキシド 46. lmgをァセトニトリル 0 . 3mし エタノール 0. 3m lに溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を 濾過して、 36. 6 mgの白色結晶を得た。 （収率 76%) HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマ一過剰率は 70 %d eであった。
実施例 17
6— [1—ヒドロキシ 1一 （1H—イミダゾ一ル—4—ィル） プロピル]一 \ ーメチルー 2—ナフ夕ミドと （R) — （ + ) —4— （2 クロ口フエニル） ― 5, 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン一 2—オール 2—ォキ シドの塩の製造
6— [1ーヒドロキシ— 1一 （1H f ミダゾ一ルー 4 ィル） プロピル]—N— メチル—2—ナフ夕ミド のラセミ体 50mg及び （R) — （ + ) —4— (2 —クロ口フエニル） — 5, 5 ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン 2 一オール 2—ォキシド 44. 7mgをジメトキシェタン 0. 5mし イソプ 口ピルアルコール 0. 1m lに溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過 して、 45. 7mgの白色結晶を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァ ステレオマー過剰率は 58 %d eであった。 この塩 42mgにテトラヒドロフラン 1. 6m 1、 イソプロパノール 0. 2m 1を加えて、 室温下で一晩放置した。 結晶をろ過し、 28. 8mgの白色晶を 得た。 （収率 67 %)HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマー過剰率 は 79 %d eであった。
実施例 1 8
6_[1—ヒドロキシー 1— (1H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 一プロピル]— N 一メチル一 2—ナフ夕ミドと （R) - ( + ) -4- (2—クロ口フエニル） 一 5， 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン一 2—オール 2—ォ キシドの塩の製造
6— [1ーヒドロキシー 1一 （1H—イミダゾール— 4一ィル） 一プロピル]—N 一メチル— 2—ナフ夕ミド のラセミ体 '50mg及び （R) - ( + ) —4— ( 2—クロ口フエニル） — 5， 5 _ジメチルー 1, 3， 2—ジォキサホスホリナ ン一 2—オール 2—ォキシド 44. 7mgをジメトキシェタン 0. 8m l、 イソプロピルアルコール 0. 1 5m lに溶解した。 室温下で一晩撹拌し、 析出 物を濾過して、 7 5. 5mgの白色結晶を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結 果、 ジァステレオマ一過剰率は 10%d eであった。
この塩 74mgにテトラヒドロフラン 1. 0m 1、 イソプロパノール 1. Om 1を加えて、 室温下で 6時間撹拌した。 結晶をろ過し、 27. 5mgの白色晶 を得た。 HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 70%d eであった。
この塩 26. 5mgにテトラヒドロフラン 1. Om 1、 イソプロパノール 0. 5m 1を加えて、 室温下で一晩撹拌した。 結晶をろ過し、 1 2. 8mgの白色 晶を得た。 （収率 28%) HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマー 過剰率は 99 %d eであった。
mp ; 1 85 - 1 86 °C
実施例 1 9
6— [1ーヒドロキシ— 1一 （ 1 H—イミダゾ一ル— 4—ィル） プロピル]— N ーメチルー 2—ナフ夕ミドと （R) - ( + ) —4— （2, 4—ジクロロフェニル ) - 5, 5—ジメチルー 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2—オール 2一才 キシド の塩の製造
6— [1—ヒドロキシー 1— (1H—イミダゾール— 4—ィル） プロピル]— N— メチル—2—ナフ夕ミド のラセミ体 50mg及び （R) ― ( + ) — 4— (2, 4—ジクロロフエニル） _5， 5—ジメチルー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナン —2—オール 2—ォキシド 50. 3mgをジメトキシェタン 0. 5mし メ 夕ノール 0. lm 1に溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 2 3. 7mgの白色結晶を得た。 （収率 47%)HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 69%d eであった。
実施例 20
6— [1—ヒドロキシ— 1一 （1H— ^ Γミダゾ一ルー 4 _ィル） プロピル]一 N —メチル一 2—ナフ夕ミドと （R) - ( + ) —4— (2—メトキシフエニル） — 5, 5—ジメチルー 1， 3， 2—ジォキサホスホリナン一 2一オール 2—ォ キシド の塩の製造
6 _[1—ヒドロキシ _ 1 _ (1H—イミダゾ一ルー 4—ィル） プロピル]— N 一メチル—2—ナフタミド のラセミ体 5 Omg及び （R) — （ + ) -4- (2 —メトキシフエ二ル） _5， 5—ジメチルー 1, 3， 2—ジォキサホスホリナン— 2—オール 2—ォキシド 44. Omgをジメトキシェタン 0. 5m l、 メタ ノール 0. 1m lに溶解した。 室温下でー晚静置し、 析出物を濾過して、 32 . lmgの白色結晶を得た。 （収率 68%)HPLC分析 （条件 D) の結果、 ジ ァステレオマ一過剰率は 56 %d eであった。
実施例 2 1
(1) ェチル 1—ベンゾィルシクロペンタンカルボキシレートの製造 ジョードブタン 17.1 g(55ミリモル）、 炭酸ナトリウム 35 g(330 ミリモル）、 170 mlを混合し、 55〜60°Cで一夜攪拌した。 反応終了液を氷水中に注ぎ込み齚 酸ェチル 100 mlで 2回抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （へキサン：酢酸ェチル =9:1) をし て表題化合物を無色油状物として 7.9 g (58%)得た。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ :0.97 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1· 66〜1· 78 (4H, m), 2.28 〜2.40 (4H, m), 4.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.86 (2H, d， J=7.3 Hz), 7.39〜7.51 (3H, m)
IR (neat) v cm"': 2959, 1734, 1685
(2) ェチル 1一（1ーヒドロキシフエニルメチル）シクロペンタンカルボキシ レートの製造
(S) - tBuBisP*- RuBr2 5 mgを反応器に入れ脱気、 アルゴン置換後、 ェチル 1 _ ベンゾィルシクロペンタンカルボキシレート 246 mg(l mmol)とメタノール （脱 気） 5 mlの混合液を添加した。 室温、 水素圧 6kg/cm2下、 一夜攪拌し、 反応終 了液を濃縮乾固した。 これを濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精 製 （へキサン：酢酸ェチル =3:1) をして無色油状物 150mg(61%)を得た。 高速液 体クロマトグラフィー（条件（B) )により鏡像体過剰率を測定したところ 95.0¾ eeであった。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ :1.20 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.56〜2. 17(8H, m), 3.49 (1H, d, J=6.3 Hz) 4.11〜4.14 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=6.3 Hz) 7.25〜 7.30 (5H, m)
IR (NaCl) v cm—1: 3496, 2957, 1717
(3) 卜（卜ヒドロキシ -卜フエニルメチル） -卜ヒドロキシメチルシクロペン夕 ンの製造：
水素化リチウムアルミニウム 1.05 g(27.6 匪 ol)をエーテル 80 ml懸濁し— 20 〜- 30°Cに冷却した。 これにェチル 1一（1—ヒドロキシフエニルメチル）シク 口ペンタンカルボキシレート 14.118.4誦 olのエーテル 10 ml溶液を - 20 以下 を保って滴下した。 20°Cで 1時間、 室温で 3時間攪拌した後、 20°Cに冷却 し 10%-NaHS04水溶液 40mlを滴下した。 0°Cで 30分間攪拌し、 デカンテ一シヨン によりハルッを除去した。 エーテル 100 mlで 1回洗浄後、 有機層を合わせて水 洗し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 これを濃縮乾固して無色油状物 3.12 gを得た。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) <5： 1.49〜1.80 (8H, m) 2.97 (1H, brs), 3.20 (1H, brs), 3.37 (1H, dd, J = l.8 and 10.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.9Hz), 4.71 (1H, s), 7.26 ~7.40 (5H, m). (4) 8-クロ口- 7， 9-ジォキサ- 6-フエニル -8-ホスホスピロ [4.5]デカン- 8-オン の製造：
卜（卜ヒドロキシフエニルメチル） -卜ヒドロキシメチルシクロペンタン 3.0 g(14.5 匪 ol)をジクロロメタン 16 mlで希釈し、 還流下、 ォキシ塩化リン 2.38 g(15.5 iMol)のジクロロメタン 12 ml溶液を 30分間掛けて滴下した。 滴下後、 5時間還流した。 反応終了液を濃縮し、 エーテル (乾燥） 5 mlを加えて氷冷下、 30分間した。 これを濾過して白色結晶 3.0 gを得た。 母液を濃縮乾固しエーテ ル 5 mlを加えて氷冷下、 30分間した。 これを濾過して第二結晶 0.28 gを得た 。 全収率 79%。
(5) 8-ヒドロキシ -7, 9-ジォキサ -6-フエニル- 8-ホスホスピロ [4.5]デカン - 8- オンの製造：
水酸化ナトリウム 0.67 gを水 8 mlに溶解した液を 95〜100°Cに加温し、 8-ク口 口- 7, 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスホスピロ [4.5]デカン- 8-オン 3.2g(ll.2 腿 ol)を粉末のまま 30分間掛けて添加して、 同温下、 20分間撹拌した。 反応液 を 6(T まで放冷した後、 濃塩酸 3 mlを添加し 13〜15°Cに冷却した。 析出した 白色結晶を濾過し、 水 2 ml、 エーテル 2 mlで順に洗浄後、 減圧乾燥して白色結 晶 2.6 g(87¾を得た。 この生成物の鏡像体過剰率を高速液体クロマトグラフィ 一で測定したところ 91% eeであった。
これをエタノールに加熱溶解し、 再結晶して白色結晶 1.5 g (回収率 58 ) を得 た。 これの鏡像体過剰率を高速液体クロマトグラフィー （条件 （A) ) にて測 定したところ 99% ee以上であった。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ :0.76〜1.74 (8H， m) 3.93 (1H, dd, J-ll.1 and 24.4 Hz) , 4.20 (1H, d, J = ll.1Hz) , 5.43 (1H, s) , 7.33〜7.41 (5H, m).
IR (KBr) v cm—1: 2292, 1734, 1205.
[aY = 一 60.8° (c=l,0, メタノール）
実施例 22
(1) ェチル 1一 （ 1ーヒドロキシ一 1一フエニルメチル） シクロペンタン カルポキシレートの製造：
N, N-ジメチルホルムアミド 400 mlにベンゾィル酢酸 ェチルエステル 25. lg (0.13 mol)、 1,4-ジョードブタン 40.47g (0.13 g)および無水炭酸ナトリウム 82.7 g (0.78 mol)を加え 60°Cで 15.5時間撹拌した。 反応液を 1 Lの水に加え て酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ卜リゥムで 脱水し、 濃縮した。 赤色残留液 33.5 g をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル /へキサン =1Z4) で精製し、 表題化合物を無色油状物として 24.67 g得た。 （収率 77%)
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ： 0.97 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.64〜1.79 (4H, m), 2.26〜2.44 (4H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz ), 7.29〜7.52 (3H, m), 7.80 〜7.91 (2H, m).
(2) 1 - (ヒドロキシフエニルメチル） 一 1—ヒドロキシメチルシクロペン タンの製造：
窒素気流下脱水エーテル 8 mlに水素化リチウムアルミニウム 0.38 g(0.01 mol) を懸濁させ室温下撹拌しながらェチル 1— (1 _ヒドロキシ— 1一フエニル メチル） シクロペンタンカルボキシレート 2.46 g (0.01 mol)を 8 mlの脱水ェ 一テル溶液として 30分で滴下した。 滴下終了後ゆっくり還流しながら 30分撹 拌し、 その後氷冷下 10%炭酸水素ナトリウム水 lmlをゆっくり滴下した。 次い で 20%水酸化ナトリウム水 2 mlを滴下し、 エーテル層を傾瀉で取り、 残渣を 10 mlのエーテルで 2回洗浄した。 エーテル層を併せ、 無水硫酸マグネシウムで脱 水した後濃縮した。 残留液 2.01 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zへキサン =2Z3) で精製し、 表題化合物を無色油状物として 1.8 g得 た。 （収率 87%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06-1.11 (1Η, m), 1.50-1.63 (5H, m), 1.70〜 1.81 (2H, m), 2.95 (1H, t), 3.16 (1H, d), 3.38 (1H, dd, J = 5.3 Hz , 11.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 3.4 and 11.0 Hz), 4.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.26 〜7.40 (5H, m).
(3) 8-クロ口- 7, 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5]デカン- 8 -才 ンの製造：
1一 （ヒドロキシフエニルメチル） _ 1—ヒドロキシメチルシクロペンタン 23.3 g (0.113 mol) を 90 ml のジクロロメタンに溶解し、 加熱還流下撹拌しな がらォキシ塩化リン 18.2 g (0.119 mol) を 45 mlのジクロロメタンに溶解し て 45分で滴下した。 同温度で 3時間撹拌後減圧下濃縮し、 残留物にジイソプロ ピルエーテル 100ml を加えて攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 ジイソプロピ ルエーテルで洗浄して融点 130- 132 の白色晶として表題化合物を 11.78g得た 。 （収率 70%)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； 0.98—1.04 (1H, m)， 1.25-1.31 (2H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 11.2Hz), 5.51 (1H, m), 7.28-7.40 (5H, m).
(4) 8-ヒドロキシ- 7， 9-ジォキサ -6-フエニル -8-ホスファスピロ [4.5]デカン -8-オンの製造：
水酸化ナトリウム 9.2 g (0.23 mol) を 92 mlの水に溶解し、 これを 98〜103°C に加熱撹拌しながら 3-1) で得た 8-クロ口- 7, 9-ジォキサ -6-フエニル -8-ホスフ ァスピロ [4.5]デカン- 8-オン 21.56 g (0.0752 mol)を細かく砕いて少しずつ添 加した。 10分で添加を終わり、 淡橙色液を更に 25分撹拌した。 反応液を 45°C まで放冷後、 濃塩酸 19.5 mlを加えて酸性とした。 これに水 40 mlを加えて撹 拌しながら 20°Cまで冷却した。 微細な結晶を濾取し、 水次いでエーテルで洗浄 した。 減圧下 50°Cで乾燥し、 表題化合物を融点 173〜174°Cの白色結晶として 16.56 g得た。 （収率 81%)
Ή-NMR (400MHz, CDCl3+DMS0-d6)； 0.92-0.98 (1H, m), 1.14-1.25 (2H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.50—1.61 (1H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 3.94 ( 1H, dd， J = 11.0 Hz and 24.4Hz), 4, 30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5, 10 (1H, br s), 5.43 (1H, s), 7.35-7.38 (5H, m).
(5) (一） —8-ヒドロキシ- 7, 9-ジォキサ -6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5] デカン- 8-オンの製造：
(-)-8-ヒドロキシ- 7， 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5]デカン - 8-オン
8 -ヒドロキシ -7, 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5]デカン- 8- オンのラセミ体 16.3 g (0.06 mol) および!)-（-） -p-ヒドロキシフエニルダリシ ン 10.16 g (0.06 mol)をエタノール 250 mK 水 0 ml に加え 10分間還流した 。 この間に結晶は殆ど溶解し、 再度析出した。 室温下〗時間撹拌後冷蔵庫中一 夜放置した。 析出した（-)-8-ヒドロキシ -7, 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスファ スピロ [4.5]デカン- 8-オンと D- (-) -P-ヒドロキシフエ二ルグリシンからなる塩 の結晶をろ取し、 エタノールで洗浄して 11.82 gを得た。
この結晶をエタノール 250 ml、 水 150 ml中 10分間還流した後冷蔵庫に一夜放 置した。 析出した結晶をろ取し、 融点 225-227°C (分解）の白色晶を 9.73 g得た 。 [a]D 2。 一 101.2° ( 0.5 , メタノール） この結晶を 60 mlの水に懸濁し、 36%塩酸 12 ml を加えて室温下 4時間撹拌し、 複分解した。 これをろ取、 水洗し 、 得られた結晶 6.06 gを 130 mlのエタノールから再結晶し、 mp. 163-164°C の白色晶として表題化合物 5.04 gを得た。 （収率 62%) HPLC分析 （条件 （C ) ) の結果、 鏡像体過剰率は 99% ee 以上であった。
[a]D 20= 一 60.6° (c=0.5, メタノール）
元素分析値（(^HnOAとして） 計算値 C 58.21¾ H 6.39¾ ； 測定値 C 58.14% H 6.25%
(6) ( + ) —8-ヒドロキシ- 7, 9-ジォキサ -6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5] デカン- 8-オンの製造：
(-） -8-ヒドロキシ- 7， 9-ジォキサ- 6-フエニル- 8-ホスファスピロ [4.5]デカン- 8 -オンと D-(- )- P-ヒドロキシフエニルダリシンからなる塩の結晶をろ取した後 のろ液を濃縮乾涸し、 再度エタノール 100 ml、 水 50 mlに溶解した。 室温下 1 日放置後析出した結晶をろ去した （4.2 g) 。 ろ液から減圧下エタノールを留去 し、 36%塩酸 15 ml を加えて室温下 4時間撹拌して複分解した。 これをろ取、 水 洗し 5.79 gの結晶を得た。 （収率 70.8%) [a]D 20 = +49.0° (c=0.5 , メタノ ール） この結晶をエタノールから 2回再結晶し mp. 160- 161°C の白色晶とし て表題化合物 3.34 gを得た。 （収率 41%) [a]D 20 = +59.4° (c=0.5 , メ夕ノ 一ル）、 HPLC分析 （条件 （C) ) の結果、 鏡像体過剰率は 99% ee以上であつ た。
元素分析値（(： ^ として） 計算値 C 58.21% H 6.39% ； 測定値 C 58.06% H 6.25¾
実施例 23 (3) ェチル 2, 2-ジメチル （2-クロ口べンゾィル）アセテートの合成： 2-クロ口ベンゾィル クロリ ド 17.5 g (0.1 mol)、 ェチル 2-ブロモ -2, 2-ジメ チルァセテート 19.5 g (0.1 mol)をエーテル 200 mlで希釈し、 亜鉛粉末 13.0 g (0.2 mol)を入れた 300 ml四つ口フラスコ中に滴下した。 約 30 ml滴下後、 カロ 温し、 還流下、 残りの溶液を 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 4時間還流し 放冷して 1N-塩酸 100 mlを滴下した。 分液後、 水層をエーテル 100 mlで抽出 し、 有機層を合わせて硫酸ナトリウムにより乾燥して濃縮した。 濃縮乾固体を シリカゲルカラムクロマトにて精製し （シリカゲル 1kg, へキサン：酢酸ェチル = 9:1) 表題化合物 13.8 g (54«を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 1.20 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 1.52 (6H, s), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.26-7.42 (4H, m).
(2) ェチル 3- (2-クロ口フエ二ル）- 3-ヒドロキシ- 2, 2-ジメチルプロビオネ一 卜の製造：
tBuBisP*-RuBr25 mgをスターラーチップを備えた加圧水素化容器に入れ脱気後 、 アルゴン置換した。 これに脱気処理したェチル 2, 2-ジメチル （2-クロ口ベン ゾィル）アセテート 515 mg(2.0 mmol)、 メタノール 4 mlおよび水 0.4 mlの混 合液を注加した。 水素圧 6 atm、 70°C下、 24時間攪拌した。 反応終了液の高速 液体クロマトグラフィー分析によると収率 （97%) 、 ェナンチォ選択性 （90% ee ) であった。 分析後、 濃縮乾固し、 カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 3:1，シリカゲル： 50 g) にて精製して表題化合物 420 mg (81.8%) を無色 油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 1.19 (6Η, s), 1.29 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.19-7.54 (4H, m).
IR (KBr) v cm—1: 3494, 2983, 1714
[ひ]24 D=— 30.4° (c=l.0， クロ口ホルム）
(3) 1- (2 -クロ口フエ二ル）- 2, 2-ジメチル- 1, 3-プロパンジオールの製造： 水素化リチウムアルミニウム 0.5 g(ll.7 mmol)をエーテル 50 ml懸濁し- 20〜- 30t:に冷却した。 これにェチル 2, 2 -ジメチル -3-ヒドロキシ （2-クロ口べンゾ ィル）ァセテ一ト 2 g(7.8 誦 ol)のエーテル 10 ml溶液を一 20で以下を保って滴 下した。 - 20°Cで 1時間、 0°Cで 3時間攪拌した後、 — 20°Cに冷却し 10%- NaHS04 水溶液 20mlを滴下した。 室温で 30分間攪拌し、 デカンテ一シヨンによりハル ッを除去した。 エーテル 100 mlで 2回洗浄後、 有機層を合わせて水洗し、 無水 硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 これを濃縮乾固して表題化合物 1.3 g (78%) を無色油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 0.92 (3Η, s), 0.95 (3H, s), 2.63 (1H, brs), 3.11 (1H, brs), 3.60 (1H, dd, J=10.8 and 13.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J=10.8 and 13.6 Hz), 5.31 (1H, s), 7.19-7.62 (4H, m).
(4) 4- (2-クロ口フエニル） -2-クロ口- 5, 5-ジメチル -1, 3, 2 ジォキサホスホナ リン 2-ォキシドの製造：
卜（2-クロ口フエ二ル）- 2, 2-ジメチル- 1, 3-プロパンジオール 1.0 g(4.66 誦 ol) をジクロロメタン 5 mlで希釈し、 還流下、 ォキシ塩化リン 0.65 g(MioI)のジク ロロメタン 3 ml溶液を 40分間掛けて滴下した。 滴下後、 6時間還流した。 反 応終了液を濃縮し、 エーテル (乾燥） 5 Ellを加えて再度、 濃縮乾固して表題化合 物 1.23 g(90%)を無色粗結晶として得た。
(5) 4-(2-クロ口フエニル） -2-ヒドロキシ- 5， 5-ジメチル- 1, 3, 2-ジォキサホス ホナリン 2-ォキシドの製造：
水酸化ナトリゥム 0.25 gを水 3 mlに溶解した液を 95〜100°Cに加温し、 4-(2- クロ口フエニル） -2-クロ口- 5, 5-ジメチル- 1, 3, 2-ジォキサホスホナリン 2 -才 キシド 1.23g(4.18mmol)を粉末のまま 30分間掛けて添加して、 同温下、 1時間 撹拌した。 反応液を 60°Cまで放冷した後、 濃塩酸 1 mlを添加し 13〜15 に冷 却した。 析出した白色結晶を濾過し、 水 2 ml、 エーテル 2 mlで順に洗浄後、 減 圧乾燥して白色結晶 1.00 g(88.9¾)を得た。 この生成物のエアナンチォマー過剰 率を高速液体クロマトグラフィー （条件 （D) ) で測定したところ 85.6%ee で あった。 得られた結晶 730 mgを 50%エタノール水溶液 3 ml に加熱溶解後、 室温 下、 放置し析出した結晶を濾取して表題化合物の白色結晶 340 mg(98. Ί% ee, 回 収率： 50%)を得た。 母液を濃縮乾固し、 再度再結晶することで母液より表題化 合物の白色結晶 200 mg(96.5% ee. , 回収率： 26%)を回収した。 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 0.84 (3H, s), 1.11 (3H, s), 3.90 (1H, q, J = ll.0 Hz), 4.40 (1H, q, J = ll.0 Hz), 5.88 (1H, s), 7.25-7.53 (5H, m).
実施例 24
(1) ェチル 1-ベンゾィルシクロプロパンカルボキシレートの製造：
1370 mlのァセトニトリルにェチル ベンゾィルアセテート 49.9 g (0.26 mol)、 1, 2-ジブロムメタン 48.8 g (0.26 g)および無水炭酸カリウム 143.6 g (1.04 mol)を加え還流下 18時間撹拌した。 冷後反応液をろ過し、 濃縮した。 残 留液 56.3 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン =1 Z5) で精製し、 表題化合物を無色油状物として 38.7 g得た。 （収率 68%) Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J = 7.1 Hz) , 1.51-1.56 (1H, m) , 1.57-1.64 (3H, m) ， 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz ) , 7.43-7.46 (2H, m) , 7.53-7.57 (1H, m) , 7.89-7.91 (2H, m).
(2) 卜（卜ヒドロキシ-卜フエニルメチル） -卜ヒドロキシメチルシクロプロパ ンの製造：
窒素気流下脱水エーテル 120 ilに水素化リチウムアルミニウム 4.55 g(0.12 mol)を懸濁させ氷冷下撹拌しながらェチル 卜べンゾィルシクロプロパンカル ポキシレート 21.83 g (0.1 mol) を 50 mlの脱水エーテル溶液として 50分で滴 下した。 室温下 1. 5時間撹拌し、 その後氷冷下 10%炭酸水素ナトリウム水 15 mlをゆっくり滴下した。 次いで 20%水酸化ナトリウム水 30 mlを滴下し、 30分 攪拌後エーテル層を傾瀉で取り、 残渣を 30 mlのエーテルで 2回洗浄した。 ェ 一テル層を併せて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水、 濃縮し た。 残留液 16.9 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メ 夕ノール = 20/1) で精製し、 表題化合物を無色油状物として 14.51 g得た。 (収率 81%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 0.42-0, 47 (1H, m) , 0.61-0.71 (3H, m) , 2.78 (1H, t, J = 4.9 Hz ) , 3.17 (1H, dd, J = 4.9 Hz and 11.5 Hz) , 3.59 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 3.74 (1H, dd, J = 4.6 Hz and 11.5 Hz) , 4.46 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.26-7.39 (5H, m).
(3) 6-クロ口- 5, 7-ジォキサ- 4-フエニル- 6-ホスファスピロ [2.5]オクタン - 6 - オンの製造：
卜（卜ヒドロキシ-卜フエニルメチル） -卜ヒドロキシメチルシクロプロパン 3.2g (0.018 mol) およびトリェチルァミン 4· 01 g(0.04 mol)を 30 ml のジクロロメ タンに溶解し、 5〜8°Cに氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 2.89 g (0.019 mol) を 10 mlのジクロロメタンに溶解して 40分で滴下した。 同温度で 2時間 撹拌後冷却し、 水 30 mlで洗浄した。 水層を 15 mlのジクロロメタンで抽出し 、 有機層を併せて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで脱水した後 濃縮し、 4.48 gの油状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/1) で精製し、 さらにイソプロピルエーテルで洗 浄して！ np.8卜 83°Cの白色晶として表題化合物を 0.47 g得た。 （収率 10%)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； 0.35-0.40 (1H, m), 0.54-0.59 (1H, m) , 0.66-0.72 (2H, m), 3.71 (1H， dd, J = 11.7 Hz, 29.3Hz), 4.96 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.27-7.41 (5H, m).
(4) 6-ヒドロキシ -5, 7-ジォキサ -4-フエニル- 6-ホスファスピロ [2.5]ォク夕 ン -6-オンの製造：
水酸化ナトリウム 0.18 g (4.5匪 ol)を 2 mlの水に溶解し、 これを 85〜88 : の油浴で加熱撹拌しながら 6-クロ口- 5， 7-ジォキサ -4 -フエニル -6-ホスファス ピロ [2.5]オクタン- 6-オン 0.4 g (1.55 mmol)を少しずつ添加した。 5分で添加 を終わり、 浴温を 90°Cに上げて更に 20分撹拌した。 反応液を放冷後濃塩酸 0.6 mlを加えて酸性とした。 氷冷下 1.5時間攪拌後析出した結晶を濾取し、 水次い でエーテルで洗浄した。 表題化合物を即.122〜123°Cの白色結晶として 0.13 g 得た。 （収率 35%)
Ή-NMR (400MHz, CDCl3+DMSO-d6)； 0.23-0.28 (1H, m), 0.41-0.46 (1H, m), 0.56-0.59 (2H, m ), 3.53 (1H, dd, J = 11.5 Hz and 23.0 Hz), 4, 82 (1H, dd, J = 11.5 Hz), 5.27 (1H, s)， 7.30-7.63 (5H, m).
実施例 25
6 -ヒドロキシ- 5, 7-ジォキサ- 4-フエニル- 6-ホスファスピロ [2.5]オクタン- 6- オン （卜 0 -ヒドロキシ- 1-フエニルメチリレ）-卜ヒドロキシメチルシクロプロ パン からの一貫合成） 1 -（卜ヒドロキシ-卜フエニルメチル） -卜ヒドロキシメチルシクロプロパン 10. Og (0.0561inol)を 90mlのジクロロメタンに溶解し、 これにトリェチルアミ ン 15.9g (0.157mol)を加えた。 氷冷下 （5〜8°C) 撹拌しながらォキシ塩化リ ン 8.7g (0.0567mol)を 30mlのジクロロメタン溶液として 65分で滴下した。 氷冷下 2時間撹拌した後水 50mlで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮した。 粗製中間クロライド体を暗褐色油状物として 15.08g得た。
水酸化ナトリウム 6.8g を 70mlの水に溶解し、 これを外温 83〜87°Cに撹拌し ながら上記粗製物 15.08g を少しずつ添加した。 20分で添加を終わり、 9 0〜 93°Cに上げ 30分間撹拌した。 油浴を外し、 しばらく撹拌した後ジェチルェ 一テル 40mlを加え、 次いで濃塩酸 17ml を加えて酸性とした。 氷冷下 0.5時間 撹拌した後結晶を濾取し、 水、 エーテルで交互に洗浄した。 表題化合物を mp.120- 122°Cの無色結晶として 5.65g得た。 （収率 41.9%)
実施例 2 6
(士） -6-ヒドロキシ -5, 7-ジォキサ- 4-フエニル- 6-ホスファスピロ [2.5]ォク夕 ン -6-オンの光学分割
6-ヒドロキシ- 5, 7-ジォキサ- 4-フエニル- 6-ホスファスピロ [2.5]オクタン - 6-オン (ラセミ体) 13. lg(54.5mmol)および（+) - cis- N -へ"ンシ'ル- 2 -（ヒドロキシ メチル）シクロへキシルァミン 11.96g (54.6誦 ol) をエタノール 100mlに加熱 溶解した。 これに加熱下酢酸ェチル 150ml を加え、 室温下 1夜放置した後析出 した結晶をろ取し、 （-)体の塩を 9.45g得た。 この結晶をエタノールで 2回再 結晶し、 mp.209〜211°Cの結晶を 6.47g得た。 [a]D 2° = -30.0° (c=0.5 , MeOH) これを 25mlの水に懸濁し、 36%塩酸 7mlを加えて室温下 1時間撹拌して分解し た。 結晶をろ取、 水洗し 即. 136〜137°Cの （-) -体の無色結晶を 3.32g得た。 (収率 50.7%) [a]D 20 = -47.6° (c=0.5 , MeOH) HPLC分析 （条件 A ) の結果鏡像体過剰率は〉 99. eeであった。
(-)-体の塩を濾取したろ液を 36%塩酸により分解し、 7.93g (33.0 mmol)の（+) - 体含量の多い結晶を回収した。 これに（-) - cis-N-へ'ンシ"ル- 2- (ヒドロキシメチル） シクロへキシルァミン 7.24g (33.0 匪 ol) を加え 70mlのエタノールに加熱溶 解した。 室温下 2時間、 さらに氷冷下 2時間撹拌した後濾取し、 これをエタ ノール 60mlで再結晶して即.210〜211°Cの結晶を 7.02g得た。 [a]D 2() = +33· 0 ° (c=0.5 ， MeOH) これを 30mlの水に縣濁し、 36%塩酸 7.6ml を加えて分解し た。 結晶をろ取、 水洗した後エタノール 90mlで再結晶し、 2.58gの（+)-体を 即.131〜133°Cの無色結晶として 2.58g得た。 （収率 39.4%) [a]D 20 = +47.8 。 (c=0.5 , MeOH) HPLC分析 （条件 A) の結果鏡像体過剰率は〉99.9ee%であ つた。
実施例 27
(1) ェチル 1ー（1—ヒドロキシ（2 _クロ口フエニル）メチル）シクロペン夕 ンカルボキシレートの製造
'BuBisP*RuBr2 28 mgを反応器に入れ脱気、 アルゴン置換した後、 脱気したメタ ノール/水 （10/1) 33 ml とェチル 1—(2クロ口べンゾィル）シクロペンタン カルボキシレート 3.2 g(ll.4 ミリモル）の混合溶液を添加した。 水素圧 6 atm 下、 7(TCで 7時間撹拌し、 その後、 反応液を濃縮乾固した。 これを酢酸ェチル に溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一により精製した。 これにより表題化合物を無色油状物として 2.59 g (収率 ; 80.9«得た。 高速液体クロマトグラフィー （ 条件 F ) により、 鏡像体過剰 率を測定したところ 90% eeであった。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ :1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.56〜1.62 (4H, m), 1.73 〜2.20(4H, m), 3.80 (1H, d, J=6.2 Hz), 4.20 (2H, q， J=7.1 Hz), 5.39 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.20〜7.40 (4H, m).
IR (neat) v cm—1 :3485, 2958, 1714.
[o!]D 25 = -41.9° (c = 1.0, クロ口ホルム）
(2) [1一 （ヒドロキシメチル） シクロペンチル] (2—クロ口フエニル） メ 夕ノールの製造：
水素化リチウムアルミニウム 0.64 g(16.8 ミリモル）をエーテル 20 ml と混合 し、 -10°Cに冷却した。 これにェチル 1—(1ーヒドロキシ（2—クロ口フエ二 ル）メチル）シクロペンタンカルボキシレート 3.1 g(ll.2 ミリモル）のエーテル (5ml) 溶液を同温下、 15分掛けて滴下し、 -10°Cで 1時間、 室温で 3時間撹拌 した。 その後、 - 20°Cに冷却して 10%-NaHC03aq. 2 mlを滴下し、 次いで 20 - NaOHaq.2 mlを滴下した。 30分間撹拌した後、 デカンテーシヨンによりへド 口状物を除去し、 有機層を水 50 mlで洗浄した。 これを無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥した後、 濃縮乾固し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) した。 これにより表題化合物を無色油状 物として 2.2 g (quant. ) 得た。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ： 1.10〜1· 17 (1H, m), 1.52〜1.77 (7H, m), 2.80 (2H, br), 3.48 (1H, d, J=ll.0 Hz), 3.76 (1H, d, J=ll.0 Hz), 5.35 (1H, s), 7.22 〜7.35(3H, m), 7.69 (1H, dd, J=l.7 and 4.7 Hz) .
IR (neat) レ cm"1 :3349, 2955, 2871, 1707.
(3) 8—クロ口一 6— (2 _クロ口フエニル） 一 7， 9—ジォキサ— 8—フ ォスホスピロ [4. 5] デカン一 8—オンの製造：
[1— (ヒドロキシメチル） シクロペンチル] (2—クロ口フエニル） メタノー ル 2.1 g(8.72 ミリモル）をジクロロメタン 15 mlにて希釈し、 還流下、 ォキシ 塩化リン 1.4 g(8.73 ミリモル）のジクロロメタン 10 ml溶液を 30分間掛けて滴 下した。 5時間還流温度にて撹拌した後、 濃縮して表題化合物の粗品を無色油 状物として得た。
(4) 6— （2—クロ口フエニル） —8— ヒドロキシ— 7， 9ージォキサ— 8 —フォスホスピロ [4. 5] デカン一 8—オン の製造：
水酸化ナトリウム 1.1 gを水 10 mlに溶解した液を 95〜100°Cに加温し、 8—ク ロロ— 6— (2—クロ口フエニル） 一 7， 9—ジォキサ一 8—フォスホスピロ [4. 5] デカン一 8—オン （8.72 ミリモル）のジェチルエーテル溶液（3 ml) を 15分間掛けて添加した。 同温下、 20分間撹拌し、 反応液を 6(TCまで放冷し た後、 濃塩酸 3mlを添加して 13〜15°Cに冷却した。 析出した白色結晶を濾過し 、 水 5 mし エーテル 5 mlで順に洗浄後、 減圧乾燥した。 これにより表題化合物 を白色結晶として 2.1 g(79.5%)得た。 得られた白色結晶の鏡像体過剰率を高速 液体クロマトグラフィー （条件 E) にて測定したところ 92%であった。
これをエタノールで再結晶して精製し、 99% eeの表題化合物を白色結晶として 1.3 g(49.7¾得た。 (m. p.205〜206。C (de ))
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ： 1.25〜1.34 (4H, m), 1.45〜1.52 (2H, m), 1.88〜 1.92 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = ll.2 and 24.8 Hz) , 4.37 (1H, d, J = ll.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = l.7 Hz) , 7.24〜7.35 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.5 and 1.8 Hz). [a]D 20 = - 52.0° (c = 0.5, エタノール）
実施例 28
(1) ェチル 1一 〔 （2， 4—ジクロロフエニル） （ヒドロキシ） メチル〕 (S)-tBuBisP*-RuBr2 16 mgを反応器に入れ脱気、 アルゴン置換後、 ェチル 1一 リモル）とメタノール-水 （10Z1) 30mlの混合液を添加した。 70°C、 水素圧 6 kg/cm2下、 30時間攪拌し、 その後、 反応液を濃縮した。 これを酢酸ェチル
50mlにて希釈した後、 水洗し、 濃縮乾固した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製 （へキサン：酢酸ェチル =4:1) して表題化合物を無色油 状物として 0.91 g(41.3%)得た。 これの鏡像体過剰率を高速液体クロマトダラ フィ一 （条件 F) により測定したところ 92%であった。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) (5:1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56〜2.18(8H, m),
3.83 (1H, d, J=6.3 Hz) 4.19(2H, m), 5.33 (1H, d, J=6.3 Hz) 7.22〜7· 42 (3H, m)
IR (neat) v cm— 1 ： 3476, 2959, 1720.
[a]D 24 = — 34.7° (c = l.0, クロ口ホルム）
(2) (2, 6—ジクロ口フエニルメチル） 〔1— (ヒドロキシメチル） シク 口ペンチル〕 メタノールの製造：
水素化リチウムアルミニウム 0.29 g(7.6 ミリモル）をエーテル 10 ml中で懸濁 し、 -5〜0°Cに冷却した。 これにェチル 1— 〔（2， 4—ジクロロフエニル） （ ヒドロキシ） メチル〕 シクロペンタンカルボキシレート 1.6 g(5 ミリモリレ）のェ 一テル 5 ml溶液を 10°C以下を保って 30分間かけて滴下した。 同温下で 1時間 、 室温で 3時間攪拌した後、 0°Cに冷却し、 10 -NaHC03水溶液 2 mlと 20%- NaOH 水溶液 2 mlを滴下した。 30分間攪拌し、 デカンテーシヨンによりハルッを除 去した。 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出後、 有機層を合わせて水洗し、 無水硫酸 ナトリゥムを用いて乾燥した。 これを濃縮乾固して表題化合物を無色油状物と して 1.3 g(95.5%)得た。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) <5 : 1.53〜1.72 (8H, m) 2.80 (1H, brs), 3.50 (1H, dd, J=4.0 Hz and 10.7 Hz), 3.62 (1H, d， J=3.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J二 3.4 Hz and 10.7 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.26〜7.36 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz) .
(3) 8—クロ口— 6— (2, 4—ジクロロフエニル） —7， 9—ジォキサ— 8—フォスホスピロ [4. 5] デカン一 8—オンの製造：
(2, 6—ジクロ口フエニルメチル） 〔1— (ヒドロキシメチル） シクロペンチ ル〕 メタノール 1.3 g(4.72 ミリモル）をジクロロメタン 8 mlで希釈し、 還流 下、 ォキシ塩化リン 0.72 g(4.72ミリモル）のジクロロメタン 5 ml溶液を 30分 間掛けて滴下した。 5時間還流温度にて撹拌した後、 濃縮し、 表題化合物の粗 品を無色油状物として得た。
(4) 6 - (2, 4—ジクロロフエニル） 一8—ヒドロキシ一 7， 9—ジォキ サ— 8—フォスホスピロ [4. 5] デカン— 8—オンの製造：
水酸化ナトリウム 0.57 gを水 6 mlに溶解した液を 95〜100t:に加温し、 8—ク ロロ一6— (2, 4—ジクロロフエニル） —7, 9—ジォキサ一 8—フォスホ スピロ [4. 5] デカン—8—オン （4.42 ミリモル）のジェチルェ一テル溶液 (2 ml)を 15分間掛けて添加して、 同温下、 20分間撹拌した。 反応液を 60°Cま で放冷した後、 濃塩酸 3mlを添加し 13〜15°Cに冷却した。 析出した白色結晶を 濾過し、 水 2ml、 エーテル 2 mlで順に洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物を白色 結晶として 0.81 g(50.7%)得た。 これをエタノールから再結晶することにより精 製し、 表題化合物の白色結晶を 500 mg (37 ： m. p.208〜209°C) 得た。 これの鏡 像体過剰率を高速液体クロマトグラフィー （条件 E) により測定したところ 99.5%であった。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ ·· 1· 28〜1.93 (8Η, m) 4.01 (1Η, dd, J = ll.2 and 24.7 Hz) , 4.35 (1H, d, J = ll.2 Hz) , 5.96 (1H, s) , 7.26〜7.40 (3H, m) ·
[a]27D— 49.2 ° (c=0.5, MeOH)
実施例 29
(1) ェチル 1一 〔ヒドロキシ （フエニル） メチル〕 シクロプロパンカルボキ シレートの製造：
Figure imgf000089_0001
25 mgを反応器に入れ脱気、 アルゴン置換後、 ェチル 1 _ ベンゾィルシクロプロパンカルボキシレート 3.3 g (1.0 ミリモル）とメ夕ノ ール-水 （10Z1) 33 mlの混合液を添加した。 70°C、 水素圧 6 kg/cm2下、 2 4時間攪拌し、 その後、 反応液を濃縮した。 これを濃縮乾固し、 酢酸ェチルに て希釈、 水洗後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 （へキサン： 酢酸ェチル =4:1)した。これにより表題化合物を無色油状物として 1.53g(46.3% ) 得た。 高速液体クロマトグラフィー （条件 F) にてこれの鏡像体過剰率を測 定したところ 85%であった。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) <5： 0.80〜0· 84 (1H, m) , 0· 94〜0.99 (1Η， m) , 1.17(3Η, t, J=7.1 Hz), 1· 17〜1· 38(2Η， m) , 3.47 (1Η, d, J=6.7 Hz), 411(2Η, q, J=7.1 Hz), 4.85 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.26〜7.41 (5H, m)
(2) [ 1— (ヒドロキシメチル） シクロプロピル] (フエニル） メタノール の製造：
水素化リチウムアルミニウム 0.39 g (10.2ミリモル） をエーテル 12 mlを混合し 、 - 10 に冷却した。 これにェチル 1— 〔ヒドロキシ （フエニル） メチル〕 シ クロプロパンカルボキシレート 1.5 g(6.8 mmol)のエーテル （3 ml) 溶液を同温 下、 15分掛けて滴下し、 -10°Cで 1時間、 室温で 2時間撹拌した。 その後、 -20 °C に冷却し、 10 -NaHC03 aq. 2 mlを滴下した。 次いで、 20%-NaOHaq.2 mlを滴下し た後、 30分間撹拌した。 これをデカンテ一シヨンにて、 ヘドロ状物を除去し、 有機層を水 50 mlで洗浄した。 これを無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、 濃縮乾固し、 シリカゲルカラムクロマト精製 （へキサン：酢酸ェチル =3： 1 ) をした。 これにより表題化合物 1.2 g (98.9%) を無色油状物として得た。
'H-NMR(400 MHz, CDC13) (5 :0.40〜0.73 (4H, m), 2.70 (2H, brs), 3.20 (1H, d, J=ll.3 Hz), 3.76 (1H, d, J = ll.3 Hz), 4.82 (1H, s), 7· 26〜7.41 (5H, m). [a]D 24 = 17.2° (c = 0.5, クロ口ホルム）
(3) 6—クロロー 4—フエニル— 5, 7—ジォキサー 6—フォスホスピロ [ 2. 5] オクタン一 6—オンの製造：
[1— (ヒドロキシメチル）シクロプロピル] (フエニル）メタノール 1.0g(5.61 ミリモル）をジクロロメタン 9 mlで希釈し、 トリェチルァミン 1.6g(15.8 ミリ モル）を加えて 0〜5 に冷却した。 同温下、 ォキシ塩化リン 0.87 g(5.61 ミリ モル）のジクロロメタン 3ml溶液を 15 分間掛けて滴下した。 滴下後、 2 時間撹 拌した。 その後、 水 5 mlを滴下し、 分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥し、 濃縮した。 乾燥したエーテル 5 mlを加えて懸濁後、 濾過した 。 これにより表題化合物を微赤色結晶として 510 mgを得た。 同様にして母液よ り表題化合物の微赤色結晶を 100 mg得た。 （全収率： 42.0¾)
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 0.34-0.40 (1Η, m) , 0.53〜0.59 (1H, m), 0.67-0.71 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J=ll.7and 29.3 Hz), 4.96 (1H， dt， J=2.1 and 11.7 Hz) , 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.27〜7.29 (2H, m), 7.36〜7· 40 (3H, m).
(4) 6—ヒドロキシー 4 _フエニル一 5， 7—ジォキサ一 6 _フォスホスピ 口 [2. 5] オクタン— 6 _オンの製造：
水酸化ナトリゥム 320 mgを水 3.2 mlに溶解した液を 95〜100でに加温し、 6 - クロ口 _ 4一フエニル— 5， 7—ジォキサ—6—フォスホスピロ [2. 5] ォ ク夕ン _ 6—オン 600 mg(2.64 ミリモル）を 15分間掛けて添加して、 同温下、 10分間撹拌した。 6(T まで放冷した後、 濃塩酸 1 mlを添加し 13〜15でに冷却 した。 これにエーテル 1 mlを添加し、 撹拌後、 析出した白色結晶を濾過し、 水 2 ml, エーテル 2 mlで順に洗浄した。 減圧乾燥して得られた微褐色結晶をエタ ノールから再結晶することにより精製し、 表題化合物の白色結晶を 380 mg (83¾ ) 得た。 これの鏡像体過剰率を高速液体クロマトグラフィー （条件 E) により 測定したところ 97%以上であった。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.23〜0· 27(1H, m), 0.43〜0· 48 (1H, m) , 0.54〜 0.58 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J = ll.3 Hz, 22.7 Hz ), 4.81 (1H， d, J = ll.2 Hz), 5. 77 (1H, s), 7.30〜7.52 (5H, m).
[a]D 24 = -46.1° (c = 0.5, メタノール）
比較例 1
1— (6， 7—ジメトキシナフ夕レン— 2—ィル） 一 1— (1 H—イミダゾール 一 4_ィル） ― 2—メチルー 1—プロパノールと （1 S， 2 R) - c i s - 2 -
'酸の塩の製造 1— (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） — 1— (1 H—イミダゾ一 ルー 4一ィル） — 2—メチル一 1一プロパノールのラセミ体 5 Omg及び （1 S, 2 R) — c i s— 2—ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸 37. 9m gをイソプロピルアルコール 0. 6m lに溶解した。 冷蔵庫内でー晚静置後析 出物を濾過して、 8. 4mgの結晶を得た。 （収率 1 9%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 3 %deであった。
比較例 2
1 - (6, 7—ジメ卜キシナフ夕レン一 2—ィル） — 1— (1 H Γミダゾール 一 4—ィル） — 2 _メチル— 1—プロパノールと （S) — 1—フエニルェチル スルファミン酸の塩の製造
1— (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 1一 （1 H—イミダゾー ル—4一ィル） 一 2—メチル— 1—プロパノールのラセミ体 25 mg及び （S) — 1 _フエ二ルェチルスルファミン酸 1 5. 4mgをエタノール 0. 5m lに 溶解した。 冷蔵庫内でー晚静置し、 析出物を濾過して、 1 Omgの結晶を得た 。 （収率 50%) HPLC分析 （条件 B) の結果、 ジァステレオマー過剰率は 2 %deであった。
比較例 3
1— (6, 7—ジメトキシナフ夕レン— 2—ィル） — 1— (1 H—イミダゾール —4—ィル） 一 2—メチルー 1—プロパノールと （S) —マンデル酸の塩の製 造
1 - (6, 7—ジメトキシナフ夕レン一 2—ィル） 一 1一 （ 1 H—イミダゾ一 ル— 4—ィル） 一 2—メチルー 1—プロパノールのラセミ体 501!18及び（3) - (+ ) 一マンデル酸 23. 3mgをエタノール 1. Om lに溶解し、 冷蔵庫 内で一晚静置したが、 析出物は認められなかつた。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （ I ) の光学活性体の製造法によれば、 医薬として有用な光学 活性ナフ夕レン誘導体の新規なジァステレオマー塩を極めて容易に得ることが できる。 続いてこのジァステレオマ一塩を分離後分解することにより、 効率よ く高い光学純度で光学活性ナフ夕レン誘導体が得られ、 また光学分割剤は回収 、 再使用が可能であることから、 工業的製造法として優れている。 また、 本発 明の光学活性化合物 （I I a ) は、 光学活性ァミンのラセミ体の分割剤として 、 もしくは、 医薬、 農薬、 液晶等、 光学活性中間体として利用することができ る。 また、 本発明光学活性化合物 （ I I a ) の製造法によれば、 光学的に純粋 な光学活性体を高収率かつ簡便な方法で、 効率良く製造することができる。

Claims

Figure imgf000093_0001
き口
[式中、 Rはそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素環基を、 R 1は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよ の
い単環式芳香族複素環基を、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい低 級アルキル基を、 *印は不斉炭素の位置を示す。 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 囲
8および R 9はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基
、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を示し、
R 7は R 6または R 8と結合し、ナフタレン環上の炭素原子と共に酸素原子を含む 5または 6員環を形成していてもよい。 ]で表されるナフ夕レン誘導体の光学活 性化合物の混合物を式：
Figure imgf000093_0002
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 尺^及び！^ ま同ーま たは異なって水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 八ロゲン原子 を示すか、 または R 1 Qと R 1 1が一緒になつて置換基を有していてもよいアルキ レン基を示し、 *印は不斉炭素の位置を示す。 ]で表される化合物の光学活性体 または式：
Figure imgf000094_0001
[式中、 環 Bおよび環 Cは、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す。 ]で表される化合物の光学活性体とを反応させ、 生成した塩を分離し、 ついで光 学活性体を単離することを特徴とする式 （ I) で表される化合物またはその塩 の光学活性体の製造法。
2. Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基がそれぞれ置 換基を有していてもよいイミダゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基また はピリジル基である請求項 1記載の製造法。
3. Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基が置換基を有 していてもよい 4または 5—イミダゾリル基または置換基を有していてもよい
3または 4一ピリジル基である請求項 1記載の製造法。
4. Rで示される置換基を有していてもよい含窒素複素環基がそれぞれ置 換基を有していてもよいォキサゾリル基またはチアゾリル基のとき、 R1は置換 基を有していてもよい飽和炭化水素基を示し、 Rがピリジル基、 かつ R1および R2のいずれか一方が水素原子のとき、 R7は置換基を有していてもよい水酸基 または低級アルキル基を示し、 Rが置換基を有していてもよいォキサゾリルで かつ R1が水素原子であるとき、 R 2は置換基を有していてもよい低級アルキル 基である請求項 1記載の製造法。
5. R1が水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を 有していてもよい低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい環状アルキル 基または置換基を有していてもよいフエニル基である請求項 1または 4記載の 製造法。
6. R1が低級アルキル基である請求項 1または 4記載の製造法。
7. R2が水素原子または低級アルキル基である請求項 1または 4記載の製 造法。
8. R1が アルキル基で、 R2が水素原子である請求項 1または 4記載 の製造法。
9. R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9はそれぞれ独立して水素原 子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基 、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基である請求項 1または 4記載 の製造法。
10. R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9の 1から 3個がそれぞれ独 立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい水酸基またはァシル基である請求項 1または 4記載の製造法。
1 1. R7が①置換基として低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ低 級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 1〜4個の フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジル基を有して いてもよい水酸基、 ②ハロゲン原子、 ③水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 ④低級アルキニル基、 ⑤低級アルカノィル基、 ⑥置換基として低級 アルカノィル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル 基を有していてもよいアミノ基、 ⑦低級アルキルチオ基または⑧置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基である請求項 1または 4記載の製造法。
12. R7が低級アルキル基、 置換基を有していてもよい水酸基、 低級アル力 ノィルァミノ基または置換基を有していてもよい力ルバモイル基である請求項 1または 4記載の製造法。
13. R8が水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシである請求項 1 または 4記載の製造法。
14. R6が①水素原子、 ②ハロゲン原子、 ③低級アルコキシ基または④水酸 基で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項 1または 4記載の製造 法。
15. R6、 R7および R8のいずれかが低級アルキル基または低級アルコキシ 基である請求項 1または 4記載の製造法。
16. R3、 R4、 R5および R9がいずれも水素原子である請求項 1または 4 記載の製造法。
17. R7がメチルカルバモイルであり、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8および R 9が水素原子である請求項 1または 4記載の製造法。
18. 式 （I) で表されるナフ夕レン誘導体が 1— (1H—イミダゾールー 4 一イリレ）— 1—(6—メトキシナフ夕レン一 2—イリレ）一 2—メチル— 1—プロ パノール、 1— (6， 7—ジメ卜キシナフ夕レン _ 2—ィル） 一 1— (1H— イミダゾールー 4—ィル） — 2—メチル— 1一プロパノール、 1一 （6—メト キシー 5—メチルナフ夕レン一 2 _ィル） — 1— (1H—イミダゾール— 4一 ィル） — 2—メチル一 1—プロパノール、 N— { 6 - [1ーヒドロキシ— 1一 ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル） —2—メチルプロピル] ナフタレン一 2— ィル } ァセ夕ミド、 N— {6— [1—ヒドロキシ— 1一 （1H—イミダゾール 一 4一^ Γル） 一 2—メチルプロピル] —N—メチルー 2—ナフ夕ミド、 N— { 6 一 [1—ヒドロキシー 1一 （1H—イミダゾール— 4—ィル） プロピル] — N— メチル— 2—ナフ夕ミドまたは N— { 6 - [1—ヒドロキシ— 1一 （1H—ィ ミダゾール—4—ィル） 一 3—メチルブチル] _N_メチル _ 2 _ナフ夕ミドで ある請求項 1または 4記載の製造法。
19. 式 （I) で表される化合物と式 （I I) で表される化合物の光学活性 体とを反応させる請求項 1または 4記載の製造法。
20. 式 （ I I ) で表される化合物が式：
Figure imgf000096_0001
[式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 A l kは置換基を有し ていてもよい C2_4アルキレンを、 *印は不斉炭素の位置を示す。 ]で表される 化合物である請求項 19記載の製造法。
21. 式 （ I I a) で表される化合物が式：
Figure imgf000096_0002
(式中、 *印は不斉炭素の位置を示す。 ) で表される化合物である請求項 20 記載の製造法。
22. 式：
Figure imgf000097_0001
[式中、 Rはそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素環基を、 R1は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよ い単環式芳香族複素環基を、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい低 級アルキル基を示し、 *印は不斉炭素の位置を示す。 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 、 R8および R9はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化 水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチォー ル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を示 し、 R7は R6または R8と結合し、 ナフタレン環上の炭素原子と共に酸素原子を 含む 5または 6員環を形成していてもよい。 Q1は式：
Figure imgf000097_0002
(式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 R1 Q及び R11は同一 または異なって水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ハロゲン原 子を示すか、 または R1Qと R 11が一緒になつて置換基を有していてもよいアル キレン基を示す。 ） で表される化合物の光学活性体または式：
(11-2)
Figure imgf000097_0003
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物の光学活性体を示 す。 ]で表される光学活性化合物の塩。 2 3 式
Figure imgf000098_0001
[式中、 Rはそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素環基を、 R1は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよ い単環式芳香族複素環基を、 R 2は水素原子または置換基を有していてもよい低 級アルキル基を示し、 *印は不斉炭素の位置を示す。 R3、 R R5、 R6、 R7 、 R8および R9はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい炭化 水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチォー ル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を示 し、 R7は R6または R8と結合し、 ナフタレン環上の炭素原子と共に酸素原子を 含む 5または 6員環を形成していてもよい。 Q2は式：
Figure imgf000098_0002
(式中、 環 Bおよび環 Cは、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香環を示す ) で表される化合物の光学活性体または式：
Figure imgf000098_0003
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物の光学活性体を示 す。 ]で表される光学活性化合物の塩。
24. 式：
Figure imgf000099_0001
で表される塩、 式
Figure imgf000099_0002
で表される塩、 式
Figure imgf000099_0003
で表される塩、 式：
Figure imgf000099_0004
で表される塩または式：
Figure imgf000099_0005
で表される塩。
5 . 式：
Figure imgf000100_0001
(式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 A l kは置換基を有 していてもよい炭素数 2〜4のアルキレンを、 *印は不斉中心を示す。 ） で表 される化合物またはその塩。
26. 光学活性体である請求項 25記載の化合物。
27. 式：
Figure imgf000100_0002
(式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 R1 Dおよび R11は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ハロゲン原子を示 すか、または R1 Dと R 11がー緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基 を示し、 R 12は水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基または置 換基を有していてもよいァリール基を示す。 ） で表される化合物またはその塩 を不斉水素化反応に付し、 得られる式： ）
Figure imgf000100_0003
(式中、 *印は不斉中心を示し、 その他の記号は前記と同意義である。 ） で表 される化合物またはその塩の光学活性体を還元し、 ついで得られる式：
Figure imgf000100_0004
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の光 学活性体をリン酸エステル化することを特徴とする式：
Figure imgf000101_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の光 学活性体の製造法。
2 8 . 不斉水素化反応を式：
Figure imgf000101_0002
(式中、 R 1 3および R 1 4は互いに異なり、 それぞれ置換基を有していてもよい 炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環を示し、 *印は不斉中心の 位置を示す。 ） で表される光学活性化合物またはその塩のルテニウム錯体の存 在下に行う請求項 2 7記載の製造法。
2 9 . 式：
Figure imgf000101_0003
(式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 A l kは置換基を有 していてもよい炭素数 2〜4のアルキレンを、 *印は不斉中心を示す。 ） で表 される化合物またはその塩の光学活性体からなる光学分割剤。
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