WO2001025295A1 - Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers, said non-crosslinked copolymers containing at least one polysaccharide.
- the invention also relates to a process for the preparation of these copolymers and their use in particular as a support in pharmaceutical compositions.
- the subject of the invention is therefore crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers and a crosslinking agent comprising at least two amino functions; each non-crosslinked polycarboxylic copolymer comprises at least one non-crosslinked polysaccharide linked by covalent bond to at least one other non-crosslinked non-saccharide polymer. Finally, at least one of the polysaccharides and non-saccharide polymers, constituents of the same non-crosslinked copolymer, is polycarboxylic.
- a copolymer according to this aforementioned international application contains at least one polycarboxylic polysaccharide and at least one other polycarboxylic polymer which is not a polysaccharide (lines 16-18 on page 1 of application WO98 / 08897).
- the process which consists in mixing in aqueous solution the polycarboxylic polymers of the two types (polysaccharides and non-polysaccharides), does not allow to exclude the existence, in the final crosslinked copolymer, of heterogeneities resulting from crosslinking reactions either between polysaccharides only, or between non-polysaccharide carboxylic polymers only.
- the present application therefore proposes to solve this problem by first preparing copolymers between the two starting species (polycarboxylic polysaccharide polymer on the one hand and non-saccharide polycarboxylic polymer on the other hand), then crosslinking the copolymers thus obtained ; this makes it possible to exclude possible heterogeneities insofar as a covalent bond pre-exists at the crosslinking reaction.
- the invention therefore provides new crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers.
- copolymers according to the invention are advantageously prepared in an aqueous medium.
- the polysaccharide can be polycarboxylic or not.
- the non-saccharic polymer can be polycarboxylic or not. If one of these two polymers is non-polycarboxylic, the other is necessarily polycarboxylic in order to make crosslinking possible.
- the two saccharide and non-saccharide polymers can both be polycarboxylic.
- Non-crosslinked non-polycarboxylic polysaccharides can be chosen, for example, from agarose, agaropectin, amylose, amylopectin, arabino-galactan, carrageenans, cellulose or methylcellulose, chitosan, dextran , keratan sulfate, fucans and fucoidans, tragacanth, arabic, carob and guar gums, or pullulan, or their substituted non-carboxylic derivatives.
- the non-crosslinked polycarboxylic polysaccharides can be chosen, for example, from glycosaminoglycans, pectinic acid (pectin), alginic acid (alginate), poly (sialic acids) such as colominic acid, xanthan, derivatives carboxylates of the non-carboxylic polysaccharides mentioned above and in particular those of dextran such as carboxymethyldextrans and their derivatives, or alternatively carboxylic derivatives of cellulose such as carboxymethylcelluloses.
- glycosaminoglycans pectinic acid (pectin), alginic acid (alginate), poly (sialic acids) such as colominic acid, xanthan, derivatives carboxylates of the non-carboxylic polysaccharides mentioned above and in particular those of dextran such as carboxymethyldextrans and their derivatives, or alternatively carboxylic derivatives of cellulose such as carboxymethylcelluloses.
- glycosaminoglycans mention may be made of hyaluronic acid and its derivatives, chondroitin sulfate, heparin, dermatan sulfate, heparan sulfate or a mixture of the latter.
- non-crosslinked non-saccharide polycarboxylic polymers mention may be made of poly (glutamic acid), poly (aspartic acid), poly (maleic acid), poly (succinic acid), poly (itaconic acid), poly ( malic acid) or poly (fumaric acid), polycarboxylic acrylic polymers such as poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid) or copolymers of the latter such as Eudragits® L and S.
- non-crosslinked and non-saccharide non-polycarboxylic polymers that may be mentioned are poly (vinyl acetate), poly (vinyl alcohol), poly (acrylic esters), poly (methacrylic esters), poly (methacrylamides) and poly (acrylamides).
- polycarboxylic polymers saccharide or not, includes polymers as defined above but also the partially substituted derivatives of these polymers such as, for example, esters, amides and partially derivatives or totally substituted of these polymers such as the salts of these polycarboxylic polymers.
- a more particular subject of the invention is crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the polysaccharide is polycarboxylic.
- the polysaccharide is polycarboxylic.
- it is chosen from pectinic acid (pectin), alginic acid (alginate), glycosaminoglycans, and preferably hyaluronic acid, chondroitin sulphate, heparin, dermatan sulphate, sulphate d heparan or a mixture thereof.
- the invention relates more particularly to crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the polysaccharide is non-polycarboxylic.
- the polysaccharide is non-polycarboxylic.
- it is chosen from agarose, agaropectin, amylose, amylopectin, arabino-galactan, carraghenanes, cellulose or methylcellulose, chitosan, dextran, keratan sulfate, fucans and fucoidans, tragacanth, arabic, carob and guar gums, or pullulan.
- a more particular subject of the invention is crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the non-crosslinked non-saccharide polymer is polycarboxylic.
- the non-crosslinked non-saccharide polymer is polycarboxylic.
- it is chosen from polycarboxylic acrylic polymers, and more particularly poly (acrylic acid) or poly (methacrylic acid).
- the invention more particularly relates to crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the non-crosslinked non-saccharide polymer is non-polycarboxylic.
- the non-crosslinked non-saccharide polymer is non-polycarboxylic.
- it is chosen from poly (vinyl acetate), poly (vinyl alcohol), poly (acrylic esters), poly (methacrylic esters), poly (methacrylamides) and poly (acrylamides).
- the non-crosslinked polycarboxylic copolymers according to the invention are linked to each other by a crosslinking agent.
- This crosslinking agent comprises at least two amino functions which are capable of reacting with the free carboxylic functions of said non-crosslinked carboxylic copolymers. It can be chosen, for example, from proteins, polyamines, triamines, diamines, natural or synthetic amino acids, or derivatives of the compounds as defined above such as, for example, their salts, their esters or their amides. Among the amino acids, there may be mentioned, for example, arginine, lysine, histidine and ornithine.
- the diamines mention may be made of ethylenediamine, butanediamine, hexanediamine, heptanediamine, octanediamine or dodecanediamine.
- the polyamines mention may be made of chitosan, poly (ethylene imines), poly (amino acids) such as polylysine or polyomithine, as well as the copolymers of these polyamines.
- the crosslinking agent can also be chosen from compounds such as spermine, spermidine, melamine, guanidine or diethylenetriamine.
- the subject of the invention is also copolymers as defined above, in which the crosslinking agent is chosen from diamines, natural or synthetic amino acids or polyamines, and preferably diamines.
- the crosslinking agent used is a diamine and advantageously hexanediamine.
- a more particular subject of the invention is also crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the polysaccharide is a polysaccharide degradable by the microbial flora of the colon such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, pectinic acid , heparin, dextran, chitosan, amylose, pectin, alginates or xanthan, and more particularly chondroitin sulfate or chitosan.
- the polysaccharide is a polysaccharide degradable by the microbial flora of the colon such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, pectinic acid , heparin, dextran, chitosan, amylose, pectin, alginates or xanthan, and more particularly chondroitin sulfate or chitosan.
- a more particular subject of the invention is crosslinked copolymers as defined above, characterized in that the polysaccharide is chondroitin sulfate, the non-saccharide polymer is chosen from poly (acrylic acid) and poly (methacrylic acid), and the crosslinking agent is hexanediamine.
- a subject of the invention is also a process for the preparation of crosslinked copolymers as defined above, said process characterized in that said non-crosslinked polycarboxylic copolymers constituting the crosslinked copolymer are reacted, in the presence of an activator and a crosslinking agent comprising at least two amino functions, in an appropriate reaction medium.
- the preparation of crosslinked copolymers as defined above is carried out in an aqueous medium.
- aqueous medium means a medium containing only water or water mixed with one or more solvents miscible with water such as, for example, acetone, lower alcohols such as ethanol, or acids.
- Other agents such as N-hydroxysuccinimide, which may promote crosslinking, can also be used.
- the aqueous medium only comprises water.
- the implementation of the process according to the invention can be carried out in different ways by varying the order of reaction of the different reagents.
- the process can consist in mixing together the non-crosslinked polycarboxylic copolymers and the crosslinking agent, then in adding the activator.
- the crosslinking method according to the invention can also consist in mixing together the non-crosslinked polycarboxylic copolymers and the activator, then in adding the crosslinking agent.
- the process can also consist in crosslinking one of the non-crosslinked polycarboxylic copolymers constituting the copolymer crosslinked, by mixing this said non-crosslinked copolymer with the crosslinking agent then the activator or else with the activator then the crosslinking agent, then to add to the reaction medium at least one other uncrosslinked polycarboxylic copolymer, for the crosslink with said copolymer present in the reaction mixture.
- the reagents brought into contact can be dissolved beforehand in the chosen reaction medium.
- the non-crosslinked polycarboxylic copolymers and the crosslinking agent are mixed together in an aqueous medium until solubilization and then the activator is added.
- the process is carried out at a temperature between -30 and 100 ° C, preferably between 0 and 40 ° C and very preferably at 4 ° C.
- the temperature for implementing the crosslinking process is obviously lower at the degradation or decomposition temperatures of the reactants brought into contact.
- the relative proportions of the reactants that are the non-crosslinked polycarboxylic copolymers, the crosslinking agent and the activator, can vary according to the characteristics of the copolymers sought.
- the non-crosslinked polycarboxylic copolymers can vary in a molar ratio of between 0.01 and 100.
- the molar ratio of the crosslinking agent relative to the total carboxylic functions can vary between 0.01 and 100.
- the molar ratio of the activator with respect to the total carboxylic functions can vary between 0.01 and 100.
- the activator can be chosen from the coupling agents conventionally used in peptide synthesis.
- the activator can be chosen, for example, from carbodiimides, derivatives of quinolines or mixed anhydrides.
- carbodiimides mention may be made of hydrohalides such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl carbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexyl- N '- (2-morpholinoethyl) carbodiimide (CMC) .
- quinoline derivatives mention may be made of 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), N-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy-1,2-dihydroquinoline (IIDQ) - toxycarbonyl-2-methoxy-1,2-dihydroquinoline (EVEDQ), N-isobutoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (IEDQ).
- mixed anhydrides mention may be made of chloroformates and more particularly isobutylchloroformate (IBC).
- the activator used is N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl carbodiimide hydrochloride.
- the invention also relates to a process for the preparation of crosslinked copolymers as defined above, in which the activator is chosen from carbodiimides, quinoline derivatives and mixed anhydrides.
- the non-crosslinked copolymers can be obtained for example by coupling the corresponding polymers or by radical polymerization from the polysaccharide and the monomer of the non-saccharide polymer.
- the subject of the invention is also a process for the preparation of non-crosslinked copolymers as defined above, said process characterized in that grafting is carried out on the polysaccharide, in an aqueous medium under an inert atmosphere and in the presence of a catalyst, the monomer of the non-saccharide polymer, a monomer which will then polymerize under these reaction conditions.
- aqueous medium means a medium containing only water or water mixed with one or more solvents miscible with water such as, for example, acetone, lower alcohols such as ethanol or well acids.
- the pH value of the reaction medium is adapted to the reagents involved.
- the catalyst used is chosen from the catalysts commonly used by those skilled in the art, for example ceric ions.
- the process is carried out at a temperature between -30 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C and very preferably at 40 ° C.
- the process implementation temperature is obviously lower than the temperatures degradation or decomposition of the reactants
- the relative proportions of the reactants which are the polysaccharides, the monomers of the non-saccharide polymers and the catalytic agent, can vary according to the characteristics of the crosslinked copolymers sought.
- the proportions of the reactants are defined as a function of the desired molecular weights of the non-crosslinked polycarboxylic copolymers.
- the non-crosslinked polymers can vary in a unit ratio of between 0.01 and 100 relative to the saccharide units.
- crosslinked copolymers according to the invention can be used, for example, in the pharmaceutical, cosmetic, biomedical, veterinary, chemical, agrochemical or agrifood fields.
- the subject of the invention is a pharmaceutical composition containing at least one active principle and, as inert support or excipient, at least one crosslinked copolymer according to the invention.
- the expression active principle designates any substance or mixture of substances having a therapeutic activity.
- Such a composition can be produced from these various components by any conventional technique known to those skilled in the art. It may be, for example, in the form of matrix tablets, tablets coated with the copolymers of the present invention, multilayer tablets, matrix pellets, pellets or microparticles coated with the copolymers of the present invention. These microparticles and pellets may or may not be contained in capsules. It can also be in the form of microparticles or nanoparticles of which at least one of the constituents is a copolymer of the present invention or else in any other form allowing oral administration. It can also be presented in any other form suitable for the chosen or appropriate mode of administration such as suppositories or preparations for local application or for injection.
- the quantity of the active principle allowing an effective pharmacological action, in particular therapeutic can vary according to the nature of the active principle, the age and / or the disease of the patient to be treated.
- a copolymer according to the invention can be used for a prolonged release of the active principle.
- the present invention therefore also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for a controlled release of the active principle or principles which it contains.
- compositions can also have other characteristics which possibly depend on the characteristics of the starting polymers such as bioadhesion.
- a pharmaceutical composition according to the invention can also be used as a bioadhesive pharmaceutical system.
- the present invention therefore also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention as a bioadhesive system.
- compositions as defined above in which the polysaccharide is degradable by the flora of the colon can also be used as a specific release system in the colon by the action of the microbial flora.
- the concept of specific release at the level of the colon by action of the microbial flora is based on the property of the colon to possess a very abundant microbial flora which, moreover, has the potential to metabolize substances weakly or not degraded by the part high of the digestive tract.
- Such compositions are particularly suitable for conveying active principles intended for the treatment of colon diseases, which makes it possible to increase their effectiveness and to reduce their side effects.
- compositions are also particularly suitable for conveying active principles which are absorbed more effectively at the level of the colon such as steroids or xanthine. Their direct administration at the level of the colon makes it possible to increase their effectiveness.
- compositions are also particularly suitable for conveying active ingredients which are degraded in the upper parts of the digestive tract.
- peptides and proteins of natural or synthetic origin as well as pharmacologically active fragments such as oral vaccines, insulin, contraceptive peptides, plasminogen activating peptides, growth peptides and others peptides involved in hormonal regulations.
- chondroitin sulfate 250 mg are dissolved at 40 ° C. in 40 ml of a 0.2 M solution of 0.2 M HNO 3 previously degassed. 3.625 ml of a solution of cerium ions (of concentration 8.10 2 mole liter in 0.2 M HNO 3 previously degassed) and 2.5 ml of methacrylic acid are added thereto.
- the reaction is carried out at 40 ° C for about 50 minutes with stirring. After cooling, the pH is brought back to 7 with sodium hydroxide. A 1 M citrate solution is added.
- the final medium is then filtered through a 10 kilo-dalton pore size membrane by tangential diafiltration. Analysis of the purified copolymer can be carried out on the solution thus obtained or after a lyophilization step.
- the molecular weight of the copolymer is evaluated by gel permeation chromatography in aqueous phase (0.2 N NaCl medium). The columns are calibrated with dextran standards of molecular mass between 40,000 and 400,000.
- the masses are expressed in mass average molecular mass (Mw) and molecular mass at the peak of the chromatogram, representing the majority of the macromolecular population (Mp).
- Copolymer 1 - 1.39.10 +2 meqNaOH (PMA + CS),
- the 13 C NMR spectrum of the copolymer comprises the characteristic peaks of CS and PMA, namely respectively the mass between 51 and 105 ppm corresponding to the carbons carried by the glucuronics and galactosamine, the characteristic peak of N- acetyl centered at 175 ppm, and the signals corresponding to the methyls (19.2 ppm) and the carboxyls (186.4 ppm) of polymethacrylic acid.
- this spectrum also includes the signals which do not belong to either of the two entities (119.8 and 181.4 ppm) and which are attributed to the links between the CS and the PMA. This analysis highlights the polymerization of methacrylic acid on the CS.
- Example 2 Synthesis of Chondroitin Sulfate-Co-Polymethacrylic Acid Copolymers of Molecular Mass and Variable CS / PMA Ratio.
- chondroitin sulfate 250 mg are dissolved at 40 ° C. in 40 ml of a previously degassed HNO 3 XM solution.
- the reaction is carried out at 40 ° C for about 50 minutes with stirring. After cooling, the pH is brought back to 7 with sodium hydroxide. A 1M citrate solution is added. The final medium is then filtered through a 10 kilo-dalton pore size membrane by tangential diafiltration.
- Analysis of the purified copolymer can be carried out on the solution thus obtained or after a lyophilization step.
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Abstract
L'invention concerne des copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés, lesdits copolymères non rét iculés contenant au moins un polysaccharide. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces copolymères et leur utilisation notamment comme support dans les compositions pharmaceutiques.
Description
Copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés
L'invention concerne des copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés, les dits copolymères non réticulés contenant au moins un polysacchande. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces copolymères et leur utilisation notamment comme support dans les compositions pharmaceutiques.
L'invention a ainsi pour objet des copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés et d'un agent de réticulation comprenant aux moins deux fonctions aminés ; chaque copolymère polycarboxylique non réticulé comprend au moins un polysacchande non réticulé lié par liaison covalente à au moins un autre polymère non réticulé non saccharidique. Enfin au moins un des polysaccharides et polymères non saccharidiques, constituants du même copolymère non réticulé, est polycarboxylique.
Dans la demande WO98/08897, la déposante a revendiqué des copolymères réticulés, à base de polymères polycarboxyliques non réticulés, les dits copolymères contenant au moins un polysaccharide polycarboxylique. Ainsi, un coplymère selon cette demande internationale précitée, contient au moins un polysaccharide polycarboxylique et au moins un autre polymère polycarboxylique qui n'est pas un polysaccharide (lignes 16-18 de la page 1 de la demande WO98/08897). Cependant, le procédé qui consiste à mélanger en solution aqueuse les polymères polycarboxyliques des deux types (polysaccharidiques et non polysaccharidiques), ne permet pas d'exclure l'existence, dans le copolymère réticulé final, d'hétérogénéités résultant de réactions de réticulation soit entre polysaccharides uniquement, soit entre polymères carboxyliques non polysaccharidiques uniquement.
La présente demande propose donc de résoudre ce problème en préparant tout d'abord des copolymères entre les deux espèces de départ (polymère polysaccharide polycarboxylique d'une part et polymère polycarboxylique non-saccharidique d'autre part), puis à réticuler les copolymères ainsi obtenus ; ceci permet d'exclure d'éventuelles hétérogénéités dans la mesure où une liaison covalente pré-existe à la réaction de réticulation. L'invention propose donc de nouveaux copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés.
L'association d'un polysaccharide avec un autre type de polymère, permet de moduler les propriétés des polysaccharides telles que l'hydrophilie. On peut ainsi obtenir des copolymères avec des propriétés de dégradation appropriées en fonction de leurs
applications. Par ailleurs, les copolymères selon l'invention, sont avantageusement préparés en milieu aqueux.
Selon l'invention, le polysaccharide peut être polycarboxylique ou non. De même, le polymère non saccharique peut être polycarboxylique ou non. Si l'un de ces deux polymères est non polycarboxylique, l'autre est nécessairement polycarboxylique afin de rendre possible la réticulation. Les deux polymères saccharidique et non saccharidique peuvent être tous les deux polycarboxyliques.
Les polysaccharides non polycarboxyliques non réticulés peuvent être choisis, par exemple, parmi l'agarose, l'agaropectine, l'amylose, l'amylopectine, l'arabino-galactane, les carraghenanes, la cellulose ou la methylcellulose, le chitosane, le dextrane, le sulfate de kératane, les fucanes et fucoïdanes, les gommes d'adragante, arabiques, de caroube et de guar, ou le pullulane, ou encore leurs dérivés substitués non carboxyliques.
Les polysaccharides polycarboxyliques non réticulés peuvent être choisis, par exemple, parmi les glycosaminoglycanes, l'acide pectinique (pectine), l'acide alginique (alginate), les poly(acides sialiques) tels que l'acide colominique, le xanthane, les dérivés carboxyliques des polysaccharides non carboxyliques cités précédemment et notamment ceux du dextrane tels que les carboxyméthyldextranes et leurs dérivés, ou encore les dérivés carboxyliques de la cellulose tels que les carboxyméthylcelluloses. Parmi les glycosaminoglycanes, on peut citer l'acide hyaluronique et ses dérivés, la chondroïtine sulfate, l'héparine, le sulfate de dermatane, le sulfate d'héparane ou un mélange de ces derniers.
Parmi les polymères polycarboxyliques non réticulés non saccharidiques, on peut citer le poly(acide glutamique), le poly(acide aspartique), le poly(acide maléique), le poly(acide succinique), le poly(acide itaconique), le poly(acide malique) ou le poly(acide fumarique), les polymères acryliques polycarboxyliques tels que le poly(acide acrylique), le poly(acide méthacrylique) ou les copolymères de ces derniers tels que les Eudragits® L et S .
Parmi les polymères non polycarboxyliques non réticulés et non saccharidiques, on peut citer le poly(acétate de vinyle), le poly(alcool vinylique), les poly(esters acryliques), les poly(esters méthacryliques), les poly(méthacrylamides) et les poly(acrylamides).
L'expression polymères polycarboxyliques, saccharidiques ou non, comprend les polymères tels que définis ci-dessus mais également les dérivés partiellement substitués de ces polymères comme, par exemple, les esters, les amides et les dérivés partiellement
ou totalement substitués de ces polymères comme les sels de ces polymères polycarboxyliques.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polysaccharide est polycarboxylique. De préférence, il est choisi parmi l'acide pectinique (pectine), l'acide alginique (alginate), les glycosaminoglycanes, et de préférence l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, l'héparine, le sulfate de dermatane, le sulfate d'héparane ou un mélange de ces derniers.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polysaccharide est non polycarboxylique. De préférence, il est choisi parmi l'agarose, l'agaropectine, l'amylose, l'amylopectine, l'arabino-galactane, les carraghenanes, la cellulose ou la methylcellulose, le chitosane, le dextrane, le sulfate de kératane, les fucanes et fucoïdanes, les gommes d'adragante, arabiques, de caroube et de guar, ou le pullulane.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polymère non réticulé non saccharidique est polycarboxylique. De préférence, il choisi parmi les polymères acryliques polycarboxyliques, et plus particulièrement le poly(acide acrylique) ou le poly(acide méthacrylique).
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polymère non réticulé non saccharidique est non polycarboxylique. De préférence, il est choisi parmi le poly(acétate de vinyle), le poly(alcool vinylique), les poly(esters acryliques), les poly(esters méthacryliques), les poly(méthacrylamides) et les poly(acrylamides).
Les copolymères polycarboxyliques non réticulés selon l'invention, sont liés entre eux par un agent de réticulation. Cet agent de réticulation comprend au moins deux fonctions aminés qui sont susceptibles de réagir avec les fonctions carboxyliques libres des dits copolymères carboxyliques non réticulés. Il peut être choisi, par exemple, parmi les protéines, les polyamines, les triamines, les diamines, les acides aminés naturels ou synthétiques, ou les dérivés des composés tels que définis ci-dessus comme, par exemple, leurs sels, leurs esters ou leurs amides. Parmi les acides aminés, on peut citer, par exemple, l'arginine, la lysine, l'histidine et l'ornithine. Parmi les diamines, on peut citer l'éthylènediamine, la butanediamine, l'hexanediamine, l'heptanediamine, l'octanediamine ou la dodécanediamine. Parmi les polyamines, on peut citer le chitosane, les poly(éthylène imines), les poly(acide aminé) tels que la polylysine ou la polyomithine,
ainsi que les copolymères de ces polyamines. L'agent de réticulation peut également être choisi parmi les composés tels que la spermine, la spermidine, la mélamine, la guanidine ou la diéthylènetriamine. L'invention a également pour objet des copolymères tels que définis ci-dessus, dans lesquels l'agent de réticulation est choisi parmi les diamines, les acides aminés naturels ou synthétiques ou les polyamines, et préférentiellement les diamines. De préférence, l'agent de réticulation utilisé est une diamine et avantageusement l'hexanediamine.
L'invention a plus particulièrement pour objet également des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polysaccharide est un polysaccharide dégradable par la flore microbienne du colon tel que la chondroïtine sulfate, l'acide hyaluronique, l'acide pectinique, l'héparine, le dextrane, le chitosane, l'amylose, la pectine, les alginates ou le xanthane, et plus particulièrement la chondroïtine sulfate ou le chitosane.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le polysaccharide est la chondroïtine sulfate, le polymère non saccharidique est choisi parmi le poly (acide acrylique) et le poly (acide méthacrylique), et l'agent de réticulation est l'hexanediamine.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, ledit procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les dits copolymères polycarboxyliques non réticulés constituant le copolymère réticulé, en présence d'un activateur et d'un agent de réticulation comprenant au moins deux fonctions aminé, dans un milieu réactionnel approprié. De préférence, la préparation de copolymères réticulés tels que définis ci-dessus s'effectue en milieu aqueux. L'expression milieu aqueux signifie un milieu ne contenant que de l'eau ou de l'eau mélangée avec un ou plusieurs solvants miscibles à l'eau tel que, par exemple, l'acétone, les alcools inférieurs tels que l'éthanol, ou les acides. D'autres agents tels que la N-hydroxysuccinimide, susceptibles de favoriser la réticulation, peuvent également être utilisés. De préférence le milieu aqueux ne comprend que de l'eau. La mise en œuvre du procédé selon l'invention peut s'effectuer de différentes manières en faisant varier l'ordre de mise en réaction des différents réactifs. En effet, le procédé peut consister à mélanger ensemble les copolymères polycarboxyliques non réticulés et l'agent de réticulation, puis à rajouter l'activateur. Le procédé de réticulation selon l'invention peut consister également à mélanger ensemble les copolymères polycarboxyliques non réticulés et l'activateur, puis à rajouter l'agent de réticulation. Le procédé peut consister également à réticuler un des copolymères polycarboxyliques non réticulés constituant du copolymère
réticulé, en mélangeant ce dit copolymère non réticulé avec l'agent de réticulation puis l'activateur ou bien avec l'activateur puis l'agent de réticulation, puis à rajouter dans le milieu réactionnel au moins un autre copolymère polycarboxylique non réticulé, pour le réticuler avec le dit copolymère présent dans le mélange réactionnel. Lors de la mise en oeuvre du procédé, les réactifs mis en présence peuvent être préalablement solubilisés dans le milieu réactionnel choisi. De préférence, les copolymères polycarboxyliques non réticulés et l'agent de réticulation sont mélangés ensemble dans un milieu aqueux jusqu'à solubilisation puis l'activateur est rajouté. Le procédé est mis en oeuvre à une température comprise entre -30 et 100° C, de préférence entre 0 et 40° C et de manière très préférentielle à 4° C. La température de mise en oeuvre du procédé de réticulation est bien évidemment inférieure aux températures de dégradation ou de décomposition des réactifs mis en présence.
Les proportions relatives des réactifs que sont les copolymères polycarboxyliques non réticulés, l'agent de réticulation et l'activateur, peuvent varier selon les caractéristiques des copolymères recherchés. Les copolymères polycarboxyliques non réticulés peuvent varier dans un rapport molaire compris entre 0,01 et 100. Le rapport molaire de l'agent de réticulation par rapport aux fonctions carboxyliques totales peut varier entre 0,01 et 100. Le rapport molaire de l'activateur par rapport aux fonctions carboxyliques totales peut varier entre 0,01 et 100.
L'activateur peut être choisi parmi les agents de couplage classiquement utilisés en synthèse peptidique. Ainsi l'activateur peut être choisi, par exemple, parmi les carbodiimides, des dérivés des quinolines ou des anhydrides mixtes. Comme exemple de carbodiimides, on peut citer les hydrohalogénures tels que l'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthyl carbodiimide (EDC), le N-cyclohexyl- N'-(2-morpholinoéthyl) carbodiimide (CMC). Comme exemple des dérivés des quinolines, on peut citer la 2-éthoxy-N-éthoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoline (EEDQ), la N-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy-l,2-dihydroquinoline (IIDQ), la N-isobu- toxycarbonyl-2-méthoxy-l,2-dihydroquinoline (EVEDQ), la N-isobutoxycarbonyl- 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoline (IEDQ). Comme exemple d'anhydrides mixtes, on peut citer les chloroformâtes et plus particulièrement l'isobutylchloroformate (IBC). De préférence, l'activateur utilisé est l'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'- éthyl carbodiimide. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, dans lequel l'activateur est choisi parmi les carbodiimides, les dérivés des quinolines et les anhydrides mixtes.
Les copolymères non réticulés peuvent être obtenus par exemple par couplage des polymères correspondants ou par polymérisation radicalaire à partir du polysaccharide et du monomère du polymère non saccharidique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des copolymères non réticulés tels que définis ci-dessus, ledit procédé caractérisé en ce que l'on greffe sur le polysaccharide, en milieu aqueux sous atmosphère inerte et en présence d'un catalyseur, le monomère du polymère non saccharidique, monomère qui va ensuite polymériser dans ces conditions réactionnelles. L'expression milieu aqueux signifie un milieu ne contenant que de l'eau ou de l'eau mélangée avec un ou plusieurs solvants miscibles à l'eau tel que, par exemple, l'acétone, les alcools inférieurs tels que l'éthanol ou bien les acides. La valeur du pH du milieu réactionnel est adaptée aux réactifs mis en jeu. Le catalyseur utilisé est choisi parmi les catalyseurs communément utilisés par l'homme de l'art comme par exemple les ions cériques. Le procédé est mis en œuvre à une température comprise entre -30 et 100° C, de préférence entre 20 et 60° C et de manière très préférentielle à 40° C. La température de mise en œuvre du procédé est bien évidemment inférieure aux températures de dégradation ou de décomposition des réactifs mis en présence.
Les proportions relatives des réactifs que sont les polysaccharides, les monomères des polymères non saccharidiques et l'agent catalytique, peuvent varier selon les caractéristiques des copolymères réticulés recherchés. Les proportions des réactifs sont définies en fonction des masses moléculaires souhaitées des copolymères polycarboxyliques non réticulés. Les polymères non réticulés peuvent varier dans un rapport d'unité compris entre 0,01 et 100 par rapport aux unités de saccharide.
Les copolymères réticulés selon l'invention peuvent être utilisés, par exemple, dans les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, biomédicaux, vétérinaires, chimiques, agrochimiques ou agroalimentaires.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant au moins un principe actif et, à titre de support inerte ou d'excipient, au moins un copolymère réticulé selon l'invention. L'expression principe actif désigne toute substance ou mélange de substances ayant une activité thérapeutique.
Une telle composition peut être élaborée à partir de ces différents composants par toute technique classique connue de l'homme de l'art. Elle peut se présenter, par exemple, sous forme de comprimés matriciels, de comprimés enrobés par les copolymères de la présente invention, de comprimés multicouches, de pellets matriciels, de pellets ou des microparticules enrobés par les copolymères de la présente invention. Ces microparticules
et pellets peuvent être contenus ou non dans des capsules. Elle peut se présenter également sous forme de microparticules ou de nanoparticules dont l'un au moins des constituants est un copolymère de la présente invention ou bien sous toute autre forme permettant une administration orale. Elle peut se présenter également sous toute autre forme adaptée au mode d'administration choisi ou approprié telle que des suppositoires ou des préparations pour application locale ou pour injection. La quantité du principe actif permettant une action pharmacologique efficace, en particulier thérapeutique, peut varier en fonction de la nature du principe actif, de l'âge et/ou de la maladie du patient à traiter.
Grâce à son réseau réticulé, un copolymère selon l'invention peut être utilisé pour une libération prolongée du principe actif. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour une libération contrôlée du ou des principes actifs qu'elle contient.
De telles compositions peuvent également posséder d'autres caractéristiques qui dépendent éventuellement des caractéristiques des polymères de départ telles que la bioadhésion. Ainsi, une composition pharmaceutique selon l'invention peut également être utilisée en tant que système pharmaceutique bioadhésif. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention en tant que système bioadhésif.
Des compositions telles définies ci-dessus dans lesquelles le polysaccharide est dégradable par la flore du colon, peuvent également être utilisée en tant que système à libération spécifique au niveau du colon par action de la flore microbienne. Le concept de la libération spécifique au niveau du colon par action de la flore microbienne, est basé sur la propriété du colon de posséder une flore microbienne très abondante qui, de plus, a la potentialité de métaboliser des substances faiblement ou non dégradées par la partie haute du tube digestif. De telles compositions sont particulièrement adaptées pour véhiculer des principes actifs destinés au traitement des maladies du colon, ce qui permet d'augmenter leur efficacité et de diminuer leurs effets secondaires. Parmi ces principes actifs figurent les stéroïdes telles que la dexamethasone et l'hydrocortisone, les anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'acide 5-aminosalicylique, les antinéoplasiques tels que le methotrexate, le tamoxifène, les antispasmodiques et les agents chimiothérapiques. De telles compositions sont particulièrement adaptées également pour véhiculer des principes actifs qui sont absorbés de façon plus efficace au niveau du colon tels que les stéroïdes ou la xanthine. Leur administration directe au niveau du colon permet d'augmenter leur efficacité. De telles compositions sont particulièrement adaptées également pour véhiculer des principes actifs qui sont dégradés dans les parties hautes du tube digestif. Parmi ces
principes actifs, on peut citer les peptides et les protéines d'origine naturelle ou de synthèse ainsi que les fragments pharmacologiquement actifs tels que les vaccins oraux, l'insuline, les peptides contraceptifs, les peptides activateurs du plasminogène, les peptides de croissance et autres peptides participant aux régulations hormonales.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Synthèse des copolymères non réticulés
Exemple 1 : synthèse d'un copolymère chondroïtine sulfate -co- acide polyméthacrylique
Dans un erlen bouché, sont dissout à 40°C 250 mg de chondroïtine sulfate (CS) dans 50 ml d'une solution de HNO3 0,2 M préalablement dégazée. On y ajoute 3,625 ml d'une solution d'ions cérium (de concentration 8.102 mole litre dans HNO3 0,2 M préalablement dégazée) et 2,5 ml d'acide méthacrylique. La réaction s'effectue à 40° C pendant environ 50 minutes sous agitation. Après refroidissement, le pH est ramené à 7 avec de la soude. Une solution de citrate 1 M est ajoutée. Le milieu final est alors filtré sur une membrane de taille de pore 10 kilo-dalton par diafiltration tangentielle. L'analyse du copolymère purifié peut être effectuée sur la solution ainsi obtenue ou après une étape de lyophilisation.
La masse moléculaire du copolymère est évaluée par chromatographie par perméation de gel en phase aqueuse (milieu NaCl 0,2 N). Les colonnes sont étalonnées avec des standards de dextrane de masse moléculaires comprises entre 40 000 et 400 000.
Les masses sont exprimées en masse moléculaire moyenne en masse (Mw) et masse moléculaire au pic du chromatogramme, représentant la majorité de la population macromoléculaire (Mp). L'indice de polydispersité (Ip), correspondant au rapport Mw/Mn (masse moléculaire moyenne en nombre), représente la dispersion des masses sur l'ensemble du copolymère.
Copolymère 1 : Mw = 170 000
Mp = 78 000
Ip = 5.38
Le nombre des groupements carboxyles présents est déterminé par dosage conductimétrique. La solution de copolymère à doser est préalablement éluée sur une résine échangeuse d'ions de type sulfonique (DOWEX 50Wx8). Cette étape préparative permet d'obtenir les copolymères sous forme acide et de doser distinctement toutes les acidités sulfates et carboxylates d'origine polysaccharidique ainsi que les acidités carboxylates d'origine polycarboxylique non saccharidique. La neutralisation de la solution par la soude 0,1 N est ensuite suivie par conductimétrie. Les résultats sont exprimés en méqNaOH (mg de NaOH/g de copolymères).
Copolymère 1 : - 1,39.10+2 meqNaOH (PMA+CS),
- 8,94.10+1 meqNaOH (PMA) ;
- 5,08.10+1 meqNaOH (CS).
Le spectre RMN-13C du copolymère (PMA+CS) comprend les pics caractéristiques de la CS et du PMA, à savoir respectivement le massif entre 51 et 105 ppm correspondant aux carbones portés par les glucuroniques et galactosamine, le pic caractéristique du N-acétyl centré à 175 ppm, et les signaux correspondant aux méthyles (19,2 ppm) et aux carboxyles (186,4 ppm) de l'acide polyméthacrylique. Mais ce spectre comprend également les signaux qui n'appartiennent à aucune des deux entités (119,8 et 181,4 ppm) et que l'on attribue aux liaisons entre la CS et le PMA. Cette analyse met en évidence la polymérisation de l'acide méthacrylique sur la CS.
Exemple 2 : synthèse de copolymères chondroïtine sulfate -co- acide polyméthacrylique de masse moléculaires et ratio CS/PMA variables.
Des masses moléculaires ainsi que des ratio CS/PMA différents peuvent être obtenus en modifiant les proportions de réactifs introduits et notamment :
- modification de la quantité de cérium.
- modification de la quantité d'acide méthacrylique
- modification de la molarité de la solution d'acide nitrique.
Ces études montrent des différences de masses significatives entre les polymère synthétisés (données GPC).
Dans un erlen bouché, sont dissout à 40° C 250 mg de chondroïtine sulfate dans 50 ml d'une solution de HNO3 X M préalablement dégazée.. On y ajoute Y ml d'une solution
d'ions cérium.(de concentration 8.102 mole/litre dans HNO3 X M préalablement dégazée) et Z ml d'acide méthacrylique. La réaction s'effectue à 40° C pendant environ 50 minutes sous agitation. Après refroidissement, le pH est ramené à 7 avec de la soude. Une solution de citrate 1M est ajoutée. Le milieu final est alors filtré sur une membrane de taille de pore 10 kilo-dalton par diafiltration tangentielle.
L'analyse du copolymère purifié peut être effectuée sur la solution ainsi obtenue ou après une étape de lyophilisation.
Les conditions opératoires ainsi que la masse moléculaire des copolymères purifiés (déterminée par chromatographie aqueuse par perméation de gel) sont reportées sur le tableau 1 ci-dessous.
Réticulation des copolymères synthétisés
Exemple 3
100 mg du copolymère obtenu dans l'exemple 1, du diaminohexane et du N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 2 ml d'une solution aqueuse contenant de la triethylamine de façon à avoir un pH final de 8,5-9,5. On ajoute de l'EDC. On maintient le pH à 8,5-9,5 pendant 24 h à 4° C. On lave les précipités obtenus avec des solutions de NaCl 5 M puis avec de l'eau bidistillée. Puis on lyophilise les précipités puis on détermine la masse.
Les quantités de diaminohexane, d'EDC et de N-hydroxysuccinimide étudiées sont les suivantes
Exemple 4
On dissout à 4° C 100 mg du copolymère obtenu dans l'exemple 1, 160 mg de diaminohexane et 310 mg de N-Hydroxysuccinimide dans 2 ml de tampon borate de
pH9. On ajoute 320mg d'EDC. On laisse la réaction se faire à 4° C pendant 24 heures sous agitation. On lave les précipités obtenus avec des solutions de NaCl 5 M puis avec de l'eau bidistillée. Puis on lyophilise les précipités. La masse du précipité obtenu est de 100 mg.
Exemple 5
On dissout à 4° C 100 mg du copolymère obtenu dans l'exemple 1, 160 mg de diaminohexane et 310 mg de N-hydroxysuccinimide dans 2 ml de tampon bicarbonate de pH9. On ajoute 320 mg d'EDC. On laisse la réaction se faire à 4° C pendant 24 heures sous agitation. On lave les précipités obtenus avec des solutions de NaCl 5 M puis avec de l'eau bidistillée. Puis on lyophilise les précipités. La masse du précipité obtenu est de 50 mg.
Tableau 1
Claims
REVENDICATIONS
1- Copolymères réticulés à base de copolymères polycarboxyliques non réticulés et d'un agent de réticulation comprenant au moins deux fonctions aminé,
chaque copolymère polycarboxylique non réticulé comprenant au moins un polysaccharide non réticulé lié par liaison covalente à au moins un autre polymère non réticulé non saccharidique, et
au moins un des polysaccharides et polymères non saccharidiques, constituants du même copolymère non réticulé, est polycarboxylique.
2- Copolymères selon la revendication 1, caractérisés en ce que le polysaccharide est non polycarboxylique.
3- Copolymères selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que le polysaccharide non polycarboxylique est choisi parmi l'agarose, l'agaropectine, l'amylose, l'amylopectine, l'arabino-galactane, les carraghenanes, la cellulose ou la methylcellulose, le chitosane, le dextrane, le sulfate de kératane, les fucanes et fucoïdanes, les gommes d'adragante, arabiques, de caroube et de guar, ou le pullulane.
4- Copolymères selon la revendication 1, caractérisés en ce que le polysaccharide est polycarboxylique .
5- Copolymères selon l'une des revendications 1 ou 4, caractérisés en ce que le polysaccharide polycarboxylique est choisi parmi les glycosaminoglycanes, l'acide pectinique ou alginique.
6- Copolymères selon l'une des revendications 1, 4 ou 5, caractérisés en ce que le polysaccharide polycarboxylique est un glycosaminoglycane choisi parmi l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, l'héparine, le sulfate de dermatane et le sulfate d'héparane.
7- Copolymères selon la revendication 1 à 6, caractérisés en ce que le polymère non saccharidique est non polycarboxylique.
8- Copolymères selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le polymère on saccharidique non polycarboxylique est choisi parmi, le poly(acétate de vinyle), le
poly(alcool vinylique), les poly(esters acryliques), les poly(esters méthacryliques), les poly(méthacrylamides) et les poly(acrylamides).
9- Copolymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le polymère non saccharidique est polycarboxylique.
10- Copolymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou 9, caractérisés en ce que le polymère non saccharidique est un polymère acrylique polycarboxylique.
11- Copolymères selon la revendication 10, caractérisés en ce que le polymère acrylique polycarboxylique est le poly(acide acrylique) ou le poly(acide méthacrylique).
12- Copolymères selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lesquels l'agent de réticulation est choisi parmi les diamines, les acides aminés naturels ou synthétiques ou les polyamines, et préférentiellement les diamines.
13- Copolymères selon la revendication 12 dans lesquels l'agent de réticulation est une di aminé.
14- Copolymères selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisés en ce que le polysaccharide est dégradable par la flore microbienne du colon.
15- Copolymères selon la revendication 14, caractérisés en ce que le polysaccharide est choisi parmi la chondroïtine sulfate, l'acide hyaluronique, l'acide pectinique, l'héparine, le dextrane, le chitosane, l'amylose, la pectine, les alginates ou le xanthane.
16- Copolymères selon l'une quelconque des revendications 14 à 15, caractérisés en ce que le polysaccharide est la chondroïtine sulfate, l'autre dit polymère non saccharidique est le poly(acide acrylique) ou le poly(acide méthacrylique), et l'agent de réticulation est l'hexanediamine.
17- Procédé de préparation de copolymères réticulés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu aqueux, les dits copolymères polycarboxyliques non réticulés, en présence d'un activateur et dudit agent de réticulation.
18- Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'activateur est choisi parmi les carbodiimides, les dérivés des quinolines et les anhydrides mixtes.
19- Procédé de préparation de copolymères non réticulés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on greffe sur le polysaccharide, en milieu aqueux sous atmosphère
inerte et en présence d'un catalyseur, le monomère du polymère non saccharique, monomère qui va ensuite polymériser dans ces conditions réactionnelles.
20- Composition pharmaceutique contenant au moins un principe actif et, à titre de support inerte ou d'excipient, au moins un copolymère réticulé selon l'une des revendications 1 à 13.
21- Composition pharmaceutique contenant au moins un principe actif et, à titre de support inerte ou d'excipient, au moins un copolymère selon l'une des revendications 14 à 16.
22- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 20 à 21 pour une libération contrôlée.
23- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 20 à 21 en tant que système pharmaceutique bioadhésif.
24- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour une libération spécifique du principe actif au niveau du colon.
25- Utilisation selon la revendication 24 pour véhiculer le principe actif destiné au traitement des maladies du colon.
26- Utilisation selon la revendication 24 pour véhiculer le principe actif qui est absorbé au niveau du colon.
27- Utilisation selon la revendication 24 pour véhiculer le principe actif qui est dégradé dans les parties hautes du tube digestif.
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