WO2001027082A1 - DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3 - Google Patents

DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3 Download PDF

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piperidine
ylamino
benzoylamino
pyrimidine
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Minoru Ishikawa
Dai Kubota
Yukiko Hiraiwa
Masaki Tsushima
Mikio Yamamoto
Naokazu Yahata
Chizuko Kuroda
Mitsuhiro Abe
Kazuyuki Fujishima
Shoichi Murakami
Keiichi Ajito
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a 3-aminobiveridine derivative having an integrin antagonism and a medicament containing them.
  • Integrins which are glycoprotein receptors involved in cell adhesion and penetrating the cell membrane, are not only involved in wound healing, hemostasis, phagocytosis, biological defense, cytoskeleton construction, but also themselves. It has been shown to be a signaling molecule (Cell, 69, 11, (1992)). Therefore, organic chemistry related to integrins has come into the spotlight in recent years, both in terms of medicinal chemistry, as well as molecular and cell biology.
  • Integrin binds to various ligands while dynamically and intricately changing its conformation, and it is being understood that integrin transmits a signal in and out of the cell in both directions (Junichi Takagi et al. 50th Japan Society for Cell Biology, S5-l, 1997). In recent years, TA Springer of Harvard Medical School predicted that some activated integrins have a propeller structure and that ligand binding occurs on the top surface of the propeller (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 65, 1997).
  • integrin 5 binds to many types of extracellular matrices, such as vitronectin, fibrinogen, fibronectin, osteopontin, thrombospondin, von Willebrand factor, and ligands that are deeply involved in biological functions or disease development, such as collagen. It is very interesting as a target for drug discovery because it forms a complex (DN & P, 10, 456, 1997). Indeed Nihi v 5 3 is, B cells, macrophages, monocytes, and smooth muscle, and the like in many expression activated endothelial cells.
  • Cyclic peptide G 4 1 2 0, including an RGD also inhibited the formation of neointimal hamster (Circulation, 90, 2203, ( 1994)). More recently, the Scripps Institute reported that a cyclic peptide with a V- 3 antagonism could be a new therapeutic agent for rheumatoid arthritis (CM Storgard et al, J. Clin. Invest., 103 , 47, (1999)). On the other hand, cyclic peptides containing a BTD designed to mimic the /?-Turn have also been shown to bind strongly to the 3 receptor (M. Goodman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 997, (1997)).
  • Low molecular weight organic compounds having an antagonistic action include WO 95/32710 (Merck), WO 96/37492 (DuPont Merck), and WO 97/01540
  • the administration form is assumed to be oral administration or application to the skin, the antagonist is not necessarily required to be water-soluble, but the administration form is assumed to be intravenous injection, intravenous drip, or eye drops Then, it is desirable that the antagonist be water-soluble.
  • some of the promising therapeutics such as those in the acute phase, include acute myocardial infarction, restenosis after PTCA, unstable angina, cerebral infarction, peripheral infarct disease, Assuming therapeutic drugs for diseases such as diabetic retinopathy, highly water-soluble antagonists are desired.
  • chimeric antibodies 7 E 3 the ratio v? 3 antagonistic activity and shed 11 (> 5 3 are known to have substantially the same antagonism (SH Tarn et al "Circulation, 98, 1085, ( However, it is not easy to arbitrarily control the selectivity by chemically modifying or chemically converting this chimeric antibody.3
  • low-molecular-weight compounds having both antagonistic and ⁇ The optimal balance of antagonism to these integrins is not always uniform, depending on the anticipated indication disease, ie, an optimal antagonism of 1: 1 may be the best.
  • the present inventors have Integurinhi v? 3 antagonistic activity is remarkably strongly improves the 3 antagonizing shed II b? 3 antagonism now found a new compound which water solubility is improved.
  • the present invention has a Integurinhi v? 3 antagonistic activity, is a non-v? 3 antagonizing shed IIb 5 3 antagonism improved and to provide a novel compound having excellent water solubility and their purpose.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • A is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (this heterocyclic group is condensed with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring; It may form a bicyclic group Te, the heterocyclic group and bicyclic group, d-6 alkyl group, amino group, C 2-6 alkenyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, d-6 Al Kokishi group, CI- 6 alkoxycarbonyl group or Ararukiru group (this d-6 Al kill group, an amino group, C 2 - 6 alkenyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, C -!
  • 6 alkoxide aryloxycarbonyl group, and Ararukiru group May be substituted by an alkyl group, a C! -6 alkoxy group, a halogen atom, an amino group, or a hydroxyl group), or
  • R ', RR and R 3' may be the same or different, water MotoHara mosquito larva, d-6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, Ararukiru Or a nitrile group, or R 1 and R 2 together form a group — (C HO i— (i represents 4 or 5) or a group (CH 2 ) 2 — 0— (CH 2) 2 - may be in the form, CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl and Ararukiru group, a halogen atom, 6 alkoxy group, amino group or hydroxyl, May be substituted by a group)
  • D is> NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group (this alkyl group may be substituted with a phenyl group which may be substituted with d 16 alkoxy group)), ⁇ CR 5 R 6 (R 5 and R 6 it it a hydrogen atom or a C -! 6 Al kill group (the alkyl group may be substituted by a good phenylene Le group optionally substituted by d-alkoxy group) ), — 0—, one S—, or — NR 4 — CR 5 R 6 — (R ⁇ R 5 and R 6 are as defined above),
  • Z represents either CH or N
  • R 7 represents a d alkyl group, a d alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, or an oxygen atom, and the d- 6 alkyl group and the ( ⁇ 6 alkoxy group are a halogen atom, a d- 6 alkoxy group May be substituted by a group, an amino group, or a hydroxyl group,
  • R 8 is, d-6 alkyl group, d-6 alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro port group or a hydroxyl group, an alkyl group and a C -! 6 alkoxy groups halogen atom, d alkoxy group, an amino Group or a hydroxyl group,
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group or Ararukiru group,, d-alkyl group, C 2 - alkenyl, C 2 - alkynyl group, and Ararukiru
  • the group may be substituted by a halogen atom, a C! -Alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group,
  • J represents a bond or an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • the one or more hydrogen atoms may be the same or different and include a C! — Alkyl group, C alkenyl group, C 6 alkynyl group, Ararukiru group, may be substituted by hydroxyl or Amino groups, these Ci alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C alkynyl and Ararukiru group, a halogen atom, an alkoxy group, an amino group, or may be further substituted by a hydroxyl group, an amino group, - 6 ⁇ alkyl group, d alkoxycarbonyl group, a benzenesulfonyl group (phenyl moiety may be substituted by an alkyl group), or A benzyloxycarbonyl group (the phenyl moiety may be substituted by a d-alkyl group),
  • R 1Q is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C Bok alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - 6 Al Kiniru group, an Ararukiru group or an amino group,, CI- alkyl groups, C an alkenyl group, an alkynyl group
  • the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 11 is, C but it may also be substituted by a hydrogen atom or one or two phenyl groups - represents an alkyl group,!
  • n an integer of 0 to 5
  • n an integer of 0 to 4
  • the compounds according to the invention may be used for the treatment of diseases mediated by integrins v- 3 , such as cardiovascular diseases, diseases associated with angiogenesis, cerebrovascular diseases, cancer and its metastases, immune diseases and bone diseases. Or it is useful for prevention.
  • diseases mediated by integrins v- 3 such as cardiovascular diseases, diseases associated with angiogenesis, cerebrovascular diseases, cancer and its metastases, immune diseases and bone diseases. Or it is useful for prevention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing an intermediate useful for producing a compound of the formula (I).
  • the process for producing an intermediate according to the invention comprises
  • R 27 and R 28 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a Ci-4 alkoxy group, or a Ci-4 alkyl group, and X is a hydroxyl group, an azide group, or Represents an optionally protected amino group, wherein R 8 , R ", and n are of the formula
  • the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 8 , RH, and n have the same meanings as defined in formula (I), and the nitrogen atom bonds to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group. ing. )
  • the process for preparing the intermediate according to the invention also comprises
  • R 8 , Rn, and n have the same meanings as defined in Formula (I), and R 27 , R 28 , and X have the same meanings as defined in Formula (IX).
  • L represents a leaving group, and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate useful for producing the compound of the formula (I).
  • R 8 , R, and n have the same meanings as defined in the formula (I), and R 2 R 28 , and 'X have the same meanings as defined in the formula (IX).
  • R 29 represents a hydroxyl group or a leaving group, and the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position of the phenyl group, preferably at the para position.
  • R 8 , II 11 , and n have the same meanings as defined in formula (I), and R 27 , R 28 , and X have the same meanings as defined in formula (IX).
  • the nitrogen atom is bonded to the phenyl group at the ortho, meta, or para position, preferably at the para position, of the phenyl group.
  • ⁇ d- 6 alkyl '' and ⁇ d- 6 alkoxy '' refers to a group in which the group is linear, branched, or cyclic having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it means 1-4 alkyl and alkoxy.
  • C 2 6 alkenyl and C 2 _ 6 alkynyl refers to the group linear, branched, or cyclic 2 carbon atoms 6, Preferably, it means 2 to 4, alkenyl and alkynyl.
  • alkyl examples include methyl, Echiru, n - Purobiru, isopropyl, cyclopropyl pro building, cyclopropylmethyl, n - butyl, i- butyl, s - butyl, t - butyl, n - pentyl, cyclopentyl, n-hexyl and cyclohexyl.
  • Examples of d alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, S-butoxy, t-butoxy.
  • Examples of C- 6 alkenyl include an aryl group.
  • C 6 alkynyl examples include 2-provinyl and ethynyl.
  • Examples of the “saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic group” include a phenyl group.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle means a 5- to 7-membered heterocycle containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • it may be a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two nitrogen atoms, more preferably a 5- or 6-membered heterocycle containing one or two nitrogen atoms.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic groups include pyridyl group, pyrimidyl group, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl group, imidazolyl group, tetrahydro- [1,3]
  • Examples include a diazepinyl group, an imidazolidinyl group, a thiophenyl group, and a morpholyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated heterocyclic ring to form a diamine.
  • Examples of such a condensed cyclic group include a benzimidazolyl group, a naphthyl group, Azabenzimidazolyl groups (eg, imidazo [4,5-b] pyridyl groups).
  • the term "Ararukiru" as a group or part of a group, C is substituted by 5-7 membered carbocyclic ⁇ or heterocyclic group of saturated or unsaturated - 6 ⁇ alkyl, Preferably, it means alkyl.
  • aralkyl groups include Examples include benzyl and phenethyl groups.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, c to mean iodine atom
  • D preferably represents>NH,> CH 2 , or one NH—CH 2 —.
  • Z preferably represents N.
  • Z preferably represents N.
  • Z preferably represents N.
  • a “saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom” represented by A is preferably a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • It may be a ⁇ 7-membered heterocyclic group, more preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms.
  • the “bicyclic group” represented by A can be preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group, more preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms. .
  • R 2 and R 3 ′ preferably represent a hydrogen atom.
  • A preferably represents the following groups.
  • Het represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and the heterocyclic group is linked to another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or complex ring.
  • condensation may form a bicyclic group, the heterocyclic group and bicyclic group d-6 alkyl group, amino group, C 2 - 6 alkenyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, C!
  • this d-6 alkyl group, an amino group, C 2 - 6 alkenyl group, a hydroxyl group, CI- C6 alkoxy group, d-6 alkoxycarbonyl group and Ararukiru groups , d-6 alkyl group, C, - 6 ⁇ alkoxy group, may be substituted by a halogen atom, but it may also be substituted by an amino group or a hydroxyl group)
  • R 21, R 22, R 23 , and R 23 ' may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl groups, C physician 6 alkoxy group, a hydroxyl group, ⁇ I 6 alkoxy Cal Poni group,
  • C 2 -6 alkenyl or Ararukiru group d-6 alkyl group, d-6 alkoxy group, a hydroxyl group, d-6 alkoxycarbonyl group, C 2 -6 alkenyl or ⁇ aralkyl group is a halogen atom, it may be substituted by d-6 alkoxy, amino, d- 6 alkyl, or hydroxyl, or
  • R 24 represents a dealkyl group, an amino group, or a hydroxyl group, and the amino group and the hydroxyl group are d-6 alkyl group, Ci-6 alkoxycarbonyl group, aralkyl group, or aralkyl group. May be substituted by a ralkyloxycarbonyl group),
  • R 22 may represent a single bond between R 21 and the nitrogen atom to which it is attached
  • R 22 Oyohi ,, R 23 ' is preferably a hydrogen atom.
  • one or more hydrogen atoms in the following moiety may be replaced by R 7 .
  • one or more hydrogen atoms of the phenylene moiety may be substituted by R 8.
  • R 8 does not exist.
  • c n is preferably an integer of 0 to 2.
  • R 9 preferably represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (preferably methyl, propyl, cyclopropyl methyl), or an aralkyl group (preferably pendyl or phenethyl).
  • J preferably represents a methylene chain or an ethylene chain, and is preferably a methylene chain.
  • One or more hydrogen atoms on the alkylene chain represented by J may be substituted.
  • Preferred substituents are C 26 alkynyl or optionally substituted amino, More preferably, C 2 - a 6 alkynyl group.
  • R 1Q is preferably a hydrogen atom, C 2 - 6 alkynyl group, a hydroxyl group, but it may also be substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group, more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group or substituted, An amino group which may be
  • the hydrogen atom of the amino group represented by R 10 may be substituted by two identical or different substituents.
  • R 14 is a preferred substituent of the amino group represented by R 10 , and u is an integer of 0 to 3 (more preferably 0 or 1). And R 14 is a 5- to 7-membered carbocyclic group (more preferably phenyl).
  • One or more hydrogen atoms of the carbocyclic group and the heterocyclic group represented by R 14 are preferably a d alkyl group (more preferably methyl), a d- 6 alkoxy group (more preferably methoxy), a carboxyl group, It may be substituted by a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, or a halogen atom.
  • the substituent of the amino group represented by R 1Q is preferably a C alkyl group, an acetyl group,
  • C I 6 alkylcarbonyl group, C physician 6 alkylsulfonyl group, Penzoiru group, benzyl O alkoxycarbonyl group (phenyl moiety d- alkyl, d-alkoxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group or a halogen atom, Or —S ( 0) (CHO vR 14 (V represents an integer of 0 to 4, R 14 represents —0H, OAc (Ac represents an acetyl group)), phenyl group (Hue alkenyl group is an alkyl group, C -!
  • the ⁇ alkyl group represented by ⁇ is preferably a methyl, ethyl, dibutyl, or diphenylmethyl group.
  • p preferably represents 3 or 4.
  • q preferably represents 0 or 1.
  • q preferably represents 0 or 1.
  • q preferably represents 1.
  • A is the following group
  • 0 represents> ⁇ 11 or 1 ⁇ 11-0; 11 2 —,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a d-alkyl group, or an aralkyl group, and the d alkyl group and the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, a d- 6 alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group;
  • J is C 2 - 6 represents an methylene chain optionally substituted by an alkynyl group
  • R 1Q represents hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group, a hydroxyl group may be substituted by ⁇ I alkyl group
  • p 3 or 4
  • More preferred compounds of the formula (I) are the following compounds.
  • the compound according to the present invention can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such salts include non-toxic salts, but preferred salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, and sulfuric acid.
  • Salts, inorganic salts such as phosphates, lower alkylsulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate
  • Organic acid salts such as arylsulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc.
  • amino acid salts such as glutamate, aspartate, nato Alkali metal or alkaline earth metal salts such as lime, calcium or calcium salts, organic alkali salts such as pyridine salts and triethylamine salts.
  • glutamate aspartate
  • nato Alkali metal or alkaline earth metal salts such as lime, calcium or calcium salts
  • organic alkali salts such as pyridine salts and triethylamine salts.
  • the compound according to the present invention can be a solvate thereof (eg, hydrate; alcoholate such as methanol solvate or ethanol solvate; ether solvate).
  • a solvate thereof eg, hydrate; alcoholate such as methanol solvate or ethanol solvate; ether solvate.
  • R 21 represents a protecting group for an amino group
  • A, J, R 4 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q , "sm, n, p, and q are represented by the formula (I) (Synonymous with defined content)
  • An optionally substituted 4-ethyl fluorobenzoate and an optionally substituted 3-hydroxypiperidine on a carbon atom are combined with dimethyl sulfoxide, sulfolane, butanol, H-methylpyrrolidone, etc.
  • the compound of the formula (II) can be produced by reacting in a reaction solvent (preferably dimethyl sulfoxide) or in the absence of a solvent at a temperature of 50 to 180 ° C (preferably 80 to 140 ° C). In this reaction, an organic base such as disopropylethylamine or chlorinated acid is used. Inorganic salts such as ammonium may be added.
  • ester compounds such as methyl ester, propyl ester, butyl ester, or benzyl ester may be used as a starting compound.
  • 4-fluorobenzoic acid ethyl in addition to 4-fluorobenzoic acid ethyl, other 4-monohalogen-substituted products, for example, ethyl 4-benzoic acid, ethyl 4-bromobenzoate and the like may be used. From the viewpoint of yield, it is preferable to use 4-fluoroethyl benzoate.
  • a compound of the formula (VI) can be produced by a step of converting a nitrile group into a free carboxyl group by an operation such as acid hydrolysis in an appropriate subsequent step.
  • the compound of formula (II) may also be produced by reacting ethyl 4-bromobenzoate with a biperidine derivative in the presence of palladium, a phosphine ligand and a base.
  • the phosphine ligands used in this case include 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1,1, -binaphthyl, bis (diphenylphosphino) propane, bis (diphenylphosphino) phenene, tri-t-butyl phosphine, Torioruto one tolylphosphine, include triphenyl phosphine, preferably 2, 2 5 - bis (diphenyl phosphine Ino) one 1, 1, one Binafu chill.
  • Examples of the base include sodium t-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine, and preferably sodium t-butoxide.
  • Examples of piperidines include 3-hydroxybiperidine, azetidinol, azepanol, and azocanol.
  • the reaction is carried out in the presence of phosphine (preferably tributylphosphine) at a temperature of 40 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 40 ° C), and then the fluoryl group is removed.
  • phosphine preferably tributylphosphine
  • Azotization examples of the compound include 1,1,1- (azodicarbonyl) -dipiperidine, getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide), and preferably 1,1 ' ⁇ (Azodicarponyl) It is dibiperidine.
  • the compound of the formula (III) also converts the hydroxyl group of the compound of the formula (II) into a leaving group, for example, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group or a halogen atom such as a bromine atom. Then, the compound can be produced by reacting with sodium azide or by reacting hydrazoic acid with an azo compound to convert the compound into an azide group, and then reducing the azide group.
  • the synthetic intermediate represented by the formula (III) can also be produced by directly using 3-aminopiperidine without using 3-hydroxypiperidine as a starting material. The use of an aminobiperidine derivative is advantageous in that the step of introducing an amino group (step 2) can be omitted.
  • the reaction for introducing 3-aminobiveridine at the 4-position of benzoic acid is carried out under heating conditions using 4-fluorobenzoic acid ester as in the case of using 3-hydroxybenzoic acid as a raw material, as already described herein. And a method of coupling under heating conditions using p-, phosphine-ligand, and a base using 3-bromo or 3-chloro benzoate. Also, at this time, the amino group at the 3-position of 3-aminobiperidine may be free, and for example, 3-aminobiperidine which is protected at the 3-position amino group which may be protected by a triphenylmethyl group. When coupling is performed by using, the protecting group is removed immediately before performing step (3).
  • the contents described in the step (1) also apply to the reaction.
  • the contents described in the step (1) apply.
  • palladium acetate Parajiu arm dibenzylideneacetone palladium (P d 2 (dba) 3), etc. well, 2 as phosphine ligand, 2, single-bis (diphenyl phosphine Ino) one 1, 1, One Binaphthyl, tri-t-butylphosphine, etc. are preferred, and the bases are cesium carbonate and lithium.
  • Tripotassium acid and the like are good, the reaction solvent is toluene and the like, and the reaction temperature is 50 ° C to 120 ° C, preferably 90 ° C to 110 ° C. In the reaction using palladium, it is preferable that the amino group at the 3-position is protected.
  • Optically active 3-aminobiperidine and its racemate can be synthesized from ordinine or its esters by a method known from the literature (Hiroshi Nagano et al., Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-111254, R. Pellegata et al., Synthesis , 614, 1978, CE Masse et al., Org. Lett., 2, 2571, 2000, Peter A. Stark et al., J.
  • a benzonitrile derivative is used in place of a benzoate derivative, after coupling of 3-aminobiperidine or after introducing an atomic group represented by the formula A into the amino group at position 3, preferably at position 3
  • the nitrile group can be converted to the corresponding free carboxyl in one step or in two or three steps according to existing methods, or a newly devised method.
  • To base To base.
  • the compound of the formula (IV) can be produced by introducing a group A into the free primary amine of the compound of the formula (III).
  • the N—C bond between the compound of formula (III) and the group A can be obtained by modifying the compound of formula (III) with an optionally modified or substituted 2-bromo compound.
  • Reagents such as pyrimidine, modified or substituted 2-chlorobenzoimidazole, or 2-methylthio-1-imidazoline, and dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, pyridine, and monomethylbiphenyl
  • a reaction solvent preferably dimethylformamide
  • methane or methanol in a temperature range of 50 to 170 ° C, preferably 60 to 140 ° C. it can.
  • the reagents that can be used in this step are not limited to those listed here.
  • primary amines in which a carbon atom bonded to two nitrogen atoms is bonded to a carbon atom of a piperidine derivative May form a single bond with the nitrogen atom.
  • N—C bond can also be formed by the method described in Tet rahedron, 51 (2), 353, 1995.
  • an organic base such as diisoprovirethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminoviridine, and triethylamine as an acid scavenger. It is preferred to add 2 to 10 equivalents of diisopropylethylamine.
  • a group A can be introduced after a conventional or reductive N-alkylation to the primary amino group of the compound of the formula (III), or a secondary group after the group A is introduced.
  • a compound of the formula (IV) in which a substituent is introduced into R 4 can also be produced.
  • the compound of the formula (IV) may also be obtained by introducing a hydroxyl group of the piperidine derivative portion of the compound of the formula (II) into a ketone by a suitable oxidation reaction,
  • the compound can be produced by performing a reductive amination reaction using (a compound corresponding to group A), for example, 2-aminovirimidine.
  • the compound of the formula (IV) also includes a compound in which a primary atomic group corresponding to group A, for example, a pyrimidine or benzoimidazole is previously bonded to the primary amino group of aminobiperidines, and ethyl 4-fluorobenzoate. Can also be produced by reacting Process (4)
  • the compound of the formula (V) can be produced by hydrolyzing the carboxylic acid ester of the formula (IV) and then forming an amide bond. Specifically, a free carboxyl group obtained by hydrolysis in a conventional manner is added to
  • R 9 , R 10 Rn, and J have the same meaning as defined in formula (I), except that in this case, R 11 excludes a hydrogen atom
  • the amide compound of the formula (V) can be produced by reacting the amide of formula (1) with dehydration condensation.
  • the compound having a bilimidine ring which may be substituted among the compounds of the formula (V) can be reduced to the corresponding tetrahydropyrimidine if necessary.
  • a condensing agent such as xafluorophosphato can be used alone, or a combination of these condensing agents with a peptide synthesis reagent such as N-hydroxysuccinimide-1-hydroxybenzotriazole can be used. . By combining these reagents, the desired dehydration-condensation reaction can proceed efficiently.
  • reaction solvent in the dehydration condensation reaction examples include dimethylformamide, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Dimethylformamide is preferred.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 to 80 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • a tertiary amine such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminoviridine, and triethylamine can be added as an organic base to improve the yield. It is preferable to add 2 to 10 equivalents of N-methylmorpholine.
  • the compound in which R 9 is a group other than a hydrogen atom is a compound other than the method shown here. It can be produced by a reaction process. That is, to the free aldehyde group,
  • compounds of CH 2 compounds in which R 9 is a hydrogen atom can be produced. Thereafter, an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group can be introduced into R 9 by subjecting it to a further reductive amination reaction.
  • the introduction of an alkyl, alkenyl or aralkyl group located at R 9 is not necessarily considered for compounds of formula (V) in the scheme.
  • the introduction of the alkyl group, alkenyl group or aralkyl group located at R 9 may be made to the compound of the formula (VI) in the scheme.
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (V) can be converted to a free carboxyl group, if necessary, to produce a compound of formula (VI).
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (V) can be converted to the desired free carboxyl group by a known method, for example, by alkali hydrolysis, acid hydrolysis, or acid decomposition. Further, the deesterification reaction may be achieved by a novel method, and the method is not limited or limited.
  • the compound of formula (V) is an integrin v- 3 antagonist and / or a GP IIb / IIIa antagonist that can be administered orally by itself. Therefore, The step of converting the carboxylic acid ester to a free carboxyl group is not always necessary.
  • the compound having a bilimidine ring which may be substituted can be reduced to the corresponding tetrahydropyrimidine if necessary.
  • the reduction can be performed according to a conventional method. For example, catalytic reduction using palladium carbon, ruthenium carbon, rhodium carbon, palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide, platinum rhodium complex, aluminum rhodium complex, Raney nickel, palladium black, etc. as a catalyst Often, sodium metal or lithium metal may be reacted in a liquid ammonia.
  • the reaction may be carried out in an acidic solvent, for example, in acetic acid with hydrochloric acid, in the presence of palladium on carbon at normal pressure or under pressure.
  • the primary amine of the piperidine derivative part of the compound of the formula (II) is protected beforehand, and then the benzoate is converted into a free carboxyl group.
  • the compound of formula (VII) can be produced by reacting the amide with an amide to form an amide bond.
  • R 21 represents a protecting group for an amino group. Examples of the amino-protecting group include a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, and the like. is there.
  • the compound of the formula (VI) can be produced. Specifically, see Reference Examples 46 and 47 and Examples 75 and 76.
  • the formation of an amide bond from the formula (IV) to the formula (V) is first carried out, and the optionally substituted pyrimidine ring of the compound of the formula (VI) is reduced.
  • the amide bond formation reaction is carried out after reducing the basic atomic group bonded to the primary amino group of the piperidine derivative, for example, the optionally substituted pyrimidine ring. You may do it.
  • a bicyclic key intermediate that is, 4- (3-aminopyridin) is mainly used by using a heterocyclic ring whose ring structure is already constructed as represented by a bipyridine ring. Lysine 1-yl) Benzoate or the corresponding benzonitrile equivalent is produced.
  • the present inventors have previously linked the heterocyclic constituent elements to the 4-position of the benzoate ester and then closed them in the molecule to form a heterocyclic ring, whereby the bicyclic key intermediate was obtained. Was successfully manufactured.
  • R 27 and R 28 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a d- 4 alkoxy group, a d-4 alkyl group, and X is a hydroxyl group, an azide group, or a protected group.
  • L represents a leaving group;
  • R 8 , R 1 ⁇ And n have the same meanings as defined in formula (I), and the nitrogen atom is in the ortho (), meta (m) or para (and), preferably para, position of the phenyl group. It is bonded to a phenyl group.
  • the compound of formula (XI) (reducing sugar) is obtained by treating a natural organic compound, for example, midecamycin, erythromycin or oleandomycin, with an acid in the presence of a lower alcohol to obtain a neutral sugar present in the structure.
  • a natural organic compound for example, midecamycin, erythromycin or oleandomycin
  • an acid in the presence of a lower alcohol
  • the free hydroxyl group at the 4-position is converted to an azide group while sterically inverting it. It can be obtained by converting to a reducing sugar by decomposition. Conversion to an azide group can be performed according to a conventional method.
  • the compound of the formula (X) and the compound of the formula (XI) can be reacted by a reductive amination reaction.
  • the reductive amination reaction is carried out in the presence of a hydride reagent, for example, sodium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride triacetoxy oxide, lithium borohydride, methanol, methylene chloride,
  • a reaction solvent such as dimethylformamide or dichloroethane or a mixed solvent thereof at 0 ° C to 50 ° C (within the range not exceeding the boiling point of the reaction solvent), preferably at room temperature. it can.
  • the timing of adding the hydride reagent depends on the substrate. It may be added immediately after the start of the reaction, or may be added after a certain period of time has elapsed after dissolving the two kinds of substrates in the reaction solvent, for example, 24 hours later. At that time, certain organic acids, such as acetic acid, citric acid, formic acid, methanesulfonic acid, monochloroacetic acid, monofluoroacetic acid, or inorganic acids, for the purpose of improving the reaction selectivity of the hydride reagent, etc. For example, hydrochloric acid or sulfuric acid may be added.
  • the free hydroxyl group (secondary hydroxyl group) of the obtained compound of the formula (IX) is converted into a leaving group L to obtain a compound of the formula (XII).
  • Conversion to the leaving group L can be performed according to a known method, for example, by reacting methanesulfonyl chloride in methylene chloride at 0 ° C. to room temperature.
  • the leaving group L for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, halogen atom (for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) Are mentioned.
  • the compound of the formula (111) can be obtained by cyclizing the compound of the formula (XI I) in which the leaving group L is constructed by an intramolecular closure reaction.
  • Bases for the intramolecular ring closure reaction include tertiary organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine and tribenzylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate. It is preferable to use an organic base from the viewpoint of properties.
  • the azide group can be reduced to an amino group, if necessary.
  • the reduction reaction of the azide group can be performed according to a known method.
  • reaction solvent used in the step of converting to a leaving group and the step of intramolecular closure reaction is not particularly limited.
  • the compound of the formula (I) can be produced by subjecting the compound of the formula (111,) thus obtained to the steps (3) to (8).
  • R 27 and R 28 in formula (IX), formula (XI), formula (XI I), and formula (XI II) can represent a group selected from the group consisting of:
  • R 27 is a hydrogen atom
  • R 28 is a methoxy group
  • R 27 is a methyl group
  • R 28 is a hydroxyl group
  • R 27 is a methyl group
  • R 28 is a methoxy group
  • the compounds of formula (I) in which Z represents CH can be prepared from 4-bromobenzyl alcohol having a protected hydroxy group according to the method described in WO 94/12181. Specifically, lithiated 4-bromobenzyl alcohol (having protected hydroxyl groups) Is reacted with a hydroxy-protected 3-hydroxycyclohexanone to obtain a benzylcyclohexane derivative. The resulting hydroxyl group is reductively removed, followed by appropriate chemical transformation to obtain a compound corresponding to the formula (II). — (Hydroxycyclohexyl) Benzoic acid ester can be produced. Thus, the compound of the formula (I) in which Z represents CH can be produced according to the steps (2) to (5).
  • Rei_1 5 1 6 compounds corresponding to formula (IV) is, for example, 3-pyridyl acetic acid the presence of hydrogen, and reduced to 3-Biberijiru acetate platinum oxide, which with 4 Furuoro acid And phenylene diamine is heated to an acidic condition on the carboxyl group of the obtained compound to effect cyclization, and cyclized.
  • the compound of the formula (I) in which D is —0— can be produced from the compound corresponding to the formula (IV) in which D is —0— according to the steps (4) and (5).
  • a compound corresponding to the formula (IV) wherein D is -0- is reacted with a basic atomic group having an alkylsulfonyl group with respect to the hydroxyl group of the compound of the formula ( ⁇ ), that is, a compound corresponding to the group A.
  • This reaction can be carried out, for example, according to the reaction conditions described in JP-A-5-97818 and EP468766A1.
  • the compound of the formula (I) in which D is —S— can be produced from the compound corresponding to the formula (IV) in which D is —S— according to the steps (4) and (5).
  • the compound corresponding to the formula (IV) in which D is —S— is obtained by halogenating the hydroxyl group of the compound of the formula ( ⁇ ) and forming a basic atomic group having one SH group with respect to the halogen atom, that is, a group A. It can be produced by reacting the corresponding compound:
  • the reaction between a halogen atom and one SH group can be carried out, for example, according to the conditions described in Resab., Kohjin Co., Ltd., Japan Chem. Pharm. Bull. (197, 25 (10), 2624-37). .
  • the compound of formula (I) in which D is —NHCH 2 —, p is 3, and q is 0 is ⁇ 2- (azidomethyl) pyrrolidine-1-yl ⁇ ethyl benzoate (Reference Example 3)
  • ⁇ 2- (aminomethyl) pyrrolidine-1-yl ⁇ ethyl benzoate which can be synthesized by subjecting the obtained compound to steps (3) to (5).
  • Such a compound may also be used in step (1) It can be produced by using 2- (hydroxymethyl) pyrrolidine instead of lysine, or by using 2- (aminomethyl) pyrrolidine instead of 3-aminobiperidine in step (2).
  • the compounds according to the invention have a strong integrin v- 3 antagonism as described in pharmacological test 1.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of diseases mediated by integrins ⁇ - 3 .
  • Integrin v3 can be used for cardiovascular disease (eg, acute myocardial infarction, intimal hyperplasia, restenosis after PTCAZ stenting, unstable angina, atherosclerosis, angina after PTCA / stenting) Diseases, arteriosclerosis (especially atherosclerosis)), diseases related to angiogenesis (eg, diabetic retinopathy, diabetic vascular complications, vascular transplantation), cerebrovascular diseases (eg, cerebral infarction), cancer (Eg, solid tumors) and their metastases, immune diseases (eg, arthritis, especially rheumatoid arthritis), bone diseases (eg, osteoporosis, hypercalcemia, periodontitis, hyperparathyroidism, periarticular And Paget's disease)
  • the compound according to the present invention also has a cell adhesion inhibitory action as described in Pharmacological Test Example 3.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of diseases in which inhibition of cell adhesion is therapeutically effective. Specifically, by inhibiting the adhesion between smooth muscle cells and cell adhesion proteins (particularly vitronectin), cardiovascular diseases, diseases related to angiogenesis, cerebrovascular diseases, cancer, and immune diseases (DN & P, 10 (8), 456 (1997)).
  • cancer and its metastases can be treated by inhibiting the adhesion between vascular endothelial cells and cell adhesion proteins (particularly vitronectin).
  • bone disease can be treated by inhibiting the adhesion between osteoclasts and cell adhesion proteins (particularly, osteobontin).
  • cell adhesion refers to vascular cells (specifically, smooth muscle cells and endothelial cells) and cell adhesion proteins (specifically, vitronectin, osteopontin, and von Willebrand factor). Adhesion of blood vessels and blood cells (specific (Specifically, leukocytes) and the adhesion between blood cells, especially the adhesion between human vascular smooth muscle cells and human vitronectin.
  • the compound according to the present invention further has a GPI Ib / II Ia antagonism and a human platelet aggregation inhibitory action. Therefore, the compounds according to the present invention can be used for the treatment of diseases in which GPI Ib / IIIa antagonism and human platelet aggregation inhibitory action are therapeutically effective. Specifically, the compounds according to the invention are useful for the treatment of thromboembolism and thromboembolism during and after thrombolytic treatment, and after coronary and other artery angioplasty and coronary artery bypass surgery.
  • the compound according to the present invention which can be used for improving circulating blood flow and suppressing blood coagulation during extracorporeal circulation can be further used for treating thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome ( Modern medicine, 29, (11), 2753, (1997)) o
  • the compound of the formula (I) has an oral absorbability in rats, even if the compound is a hydrogen atom (for example, the compound of Example 5) as well as a compound in which R 11 is an alkyl group (de-one time). Omitted). Therefore, any compound in which R 11 is an alkyl group or a hydrogen atom can be used for treating the above-mentioned diseases.
  • the compound according to the present invention and its pharmacologically acceptable salts and solvates can be administered orally or parenterally (for example, by inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, intravenous, intravenous, intramuscular, intramuscular, Rectal and transdermal), and is formulated into various dosage forms suitable for oral or parenteral administration and can be used in humans and non-human animals o
  • the compound according to the present invention can be used, for example, in oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups and emulsions, inhalants, nasal drops, etc.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups and emulsions, inhalants, nasal drops, etc.
  • Liquid, topical solution such as eye drops
  • injection such as intravenous injection and intramuscular injection, intravenous drip, rectal administration, oily suppository, water-soluble suppository, ointment or other coating agent It can be formulated into a dosage form.
  • These various formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives , A flavoring agent, a soothing agent, a stabilizing agent, and the like, and can be produced by an ordinary method.
  • Available Effective non-toxic additives include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, arabia gum, Olive oil, propylene glycol, polyethylene glycol, capsules, petrolatum, petrolatum, glycerin, ethanol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, ascorbic acid, and cyclodextrins.
  • the content of the compound according to the invention in the medicament depends on the dosage form, but is usually in a concentration of 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight in the whole composition.
  • the dosage for treatment and prevention of heart disease and the like is appropriately determined in consideration of the usage, the age, sex, and degree of symptoms of the patient, but is usually about 0.1 to 200 mg / day for an adult. mg, preferably about 5 to 40 mg, which can be administered once a day or divided into several times or once a day.
  • the obtained solid was crushed while cooling to 0 ° C, and 100 ml of hexane was added.
  • the solid was collected by filtration through a glass filter and washed three times with 10 O ml of hexane and twice with 100 ml of water.
  • the obtained solid was dried to give the title compound (17.2 g, 70%).
  • Example 1 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ 3- (pyrimidin-2-ylamino) piperidine-1-1-yl ⁇ benzoylamino-1 propionate t-butyl ester 3.5 ml of dimethylformamide was added to Intermediate 6 (100 mg, 0.335 mmol) and dissolved, and the mixture was dissolved in (2S) -N-benzenesulfonyl-1,2,3-diaminopropionic acid t-butyl ester (111 mg). , 0.369 mmo]).
  • Example 2 (2S) 1-benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ 3- (pyrimidin-2-ylamino) piperidine-1-11yl) benzoylamino] propionic acid
  • the compound of Example 1 (175.6 mg, 0.302 mmol) ) was added and dissolved in 3.0 ml of methylene chloride, 3.0 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature, and the mixture was stirred for 0.4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and azeotroped twice with toluene to obtain the trifluoroacetic acid salt of the title compound.
  • Example 2 (2S) 1-benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ 3- (pyrimidin-2-ylamino) piperidine-1-11yl) benzoylamino] propionic acid
  • the compound of Example 1 (175.6 mg, 0.302 mmol) ) was added and dissolved in 3.0 ml of methylene chlor
  • the title compound (93.7 mg, 80%) was obtained.
  • Lithium aluminum hydride (0.92 g, 24.8 mmol) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and cooled with ice.
  • Intermediate 12 (1.1 g, 9.9 mmol) was slowly added to the suspension at an internal temperature of 5 ° C to 16 ° C. After 10 minutes, the mixture was warmed to room temperature and stirred vigorously for another 3 hours. The mixture was cooled on ice, 5.6 ml of 5 md / 1 aqueous sodium hydroxide solution was added, the mixture was warmed to room temperature, vigorously stirred for 2.0 hours, anhydrous sodium sulfate was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. And filtered and washed with tetrahydrofuran.
  • Example 11 1 (2S) -Amino-3- (3-fluoro-4-((3S)-(pyrimidine-2-ylamino) biperidine-11-yl) benzoylamino-1 propionate t-butyl ester
  • Tetrahydrofuran was added to and dissolved in the compound of Example 10 (128 mg, 0.21 mmol), 100 mg of 5% palladium on carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 12 hours.
  • the reaction solution was filtered using celite, washed with tetrahydrofuran and ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography.
  • Example 1 2 3— [3-Fluoro-4- ⁇ (3S)-(pyrimidine-1-ylamino) pyridin-1-yl ⁇ benzoylamino ⁇ ⁇ (2S) — ⁇ (4-methoxy Sibenzenesulfonyl) amino ⁇ propionic acid t-butyl ester
  • Example 13 3— “3-Fluoro-4- ⁇ (3S) — (pyrimidine-1-ylamino) bidiridine-1-yl ⁇ benzoylamino] — (2S) — ⁇ (4-methoxybenzene Sulfonyl) amino ⁇ propionic acid
  • Example 14 3— “3-Fluoro-4 -— ((3S) — (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-1-ylamino) bidiridine-1-yl ⁇ benzoylamino 1- ( 2 S) 1 ⁇ (4-Methoxybenzenesulfonyl) amino ⁇ propionic acid 2.0 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of water were dissolved in the compound of Example 13 (0.048 mmol), 50 mg of 5% palladium on carbon was added, and 1 atm of hydrogen was added.
  • reaction solution was filtered vigorously at room temperature for 15 hours, filtered through celite, washed with tetrahydrofuran and ethanol, combined with the filtrate and the washings, and concentrated under reduced pressure.
  • Developed system: black-mouthed form / methanol / concentrated aqueous ammonia 8: 2: 0.2)
  • purified with Sephadex LH-20 developed system: methanol
  • Example 15 3- [3-Fluoro-4-( ⁇ 3S) -1 (pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-1-yl ⁇ benzoylamino] -1- (2S)- ⁇ (4-hydroxy Benzenesulfonyl) amino ⁇ propionic acid
  • Example 16 3- [3-Fluoro-4- ⁇ (3S)-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-1-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ benzoylamino] —— (2S )- ⁇ (4-Hydroxybenzenesulfonyl) amino ⁇ probion
  • To the compound of Example 15 (45 mg, 0.08 mmol) was added and dissolved 0.5 ml of tetrahydrofuran 3.5 mi water 1.0 mis acetic acid, and 50 mg of 5% palladium on carbon was added. The mixture was vigorously stirred at room temperature under atmospheric pressure for 15 hours.
  • reaction solution was filtered using celite, washed with tetrahydrofuran and ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure.
  • Example 18 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (2,3-difluoro-4 ( ⁇ (3S) -1 (pyrimidine-1-2-ylamino) bipyridine-1-1-yl ⁇ benzoylamino) propionic acid
  • the residue is purified by silica gel thin-layer chromatography for separation (developing system: methylene chloride / ethanol / aqueous / aqueous ammonia water 8: 8: 1: 1), and then Sephadex LH-20 (developing system: methanol).
  • developer system methylene chloride / ethanol / aqueous / aqueous ammonia water 8: 8: 1: 1
  • Sephadex LH-20 developer system: methanol
  • Example 20 To the compound of Example 20 (140 mg, 0.22 mmol) was added and dissolved 2.2 ml of methylene chloride, 2.2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a trifluoroacetate of the title compound.
  • reaction solution was slowly poured into 800 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate under ice cooling, and the pH was adjusted to 4 with 1.0 mol / 1 hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the precipitate is collected by filtration with a glass filter, washed with water and dried.
  • the title compound (8.11 g, 98%) was obtained.
  • (+) —2,2'-bis (diphenylphosphino) 1,1,1-binaphthyl (BI NAP) (5.0 mg, 0.00805 mmol) and sodium butoxide (93 mg, 0.0966 mmol) 0.62 ml was added and suspended. Argon was blown into the mixture for 5 minutes while being subjected to ultrasonic waves. After stirring the reaction mixture at 70 ° C for 5.5 hours, 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative silica gel thin-layer chromatography (eluent: ethyl hexane monoacetate 1: 2) to give the title compound (11.2 mg, 43%).
  • Example 33 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (2-cyclomethyl) -4-1 ((3S)-(1 ,,, 5,6-tetrahydropyrimidine-1-2-ylamino) piperidine-1-11 _Yl; L-benzoylamino] Probionic acid 10 ml of acetic acid and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid were added to and dissolved in the trifluorosulfonic acid salt (0.030 mmol) of the crude compound of Example 32, 15 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 16 hours.
  • reaction solution was filtered using celite, washed with dioxane and water, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure.
  • Silica gel thin-layer chromatography for separation of the residue (developing system: methylene chloride-ethanol-water-concentrated ammonia water)
  • Oleandomycin phosphate (25.4 g, 32.4 mmol) was dissolved by adding 200 ml of acetonitrile and 50 ml of ethanol. Toluenesulfonic acid (12.3 g, 64.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous solution of sodium carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing system: ethyl acetate) to obtain ethyl oleandroside (3.75 g, 61%).
  • Example 35 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ (4S) -methoxy-1 (2R) -methyl- (3R) -1- (pyrimidine-2-ylamino) piperidin-1-yl ⁇ _ Benzoylamino] Probionic acid 3.0 ml of methylene chloride was added to and dissolved in the compound of Example 34 (103 mg, 0.166 mmol), and 3.0 ml of trifluoroacetic acid was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a trifluoroacetic acid salt of the title compound.
  • Example 36 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ (4S) -methoxy (2R) -methyl- (3R) -1 (1,4,5,6-tetrahydrovirimidine-1 2-ylamino) Biberidine-1-yl i-benzoylamino] Propion 3.0 ml of dioxane and 0.30 ml of water were dissolved in the trifluoroacetic acid salt (0.166 mmol) of the crude compound of Example 35, and dissolved. Then, 18.1 mg of 10% palladium carbon was added. The mixture was vigorously stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 18 hours. After filtering off insolubles, the residue was washed with ethanol, and the filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
  • the organic layer was extracted three times with 0.5 mol / l hydrochloric acid, the aqueous layer was neutralized with 1.0 mol / 1 aqueous sodium hydroxide solution, adjusted to pH 8 and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (579 mg, 58%).
  • Example 42 3— [4-( ⁇ 3S) — (pyrimidine-1-ylamino) biberidine-1-1-yl ⁇ benzoylamino1-1 (2S) 1-1 ⁇ (thiophen-1-2-sulfonyl) amino ⁇ Propionic acid t-butyl ester
  • Example 43 3- “4-((3S)-(pyrimidine-1-ylamino) piberidin-1-yl ⁇ benzoylamino 1— (2S) — ⁇ (thiophene-2-sulfonyl) amino ⁇ Probionic acid
  • Example 42 To the compound of Example 42 (100 mg, 0.170 mmol) was added and dissolved 5.0 ml of methylene chloride. 5.0 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 44 3— “4 — ⁇ (3S) — (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino) piperidine-1-1-yl ⁇ benzoylamino] — (2S) — ⁇ (thiophene I-Sulfonyl) amino ⁇ propionic acid
  • Example 43 To the compound of Example 43, 5.0 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of water were added and dissolved, 100 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 15 hours.
  • the reaction solution was filtered using celite, washed with tetrahydrofuran and water, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure.

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Description

明 細 書 ィンテグリンひ 拮抗剤としての 3—アミノビぺリジン誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は、 インテグリンひ 拮抗作用を有する 3—アミノビベリジン誘導 体およびそれらを含む医薬に関する。
関連技術
生物にとって、 生理的な意義と遺伝子発現に関する調節などの観点から、 シグ ナル伝達系は大変重要である。 細胞接着に関与し細胞膜を貫通している糖タンパ ク受容体であるインテグリン類は、 創傷治癒や止血、 食作用、 生体防御、 細胞骨 格の構築などに関連しているだけではなく、 それ自身シグナル伝達分子であるこ とが明らかにされた (Cell, 69, 11,( 1992) ) 。 それゆえ、 インテグリンに関わる 有機化学は、 薬化学的な観点からは勿論、 分子生物学的にも細胞生物学的にも近 年にわかに脚光を浴びるようになった。
ィンテグリンはその立体配座をダイナミックに、 かつ複雑に変化させながら様 々なリガンドと結合し、 細胞内と細胞外の双方向へシグナルを伝達することが解 明されつつある (高木淳一ら、 第 5 0回日本細胞生物学会、 S5-l、 1997年) 。 近年ハーバ一ドメディカルスクールの T. A. Springerは、 活性化されたある種の インテグリンが/?一プロペラ構造を有し、 リガンドとの結合は/?一プロペラ上面 で行われることを予測した (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 65, 1997) 。 この仮 説の妥当性は我が国の研究者によっても支持され (入江厚ら、 第 5 0回日本細胞 生物学会、 S5-2、 1997年) 、 インテグリンの活性化ならびにリガンドとの結合 などに関する分子レベルにおける三次元的な解析が本格的に開始された。 最近 T. A. Springerらは、 3—プロペラドメインに関する仮説を実験的に裏付け、 インテ グリンひ一サブュニッ 卜における/?一プロペラドメインが、 ィンテグリン/?ーサ ブュニッ 卜と重要な相互作用を有していることを提唱した (Proc. Nat】. Acad. Sd.
USA, 95, 4870, 1998) 。 中でもインテグリンひ 5 は多くの種類の細胞外マトリックス、 即ちビトロ ネクチン、 フイブリノ一ゲン、 フイブロネクチン、 ォステオポンチン、 トロンボ スポンジン、 フォンビルブラント因子、 およびコラーゲンなど生体機能あるいは 疾病の発症などに深く関与するリガンドと結合し複合体を形成することから、 創 薬の標的として大変興味深い (DN & P, 10, 456, 1997) 。 実際にひ v 5 3は、 B 細胞、 マクロファージ、 単球、 平滑筋、 および活性化された内皮細胞などに多く 発現している。 中でもインテグリンひ 3の血管周辺における生物学的な機能 は重要であり、 3が血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖、 接着、 お よび遊走に深く関与していることが明らかになつてきた (T. V. Byzova et al., Thr omb Haemost, 80, 726, ( 1998 ) ) 。 またひ v ? 3は休止期の内皮細胞では強く発現 しないが、 増殖および浸潤の過程において、 即ち血管新生、 創傷治癒および炎症 部位において高度に活性化されていることが知られている。 さらに様々な種類の 癌細胞において、 ひ の発現頻度と癌の浸潤の増加とが相関していることも 観察されている。 一方米国スクリプス研究所のグループはヒヒのモデルを用いて、 中脳動脈を実験的に虚血再灌流した際、 微小血管に《 /5 が新たに発現するこ とをコンピュータ一ビデオ映像技術によって明らかにした ( Y. Okada et al., Am. J. Pathol., 149, 37, (1996 ) )。
以上述べたように、 生体内でィンテグリンひ が発現している細胞種と、 ひ が活性化される時期ならびに生体防御機構などとの関わりから、 ィンテ グリンひ /5 拮抗作用を有する分子に、 様々な分野への臨床応用が期待されて いる。 実際にィンテグリンひ 拮抗作用を有する物質を臨床において使用す ることを指向して、 色々な疾病領域においてひ 拮抗物質の動物実験に関す る結果が報告されている (S. S. Srivatsa他、 第 6 9回米国心臓学会、 0231、 1996、 (デュポンメルク社) 、 J. F. Gourvest他、 第 1 8回米国骨代謝学会、 P228、 199 6、 (ルセルーへキスト社) 、 S. B. Rodan他、 同学会、 M430、 1996、 (メルク 社) 、 T. -L. Yue他、 第 7 0回米国心臓学会、 3733、 1997、 (スミスクラインビ 一チヤム社) 、 A. L. Racandli他、 同学会、 37 1997、 (デュポンメルク社) 、 M. Friedlander他、 米国 IBC会議、 9月 1 1日、 1997、 (スクリプス研究所) 、 W. S.WestIin、 米国 IBC会議、 2月 2 3日、 (サール社) 、 M. W. Lark他、 第 2回米国骨代謝学会 ·国際骨代謝学会合同会議、 T064、 1998、 (スミスクラ ィンビーチャム社) 、 R. K. Keenan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3171, 1998
(スミスクラインビーチャム社) 、 C. P. Carron et al., Cancer Res., 58, 1930, 1998, (サール社) 、 W. H. Miller et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1807, 1999,(スミ スクラインビーチャム社) 、 S. A. Mousa他、 第 1 7回国際血栓止血学会、 228、 1999、 (デュポンファーマシューチカル社) ) 。
インテグリンひ ν ? 3拮抗物質を化学構造から概観すると、 抗体、 低分子のぺ プチドとその類縁物質、 および低分子有機化合物に分類される。 何れの拮抗物質 も、 リガンドが結合する際その認識に必須であると考えられているトリベプチド R G D (アルギニン—グリシン—ァスパラギン酸) の配列と構造上深い関係があ る。 低分子のペプチド性拮抗物質には、 へビの毒液由来のデイスインテグリンな どの他に環状べプチドなどが含まれる。 それらのうちの一つ GpenGRGDSPCAは、 平滑筋の遊走を阻害し、 ィンテグリンひ 3をブロックすることによって実際 にゥサギの血管内膜肥厚を抑制することが報告された (E. T. Choi et al., J. Vase. Surg., 19, 125, (1994 )) 。 また R G Dを含む環状ペプチド G4120は、 ハムスター の新生血管内膜の生成を阻害した (Circulation, 90, 2203,(1994) ) 。 さらに最近、 a V ? 3拮抗作用を有する環状べプチドが、 リゥマチ性関節炎の新しい治療薬と なる可能性がスクリプス研究所により報告された (C. M. Storgard et al, J. Clin. I nvest., 103, 47, (1999) ) 。 他方/?—ターンを模倣してデザインされた B T Dを含 む環状ペプチドは、 ひ 3受容体に強く結合することも示された (M. Goodman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 997,( 1997) ) 。
ところで着目したァミノ酸配列、 ここでは R G Dを手がかりに低分子有機化合 物をデザインしていく方法はいくつか知られている (尾島 巌他、 有機合成化学 協会誌、 52, 413,(1994 );古谷利夫、 新タンパク質応用工学、 フジテクノシステ ム) 。 ペプチド鎖のバックボーンを基本に新しい分子を構築するペプチドミメテ ィックは一般的であるが、 アミノ酸側鎖の化学的な構造と空間的な配置に着目し た新しいデノボデザィンの概念が紹介されたのは 9 0年代に入ってからのことで ある (R. Hirschman et al., J. Am. Chem. Soc., 115, 12550,( 1993) ) 。 このァプロ 一チをひ V ? 3拮抗物質のデザィンと合成に応用する試みも既に開始されている (K. C. Nicolaou et al., Tetrahedron, 53, 8751, (1997)) 。
ひ ν ? 3拮抗作用を有する低分子有機化合物は、 WO 95/32710 (メル ク社) 、 WO 96/37492 (デュポンメルク社) 、 WO 97/01540
(スミスクラインビーチャム社) 、 WO 97/08145 (サール社) 、 WO 9 7/2345 1 (メルク社) 、 WO 97/23480 (デュポンメルク社) 、 W 097/241 19 (SKB社) 、 WO 97/26250 (メルク社) 、 WO 9 7/33887 (デュポンメルク社) 、 WO 97/36858 (サール社) 、 W 097/36859 (サール社) 、 W097/36860 (サール社) 、 W〇 9 7/3686 1 (サール社) 、 WO 97/36862 (サール社) 、 WO 97/
24336 (スミスクラインビーチャム社) 、 WO 97/37655 (メルク 社) 、 W098/08840 (メルク社) 、 WO 98ノ18460 (メルク社) 、 WO 98/25892 (リリ一社) 、 WO 98/30542 (スミスクラインビ 一チヤム社) 、 WO 98/31359 (メルク社) 、 WO 98/35949 (メ ルク社) 、 WO 98/43962 (デュポンメルク社) 、 WO 98/46220
(メルク社) 、 WO 99/05 107 (スミスクラインビーチャム社) 、 W09 9/06049 (スミスクラインビーチャム社) 、 W099/1 1626 (スミ スクラインビーチャム社) 、 WO 99/15 170 (スミスクラインビーチャム 社) 、 WO 99/15 178 (スミスクラインビーチャム社) 、 WO 99/15 506 (へキストマリオンルセル社) 、 WO 99/15507 (へキストマリオ ンルセル社) 、 WO 99/15508 (スミスクラインビーチャム社) 、 WO 9 9/30709 (メルク社) 、 WO 99/30713 (メルク社) 、 WO 99/
31061 (メルク社) 、 WO 99/31099 (メルク社) 、 WO 99/32
457 (へキストマリオンルセル社) 、 WO 99/33798 (山之内社) 、 W 099/3762 1 (へキストマリオンルセル社) 、 US 5843906 (サ一 ル社) 、 US 5852210 (サール社) 、 EP 796855 (へキスト社) 、 EP 820988 (へキスト社) 、 E P 82099 1 (へキスト社) 、 E P 85 3084 (へキスト社) 、 EP 928790 (ホフマンラロシュ社) 、 EP 92 8793 (ホフマンラロシュ社) 、 GB 2326609 (メルク社) 、 GB 23 27672 (メルク社) 、 R. M. Keenan et al., J. Med. Chem., 40, 2289.(1997)、 J. W. Corbett et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1371, (1997 ); . C. Nicolaou et al., B ioorg. Med. Chem., 6, 1185,(1998); R. M. Keenan, et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,
3165,(1998)、 A. R. Rockwell et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 937, ( 1999)、 R. M. Keenan et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1801, ( 1999)、 S. A. Mousa et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 33, 641, ( 1999)に開示されている。
しかしながらこれまで知られている強いひ 拮抗作用を有する低分子有機 化合物は必ずしも溶解性の点で幅広い許容範囲を示すものではなかった。 とりわ けその投与形態として経口投与または皮膚への塗付を想定するのであれば、 拮抗 物質は必ずしも水溶性である必要はないが、 投与形態として静脈注射、 点滴静注、 あるいは点眼などを想定すると、 拮抗物質は水溶性であることが望ましい。 事実、 治療薬として期待が持たれている急性期の疾患などのうちある種のものは、 例え ば急性心筋梗塞、 P T C A後の再狭窄、 不安定狭心症、 脳梗塞、 末梢梗塞性疾患、 糖尿病性網膜症などの疾患に対する治療薬を想定すれば水溶性の高い拮抗物質が 望まれる。
また、 例えば、 キメラ抗体 7 E 3は、 ひ v ? 3拮抗作用とひ 11(> 5 3拮抗作用を ほぼ同様に有することが知られている (S. H. Tarn et al" Circulation, 98, 1085, ( 19 98)) が、 このキメラ抗体を化学修飾あるいは化学変換することによって、 選択 性を任意に制御することは容易ではない。 実際にひ 3 拮抗作用と《 拮 抗作用を有する低分子化合物を医薬として用いる場合には、 想定する適応疾患に よって、 これらインテグリンへの拮抗作用の最適なバランスは必ずしも一様では ない。 即ち、 拮抗作用がほぼ 1 : 1の場合が最適である場合もあり、 どちらか一 方の作用が強い方が好ましい場合も考えられる。 そのため同一のファーマコフォ ァを化学修飾あるいは化学変換することによって、 種々のィンテグリンに対する 選択性を制御できることが可能であれば、 創薬を行う上で大きなメリットとなる。 これまで、 G. D. Hartman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 863, ( 1999)、 および、 M. A. Dechantsreiter et al., J. Med. Chem., 42, 3033, ( 1999)においてのみ、 ィンテ グリンひ ν ? 拮抗作用と a nb ? 3拮抗作用とのバランスに関して、 分子の三次 元構造から議論されている。 しかし、 インテグリンひ 3拮抗作用とひ
拮抗作用とのバランスに関する系統的な方法論は、 これまで知られていない。 発明の概要
本発明者らは、 インテグリンひ v ? 3拮抗作用が著しく強く、 ひ I I b ? 3拮抗作用 に対する 3拮抗作用が改善され、 水溶性が改善された新規化合物を見いだし た。
本発明は、 インテグリンひ v ? 3拮抗作用を有し、 ひ IIb53拮抗作用に対するひ v ? 3拮抗作用が改善され、 かつ優れた水溶性を有する新規化合物の提供をその目 的とする。
本発明による化合物は、 式 ( I) の化合物またはその薬学上許容される塩もし くは溶媒和物である。
COOR" (I )
Figure imgf000008_0001
(上記式中、
Aは、 少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式 基 (この複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮 合して二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 d- 6アルキル基、 アミノ基、 C 2- 6アルケニル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 d- 6アル コキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基 (この d- 6アル キル基、 アミノ基、 C2- 6アルケニル基、 水酸基、 アルコキシ基、 C!- 6アル コキシカルボニル基、 およびァラルキル基は アルキル基、 C!- 6アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい) によ り置換されていてもよい) を表すか、 または
下記基:
Figure imgf000008_0002
(上記基中、 R'、 R R および R3'は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原孑、 d- 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ァラルキル 基、 または二トリル基を表すか、 あるいは R1および R 2が一緒になつて基— (C HO i— (iは 4または 5を表す) または基一 (CH2) 2— 0— (CH2) 2—を 形成していてもよく、 Ci— 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水 酸基により置換されていてもよい)
を表し、
Dは、 >NR4 (R 4は水素原子または C卜 6アルキル基 (このアルキル基は d 一 6アルコキシ基により置換されていてもよいフエニル基により置換されていても よい) を表す) 、 〉CR5R6 (R5および R6はそれそれ水素原子または C!- 6アル キル基 (このアルキル基は d アルコキシ基により置換されていてもよいフエ二 ル基により置換されていてもよい) を表す) 、 — 0—、 一 S―、 または— NR4— CR5R6— (R\ R5、 および R6は前記で定義された内容と同義である) を表し、
Zは、 CHまたは Nのいずれかを表し、
R7は、 d アルキル基、 d アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 水酸基、 または酸素原子を表し、 d— 6アルキル基および ( ぃ 6アルコキシ 基は、 ハロゲン原子、 d- 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換さ れていてもよく、
R8は、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 または水酸基を表し、 アルキル基および C!- 6アルコキシ基はハロゲ ン原子、 d アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよ く、
Qは、 >C = 0、 >CHR13、 または〉 CHOR13 (R13は水素原子または d- 6アルキル基を表す) を表し、
R9は、 水素原子、 アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C26アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 d— アルキル基、 C2— アルケニル基、 C2— アルキ ニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 C!- アルコキシ基、 アミノ基、 ま たは水酸基により置換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1〜 3個のアルキレン鎖を表し、 このアルキレン鎖上の
1つ以上の水素原子は、 同一または異なっていてもよく、 C!— アルキル基、 C アルケニル基、 C 6アルキニル基、 ァラルキル基、 水酸基、 またはァミノ 基により置換されていてもよく、 これら Ci アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により更に置換されていてもよく、 アミノ基は、 — 6ァ ルキル基、 d アルコキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基 (フエニル部分 は アルキル基により置換されていてもよい) 、 またはべンジルォキシカルボ ニル基 (フエニル部分は d— アルキル基により置換されていてもよい) により置 換されていてもよく、
R1Qは、 水素原子、 水酸基、 C卜 アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C26アル キニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 Ci- アルキル基、 C アル ケニル基、 アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 ァ ルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 水酸基は d アルキル基で置換されていてもよく、 アミノ基は、 カルボキシル基、 スルホ ニル基、 d- アルキル基、 C卜6アルキルカルボニル基、 Ci- 6アルコキシカルボ ニル基、 d アルキルスルホニル基、 一 C ( = 0) — 0— (CH -R14 (uは 0〜4の整数を表し、 R14は、 —OR15 (R15は水素原子または d- 4アル キルカルボ二ル基を表す) または飽和または不飽和の 5〜7員炭素環式基または 複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は d アルキル基、 アルコキシ基、 フヱニル基 (このフエ二ル基は前記炭素環式基または複素環式基 と縮合していてもよい) 、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい) 、 一 C ( = 0) 一 R" (R14は前記と同様の内容を表す) 、 または一 S ( = 0) (CH v-R14 (Vは 0〜4の整数を表し、 R14は前記と同様の内容を表す) により置換されていてもよく、
R 11は、 水素原子または 1または 2個のフエニル基により置換されていてもよ い C!- 6アルキル基を表し、
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 3または 4を表し、 qは、 0〜 3の整数を表す。 )
本発明による化合物は、 インテグリンひ v ?3により媒介される疾患、 例えば、 心 血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその転移、 免疫疾 患、 および骨疾患、 の治療または予防に有用である。
本発明はまた、 式 (I)の化合物の製造に有用な中間体の製造法を提供するこ とをその目的とする。
本発明による中間体の製造法は、
式 (IX) の化合物:
Figure imgf000011_0001
m
(上記式中、 R27および R28は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 水 酸基、 Ci- 4アルコキシ基、 または Ci-4アルキル基を表し、 Xは水酸基、 アジド 基、 または保護されていてもよいアミノ基を表し、 R8、 R"、 および nは式
(I) で定義された内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ 位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 )
の製造法であって、
式 (X)の化合物:
Figure imgf000011_0002
(上記式中、 R8、 R H、 および nは式 (I) で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結 合している。 )
と、 式 (XI) の化合物:
Figure imgf000012_0001
(上記式中、 X、 R2\ および R28は、 上記で定義された内容と同義である。 ) とを反応させることを含んでなる方法である。
本発明による中間体の製造法はまた、
式 ( I I I, ) の化合物:
Figure imgf000012_0002
(上記式中、 R8、 Rl および nは式 (I) で定義された内容と同義であり、 R2\ R28 および Xは、 式 (IX) で定義された内容と同義であり、 窒素原子 はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合して いる。 )
の製造法であって、
式 (X I I) の化合物:
Figure imgf000012_0003
(上記式中、 R8、 Rn、 および nは式 ( I) で定義された内容と同義であり、 R27、 R28、 および Xは、 式 ( IX) で定義された内容と同義であり、 Lは脱離 基を表し、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフ ェニル基と結合している。 )
を分子内閉環反応により環化させる工程を含んでなる方法である。 本発明は更に、 式 (I) の化合物の製造に有用な中間体を提供することをその 目的とする。
本発明による中間体は式 (X I I I) の化合物である。
Figure imgf000013_0001
m
(上記式中、 R8、 R 、 および nは式 (I) で定義された内容と同義であり、 R 2 R28、 および' Xは、 式 (I X) で定義された内容と同義であり、 R29は水酸 基または脱離基を表し、 窒素原子はフヱニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ 位、 好ましくはパラ位、 においてフエニル基と結合している。 )
本発明による中間体はまた、 式 (I I I' ) の化合物である。
Figure imgf000013_0002
(上記式中、 R8、 II11、 および nは式 (I) で定義された内容と同義であり、 R27、 R28、 および Xは、 式 ( IX) で定義された内容と同義であり、 窒素原子 はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位、 好ましくはパラ位、 において フエニル基と結合している。 )
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「d- 6アルキル」 および 「d 一 6アルコキシ」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 1〜6、 好ましくは 1〜4、 のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C26アルケニル」 および 「C 2_6アルキニル」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 2〜6, 好ましくは 2〜4、 のアルケニルおよびアルキニルを意味する。
C , -6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロビル、 イソプロピル、 シクロプロビル、 シクロプロピルメチル、 n -ブチル、 i—ブチル、 s -ブチル、 t -ブチル、 n -ペンチル、 シクロペンチル、 n -へキシル、 シクロへキシルが 挙げられる。
d アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 i—プ ロポキシ、 n -ブトキシ、 i—ブトキシ、 S -ブトキシ、 t—ブトキシが挙げら れる。
C - 6アルケニルの例としては、 ァリル基が挙げられる。
C 6アルキニルの例としては、 2—プロビニル基およびェチニル基が挙げられ る。
「飽和または不飽和の 5〜7員炭素環式基」 の例としては、 フエニル基が挙げ られる。
本明細書において、 「飽和または不飽和の 5〜7員複素環」 という語は、 酸素 原子、 窒素原子、 および硫黄原子から選択される異種原子を一つ以上含む 5〜7 員複素環を意味し、 好ましくは一つまたは二つの窒素原子を含む 5〜 7員複素環、 更に好ましくは一つまたは二つの窒素原子を含む 5または 6員複素環であること ができる。 ここで、 異種原子とは、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子を意味 する。 飽和または不飽和の 5〜7員複素環式基の例としては、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 1, 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリミジル基、 イミダゾリル基、 テト ラヒドロ— [ 1, 3 ] ジァゼピニル基、 イミダゾリジニル基、 チォフエニル基、 およびモルホリル基が挙げられる。
飽和または不飽和の複素環式基は他の飽和または不飽和の複素環と縮合して二 璟を形成していてもよく、 この様な縮合環式基としては、 ベンズイミダゾリル基、 ナフチル基、 ァザべンズイミダゾリル基 (例えば、 イミダゾ [ 4, 5 - b ] ピリ ジル基) が挙げられる。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ァラルキル」 という語は、 飽 和または不飽和の 5〜 7員炭素璟式基または複素環式基により置換された C ! - 6ァ ルキル、 好ましくは、 アルキル、 を意味する。 ァラルキル基の例としては、 ベンジル基およびフヱネチル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する c
Dは、 好ましくは、 >NH、 >CH2、 または一 NH— CH2—を表す。
Zは、 好ましくは、 Nを表す。
Dが>NR4を表すとき、 Zは好ましくは Nを表す。
Dがー NR4— CR5R6—を表すとき、 Zは好ましくは Nを表す。
Aが表す 「少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素 環式基」 は、 好ましくは、 1または 2個の窒素原子を含む飽和または不飽和の 5
~7員複素環式基、 より好ましくは、 1または 2個の窒素原子を含む飽和または 不飽和の 5または 6員複素環式基であることができる。
Aが表す 「二環式基」 は、 好ましくは、 9または 10員複素環式基、 より好ま しくは、 2または 3個の窒素原子を含む 9または 10員複素環式基であることが できる。
Aにおいて R 2および R 3'は好ましくは水素原子を表す。
Aは、 好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000015_0001
(上記基中、
He tは少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環 式基を表し、 この複素璟式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複 素環と縮合して二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基 は d- 6アルキル基、 アミノ基、 C26アルケニル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 C!- 6アルコキシ基、 〇ぃ6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基 (この d- 6アルキル基、 アミノ基、 C2-6アルケニル基、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、 d- 6アルコキシカルボニル基およびァラルキル基は、 d— 6アルキル基、 C,-6ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよ い) により置換されていてもよい) Aは、 更に好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000016_0001
(上記基中、
R21、 R22、 R23、 および R23'は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 Cい 6アルコキシ基、 水酸基、 〇ぃ6アルコキシカルポニル基、
C2-6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 d-6アルキル基、 d— 6アルコ キシ基、 水酸基、 d-6アルコキシカルボニル基、 C2-6アルケニル基、 またはァ ラルキル基はハロゲン原子、 d- 6アルコキシ基、 アミノ基、 d- 6アルキル基、 または水酸基により置換されていてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて
基— (CH2) 4—、
基— (CH2) 3 -s
基— CHR24CH2CH2— (R24は d-eアルキル基、 アミノ基、 または水酸基 を表し、 このアミノ基および水酸基は d-6アルキル基、 Ci- 6アルコキシカルボ ニル基、 ァラルキル基、 またはァラルキルォキシカルボニル基により置換されて いてもよい) 、
基一 CH2CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す) 、
一 し ΓΪ2 し Γ12 _、
基一 CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す) 、
基— CR25 = CR26— (R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または Cい 6アルキル基を表すか、 あるいは R25および R26は一緒になつ て一 CH = CH-CH = CH―、 一 CR24=CH— CH = CH— (R24は前記と 同様の意味を示す) 、 一 CH = CR24— CH二 CH— (R24は前記と同様の意味 を示す) 、 — N=CH— CH=CH—、 または一 CH=N— CH=CH—を形成 してもよい)
を形成していてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて、 =CH - CH = CH—、
=CH— CH = N—、 または
=CH-N=CH- を形成し、 かつ R 22は R 21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい)
R22およひ、、 R23'は好ましくは水素原子を表す。
式 (I)の化合物中、 下記部分の一つ以上の水素原子は R7により置換されてい てもよい。
Figure imgf000017_0001
m=0のとき、 R 7は存在しない。 m=lのとき、 上記部分の一つの水素原子が R7により置換されている。 mが 2以上のとき、 上記部分の二以上の水素原子が R7により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 R7が酸素 原子であるときには、 R7と上記部分との間の結合は二重結合を表す。 mは好まし くは 0〜 2の整数である。
式 (I) の化合物中、 フエ二レン部分の一つ以上の水素原子は R 8により置換さ れていてもよい。
n=0のとき、 R8は存在しない。 n二 1のとき、 フエ二レン部分の 1つの水素 原子が R8により置換されている。 nが 2以上のとき、 フヱニレン部分の二つ以上 の水素原子が R8により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい c nは好ましくは 0〜 2の整数である。
Qは、 好ましくは、 >C = 0または >CH2を表す。
R9は、 好ましくは、 水素原子、 C卜 6アルキル基 (好ましくは、 メチル、 プロ ビル、 シクロプロビルメチル) 、 またはァラルキル基 (好ましくは、 ペンジルま たはフエネチル) を表す。
Jは、 好ましくは、 メチレン鎖またはエチレン鎖を表し、 好ましくはメチレン 鎖である。
Jが表すアルキレン鎖上の 1つ以上の水素原子は置換されていてもよい。 好ま しい置換基は、 C2 6アルキニル基または置換されていてもよいアミノ基であり、 より好ましくは、 C2- 6アルキニル基である。
R1Qは、 好ましくは、 水素原子、 C2- 6アルキニル基、 水酸基、 置換されてもよ い水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基を表し、 更に好ましくは、 水素 原子、 水酸基、 または置換されていてもよいアミノ基である。
R 10が表すァミノ基の水素原子は、 同一または異なる 2個の置換基により置換 されていてもよい。
R10が表すアミノ基の置換基である—C ( = 0) — 0— (CH u— R14の好 ましい例としては、 uが 0〜3の整数 (更に好ましくは 0または 1) でありかつ R14が 5〜7員炭素環式基 (更に好ましくはフエニル) である基が挙げられる。
R10が表すアミノ基の置換基である— S ( = 0) (CH2) V— R14の好ま しい例としては、 Vが 0〜3の整数 (更に好ましくは 0または 1) でありかつ R 14が 5〜7員炭素環式基 (更に好ましくはフエニル) または 5〜7員複素環式基 (更に好ましくはピリジル基、 チオフェニル基、 およびモルホリル基) である基 が挙げられる。
R10が表すアミノ基の置換基である— S ( = 0) (CH2) V— R14の好ま しい例としてはまた、 Vが 1~4の整数でありかつ R14が一 OR15 (更に好まし くは水酸基またはァセチルォキシ基) である基が挙げられる。
R 14が表す炭素環式基および複素璟式基の 1以上の水素原子は、 好ましくは、 d アルキル基 (更に好ましくはメチル) 、 d— 6アルコキシ基 (更に好ましく はメ トキシ) 、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン 原子により置換されていてもよい。
R1Qが表すアミノ基の置換基は、 好ましくは、 C アルキル基、 ァセチル基、
Cぃ6アルキルカルボニル基、 Cい 6アルキルスルホニル基、 ペンゾィル基、 ベン ジルォキシカルボニル基 (フエニル部分は d- アルキル基、 d アルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換 されていてもよい) 、 または— S ( = 0) (CHO v-R14 (Vは 0〜4の 整数を表し、 R14は— 0H、 一 OAc (Acはァセチル基を表す) 、 フエニル基 (フエ二ル基は アルキル基、 C!- 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい) 、 ピリ ジル基、 チオフェニル基、 またはモルホリル基を表す) であることができる。 ^が表す^ ァルキル基は、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 丄ーブチル、 ま たはジフエ二ルメチル基である。
pは、 好ましくは、 3または 4を表す。
qは、 好ましくは、 0または 1を表す。
Pが 3を表すとき、 qは好ましくは 0または 1を表す。
Pが 4を表すとき、 qは好ましくは 1を表す。
式 ( I ) の化合物の好ましい化合物群は、
Aが下記基
Figure imgf000019_0001
(上記基中、 R21、 R R23、 および R23'は、 上記で定義された内容と同様で ある) を表し、
0が>^^11または一 ^11—0;112—を表し、
Zが Nを表し、
Qが〉 C = 0または〉 CH2を表し、
R9が、 水素原子、 d— アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 d アルキ ル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 アミノ基、 または 水酸基により置換されていてもよく、
Jが、 C2- 6アルキニル基により置換されていてもよいメチレン鎖を表し、 R1Qが、 水素原子、 水酸基、 またはアミノ基を表し、 水酸基は〇ぃ アルキル基 で置換されていてもよく、 アミノ基は、 d- 6アルキル基、 ァセチル基、 d— 6ァ ルキルカルボニル基、 d- アルキルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキ シカルボニル基 (フエニル部分は d— アルキル基、 アルコキシ基、 カルボ キシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されて いてもよい) 、 または一 S ( = 0) (CH2) v-R14 (Vは 0〜4の整数を 表し、 R14は— OH、 — OAc (Acはァセチル基を表す)、 フエニル基 (フエ 二ル基は d アルキル基、 d アルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニト 口基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい) 、 ピリジル 基、 チオフェニル基、 またはモルホリル基を表す) により置換されていてもよく、 mおよび nが、 それそれ、 0〜2の整数を表し、
pが 3または 4を表し、
qが 0または 1を表す
化合物が挙げられる。
式 (I ) の化合物のうちより好ましい化合物は、 下記の化合物である。
1. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {3— (ピリミジン 一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 1-プチルエステル
2. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4一 {3 - (ピリミジン — 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
3. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— {3— ( 1, 4, 5: 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1 -ィル } ペンゾ ィルァミノ] プロビオン酸
4. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 i-プチルエステル
5. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一
{ (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸
6. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一
{ ( 3 S) 一 ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
7. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4一
{ (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸 1-プチルエステル
8. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—フルオロー 4一
{ (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
9. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4—
{ (3R) — ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
10. (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— [3—フルォロ —4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 ブチルエステル
1 1. (2 S) 一アミノー 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) 一 (ピリミジ ンー 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロピオン酸 上-ブチルエステル
12. 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ― ( 2 S) — { (4—メ トキシ ベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸 丄-ブチルエステル
13. 3- [3—フルォロ一 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] ― (2 S) - { (4—メ トキシ ベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
14. 3- [3—フルォロ一 4— { (3 S) - ( 1 , 4 , 5 , 6—テトラヒド 口ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 一
(2 S) - { (4ーメ トキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロビオン酸
15. 3- [3—フルオロー 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ― (2 S) — { (4ーヒドロキ シベンゼンスルホニル) アミノ} プロビオン酸
16. 3— [3—フルォロ一 4— { (3 S) - ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒド 口ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ―
( 2 S) - { (4ーヒドロキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
17. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2 , 3—ジフルオロー 4 — { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾ ィルァミノ] プロピオン酸 丄-プチルエステル
18. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2, 3—ジフルオロー 4 一 { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾ ィルァミノ] プロビオン酸
19. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2 , 3—ジフルオロー 4 - { (3 S) - ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロピオン酸
20. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3 _ [3—クロ口一 4— { (3 S) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 -ブチルエステル
21. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロ口一 4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
22. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロ口一 4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロビリミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
23. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4一 { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸 丄-プチルエステル
24. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [4— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロピオ ン酸
25. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4- { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
26. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリ ジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン 酸 JL-プチルエステル
27. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) — (ピリ ジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン 28. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4—
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 1-ブチルエステル
29. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4一
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1-ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
30. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4—
{ (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸
31. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口一 4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 JL-ブチルエステル
32. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロロー 4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルアミ ノ] プロビオン酸
33. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口一 4— { (3 S) 一 (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビベリジ ンー 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
34. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (4S) —メ トキ シー (2R) —メチルー (3R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン 一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 プチルエステル
35. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (4S) —メ トキ シ一 (2R) —メチルー (3R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン — 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
36. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3_ [4— { (4S) —メ トキ シ一 (2R) —メチル一 (3R) - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン 一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 37. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) 一 (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } — 2—トリフルォロメチルべ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 t-ブチルエステル
38. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } — 2—トリフルォロメチルべ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
39. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4- { (3 S) ― ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィ ル} — 2—トリフルォロメチルペンゾィルァミノ] プロビオン酸
40. (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— [4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 : L-ブチルエステル
41. (2 S) —アミノー 3— [4- { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 1-ブチルェ ステル
42. 3— [4 - { ( 3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] 一 ( 2 S) ― { (チオフヱン一 2—スルホニル) ァミノ) プロビオン酸 丄-ブチルエステル
43. 3— [4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] 一 (2 S) - { (チオフ: ϋンー 2—スルホニル) アミノ} プロピオン酸
44. 3— [4— { (3 S) 一 (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 (2 S) —
{ (チォフェン一 2—スルホニル) アミノ} プロピオン酸
5 1. (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 JL-ブチルエステル
52. (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) ァミノ一 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
53. (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) ァミノ一 3— 「4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビベリジ ンー 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
54. (2 S) — (ブタン一 1—スルホニル) ァミノ一 3— [4 - { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 1-ブチルエステル
55. (2 S) _ (ブタン一 1—スルホニル) ァミノ一 3— [4 - { ( 3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
56. (2 S) — (ブタン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) ― (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
57. (2 S) 一ベンゾィルアミノー 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸 丄 -ブチルエステル
58. (2 S) —ベンゾィルアミノー 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 59. (2 S) 一ベンゾィルアミノー 3— [4- { (3 S) 一 (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ] プロピオン酸
60. (2 S) - ( 3—ァセトキシプロパン一 1一スルホニル) ァミノ一 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピべリジン一 1 -ィル } ベ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 JL-ブチルエステル
61. ( 2 S) - ( 3—ァセトキシプロパン— 1—スルホニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
62. (2 S) 一 (3—ァセトキシプロパン一 1一スルホニル) アミノー 3— [4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロビリミジン一 2—ィルアミ ノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
63. ( 2 S) - ( 3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1 -ィル } ベ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 丄-ブチルエステル
64. (2 S) 一 (3—ヒドロキシプロパン一 1一スルホニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2 -ィルァミノ) ビべリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
65. (2 S) 一 (3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロビリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
66. (2 S) - (モルホリンー 4—スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 -プチルエステル
69. (2 S) —ヒドロキシー 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ブロビオン酸 ベンゾヒ ドリルエステル
70., (2 S) —ヒドロキシ一 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
71. (2S) —ヒドロキシー 3— [4— { (3S) — (1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァ ミノ] プロピオン酸
72. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) — (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン 酸 JL-ブチルエステル
73. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン 酸
74. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) ― (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
75. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4 - { (3 S) 一グァニ ジノビペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 丄-ブチルエス テル
76. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) —グァ二 ジノビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
77. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4 - { (3 S) 一 (6— ヒドロキシビリジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 1-ブチルエステル
78. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { (3 S) - (6— ヒドロキシビリジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
89. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— [2 - { (ピリミジン —2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1一ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸 i—ブチルエステル
90. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - [2 - { (ピリミジン —2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1一ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸および
91. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— [2— { (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1 Tル] ベンゾィルァミノ] プロビオン酸。
本発明による化合物は、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 そ のような塩としては非毒性塩が挙げられるが、 好ましい塩としては塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、 フマ ール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩など の有機酸塩およびグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 ナト リゥム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ 土類金属の塩、 ビリジン塩、 トリェチルァミン塩のような有機アルカリ塩などを 挙げることができる。
また、 本発明による化合物はその溶媒和物 (例えば、 水和物;メタノール和物 やエタノール和物のようなアルコール和物;エーテル和物) とすることができる 化合物の製造
本発明による、 Zが Nを表す式 (I) の化合物は、 下記スキームに従って製造 できる。
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
(上記スキーム中、 R21はァミノ基の保護基を表し、 A、 J、 R4、 R7、 R8、 R 9、 R1Q、 "s m、 n、 p、 および qは式 (I) において定義された内容と同義 である)
工程 (1)
置換されていてもよい 4—フルォロ安息香酸ェチルと、 炭素原子上に置換基を 有していても良い 3—ヒドロキシピペリジンとを、 ジメチルスルホキシド、 スル ホラン、 ブ夕ノール、 H—メチルピロリ ドンなどの反応溶媒 (好ましくは、 ジメ チルスルホキシド) 中あるいは無溶媒中で、 50〜180°C (好ましくは 80〜 140°C)の温度で反応させることによって式 (I I) の化合物を製造できる。 この反応において、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基あるいは塩化ァ ンモニゥムなどの無機塩類を添加してもよい。
4一フルォロ安息香酸ェチル以外にも、 他のエステル化合物、 例えばメチルェ ステル、 プロビルエステル、 ブチルエステル、 あるいはペンジルエステルなどを 出発化合物として用いてもよい。
また、 4—フルォロ安息香酸ェチル以外に、 他の 4一ハロゲン置換体、 例えば 4一ョ一ド安息香酸ェチル、 4—ブロモ安息香酸ェチルなどを用いてもよい。 収 率の点からは、 4一フルォロ安息香酸ェチルを用いることが好ましい。
更に、 4一フルォロ安息香酸ェチル以外に、 置換されていてもよい 4—フルォ 口べンゾニトリルを出発物質として用いてもよい。 その際はしかるべき後の工程 において、 例えば酸加水分解等の操作によりニトリル基を遊離のカルボキシル基 へと変換する工程を経ることによって式 (V I ) の化合物を製造できる。
式 (I I ) の化合物は、 また、 4—ブロモ安息香酸ェチルとビペリジン誘導体 とを、 パラジウム、 ホスフィンリガンド、 塩基の存在下に反応させることによつ て製造してもよい。 その際用いられるホスフィンリガンドとしては、 2, 2 ' - ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1, 1, ービナフチル、 ビス (ジフエニルホス フイノ) プロパン、 ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン、 トリ t—ブチル ホスフィン、 トリーオルト一トリルホスフィン、 トリフエニルホスフィンが挙げ られ、 好ましくは 2 , 2 5 —ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1 , 1, 一ビナフ チルである。 塩基としては、 ナトリウム t—ブトキシド、 炭酸セシウム、 炭酸力 リウム、 トリェチルァミンが挙げられ、 好ましくはナトリウム t—ブトキシドで ある。 ピぺリジン類としては 3—ヒドロキシビペリジン、 ァゼチジノール、 ァゼ パノール、 ァゾカノールが挙げられる。
工程 (2 )
式 (I I ) の化合物とフタルイミ ドとをァゾ化合物とともに、 テトラヒドロフ ラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ドのような反応溶 媒 (好ましくは、 テトラヒドロフラン) 中、 トリフエニルホスフィンまたはトリ アルキルホスフィン (好ましくはトリブチルホスフィン) の存在下、 — 4 0 °C〜 1 0 0 °C (好ましくは一 1 0 °C〜4 0 °C) の温度下において反応させ、 その後フ 夕ロイル基を除去することによって式 ( I I I ) の化合物を製造できる。 ァゾ化 合物としては、 1 , 1, 一 (ァゾジカルボニル) 一ジピペリジン、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1, ーァゾビス (N, N —ジメチルホルムアミ ド) が挙げられ、 好ましくは、 1, 1 ' ― (ァゾジカルポ ニル) ージビペリジンである。
式 (I I I ) の化合物は、 また、 式 (I I ) の化合物の水酸基を、 脱離基、 例 えば、 メタンスルホニルォキシ基などのスルホルニルォキシ基あるいは臭素原子 などのハロゲン原子、 に変換し、 次いでアジ化ナトリウムを作用させるか、 ある いはアジ化水素酸をァゾ化合物と共に作用させてアジド基へと変換し、 その後ァ ジド基を還元することにより製造することができる。 - 式 (III) で表わされる合成中間体は、 出発原材料として 3—ヒドロキシピぺ リジンを用いることなく、 直接 3—ァミノピぺリジンを用いることによつても製 造することができる。 アミノビペリジン誘導体を用いると、 アミノ基導入工程 (工程 2 ) が省略できる点で有利である。
3—アミノビベリジンを安息香酸の 4位に導入する反応は、 本明細書において 既に記載した通り、 3—ヒドロキシ安息香酸を原材料に用いる際と同様、 4—フ ルォロ安息香酸エステルを用いて加熱条件下にカツプリングする方法、 および、 3—ブロモまたは 3—クロ口安息香酸エステルを用いてパラジウム、 ホスフィン リガンド、 塩基の存在下に加熱条件でカツプリングする方法の何れも応用するこ とができる。 またこの時、 3—アミノビペリジンの 3位のアミノ基は、 遊離であ つてもよく、 また、 例えばトリフエニルメチル基によって保護されていてもよい 3位のアミノ基が保護された 3—ァミノビぺリジンを用いてカヅプリングを行つ た場合は、 工程 (3 ) を実施する直前に、 当該保護基を除去する。
4—フルォロ安息香酸エステルと 3—ァミノピペリジンを用いて加熱条件下に カップリングする方法を用いる場合、 工程 ( 1 ) で記載した内容が当該反応にお いても当てはまる。 またパラジウムなどを用いる方法を用いる場合も、 工程 ( 1 ) で記載した内容が当てはまる。 その際パラジウムとしては、 酢酸パラジゥ ム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム (P d 2 ( d b a ) 3 ) 等がよく、 ホスフ インリガンドとしては 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一1, 1, 一ビ ナフチル、 トリ t—プチルホスフィン等がよく、 塩基としては炭酸セシウム、 リ ン酸三カリウム等がよく、 反応溶媒としてはトルエンなどがよく、 反応温度とし ては 5 0 °Cから 1 2 0 °C、 好ましくは 9 0 °Cから 1 1 0 °Cがよい。 またパラジゥ ムを用いる反応においては、 3位のアミノ基は保護されていることが望ましい。 光学活性の 3—アミノビペリジンおよびそのラセミ体は、 オル二チンあるいは そのエステル類から合成する文献既知の方法 (永野洋幸ら、 特開平 5—1 1 2 5 5 4、 R. Pellegata et al., Synthesis, 614, 1978, C. E. Masse et al.,Org. Lett., 2, 2571, 2000、 Peter A. Stark et al., J. Med. Chem., 35, 4264, 1992) をそのまま、 あるい は修飾して応用することにより製造できる。 例えば参考例 8において記載されて いる (3 S ) —アミノビペリジンの製造に当っては、 天然物であるレオルニチ ンを原材料として用いることができる。 実際に、 例えば、 実施例 2 5の化合物お よび実施例 3 0を製造した際は、 L-オル二チンを出発原料とし、 (3 S ) —ァ ミノピベリジンを経由する製造ルートを用いた。
式 (III) で表わされる化合物を製造する際、 3 -ヒドロキシピペリジンを出 発原料に用いる場合に比べ 3—アミノビペリジンを出発原料に用いることにより、 ピペリジン環部分の構築において副反応が起きにくいなどの利点がある。
出発原料として安息香酸エステルの代わりに対応するペンゾニトリルを用いて も、 例えば、 4—フルォロ安息香酸ェチルエステルの代わりに 4—フルォロペン ゾニトリルを用いても、 二環性の鍵中間体、 すなわち 4— ( 3—アミノビベリジ ン— 1一ィル) ベンゾニトリルを製造することができる (参考例 2 0を参照) 。 安息香酸エステル誘導体の代わりにペンゾニトリル誘導体を用いた場合には、 3 —アミノビペリジンのカップリングの後に、 あるいは、 3位のアミノ基に式 Aで 表される原子団を導入した後に、 好ましくは 3位のアミノ基に式 Aで表される原 子団を導入した後に、 二トリル基を既存の方法で、 あるいは新しく考案された方 法により 1工程で、 あるいは 2または 3工程で相当する遊離のカルボキシル基へ と変換する。
工程 (3 )
式 (I I I ) の化合物の遊離の一級ァミンに、 基 Aを導入することにより、 式 ( I V) の化合物を製造できる。 式 (I I I ) の化合物と基 Aとの間の N— C結 合は、 式 (I I I ) の化合物を、 修飾あるいは置換されていてもよい 2—ブロモ ピリミジン、 修飾されたあるいは置換された 2—クロ口べンゾイミダゾール、 ま たは 2—メチルチオ一 2—ィミダゾリンなどの試薬と、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ピリジン、 且一メチルビ口リ ドン、 または メタノールなどの反応溶媒 (好ましくは、 ジメチルホルムアミ ド) の存在下、 5 0〜170° 好ましくは、 60〜140°C、 の温度範囲において反応せさるこ とにより、 形成させることができる。
本工程に用いることの出来る試薬はここに列挙されたものに限定されるもので はなく、 結果として、 2個の窒素原子と結合した炭素原子がピぺリジン誘導体の 炭素原子に結合した一級ァミンの窒素原子と単結合を形成すればよい。 また基質 の種類および反応条件を最適化することによって、 0価のパラジウム、 ホスフィ ンリガンド、 塩基を反応させて N— C結合を形成させることもできる。 参考例 2 4および 54を参照。
また、 Tet rahedron, 51 (2) , 353, 1995に記載された 方法によっても N— C結合を形成させることができる。
収率向上の観点からジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジ メチルアミノビリジン、 トリェチルァミンなどの有機塩基を酸捕捉剤として添加 することが好ましい。 ジイソプロピルェチルァミンを 2〜 10当量加えることが 好ましい。
また、 必要に応じて、 式 (I I I) の化合物の一級のアミノ基に対して通常の、 または還元的な N—アルキル化の後基 Aを導入するか、 あるいは基 Aを導入した 後二級のアミノ基に対して N—アルキル化を行うことによって、 R 4に置換基が導 入された式 (IV) の化合物を製造することもできる。
式 (IV) の化合物は、 また、 式 (I I)の化合物のピぺリジン誘導体部分の 水酸基を適当な酸化反応によりケトンへと導き、 次いでアミノ基を有する化合物
(基 Aに相当する化合物) 、 例えば 2—アミノビリミジン、 を用いて還元的アミ ノ化反応を行うことにより製造できる。
式 (IV) の化合物は、 また、 アミノビペリジン類の一級アミノ基に予め基 A に相当する塩基性原子団、 例えばピリミジンやべンゾイミダゾールが結合した化 合物と、 4—フルォロ安息香酸ェチルとを反応させることによつても製造できる。 工程 (4)
式 (IV) のカルボン酸エステルを加水分解し、 次いでアミ ド結合を形成させ ることにより、 式 (V) の化合物を製造できる。 具体的には、 常法によりアル力 リ加水分解されて得られた遊離のカルボキシル基に、
R HN J CHR^COOR11
(式中、 R9、 R10 Rn、 および Jは式 (I) において定義した内容と同義であ る、 ただしこの場合 R11は水素原子を除く)
のァミンを反応させて脱水縮合することにより、 式 (V) のアミ ド化合物を製造 できる。
式 (V)の化合物のうち置換されていてもよいビリミジン環を有している化合 物に関しては、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元すること が可能である。
脱水縮合反応においては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジイソプロビル カルボジイミ ド、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィ ミ ド塩酸塩、 あるいはベンゾトリアゾ一ル— 1—ィルォキシトリ (ジメチルアミ ノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアートのような縮合剤を単独で、 または これら縮合剤と、 N—ヒドロキシサクシニミ ドゃ 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ールのようなぺプチド合成試薬を組み合わせて用いることが出来る。 これらの試 薬を組み合わせることにより、 所望とする脱水縮合反応を効率的に進行させるこ とができる。 収率の最適化を図るためには、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル) カルポジイミ ド塩酸塩を 1〜3当量、 並びに 1—ヒドロキシペン ゾトリアゾ一ルを 1〜2当量組み合わせて用いることが好ましい。
脱水縮合反応における反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラヒドロフランが挙げられる。 ジメチルホルムアミ ドが好ましい。 反応は 0 〜80°Cの範囲で実施でき、 好ましくは 20〜 60°Cである。
脱水縮合反応においては、 収率を向上させるために、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルアミノビリジン、 トリェチルァミンなど の三級アミンを有機塩基として添加することができる。 N—メチルモルホリンを 2〜10当量加えることが好ましい。 式 (V) の化合物に類似のフ 二レン部分に結合している >C = 0が >CH2で ある化合物は、 式 (IV) の化合物のカルボン酸エステルを還元してアルデヒド 基に変換し、 下記式:
R9HN J CHR'OCOOR11
(式中、 R9、 R1Q、 R11 および Jは式 (I) において定義した内容と同義であ る)
のァミンを還元的に反応させることにより製造できる。
当該還元的ァミノ化反応によって得られる式 (V) の化合物に類似な >c = o が CH 2の化合物のうち、 R9が水素原子以外の基である化合物は、 ここに示した 方法以外の反応工程によって製造できる。 即ち遊離のアルデヒド基に、
H2N J CHR10COOR
(式中、 R1D、 R'\ および Jは式 (I) において定義した内容と同義である) のァミンを還元的に反応させて、 式 (V) の化合物に類似な >C = 0が CH2の化 合物のうち、 R9が水素原子の化合物を製造できる。 しかる後に、 更に還元的なァ ミノ化反応に付し、 R 9にアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基を導入 することが可能である。
R9に位置するアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 必ず しもスキームにおける式 (V) の化合物に対してのみなされるわけではない。 即 ち R9に位置するアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 スキ ームにおける式 (VI) の化合物に対してなされてもよい。
工程 (5)
スキームにおいて式 (V) の化合物のカルボン酸エステル部分を必要に応じて 遊離のカルボキシル基へと変換し、 式 (VI) の化合物を製造することができる。 式 (V) の化合物のカルボン酸エステル部分は、 公知の方法によって、 例えば アルカリ加水分解、 酸加水分解、 あるいは酸分解等によって、 目的とする遊離の カルボキシル基へと変換することができる。 また当該脱エステル化反応は、 新規 な方法によって達成されてもよく、 その方法を制限または限定するものではない。 式 (V) の化合物は、 それ自身経口投与が可能なインテグリンひ v ?3アン夕ゴ ニストおよび/または GP I I b/I I I a アン夕ゴニストである。 従って、 カルボン酸エステルから遊離のカルボキシル基への当該変換工程は、 必ずしも必 要ではない。
さらに、 式 (V I) の化合物のうち置換されていてもよいビリミジン環を有し ている化合物に関しては、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還 元することができる。 還元は慣用方法に従って行うことができる。 例えば、 パラ ジゥム炭素、 ルテニウム炭素、 ロジウム炭素、 酸化パラジウム、 酸化白金、 酸化 ルテニウム、 酸化白金ロジウム錯体、 酸化アルミニウムロジウム錯体、 ラネ一二 ッケル、 パラジウム黒などを触媒に用いた接触還元を行ってもよく、 液体アンモ ニァ中で、 金属ナトリウムあるいは金属リチウムなどを反応させてもよい。 好ま しくは酸性溶媒中、 例えば、 塩酸酸性の酢酸中、 パラジウム炭素の存在下に、 水 素を常圧であるいは加圧して反応させればよい。
工程 (6) 、 (7) 、 および (8)
式 (I I I) の化合物のピぺリジン誘導体部分の一級アミンを予め保護し、 次 いで安息香酸エステルを遊離のカルボキシル基へと変換し、 カルボキシル基と下 言 3式:
R HN J CHR^COOR11
(式中、 R9、 R10、 R"、 および Jは式 (I) において定義した内容と同義であ る、 ただし R 11は水素原子をのそく)
のァミンとを反応させてアミ ド結合を形成させることにより、 式 (VI I) の化 合物を製造できる。 式 (VI I) の化合物中 R21はァミノ基の保護基を表す。 ァ ミノ基の保護基としては、 第三ブチルォキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基などが挙げられ、 好ましく は第三ブチルォキシカルボニル基である。
次いでピぺリジン誘導体部分の保護基を除去し、 必要に応じてカルボン酸エス テル部を遊離のカルボキシル基へと変換し、 式 (VI I I) の化合物を製造でき
Ό o
脱保護された当該一級ァミンへ、 工程 (3) に従って、 基 Aに相当する塩基性 原子団、 例えば、 ピリミジン、 ベンゾイミダゾ一ルまたはアミジノ基、 を導入し た後、 必要に応じてカルボン酸エステル部を遊離のカルボキシル基へ変換するこ とにより、 式 (VI) の化合物を製造できる。 具体的には、 参考例 46および 4 7並びに実施例 75および 76を参照。
上記スキームにおいては、 例えば式 (IV) から式 (V) へのアミ ド結合の生 成をはじめに行い、 式 (VI) の化合物のうち、 必要に応じて置換されていても よいピリミジン環の還元を行った。 しかしながら、 例えば、 式 (IV) の化合物 のうち、 ピぺリジン誘導体の一級アミノ基に結合した塩基性原子団、 例えば置換 されていてもよいピリミジン環を還元した後に、 アミ ド結合生成反応を実施して もよい。
スキームにおける式 (V) および (VI) の化合物においては、 分子中に既に 構築された原子団、 例えば、 IT、 R8、 R\ および R1Qを必要に応じてさらに変 換することができる。 具体的には、 実施例 11、 12、 13、 14、 15、 およ び 16等を参照。
化合物 (I I I) の製造法の別法
人類に有用な薬剤を効率的かつ早期に探索 ·開発するに当って、 置換ピベリジ ン骨格を有する低分子有機化合物を構造上幅広く製造することは重要である。 例 えば、 3位がフッ素原子で置換された 4一アミノビペリジン環の製造に関しては 既に報告がある (M. B. Niel et al., J. Med. Chem., 42, 2087, 1999) が、 6位が置 換されておらず 2位がメチル基で置換された 3—アミノビペリジン骨格の構築に 関してはこれまで殆ど報告例がなかった。 一方、 4位がメチル基で置換された 3 —アミノビペリジン骨格の合成に関してはこれまでも報告がある (例えば、 Z. Ma et al., J. Med. Chem., 42, 4202, 1999など) 。
上記スキームにおいては、 主に、 ビぺリジン環に代表されるように既に環状の 構造が構築されたへテロ璟を用いて、 二環性の鍵中間体、 すなわち 4— (3—ァ ミノピぺリジン一 1—ィル) 安息香酸エステルあるいは相当するべンゾニトリル 等価体が製造される。 本発明者らは、 ヘテロ環の構成元素を予め安息香酸エステ ルの 4位に結合させ、 その後、 それらを分子内で閉環させてヘテロ環を構築する ことにより、 二環性の当該鍵中間体を製造することに成功した。
本発明によれば、 下記スキームで表される中間体 (111, ) の製造法が提供 される。 (X)
Figure imgf000037_0001
還元的ァミノ化反応
Figure imgf000037_0002
m
φ 脱離基 Lへの変換
Figure imgf000037_0003
分子内閉環反応
Figure imgf000037_0004
(上記スキーム中、 R27および R28は、 同一または異なっていてもよく、 水素原 子、 水酸基、 d- 4アルコキシ基、 d- 4アルキル基を表し、 Xは水酸基、 アジド 基、 または保護されていてもよいアミノ基を表し、 Lは脱離基を表し、 R8、 R1 \ および nは式 (I ) で定義された内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基の オルト位 ( ) 、 メタ位 (m) 、 またはパラ位 (且) 、 好ましくはパラ位、 にお いてフヱニル基と結合している。 )
まず、 式 (X ) の化合物と、 式 (X I ) の化合物とを反応させることにより式
( I X ) の化合物を得る。
式 (X I ) の化合物 (還元糖) は、 天然有機化合物、 例えばミデカマイシン、 エリスロマイシンあるいはォレアンドマイシン、 を低級アルコールの存在下酸で 処理することにより、 構造中に存在する中性糖、 具体的には、 マイ力ロース、 ク ラジノースあるいはォレアンドロ一スの低級アルキルグリコシド、 として単離し、 次いで必要であれば 4位に存在する遊離の水酸基を立体反転しつつアジド基へと 変換し、 更に酸加水分解により還元糖に変換することにより得ることができる。 ァジド基への変換は定法に従って行うことができる。
式 (X ) の化合物と式 (X I ) の化合物とは、 還元的ァミノ化反応により反応 させることができる。 還元的ァミノ化反応は、 ヒドリ ド試薬、 例えば、 シァノ水 素化ホウ素ナトリゥムの他、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素トリァセト キシナトリウム、 水素化ホウ素リチウムなどの試薬の存在下、 メタノール、 塩化 メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 またはジクロルェタンのような反応溶媒ある いはこれらの混合溶媒中、 0 C〜5 0 °C (但し、 反応溶媒の沸点を超えない範囲 で) 、 好ましくは室温、 で行うことができる。
なお、 反応に用いる天然の糖類の構造によっては、 中間体のひとつであるイミ ンを形成するのにある程度の反応時間を要する場合があるので、 ヒドリ ド試薬の 添加時期は、 基質に依存して決定でき、 反応開始直後に添加してもよく、 あるい は、 2種の基質を反応溶媒に溶解後、 時間を経てから、 例えば、 2 4時間後に添 加してもよい。 またその際、 ヒドリ ド試薬の反応選択性を向上させることなどを 目的に、 ある種の有機酸、 例えば酢酸、 クェン酸、 蟻酸、 メタンスルホン酸、 モ ノクロロ酢酸、 モノフルォロ酢酸を、 あるいは無機酸、 例えば塩酸、 硫酸を添加 してもよい。
次に、 得られた式 (I X) の化合物の遊離の水酸基 (二級水酸基) を脱離基 L に変換して式 (X I I ) の化合物を得る。 脱離基 Lへの変換は公知の方法に従ってでき、 例えば、 塩化メチレン中、 メタ ンスルホニルクロライ ドを 0°Cから室温で作用させることにより実施できる。 脱離基 Lとしては、 例えば、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホ ニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォ キシ基、 ハロゲン原子 (例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子) が挙げられ る。
脱離基 Lが構築された式 (XI I) の化合物を分子内閉璟反応により環化させ ることにより式 (111, ) の化合物を得ることができる。
分子内閉環反応の際の塩基としては、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチ ルァミン、 トリベンジルァミンなどの第三級有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムなどの無機塩基が挙げられるが、 反応の選択性という観点から有機塩基を 用いることが好ましい。
分子内閉環反応の後、 必要であればアジド基を還元してアミノ基とすることも できる。 アジド基の還元反応は公知の方法に従って行うことができる。
脱離基への変換工程および分子内閉璟反応工程において、 使用する反応溶媒に 関しては、 特に限定されるものではない。
このようにして得られた式 (111, ) の化合物を工程 (3) 〜 (8) に付す ことにより、 式 (I) の化合物を製造できる。
式 (IX)、 式 (XI)、 式 (XI I)、 および式 (XI I I) 中の R 27およ び R28は下記からなる群から選択される基を表すことができる :
一 R27が水素原子であり、 R28がメ トキシ基である、
一 R27がメチル基であり、 R28が水酸基である、 および
一 R27がメチル基であり、 R28がメ トキシ基である。
式 (IX) 、 式 (X) 、 式 (XI I)、 式 (XI I I) 、 および式 (I I I , ) 中の窒素原子は好ましくはフエニル基のパラ位においてフエニル基と結合す ることができる。
Zが CHを表す式 (I) の化合物は、 水酸基が保護された 4—ブロモベンジル アルコールから WO 94/12181に記載された方法に従って製造できる。 具 体的には、 リチウム化した 4一ブロモベンジルアルコール (水酸基が保護されて いる) を水酸基が保護された 3—ヒドロキシシクロへキサノンと反応させてペン ジルシクロへキサン誘導体を得、 生じた水酸基を還元的に除去し、 適宜化学変換 を絰て式 (I I) に相当する 3— (ヒドロキシシクロへキシル) 安息香酸エステ ルを製造することができる。 これより、 工程 (2) 〜 (5) に従って、 Zが CH を表す式 (I) の化合物を製造できる。
0が>。1151^である式 (I) の化合物は、 Dが〉 CR5R6である式 (IV) に 相当する化合物から工程 (4)および (5) に従って製造できる。 0が>〇151 6である式 (IV) に相当する化合物は、 例えば、 3—ピリジル酢酸を水素存在下、 酸化白金で還元して 3—ビベリジル酢酸とし、 これと 4—フルォロ安息香酸ェチル とをカツプリングさせ、 得られた化合物のカルボキシル基にフエ二レンジアミンを 酸性条件下加熱することにより作用させ、 環化させることにより製造できる。
Dが— 0—である式 (I) の化合物は、 Dが— 0—である式 (IV) に相当する 化合物から工程 (4)および (5) に従って製造できる。 Dがー 0—である式 (I V) に相当する化合物は、 式 (Π) の化合物の水酸基に対してアルキルスルホニル 基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当する化合物、 を反応させることによ り製造できる。 この反応は、 例えば、 特開平 5— 97818号や EP468766 A 1に記載の反応条件に従って実施できる。
Dが— S—である式 (I) の化合物は、 Dが— S—である式 (IV) に相当する 化合物から工程 (4)および (5) に従って製造できる。 Dが— S—である式 (I V) に相当する化合物は、 式 (Π) の化合物の水酸基をハロゲン化し、 このハロゲ ン原子に対して一 S H基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当する化合物、 を反応させることにより製造できる。 ハロゲン原子と一 SH基との反応は、 例えば、 Res丄 ab.,Kohjin Co., Ltd., Japan Chem. Pharm. Bull.( 197 , 25( 10), 2624-37に記載 の条件に従って実施できる。
Dがー NHCH2—であり、 pが 3であり、 qが 0である式 (I) の化合物は、 {2— (アジドメチル) ピロリジン— 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル (参 考例 3) を還元して {2— (アミノメチル) ピロリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステルを得、 得られた化合物を工程 (3) 〜 (5) に付することにより 合成できる。 このような化合物はまた、 工程 (1) において 3—ヒドロキシビぺ リジンの代わりに 2— (ヒドロキシメチル) ピロリジンを用いることにより、 あ るいは工程 (2) において 3-アミノビペリジンの代わりに 2— (アミノメチ ル) ピロリジンを用いることにより、 製造できる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は薬理試験 1に記載されるように強いインテグリンひ v ?3 拮抗作用を有する。 従って、 本発明による化合物はインテグリン αν ?3により媒 介される疾患の治療に用いることができる。 インテグリンひ ν ?3は、 心血管系疾 患 (例えば、 急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚、 PTCAZステント術後の再狭窄、 不安定狭心症、 環動脈症、 PTCA/ステント術後の狭心症、 動脈硬化症 (特に ァテローム性動脈硬化症) ) 、 血管新生に関連する疾患 (例えば、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性血管合併症、 血管移植) 、 脳血管疾患 (例えば、 脳梗塞) 、 癌 (例 えば、 固形癌) およびその転移、 免疫疾患 (例えば、 関節炎、 特にリウマチ関節 炎) 、 骨疾患 (例えば、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能 亢進症、 関節周囲の爛れ、 パジェット病) を媒介している (DN&P, 10 (8) , 456 (1997) ) 。 なお、 本明細書において、 「治療」 というとき は予防を含むものとする。
本発明による化合物は、 また、 薬理試験例 3に記載されるように、 細胞接着阻 害作用を有する。 従って、 本発明による化合物は細胞接着阻害が治療上有効であ る疾患の治療に用いることができる。 具体的には、 平滑筋細胞と細胞接着性タン パク質 (特に、 ビトロネクチン) との接着を阻害することにより、 心血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌、 および免疫疾患のような疾患を治療 することができる (DN&P, 10 (8) , 456 ( 1997 ) ) 。 また、 血管 内皮細胞と細胞接着性タンパク質 (特に、 ビトロネクチン) との接着を阻害する ことによって癌およびその転移を治療することができる。 更に、 破骨細胞と細胞 接着性タンパク質 (特に、 ォステオボンチン) との接着を阻害することによって 骨疾患を治療できる。
本明細書において 「細胞接着」 とは、 血管細胞 (具体的には、 平滑筋細胞およ び内皮細胞) と細胞接着性タンパク質 (具体的には、 ビトロネクチン、 ォステオ ポンチンおよびフォンビルブラント因子) との接着、 血管細胞と血球細胞 (具体 的には白血球) との接着、 および血球細胞同士の接着、 特に、 ヒト血管平滑筋細 胞とヒトビトロネクチンとの接着を意味する。
本発明による化合物は、 更に、 薬理試験例 2に記載されるように、 G P I I b/ I I I a拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用を有する。 従って、 本発明 による化合物は、 G P I I b/ I I I a拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作 用が治療上有効である疾患の治療に用いることができる。 具体的には、 本発明に よる化合物は、 血栓崩壊治療中および治療後の、 並びに冠動脈や他の動脈の血管 形成術後および冠動脈パイパス手術後の、 血小板血栓症および血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 および体外循環時の血液凝固の抑制に用いることができる C 本発明による化合物は、 更に、 血栓性血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群 の治療に用いることもできる (現代医療、 2 9 , ( 1 1 ) , 2 7 5 3, ( 1 9 9 7 ) ) o
式 (I ) の化合物は、 R 1 1がアルキル基である化合物はもちろん、 水素原子で ある化合物 (例えば実施例 5の化合物) であっても、 ラットにおいて経口吸収性 を有した (デ一夕省略) 。 従って、 R 1 1がアルキル基または水素原子であるいず れの化合物も上記疾患の治療に用いることができる。
本発明による化合物並びにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、 経 口または非経口投与 (例えば、 吸入投与、 点鼻、 点眼、 皮下投与、 静注、 点滴静 注、 筋注、 直腸投与および経皮投与) することができ、 薬剤として経口または非 経口投与に適した種々の剤形に処方され、 ヒトおよびヒト以外の動物に使用でき る o
本発明による化合物は、 例えば、 その用途に応じて、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤、 乳濁剤などの経口剤、 吸入 剤、 点鼻液、 点眼液などの外用液剤、 静注および筋注などの注射剤、 点滴静注剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水溶性坐剤、 軟膏のような塗布剤などのいずれかの製 剤形態に処方できる。
これらの各種製剤は、 通常使用されている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 潤滑剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤、 などを用いて常法により製造できる。 使用可 能な無毒性の上記添加物としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼ ラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マ グネシゥム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその塩、 ァ ラビアゴム、 ォリーブ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 シ 口ップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫 酸ソ一ダ、 リン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 シクロデキストリン類が挙げら れる。
薬剤中における本発明による化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通 常全組成物中 1〜7 0重量%、 好ましくは 5〜5 0重量%濃度である。 心疾患な どの治療および予防のための投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度な どを考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当り約 0 . 1〜2 0 0 O m g、 好 ましくは 5 ~ 4 0 O m g程度とするのがよく、 これを 1日 1回または数回あるい は数日間に 1回に分けて投与することができる。
実 施 例
本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない 中間体 1 : 4一 ( 3—ヒドロキシビペリジン— 1一ィル) 安息香酸 ェチルエス テル
3—ヒドロキシピベリジン(10.0 g, 99.0 mmol)にジメチルスルホキシド 100 ml を加え溶解し、 4—フルォロ安息香酸 ェチルエステル(14.5 ml, 99.0 mmol) を 加え、 100 °Cで、 16時間撹拌した。 室温に戻した反応溶液を撹拌中の水 1000 ml に注いだ。 これに濃アンモニア水を加え pH 11に調整した後、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 500 mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固体を 0 °Cに冷却しながら突き崩 し、 へキサン 100 mlを加えた。 固体をグラスフィル夕一で濾取し、 へキサン 10 O mlで 3度、 水 100 mlで 2度洗浄した。 得られた固体を乾燥し、 表題化合物( 1 7.2 g, 70% )を得た。
中間体 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡褐色固体
( 2 ) 分子式: C.4Hl9N03 (3) マススペクトル (EIMS) : m/z 249 (M)+
( 4 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.37 (3H, t, C¾C Ha), 1.65 (1H, m, piperidine) , 1.92 (3H, m, pi pending , 3.15 ( 2H, m, pi pending , 3. 37 (IH, m, piperidine), 3.57 ( IH, dd, piperidine) , 3.91 ( IH, m, pi pending , 4.33( 2H, q, CH2CH3), 6.89 (2H, d, CsH4), 7.92 (2H, d, C6H
中間体 2 : 4- {3- (メタンスルホニルォキシ) ビぺリジン一 1—ィル } 安息 香酸 ェチルエステル
中間体 1(12.0 g, 48.1 mmol) に塩化メチレン 480 mlを加え溶解し、 トリェチル ァミン(19 ml, 135 mmol)を加えた。 室温でメタンスルホニルクロリ ド(5.2 ml, 67. 3 mmol)をゆっく りと滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 飽和重曹水 1000 mlを 加えて反応を止め、 酢酸ェチル 500 mlで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して表題化合物 (15.1 g, 96%) を得た。
中間体 2の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: Ci3H2iN05S
( 3 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.37 ( 3H, t, C C Ha), 1.69 (IH, m, piperidine), 1.93 (2H, m, piped din^ , 2.07 ( IH, m, piperidin^, 3. 03 (3H, s, Ms), 3.21 (IH, ddd, piperidine), 3.40 ( IH, dd, piperidine), 3.46 ( IH, m, p iperidine), 3.77 ( 1H, dd, piperidine) , 4.33 ( 2H, q, CHCH) , 4.85 ( IH, dddd, piperidi ne), 6.89 (2H, d, ΟΉ , 7.93 (2H, d, GH
中間体 3 : 4 - ( 3—アジドピペリジン一 1一ィル) 安息香酸 ェチルエステル 中間体 2(15.1 g, 48.1 mmol)にジメチルホルムアミ ド 96 mlを加えて溶解し、 アジ化ナトリウム(3.75 g, 57.7 mmol)を加え、 80 °Cで 5時間撹拌した。 室温に戻 した反応溶液を、 水 1500 mlに注ぎ、 酢酸ェチル 500 mlで 3回抽出した。 合わ せた有機層を水 500 mlで 2回洗浄した後無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧濃 縮して、 表題化合物と 4— {2- (アジドメチル) ピロリジン— 1一ィル) 安息 香酸 ェチルエステルの約 1 : 1の混合物(12.0 g, 91%)を得た。
中間体 3と 4— {2— (アジドメチル) ピロリジン— 1—ィル) 安息香酸 ェチ ルエステルの混合物の理化学的性状 ( 1) 色および形状:褐色オイル
( 2 ) 分子式: CuHisN.O
( 3 ) マススぺク トノレ (EIMS) : m/z 274 (M)+
中間体 4 : 4一 (3—アミノビペリジン— 1一ィル) 安息香酸 ェチルエステル 中間体 3と 4一 {2 - (アジドメチル) ピロリジン一 1一ィル) 安息香酸 ェ チルエステルの約 1 : 1の混合物(6.0 g, 21.9 mmol)にジォキサン 220 mlおよび 酢酸 10 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 600 mgを加え水素 1気圧下、 室 温で 23時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサンおよびメタノー ルでそれそれ 2度づっ洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノール = 7 : 1) で精製して、 表題化合物 (l.45g,27%)を得た。
中間体 4の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:褐色オイル
( 2 ) 分子式: C"H2。N202
( 3 ) マススぺク トリレ (TSPMS) : m/z 249 (M+H)+
(4) 1 H NMRスペク トル (400 MHz, CDCh) (5(ppm): 1.31 ( IH, m, piped dine), 1.36 (3H, t, CH2CH3), 1.66 (IH, m, piperidine) , 1.82 ( IH, m, piperidin^ , 1.98
(1H, dddd, piperidine), 2.70 ( IH, dd, piperidine), 2.94 ( 2H, m, piperidin^ , 3.63( 1 H, ddd, piperidine) , 3.74 ( IH, dddd, piperidine) , 4.33 ( 2H, q, CHCH), 6.87 ( 2H, d, C6H4), 7.91 (2H, d, CeH4)
中間体 5 : 4 - { 3 - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 4(500 mg, 2.01 mmol)にジメチルスルホキシド 20 mlを加え溶解し、 2 一ブロモピリミジン( 352 mg, 2.21 mmo】)を加えた。 さらにジイソプロビルェチ ルァミン(2.0 ml, 11.3 mmol)を加えて 120°C に加熱し、 9時間撹拌した。 室温 に戻した後飽和食塩水 200 mlを加え、 酢酸ェチル 150 mlで 3回抽出した。 合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサン —酢酸ェチル = 1 : 1) で精製して、 表題化合物 (554 mg, 84%)を得た。 中間体 5の理化学的性状
( 1) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: Cl8H22N402
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 327 (M+H)+
(4) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.36 (3H, t, CH2C Hs), 1.70 (2H, m, piperidine) , 1.87 ( 1H, m, piperidin^ , 2.01 ( IH, m, pi pending, 3. 04 (1H, dd, piperidine), 3.17 (IH, ddd, piperidine) , 3.52 ( IH, ddd, piperidin^, 3.87 (1H, dd, piperidine), 4.14 ( IH, m, piperidine) , 4.33 ( 2H, q, CH CH), 6.56 ( IH, t, p yrimidine) , 6.92 ( 2H, d, GH.), 7.91 ( 2H, d, GH.) , 8.30 ( 2H, d, pyrimidin^
中間体 6 : 4 - { 3— (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸
中間体 5 (300 mg, 0.920 mmol)にテトラヒドロフラン 14 mlおよびメタノール 4. 6 mlを加え溶解し、 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水溶液 4.6 mlを加えた。 40°Cで 4時間撹拌した後減圧濃縮した。 得られた残渣に水 100 mlを加え、 酢酸ェチル で洗浄した。 得られた水層に 5.0 mol/1塩酸を加え、 pH6に調整した。 析出した 沈殿物をグラスフィル夕一で濾取し、 水で洗浄した後乾燥し、 表題化合物(249 mg, 91%)を得た。
中間体 6の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H18NW2
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 298 (M)+
(4) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO-d δ (ppm): 1.56 (2H, m, p i peri dine), 1.77 ( 1H, m, piperidine) , 1.96、 IH, m, pi pending, 2.74( IH, dd, pi peri di ne), 2.86 (1H, br dd, piperidine) , 3.84 ( 2H, m, piperidine), 3.96 ( 1H, br d, piperidin e), 6.59 (IH, t, pyrimidine), 6.96 ( 2H, d, GB), 7.74 ( 2H, d, G ), 8.31 (2H, d, p yrimidine)
実施例 1 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— 「4一 {3— (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 プロピオン酸 t-ブチルエステル 中間体 6 (100 mg, 0.335 mmol)にジメチルホルムアミ ド 3.5 mlを加え溶解し、 これに ( 2 S) —N—ベンゼンスルホニル一 2 , 3—ジァミノプロピオン酸 t- ブチルエステル(111 mg, 0.369 mmo】)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル(59 mg, 0.436 mmol)、 N —メチルモルホリン(0.11 ml, 1.01 mmo 1)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロビル) カルポジイミ ド塩酸塩(8 4 mg, 0.436 mraol) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応溶液に飽和食塩水 10 0 mlおよび飽和炭酸力リゥム水溶液 50 mlを加え、 酢酸ェチル 100 mlで 3回抽 出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 250 mlと水 250 mlの混合溶液で 2度洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノール = 30 : 1) で 精製し、 表題化合物(190 mg, 100%)を得た。
実施例 1の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色オイル
( 2 ) 分子式: CMHMNSOSS
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 581 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D25 +27 ° (cl.O, MeOH)
( 5 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.23 (9H, s, t-B u), 1.67 (2H, m, piperidine) , 1.82 ( 1H, m, pi peri dine) , 2.13 ( 1H, m, piperidin^ , 2.9 0 (1H, m, piperidine) , 3.02 ( 1H, m, piperidin^, 3.51 ( 1H, dd, CONHCH CtO , 3.64 (1H, dd, CONHCH2CH), 3.68 (1H, m, piperidine) , 3.93 ( 1H, br d, piperidine), 4.03 (1H, m, piperidine), 4.10 ( 1H, m, CONHCH CH) , 6.62 ( 1H, t, pyrimidin^ , 6.98 ( 2 H, d, C6H4), 7.46 (2H, t, CM5), 7.53 (1H, t, CHs), 7.64 (2H, d, CHA), 7.82 (2H, d,
QHs), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 2 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— 「4一 {3— (ピリミジ ンー 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1一ィル) ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 実施例 1の化合物(175.6 mg, 0.302 mmol)に塩化メチレン 3.0 mlを加え溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 mlを加え、 .4時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮 し、 トルエンで 2度共沸して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 2の化合物の理化学的性状 ( 1) 色および形状:無色アモルファス
( 2 ) 分子式: C25HMN«05S
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 525 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D25 +24 ° (cl.2, MeOH) (トリフルォロ酢酸塩として)
(5) 1 H NMRスぺクトル (400 MHz, CDBOD) (トリフルォロ酢酸塩とし て ) δ (ppm) : 1.79 (2H, m, piperidine), 1.94 ( IH, m, piperidin^, 2.10 ( 1H, m, pi peridine), 3.16 (2H, m, piperidine) , 3.49 ( 1H, dd, CONHCHCH) , 3.63 ( IH, br d, pi peridine) , 3.72 (lH, dd, CONHCH2CH), 3.86 ( IH, dd, piperidine), 4.18 ( IH, dd, CO NHCH2CH), 4.27 (IH, dddd, piperidine), 6.95 ( 1H, t, pyrimidine), 7.05 ( 2H, d, GH 4), 7.42 (2H, t, C<H5), 7.49 (lH, t, CH5), 7.68 (2H, d, C ), 7.82 (2H, d, CH5), 8. 60 (2H, m, pyrimidine)
実施例 3 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- { 3 - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 2の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0.302 mmol)にジォキサン 3.0 ml および水 0.3 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 40 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 3時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサン 10mlと水 l m 1の混合溶液およびメタノール 10 mlと濃アンモニア水 1 mlの混合溶液でそれそ れ 2度洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニ ァ水 = 15 : 10 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開 系:メタノール) で精製して、 表題化合物(93.7 mg, 80%)を得た。
実施例 3の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H32N605S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 529 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ a ] +80。 (c0.28, MeOH-conc.NHOH (10:1) )
( 5 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm) : 1.59 (lH, m, pipe ridine) , 1.71 (1H, m, piperidine) , 1.85 ( IH, m, pi pending , 1.93 ( IH, m, pi pending , 1.95 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine) , 3.03 ( 1H, dd, piperidine) , 3.10 ( IH, br dd, piperidine) , 3.34 ( 1H, m, piperidine) , 3.35 ( 4H, t, tetrah y dropy ri m i di n ^, 3.58( 4H, m, piperidine and CONHCH CH) , 3.71 ( IH, dd, CONHCH CH) , 6.94 ( 2H, d, GH) ,
7.48 (2H, t, C 5), 7.55 (lH, t, C«5), 7.69 (2H, d, CH ), 7.85 (2H, d, CHs)
中間体 7 : (3 S) —アミノビペリジン一 2—オン
L一オルニチン塩酸塩 (20.0 g, 119 mmol)にメ夕ノ一ル 120 mlを加え懸濁し、 -78°Cに冷却した。 この懸濁液に、 塩化チォニル(25.7 ml, 297 mmol)を内温- 78 °Cから- 45°Cの範囲で 2 0分かけ滴下した。 1 5分後に混合物を室温まで昇温し、 更に 13時間激しく撹拌した。 得られた溶液を減圧濃縮して、 残渣を更に 3時間 真空ポンプで乾燥させた。 得られたアモルファスをアンバーライ ト I RA— 40 0 (OH—) 陰イオン交換樹脂(130 g)充填のカラムクロマトグラフィーに付し、 表題の粗生成物を得た。 これにクロ口ホルム 800 mlとメタノール 80 mlの混合 溶液を加え、 不溶物をセライ トで濾過した。 この不溶物 9.6 gにクロ口ホルム 40 0 mlとメタノール 40 mlの混合溶媒を再び加え、 不溶物を濾別した。 得られた 濾液を合わせて濃縮して、 表題化合物(13.7 g, 77%)を得た。
中間体 7の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CsH.oN^O
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 114 (M)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] D24 -13。 (cl.5, CHCh)
( 5 ) !H NMRスペクトル (400 MHz, D20) d(ppm): 1.48 (lH, m, piperidin e), 1.72 (2H, m, piperidine), 1.99 ( IH, dddd, piperidine) , 3.16 ( 2H, dd, piperidin^, 3.24 (1H, dd, piperidine)
中間体 8 : (3 S) —アミノビペリジン
水素化アルミニウムリチウム( 2.52 g, 66.4 mmol )にテトラヒドロフラン 270 ml を加えて懸濁し、 氷冷した。 この懸濁液に中間体 7(4.0 g, 26.6 mmol)を内温 5 °Cから 16°Cの範囲でゆつく り加えた。 10分後に混合物を室温まで昇温し、 更 に 3時間激しく撹拌した。 水素化アルミニウムリチウム(202 mg, 5.32 mmol)を 更に加え 50分撹拌した。 混合物を氷冷し、 7 2.7ml、 5.0 mol/l水酸化ナトリウ ム水溶液 2.7ml、 zR 9.1 mlを順次加え、 室温に昇温して 1. 5時間激しく撹拌 した。 析出した無機物をセライ トで濾別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 濾 液と洗液を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過した濾液に 4.0mol/l 塩酸の酢酸ェチル溶液(13.3 ml, 53.2 mmol)を加え、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をメ夕ノールで共沸して、 表題化合物の 2塩酸塩 (3.57 g, 78%)を得た。 中間体 8の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: C5HUN2
(3) マススペク トル (EIMS) : m/z 100 (M)+
(4) 1H N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) ( 2塩酸塩として) (5 (ppm) : 1.75 (1H, dddd, piperidine), 1.90 ( IH, m, piperidine), 2.09 ( 1H, ddddd, piperidin e), 2.23 (IH, br d, piperidine), 3.02 ( IH, ddd, piperidine), 3.09 ( IH, dd, piperidin , 3.41 (1H, br d, piperidine) , 3.62 (2H, m, piperidine)
中間体 9 : 4一 { (3 S) —アミノビペリジン一 1ーィル } —3—フルォロ安息 香酸 メチルエステル
3、 4—ジフルォロ安息香酸メチルエステル(1.29 g, 7.5 mmol)に ーメチル ビ口リ ドン 40 mlを加え室温で攪拌し、 中間体 8 (2.6 g, 15.0mmol)、 炭酸水素ナ 卜リゥム(4.03 g, 48mmol)を加え 110。 で 1晚攪拌した。 反応液に水 70 mlを加 え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:ク ロロホルム—メタノール =8 : 2) で精製し、 表題化合物(0.55 g, 29%)を得た。 中間体 9の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色液体
( 2 ) 分子式: C13H,7N2C F
(3) マススペク トル (FABMS) : m/z 253 ( M+H)+
(4) Ή NMRスぺク トル (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.30 ( IH, m, piperid ine), 1.73 (lH, m, piperidine) , 1.86 ( 1H, m, pi pending, 1.96、 IH, m, piperidin , 2. 66 (IH, dd, piperidine), 2.85 (lH, m, piperidine) , 3.04 ( IH, m, piperidin , 3.35( 1H, m, piperidine), 3.46 ( IH, m, piperidin , 3.87 ( 3H, s, OCH) , 6.90 ( IH, dd, GH) , .64 (1H, dd, C6H3), 7.72 (IH, dd, C«H3)
中間体 10 : 3 -フルオロー 4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン— 1ーィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 9 (550 mg, 2.1 mmol)に 一メチルビ口リ ドン 20 mlを加え溶解し、 N, ージィソプロピルェチルァミン(0.63 ml, 3.6 mmol)および 2一ブロモピリ ミジン(400 mg, 2.5 mmol)を加え、 100°Cで 20時間攪拌した後反応溶液に水 5 0 mlを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開系:へキサン—酢酸ェチル =7 : 3)で精製し、 表題化合物 (0.15 g, 21 %)を得た。
中間体 1 0の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シ口ップ
( 2 ) 分子式: C17H.9N402F
(3) マススぺクトル (FABMS): m/z 331 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ ]υ6 +69° (cO.27, CHCh)
( 5 ) NMRスペクトル(400 ΜΗζ, CDCh) (5 (ppm): 1.76 (2H, m, piperid ine) , 1.92 (2H, m, pi peri dine) , 3.15 ( 3H, m, pi pending, 3.47( lH,dd,pi pending, 3.87 (3H, s, OCHJ), 4.25 (lH, m, piperidine) , 5.52 ( IH, d, NH), 6.52 ( IH, d, pyr imidine), 6.97 ( IH, dd, GH) , 7.64 ( 1H, dd, G¾) , 7.72 ( 1H, dd, G¾), 8.27(2 H, d, pyrimidine)
中間体 1 1 : 3—フルオロー 4— { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—
中間体 10(81.1 mg, 0.245 mmol)にテトラヒドロフラン 3.6 mlおよびメ夕ノ —ル 1.2 mlを加え溶解し、 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水溶液 1.2 mlを加えた。 4 0°Cで 8時間撹拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 5 mlを加え溶解し、 酢 酸ェチル 5 mlで 2度洗浄した。 得られた水層を 1.0 mol/1塩酸を加えて p H 4に 調整した。 析出した固体をグラスフィルターで濾取し、 水で 2度洗浄した後乾燥 して表題化合物(54.6 mg, 70%)を得た。
中間体 1 1の理化学的性状 ( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C16H17N4O2F
( 3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 317 (M+H)+
(4) 'Η NMRスペクトル (400 MHz, DMSO ) (5(ppm): 1.50 (lH, m, pi peri dine), 1.66 ( IH, m, piperidine , 1.82 ( IH, m, pi pending, 1.94 ( 1H, m, pi peri din e), 2.63 (lH, m, piperidine) , 2.73 ( 1H, br t, piperidine), 3.30 ( 1H, m, piperidin^ , 3. 56 (IH, br d, piperidine) , 3.99 ( IH, m, piperidine), 6.57 ( IH, t, pyrimidin^ , 7.05 ( 1 H, t, CeHa), 7.49 (IH, dd, CsH3), 7.61 (lH, dd, C«3), 8.28 (2H, d, pyrimidine) 実施例 4 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3—フルオロー 4一
{ ( 3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピベリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 1 1 (54.6 mg, 0.173 mmol)にジメチルホルムアミ ド 2.0 mlを加え溶解 し、 これに (2 S) — —ベンゼンスルホ二ルー 2, 3—ジァミノプロピオン酸 1-ブチルエステル(57 mg, 0.190 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ル(25.7 mg, 0.190 mmol)、 N. —メチルモルホリン(29〃 1, 0.260 mmol)、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロビル) カルボジイミ ド塩酸 塩(43.1 mg, .225 mmol)を加え、 室瘟で 20時間撹拌した。 反応溶液に水 30 ml および飽和炭酸カリウム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わ せた有機層を飽和食塩水 50 mlと水 50 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマト グラフィ一 (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 表題化合物 (90.0 mg, 87%)を得た。
実施例 4の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C29H35N6O5FS
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 599 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D24 +28 ° (cl.4, MeOH)
(5) 'Η Ν MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) (5 (ppm): 1.24 (9H, s, t-Bu), 1.66 (1H, ddt, piperidine), 1.80 (lH, m, piperidine) , 1.96 ( 2H, m, pi pending , 2.92 (1H, dd, piperidine), 2.99 ( 1H, ddd, piperidine) , 3.36 ( 1H, m, piperidin^ , 3.48 ( IH, dd, CONHCH2CH), 3.56 (IH, dd, piperidine), 3.65 (lH, dd, CONHCH2CH), 4.11 (1 H, dd, CONHCH2CH), 4.15 (1H, m, piperidine) , 6.61 ( IH, t, pyrimidin^ , 7.11 ( IH, t, C6H3), 7.49 (5H, m, CsHs and ΟΉ3), 7.83 (2H, m, CeUs), 8.28 (2H, d, pyrimidin e)
実施例 5 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「3—フルオロー 4— { ( 3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
実施例 4の化合物(90.0 mg, 0.150 mmol)に塩化メチレン 1.5 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 1.5 mlを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃 縮して、 表題ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 5の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H27N605FS
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 543 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D24 +42 ° (c0.5,MeOH) (トリフルォロ酢酸塩として)
( 5 ) ' Η N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) (トリフルォロ酢酸塩とし て ) δ (ppm): 1.82 (2H, m, piperidine) , 2.01 ( 2H, m, piperidin^ , 3.11 ( 2H, m, pip eridine), 3.26 ( IH, m, piperidine), 3.46 ( IH, dd, CONHCH CH) , 3.50 ( IH, dd, piper idine), 3.72 ( IH, dd, CONHCHzCH), 4.19 (lH, dd, CONHCH2CH), 4.34 ( IH, ddt, pi peridine) , 6.96 ( 1H, t, pyrimidine), 7.11 ( IH, m, GH) , 7.48 ( 5H, m, G H and G H 3), 7.82 (2H, m, CiHs), 8.60 (2H, m, pyrimidine)
実施例 6 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) — ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 5の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩(0.150 mmol)にジォキサン 1.5 ml および水 0.15 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 9.0 mgを加え水素 1気圧 下、 室温で 4時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサン 10mlと水 1 mlの混合溶媒で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シ uadid 'ui 'm) 2VI : (ttidd) (αθ£αθ '^HVi OO ) 1H ^ ^HWN Ht ( )
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中間体 13 : ( 3 R) —アミノビペリジン
水素化アルミニウムリチウム(0.92 g, 24.8 mmol)にテトラヒドロフラン 100 ml を加えて懸濁し、 氷冷した。 この懸濁液に中間体 1 2(1.1 g, 9.9 mmol)を内温5 °Cから 16°Cの範囲でゆっく り加えた。 10分後に混合物を室温まで昇温し、 更 に 3時間激しく撹拌した。 混合物を氷冷し、 5 md/1水酸化ナトリウム水溶液 5. 6ml、 を加え、 室温に昇温して 2. 0時間激しく撹拌した後、 無水硫酸ナトリウ ムを加えさらに 10分間攪拌した後、 セライ トで濾別し、 テトラヒドロフランで 洗浄した。 濾過した濾液に 4 mol/1塩酸の酢酸ェチル溶液(5.0 ml, 20.0 mmol)を 加え、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノールで共沸して、 表題化合物 の 2塩酸塩(1.03 g, 60%)を得た。
中間体 1 3の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: C5H12N2
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : ra/z 100 (M+)
(4) Ή N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) ( 2塩酸塩として) (5 (ppm) : 1.75 (IH, dddd, piperidine), 1.90 ( IH, m, piperidine), 2.09 ( IH, ddddd, piperidin e), 2.23 (IH, br d, piperidine), 3.02 ( IH, ddd, piperidine), 3.09 ( IH, dd, piperidin^ , 3.41 (IH, br d, piperidine), 3.62 (2H, m, piperidine)
中間体 14 : 3—フルオロー 4— { (3R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 13 (852 mg, 4.9 mmol)に -メチルビ口リ ドン 25 mlを加え溶解し、 炭酸水素ナトリゥム(1.3 g, 15 mmol)および 3 , 4—ジフルォロ安息香酸メチル エステル(0.33 g, 2.5 mmol)を加えた。 110 °Cで 15時間攪拌した後、 反応溶液に N, N—ジィソプロピルェチルアミン(3.4 ml, 20 mmol)および 2—ブロモビリミ ジン(1.37 g, 8.7 mmol)を加え、 100°Cで 20時間攪拌した後水 50 mlを加え酢 酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後 減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(展開系 へ キサン一酢酸ェチル = 7 : 3 )で精製し、 表題化合物 (0.38 g, 48%)を得た。
中間体 14の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: Ci7H.9N402F
( 3 ) マススペクトル(EIMS): ra/z 330 (Μ')
(4) 1H NMRスペクトル(400 MHz, CDCl3)5(ppm): 1.76 (2Η, m, pi peri d ine) , 1.92 (2H, m, piperidine) , 3.15 ( 3H, m, pi pending, 3.47( IH, dd, piperidin^, 3.87 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, m, piperidine), 5.52 ( 1H, d, NH), 6.52 ( IH, t, pyri midine), 6.97 ( IH, dd, GH3), 7.64 ( 1H, dd, G ), 7.72 ( 1H, dd, G¾), 8.27 (2 H, d, pyrimidine)
中間体 15 : 3—フルオロー 4— { (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } 安息香酸
中間体 14(320 mg, 0.96 mmol)にテトラヒドロフラン 15 mlおよびメタノー ル 4.8 mlを加え溶解し、 1 mol/1の水酸化ナトリゥム水溶液 4.8 mlを加えた。 40 °Cで 1 6時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 8 mlを加え溶解し、 酢 酸ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整 した。 析出した固体を遠心分離により分離後乾燥し、 表題化合物 (280 mg, 92%) を得た。
中間体 15の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C.6H.7N4O2F
(3) マススペクトル (EIMS): m/z 316 (M+)
(4) NMRスぺクトノレ (400 MHz, DMSO- ) (5(ppm): 1.50 (IH, m, p iperidine) , 1.66 ( 1H, m, piperidine) , 1.82 IH, m, pi pending, 1.94 IH, m, pi peri din e), 2.63 (1H, ra, piperidine) , 2.73 ( 1H, br t, piperidine) , 3.30 ( IH, m, piperidin^, 3. 56 (IH, br d, piperidine), 3.99 ( 1H, m, piperidine) , 6.57 ( 1H, t, pyrimidin^ , 7.05 ( 1 H, t, C6H3), 7.49 (IH, dd, Cお 3), 7.61 (IH, dd, CH3), 8.28 (2H, d, pyrimidine) 実施例 7 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— 「3—フルオロー 4—
{ (3R) 一 しピリミジン一 2—ィルァミノ〕 ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ 1プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 15 (140 mg, 0.44 mmol)にジメチルホルムアミ ド 4.3 mlを力!]え溶解し、 これに( 2 S)— 一ベンゼンスルホ二ルー 2 , 3—ジァミノプロピオン酸 i— ブチルエステル(160 mg, 0.53 mmol)を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾ トリアゾール(77 mg, 0.58 mmol)、旦ーメチルモルホリン( 0.14 ml, 1.3 mmol)、 1—ェチル— 3—(3—ジメチルァミノプロピル)カルボジィミ ド塩酸塩(110mg, 0.58 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に水および飽和炭酸力リゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (展開系:へキサン :酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題化合物 (210 mg, 80%)を得た。
実施例 7の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000057_0001
(3) マススべクトル (FABMS) : m/z 599 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D 25+ll° (cl.O, MeOH)
(5) NMRスペクトル(400 MHz, CDCh) (5 (ppm): 1.29 (9Η, s,_t-Bu), 1.76 (2H, m, pi peri dine), 1.91 ( 2H, m,
Figure imgf000057_0002
, 3. 44 (1H, dd, piperidine), 3.56 ( 1H, m, CONHCHCH), 3.89 ( 2H, m, CONHCH CH), 4.24 (1H, m, piperidine), 5.58 ( 1H, d, NH) , 5.78 ( 1H, brs, NH) , 6.52 ( 1H, t, pyri midine), 6.60 ( 1H, m, NH), 6.97 ( 1H, dd, GB), 7.50 ( 5H, m, GB and GH), 7. 84 (2H, m, CH5), 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 8 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルォロ— 4— { ( 3 R) - (ピリミジン一 2-ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸
実施例 7の化合物(176mg, 0.29 mmol)に塩化メチレン 3.0 mlを力 []え溶解し、 ト リフルォロ酢酸 3.0 mlを加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し て、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 8の化合物の理化学的性状 ( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H OFS
(3) マススペクトル (TSPMS): m/z 543 (M+H)+
(4) NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm): 1.79 (2H, m, piperi dine), 2.00 (2H, m, pi peri dine), 3.11 ( 2H, m, piperi din^ , 3.26( 1H, m, pi peri din e), 3.47 (1H, dd, CONHCH2CH), 3.49 (1H, m, piperidine) , 3.71 ( 1H, dd, CONH CH2CH), 4.17 (1H, dd, CONHCH2CH), 4.30 (lH, m, piperidine), 6.90 ( 1H, t, py rimidine), 7.09 ( 1H, dd, GB), 7.47 ( 5H, m, GH and GH) , 7.80 ( 2H, m, GH),
8.53 (2H, brs, pyrimidine)
実施例 9 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「3—フルォロ— 4一
{ (3 R) — ( 1, 4 , 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 8の粗化合物のトリフルォロ酸塩(0.11 mmol)にジォキサン 2.0 mlおよ び水 0.2 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 20 mgを加え水素 1気圧下、 室 温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 ジォキサ ンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄 層クロマトグラフィー(展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア水 = 8 : 8 : 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20(展開系:メ夕ノ ール)で精製して表題ィ匕合物 (46 mg, 77%)を得た。
実施例 9の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CsHsiNOsFS
(3) マススぺクトル (TSPMS): m/z 547 (M+H)+
(4) LH NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)S(ppm): 1.67 (lH, m, piperi dine), 1.77 (lH, m, piperidine), 1.90 ( 2H, m, piperidin^, 1.96( 2H, quintet, tetr ahydropy rimidine) , 3.11 ( 3H, m,
Figure imgf000058_0001
3.37( 4H, t, tetrahydropyrimidine) , 3.52 ( 1H, dd, CONHCH CH) , 3.68 ( 1H, dd, CONHCH C H), 3.72 (1H, m, piperidine), 3.89 ( 1H, dd, CONHCHzCH), 7.04 ( 1H, dd, GH), 7.50 (5H, m, GH3 and GHs), 7.85 (2H, m, G¾) 実施例 10 : (2 S) — (ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— [3—フル オロー 4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 t-ブチルエステル
中間体 1 1 (75 mg, 0.24 mmol)にジメチルホルムアミ ド 4.8 mlを加え溶解し、 ―ジイソプロビルェチルァミン(0.083 ml, 0.48 mmol)、 BOP試薬(128 m g, 0.29 mmol)を力 Dえ室温で 30分間攪拌した後、 (2 S )— 一ベンジルォキシカ ルボニルー 2 , 3—ジァミノプロビオン酸 ブチルエステル塩酸塩(85 mg, 0.2 9 mmol)を加え室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回 抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系:へキサン一酢酸ェ チル = 1 : 3 )で精製し、 表題化合物(MOmg, 100%)を得た。
実施例 10の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C3'H"N605F
(3) マススペクトル (FABMS): m/z 593 (M+H)+
(4) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CDCh) (S (ppm): 1.45 (9H, s , t-Bu), 1.75 (2H, m, piped dine), 1.92 ( 2H, m, piperidin^ , 3.10 ( 1H, ra, pi pending 3.14
(1H, m, piperidine), 3.42 ( 1H, m, piped din^ , 3.79 ( 3H, m, CONHCH CH and pi peridine), 4.25 ( 1H, m, piperidine), 4.44 ( 1H, m, CONHCH CH) , 5.10 ( 2H, s, CH 2C6H5), 5.58 (1H, d, NH), 5.83 (1H, d, NH), 6.51 (1H, t, pyrimidine), 6.84 ( 1H, brs, NH), 6.97 (1H, dd, GF ), 7.32 (7H, m, QHs and G ), 8.27 (2H, d, pyrimid ine)
実施例 1 1 : (2 S) —ァミノ一 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) ― (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 プロピオ ン酸 t-ブチルエステル
実施例 10の化合物(128 mg, 0.21 mmol)にテトラヒドロフランを加え溶解し、 5%パラジウム炭素 100 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 12時間激しく攪拌し た。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 テトラヒドロフランとエタノールで 洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (展開系:クロ口ホルム一メタノール =8 : 2〉で精製し表題化合物 (80 mg, 83%)を得た。
実施例 1 1の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G3H31N603F
(3) マススペクトル(EIMS): m/z 458 (M+)
(4) 比旋光度: [ひ〗。25 +57 ° (c0.23, CHCb)
(5 ) Έ N MRスペクトル(400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.47 ( 9H, s , _t-Bu) , 1.76 (2H, m, piperidine), 1.89 (2H, m,
Figure imgf000060_0001
3.4 3 (2H, m, piperidine and CONHCHi CH) , 3.57 ( 1H, m, CONHCH CH) , 3.79 ( 1H, m, CONHCH2CH) , 4.24 ( 1H, m, piperidine), 5.55 ( 1H, d, NH) , 6.52 ( 1H, t, pyri midine), 6.68 ( 1H, m, NH), 6.97 ( 1H, dd, G¾), 7.45 ( 2H, m, Gtfe), 8.27 ( 2H, d, pyrimidine)
実施例 1 2 : 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ Ί 一 (2 S) — { (4—メ トキ シベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸 t-ブチルエステル
実施例 1 1の化合物(70 mg, 0.15 mmol)にジメチルホルムアミ ド 3.0 mlを加え 溶解し、 且, 一ジイソプロピルェチルァミン(0.055 ml, 0.30 mmol)、 4—メ ト キシベンゼンスルホニルクロリ ド(31 mg, 0.15 mmol)を力!]え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液にピぺリジンを加えた後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開 系: クロ口ホルム—メタノール = 8 : 2 )で精製し表題ィ匕合物(80 mg, 83%)を得 た。
実施例 12の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形 t^ :無色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000060_0002
( 3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 629 (M+H)+
(4) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.31 (9H, s , t-Bu), 1.77 (2H, m, piperidine) , 1.92 (2H, m,
Figure imgf000061_0001
3. 15 (2H, m, piperidine), 3.43 ( 1H, dd, piperidine), 3.52 ( 1H, ddd, CQNHCH CH) , 3.84 (3H, s, OMe), 3.90 (2H, m, CONHCH^CH), 4.25 (IH, m, piperidine), 5.56 (IH, d, NH), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.61 ( 1H, brs, NH), 6.94 ( 2H, d, GB), 6. 98 (IH, dd, CiHs), 7.48 (2H, m, CsHa), 7.76 (2H, d, C6H , 8.28 (2H, d, pyrimidi ne)
実施例 1 3 : 3— 「3—フルオロー 4— { ( 3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] — ( 2 S) — { (4—メ トキ シベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
実施例 12の化合物(30 mg, 0.048 mmol)に塩化メチレン 2.0 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.5 mlを加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物を得た。
実施例 13の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H»N<i06FS
実施例 1 4 : 3— 「3 -フルオロー 4— { ( 3 S) — ( 1 , 4 , 5 , 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ 1 - ( 2 S) 一 { (4—メ トキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸 実施例 13の化合物(0.048 mmol)にテトラヒドロフラン 2.0 ml、 水 0.2 mlを 加え溶解し、 5%パラジウム炭素 50 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 1 5時間 激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 テトラヒドロフランと エタノールで洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー(展開系:クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 8 : 2 : 0. 2 )で精製し、 次いでセフアデックス LH— 2 0 (展開系:メタノ ール)で精製して表題化合物 (20 mg, 72%)を得た。
実施例 1 4の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CMHMHSO^FS (3) マススぺクトル(TSPMS): m/z 577 (M+H)+
(4) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CDCl3)(5(ppm) : 1.67 ( 1H, m, piperid ine), 1.78 ( 1H, m, piperidine) , 1.91 ( 2H, m , piperidin^, 1.96( 2H, quintet, tetrah ydropyrimidine), 3.12 ( 3H, m ,
Figure imgf000062_0001
3.36( 4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.48 ( 1H, dd, CONHCH CH) , 3.68 ( 1H, dd, CONHCH C H), 3.72 (1H, m, piperidine), 3.80 ( 3H, s, OMe), 3.85 ( 1H, dd, CONHCBCH), 6.94 (2H, d, C6H4), 7.05 (1H, dd, ΟΉ3), 7.48 (1H, dd, CHB), 7.53 (1H, dd, C<H3), 7.74 (2H, d, C«H4)
実施例 15 : 3— [3 -フルォロ— 4— { (3 S) 一 (ピリミジン— 2—ィルァ ミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 一 (2 S) - { (4—ヒドロ キシベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
実施例 13の化合物(45 mg, 0.07mmol)に 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 7.0 mlを加 え溶解させた後に、 3臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 (1.0raol/l) 0.7mlを加え、 40°Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 分離用シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (展開系: クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 8 : 2 : 0. 2 )で精製して表題化合物 (39 mg, 100%)を得た。
実施例 15の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C25H"N606FS
(3) マススペクトル (FABMS): m/z 559 (M+H)+
実施例 16 : 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラ ヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] —― (2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロビオン 実施例 15の化合物(45 mg, 0.08 mmol)にテトラヒドロフラン 3.5 mi 水 1.0 mis 酢酸 0.5 mlを加え溶解し、 5%パラジウム炭素 50 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 15時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 テトラ ヒドロフランとエタノールで洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開系:クロ口ホルム—メタノール一 濃アンモニア水 =8 : 2 : 0. 2)で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系:メタノール)で精製して表題化合物を得た。
実施例 16の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000063_0001
(3) マススぺクトソレ(TSPMS): m/z 563 (M+H)+
中間体 16 : 2, 3-ジフルォロ一 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ) ビぺリジン一 1ーィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 8 (15.0 mmol)に N—メチルピロリ ドン 40 mlを加え溶解し、 炭酸水素 ナトリウム(4.0 g, 48.0 mmol)および 2 , 3, 4—トリフルォロ安息香酸メチル エステル(1.43 g, 7.52 mmol)を加えた。 110 °Cで 1 5時間攪拌した後、 反応溶液 に ϋ, —ジィソプロビルェチルアミン(10.4 ml, 60.0 mmol)および 2—ブロモ ピリミジン(3.6 g, 23.3 mmol)を加え、 100 °Cで 20時間攪拌した後水 100 mlを 加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開 系:へキサン—酢酸ェチル =7 : 3)で精製し、 表題化合物 (0.17 g, 7.0%)を得た。 中間体 16の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シ口ップ
( 2 ) 分子式: C7H.8 4O2F2
(3) マススペクトル (EIMS): m/z348 (M")
(4) 比旋光度: [ ]υ +43° (c0.563 CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CDCh)5(ppm): 1.75 (2H, m, piperid ine), 1.94 (2H, m, pi peri dine), 3.07 ( 1H, dd, piperidin^, 3.16( 1H, ddd, pi peri din e), 3.32 (1H, m piperidine), 3.58 ( 1H, dd, piperidin^, 3.89 ( 3H, s, OCH), 4.21
( 1H, m, piperidine), 5.38 ( 1H, d, NH), 6.54 ( 1H, t, pyrimidine), 6.75 ( 1H, ddd, C Mi), 7.60 (1H, ddd, CeUi), 8.27 (2H, d, pyrimidine)
中間体 17 : 2, 3—ジフルオロー 4— { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ)— ビぺリジン一 1 - 中間体 16 (150 mg, 0.43 mmol)にテトラヒドロフラン 6.3 mlおよびメタノー ル 2.1 mlを加え溶解し、 1 mol/1の水酸化ナトリウム水溶液 2.1 mlを加えた。 40 °Cで 5時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 8 mlを加え溶解し、 酢酸 ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整し た。 析出した固体を遠心分離により分離後乾燥し、 表題ィ匕合物(104 mg, 72%)を 得た。
中間体 17の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C.6H16N4O2F2
(3) マススペクトル (EIMS): m/z334 (M+)
実施例 17 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2, 3—ジフルォロ —4— { ( 3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビべリジン一 1—ィル } ベ ンゾィルァミノ 1 プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 1 7 (50 mg, 0.15 mmol)にジメチルホルムアミ ド 1.5 mlを加え溶解し、 これに(2 S )_ 一ベンゼンスルホニル一 2 , 3—ジァミノプロビオン酸 i— ブチルエステル(54 mg, 0.18 mmol)を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシペンゾト リァゾ一ル(26 mg, 0.20 mmol)s 且ーメチルモルホリン(0.050ml, 0.45 mmol)、 1 —ェチル— 3—( 3—ジメチルァミノプロビル)カルボジィミ ド塩酸塩 (37mg, 0.2 O mmol)を力 Πえ、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応液に水および飽和炭酸カリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (展開系:へキサン :酢酸ェチル = 1 : 3)で精製し、 表題化合物 (84 mg, 91%)を得た。
実施例 17の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C29H34N6O5F2S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 617 (M+H)+
(4 ) 比旋光度: [ひ] D" +66。 (cO.65, CHCh)
( 5 ) 1H NMRスペクトル(400 MHz, CDCl3)5(ppm): 1.29 (9H, s ,_t-Bu), 1.74 (2H, m, pi peri dine), 1.97 (2H, m, pi peri dine), 3.03 ( 1H, dd, pi pending, 3. 12 (IH, ddd, piperidine) , 3.31 ( IH, m, piperidine), 3.55 ( 1H, m, pi pending , 3.71
(IH, m, CONHCH2CH), 3.79 (lH, m, CONHCH2CH), 4.01 ( IH, m, CONHCRC H), 4.20 (IH, m, piperidine), 5.47 ( IH, d, NH), 5.80 (lH, d, NH), 6.53 ( IH, t, pyrimidine), 6.80 ( IH, m, GH), 7.45 ( 2H, m, GH), 7.52 ( IH, m, GH), 7.67 (1H, ddd, ΟΉ2), 7.83 (2H, m, QHs), 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 18 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2, 3—ジフルォロ —4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 17の化合物(70 mg, 0.11 mmol)に塩化メチレン 1.1 mlをカロえ溶解し、 トリフルォロ酢酸 1.1 mlを加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 18の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"HMN605F2S
(3) マススペク トル (FABMS): m/z 561 (M+H)+
実施例 19 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2, 3—ジフルォロ - 4 - { (3 S) 一 ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 18の粗化合物のトリフルォロ酸塩(0.062 mmol)にジォキサン 1.2 ml および水 0.2 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 10 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 ジォキ サンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー(展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア 水二 8 : 8 : 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20(展開系:メ夕 ノール)で精製して表題化合物 (35 mg, 100%)を得た。
実施例 19の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H3。N605F2S
( 3 ) マススぺク トル (TSPMS): m/z 565 (M+H)+ (4) 比旋光度: [α]υ +39° (cO.55, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm): 1.67 (lH, m, piperi dine), 1.78 (1H, m, pi peri dine), 1.91 ( 2H, m, pi pending, 1.96( 2H, quintet, tetr ahydropyrimidine), 3.12 ( 3H,m, piperidin^, 3.19( lHpi, piperidin , 3.37( 4H, t, tetrahydropyrimidine) , 3.63 ( 3H, m, CONHCH CH and piperi din^ , 3.76( 1H, dd,
CONHCH2CH), 6.85 (1H, dd, C«H2), 7.50 (4H, m, QH2 and GHs), 7.84 (2H, m, OHs)
中間体 18 : 3—クロ口一 4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン _ 1—ィル } 安息香酸 メチルエステル
中間体 8(2.5 g, I5 mmol)に N—メチルビロリ ドン 40 mlを加え溶解し、 炭酸 水素ナトリウム(4.0 g, 48 mmol)および 3—クロロー 4—フルォロ安息香酸メチ ルエステル(1.4 g, 7.5 mmol)を加えた。 110°Cで 1 5時間攪拌した後、 反応溶液 に且, H—ジィソプロビルェチルアミン(10.4 ml, 60 mmol)および 2—プロモピ リミジン(3.6 g, 22 mmol)を加え、 100 で 20時間攪拌した後水 50 mlを加え酢 酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へ キサン—酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題化合物 (370 mg, 14%)を得た。
中間体 18の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C7H.9N4O2CI
(3) マススペクトル (TSPMS): m/z347 (M+H)+
(4) 比旋光度: [a]o26 +43。 (cO.19, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル(400 MHz,
Figure imgf000066_0001
: 1.80 (2H, m, piperidi ne), 1.87 (lH, m, pi peri dine), 1.97 ( 1H, m, pi pending , 3.11 ( 3H, m,
Figure imgf000066_0002
, 3.32 (1H, m, piperi dine) , 3.88 ( 3H, s, OMe), 4.30 ( 1H, m, piperi , 5.69 ( 1H, brs, NH), 6.51 (lH, t, pyrimidine), 7.04 ( 1H, d, GH), 7.86 ( 1H, dd, G¾), 8.01
(1H, d, CiH3), 8.26 (2H, d, pyrimidine)
中間体 19 : 3—クロロー 4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン一 1— 中間体 18(310 mg, 0.90 mmol)にテトラヒドロフラン 13.5 mlおよびメタノ一 ル 4.5 mlを加え溶解し、 1 mol1の水酸化ナトリゥム水溶液 4.5 mlを加えた。 40 °Cで 4時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 20 mlを加え溶解し、 酢酸 ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整し た。 析出した固体を遠心分離により分離後乾燥し、 表題化合物(210 mg, 70%)を 得た。
中間体 1 9の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C16HnN402Cl
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 333 (M+H)+
実施例 20 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロ口一 4一
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ"! プロビオン酸 t-ブチルエステル
中間体 19(90mg, 0.27 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.4 mlを加え溶解し、 これに(2 S)— H—ベンゼンスルホ二ルー 2, 3—ジァミノプロビオン酸 ί— ブチルエステル(98 mg, 0.32 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾト リァゾ一ル(47 mg, 0.35 mmol)、 ^—メチルモルホリン(0.089 ml, 0.81 mmol)、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロビル)カルボジィミ ド塩酸塩 (67 mg, 0.35 mmol)を力!]え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に水および飽和炭酸力リゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開系:へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3)で精製し、 表題化合物(188 mg, 100%)を得た。
実施例 20の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C29H36N«05C1S
( 3 ) マススぺクトル(TSPMS): m/z 617 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D 26+86 ° (cO.65, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル(400 ΜΗζ, CDCh)( (ppm): 1.29 (9Η, s , t-Bu), 1.79 (2H, m, pi peri dine) , 1.86 ( 1H, m, piperidine) , 1.97 ( IH, m, pi pending , 3.07 (3H, m, pi peri dine), 3.27 ( 1H, m,
Figure imgf000068_0001
, 3.
88 (2H, m, CONHC¾CH), 4.29 (IH, m, piperidine), 5.74 ( 1H, d, NH), 5.77 ( IH, m, NH), 6.51 (1H, t, pyrimidine), 6.61 ( 1H, d, NH), 7.04 ( 1H, d, GH) , 7.55
(4H, m, GH5), 7.79 (1H, d, CsH3), 7.83 (lH, dd, ΟΉ3), 7.84 (lH, m, QH3), 8.2
7 (2H, d, pyrimidine)
実施例 21 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—クロロー 4一
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビべリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
実施例 2 0の化合物(140 mg, 0.22mmol)に塩化メチレン 2.2 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 2.2 mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題ィヒ合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 21の化合物の理化学的性状 (トリフルォロ酢酸塩として)
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000068_0002
( 3) マススペクトル (TSPMS): m/z 559 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] +41 ° (cO.38, MeOH)
( 5 ) !H NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm) : 1.77 (lH, m, piperi dine), 1.85 ( IH, m, piperidine), 2.00 ( 2H, m, pi pending , 3.03 ( 2H, m, pi peri din e), 3.26 (IH, m, piperidine) , 3.42 ( 1H, m,
Figure imgf000068_0003
, 3.47 ( 1H, m, CONHCH C H), 3.71 (1H, dd, CONHCH2CH), 4.19 (lH, dd, CQNHCH2CH), 4.31 (IH, m, pip eridine), 6.84 ( 1H, t, pyrimidine) , 7.18 ( IH, d, GH), 7.41 ( 2H, m, G H) , 7.47 (1H, m, QHs), 7.65 (lH, dd, CHs), 7.76 (1H, d, H3), 7.80 (2H, m, GHs), 8.47
(2H, m, pyrimidine)
実施例 2 2 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—クロロー 4— { (3 S) — ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミノ, プロピオン酸
実施例 2 1の粗化合物のトリフルォロ酸塩(0.050 mmol)に酢酸 25 mlおよび 濃塩酸 2.5 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 23 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 水で洗 浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマト グラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア水 = 8 : 8 : 1 : 1)で精製し、 次いでセフアデヅクス LH— 20(展開系:メタノール)で精製 して表題化合物(22 mg, 78%)を得た。
実施例 22の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C25H3.N605C1S
(3) マススペクトル(TSPMS): m/z 565 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ]。28 +51° (cO.17, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)6(ppm): 1.64 ( 1H, m, piperi dine 1.83 ( 1H, m, pi peri dine), 1.9o ( 4H, m, pi peri dine and tetrahydropynmidin^, 3.12 (1H, m, pi peri dine), 3.20 ( 2H, m, piperi dine) , 3.36 ( 4H, t, tetrahy dropy rim i din e), 3.49 (2H, m, CONHCH2CH and piperi dine) , 3.70 ( 2H, m, CONHCH CH and pi peridine), 3.98 ( 1H, dd, CONHCH2CH) , 7.16 ( 1H, d, GH3) , 7.46 (3H, m, G ), 7.69 (1H, dd, ΟΗ3), 7.81 (3H, m, C6H5 and CH^)
中間体 20 : 4- { (3 S) —アミノビペリジン— 1ーィル } ベンゾニトリル 耐圧試験管に炭酸水素ナトリウム(21.4 g, 255 mmol)を入れ、 —メチルピロ リ ドン 30 mlを加えて懸濁させた。 4一フルォ口べンゾニトリル(6.7 g, 55.5 mm ol)及び中間体 8 (14.3 g, 82.6 mmol)を順次加えた。 室温にて系を開けた状態で 5 分間撹拌した後系を密封し、 120 °Cで 22時間撹拌した。 室温に戻した後、 反応 系をシリカゲルクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノールーアン モニァ水 = 100 : 10 : 1) で精製し、 表題化合物 (9.89 g, 89%)を得た。
中間体 20の理化学的性状
(1)色および形状:淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式: G2H15N;
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 202 (M+H)+
(4) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) (5(ppm): 1.33 (lH, dddd, p iperidine), 1.63 ( 1H, ddddd, piperidine) , 1.79-1.87 ( 1H, m, pi pending , 1.95-2.04 ( 1 H, m, piperidine) , 2.74 ( IH, dd, piperidine), 2.90-2.99 ( 2H, m, pi pending , 3.61 ( 1H, ddd, piperidine), 3.72 ( IH, dddd, piperidine) , 6.86 ( 2H, d, GH), 7.47 ( 2H, d, GH 中間体 2 1 : 4 - { ( 3 S ) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1
ベンゾニトリル
2—ブロモピリミジン(8.72 g, 54.9 mmol)及び中間体 2 0 ( 9.89 g, 49.2 mmol) にジメチルスルホキシド 250 mlを加えて溶解し、 ジィソプロピルェチルァミン (50 ml, 287 mmol)を加えて 120°Cで 1 2時間激しく撹拌した。 室温に戻した後、 水 500 mlを加え、 酢酸ェチル 500 mlで 3回抽出した。 合わせた有機層を水 500 mlで 3回、 飽和食塩水 500 mlで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開系:へキ サン—酢酸ェチル = 1 : 1→酢酸ェチルのみ) で精製し、 表題化合物(10.5 g, 77 %)を得た。
中間体 2 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: C.eHnNs
( 3 ) マススペク トル (EIMS) : m/z 279 ( M)+
( 4 ) 比旋光度: [ a ] u26 +46 ° (cO.50, CHCh)
( 5 ) N M Rスペクトル (400 MHz, CDCh) d ( ppm) : 1.60-1.72 ( IH, m, piperidine) , 1.75 ( IH, dddd, piperidine) , 1.83-1.92 ( IH, m, piperidin^ , 2.01-2.10( 1 H, m, piperidine) , 3.03 ( IH, dd, piperidine), 3.17 ( IH, ddd, piperidin^, 3.56( 1H, dd d, piperidine) , 3.92 ( IH, dd, piperidine), 4.09 ( 1H, ddddd,
Figure imgf000070_0001
, 6.58 ( 1H, t, p yrimidine) , 6.92 ( 2H, d, GH.) , 7.47 ( 2H, d, GH) , 8.30 ( 2H, d, pyrimidin^ 中間体 2 2 : 4— Li 3 SJ) — しピリミジン一 2—ィルァミノ) _ビぺリジン一 1 中間体 2 1 (7.75 g, 27.7 mmol)を 50%硫酸 28 mlに溶解し、 2時間加熱還流 させた。 室温に戻した後、 氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 800 mlに反 応溶液をゆつく り注ぎ、 1.0 mol/1塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH を 4に調整した。 析出物をグラスフィルターで濾取し、 水洗したのち乾燥させて 表題化合物(8.11 g, 98%)を得た。
中間体 22の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C'6H18N402
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 298 (M)+
(4) Ή NMRスペクトル (400 MHz, DMSO-φ) <5(ppm): 1.52-1.61 (2H, m, piperidine) , 1.73-1.81 ( IH, m, piperidine) , 1.93-2.01 ( IH, m,
Figure imgf000071_0001
, 2.76( 1 H, dd, piperidine) , 2.87 ( 1H, ddd, piperidine) , 3.79-3.91 ( 2H, m, piperidin^ , 3.98 ( 1 H, br d, piperidine) , 6.58 ( IH, t, pyrimidin^ , 6.96 ( 2H, d, GH) , 7.74 ( 2H, d, GB) ,
8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 23 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { ( 3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 プ ロビオン酸 t-ブチルエステル
中間体 22 (50 mg, 0.17 mmol)にジメチルホルムアミ ド 3.4 mlを加え溶解し、
H, ―ジイソプロピルェチルァミン(0.087 ml, 0.50 mmol)、 B OPg¾¾(90 mg, 0.20 mmol)を加え室温で 10分間攪拌した後、 ( 2 S )— 一ベンゼンスルホ二 ルー 2, 3—ジァミノプロビオン酸 i—ブチルエステル(60 mg, 0.20 mmol)をカロ え室温で 14時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系: クロ口ホルム一メタノール = 9 : 1 )で精製し、 表題化合物(93 mg, 95%)を得た。
実施例 23の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CwHwHiOsS
( 3 ) マススぺクトル (TSPMS): m/z 581 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ ]D 25 +75 ° (cO.26, CHCh)
(5) Έ NMRスペクトル(400 MHz, CDCh)(5(ppm): 1.28 (9Η, s ,_t-Bu),
I.66 (1H, m, piperidine) , 1.75 ( IH, m, piperidine), 1.86 ( IH, m, pi pending 3 1.99 (IH, m, piperidine), 3.02 ( IH, dd, piperidine), 3.16 ( IH, ddd, piperidin^, 3.48 ( 1H, ra, piperidine) , 3.58 ( 1H, ddd, CONHCH CH) , 3.81 ( 1H, dd, pi pending , 3. 89 (2H, m, CONHCHiCH), 4.15 ( 1H, m, piperidine), 5.30 ( 1H, d, NH), 5.78 ( 1H, d, NH) , 6.52 (1H, m, NH), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.93 ( 2H, d, G ), 7.47 (2H, m, GiHs), 7.55 (1H, m, QHs), 7.66 (2H, d, , 7.84 (2H, m, QH5), 8.2 9 (2H, d, pyrimidine)
実施例 24 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— 「4一 { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プ 口ビオン酸
実施例 23の化合物(72mg,0.13 mmol)に塩化メチレン 1.3 mlを力 []え溶解し、 トリフルォロ酢酸 1.3 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 24の化合物の理化学的性状 (トリフルォロ酢酸塩として)
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: Q5H28N6O5S
実施例 25 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) 一
( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1 —ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 24の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0.072 mraol)にジォキサン 2.0 m 1および水 0.2 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 13 mgを加え水素 1気圧 下、 室温で 3時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 ジォ キサンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニ ァ水 = 8 : 8 : 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデヅクス LH— 20(展開系:メ 夕ノール)で精製して表題化合物(26 rag, 68%)を得た。
実施例 25の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H32N605S
(3) マススぺクトノレ(TSPMS): m/z529 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D28 +54 ° (c0.23, MeOH) TJP00/07033
71
(5) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)S(ppm) : 1.62 ( 1H, m, piperi dine), 1.75 (1H, m, pi peri dine), 1.87 ( 1H, m, pi pending , 1.98( 3H, m, piperidine and tetrahydropyrimidine) , 3.12 ( 1H, dd, piperidin^ , 3.18 ( lH,m, pi pending, 3. 33 (1H, m, piperidine) , 3.36 ( 4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.54 ( 2H, m, CONHCH 2CH and piperidine), 3.66 ( 2H, m, CONHCH CH and piperi din^, 3.87( 1H, dd, CO NHCH2CH), 6.97 (2H, d, CeH^), 7.46 (2H, m, CsH5), 7.53 (1H, m, QHs), 7.69 (2H, d, OH,), 7.84 (2H, ra, C6H5)
中間体 23 : 4- { (3 S) 一アミノビペリジン一 1ーィル } 安息香酸 ェチル エステル
中間体 8(200 mg, 1.16 mmol)に 一メチルピロリ ドン 2.0 mlを加え溶解し、 炭酸水素ナトリゥム(487 mg, 5.80 mmol)および 4—フルォロ安息香酸ェチル( 85 U 1, 0.580 mmol)を加えた。 120 °Cで 23時間撹拌した後、 反応溶液に水 50 ml および飽和食塩水 50 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を 飽和食塩水 50 mlと水 50 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開 系:塩化メチレン—メタノール =7 : 1 ) で精製し、 表題化合物(61.2 mg, 42%) を得た。
中間体 23の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H2。N2C
( 3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 249 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] D22 +49。 (c0.71, MeOH)
(5) 'Η NMRスペクトル(400 MHz, CDCh) (5 (ppm): 1.33 ( 1H, m, piper idine), 1.36 (3H, t, C¾CHQ, 1.63 (1H, m, piperidine), 1.82 ( 1H, m, piperid ine), 1.98 (1H, m, piperidine) , 2.74 ( 1H, dd, piperidin^ , 2.95 ( 2H m pip eridine), 3.58 ( 1H, dt, piperidine) , 3.71 ( 1H, m, piperi din^ , 4.32 ( 2H q _C CH3), 6.86 (2H, d, C«4), 7.89 (2H, d, C6¾)
中間体 24 : 4 - { (3 S) - (ピリジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1— 安息香酸 ェチルエステル アルゴン雰囲気下、 中間体 23 (20.0 mg, 0.0805 mmmol)、 2—クロ口ピリジ ン(7.0 / 1, 0.0725 mmol)、 酢酸パラジウム( 1.8 mg, 0.00805 mmol)、 (R) —
(+ ) —2, 2 ' 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1, 1, 一ビナフチル(BI NAP)(5.0 mg, 0.00805 mmol)およびナトリゥム丄ーブトキシド(93 mg, 0.0966 m mol)の混合物にトルエン 0.62 mlを加え懸濁した。 超音波に付しながら混合液に アルゴンを 5分間吹き込んだ。 反応混合物を 70°Cで 5. 5時間撹拌した後、 反 応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣 を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開系:へキサン一酢酸ェチル二 1 : 2) で精製し、 表題化合物(11.2 mg, 43%)を得た。
中間体 24の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: C.9H23N3O2
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z325 (M)+
(4) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDCb) (5 (ppra): 1.36 ( 3H, t, C C Hs), 1.70 (2H, m, pi peri dine), 1.88 ( 1H, m, piperidin^ , 2.01 ( 1H, dddd, piperidin^, 3.05 (1H, dd, piperidine) , 3.19 ( 1H, ddd, piped dine) , 3.49 ( 1H, m,
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, 3.81 (1H, dd, piperidine), 3.99 ( 1H, ddddd, piperidine), 4.32 ( 2H, q, CHCH), 6.40 ( 1H, d, pyridine), 6.58 ( 1H, m, pyridine), 6.90 ( 2H, br d, G H) , 7.41 ( 1H, ddd, pyridin e), 7.91 (2H, br d, C6H , 8.11 (lH, dd, pyridine)
中間体 25 : 4— "Li 3 S_) — しピリジン一 2—ィルァミノ J) ピぺリジン一 1— 中間体 24 ( 20.0 mg, 0.0615 mmol)にテトラヒドロフラン 0.9 mlおよびメタノ —ル 0.3 mlを加え溶解し、 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水溶液 0.3 mlを加えた。 4 0°Cで 3時間撹拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 2mlを加え溶解し、 1.0 mol/1塩酸を加えて pH 4に調整した。 析出した固体をグラスフィルターで濾取 し、 水で 2度洗浄した後乾燥して表題化合物(17.3 mg, 95%)を得た。
中間体 25の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体 ( 2 ) 分子式: C.7H.9N302
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 298 (M+H)+
実施例 26 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「4一 { (3 S) —
(ピリジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ 1 プロ ビオン酸 t-ブチルエステル
中間体 25 (17.3 mg, 0.0582 mmol)にジメチルホルムアミ ド 1.0 mlを加え溶解 し、 これに (2 S) — 一ベンゼンスルホ二ルー 2, 3—ジァミノプロビオン酸 ブチルエステル(19.2 mg, 0.0640 mmol)を加えた。 さらに、 ジイソプロビルェ チルアミン(12 μ.1, 0.0698 mmol)、 ベンゾトリァゾ一ル一 1—ィルォキシトリ
(ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート(BOP)(30.9 mg, 0. 0698 mmol)を加え、 室温で 7. 5時間撹拌した。 反応溶液に水 15 mlおよび飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 15 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせ た有機層を飽和食塩水 20 mlと水 20 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグ ラフィー (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 表題化合物 (32. 0 mg, 95%)を得た。
実施例 26の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色アモルファス
( 2 ) 分子式: C3。H"N505S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 580 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ ]υΛ +66。 (cl.O, CHzC )
(5) 'Η NMRスペクトル (400 MHz, CDC ) ^(ppm): 1.28 (9H, s, t-Bu), 1.65 (1H, m, piperidine) , 1.74 ( 1H, m, piped dine) , 1.88 ( 1H, m, piperidin^ , 1.99 (1H, m, piperidine), 3.01 ( 1H, dd, piperidine), 3.15 ( 1H, ddd, piperidin^, 3.45 ( 1H, br ddd, piperidine), 3.61 ( 1H, ddd, CONHCH2CH) , 3.76 ( 1H, dd, piperidine), 3.85 (1H, m, CONHCH^CH), 3.93 (1H, m, CONHCH2CH), 3.97 (lH, ddddd, piperidine) , 6.41 (1H, d, pyridine), 6.59 (lH, ddd, pyridine) , 6.91 ( 2H, br d, GH), 7.42 ( 1H, d dd, pyridine), 7.48 (2H, m, CB), 7.56 ( 1H, tt, GHs), 7.67 (2H, br d, GH , 7.86 (2 H, ra, GH , 8.11 (1H, m, pyridine) 実施例 27 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) - (ピリジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロ ビオン酸
実施例 26の化合物(32.0 mg, 0.0552 mmol)に塩化メチレン 0.5 mlを加え溶解 し、 トリフルォロ酢酸 0.2 mlを加え、 室温で 6. 5時間撹拌した。 反応溶液を 減圧濃縮して得られた残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー (展開系
:クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 30 : 10 : 1) で精製し、 表 題化合物(28.9 mg, 100%)を得た。
実施例 27の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CMHWN505S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 524 ( M+H)+
( 4 ) 比旋光度:「 ]。25 +39 ° (c0.36, MeOH-conc.NH.OH (10:1))
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) (5(ppra): 1.58 (lH, dddd, p iperidine), 1.75 ( 1H, ddddd, piperidine), 1.90 ( IH, m, piperidin^ , 2.05 ( IH, dddd, pi peridine), 2.91 (1H, dd, piperidine) , 3.03 ( IH, ddd, piperidin^ , 3.53 ( 1H, dd, CONH CH2CH), 3.61 (1H, m, piperidine), 3.65 ( 1H, dd, CONHCせ CH), 3.84 ( 2H, m, CON HCH2CH and piperidine) , 3.94 ( IH, dddd, piperidine), 6.62 ( IH, m, pyridin^, 6.67 (1H, d, pyridine), 6.96 (2H, br d, Gft), 7.43 (2H, br t, GH5), 7.52 (2H, m, pyridi ne and GH5), 7.65 (2H, br d, GH 7.84 (2H, m, GH , 7.92 (1H, m, pyridine) 中間体 26 : 4- { (3 S) —アミノビペリジン— 1ーィル } 一 2—フルォロ安 息香酸 ェチルエステル
2、 4ージフルォロ安息香酸 ェチルエステル(230 mg, 1.2 mmol)に中間体 8 (630 mg, 3.7 mmol)、 炭酸水素ナトリゥム(1.01 g, 12 mmol)を加え、 封管中 110 °Cで 1 9時間攪拌した。 反応液に水 50 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 0.5 mol/1塩酸で 3回抽出し、 その水層を 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水 溶液を用いて pH 8に調整後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 この有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開系: クロ口ホルム一メタノール = 9 : 1) で精製し、 表 題化合物(84 mg, 26%)を得た。
中間体 26の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色液体
( 2 ) 分子式: CuH19N202F
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 267(M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D 26+45 ° (cO.28, CHCh)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) d(ppm): 1.30 (lH, m, piperid ine), 1.36 (3H, t, CH2CH3), 1.61 (1H, m, piperidine), 1.81 ( 1H, m, piperidine), 1.93 (1H, in, piperidine) , 2.71 ( IH, dd, piperidine) , 2.92 ( 2H, m, pi pending , 3.60( IH, d t, piperidine) , 3.71 ( IH, m, piperidine) , 4.32 ( 2H, q, CH CH), 6.49 ( IH, dd, G H), 6.61 (IH, dd, C6H3), 7.78 (lH, dd, O )
中間体 27 : 2—フルオロー 4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 26 (144 mg, 0.54 mraol)に 一メチルピロリ ドン 1.0 mlを加え溶解し、 > 一ジイソプロピルェチルアミン(0.47 ml, 2.7 mmol)および 2—ブロモピリ ミジン(100 mg, 0.65 mmol)をカロえ、 110。 で 20時間攪拌した後反応溶液に水 5 0 mlを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題化合物 (60 mg, 33 %)を得た。
中間体 27の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G8H21N4C F
(3) マススペクトル(EIMS): m/z 344 (M+)
(4) 比旋光度: [ひ] +35。 (cl.05, CHCb)
(5) 'Η NMRスペクトル(400 MHz, CDCl3)<5(ppm): 1.36 (3H, t, CiL^i 3) , 1.63 (IH, m, piperidine) , 1.75 丄 H, m, piperidine) , 1.84、 IH, m, piperidin^, 2.04 (1H, m, piperidine), 3.00 ( IH, dd, piperidine) , 3.15 ( IH, ddd, piperidin^ , 3.5 7 (IH, dt, piperidine) , 3.92 ( IH, dd, piperidine), 4.08 ( IH, m, piperidin^, 4.32 (2H, q, CH2CH3), 5.23 (1H, d, NH), 6.57 (1H, t, pyrimidine), 6.61 ( 1H, dd, GH 3) , 6.67 (1H, dd, C , 7.79 (lH, dd, CsH3), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
中間体 28 : 2 _フルォロ _ 4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1―
中間体 27 ( 60 mg, 0.17 mmol)にテトラヒドロフラン 2.7 mlおよびメタノール 0.9 mlを加え溶解し、 1 mol/1の水酸化ナトリウム水溶液 0.9 mlを加えた。 40°C で 1 6時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 20 mlを加え溶解し、 酢酸 ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整し た。 析出した固体を遠心分離により分離後乾燥し、 表題化合物 (45 mg, 84%)を 得た。
中間体 28の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C16HnN402F
(3) マススペクトル(EIMS): m/z 316 ( )
(4) 比旋光度: [ひ] D 26+17° (c0.26, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル(400 MHz, CDCl3)(5(ppm): 1.77 ( 2H, m, piperi dine), 1.92 (1H, m, piperi dine), 2.09 ( 1H, m, piperi din^ , 3.16( 2H, m, pi peri din e), 3.69 (lH, m, pi peri dine) , 3.92 ( 1H, m, pi peri dine) , 4.17( 1H, ra, pi pending ,
6.71 (1H, dd, CeHs), 6.79 (1H, dd, C^Hs), 6.99 (1H, t, pyrimidine), 7.78 ( 1H, dd, CHa), 8.58 (2H, m, pyrimidine)
実施例 28 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—フルオロー 4― { ( 3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン- 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 28 (45 mg, 0.14 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.0 mlを加え溶解し、 N_, ―ジイソプロピルェチルァミン(0.073 ml, 0.42 mmol)、 0?試薬(7601 0.17 mmol)を加え室温で 10分間攪拌した後、 ( 2 S )— N—ベンゼンスルホ二 ルー 2, 3—ジァミノプロピオン酸 —ブチルエステル(50 mg, 0.17 mmol)をカロ え室温で 14時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系:クロ口ホルム一メタノール = 8 : 2 )で精製し、 表題化合物 (43 mg, 51%)を得た。
実施例 28の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C29H"N605FS
(3) マススペクトル(TSPMS): m/z 599 (M+H)+
(4) 比旋光度: [α]ο25+40 ° (cO.26, CHCh)
( 5 ) Ν MRスペクトル(400 ΜΗζ, CDC ) (5 (ppm): 1.29 (9H, s , t-Bu),
1.65 (lH, m, piperidine) , 1.73 ( 1H, m, piperidine) , 1.84 ( 1H, m, pi pending, 2.05
(1H, m, piperidine), 2.98 ( IH, dd, piperidine) , 3.14 ( 1H, ddd, pi pending, 3.56
(1H, m, piperidine), 3.74 ( 2H, ddd, CONHCH CH), 3.90 ( IH, dd, piperidine), 4. 00 (IH, m, CONHCH2CH), 4.07 (1H, m, piperidine), 5.20 ( IH, d, NH), 5.82 ( IH, d, NH) , 6.57 (IH, t, pyrimidine), 6.58 ( IH, d, GH), 6.73 ( IH, dd, GH3), 6.8 7 (IH, m, NH), 7.44 (2H, t, H5) , 7.51 (1H, d, C6H5), 7.83 (2H, d, C6H5) , 7. 87 (IH, t, CiHs) , 8.30 (2H, d, pyrimidine)
実施例 29 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 4一
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
実施例 28の化合物 (72mg,0.13 mmol)に塩化メチレン 1.3 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 1.3 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 29の化合物の理化学的性状 (トリフルォロ酢酸塩として)
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H"N6<D5FS
(3) マススペクトル (TSPMS): m/z 543 (M+H)+
(4) 'Η NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm): 1.77 (2H, m, pipe ridine) , 1.92 ( 1H, m, piperidine) , 2.10 ( 1H, m, pi pending , 3.15( 2H, m, piped din e), 3.44 (1H, dd, piperidine) , 3.69 ( IH, m, piperidine), 3.77 ( IH, dd, CONHCH CH), 3.92 (IH, m, piperidine) , 4.16 ( 2H, m, CONHCH CH) , 6.71 ( IH, dd, G ), 6.83 (1H, dd, C«H3), 6.93 (lH, t, pyrimidine), 7.41 ( 2H, d, G¾), 7.45 ( 1H, m, C 6H5), 7.66 (1H, dd, C«H3), 7.80 (2H, m, CeUs), 8.55 (2H, br s, pyrimidine)
実施例 30 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4—
{ (3 S) - ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロビリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 29の粗化合物のトリフルォロ酸塩(0.056 mmol)にジォキサン 2.0 ml および水 0.2 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 20 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 ジォキ サンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー(展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア 水 =8 : 8 : 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20(展開系:メタ ノール)で精製して表題化合物( 6.0 mg, 20% )を得た。
実施例 30の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H31N<i05FS
(3) マススぺクトル (TSPMS): m/z547 (M+H)+
(4) 比旋光度: [α]οί8+35° (cO.17, MeOH)
(5) 'Η NMRスペクトル(400 ΜΗζ, CD3OD)6(ppm): 1.63 (lH, m, piped dine), 1.70 ( 1H, m, pi peri dine), 1.86 ( 1H, m, pi pending , 1.97 ( 3H, m, piperidine and tetrahydropyrimidine) , 3.12 ( 1H, m, 3.
Figure imgf000080_0001
36 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.42 ( 1H, m, piperidin^ , 3.65 ( 4H, m, CONHCH 2CH and piperidine) , 3.85 ( 1H, ra, CONHCH CH) , 6.67 ( 1H, d, GH), 6.80 ( 1H, d, CeHa), 7.46 (2H, m, CHs) , 7.50 (1H, m, QH5), 7.72 (lH, dd, C«H3) , 7.83 (2H, m, OHs)
中間体 29 : 4- { (3 S) —アミノビペリジン一 1ーィル } 一 2—クロ口安息 香酸 ェチルエステル
2—クロロー 4一フルォロ安息香酸ェチルエステル(200 mg, 1.0 mmol)に中間 ^8 (346 mg, 2.0 mmol), 炭酸水素ナトリウム( 530 mg, 6.4 mmol)を加え、 封管 中 110 °Cで 1晚攪袢した。 反応液に水 50 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 0.5 mol/1塩酸で 3回抽出し、 その水層を 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水 溶液を用いて中和し、 pH 8に調整後酢酸ェチルで 3回抽出した。 この有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮し、 表題化合物(113 mg, 40%)を得 た。
中間体 29の理化学的性状
( 1) 色および形状:褐色液体
( 2 ) 分子式: C14H,9N202C1
(3) マススペクトル (EIMS) : m/z 282 (ΐνΓ)
(4) 比旋光度: [α]ο+47° (c0.50, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) c5(ppm): 1.29 (1H, m, pi peri d ine), 1.37 (3H, t, CH2CH3), 1.63 (1H, m, piperidine) , 1.81 ( 1H, ra, piperidin^ , 1.99 (1H, m, piperidine), 2.69 ( 1H, dd, piperidine) , 2.92 ( 2H, m, piperidin^, 3.60( 1H, m, piperidine), 3.70 ( 1H, m, piperidine) , 4.33 ( 2H, q, CH CH) , 6.72 ( 1H, dd, G H) ,
6.86 (1H, d, GH3), 7.80 (1H, d, CeH3)
中間体 30 : 2-クロ口一 4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 29 (100 mg, 0.35 mmol)に ϋ一メチルピロリ ドン 0.35 mlを加え溶解し、 ϋ, ジィソプロピルェチルァミン(0.30 ml, 1.7 mmol)および 2—ブロモピリ ミジン(68rag,0.43mmol)を加え、 110°Cで 20時間攪拌した後、 反応溶液に水 50 ralを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマト グラフィー (展開系:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題化合物 (58 mg, 46%)を得た。
中間体 30の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C18H2.N4O 2 C1
(3) マススぺクトル (TSPMS): m/z 361 (M+H)+
(4) 1H NMRスペクトル(400 MHz, CDC ) 5 (ppm): 1.37(3H, t, CftCB), 1.69 (2H, m, piperidine), 1.85 ( 1H, m, piperidine), 2.05 ( 1H, m, pi pending, 2.9 8 (1H, dd, piperidine) , 3.15 ( 1H, ddd, pi peri dine), 3.56 ( 1H, m, piperidin^ , 3.92 ( 1H, m, piperidine), 4.07 ( 1H, m, piped din^, 4.33 ( 2H, q,_CH CH), 5.11 ( 1H, d,NH), 6.56 (1H, t, pyrimidine), 6.78 ( 1H, dd, GB), 7.01 ( 1H, d, GHB), 7.81 (1H, d, C«H3)5 8.30 (2H, d, pyrimidine)
中間体 31 : 2—クロロー 4一 { (3 S) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1ーィル } 安息香酸
中間体 30 (41 mg, 0.11 mmol)にテトラヒドロフラン 1.7 mlおよびメタノール 0.6 mlを加え溶解し、 1 mol/1の水酸化ナトリウム水溶液 0.6 mlを加えた。 40°C で 1 6時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 20 mlを加え溶解し、 酢酸 ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整し た後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 減圧濃縮し、 表題化合物 (32 mg, 88%)を得た。
中間体 31の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G«H17N4C Cl
( 3 ) マススぺクトル (EIMS): m/z 332 (M+)
実施例 31 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口— 4—
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 3 1 (30 mg, 0.09 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.0 mlを加え溶解し、 N, N—ジイソプロビルェチルァミン(0.047 ml, 0.27 mmol)、 80?試薬(4701
0.11 mmol)を加え室温で 10分間攪拌した後、 ( 2 S )— ϋ—ベンゼンスルホ二 ルー 2, 3—ジァミノプロピオン酸 一ブチルエステル(32 mg, 0.11 mmol)を力!] え室温で 14時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開系: クロ口ホルム—メタノー ル =8 : 2 )で精製し、 表題化合物 (39 mg, 70%)を得た。
実施例 31の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体 ( 2 ) 分子式: G9H"N605C1S
(3) マススペクトル (EIMS): m/z 615 (M+)
(4) 比旋光度: [ひ] D 25+68。 (cO.05, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル(400 ΜΗζ, CDCl3)(5(ppm): 1.29 (9Η, s,_t-Bu), 1.65 (2H, m, piperidine) , 1.85 ( IH, m, piperidine) , 2.06 ( 1H, m, pi pending, 2.96
(1H, dd, piperidine), 3.14 ( IH, ddd, piperidine), 3.54 ( IH, m, piperidin^, 3.80
(3H, m, CONHCH2CH and piperidine), 3.98 ( IH, m, CONHCH CH), 4.08 ( 1H, m, piperidine) , 5.19 ( IH, d, NH), 5.65 ( IH, d, NH) , 6.57 (1H, t, pyrimidine), 6.8 1 (1H, m, NH), 6.83 (lH, dd, CHs), 6.97 (lH, d, CHa), 7.50 (3H, m, QH5) , 7. 69 (IH, d, C6H3), 7.84 (2H, d, Ceils), 8.30 (2H, d, pyrimidine)
実施例 32 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—クロロー 4—
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸
実施例 3 1の化合物(30mg, 0.049 mmol)に塩化メチレン 2.0 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 2.0 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 32の化合物の理化学的性状 (トリフルォロ酢酸塩として)
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G5H"N605C1S
(3) マススぺクトソレ(EIMS): m/z 558 (M^
(4) NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm): 1.76 (2H, m, pipe name), 1.92 ( IH, m, piperidine), 2.07 ( IH, ra, piperidine , 3.13( 2H, m, pi peri din e), 3.46 (1H, dd, CONHCH2CH), 3.60 (1H, m, piperidine) , 3.72 ( IH, dd, CON HCH2CH), 3.80 (IH, m, piperidine), 4.18 ( IH, m, CONHCH CH) , 6.93 ( 1H, dd, C6H3), 6.97 (IH, t, pyrimidine), 7.04 ( IH, d, GB), 7.44 ( 1H, d, GB), 7.52(3 H, m, OH5), 7.84 (2H, m, GHs), 8.58 (2H, m, pyrimidine)
実施例 33 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「2—クロ口— 4一 { (3 S) - ( 1 , , 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1一 _ィル; Lベンゾィルァミノ〕 プロビオン酸 実施例 32の粗化合物のトリフルォロ酸塩 (0.030 mmol)に酢酸 10 mlおよび濃 塩酸 1.5 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 15 mgを加え水素 1気圧下、 室 温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 ジォキサ ンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄 層クロマトグラフィー(展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア水
= 8 : 8 : 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデヅクス LH— 20(展開系:メタノ ール)で精製して表題化合物(8.0 mg, 47%)を得た。
実施例 33の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C25H3.N605C1S
(3) マススペクトル (FABMS): m/z 563 (M+H)+
(4) 比旋光度: [a 26 +12° (cO.086, MeOH)
( 5 ) NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm): 1.64 (IH, m, piped dine), 1.75 (IH, m, pi peri dine), 1.88 ( 2H, ra, piped din^, 1.97( 2H, m, tetrahydro pyrimidine), 3.13 ( 3H, m, piperidin^, 3.18( IH, m, piperidin^, 3.36( 4H, t, tetra hydropyrimidine) , 3.50 ( 2H, m, CONHCH CH) , 3.75 ( 2H, m, CONHCH CH and pi peridine) , 6.90 ( IH, dd, GH3), 6.96 ( 1H, d, GH3), 7.51 (4H, m, G and G¾) , 7.85 (2H, d, C6H5)
中間体 32 : 4- { (4R) 一アジド一 (5R) —ヒドロキシ一 (3 S) —メト キシへキシルアミノ} 安息香酸 ェチルエステル
ォレアンドマイシンリン酸塩(25.4 g, 32.4 mmol)にァセトニトリノレ 200 mlお よびエタノール 50 mlを加え溶解し、 —トルエンスルホン酸(12.3 g, 64.9 mmo 1)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:酢酸ェチル) で精 製し、 ェチルォレアンドロシド(3.75 g,61%)を得た。
ェチルォレアンドロシド(3.75g, 18.4 mmol)に塩化メチレン 180 mlを加え溶 解し、 氷冷した。 この溶液にトリェチルァミン(4.00 ml, 28.9 mmol)およびメタ ンスルホニルクロリ ド(1.85 ml, 23.9 mmol)を力 Qえ、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応 溶液に氷を加え、 クロ口ホルムで 1回抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、 メタンスルホニル体 (5.91 g, 100%)を得 た。
メタンスルホニル体の粗化合物(18.4 mmol)にジメチルホルムアミ ド 100 mlを 加え溶解し、 アジ化ナトリウム(1.41 g, 21.7 mmo】)を加え、 80 °Cで 1 8時間撹拌 した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 1回抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 アジド体 ( 5.2 2 99% )を得た。
アジド体 (2.07 g, 9.62 mmol)にジォキサン 50 mlを加え溶解し、 1.0 mol/l塩酸 50 mlを加えた。 60 °Cで 3時間撹拌した後氷冷し、 5.0 mol/1水酸化ナトリウム 水溶液を加えて p H 8に調整した。 クロ口ホルムで 3回抽出し、 合わせた有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後減圧濃縮し、 へミアセタール体(1.55 g, 86 % )を得た。
へミアセ夕一ル体の粗化合物(1.35 g, 7.21 mmol)に塩ィ匕メチレン 35 mlおよび メ夕ノール 35 mlを加え溶解し、 4ーァミノ安息香酸ェチル(899 mg, 5.44 mmol), 酢酸(1.50 ml, 26.2 mmol)およびシアン化ホウ素ナトリウム (988 mg, 15.7 mmol) を加え、室温で 2 4時間撹拌した。 再び 4ーァミノ安息香酸 ェチルエステル(2 32 mg, 1.41 mmol)、 酢酸(1.25 ml, 21.8 mmol)およびシアン化ホウ素ナトリゥム (848 mg, 13.5 mmol)を加え、室温で 1 8時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 ク ロロホルムで 2回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサン一酢酸ェ チル—濃アンモニア水 = 5 : 5 : 0 . 3 ) で精製し、 表題化合物(1.58 g, 65% ) を得た。
中間体 3 2の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式: CWHWNAOA
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 337 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ]。27 +0.40 ° (cl.3, CHCh) ( 5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDCL d(ppm): 1.27 (3H, d, H-6 , ), 1.36 (3H, t, CH2CH3), 1.93 (2H, m, H-2, ), 3.35 (2H, m, H-l, and H-4, ), 3. 48 (3H, s, OCH3), 3.55 (IH, dt, H-3' ), 3.94 (IH, br, H-5, ), 4.32 (2H, q, CHCH 3), 6.56 (2H, m, C«H , 7.88 (2H, m, CH
中間体 33 : 4- { (4R) —アジドー (5R) —メタンスルホニルォキシ一 (3 S) ーメ トキシへキシルァミノ } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 3 2 (1.63 g, 4.83 mmol)に塩化メチレン 50mlを加えて溶解し、 氷冷し た。 この溶液にトリエチルアミン(2.00 ml, 14.4 mmol)およびメタンスルホニル クロリ ド(0.560 ml, 7.23 mmol)を力 αえ、 室温まで昇温し、 2時間撹拌した。 反応 溶液に氷を加え、 クロ口ホルムで 1回抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 (展開系:へキサン—酢酸ェチルー濃アンモニア水 = 5 : 5 : 0. 3) で精製し、 表題化合物 (1.68 g, 84%)を得た。
中間体 33の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: Cl7H26N406S
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 415 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] D27 -16 ° (cl.2, CHCh)
( 5 ) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) δ ( ppm): 1.36 ( 3H, t, CH2CH 3), 1.50 (3H, d, H-6' ), 1.97 (2H, m, H-2, ), 3.08 (3H, s, SOSCHB), 3.36 (2H, t, H- 1, ), 3.42 (1H, dd, H-4, ), 3.46 (3H, s, OCH3), 3.55 (IH, dt, H-3, ), 4.32 (2H, q, CH2CH3), 4.97 (IH, dq, H-55 ), 6.61 (2H, brd, C , 7.89 (2H, m, GH
中間体 34 : 4— { (3R) —アジドー (4 S) —メ トキシ— (2R) —メチル ピぺリジン一 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 3 3(1.87 g, 4.51 mmol)にトルエン 45 mlを加えて溶解し、 ジイソプロ ピルェチルァミン(1.60 ml, 9.19 mmol)を加え、 還流下 1 8時間撹拌した。 反応 溶液を減圧濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開系:へキサン一酢酸ェチルー濃アンモニア水 =5 : 5 : 0. 3) で精製し、 表 題化合物(1.16 g, 81%)を得た。 中間体 34の理化学的性状
(1)色および形状: 白色固体
( 2 ) 分子式: C'6H22N 3
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 319 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [a]vs +62。 (cl.2, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDCl (5 ( ppm): 1.14 ( 3H, d, C¾),
1.36 (3H, t, CH2CH3), 2.01 (2H, m, piperidine), 3.04 ( IH, m, piperidine), 3.46 ( 3H, s, OCHs), 3.70 (2H, m, piperidine) , 3.92 ( IH, m,
Figure imgf000087_0001
, 4.32 ( IH, m, pi peri din e), 4.32 (2H, q, CH2CH3), 6.85 (2H, m, Csh ), 7.91 (2H, m, GiH
中間体 35 : 4- { (3R) —アミノー (4 S) —メ トキシ一 (2R) —メチル ピぺリジン— 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 34 ( 858 mg, 2.70 mmol)にエタノール 24 mlを加え溶解し、 10%パ ラジウム炭素 76.9 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 18時間激しく撹拌した。 不 溶物を濾過した後、 エタノールで洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:酢酸ェチルー濃アンモニア 水 = 10 : 0. 3) で精製し、 表題化合物(846 mg, 100 %)を得た。
中間体 35の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式: C"H24N203
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 293 (M+H)+
(4) 比旋光度: [a]D 26 +47 ° (cl.l, CHCh)
(5) 'Η NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) (5 (ppm): 1.11 ( 3H, d, C ),
1.37 (3H, t, CHJCH , 1.84 (2H, m, piperidine), 3.04 ( 1H, ddd, piperidine) , 3.20( 1H, m, piperidine) , 3.40 ( 3H, s, OCB), 3.58 ( 2H, m, piperidine) , 4.29 ( 1H, m, pi peri di ne), 4.32 (2H, q, CH2CH3), 6.89 (2H, m, 7.91 (2H, m, GH
中間体 36 : 4— { (4 S) —メトキシー (2R) —メチル一 (3R) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェチルエステル 中間体 35 (924 mg, 3.16 mmol)に ϋ—メチルピロリ ドン 32 mlを加え溶解 し、 ジイソプロビルェチルアミン(2.80 ml, 16.1 mmol)およびプロモピリミジン (508 mg,3.19mmol)を加え、 120 °Cで 18時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系
:酢酸ェチル) で精製し表題化合物 (502 mg, 43%)を得た。
中間体 36の理化学的性状
(1)色および形状:黄色シロップ
( 2 ) 分子式: G。H26N403
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 371 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ah26 -28 ° (cl.l, CHC )
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) (5 (ppm): 1.19 (3H, d, C ), 1.35 (3H, t, CH2CH3), 1.93 (2H, m, piperidine) , 3.13 ( 1H, ddd, piperidine), 3.38 ( 3H, s, OCHs), 3.66 (1H, m, piperidine), 3.78 ( 1H, ddd, piperidine) , 4.31 ( 2H, q, CHCH 3), 4.51 (2H, m, piperidine), 5.64( IH, d, NH), 6.54 ( 1H, t, pyrimidine) , 6.80 ( 2H, m, H , 7.86 (2H, m, 8.27 (2H, d, pyrimidine)
中間体 37 : 4— { (4 S) —メトキシ一 (2R) —メチル— (3R) — (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ j ビぺリジン一 1 - 中間体 36 (491 mg, 1.33 mmol)にメタノール 4.0 mlおよび水 2.8 mlを加え懸 濁し、 1.0 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液 1.35 mlを加えた。 50°Cで 6時間撹拌 した後氷冷し、 5.0 mol/1塩酸を加えて pH 4に調整した。 析出した固体を濾取し、 水で 2度洗浄した後乾燥して、 表題化合物 (275 mg, 61%)を得た。
中間体 37の理化学的性状
(1)色および形状:黄色固体
( 2 ) 分子式: C18H22N403
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 342 (M)+
(4) 比旋光度: [ah26 +191° (cl.l, CHCh)
(5) Ή Ν MRスペクトル (400 MHz, CDC13) (5 (ppm): 1.25 ( 3H, d, C ), 2.03 (IH, m, piperidine), 2.14 ( 1H, dddd, piperidine) , 3.18 ( IH, ddd,
Figure imgf000088_0001
, 3.4 2 (3H, s, OCH3), 3.79 (IH, ddd, piperidine), 3.87 (lH, m, piperidine), 4.37 ( IH, m, piperidine), 4.72 ( IH, m, piperidine) , 6.54 ( IH, t, pyrimidin^ , 6.65( 2H, brd, GH), W
87
7.32 (1H, brd, NH), 7.56 (2H, brd, C^), 8.27 (2H, br, pyrimidine)
実施例 34 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「4— { (4 S) ーメ トキシ一 (2R) —メチル一 (3R) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリ ジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 3 7 (150 mg, 438 mmol)にジメチルホルムアミ ド 4.0 mlを加え溶解し、 これに (2 S) —ϋ—ベンゼンスルホ二ルー 2 , 3—ジァミノプロビオン酸 ί- ブチルエステル(148 mg, 493 mmol)を加えた。 さらに、 ベンゾトリアゾ一ルー 1 ーィルォキシトリ (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート (BOP) (241 mg, 545 mmol)およびジィソプロビルェチルアミン(0.0920 ml, 0.528 mmol)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応溶液に水および飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水と水の混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレンーメ 夕ノール = 7 : 1 ) で精製し、 表題化合物 (250 mg, 91%)を得た。
実施例 34の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:黄色シロップ
( 2 ) 分子式: C3lH4。N606S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 625 ( M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ah27 +46 ° (c0.99, CHCh)
(5) JH NMRスペクトル (400 MHz, CHCb) δ (ppm): 1.18 (3H, d, CHs),
1.26 (9H, s, t-Bu ), 1.89 (1H, m, piperidine), 2.00 (lH, m, piperidine), 3.11 ( 1H, dd d, piperidine) , 3.39 (3H, s, OC ), 3.58 (2H, m, piperidine) , 3.78 ( 1H, ddd, CONHC H:CH), 3.85 (1H, ddd, CONHCH2CH), 3.92 (lH, ddd, CONHCH2CH), 4.49 (2H, m, piperidine), 5.72 ( 1H, d, NH), 5.98 ( 1H, d, NH), 6.54 (1H, t, pyrimidine) , 6.58 ( 1H, dd, NH), 6.81 (2H, m, C6H , 7.46 (2H, m, aUs), 7.55 (lH, m, GH5), 7.62 (2H, m,
GH4), 7.85 (2H, m, CsH5), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 35 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (4 S) —メ トキシ一 (2R) —メチルー (3R) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリ ジン一 1ーィル }_ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 実施例 34の化合物(103 mg, 0.166 mmol)に塩化メチレン 3.0 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 3.0 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題ィ匕合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 35の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色液体
( 2 ) 分子式: C"H32N606S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 569 (M+H)+
(4) 'Η N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) (トリフルォロ酢酸塩とし て) δ (ppm): 1.21 (3H, d, CH3), 2.03 (1H, ra, pi peri dine), 2.15 ( IH, m, piperidin e), 3.44 (3H, s, OCHa), 3.49 (IH, m), 3.76 (2H, m), 3.90 (1H, ddd), 4.20 (2H, m),
4.40 (1H, m), 4.73 (IH, m), 6.96 (1H, t, pyrimidine) , 7.20 ( 2H, d, GH.), 7.44 (2H, m, CeHs), 7.51 (IH, m, GHs), 7.76 (2H, d, GH , 7.83 (2H, m, CeHs), 8.57 (2H, br, pyrimidine)
実施例 36 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { (4 S) —メ トキシー (2R) —メチルー (3R) 一 (1、 4、 5、 6—テトラヒドロビリミ ジン一 2—ィルァミノ) ビべリジン一 1ーィル iペンゾィルァミノ] プロピオン 実施例 35の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0.166 mmol)にジォキサン 3.0 ml および水 0.30 mlを加え溶解し.、 10%パラジウム炭素 18.1 mgを加え水素 1気圧 下、 室温で 18時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 エタノールで洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開系:クロ口ホルム一メタノール—濃アンモニア水 = 9 : 3 : 0. 3) で精 製し、 次いでセフアデヅクス LH— 20 (展開系:メタノール) で精製して、 表 題化合物 (62.6 mg, 66%)を得た。
実施例 36の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状: 白色固体
( 2 ) 分子式: C"H36N606S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 573 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ ]D 25 +136 ° (c0.15, MeOH) ( 5 ) N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.15(3H, d, CH ), 1.70 (IH, ddd, piperidine), 1.94 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine) , 2.10 ( 1H, m, piperidine) , 3.08 ( IH, m, piperidine) , 3.36 ( 4H, t, tetrah y dropy ri m i di n ^ , 3.4 3H, s, OCHa), 3.47 (IH, m), 3.55 (lH, m), 3.64 (2H, m), 3.81 (IH, m), 3.87 (IH, m), 4. 26 (IH, m), 6.95 (2H, d, C«H4), 7.47 (2H, m, C Hs), 7.54 (IH, dd, C Us), 7.68 (2H, d, H , 7.85 (2H, m, H5)
中間体 38 : 4一 { (3 S) —アミノビペリジン一 1—ィル } 一 2—トリフルォ ロメチル安息香酸 ェチルエステル
4—フルオロー 2—トリフルォロメチル安息香酸ェチルエステル(750 mg, 3.2 mmol)に中間体 8 (1.1 g, 6.4 mmol)、 炭酸水素ナトリウム(1.6 g, 20 mmol)、 — メチルビロリ ドン 0.35 mlをカ卩え、 封管中 110 °Cで 1晚攪拌した。 反応液に水 50 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 0.5 mol 1塩酸で 3回抽出し、 その水層を 1.0 mol/1水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 p H 8に調整後 酢酸ェチルで 3回抽出した。 この有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減 圧濃縮し、 表題化合物 (579 mg, 58%)を得た。
中間体 3 8の理化学的性状
(1) 色および形状:褐色液体
( 2 ) 分子式: C15H19N202F3
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 316(M+)
4) 比旋光度: [ひ] +21 ° (cO.50, CHCh)
( 5 ) !H NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.32 ( IH, m, piperid ine), 1.36 (3H, t, CH2CH3), 1.64 (IH, m, piperidine) , 1.84 ( IH, m, piperidine) , 2.02 (1H, m, piperidine) , 2.73 ( IH, dd, piperidine), 2.95 ( 2H, m, piperidin^, 3.62( IH, m, piperidine) , 3.73 ( IH, m, piperidin^, 4.33 ( 2H, q, CH CH) , 6.93 ( IH, dd, GH) ,
7.13 (1H, d, H3), 7.79 (IH, d, CeH3)
中間体 39 : 4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1 ーィル } 一 2—トリフルォロメチル安息香酸 ェチルエステル
中間体 3 8 (200 mg, 0.63 mmol)に ϋ—メチルピロリ ドン 1.3 mlを加え溶解し、 N, N—ジィソプロピルェチルアミン(0.54 ml, 3,2 mmol)および 2—ブロモピリ ミジン(120 mg, 0.76 mmol)を加え、 110°Cで 20時間攪拌した後、 反応溶液に水 50 mlを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一(展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 表題化合物(140 mg, 5 4%)を得た。
中間体 39の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C19H21N4C F3
(3) マススペクトル (TSPMS): m/z 395 (M+H)+
(4) 1H NMRスぺクトル(400 MHz, CDCb) ^ (ppm): 1.36 (3H, t, CH2CH 3) , 1.73 (2H, m, pi peri dine) , 1.88 ( 1H, m, pi pending, 2.10 ( 1H, m,
Figure imgf000092_0001
3.01 (1H, dd, piped dine) , 3.14 ( 1H, ddd, pi peri dine) , 3.71 ( 1H, m, pi pending , 4. 03 (1H, m, piperidine), 4.33 ( 2H, q, CHCH) , 6.66 ( 1H, t, pyrimidin^, 7.00 ( 1H, dd, C Ha) , 7.32 (1H, d, CeH3), 7.80 (1H, d, C<sH3) , 8.34 (2H, brs, pyrimidine) 中間体 40: 4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1 —ィル } — 2—トリフルォロメチル安息香酸
中間体 39 (120 mg, 0.30 mmol)にテトラヒドロフラン 6.0 mlおよびメタノー ル 2.0 mlを加え溶解し、 1 mol/1の水酸化ナトリゥム水溶液 2.0 mlを加えた。 40 °Cで 5時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣に水 20 mlを加え溶解し、 酢酸 ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層に 1 mol/1の塩酸を加えて pH 4に調整し た後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 減圧濃縮し、 表題化合物(90 mg, 82%)を得た。
中間体 40の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CnHnN402F3
(3) Ή NMRスぺクトル(400 MHz, CDC ) 5 (ppm): 1.80 (2H, m, piperidi ne), 1.94 (lH, m, piperidine), 2.11 ( 1H, m, piped din^ , 3.23 ( 2H, m, pi pending ,
3.72 (1H, m, piperidine) , 3.94 ( 1H, m, pi pending, 4.20 ( 1H, m,
Figure imgf000092_0002
7. 02 (1H, t, pyrimidine), 7.18 ( 1H, dd, G ), 7.33 ( 1H, d, Gf¾), 7.85 ( 1H, d, GH 3), 8.50 (2H, br s, pyrimidine)
実施例 37 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- { (3 S) -
(ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } — 2—トリフルォロメ チルベンゾィルァミノ Ί プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 40 ( 80 mg, 0.22 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.0 mlを加え溶解し、 且, ϋ—ジイソプロビルェチルァミン(0.11 ml, 0.66 mmol)、 0?試薬(11001
0.26 mmol)を加え室温で 10分間攪拌した後、 ( 2 S )—且—ベンゼンスルホ二 ルー 2, 3—ジァミノプロビオン酸 ーブチルエステル(77 mg, 0.26 mmol)をカロ え室温で 14時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開系:クロ口ホルム一メタノー ル =8 : 2)で精製し、 表題化合物(115 mg, 81%)を得た。
実施例 37の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C3。H35N65F3S
(3) マススペクトル(TSPMS): m/z 649 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] +54° (c0.12, CHCh)
(5) JH NMRスペクトル(400 MHz, CDC ) δ ( ppm): 1.24 ( 9H, s , t-Bu) , 1.64 (1H, m, pi peri dine) , 1.68 ( IH, m, piped din^ , 1.85 ( IH, m, pi pending, 2.04
(IH, m, pi peri dine), 3.00 ( 1H, m, piped dine) , 3.15 ( IH, m, piperidin^, 3.54 ( 1H, m, piperidine) , 3.60 ( IH, m, CONHCH CH) , 3.84 ( 1H, m, piperidin^ , 3.91 (IH, m, CONHCH2CH) , 4.09 (1H, m, piperidine) , 5.19 ( IH, brs, NH), 5.55 ( 1H, brs, NH), 6.21 (IH, brs, NH), 6.57 (1H, t, pyrimidine), 7.04 ( IH, dd, G ), 7. 29 (IH, d, CeHs) , 7.48 (IH, d, GH3), 7.50 (2H, m, CeUs) , 7.56 (lH, m, Ce s), 7.84 (2H, m, GHs), 8.29(2H, d, pyrimidine)
実施例 38 : ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— 「4一 { (3 S) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } —2—トリフルォロメ チルペンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 37の化合物(60 mg, 0.093 mmol)に塩化メチレン 2.0 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 2.0 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 38の化合物の理化学的性状 (トリフルォロ酢酸塩として)
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CMH"N605F3S
(3) マススペクトル (TSPMS): m/z 593 (M+H)+
実施例 39 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— 「4一 { (3 S) 一
(1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1 —ィル } 一 2—トリフルォロメチルペンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 38の粗化合物のトリフルォロ酸塩(0.075 mmol)にジォキサン 4.0 ml および水 0.4 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 40 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 16時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 ジォキ サンと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー(展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア τΚ= 8 : 8: 1 : 1 )で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20(展開系:メタ ノール)で精製して表題化合物(10 mg, 24%)を得た。
実施例 39の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CwHwNeOs S
(3) マススペクトル(TSPMS): m/z 597 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ ]π6+50° (c0.12, MeOH)
(5) 'Η NMRスペクトル(400 MHz, CD3OD)d(ppm) : 1.63 (lH, m, piped dine), 1.74 (1H, m, pi peri dine), 1.90 ( 2H, m, pi pending , 1·96( 2H, m, tetrahydro pyrimidine), 3.19( 3H,m,
Figure imgf000094_0001
3.36( 4H, t, tetra hydropyrimidine) , 3.58 ( 3H, ra, CONHCH CH and piperidin^ , 3.72( 1H, dd, CON HCT CH), 7.17 (1H, dd, CsH3), 7.19 (lH, d, CsH3), 7.53 (3H, m, C«H5) , 7.60 (1H, d, C6H3) , 7.86 (1H, d, ΟΉ5)
中間体 41 : 4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1
安息香酸 ェチルエステル 中間体 2 3 (50 mg, 0.20 mmol)に —メチルビ口リ ドン 0.40 mlを加え溶解し、 H, 一ジィソプロピルェチルアミン(0.18 ml, 1.0 mmol)および 2—ブロモピリ ミジン(35 mg, 0.24 mmol)を加え、 110°Cで 2 0時間攪拌した後、 反応溶液に水 5 0 mlを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (展開系:へキサン一酢酸ェチル = 7 : 3 )で精製し、 表題化合物 (38 mg, 58%)を得た。
中間体 41の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G8H22NWD2
(3) マススペクトル(TSPMS): m/z 327 (M+H)+
( 4) 'Η NMRスぺクトル(400 MHz, CDCh) d (ppm): 1.36 (3H, t, CH2CH 3) , 1.69 (lH, m, piped dine) , 1.74 ( 1H, m, pi peri dine) , 1.85 ( 1H, m,
Figure imgf000095_0001
2.02 (1H, m, pi peri dine) , 3.06 ( 1H, dd, piperidine), 3.40 ( 1H, ddd, pi pending , 3. 50 (1H, m, piperidine), 3.84 ( 1H, dd, piperidine), 4.14 ( 1H, m, piperidin^, 4.32 (2H, q, CH2CH3), 5.24 (1H, d, NH), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.91 ( 2H, d, ΉΑ), 7.89 (2H, d, C6H4), 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 40 : ( 2 S) - (ベンジルォキシカルボニル) ァミノ— 3— [4—
{ ( 3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ペンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 4 1 (60 mg, 0.20 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.0 mlを加え溶解し、 N., ージイソプロピルェチルァミン(0.10 ml, 0.60 mmol)、 80 ?試薬(100111& 0.24 mmol)を加え室温で 3 0分間攪拌した後、 ( 2 S )— 一ベンジルォキシカ ルボニルー 2, 3—ジァミノプロビオン酸 i-ブチルエステル塩酸塩 (70 mg, 0.2 4 mmol)を加え室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回 抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサン—酢酸ェ チル = 1 : 3 )で精製し、 表題化合物(140 mg, 100%)を得た。
実施例 40の化合物の理化学的性状 ( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C3.H38N.05
( 3 ) マススぺク トノレ (TSPMS) : m/z 575 (M+H)+
(4 ) 比旋光度: [ひ] D 25+10° (c0.17, CHCb)
( 5 ) Ή NMRスペク トル(400 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 1.46 (9Η, s,_t-Bu), 1.66 (1H, m, pi peri dine) , 1.75 ( IH, m, piperidin^ , 1.86 ( IH, ra, piperidin^, 2.00
(IH, m, piped dine), 3.03 ( IH, dd, pi peri dine), 3.16 ( IH, ddd, pi pending, 3.45 (1H, m, piperidine), 3.78 ( 3H, m, piperidine and CONHCH CFO, 4.15( 1H, m, pipe ridine), 4.43 (IH, m, CONHCH2CH), 5.10( 2H, s, CKGHs), 5.27 ( IH, d, NH), 5.87 (IH, brs, NH), 6.54 (IH, t, pyrimidine) , 6.66 ( IH, brs, NH), 6.91 ( 2H, d, G
H , 7.32 (5H, m, C6H , 7.63 (2H, d, CsH , 8.287 (2H, d, pyrimidine)
実施例 41 : (2 S) —アミノー 3— [4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ 1 プロビオン酸 t-ブチ ルエステル
実施例 4 0の化合物(85 mg, 0.15 mmol)にテトラヒドロフランを加え溶解し、 5%パラジウム炭素 34 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 12時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 テトラヒドロフランとエタノールで洗浄 し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (展開系: クロ口ホルム—メタノール = 8 : 2 )で精製し表題化合物 (48 mg, 74%)を得た。
実施例 41の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C23H32N603
( 3 ) マススぺク トル(TSPMS) : m/z 441 (M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D 25+30 ° (cO.48, CHCh)
( 5 ) !H NMRスペク トル(400 ΜΗζ, CDCh) 5 (ppm) : 1.26 (9Η, s, _t-Bu),
I.76 (2H, m, piperidine), 1.86 ( 1H, m, piperidin^, 2.00( lH,m, piperidin^, 3.03 (1H, dd, piperidine), 3.17 ( IH, ddd, piperidine), 3.45 ( 2H, m, piperidin^, 3.60( 1 H, m, CONHCH2CH), 3.80 (2H, m, CONHCH2CH), 4.15 ( IH, m, piperidine), 5.2 9 (1H, d, NH), 6.54 (1H, t, pyrimidine) , 6.67 ( 1H, brs, NH), 6.92 ( 2H, d, G ), 7.66 (2H, d, C , 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 42 : 3— [ 4一 { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビベリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 一 (2 S) 一 { (チォフェン一 2—スルホ二 ル) アミノ} プロピオン酸 t-ブチルエステル
実施例 4 1の化合物(40.0 mg, 0.0900 mmol)にジメチルホルムアミ ド 3.0 mlを 加え溶解し、 ϋ, 且―ジイソプロビルェチルァミン(0.032 ml, 0.180 mmol)、 2 ーチオフェンスルホニルクロリ ド(16.0 mg, 0.0900 mmol)を加え、 室温で 1 6時 間攪拌した。 反応液にピぺリジンを加えた後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(展開系:クロ口ホルム一メタノール = 9 : 1)で精製し表題化合物 (27.0 mg, 5 1%)を得た。
実施例 42の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C27H34N6O5S2
( 3 ) マススぺクトル (TSPMS): m/z 587 (M+H)+
(4) 'Ε NMRスペクトル(400 MHz, CDCh) (5 (ppm): 1.35 (9H, s , t-Bu), 1.65 (1H, m, piperidine), 1.75 ( 1H, m,
Figure imgf000097_0001
2.0 0 (1H, m, piperidine), 3.00 ( 1H, dd, piperidine), 3.14 ( 1H, ddd, piperidin^ , 3.46 ( 1H, m, piperidine), 3.67 ( 1H, ddd, CONHCHCH), 3.80 ( 1H, m, piped din^ , 3.8 6 (1H, m, CONHCH2CH), 4.04 (1H, m, CONHCKCH) , 4.13 ( 1H, m, piperidine), 5.35 (1H, bd, NH), 5.98 (1H, bd, NH), 6.49 (1H, m, NH), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.92 (2H, d, GH , 7.05 (1H, dd, thiophene), 7.57 (1H, dd, thiophene), 7.60 (lH, dd, thiophene), 7.65 (2H, d, C«H , 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 43 : 3- 「4— { (3 S) - (ピリミジン一 2-ィルァミノ) ピベリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 — (2 S) — { (チォフェン一 2—スルホ二 ル) アミノ} プロビオン酸
実施例 42の化合物(100 mg, 0.170 mmol)に塩化メチレン 5.0 mlを加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 5.0 mlを加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 して、 表題化合物を得た。
実施例 43の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C23H26 6O5S2
(3) マススペク トル (FABMS): m/z 531 (M+H)+
(4) JH NMRスペク トル(400 MHz, CD3OD)(5(ppm) : 1.77 (2H, m, pi peri dine), 1.93 (IH, m, piperidine), 2.09 ( IH, m, piperidin^, 3.14( 2H, m, piperidi ne), 3.49 (IH, dd, CONHCHJCH), 3.62 (IH, m, piperidine), 3.74 ( IH, dd, CONH CH2CH), 3.85 (1H, m, piperidine), 4.23 ( 2H, m, piperidine and CONHCH CFj), 6.9 5 (IH, t, pyrimidine), 7.01 ( 3H, m, GH and thiophene) , 7.56 ( IH, dd, thiophen^ , 7.64 (1H, dd, thiophene), 7.68 (2H, d, C ), 8.57 (2H, brs, pyrimidine)
実施例 44 : 3— 「4— { (3 S) — ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジ ンー 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ― (2 S) — { (チォフェン一 2—スルホニル) アミノ} プロビオン酸
実施例 43の化合物にテトラヒドロフラン 5.0 ml、 水 0.5 mlを加え溶解し、 1 0%パラジウム炭素 100 mgを加え水素 1気圧下、 室温で 1 5時間激しく攪拌し た。 反応液をセライ トを用いて濾過した後、 テトラヒドロフランと水で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマトグラフ ィ一(展閧系:クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 8 : 2 : 0. 2)で 精製し、 次いでセフアデックス LH— 20(展開系:メタノール)で精製して表題 化合物を得た。
実施例 44の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C H30N6O5S2
( 3 ) マススぺク トル (TSPMS): m/z 535 (M+H)+
(4) Ή NMRスペク トル(400 MHz, CDCI3)(5(ppm) : 1.58 ( IH, m, piperid ine) , 1.70 H, m, piperidine) , 1.86 1H, m, pi pending, 1.94、 3H, m, tetrahydrop yrimidine and pi pending , 3.02( 1H, dd,
Figure imgf000098_0001
3.3 4 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.40 ( IH, m, piperidine), 3.54 ( 2H, m, CONHCH CH and piperidine), 3.63 ( IH, m, piperidin^, 3.67 ( 1H, dd, CONHCH C^, 3.97 (1H, dd, CONHCHiCH), 6.94 (2H, d, , 7.02 (lH, dd, thiophene), 7.57 (IH, dd, thiophene), 7.66 (3H, m, thiophene and GHi)
実施例 51 : (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) アミノー 3— [4一
{ (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ 1 プロピオン酸 t—ブチルエステル
実施例 4 1の化合物(105 mg, 0.238 mmol)にジメチルホルムアミ ド 3.0 mlを加 えて溶解し、 室温でジィソプロピルェチルァミン(100 H 1, 0.574 mmol)及び文献 (J. Med. Chem., 42, 2403, ( 1999) )記載の方法で調整した 3—ピリジンスルホニル クロリ ドを順次加え、 1 2時間反応させた。 水 100 ml及び飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出した。 合わせた有機層 を水 100 mlで 2回、 飽和食塩水 100 mlで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開 系:へキサン:酢酸ェチル = 1:8) で精製し、 表題化合物 (28.7 mg, 21%)を得た。 実施例 51の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C28H35N75S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 582 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ a ]D24 +39。 (cl.3, CHCh)
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) d(ppm): 1.31 ( 9H, s, t-Bu), 1.50-1.80 (2H, m, piperidine), 1.82-1.93 ( 1H, m, piperidine) , 1.97-2.06 ( 1H, m, piper idine), 2.99 (1H, dd, piperidine) , 3.14 ( IH, ddd, piperidin^ , 3.45-3.53 ( 1H, m, piper idine), 3.73 (1H, dd, CONHCH2), 3.77-3.87 (2H, m, piperidine and CONHCH) , 4.04
(1H, dd, CONHCH2CH), 4.07-4.18 (1H, m, piperidine), 6.57 ( 1H, t, pyrimidin^ , 6. 91 (2H, d, C6H4), 7.40 (lH, dd, pyridine), 7.62 (2H, d, GH , 8.13 (lH, ddd, pyridin e), 8.31 (2H, d, pyrimidine), 8.76 ( IH, dd, pyridin^ , 9.06 ( IH, d, pyridin^
実施例 52 : (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) アミノー 3— 「4—
_£ ( 3 S )_ - しピリミジン一 2—ィルァミノ j ピぺリジン一 1ーィル ベンゾィ ルァミノ 1 プロピオン酸
実施例 5 1の化合物(26.0 mg, 0.0447 mmol)に塩化メチレン 1.0 mlを加えて溶 解し、 室温でトリフルォロ酢酸 1.0 mlを加えた。 7時間反応させた後、 減圧濃 縮して表題ィ匕合物 (37.6 mg, 92% ( 3 トリフルォロ酢酸塩として) )を得た。
実施例 5 2の化合物の理化学的性状 (3 トリフルォロ酢酸塩として)
( 1 ) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: C24H27N7O5S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 526 ( M+H)+
実施例 5 3 : ( 2 S ) — (ピリジン— 3—スルホニル) ァミノ一 3— 「4一
{ ( 3 S ) — ( 1 , 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 5 2の化合物 32.2 mgに 1, 4一ジォキサン 2.0 ml, 水 1.0 mlを順次 加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 9.0 mgを加え、 水素雰囲気下室温で 5時間 攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アン モニァ水 = 8:8:1:1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール) で精 製して、 表題化合物(8.6 mg, 44% )を得た。
実施例 5 3の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H31N7OsS
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 530 ( M+H)+
( 4 ) 1 H N M Rスペクトル (400 MHz, CD3OD) (5 (ppm): 1.61 ( lH, dddd, pip eridine) , 1.67-1.77 ( 1H, m, piperidine), 1.81-2.00 ( 2H, m, piped din^, 1.96 ( 2H, qui ntet, tetrah y dropy ri mi dine) , 3.06 ( 1H, dd, piperidine) , 3.14 ( IH, ddd, piperidin^, 3.3 4-3.42 (5H, m, tetrahydropyrimidine and pi pending, 3.53 ( 1H, br d, pi pending , 3.57
( IH, dd, CONHCH2 ), 3.64 (lH, dd, CONHCH^), 3.60-3.71 (lH, m, piperidine) , 3.8 5 ( IH, dd, CONHCH2CH ), 6.95 (2H, d, Csh ), 7.50 (1H, ddd, pyridine), 7.68 ( 2H, d,
QH4), 8.24 ( IH, ddd, pyridine) , 8.65 ( 1H, dd, pyridine), 8.97 ( IH, dd, pyridine) 実施例 54 : ( 2 S) - (ブタン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4- { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ 1 プロピオン酸 t一ブチルエステル
実施例 4 1の化合物(104 mg, 0.235 mmol)にジメチルホルムアミ ド 4.7 mlをカロ えて溶解し、 室温でジィソプロピルェチルァミン(82 H 1, 0.471 mmol)及び 1 - ブタンスルホニルクロリ ド(49 1, 0.376 mmol)を順次加え、 6時間反応させた。 水 100 ml及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を水 100 mlで 2回、 飽和食塩水 100 mlで 1回 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (展開系:へキサン :酢酸ェチル = 1:2) で精製し、 '表題化合物(86.7 mg, 70%)を得た。
実施例 54の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C27H4oN605S
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 249 (M)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ]。24 +30 ° (cO.57, CHCb)
( 5 ) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) d(ppm): 0.91 (3H, t, n-Bu), 1.42 (2H, tq, n-Bu), 1.49 (9H, s, t-Bu ), 1.57-1.82 (2H, m, piperidine), 1.79 (2H, tt, n-Bu), 1.83-1.92 (1H, m, piperidine), 1.96-2.06 ( 1H, m, piperidine), 2.90-3.09 ( 3H, m, piperidine and n-Bu), 3.14 ( 1H, ddd, piperidine) , 3.43-3.50 ( 1H, m, pi pending , 3. 73 (1H, ddd, CONHCH2), 3.80 (1H, dd, piperidine), 3.87 (1H, ddd, CONHCH , 4.1 0-4.16 (1H, m, piperidine), 4.19 ( 1H, ddd, CONHCBCH) , 6.57 ( 1H, t, pyrimidine) , 6.92 (2H, d, C6H4), 7.67 (2H, d, C , 8.30 (2H, d, pyrimidine)
実施例 55 : (2 S) - (ブタン— 1—スルホニル) ァミノ— 3— [4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ 1 プロピオン酸
実施例 54の化合物(80.2 mg, 0.152 mmol)に塩化メチレン 1.5 mlを加えて溶 解し、 室温でトリフルォロ酢酸 1.5 mlを加えた。 3. 5時間反応させた後、 減 圧濃縮して表題化合物(ll5mg, 89% (3 トリフルォロ酢酸塩として) )を得た。 実施例 55の化合物の理化学的性状 (3 トリフルォロ酢酸塩として) ( 1) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: C»H32Ne05S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 505 (M+H)+
実施例 56 : (2 S) - (ブタン一 1一スルホニル) アミノー 3— [4- { (3 S) 一 ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビベリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 5 5の化合物 112 mgに 1 , 4—ジォキサン 3.0 ml、 水 1.5 mlを順次 加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 29.2 mgを加え、 水素雰囲気下室温で 4. 5時間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 9 0 mlで洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一 濃アンモニア水 = 8:8:1:1) で精製し、 次いでセフアデヅクス LH-20 (メタノ一 ル) で精製して、 表題化合物(4.3 mg, 6.2%)を得た。
実施例 56の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"HMN605S
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 509 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ α ]。24 +8.5 ° (cO.12, CH3OH)
( 5 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.92 (3H, t, n-Bu), 1.41 (2H, tq, n-Bu), 1.57-1.94 (6H, m, piperidine and n-Bu) , 1.97 ( 2H, quintet, tetra hydropyrimidine) , 3.06 ( IH, ddd,
Figure imgf000102_0001
, 3.04-3.15 ( 2H, m, η-Βιί , 3.19( 1H, dd d, piperidine) , 3.36 ( 5H, m, tetrahy dropy ri mi din e and pi pending, 3.53( 1H, dd, piper idine) , 3.57 (IH, dd, CONHCH2), 3.62-3.68 (1H, m, piperidine), 3.72 ( IH, dd, CON HCH2), 3.95 (IH, dd, CONHCHzCH), 6.98 (2H, d, C<H4), 7.73 (2H, d, C
実施例 57 : ( 2 S) —ベンゾィルァミノ一 3— [4一 { (3 S) — (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 プロピオン酸 t一ブチルエステル
実施例 4 1の化合物(100 mg,0.227 mmol)にジメチルホルムアミ ド 5.0 mlをカロ えて溶解し、 室温でジイソプロビルェチルァミン(79〃l,0.454 mmol)、 安息香 酸(27.7 mg, 0.227 mmol)、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリ (ジメチル ァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート(122 mg, 0.275 mmol)、 を順 次加え、 3. 5時間反応させた。 水 100 ml及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチル 100 mlで 2回抽出した。 合わせた有機層を水 100 ml で 2回、 飽和食塩水 100 mlで 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開系:へキサ ン:酢酸ェチル = 1:6) で精製し、 表題化合物(II2 mg, 91%)を得た。
実施例 57の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C30H3«N6O.
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 545 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] -22 ° (c0.52, CHCh)
(5) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDC ) (5 (ppm) : 1.49 (9H, s, t-Bu), 1.60-1.80 (2H, m, piperidine), 1.83-1.93 ( 1H, m, piperidine), 1.95-2.04 ( IH, m, piper idine), 3.03 ( IH, dd, piperidine) , 3.16 ( 1H, ddd, pi pending, 3.42-3.50 ( 1H, m, piper idine), 3.80 ( 1H, dd, piperidine) , 3.86 ( 1H, ddd, CONHCH) , 3.94 ( IH, ddd, CONH CH2), 4.15 (IH, dddd, piperidine), 4.82 ( 1H, ddd, CONHCKCH), 6.56 (1H, t, pyrim idine), 6.93 (2H, d, GH , 7.41-7.47 (2H, m, QHs), 7.48-7.53(lH, m, GH5), 7.68 (2 H, d, C«H4), 7.82-7.87 (2H, m, C^Hs), 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 58 : (2 S) 一ベンゾィルアミノー 3— [4— { (3 S) - (ピリミジ ン一 2—ィルァミノ) ピベリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 実施例 57の化合物(106 mg, 0.194 mmol)に塩化メチレン 2.0 mlを加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 2.0 mlを加えた。 2. 5時間反応させた後、 減圧 濃縮して表題化合物(142 mg, 88% (3 トリフルォロ酢酸塩として) 〉を得た。 実施例 58の化合物の理化学的性状 (3 トリフルォロ酢酸塩として)
( 1 ) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: CMH28N604
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 489 (M+H)+ 実施例 59 : (2 S) —ベンゾィルァミノ— 3— 「4一 { (3 S) — ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 58の化合物 141 mgに 1 , 4一ジォキサン 3.4 ml, 水 1.7 mlを順次 加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 36.2 mgを加え、 水素雰囲気下室温で 4時 間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アン モニァ水 = 8:8:1:1) で精製し、 次いでセフアデヅクス LH-20 (メタノール) で精 製して、 表題化合物(71.4 mg, 85%)を得た。
実施例 59の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C26H32N604
( 3 ) マススペク トル (FABMS) : m/z 493 ( M+H)+
(4) NMRスペク トル (400 MHz, CDCh) (5 (ppm): 1.57 ( 1H, ddt, piperi dine), 1.63-1.75 (lH, m, piperidine) , 1.79-1.96 ( 2H, m, piperi din^, 1.93 ( 2H, quintet, tetrahydropyrimidine) , 3.01 ( 1H, dd, piperidin^ , 3.08 ( 1H, ddd, piperi din^ , 3.32-3. 40 (5H, m, tetrahydropyrimidine and pi pending , 3.49( 1H, dd, piperidin^ , 3.60( 1H, dddd, piperidine), 3.79 ( 1H, dd, CONHCH2), 3.83 (lH, dd, CONHCH2), 4.63 ( 1H, dd, CONHCH2CH), 6.92 (2H, d, C6U ), 7.41-7.46 (2H, m, CeHs), 7.48-7.53 (1H, m, CsHs), 7.68 (2H, d, C6H ), 7.82-7.86 (2H, m, CHs)
実施例 60 : ( 2 S) - (3—ァセトキシプロパン一 1—スルホニル) ァミノ— 3— [4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィ ル} ペンゾィルァミノ 1 プロピオン酸 t—ブチルエステル
実施例 41の化合物(100 mg, 0.227 mmol)にジメチルホルムァミ ド 5.0 mlを 加えて溶解し、 室温でジィソプロピルェチルァミン(79 U 1, 0.454 mmol)及び E P 056244 OA 1に記載の方法で調製した 3—ァセトキシ— 1—プロバンス ルホニルクロシド(126 mg, 0.630 mmol)を順次加え、 1 1. 5時間反応させた。 水 100 ml及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチル 100 ml で 2回抽出した。 合わせた有機層を水 100 mlで 2回、 飽和食塩水 100 mlで 1回 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (展開系:へキサン:酢酸ェチル = 1:8) で精製し、 表題化合物(168 mg, 56%)を得た。
実施例 60の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CwI NeChS
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 605 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [a]u4 +23。 (c0.50, CHCh)
( 5 ) 1 H NMRスぺクトル (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.49 (9H, s, t-Bu), 1. 54 (2H, m, piperidine) , 1.82-1.93 ( IH, m, piperidine) , 1.96-2.10 ( IH, m, piperidin^,
2.03 (3H, s, Ac), 2.10-2.24 (2H, m, Pr), 3.00 (1H, dd, piperidine), 3.09-3.19 (3H, m, piperidine and Pr) , 3.44-3.52 ( 1H, m, piped din^, 3.76 ( IH, dd, CONHCH), 3.73 -3.89 (IH, m, piperidine) , 3.85 ( IH, ddd, CONHCH^) , 4.14 (3H, m, piperidine and P r), 4.23 (IH, ddd, CONHCH2CH), 6.56 (IH, t, pyrimidine), 6.92 ( 2H, t, C6H4), 7.6 5 (2H, d, C6H4), 8.30 (2H, d, pyrimidine)
実施例 6 1 : (2 S) — (3—ァセトキシプロパン一 1一スルホニル) ァミノ— 3 - 「4— { ( 3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 6 0の化合物(163 mg, 0.270 mmol)に塩化メチレン 3.0 mlを加えて溶解 し、 室温でトリフルォロ酢酸 3.0 mlを加えた。 6時間反応させた後、 減圧濃縮 して表題化合物(243 mg, 100% ( 3トリフルォロ酢酸塩として) )を得た。
実施例 6 1の化合物の理化学的性状 (3トリフルォロ酢酸塩として)
( 1) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: C24H32 607S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 549 (M+H)+
実施例 62 : (2 S) — (3—ァセトキシプロパン— 1一スルホニル) ァミノ— 3— 「4— { (3 S) — ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル ァミノ ビペリジン一 1一ィル ベンゾィルアミノコ プロピオン酸 実施例 6 1の化合物 61.5 mgに 1 , 4—ジォキサン 3.0 ml、 水 1.5 mlを順次 加えて溶解し、 10%パラジウム炭素 14.8 mgを加え、 水素雰囲気下室温で 5時 間攪拌した。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合溶媒と同じ組成の溶媒 90 ml で洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール一水一濃アン モニァ水 = 8:8:1:1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (メタノール) で精 製して、 表題化合物(17.7 mg, 46%)を得た。
実施例 6 2の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000106_0001
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 553 ( M+H)+
( 4 ) Ή N M Rスペクトル (400 MHz, CD3OD) (5 (ppm): 1.59 ( lH, dddd, pi peridine) , 1.65-1.76 ( 1H, m, pi peri dine) , 1.81-2.00 ( 2H, m, piperidin^ , 1.96( 2H, qu intet, tetrahydropyrimidine) , 2.02 ( 3H, s, Ac) , 2.02 ( 2H, m, Pr) , 3.04 ( 1H, dd, piped dine), 3.07-3.20 (3H, m, pi peri dine and Pr), 3.33-3.40 ( 5H, m, tetrahydropyrimidine a nd piperidine), 3.52 ( 1H, dd, piperidine) , 3.58 ( 1H, dd, CONHCH), 3.59-3.68 ( 1H, m, piperidine) , 3.70 ( 1H, dd, CONHCH) , 3.99 ( 1H, dd, CONHCKCH) , 4.09 ( 2H, t,
Pr), 6.94 (2H, d, GH , 7.71 (2H, d, C<H
実施例 6 3 : ( 2 S ) — ( 3—ヒドロキシプロパン一 1一スルホニル) ァミノ— 3— [ 4— { ( 3 S ) - (ピリミジン一 2 -ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ Ί プロピオン酸 t-ブチルエステル
実施例 6 0の化合物(50.0 mg, 0.0828 mmol)にテトラヒドロフラン 0.8 mlおよ びメタノ一ル 0.2 mlを加え溶解し、 水酸化リチウム(3.97 mg, 0.166 mmol)をカロ え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に 0.1 mol/Ι塩酸を加えて p H 5に調整し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開 系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1 0 ) で精製し、 表題ィ匕合物 (34.0 mg, 73% )を 得た。
実施例 6 3の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体 ( 2 ) 分子式: CMHMNSOSS
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 563 ( M+H)+
実施例 64 : (2 S) — (3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) アミノー 3 - [4- { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 6 1の化合物(4.0 mg, 0.00730 mmol)にテトラヒドロフラン 0.24 mlお よびメタノール 0.6 mlを加え溶解し、 水酸化リチウム(0.4 mg, 0.0146 mmol)を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に O.l mol/Ι塩酸を加えて p H 5に調整 し、 減圧濃縮し、 表題化合物 4.0 mgを得た。
実施例 64の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H3。N606S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 507(M+H)+
実施例 65 : (2 S) — (3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) ァミノ— 3- [4- { (3 S) - ( 1 , 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル ァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 6 2の化合物(16.0 mg, 0.0289 mmol)にテトラヒドロフラン 0.24 mlお よびメタノール 0.06 mlを加え溶解し、 水酸化リチウム(1.40 mg, 0.0579 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に O.l mol/1塩酸を加えて pH 5に調 整し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
(展開系:塩化メチレン一エタノール一濃アンモニア水—水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 表題化合物(14.0 mg, 95%)を得た。
実施例 65の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: G2HMN606S
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 511 (M+H)+
( 4) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDsOD) δ (ppm) : 1.62 (lH, m, pip eridine), 1.73 ( 1H, m, pi peri dine), 1.95 ( 6H, m, pi pen dine, tetrahy dropy ri mi dine and Pr), 3.10 (1H, dd, piped dine), 3.15 (2H, t, Pr), 3.18 (1H, m, piperidine) , 3.35 ( 1H, m, piperidine), 3.37 ( 4H, t, tetrahy dropy ri ra i di n e), 3.54 ( 1H, br dd, pi pending, 3.57 (1H, dd, CONHCH2CH), 3.60 (2H, t, Pr), 3.65 (1H, m, piperidine), 3.73 (lH, dd, C ONHCH2CH), 3.98 (1H, dd, CONHCH2CH), 6.98 (2H, d, CH 7.73 (2H, d, C
実施例 66 : (2 S) - (モルホリン一 4—スルホニル) ァミノ— 3— [4—
{ (3 S ) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ 1 プロピオン酸 t-ブチルエステル
実施例 4 1の化合物(66.1 mg, 0.150 mmol)に 3.0 mol/1水酸化ナトリゥム水溶 液 0.5 m】を加え溶解し、 モルホリノスルホニルク口リ ド(J. Med. Chem, 40, 3820,
(1997)) 8.6 mg, 0.150mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml) を加え、 室 温で 18時間撹拌した。 反応溶液に 1.0 mol/1塩酸を加えて pH 5に調整し、 酢 酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 減圧濃縮し、 表題化合物 (78.8 mg)を得た。
( 1 ) 分子式: C"H39N706S
( 2 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z590 (M+H)+
実施例 69 : (2 S) —ヒドロキシ一 3— [4— { (3 S) — (ピリミジン一 2 —ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 プロピオン酸 ベン ゾヒドリルエステル
3—アミノー ( 2 S) -ヒドロキシプロビオン酸 (L一イソセリン) 1.00 gと P-トルエンスルホン酸 · 1水和物 1.81 gにメタノール 50 mlを加え溶解した。 ジフエニルジァゾメ夕ン 16.1 gを室温で 1時間かけて加えた。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣をクロ口ホルム 100 mlで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し て得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (100 g,クロ口ホルム 一メタノール =20:1) で精製して、 3—アミノー (2 S) —ヒドロキシプロピ オン酸 ベンズヒドリルエステル 1.25 gを得た。
3—アミノー (2 S) —ヒドロキシプロピオン酸 ペンズヒドリルエステルの理 化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色針状結晶
( 2 ) 分 式: CwHnNC (3) 融点: 65 ~ 66 °C
( 4 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 272 (M+H)+
( 5 ) 比旋光度: [ひ] D" -20。 (cl.O, MeOH)
( 6 ) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDCls) d(ppm) : 3·04( 1H, dd, CO NHCH2CH), 3.11 (IH, dd, CONHCH2CH), 4.28 (lH, dd, CONHCH2CH), 6.96 (IH, s, CHPI12), 7.30-7.38 (lOH, m, Ph)
引き続き、 中間体 2 2 (50.0 mg, 0.168 mmol)にジメチルホルムアミ ド 2.0 ml を加え溶解し、 これに 3—ァミノ一 (2 S) —ヒドロキシプロピオン酸 ペンズ ヒドリルエステリレ(50.0 mg, 0.184 mmol)を加えた。 さらに、 ジイソプロピルェチ ルァミン(35 / 1, 0.202 mmol)、 ベンゾトリァゾ一ルー 1ーィルォキシトリ (ジ メチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート(BOP)(89.2 mg, 0.202 mmol)を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 2 0 mlと水 20 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃 縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開系:へ キサン一酢酸ェチル = 1 : 3 ) で精製し、 表題化合物(80.0 mg, 86%)を得た。 実施例 69の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色アモルファス
( 2 ) 分子式: C"H33N504
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 552 (M+H)+
(4 ) 比旋光度: [ひ] D" -8 ° (cl.l, CHCb)
( 5 ) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1.65 (lH, m, pipe ridine;, 1.75 ( IH, m, pi peri dine) , 1.88 ( IH, m, pi pending , 2.00 ( IH, m, piperidin^ ,
3.01 (1H, dd, piperidine) , 3.15 (lH, ddd, piperidine), 3.47 ( IH, ddd,
Figure imgf000109_0001
, 3. 78 (2H, m, piperidine and CONHCH CH), 3.97 ( IH, dd, CONHCH CH) , 4.00 ( IH, d d, CONHCH2CH), 4.14 (1H, m, piperidine) , 6.56 ( IH, t, pyrimidin^ , 6.88 ( 2H, d, C 6H4), 6.92 (IH, s, CHPh2), 7.30 (lOH, ra, CHPh2), 7.52 (2H, d, C6H4), 8.30 (2H, d, pyrimidine)
実施例 70 : (2 S) ーヒドロキシ— 3— _Γ4— { (3 S) - しピリミジン一 2 一ィルァミノ)— ピぺリジン一 1—ィル }—ベンゾィルァミノ" Lプロピオン I 実施例 69の化合物(80.0 mg, 0.145 mmol)に塩化メチレン 1.5 mlおよびァニ ソール(16 1, 0.145 mmol)を加え溶解し、 トリフルォロ酢酸 1.0 mlを加え、 室 温で 3時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸 塩を得た。
実施例 70の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C19H23N5O4
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 386 (M+H)+
実施例 71 : (2S) -ヒドロキシ— 3— 「4— { (3S) — (1, 4, 5, 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
実施例 70の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0.145 mmol)にジォキサン 1.5 ml および水 0.15 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 10.0 mgを加え水素 1気圧 下、 室温で 1 5時間激しく撹 した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサン 10 mlと 水 1 mlの混合溶媒およびメタノール 10 mlで洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧 濃縮した。 得られた残渣をジォキサン 5 mlと水 1 mlの混合溶媒に溶解し、 さら に水 15 mlを加え、 酢酸ェチルで 2度洗浄した。 水層を減圧濃縮して得られた残 渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一ェ夕ノ —ルー水—濃アンモニア水 = 8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH- 20 (展開系:メタノール一濃アンモニア水 = 10 : 1) で精製して、 表 題化合物(33.9 mg, 60%)を得た。
実施例 71の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C19H27N5O4
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 390 ( M+H)+
(4 ) 比旋光度: [α]ο6 -2.8 ° (cl.7, MeOH-conc.NHUOH (10:1))
( 5 ) Ή N MRスペクトル (400 MHz, CD3OD) (5(ppm): 1.59 (1H, m, pip eridine), 1.70 (1H, m, pi peri dine) , 1.85 ( 1H, m, pi pending, 1.94( 1H, m, piperidin e), 1.96 (2H, quintet, te trah y dropy ri mi dine), 3.01 ( 1H, dd, piperidine) , 3.08 ( 1H, m, piperidine) , 3.34 ( 1H, m, piperidine), 3.36 ( 4H, t, tetrahy dropy ri m i di n ^ , 3.52( 1H, b r d, piperidine) , 3.61 ( 3H, m, piperidine and CONHCH Ct , 4.07 ( 1H, dd, CONHCH 2CH ), 6.94 (2H, d, C , 7.71 (2H, d, C
中間体 4 2 : ( 3 S ) —アミノアゼパン
水素化アルミニゥムリチウム( 2.60 g, 68.3 mraol )にテトラヒドロフラン 270 ml を加えて懸濁し、 氷冷した。 この懸濁液に L一ひーァミノ一 £一力プロラクタム 塩酸塩 (4.5 g, 27.3 mmol)を内温 10 °Cから 20 °Cの範囲でゆつくり加えた。 1 0 分後に混合物を室温まで昇温し、 3時間激しく撹拌した。 混合物を氷冷し、 水 2. 6 ml、 5.0 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液 2.6 ml 水 7.8 mlを順次加え、 室温に昇 温して 1 . 5時間激しく撹拌した。 析出した無機物をセライ トで濾別し、 テトラ ヒドロフランで洗浄した。 濾液と洗液を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過した濾液に 4.0 mol/1塩酸の酢酸ェチル溶液( 14.0 ml, 54.6 mmol)を加え、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノールで共沸して、 表題化合物の 2塩 酸塩(4.60 g, 90% )を得た。
中間体 4 2の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: C6H"N2
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 114 ( M)+
( 4 ) l N M Rスペクトル (400 MHz, CD3OD) ( 2塩酸塩として) (5 (ppm ) : 1.72 ( 1H, m, azepane), 1.93 (4H, m, azepane) , 2.21 ( 1H, m, azepane) , 3.30 ( 2H, m, azepane), 3.61 ( 2H, m, azepane) , 3.73 ( 1H, dddd, azepane)
中間体 4 3 : 4 - { ( 3 S ) 一アミノアゼパン一 1—ィル } ベンゾニトリル
中間体 4 2 ( 1.0 g, 5.34 mmol)に ーメチルビロリ ドン 2.6 mlを加え溶解し、 炭酸水素ナトリゥム(1.35 g, 16.0 mmol)および 4—フルォ口べンゾニトリル(323 mg, 2.67 mmol)を力 Uえた。 密閉した容器中 120 Cで 1 8時間撹拌した後、 反応溶 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 100 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 200 mlで 2度洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 (展開系:塩化メチレン—メタノール =7 : 1) で精製し、 表題 化合物( 210.6 mg, 37% )を得た。
中間体 43の理化学的性状
(1)色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: CBH.TNB
(3) !H NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) d(ppm) : 1.29 ( IH, m, aze pane), 1.44 (1H, m, azepane), 1.78 (3H, m, azepane) , 2.02 ( 1H, m, azepane) , 3.06 (2H, m, azepane), 3.35 (IH, dd, azepane), 3.74 (IH, ddd, azepane), 3.84 (IH, br d, azepane), 6.83 (2H, br d, C6H , 7.46 (2H, br d, C«H
中間体 44: 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1― ペンゾニトリル
中間体 43 (100 mg, 0.464 mmol)にジメチルスルホキシド 4.6 mlを加え溶解し、 2—ブロモピリミジン(81.2 mg, 0.510 mmol)をカロえた。 さらにジイソプロピルェ チルァミン 0.46 mlを加えて 110 °C に加熱し、 5時間撹拌した。 室温に戻した 後飽和食塩水 30 mlと水 30 mlの混合溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を食塩水 60 mlで 2度洗浄した後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開 系:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 2) で精製して、 表題化合物(95.0 mg, 70%)を 得た。
中間体 44の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C17H,9N5
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 294 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ +122 ° (c0.67, CHCh)
(5) 'Η NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) (5(ppm): 1.50 (2H, m, azepa ne), 1.81 (2H, m, azepane), 2.05 (2H, m, azepane) , 3.21 ( IH, dd, azepane) , 3.36 ( 1 H, ddd, azepane), 3.64 (1H, ddd, azepane), 4.04 (IH, dd, azepane), 4.20 (lH, ddddd, azepane), 6.60 (1H, t, pyrimidine) , 7.01 ( 2H, d, GH.) , 7.47 ( 2H, d, G¾) , 8.33 (2H, d, pyrimidine) 中間体 45 : 4— { ( 3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1 安息香酸
中間体 44 ( 95.0 mg, 0.324 mmol)を 50%硫酸(0.3 ml)に溶解し、 3時間加熱還 流させた。 室温に戻した後、 氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mlにゆつく り注いだ。 この混合液を 5.0mol/l塩酸で pHを 4に調整した。 析出物をグラスフ ィル夕一で濾取し、 水洗したのち乾燥させて表題化合物(95.9 g, 95%)を得た。 中間体 45の理化学的性状
(1) 色および形状:褐色固体
( 2 ) 分子式: C17HMN4C
( 3 ) マススぺクトノレ (TSPMS) : m/z 313 (M+H)+
実施例 72 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) 一
(ピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ, プロ ピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 45 (50.0 mg, 0.160 mmo】)にジメチルホルムアミ ド 1.6 mlを加え溶解 し、 これに (2 S) —ϋ—ベンゼンスルホ二ルー 2 , 3—ジァミノプロビオン酸 ブチルエステル(52.9 mg, 0.176 mmol)を加えた。 さらに、 ジイソプロビルェ チルァミン(33 U 1, 0.192 mmol) 、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリ
(ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート(BOP)(85.0mg, 0. 192 mmol)をカロえ、 室温で 20. 5時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和 食塩水 20 mlと水 20 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後 減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開 系:へキサン一酢酸ェチル = 1 : 3) で精製し、 表題化合物 (91.8 mg, 96%)を得 た。
実施例 72の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: C30H38N6OsS
( 3) マススペクトル (FABMS) : m/z 595 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ah25 +85° (c0.55, MeOH) (5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) 5(ppm): 1.29 (9H, s, t-Bu),
1.50 (2H, m, azepane), 1.74 (2H, m, azepane) , 2.02 (2H, m, azepane) , 3.06 ( 1H, d d, azepane), 3.30 (IH, ddd, azepane), 3.61 (IH, ddd, azepane), 3.77 (2H, m, CONH CH2CH), 3.92 (1H, dd, azepane), 3.97 (IH, dd, CONHCH2CH), 4.22 (1H, ddddd, az epane), 6.60 (lH, t, pyrimidine), 6.97 ( 2H, d, G¾) , 7.48 ( 2H, br t, G¾), 7.55 ( 1H, br t, C6H5), 7.63 (2H, d, C^H , 7.86 (2H, m, CJL), 8.36 (IH, d, pyrimidine) 実施例 73 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— C4- { (3 S) —
(ピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロ ピオン酸
実施例 72の化合物(91.8 mg, 0.154 mmol)に塩化メチレン 1.5 mlを加え溶解 し、 トリフルォロ酢酸 1.0 mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液を減圧 濃縮して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 73の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: CwH NeC S
( 3 ) マススぺクトノレ (TSPMS) : m/z 539 (M+H)+
実施例 74 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4 - { (3 S) -
( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1— ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 73の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩 (0.154 mmol)にジォキサン 1.5 ml および水 0.15 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 10.0 ragを加え水素 1気圧 下、 室温で 13時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 メタノール 15 mlで 洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル簿層クロマ トグラフィ一 (展開系:塩化メチレン一エタノール—水—濃アンモニア水 = 8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系:メタノール 一濃アンモニア水 = 10 : 1) で精製して、 表題化合物 (49.1 mg, 59%)を得た。 実施例 74の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CMHMN^OSS ( 3 ) マススペク トル (FABMS) : m/z 543 ( M+H)+
(4) 比旋光度: [ひ] D26 +100 ° (c0.55, MeOH-conc.NH40H (10:1))
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CDsOD) δ (ppm): 1.57 (2H, m, azep ane), 1.75 (3H, m, azepane), 1.95 (1H, m, azepane) , 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyr imidine) , 3.37 ( 4H, dd, tetrahy dropy ri m i di n ^ , 3.39 ( 1H, m, azepan^ , 3.56( 1H, dd, CONHCH^CH), 3.70 (5H, m, azepane and CONHCBCH), 3.84 ( 1H, m, azepane) , 6. 75 (2H, br d, C ), 7.50 (2H, m, C6H5), 7.56 (1H, m, CeHs), 7.70 (2H, br d, C^),
7.87 (2H, m, C6H5)
中間体 46 : 4 - [ ( 3 S) - { (t一ブトキシカルボニル) ァミノ) ピペリジ ン— 1一ィル] 安息香酸
中間体 23(100 mg, 0.403 mmol)をジメチルホルムアミ ド 4.0 mlに溶解し、 ト リエチルアミン(112〃 1, 0.806 mmol)および二炭酸ジ: L—ブチル(111 jtl 1, 0.483 mmol)をカロえ、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応溶液に食塩水 50 mlを加え、 酢 酸ェチルで 3度抽出した。 合わせた有機層に飽和食塩水 50 mlと水 50 mlの混合 溶液で 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、 粗化合物を得 た。 引き続き本化合物にテトラヒドロフラン 6.0 mlおよびメタノール 2.0 mlを 加え溶解し、 1.0 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液 2.0 mlを加えた。 40°Cで 18時 間、 さらに 60°Cで 10時間撹拌した後減圧濃縮した。 得られた残渣に水 3mlを 加え溶解し、 1.0 mol/1塩酸を加えて pH 7に調整した。 析出した固体をグラスフ ィルターで濾取し、 水で 2度洗浄した後乾燥して表題化合物(118.3 mg, 92%)を 得た。
中間体 46の理化学的性状
(1)色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: Cl7H24N204
(3) マススペクトル (EIMS) : m/z 320 (M)+
(4) !H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO- ) (5 (ppm): 1.40 (9H, s, t-B u), 1.45 (2H, m, piperidine) , 1.72 ( 1H, m, pi peri dine) , 1.83 ( 1H, m, piperidin^, 2.5 0 (1H, m, piperidine), 2.72 ( 1H, br dd, piperidine), 2.84 ( 1H, ddd, piperidin^ , 3.39 (1H, m, piperidine) , 3.75 ( 1H, m, piperidine) , 6.91 ( 2H, d, GH) , 7.74 ( 2H, d, GH )
中間体 47: 3— [4— { (3 S) —アミノビべリジン一 1ーィル } ベンゾィル ァミノ] ― (2 S) - (ベンゼンスルホニルァミノ) プロビオン酸 t-プチルェ ステル
中間体 46 (80.0 mg, 0.250 mmol)にジメチルホルムアミ ド 2.5 mlを加え溶解 し、 これに (2 S) — ϋ一ベンゼンスルホニル一 2, 3—ジァミノプロピオン酸 -ブチルエステル(90.0 mg, 0.300 mmol)を加えた。 さらに、 ジイソプロピルェ チルァミン(65 1, 0.375 mmol) 、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリ
(ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート(BOP)(166.0 mg, 0.375 mmol)を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応溶液に水 15 mlおよび飽和 炭酸カリウム水溶液 30 mlを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層 を飽和食塩水 50 mlと水 50 mlの混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー
(展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 (2 S) —ベンゼンスル ホニルアミノー 3— [4- [ (3 S) - { (上一ブトキシカルボニル) アミノ} ビぺリジン一 1—ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 i-ブチルエステル(1 50 mg, 100%)を得た。
(2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- [ (3 S) - { (上—ブトキ シカルボニル) アミノ} ピぺリジン一 1—ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオン 酸 ブチルエステルの理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シロップ
( 2 ) 分子式: C3。H«N4OS
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 602 ( M+H)"
(4) !H NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) d(ppm): 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.47 (9H, s, Boc), 1.55 (1H, m, piperidine), 1.69 ( IH, m, piperidine) , 1.80 ( 1H, m, piperidine) , 1.86 丄 H, m, piperidine) , 3.06 ( 1H, m, piperi din^ , 3.18( IH, m, piperi dine), 3.31 (1H, m, piperidine) , 3.59 ( 2H, m, piperidine or CONHCH CFO , 3.81 ( IH, m, piperidine) , 3.90 ( 2H, ra, piperidine or CONHCH CITO , 6.91 ( 2H, d, G H), 7.49 (2H, br t, C«H5), 7.57 (lH, br t, CHs), 7.68 (2H, d, C« , 7.86 (2H, m, C<H5) 上記化合物(109.0 mg, 0.181 mmol)に塩化メチレン 2.0 mlを加え溶解し、 氷冷 した。 トリフルォロ酢酸 0.4 mlを加え、 同温度で 5. 5時間撹拌した。 反応溶 液を 0 °Cに冷却したメ夕ノール 10 mlと濃アンモニア水 10 mlの混合溶媒に注ぎ、 得られた溶液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開系:クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 30 : 10 : 1) で精製し、 表題化合物(90 mg, 100%)を得た。
中間体 47の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色アモルファス
( 2 ) 分子式: C25H34 405S
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 503 (M+H)+
(4) lE NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) d(ppm): 1.23 (9H, s, t-Bu),
1.42 (IH, dddd, piperidine) , 1.68 (IH, m, piperidine) , 1.85 ( IH, m, piperidin^ , 2.0 0 (IH, m, piperidine) , 2.78 ( IH, dd, piperidine) , 2.96 ( 2H, m, piperidin^, 3.49( 1H, dd, CONHCH^CH), 3.61 (lH, m, piperidine) , 3.65 ( 1H, dd, CONHCせ CH), 3.75 ( 1 H, br dd, piperidine) ,4.11 ( IH, dd, CONHCKCH), 6.96 (2H, d, GH , 7.47 (2H, br t, GH , 7.54 (IH, br t, C<H5), 7.67 (2H, d, C<H4), 7.83 (2H, ra, C<H5)
実施例 75 : ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) —グ ァニジノビべリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ Ί プロピオン酸 t-ブチル エステル
中間体 47 (82.2 mg, 0.164 mmol)にジォキサン 0.36 mlおよび水 0.36 mlをカロ え溶解し、 1旦一ビラゾ一ルー 1一カルボキサミジン塩酸塩(105 mg, 0.719 mmo 1)およびジィソプロピルェチルアミン(0.120 ml, 0.689 mmol)を加え、 室温で 18 時間激しく撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (展開系: クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水二 9 : 3 : 0. 3) で精製し、 表題化合物 (50.1 mg, 56%)を得た。
実施例 Ί 5の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式:
Figure imgf000117_0001
( 3) マススペクトル (FABMS) : m/z 545 (M+H)+ ( 4 ) 比旋光度: [ah26 +22 ° (cl.5, MeOH)
(5) Ή NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.23 (9H, s, t-Bu), 1.67 (IH, m, piperidine) , 1.76 ( IH, m,
Figure imgf000118_0001
, 3.20 (2H, m, piperidine), 3.37 ( 1H, m, piperidin^ , 3.49 ( IH, dd, CONHCH C¥i) , 3.57 ( 1 H, m, piperidine) , 3.65 ( 1H, dd, CONHCせ CH) , 3.77 ( IH, m, piperidine) , 4.12 ( IH, dd, CONHCH2CH), 7.00 (2H, m, GH , 7.48 (2H, m, GHs), 7.55 (1H, m, GHs), 7. 69 (2H, m, C6H4), 7.84 (2H, m, OHs)
実施例 76 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _3— [4- { (3 S) ーグ ァニジノビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 75 (18.4 mg, 0.0338 mmol)の化合物に塩化メチレン 0.5 mlを加え溶解 し、 トリフルォロ酢酸 0.5 mlを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応溶液を減 圧濃縮して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。 残渣を分離用シリカゲル 薄層クロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一エタノール—濃アンモニア水 一水 = 8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 次いでセフアデヅクス LH— 20 (展開系: メタノール) で精製して、 表題化合物(15.5 mg, 94%)を得た。
実施例 76の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C22i½N605S
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 489 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] D26 +66 ° (cO.097, MeOH)
(5) 'Η NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) <5(ppm): 1.71 (2H, m, pipe ridine), 1.92 (2H, m, piperidine), 3.15 ( IH, m, pi pending , 3.21 ( 1H, m,
Figure imgf000118_0002
, 3.38 (IH, m, piperidine), 3.47 ( 2H, m, piperidine and CONHCH CI^, 3.62 ( IH, m, CONHCH2CH), 3.75 (IH, m, piperidine) , 3.92 ( IH, m, CONHCH CH) , 6.99 ( 2H, d, GH , 7.44 (2H, m, CeHs), 7.51 (1H, m, C6H5), 7.69 (2H, d, CsH , 7.83 (2H, d, C« H5)
中間体 48 : 4- { (3 S) - (6 -ヒドロキシピリジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、 中間体 20 (516 mg, 2.56 mmmol)、 6—メ トキシ一 2—ク ロロピリジン(549 mg, 3.82 mmol)、 酢酸パラジウム(58.3 mg, 0.260 mmol) (R) - ( + ) — 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一1, 1, 一ビナフ チル(BINAP)(161 mg, 0.259 mmol)およびナトリゥム丄ーブトキシド(296 mg, 3. 08 mmol)の混合物にトルエン 13 mlを加え懸濁した。 超音波に付しながらアル ゴンを 5分間吹き込んだ。 反応混合物を 75 ° Cで 1 8時間撹拌した後、 反応溶 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 2 : 1) で 精製し、 表題化合物(418 mg, 53%)を得た。
中間体 48の理化学的性状
(1)色および形状:淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式: C.8H2oN40
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 308 (M)+
( 4 ) 比旋光度: [ひ] D25 +6.1。 (cl.l, CHCh)
( 5 ) NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.60 (IH, m, piped dine), 1.73 ( IH, m, piperidine) , 1.87 ( IH, m, pi pending , 2.04 ( 1H, m, pi pending , 2.96 (1H, dd, piperidine) , 3.12 ( IH, ddd, piperidine), 3.56 ( IH, ddd, piperidin^ , 3.8
5 (3H, s, OCHs), 3.93 (2H, m, piperidine), 4.44 ( 1H, brd, NH), 5.96 ( IH, dd, pyridi ne), 6.04 (1H, dd, pyridine), 6.88 (2H, d, G ), 7.33 ( IH, m, pyridine) , 7.45 ( 2H, 中間体 49 : 4 - { ( 3 S) — ( 6—ヒドロキシピリジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン— 1ーィル } 安息香酸
中間体 4 8 ( 203 mg, 0.657 mmmol)に 5.0 mol/1塩酸 10 mlを加え懸濁した。 還 流下 18時間撹拌した後、 反応溶液を減圧濃縮して、 表題化合物の粗化合物 (25
6 mg ¾i守た。
中間体 49の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:紫色シ口ッブ
( 2 ) 分子式: C 17 H 19 N 303
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : rn/z 314 (M+H)+ (4 ) NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) 6(ppm): 1.55 (2H, m, pipe ridine), 1.77 ( 1H, m, pi peri dine), 1.99 ( 1H, m, pi pending , 2.72 ( 1H, m, piperidin ,
2.92 (1H, m, piperidine) , 3.82 ( 2H, m, pi peri dine) , 4.06 ( 1H, m,
Figure imgf000120_0001
, 5.8 8 (1H, d, pyridine), 6.05 ( 1H, d, pyridine) , 6.96 ( 2H, d, GH), 7.29 ( 1H, dd, pyridin e), 7.73 (2H, d, C6H4)
実施例 77: (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4 - { (3 S) -
( 6—ヒドロキシピリジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸 t-ブチルエステル
中間体 4 9の粗化合物(256 mg)にジメチルホルムアミ ド 8.0 mlを加え溶解し、 これに ( 2 S) —ϋ—ベンゼンスルホニル一 2, 3—ジァミノプロピオン酸 ブチルエステル(234 mg, 0.780 mmol)を加えた。 さらに、 ペンゾトリアゾ一ル一 1ーィルォキシトリ (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスファー ト(BOP) (416 mg, 0.941 mmol)およびジィソプロピルェチルァミン( 0.163 ml, 0. 936 mmol)を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応溶液に水および飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食 塩水と水の混合溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮、 表題 化合物の粗化合物(287 mg)を得た。
実施例 77の化合物の理化学的性状
(1)色および形状:紫色固体
( 2 ) 分子式: C3。H"N506S
( 3 ) マススペクトル (FABMS) : m/z 596 (M+H)+
( 4) NMRスペクトル (400 MHz, CDCl 5(ppm): 1.27 (9H, s, t-Bu),
1.63 (2H, m, piperidine) , 1.85 ( 1H, m, piperidine), 1.96 ( 1H, m, piperidin^, 2.92 (1H, m, piperidine) , 3.03 ( 1H, m, piperidin^ , 3.38 ( 1H, m) , 3.48 ( 1H, m) , 3.58 ( 1 H, m), 3.67 (1H, m), 3.79 (lH, m), 4.01 (1H, m), 5.39 (1H, d, NH), 5.67 (lH, d, NH), 6.28 (1H, brd, pyridine), 6.81 (2H, d, G¾), 7.12 ( 1H, m, pyridine), 7.24 ( 1H, dd, pyridine) , 7.41 (2H, m, G¾) , 7.49 ( 1H, m, G¾), 7.66 ( 2H, d, GH 7.84 (2 H, m, QHs)
害施例 78 : ]2 SJ —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— し 4— ί J_3 S )_ - (6—ヒドロキシピリジン一2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ 1 プロピオン酸
実施例 77の粗化合物(67.3 mg)に塩化メチレン 1.0 mlを加え溶解し、 トリフ ルォロ酢酸 1.0 mlを加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。 残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマト グラフィ一 (展開系:塩化メチレン一エタノール一濃アンモニア水一水 = 8 : 8
: 1 : 1) で精製し、 表題化合物を得た。
実施例 78の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色液体
( 2 ) 分子式: CMHWN506S
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 540 (M+H)+
(4) 1H N MRスペクトル (400 MHz, CDC13) (5(ppm): 1.73 (2H, m, piped dine), 1.93 (2H, m, piperidine), 3.20 ( 1H, dd, pi pending, 3.31 ( 2H, m, pi pending ,
3.56 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.81 (1H, dd), 5.62(1H, d, pyridine), 5.70( 1H, dd, py ridine), 6.96 ( 2H, m, G¾) , 7.32 ( 1H, m, pyridine) , 7.44 ( 2H, m, G H), 7.51 ( 1H, m, GH5), 7.68 (2H, d, CeH , 7.85 (2H, m, QH5)
中間体 52 : (3 S) — (トリチルァミノ) ピぺリジン一2—オン
中間体 7 (5.70 g, 50.0 mmmol)に塩化メチレン 100 mlを加え溶解し、 トリエ チルアミン(14 ml, 100 mmol)およびトリフエニルメチルクロリ ド( 16.7 g, 60.0 m mol)を加えた。 室温で 16時間撹拌した後、 反応溶液に水 200 mlを加え、 塩化 メチレンで 3回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサン一酢酸ェチ ル = 1 : 1) で精製し、 表題化合物 (9.10 g, 51%)を得た。
中間体 52の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CMH"N20
( 3 ) マススペクトル (EIMS) : m/z 356 (M)+
(4) 'Η N MRスペクトル(400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1.14 (1H5 m, piper idine) , 1.36 (2H,m, piperidine), 1.38 ( 2H, n¾ piperidin^ , 2.88( 1H nj pipe ridine), 3.13 (1H, m, piperidine), 3.19 ( 1H, m, piperidin^, 3.93( 1H, brs, N H), 5.62 (1H, brs, NH), 7.17 (3H, m, GHs), 7.25 (6H, m, GHs), 7.58 (6H, m, OHs)
中間体 53 : (3 S) — (トリチルァミノ) ビぺリジン
中間体 52 (720 mg, 2.00 mmmol)にテトラヒドロフラン 40 mlを加え溶解し、 0°Cの冷却下ボラン-ジメチルスルフィ ド (2.5 ml, 5.00 mmol)を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液にメタノール 50 mlを加えた後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:クロ口ホルムーメタノ —ルー濃アンモニア水 =3 : 1 : 0. 1) で精製し、 表題化合物(150 mg, 22%) を得た。
中間体 53の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"HMN2
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 343 (M+H)+
(4) Ή NMRスペクトル(400 MHz, CDJOD) d (ppm) : 1.10 (lH, m, pip eridine), 1.20 ( 1H, m, piperidine), 1.28 ( 1H, n¾ piperidin^ , 1.50( 1H n) pi peri dine) , 2.03 ( 1H, dd, piperidine), 2.37 ( 2H, m, pi pending , 2.47( 1H, m, pi peridine) , 2.70 ( 1H, m, piperidine), 7.15 ( 3H, m, GH), 7.22 ( 6H, m, CH), 7.53 (6H, m, QH^)
中間体 54 : 2—メチルー 4— { (3 S) - (トリチルァミノ) ビぺリジン一 1
安息香酸 ェチルエステル
中間体 53 (80.0 rag, 0.230 mmol)にトルエン 2.0 mlを加え溶解し、 Pd( dba)3 (3.4 mg, 0.00400 mmol)および BINAP( 1.9 mg, 0.0030 mmol)、 炭酸セシウム( 92 mg, 0.290 mmol)を加え、 100 °Cで 2日間攪拌した。 反応溶液に 50 mlを加え 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系: へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題化合物 (55.2 mg, 58%)を得た。 中間体 54の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色シ口ップ ( 2 ) 分子式: CwHwNhO2
( 3 ) マススペク トル(EIMS) : m/z 506 (M+H)+
(4) lE NMRスペク トル(400 MHz, CDCh)d(ppm): 1.34 (3H, t, CH2CH3), 1.40 (2H, m, piperidine) , 1.58 ( 1H, m, pi peri dine) , 1.73 ( 1H, m, pi pending , 2.24
(1H, dd, piperidine), 2.52 ( 3H, s, C¾), 2.73 ( 1H, m, piperidine), 2.88 ( 1H, m, piperidine), 2.96 ( 1H, dd, piperidine) , 3.29 ( 1H, m, pi pending, 4.28( 2H, q, CH CH3), 6.28 (1H, d, C6H3), 6.33 (lH, dd, CHs), 7.23 (9H, m, C6Hs) , 7.56 (6H, m,
GHs), 7.73 (1H, d, 0«3)
中間体 55 : 4- { (3 S) —アミノビペリジン— 1ーィル } —2—メチル安息 香酸 ェチルエステル
中間体 54 (50.0 mg, 0.10 mmol)に塩化メチレン 5.0 mlおよびトリフルォロ酢 酸 1.0 mlを加え溶解し、 室温で 16時間攪拌した後減圧濃縮し、 得られた残渣 に水 8.0 mlを加え溶解し、 酢酸ェチルで 2度洗浄した。 得られた水層を炭酸水 素ナトリゥムで中和後、 酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 濃縮し、 表題ィ匕合物(12.6 mg, 45%)を得た。
中間体 55の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C.5H22N2O2
(3) マススペク トル(TSPMS): m/z 263 (M+H) +
(4) 'Η NMRスペク トル (400 MHz, CDCh) 5(ppm): 1·22(1Η, m, piperi dine), 1.34 (3H, t, ClLCF ), 1.67 (2H, m, piperidine), 1.87 ( 1H, m, piperi din^, 3.08 (1H, dd, piperidine) , 3.19 ( 1H, dd, piperidine), 3.30 ( 2H, m, piperi din^, 3.5 5 (1H, dd, piperidine), 4.27 (2H, q, CH2CH3), 5.11 (2H, brs, N¾), 6.68 (2H, m, CeHa), 7.82 (1H, d, CiHs)
中間体 56 : 2—メチルー 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン _ 1ーィル } 安息香酸 ェチルエステル
中間体 55 (39.0 mg, 0.148 mmol)に 一メチルピロリ ドン 0.30 mlを加え溶解 し、 ϋ, ϋ—ジイソプロピルェチルァミン(0.096 ml, 0.740 mmol)および 2—ブ ロモピリミジン(28.0 mg, 0.178 mmol)を加え、 110°Cで 20時間攪拌した後、 反 応溶液に水 50 mlを加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリ力ゲル薄 層クロマトグラフィー (展開系:へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1 )で精製し、 表題 化合物(7.25 mg, 14%)を得た。
中間体 56の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: CI9H"N 4 O2
(3) マススペクトル (FABMS): m/z 341 ( M+H)+
(4) Ή NMRスぺクトル(400 MHz, CDCh) (5 (ppm): 1.36 (3H, t, C¾CH 3) , 1.74 (2H, m, piperidine) , 1.85 ( IH, m, piperidine) 5 2.00 ( 1H, m, pi peri ding,
2.58 (3H, s, CH3), 2.62 (1H, m, piperidine) , 3.04 ( IH, dd, piperidine), 3.17 ( IH, ddd, piperidine) , 3.48 ( 1H, m, piperidine) , 3.82 ( 1H, dd, piperidin^, 4.13( IH, m, piperidine), 4.29 ( 2H, q, CBCH), 5.30 ( IH, d, NH), 6.55 ( IH, t, pyrimidine),
6.74 (2H, m, C«H3), 7.86 (IH, m, ΟΗ3)5 8.28 (2H, d, pyrimidine)
中間体 62 : 4 - {2 - (アミノメチル) ピロリジン一 1—ィル } 安息香酸 ェ チルエステル
中間体 3と 4— {2— (アジドメチル) ピロリジン一 1—ィル) 安息香酸 ェ チルエステルの約 1 : 1の混合物(6.0 g, 21.9 mmol) にジォキサン 220 mlおよび 酢酸 10 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 600 mgを加え水素 1気圧下、 室 温で 23時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサンおよびメタノー ルでそれそれ 2度づっ洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノール = 7 : 1) で精製して、 中間体 4(1.45 g,27%)および表題ィ匕合物 (1.16g,21%)を得 た。
中間体 62の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C"H2。N202
(3) マススペクトル (TSPMS) : m/z 249 (M+H)+
(4) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 1.37 (3H, t, CH2C HB), 2.05 (4H, m, pyrrolidine) , 2.67 ( IH, dd, NH2CH2 ) , 2.92 ( IH, dd, NH2CH2 ) , 3.25 (IH, m, pyrrolidine), 3.50 ( 1H, m, pyrrolidine , 3.81 ( IH, m, pyrrolidine, 4.33( 2 H, q, CH2CH3 ), 6.58 (2H, d,じ ), 7.90 (2H, d, C
中間体 6 3 :. 4— 「2— { (ピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン — 1—ィル] 安息香酸 ェチルエステル
中間体 6 2 (500 mg, 2.01 mmol)にジメチルスルホキシド 20 mlを加え溶解し、 2—プロモビリミジン(352 mg, 2.21 mmol)を力 11えた。 さらにジイソプロビルェ チルァミン(2.0 ml, 11.3 mmol)を加えて 120°C に加熱し、 4 . 5時間撹拌した。 室温に戻した後飽和食塩水 200 mlを加え、 酢酸ェチル 150 mlで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:へキサ ン—酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製して、 表題化合物 (569.1 mg, 87%)を得た。
中閩体 6 3の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色固体
( 2 ) 分子式: C.8H22N402
( 3 ) マススぺクトリレ (EIMS) : m/z 326 ( M)+
( 4 ) 1 H N M Rスぺクトル (400 MHz, CDCh) δ ( ppm): 1.37 ( 3H, t, CH2C H3), 2.06 (4H, m, pyrrolidine) , 3.12 ( IH, ddd, NHCH2 ) , 3.25 ( IH, ddd, NHCH2 ) , 3.5 4 (IH, ddd, pyrrolidine) , 3.87 ( IH, ddd, pyrrolidine) , 4.12 ( IH, dddd, pyrrolidine , 4. 33 (2H, q, CH2CH3), 6.59 (1H, t, pyrimidine) , 6.88 ( 2H, d, GH , 7.93 ( 2H, d, GH 4 ), 8.33 (2H, d, pyrimidine)
実施例 8 9 ( 2 S ) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ 4 - 「2— { (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1—ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t-ブチルエステル
中間体 6 3 (300 mg, 0.920 mmol)にテトラヒドロフラン 15 mlおよびメタノール 5.0 mlを加え溶解し、 1.0 mol/1水酸化ナトリゥム水溶液 5.0 mlを加えた。 40°C で 4時間撹拌した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノール = 7 : 1 ) で精製して、 4— [ 2 一 { (ピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1—ィル] 安息香酸 (119.6 mg, 44%)を得た。
4— [2— { (ピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1—ィル] 安息香酸の理化学的性状
( 1) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C.6H18N4O2
(3) マススペクトル (EIMS) : m/z298 (M)+
(4) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.85 (lH, m, p yrrolidine) , 2.02 ( 3H, m, pyrrolidine) , 2.94 ( IH, ddd, NHCH) , 3.13 ( IH, m, NHCH 2), 3.46 (IH, br t, pyrrolidine), 3.59 (lH, m, pyrrolidine), 3.94 ( IH, m, pyrrolidine , 6.60 ( IH, t, pyrimidine) , 6.95 ( 2H, d, GH>) , 7.77 ( 2H, d, G¾), 8.35 ( 2H, m, pyri mi dine)
引き続き本化合物(88.0 mg, 0.295 mmol) にジメチルホルムアミ ド 3.0 mlを加 え溶解し、 これに (2 S) —N—ベンゼンスルホ二ルー 2 , 3—ジァミノプロビ オン酸 i-ブチルエステル(97.5 mg, 0.324 mmol)を加えた。 さらに、 1—ヒドロ キシペンゾトリアゾ一ル(51.9 mg, 0.384 mmol)、 N 一メチルモルホリン( 0.10 ml, 0.885 mmol), 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジ ィミ ド塩酸塩(73.5 mg, 0.384 mmol)を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応溶液 に飽和食塩水 100 mlおよび飽和炭酸力リゥム水溶液 50 mlを加え、 酢酸ェチル 1 00 mlで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 250 mlと水 250 mlの混合 溶液で 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一メタノール = 30 : 1) で精製し、 表題化合物(171 mg, 100%)を得た。
実施例 89の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色オイル
( 2 ) 分子式: dH sS
(3) マススペクトル (FABMS) : m/z 581 ( M+H)+
(4) 1 H NMRスペクトル (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.24 (9H, s, t-B u), 2.03 (4H, m, pyrrolidine) , 3.10 ( IH, m, NHCH), 3.21 ( IH, ddd, NHCH2), 3.52 (2H, m, pyrrolidine) , 3.64 ( IH, dd, CONHCせ CH), 3.75 ( 1H, dd, CONHCBCH), 4. 10 (2H, m, pyrrolidine and CONHCH CH), 6.62 ( IH, t, pyrimidin^ , 6.94 ( 2H, d, G H , 7.47 (2H, br t, C6H5), 7.54 (lH, m, CeHs), 7.65 (2H, d, C« h), 7.84 (2H, m, Ce H5), 8.32 (2H, m, pyrimidine)
実施例 9 0 : ( 2 S ) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3 — [ 4一 12 - { (ピリ ミジン一 2 —ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1 —ィル] ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
実施例 8 9の化合物(96.0 mg, 0.165 mmol)に塩化メチレン 1.5 mlを加え溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 1.5 mlを加え、 3時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮 し、 トルエンで 2度共沸して、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を得た。
実施例 9 0の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:淡黄色シロップ
( 2 ) 分子式: C"H28N«05S
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 525 (M+H)+
実施例 9 1 : ( 2 S ) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ 4— [ 2 — { ( 1, 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1 —ィル] ベンゾィルァミノ Ί プロピオン酸
実施例 90の粗化合物のトリフルォロ酢酸塩(0.165 mmol)にジォキサン 2.0 ml および水 0.2 mlを加え溶解し、 10%パラジウム炭素 20 mgを加え水素 1気圧 下、 室温で 2 2時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 ジォキサン 10 mlと 水 1 mlの混合溶液で洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系:塩化メチレン一ェ夕ノ一ルー 水—濃アンモニア水 = 8 : 8 : 1 : 1 ) で精製し、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系:メタノール) で精製して、 表題化合物 (67.2 mg, 77%) を得た。 実施例 9 1の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状:無色固体
( 2 ) 分子式: C25H32N6O5S
( 3 ) マススペクトル (TSPMS) : m/z 529 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度: [ ]ϋΗ +83。 (c0.22, MeOH-conc.NH^OH (10:1 ) )
( 5 ) 1 H NMRスぺクトル (400 MHz, CDBOD) δ (ppm): 1.83 (2H, quintet, 07033
126 tetrahydropyrimidine) , 1.89 ( 1H, m, pyrrolidine , 2.10( 3H, m, pyrrolidine, 3.29( 7 H, m, pyrrolidine, tetrahydropyrimidine and NHCH) , 3.56( 2H, m, pyrrolidine and C ONHCHzCH), 3.68 (2H, m, pyrrolidine and CONHCH CH), 4.10 ( 1H, m, CONHCH CH), 6.69 (2H, d, C«H , 7.50 (2H, t, C<H5), 7.56 (1H, t, CHs), 7.72 (2H, d, CH ,
7.87 (2H, m, CeHs)
薬理試験例 1 : a バインディングアツセィ
ounsら (W. C. ouns, D. irchhofer, P. Hadvary, A. Edenhofer, T. Weller, G. P fenninger, H. R. Baumgartner, L. K. Jennings and B. Steinei; ブラッド、 80, 2539-25 47, 1992) の方法を参考にして、 ビトロネクチン—ビトロネクチン受容体の結合 試験系における本願化合物のインテグリンひ 拮抗作用を測定した。
即ち、 ヒ卜胎盤から Pytelaら (R. Pytela, M. D. Pierschbacher, S. Argraves, S. S uzuki and E. Ruoslahti、 メソヅドインェンザィモロジ一、 144, 475-489, 1987) の 方法により精製したビトロネクチン受容体 (タンパク濃度 1 1 S gZml) を TBS (2 OmM Tr i s— HC 1、 150 mM NaC l、 ImM C aC l 2、 ImM MgC l 2、 pH7. 4) で 50倍希釈に調製し、 プレート (Maxisorp, Nunc社, 96 well Immuno Plate)に 50〃 1 Zゥエルで分注してコー トした。 4。Cで一日放置した後、 TB S 200〃 1ノウエルで 2回洗浄し、 1 %ゥシ血清アルブミン (S I GMA社) を含む TB S ( 1 50 1/ゥエル) で 4° 一晩ブロッキングした。 TB S 200〃 1/ゥエルで 2回洗浄した後、 0. 2〃 /1111に0. 0 1 %の Twe e n— 20を含む TB S (TB S-Tw e en) で調製したビトロネクチン (CALBIOCHEM社) 50 1と、 各濃度に 調製した各試験物質 5 Oju lとをゥエル内にて混合し、 室温で 4時間反応させた。 反応終了後 TB S— Twe e nで 3回洗浄し、 一次抗体として抗ビトロネクチン ゥサギ抗血清 (CHEMICON社) を TB S— Twe enで 5 0 0倍に希釈した溶 液を 50 1/ゥエル加え、 室温で 1. 5時間反応させた。 TBS— Twe e n 200 1/ゥエルで 3回洗浄後、 二次抗体として TB S— Twe enで 50 0倍希釈したペルォキシダーゼ (POD) 標識抗ゥサギ I gG抗体溶液 (CAPP EL社) を 50〃 1/ゥエル加え、 室温で 1. 5時間反応させた。 TB S— Tw e en 200〃 17ゥエルで 3回洗浄した後、 10倍希釈した P 0D—緩衝液 (ZYMED社) で ABTS (2, 2' —アジノービス (3—ェチルペンズチアゾ リン— 6—スルホン酸) 、 S I GMA社) を lmg/mlに調製し、 これを 50 ゥエル加え、 5〜: L 0分間反応させた。 反応を 0. 05% NaN3を含 む 0. 1 Mクェン酸緩衝液 (pH4. 3) 50〃 1/ゥエルを加えて停止させ た後、 マイクロプレートリーダー (Corona electric社、 MTP32) を用いて 415 η mの吸光度を測定した (標準: 675 nm) 。 全結合は被験物質の代わりに T BS— Tweenを 50〃 1反応させて得られた吸光度とし、 非特異的結合
( 100%阻害) は 2 X 1031\の1 003を含む丁83—丁 ^6 e n 50〃 1を反応させて得られた吸光度とした。 なお、 阻害率は次式により計算した。 阻害率 (%) = 100- (被験物質存在下での吸光度一非特異的結合) / (全結 合一非特異的結合) X 100
I C 5。値は、 被試験物質の各濃度の対数と (100—阻害率) /阻害率の対数 の一次回帰直線から求めた。
上記試験の結果、 実施例 3、 6、 19、 25、 27、 30、 および 44の化合 物は、 いずれも顕著なインテグリンひ ν ? 3拮抗作用を示し、 それらの I C5。値 はいずれも 1. 0 nM以下であった。 実施例 6の化合物の I C 5。値は 0. 13η Μであった。
薬理試験例 2 : GPIIb/IIIa拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用
本願化合物が GP Ilb/IIIa拮抗作用を有するかどうか試験した。 GP Ilb/IIIa拮抗 作用の測定は WO 94/21599号に記載される薬理試験 2の方法に従って実 施した。 その結果、 実施例 2、 3、 6、 9、 19、 22、 25、 27、 30、 お よび 44の化合物は、 いずれも顕著な GPIIb/IIIa拮抗作用を示し、 それらの I C 50値はいずれも 1. 1 nM以下であった。 実施例 6の化合物の I C5。値は 1. 1 nMであった。
本願化合物がヒト血小板凝集阻害作用を有するかどうか試験した。 ヒト血小板 凝集作用の測定は、 W094/21599号に記載される薬理試験 1の方法に従 つて実施した。 その結果、 実施例 25の化合物がヒト血小板凝集作用を極めて強 く阻害し、 その I C 5。値は 56 nMであった。
薬理試験例 3 : ビトロネクチン—ヒト血管平滑筋細胞接着阻害作用 ヒ卜血管平滑筋細胞の固相化ヒトビトロネクチンへの接着は、 Liawらの方法 (Li aw L, Almeida M, Hart CE, Schwartz SM, Giachelli CMサ一キュレ一シヨンリ サーチ, 74(2),214-224(1994)) を参考にして測定した。
まず、 4〃g/mlの濃度に調製したヒト血漿由来ビトロネクチン (CALBIO CHEM社) のダルベッコリン酸緩衝液 (Dulbecco's P B S (—) ,曰水製薬) 溶 液をマイクロプレート (Maxisorp, Nunc社) に 50〃 1づっ加え、 4°Cでー晚反 応させ固相化した。 150 1のダルベッコリン酸緩衝液で 2回洗浄した後、 1 Omg/mlのゥシ血清アルブミン (S I GMA社) を含むダルベッコリン酸緩 衝液を加え 37°Cで 1時間プロッキングした後、 1 50 / 1のダルベッコリン酸 緩衝液で 2回洗浄してアツセィ用プレートを調製した。
つぎに血管平滑筋細胞用培地 (Clonetics社) を用い、 5 %二酸化炭素下、 3 7°Cにおいて培養したヒト血管平滑筋細胞をトリブシン— EDTA (GIBCOBR L社) を含むダルべッコリン酸緩衝液により剥がしダルべッコリン酸緩衝液で洗 浄後、 0. 1% ゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地 (日水 製薬) に 5 X 105/mlの濃度に懸濁させた。
ヒトビトロネクチンをコートしたアツセィ用マイクロプレートに、 薬物を添加 した 0. 1%のゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地を 50 J. 1加え、 5%二酸化炭素下、 37°Cで 10分前培養した後、 ヒト血管平滑筋細胞 を懸濁した培地を 50 1加えてよく撹拌し、 5%二酸化炭素下、 37°Cで 90 分間反応を行った。 つぎに非接着細胞を含む反応溶液を取り除いた後、 ダルべッ コリン酸緩衝液で 3回洗浄した。 接着している細胞は、 4%パラホルムアルデヒ ド (和光純薬) を含むダルベッコリン酸緩衝液を 100〃 1添加して 10分間室 温にて固定し、 つぎに 0. 5%トルイジンブル一 (クロ一マ社) と 4%パラホル ムアルデヒドを含むダルベッコリン酸緩衝液を 100〃 1を加えて室温にて 5分 間染色し、 蒸留水で充分洗浄した。 つぎにゥエル内を風乾した後、 1 %のドデシ ル硫酸ナトリウム水溶液を加えて細胞を溶解し、 得られたマイクロプレートの 5 95 nmにおける吸光度を測定した。 全結合は被検物質を含まないゥエルにおけ る吸光度とし、 非特異的結合 ( 1 00%阻害) は、 ビトロネクチンを含まずゥシ 血清アルブミンでブロッキングしたゥエルにおける吸光度とした。 阻害率は、 以 下の式により計算し、 I C 5。値は、 被検物質の各濃度の対数と ( 1 0 0—阻害 率) /阻害率の対数の一次回帰直線から求めた。
阻害率 = 1 0 0 - (被検物質存在下での吸光度一非特異的結合 Z (全結合—非特 異的結合) X 1 0 0
その結果、 実施例 3 0の化合物が強い細胞接着阻害作用を有し、 ビトロネクチ ンーヒト血管平滑筋細胞接着阻害作用に関する I C 5。値は 1 3 nMであった。 このように、 式 (I ) で表されるピぺリジン環の 3位に基 Aに相当する塩基性 原子団が結合した誘導体は、 ィンテグリン α V 3拮抗作用が著しく強かった。 しかもこれらの本発明化合物は、 相当するビペリジン環の 4位に基 Αに相当す る塩基性原子団が結合した誘導体と比較して、 水溶性が 2倍以上改善され、 更に マウスを用いた一般薬理試験においてきわめて高い安全性を示した。 更に本発明 者らは、 ひ I I b 53拮抗作用に対するひ ν ? 3拮抗作用のバランスが十倍程度改善さ れた化合物を見いだした。
即ち本発明で得られた強いィンテグリンひ V ? 3拮抗作用を有する化合物は、 様々な領域の疾患、 例えば急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚、 P T C A後の再狭窄、 不安定狭心症、 脳梗塞、 癌およびその転移、 免疫疾患、 糖尿病性網膜症、 骨疾患 等に対する予防薬あるいは治療薬として期待される。 なかでも静脈内注射あるい は点滴静脈内注射、 さらに点眼などによる薬剤の投与に関して、 本発明化合物が 水溶性であることから特に優れた臨床応用性が期待される。
実施例 1〜 9 1に記載の化合物の構造を示すと下記の通りである。
V:一EI>d s/o OAV
8 U8£0DHN- (^-ε)τ=υ 0=ui οτ H0
Figure imgf000132_0001
//: ooodrl>d rig-: (TD-C)T=u 0= i H
-N- OZ
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131/2
3: a: X
2;
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u
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u ¾ d
2: 2 2; 2:
Zffi Zffi Zffi Zffi 2¾ Sffi
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差、替 え 用 紙 (規則 26)
Figure imgf000135_0001
oo c c==
CH, -NHC02Bn t_Bu
40 ― N— m=0 n=0
H
132
QQ
re
Figure imgf000136_0001
u
Figure imgf000136_0002
tsi S 2 :
: 、〉
Figure imgf000136_0003
差替 え 用 弒 (規則 26) Z P q 7 R8 Q
Figure imgf000137_0001
m=0 n=0 -c- C
60 -N- H o
11
7 8 Q R9 J R10
Figure imgf000138_0001
c=
ffiZ 02
Figure imgf000139_0001
2 z z 2: 2 2
3 3
D J? ?0
Figure imgf000139_0002
X PC
O o n
Figure imgf000139_0003
τ/εετ
eeoLO/oodf/i3d 80 /Ϊ0 OAV ¾嚟 A- ^
Z P g
90
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
Me :メチル、 Bu :プチル、 A c :ァセチル、 M e 0 :メ卜キシ、 P h :フエニル、 P h*:置換フエニル、 B Th :チ才フェン一 2—ィル、 Py : ピリジン一 3—ィル、 Mo :モルホリン一 4一ィル。

Claims

135 請求の範囲
1. 式 (I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000141_0001
(上記式中、
Aは、 少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式 基 (この複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮 合して二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 d- 6アルキル基、 アミノ基、 C2- 6アルケニル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 Ci- 6アル コキシ基、 Cい 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基 (この C!- 6アル キル基、 アミノ基、 C2- アルケニル基、 水酸基、 d— アルコキシ基、 アル コキシカルボニル基、 およびァラルキル基は C卜 アルキル基、 d- 6アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよい) によ り置換されていてもよい) を表すか、 または
下記基:
R3'
R3N=C—— または R3_C=C
R NR2 R1NR2
(上記基中、 I 1、 R2、 R3、 および R3'は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原子、 Ci- アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 ァラルキル 基、 または二トリル基を表すか、 あるいは R1および R2が一緒になって基— (C H2) i- (iは 4または 5を表す) または基— (CH2) 2— 0— (CH2) 2-を 形成していてもよく、 C!- アルキル基、 C アルケニル基、 C2- アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 アミノ基、 または水 酸基により置換されていてもよい)
を表し、 136
Dは、 >NR4 (R 4は水素原子または C卜 6アルキル基 (このアルキル基は d —6アルコキシ基により置換されていてもよいフヱニル基により置換されていても よい) を表す) 、 >CR5R6 (R5および R6はそれそれ水素原子または Ci- 6アル キル基 (このアルキル基は Ct-6アルコキシ基により置換されていてもよいフエ二 ル基により置換されていてもよい) を表す) 、 一 0—、 — S—、 または一 NR4— CR5R6— (R4、 R5、 および R6は前記で定義された内容と同義である) を表し、
Zは、 CHまたは Nのいずれかを表し、
R7は、 d- 6アルキル基、 ( ぃ 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 水酸基、 または酸素原子を表し、 アルキル基および Ci- 6アルコキシ 基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換さ れていてもよく、
R8は、 C!- 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニト 口基、 または水酸基を表し、 Cい 6アルキル基および アルコキシ基はハロゲ ン原子、 d-6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよ
Qは、 >C = 0、 >CHR13、 または >CHOR13 (R 13は水素原子または C 卜 6アルキル基を表す) を表し、
R9は、 水素原子、 d-6アルキル基、 C26アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 d- 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2- 6アルキ ニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 d- 6アルコキシ基、 アミノ基、 ま たは水酸基により置換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1〜 3個のアルキレン鎖を表し、 このアルキレン鎖上の 1つ以上の水素原子は、 同一または異なっていてもよく、 Cい 6アルキル基、 C26アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 ァラルキル基、 水酸基、 またはァミノ基に より置換されていてもよく、 これら d- 6アルキル基、 C26アルケニル基、 C2 -
6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 ( 6アルコキシ基、 ァ ミノ基、 または水酸基により更に置換されていてもよく、 アミノ基は、 d— 6アル キル基、 d-6アルコキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基 (フエニル部分は
6アルキル基により置換されていてもよい) 、 またはべンジルォキシカルボ二 137 ル基 (フエニル部分は C Hアルキル基により置換されていてもよい) により置換 されていてもよく、
R1C)は、 水素原子、 水酸基、 Cい 6アルキル基、 C 2- 6アルケニル基、 C 2-6アル キニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 d— 6アルキル基、 C2- 6アル ケニル基、 C2- 6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 d-6ァ ルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 水酸基は C ぃ6アルキル基で置換されていてもよく、 アミノ基は、 カルボキシル基、 スルホ二 ル基、 Ci- 6アルキル基、 Cぃ6アルキルカルボ二ル基、 Cい 6アルコキシカルボ二 ル基、 d- 6アルキルスルホニル基、 一 C ( = 0) —0— (CH2) u-R14 (u は 0〜4の整数を表し、 R"は、 一 OR15 (R15は水素原子または d- 4アルキル カルボ二ル基を表す) または飽和または不飽和の 5 ~ 7員炭素環式基または複素 環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は d— 6アルキル基、 アル コキシ基、 フヱニル基 (このフヱニル基は前記炭素環式基または複素環式基と縮 合していてもよい) 、 カルボキシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 6アル キルアミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい) 、 一 C (= O) — R14 (R14は前記と同様の内容を表す) 、 または一 S (=0) 2- (CH 2) v-R14 (Vは 0〜4の整数を表し、 R14は前記と同様の内容を表す) により 置換されていてもよく、
R11は、 水素原子または 1または 2個のフエニル基により置換されていてもよ い C卜 6アルキル基を表し、
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
Pは、 3または 4を表し、
qは、 0〜 3の整数を表す。 )
2. Zが Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
3. Zが C Hを表す、 請求項 1に記載の化合物。 138
4. pが 3または 4を表し、 qが 0または 1を表す、 請求項 1 3のいずれ か一項に記載の化合物。
5. Aが、 下記基を表す、 請求項 1 4のいずれか一項に記載の化合物 t
Figure imgf000144_0001
R
(上記基中、 R
2
2
He tは少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5 7員複素環 式基を表し、 この複素環式基は他の飽和または不飽和の 5 7員炭素環または複 素環と縮合して二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基 は Cい 6アルキル基、 アミノ基、 C 2-6アルケニル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 C ,ー6アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基 (この C
6アルキル基、 アミノ基、 C2 6アルケニル基、 水酸基、 d 6アルコキシ基、 C
!-6アルコキシカルボニル基およびァラルキル基は、 d— 6アルキル基、 アル コキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよ い) により置換されていてもよい)
6 Aが、 下記基を表す、 請求項 '4のいずれか一項に記載の化合物 (
R23'
R23N=C- または R 23 - C=C-
R21NR22
(上記基中、
R21 R22 R23、 および R23'は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 水酸基、 C ! - 6アルコキシカルボニル基、
C2- 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 C ! - 6アルキル基、 d— 6アルコ キシ基、 水酸基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 C2— 6アルケニル基、 またはァ ラルキル基はハロゲン原子、 C,-6アルコキシ基、 アミノ基、 〇ぃ6アルキル基、 139 または水酸基により置換されていてもよく、 あるいは
R 21および R23は一緒になつて
基一 (CH2) 4—、
基— (CH 3_、
基一 CHR24CH2CH2— (R24は d— 6アルキル基、 アミノ基、 または水酸基 を表し、 このアミノ基および水酸基は d— 6アルキル基、 アルコキシカルボ ニル基、 ァラルキル基、 またはァラルキルォキシカルボニル基により置換されて いてもよい) 、
基— CH2CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す) 、
fe—し ll2し ΓΪ2一、
基— CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す) 、
基— CR25=CR26— (R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または d-sアルキル基を表すか、 あるいは R 25および R 26は一緒になつ て一 CH = CH— CH = CH―、 —CR24=CH— CH二 CH— (R24は前記と 同様の意味を示す) 、 — CH=CR24— CH = CH— (R24は前記と同様の意味 を示す) 、 一 N二 CH— CH=CH―、 または— CH二 N— CH = CH—を形成 してもよい)
を形成していてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて、
=CH - CH = CH -、
=CH— CH = N—、 または
=CH— N=CH—
を形成し、 かつ R 22は R 21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい)
7. Dが、 >NH、 〉CH2、 または一 NH— CH2—表す、 請求項 1〜 6の いずれか一項に記載の化合物。
8. Qが、 〉C = 0または >CH2を表す、 請求項 1〜7のいずれか一項に記 140 載の化合物。
9. mおよび nが、 それそれ 0~2の整数を表す、 請求項 1〜8のいずれか 一項に記載の化合物。
0. Aが下記基
R23'
R23N=C- R23-C=C- または
R21NR22 R2 NR22
(上記基中、 R21、 R22、 R2 および R23'は、 請求項 6で定義された内容と同 様である) を表し、
0が>^[11または一^[11— 0112—を表し、
Zが Nを表し、
Qが >C = 0または >CH2を表し、
R9が、 水素原子、 アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 アルキ ル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 C卜 6アルコキシ基、 アミノ基、 または 水酸基により置換されていてもよく、
Jが、 C アルキニル基により置換されていてもよいメチレン鎖を表し、 R1Gが、 水素原子、 水酸基、 またはアミノ基を表し、 水酸基は Cい 6アルキル基 で置換されていてもよく、 アミノ基は、 Ci アルキル基、 ァセチル基、 d— 6ァ ルキルカルボニル基、 d アルキルスルホニル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキ シカルボニル基 (フエニル部分は Cい 6アルキル基、 C卜 アルコキシ基、 カルボ キシル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されて いてもよい) 、 または— S ( = 0) 2 - (CH V— R14 (Vは 0〜4の整数を 表し、 R14は一 OH、 一 OAc (Acはァセチル基を表す) 、 フエニル基 (フエ 二ル基は Ci— 6アルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 水酸基、 ニト 口基、 アミノ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい) 、 ピリジル 基、 チオフヱニル基、 またはモルホリル基を表す) により置換されていてもよく、 mおよび nが、 それそれ、 0〜 2の整数を表し、 141 pが 3または 4を表し、
qが 0または 1を表す
請求項 1に記載の化合物。
1 1. 下記からなる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物:
1. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - {3— (ピリミジン 一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 -ブチルエステル
2. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - {3— (ピリミジン 一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] プロピオン酸
3. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— {3— ( 1, 4, 5: 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾ ィルァミノ] プロピオン酸
4. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4—
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸 丄-ブチルエステル
5. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4—
{ (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
6. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4—
{ (3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
7. ( 2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4一
{ (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸 JL-プチルエステル
8. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4—
{ (3R) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロピオン酸
9. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4— 142
{ (3R) 一 ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
10. (2 S) - (ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— [3—フルォロ -4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 プチルエステル
1 1. (2 S) —ァミノ一 3— [3—フルォロ一 4一 { (3 S) 一 (ピリミジ ンー 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 ブチルエステル
12. 3— [3—フルォロ一 4一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] _ (2 S) — { (4—メ トキシ ベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸 1-ブチルエステル
13. 3- [3—フルオロー 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] ― (2 S) — { (4ーメ トキシ ベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
14. 3- [3—フルオロー 4— { (3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒド 口ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] -
( 2 S) 一 { (4ーメ トキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
15. 3— [3—フルォロ一 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] 一 (2 S) - { (4ーヒドロキ シベンゼンスルホニル) アミノ} プロピオン酸
16. 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) — ( 1, 4, 5, 6—テトラヒド 口ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] 一
(2 S) - { (4—ヒドロキシベンゼンスルホニル) アミノ} プロビオン酸
17. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2, 3—ジフルオロー 4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾ ィルァミノ] プロピオン酸 丄-ブチルエステル
18. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2, 3—ジフルオロー 4 一 { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } べンゾ ィルァミノ] プロピオン酸 143
19. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2, 3—ジフルオロー 4 - { ( 3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸
20. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—クロ口一 4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 丄-ブチルエステル
21. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロ口一 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
22. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロロー 4一 { (3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピベリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
23. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { ( 3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸 上-プチルエステル
24. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3 _ [4— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸
25. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4 - { (3 S) - ( 1 , 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィ ル} ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
26. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリ ジン一 2—ィルァミノ) ビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン 酸 丄-プチルエステル
27. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { (3 S) — (ピリ ジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン 酸
28. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—フルオロー 4一 { (3 S) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル 1 ベンゾィ 144 ルァミノ] プロピオン酸 丄-ブチルエステル
29. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—フルオロー 4一
{ (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィ ルァミノ] プロビオン酸
30. ( 2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4_
{ (3 S) — ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピ ペリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸
31. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—クロロー 4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 1-ブチルエステル
32. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口一 4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2 _ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
33. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—クロ口一 4一 { (3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピベリジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
34. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (4 S) —メ トキ シ一 (2R) —メチルー (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン — 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 プチルエステル
35. (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4一 { (4 S) —メ トキ シ一 (2R) —メチル一 (3R) — (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピべリジン — 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロピオン酸
36. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (4 S) ーメ トキ シ一 (2R) —メチルー (3R) — ( 1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン 一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
37. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } 一 2—トリフルォロメチルべ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 t-ブチルエステル
38. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリ 145 ミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } — 2—トリフルォロメチルべ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
39. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) 一 ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィ ル} — 2—トリフルォロメチルペンゾィルァミノ] プロビオン酸
40. ( 2 S) - (ベンジルォキシカルボニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 上-プチルエステル
41. (2 S) ーァミノ一 3— [4- { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 丄-プチルェ ステル
42. 3 - [4— { ( 3 S) ― (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] ― ( 2 S) ― { (チオフヱン一 2—スルホニル) アミノ} プロピオン酸 丄-ブチルエステル
43. 3— [4 - { ( 3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] ― ( 2 S) — { (チォフェン一 2—スルホニル) アミノ} プロピオン酸
44. 3— [4一 { (3 S) - ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 ( 2 S) —
{ (チォフェン一 2—スルホニル) アミノ} プロピオン酸
5 1. (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) アミノー 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 丄-ブチルエステル
52. (2 S) — (ピリジン一 3—スルホニル) アミノー 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
53. (2 S) - (ピリジン一 3—スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) - ( 1, 4, 5 , 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピベリジ ンー 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 146
54. (2 S) — (ブタン一 1一スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸 1-ブチルエステル
55. (2 S) — (ブタン一 1一スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
56. (2 S) _ (ブタン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4— { (3 S) 一 ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一
1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸
57. (2 S) 一ベンゾィルアミノー 3— [4— { (3 S) 一 (ピリミジン一
2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロビオン酸 丄 -ブチルエステル
58. (2 S) 一ベンゾィルアミノー 3— [4 - { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
59. (2 S) —ベンゾィルアミノー 3— [4— { (3 S) - ( 1, 4, 5,
6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾ ィルァミノ] プロピオン酸
60. (2 S) - (3—ァセトキシプロパン.一 1—スルホニル) ァミノ— 3— [4— { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ぺ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 i-ブチルエステル
61. (2 S) — (3—ァセトキシプロパン一 1一スルホニル) ァミノ一 3— [4— { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロピオン酸
62. (2 S) 一 ( 3—ァセトキシプロパン一 1一スルホニル) アミノー 3— [4- { (3 S) - ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルアミ ノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
63. (2 S) - (3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) アミノー 3— [4- { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1ーィル } ぺ ンゾィルァミノ] プロビオン酸 t -ブチルエステル 147
64. (2 S) - ( 3—ヒドロキシプロパン一 1一スルホニル) ァミノ一 3— [4 - { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベ ンゾィルァミノ] プロビオン酸
65. (2 S) — (3—ヒドロキシプロパン一 1—スルホニル) ァミノ一 3— [4- { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テトラヒドロビリミジン一 2—ィルアミ ノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルァミノ] プロピオン酸
66. (2 S) — (モルホリン— 4—スルホニル) アミノー 3— [4一 { (3 S) 一 (ピリミジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸 丄-ブチルエステル
69. (2 S) —ヒドロキシ一3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 ベンゾヒ ドリルエステル
70. (2 S) —ヒドロキシ一 3— [4- { (3 S) - (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
71. (2 S) ーヒドロキシ一 3— [4— { (3 S) - (1, 4, 5, 6—テ トラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァ ミノ] プロピオン酸
72. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4- { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン 酸 i-ブチルエステル
73. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4 - { (3 S) - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン 酸
74. (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) 一 (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) ァゼパン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
75. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4一 { (3 S) 一グァニ ジノビペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 丄-ブチルエス テル 148
76. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) —グァ二 ジノピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
77. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— { (3 S) - (6— ヒドロキシビリジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1—ィル } ペンゾィルアミ ノ] プロビオン酸 1-プチルエステル
78. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4- { (3 S) 一 ( 6 - ヒドロキシピリジン一 2—ィルァミノ) ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミ ノ] プロピオン酸
89. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- [2 - { (ピリミジン —2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1一ィル] ペンゾィルァミノ] プロピオ ン酸 i—ブチルエステル
90. (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4- [2 - { (ピリミジン —2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1—ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオ ン酸および
91. (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— [2— { (1, 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィルァミノ) メチル } ピロリジン一 1一ィル] ベンゾィルァミノ] プロピオン酸。
12. 請求項 1〜 11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなる、 医薬組成物。
13. インテグリン αν ?3により媒介される疾患の治療に用いられる、 請求 項 12に記載の医薬組成物。
14. 細胞接着阻害が治療上有効である疾患の治療に用いられる、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。
15. GP I I b/I I I a拮抗作用および/または血小板凝集阻害作用 が治療上有効である疾患の治療に用いられる、 請求項 12に記載の医薬組成物。 149
1 6 . 心血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその 転移、 免疫疾患、 および骨疾患からなる群から選択される疾患の治療に用いられ る、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。
1 7 . 心血管系疾患が、 急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚、 P T C A/ステント 術後の再狭窄、 不安定狭心症、 環動脈症、 P T C A/ステント術後の狭心症、 お よび動脈硬化症 (特にァテローム性動脈硬化症) から選択され、 血管新生に関連 する疾患が、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性血管合併症、 および血管移植から選択さ れ、 脳血管疾患が脳梗塞であり、 癌およびその転移が固形癌およびその転移であ り、 免疫疾患が関節炎 (特にリウマチ関節炎) であり、 骨疾患が、 骨粗鬆症、 高 カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能亢進症、 関節周囲の爛れ、 およびパジ エツト病から選択される、 請求項 1 6に記載の医薬組成物。
1 8 . 血小板血栓症もしくは血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 体外 循環時の血液凝固の抑制、 または血栓性血小板減少性紫斑病もしくは溶血性尿毒 症症候群の治療に用いられる、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。
1 9 . 血小板凝集阻害剤として用いられる、 請求項 1 2に記載の医薬組成物。
2 0 . インテグリンひ v ? 3により媒介される疾患、 細胞接着阻害が治療上有 効である疾患、 および G P I I b/ I I I a拮抗作用および/または血小板凝集 阻害作用が治療上有効である疾患からなる群から選択される疾患の治療用薬剤 の製造のための、 請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
2 1 . 有効量の請求項 1〜 1 1のいずれか一項に記載の化合物またはその 薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、 薬学上許容される担体とともにヒトを含 む哺乳類に投与することを含んでなる、 ィンテグリンひ v ? 3により媒介される疾 150 患、 細胞接着阻害が治療上有効である疾患、 および GP I I b/I I I a拮抗作 用および/または血小板凝集阻害作用が治療上有効である疾患からなる群から選 択される疾患の治療法。
22. 式 (IX) の化合物:
Figure imgf000156_0001
m
(上記式中、 R27および R28は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 水 酸基、 Cい 4アルコキシ基、 または d- 4アルキル基を表し、 Xは水酸基、 アジド 基、 または保護されていてもよいアミノ基を表し、 R8、 IT1 および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合している。 )
の製造法であって、
式 (X) の化合物:
Figure imgf000156_0002
(上記式中、 R8、 I 11、 および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 窒 素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結 合している。 )
と、 式 (XI) の化合物: 151
Figure imgf000157_0001
(上記式中、 X、 R2\ および R28は、 上記で定義された内容と同義である。 ) とを反応させることを含んでなる方法。
23. 式 ( ' ) の化合物
Figure imgf000157_0002
(上記式中、 R8、 R' および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 R 2 R2 8s および Xは、 請求項 22で定義された内容と同義であり、 窒素原子は フエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合してい る。 )
の製造法であって、
式 (XI I) の化合物:
Figure imgf000157_0003
m
(上記式中、 R8、 I 11、 および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 R 2 R28、 および Xは、 請求項 22で定義された内容と同義であり、 Lは脱離基 を表し、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエ ニル基と結合している。 )
を分子内閉環反応により環化させる工程を含んでなる方法。 152
24. 分子内閉環反応の前に、 請求項 22に記載の式 (XI) の化合物の二 級水酸基を脱離基 Lに変換することにより式 (XI I) の化合物を製造する工程 を更に含んでなる、 請求項 23に記載の製造法。
25. R27および R28が下記からなる群から選択される基を表すことを特徴 とする、 請求項 22〜24のいずれか一項に記載の製造法:
一 R27が水素原子であり、 R28がメトキシ基である、
一 R27がメチル基であり、 R28が水酸基である、 および
- R27がメチル基であり、 R28がメ トキシ基である。
26. 式 (X ) の化合物
Figure imgf000158_0001
rn
(上記式中、 R8、 R"、 および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 R 27、 R28、 および Xは、 請求項 22で定義された内容と同義であり、 R29は水酸 基または脱離基を表し、 窒素原子はフエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ 位においてフエニル基と結合している。 )
27. R27および R 28が下記からなる群から選択される基を表すことを特徴 とする、 請求項 26に記載の化合物:
- R27が水素原子であり、 R28がメ トキシ基である、
- R27がメチル基であり、 R28が水酸基である、 および
- R27がメチル基であり、 R28がメ トキシ基である。
28. 式 ( ' ) の化合物 c 153
Figure imgf000159_0001
(上記式中、 R8、 Rl および nは請求項 1で定義された内容と同義であり、 R 2 R2 および Xは、 請求項 22で定義された内容と同義であり、 窒素原子は フエニル基のオルト位、 メタ位、 またはパラ位においてフエニル基と結合してい る。 )
29. R27および R28が下記からなる群から選択される基を表すことを特徴 とする、 請求項 28に記載の化合物:
一 R27が水素原子であり、 R28がメ トキシ基である、
一 R27がメチル基であり、 R28が水酸基である、 および
一 R27がメチル基であり、 R28がメトキシ基である。
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