WO2001025206A1 - Procede de preparation de composes hydroximiques utiles en tant que fongicides - Google Patents

Procede de preparation de composes hydroximiques utiles en tant que fongicides Download PDF

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WO2001025206A1
WO2001025206A1 PCT/FR2000/002764 FR0002764W WO0125206A1 WO 2001025206 A1 WO2001025206 A1 WO 2001025206A1 FR 0002764 W FR0002764 W FR 0002764W WO 0125206 A1 WO0125206 A1 WO 0125206A1
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WO
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formula
radical
compound
compounds
hydrogen atom
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PCT/FR2000/002764
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Inventor
Dominique Bertrand
Philippe Desbordes
Vivien Henryon
Jean-Francois Rousseau
Jean-Pierre Vors
Original Assignee
Aventis Cropscience Sa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chemical compounds comprising a hydroximic function.
  • the invention also includes certain novel chemical compounds illustrated as intermediates in this process.
  • the process which is the subject of the present invention relates to the preparation of certain chemical compounds comprising a hydroximic function and described for their phytosanitary properties, in particular fungicides, in particular in the French applications, not yet published, filed on April 07, 1998 , under the number 98/04594 and on August 28, 1998 under the number 98/10934.
  • an object of the present invention is to provide a new process for the synthesis of compounds comprising a hydroximic function, in particular for the reasons mentioned above.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the synthesis of these compounds which is particularly suited to the requirements of industrial manufacturing.
  • Another object of the present invention is to provide a synthesis process using easily isolable, stable and easy handling intermediates.
  • A represents an aromatic heterocyclic radical, mono- or bi-cyclic, comprising from 5 to 10 atoms, among which 1 to 4 are heteroatoms chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms, each sulfur atom or d nitrogen being optionally in the oxidized state in the form of an N-oxide or sulfoxide group, which radical being attached to the carbon atom substituted by the radicals
  • R, and R 2 which radical being optionally substituted by 1 to 5 radicals X, and / or X 2 and / or X 3 and / or X 4 and / or X 5 , preferably by 1 to 3 radicals X, and / or X 2 and / or X 3 .
  • X ,, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 represent, independently of each other, a halogen atom; or the hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical; or a lower alkyl, lower haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy radical, alkylthio, haloalkylthio.
  • X 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom; or the cyano or nitro radicals; or a lower alkyl, lower haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy radical;
  • R and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a lower alkyl, lower haloalkyl radical, a lower cycloalkyl, lower halocycloalkyl radical, an alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl radical; or
  • R, and R 2 can together form a divalent radical such as an alkylene radical, optionally substituted by one or more halogen atoms and / or by one or more lower alkyl radicals;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower haloalkyl, a lower cycloalkyl radical, lower halocycloalkyl, an alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl radical; or an alkenyl, alkynyl radical; or an optionally substituted phenyl or benzyl radical;
  • R 4 represents an alkoxy or haloalkoxy radical
  • R 5 represents a lower alkyl or lower haloalkyl radical
  • R ,, R 2 , R 3 , X 6 , p and A are as defined above, which is itself esterified, transformed by the Claisen reaction, then etherified into a compound of formula (I) as defined above.
  • the present invention relates to a process for preparing the compounds of general formula (I) as just defined. All of these compounds of formula (I) have characteristics which should be defined and which are valid throughout the present description, including for synthesis intermediates, when these characteristics apply. In general, therefore, the characteristics defined for the compounds of formula (I) apply, where appropriate, to the intermediates used for the synthesis of these compounds.
  • the radical - (CR, R 2 ) 2 - must be understood as being the radical - (CR, R 2 ) - (CR ' 1 R' 2 ) -, where R ', and R' 2 have, independently of one another and independently of R, and R 2 , the same definitions as R, and R 2 ; the couples of the radicals (R,; R 2 ) and (R ',;R' 2 ) can be identical or different.
  • halogen atom means the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • the alkyl radicals can be linear or branched, the halogenated alkyl radicals can contain one or more identical or different halogen atoms,
  • acyl radical signifies alkylcarbonyl, or cycloalkylcarbonyl
  • the alkylene radical designates the radical - (CH 2 ) m - where m represents 2, 3, 4 or 5,
  • the two substituents can constitute a nitrogen heterocycle, saturated or unsaturated, of 5 or 6 atoms,
  • the two substituents can constitute a nitrogen heterocycle, saturated or unsaturated, of 5 or 6 atoms,
  • the method according to the invention is particularly suitable for the preparation of the compounds of formula (I) having one or more of the following characteristics taken individually or in combination:
  • R is the hydrogen atom or the methyl radical
  • R 2 is the hydrogen atom or a lower alkyl, cyanoalkyl or alkoxyalkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower haloalkyl, a lower cycloalkyl radical, lower halocycloalkyl, an alkoxy radical. haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle; or an alkenyl, alkynyl radical; or an optionally substituted phenyl or benzyl radical, R 4 represents an alkoxy or haloalkoxy radical,
  • R 5 represents a lower alkyl or lower haloalkyl radical
  • A represents a heterocyclic radical, optionally substituted by 1 to 5 radicals X, and or X 2 and / or X 3 and / or X 4 and / or X 5 , preferably by 1 to 3 radicals X, and / or X 2 and / or X 3 , A being chosen from the following list: furanyl; pyrolyl; thiophenyl; pyrazolyl; imidazolyl; oxazolyl; isoxazolyl; thiazolyl; isothiazolyl; 1,2,3-oxadiazolyl; 1,2,4-oxadiazolyl; 1,2,5-oxadiazolyle; 1,3,4-oxadiazolyl; 1,2,3-thiadiazolyl; 1,2,4-thiadiazolyl; 1,2,5-thiadiazolyl; 1,3,4-thiadiazolyle; 1,2,3-triazolyl; 1,2,4-triazolyl; tetrazolyl; pyri
  • 2,1-benzisothiazolyl 1,2,3-benzoxadia-zolyle; 1,2,5-benzoxadiazolyl; 1,2,3-benzothiadiazolyl; 1,2,5-benzothiadiazolyle; quinoline; isoquinolinyl; quinoxazolinyl; quinazolinyl; cinnolyl or phthalazyl; pteridinyl; benzotriazinyl;
  • X 2 , X 3 , X 4 and X 5 independently of one another represent a halogen atom; or the hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical; or a lower alkyl, lower haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl radical; or a lower cycloalkyl, lower halocycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkyn
  • R 2 is the hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower haloalkyl radical, a lower cycloalkyl, or lower halocycloalkyl radical, or an alkenyl, alkynyl radical; or an optionally substituted phenyl or benzyl radical,
  • R 4 represents an alkoxy radical
  • R 5 represents a lower alkyl radical
  • A represents a heterocyclic radical, optionally substituted by 1 to 3 radicals X, and / or X 2 and / or X 3 , A being chosen from the following list: furanyl; pyrolyl; thiophenyl; pyrazolyl; imidazolyl; oxazolyl; isoxazolyl; thiazolyl; pyridyle; quinoline; or isoquinolinyl,
  • X ,, X 2 and X 3 independently of one another represent a halogen atom; the hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical; a lower alkyl, lower haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio radical, and
  • X 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R is the hydrogen atom
  • R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower haloalkyl radical, a lower cycloalkyl radical, or lower halocycloalkyl
  • R 4 represents an alkoxy radical
  • R 5 represents an alkyl radical
  • A represents a pyridyl radical
  • the compounds of general formula (I) prepared according to the process of the present invention, as well as the synthesis intermediates described here, can exist in one or more forms of optical or chiral isomers depending on the number of asymmetric centers of the compound .
  • the invention therefore relates both to the preparation of all the optical isomers and to their racemic or scalemic mixtures (scalemic is a mixture of enantiomers in different proportions), as well as mixtures of all possible stereoisomers in all proportions.
  • the separation of the diastereoisomers and / or of the optical isomers can be carried out according to the methods known per se ( ⁇ . ⁇ liel and S. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds" Ed. Wiley (1994).
  • the present invention therefore relates to the process for preparing the compounds of formula (I) as they have just been defined by condensation of an alkali metal salt of 2- (hydroxymethyl) phenylacetic acid of formula ( B):
  • X 6 is as defined above and M represents an alkali or alkaline earth metal atom, for example sodium or potassium, with a compound of form
  • R ,, R 2 , R 3 , p and A are as defined above, and X represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the radical CH 3 S (O) - or the radical CH 3 S (O) 2 -, to lead to the compound of formula (II):
  • R ,, R 2 , R 3 , X 6 , p and A are as defined above.
  • a very particularly preferred compound of formula (A) is that for which X represents a chlorine atom.
  • Another compound of formula (A) which can advantageously be used for this reaction is that for which X represents the CH 3 S (O) 2 - radical.
  • This condensation reaction is carried out in the presence of a base, such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, for example sodium, potassium or cesium hydroxide, or a hydride or an alcoholate of alkali metal, for example sodium or potassium hydride, sodium methylate, potassium methylate, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide.
  • a base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, for example sodium, potassium or cesium hydroxide, or a hydride or an alcoholate of alkali metal, for example sodium or potassium hydride, sodium methylate, potassium methylate, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide.
  • the base preferably used and an alkali or alkaline earth metal hydroxide, more preferably an alkali metal hydroxide, in particular potassium hydroxide.
  • the solvent used for this reaction is a polar aprotic solvent, for example chosen from dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidinone, N, N-dimethylformarnide, tetrahydrofuran and sulfolane.
  • the particularly preferred solvent for this condensation reaction is dimethyl sulfoxide.
  • the reaction is carried out under an inert atmosphere at an appropriate temperature depending on the reagents and the solvent used.
  • the reaction temperature will advantageously be between -20 ° C and 100 ° C, preferably between 25 ° C and 50 ° C, for example at 25 ° C.
  • the reaction time also varies depending on the reagents and the solvent used and is for example between 30 minutes and 12 hours, preferably from 1.5 hours to 8 hours. As a rule, the reaction time is around 6 hours.
  • the condensation reaction can optionally be activated by the addition of a crown ether or by adding a salt such as potassium iodide, potassium chloride, sodium iodide, cesium fluoride and with an ammonium salt such as tetraethylamonium bromide.
  • a salt such as potassium iodide, potassium chloride, sodium iodide, cesium fluoride and with an ammonium salt such as tetraethylamonium bromide.
  • the condensation reaction defined above can also be carried out by directly reacting the compound of formula (A) with the isochromanone precursor of the compound of formula (B).
  • This variant thus offers the advantage of avoiding isolation of the monosal.
  • This isochromanone precursor explained later in the present description, admits for formula:
  • X6 is as defined above, and is treated, in basic medium, for example an alkali metal hydroxide, such as potassium hydroxide, as a polar solvent, such as for example dimethyl sulfoxide, then heated to a temperature between 30 ° C and 80 ° C, preferably at a temperature of about 50 ° C, before adding the compound of formula (A).
  • the reaction time can vary between a few hours and two days, although it has been noted that after 12 to 17 hours, the reaction is complete.
  • the compound of formula (II) is thus obtained and can be used in the rest of the process.
  • the compound of formula (II) obtained by condensation of compounds (A) and (B), or according to the variant described above, is most often obtained in the form of the Z isomer or a mixture of Z and E isomers , at the double bond of the hydroximic group.
  • Isomerization of these compounds, into isomer E can be carried out by the action of an acid, such as for example hydrochloric acid, ⁇ r ⁇ -toluene-trifluoro-acetic acid or acetic acid according to known techniques.
  • the preferred acid for this type of isomerization is ⁇ r ⁇ -toluene-trifluoroacetic acid, although other acids may be used, depending on the knowledge of those skilled in the art.
  • the acid of formula (II) thus obtained is used in an esterification reaction according to conventional techniques.
  • the esterification can be carried out in an aprotic apolar solvent, such as dichloromethane, in the presence of a base such as triethylamine. at a temperature between -20 ° C and 60 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature, by the action of a compound of formula (III):. .R 4
  • R 4 is as defined above and T represents a halogen atom, chosen from chlorine, fluorine, bromine and iodine, or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms in straight or branched chain, optionally substituted by one or more halogen atoms.
  • a compound of formula (III) preferably used in the present invention is an alkyl chloroformate, for example methyl chloroformate.
  • the Claisen reaction defined above is carried out by adding methyl formate to the compound of formula (IV) defined above, in a solvent, such as an ether, for example tetrahydrofuran, dimethyl ether ethylene glycol, di-isopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, preferably methyl tert-butyl ether, in the presence of a base, for example sodium hydride or sodium methylate powder or in solution in methanol, preferably sodium hydride.
  • a solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran, dimethyl ether ethylene glycol, di-isopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, preferably methyl tert-butyl ether
  • a base for example sodium hydride or sodium methylate powder or in solution in methanol, preferably sodium hydride.
  • the reaction is carried out very particularly preferably using the
  • This same reaction can be carried out in the methyl-tert-butyl ether / sodium methylate powder pair, also at room temperature, for periods of up to 12 hours or more.
  • the conversion to isomer (Vg) of the compound of formula (V) is carried out in situ, by acidification of the reaction medium.
  • the compound of formula (SE) thus obtained is finally used in an alkylation reaction of enol, in the presence of a compound of formula (R 5 ) 2 -SO 4 or R 5 -Hal in which R 5 is as defined above and Hal represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide and in the presence of a base, such as an alkali carbonate, by example potassium carbonate, to finally lead to the compound of formula (I).
  • a compound of formula (R 5 ) 2 -SO 4 or R 5 -Hal in which R 5 is as defined above and Hal represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a polar aprotic solvent such as dimethylformamide
  • a base such as an alkali carbonate, by example potassium carbonate
  • the Claisen and alkylation reactions defined above can advantageously be carried out in a single step.
  • the reaction will preferably be carried out in tetrahydrofuran solvent, in the presence of sodium hydride.
  • This reaction is advantageously carried out in the presence of dimethylformamide dimethylacetal and pyridinium tosylate, at reflux and for a period of approximately two hours.
  • Other reagents can be used, such as for example Bredereck's reagents, such as methoxybis (dimethylamino) methane in toluene at 80 ° C., or tert-butoxybis (dimethylamino) methane, or tris (dimethylamino) methane, under the same conditions.
  • Another variant consists in carrying out the enamination described above from the esters of formula (IV) as defined above. In this case, the reaction is advantageously carried out with Bredereck's reagent, in particular methoxybis (dimethylamino) methane in toluene at 80 ° C, for a period of approximately 2 hours
  • R is the hydrogen atom
  • R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower haloalkyl radical, a lower cycloalkyl radical, or lower halocycloalkyl
  • R 4 represents an alkoxy radical
  • R 5 represents an alkyl radical
  • A represents a pyridyl radical
  • the compound of formula (Vg ') is finally hydrolyzed to yield the compound of formula (I), optionally by first hydrolysis to the compound of formula (Vg), the hydrolysis being carried out in an acid medium, hydrochloric acid by example, as an aprotic apolar solvent, such as toluene, generally at room temperature, for a period of approximately one hour.
  • an acid medium hydrochloric acid
  • an aprotic apolar solvent such as toluene
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compound of formula (B) defined above, characterized in that an oxidation of an indene to 2-indanone is carried out according to the following diagram:
  • X 6 is as defined above, according to, for example, the operating conditions described in Organic Synthesis, (1961), 41, 53, that is to say by reacting, at a suitable temperature, for example between 20 and 50 ° C, indene with formic acid and water, then hydrogen peroxide and finally by carrying out an addition of sulfuric acid, at a temperature close to 100 ° C.
  • X 6 is as defined above, for example according to the procedure described in J. Het. Chem., (1995), 32, 73.
  • 2-Indanone placed in apolar aprotic solvent, an organo-chlorinated solvent for example, such as dichlooromethane, is brought into contact with an oxidizing agent well known to the specialist in organic synthesis.
  • This oxidizing agent can, for example, be chosen from hydrogen peroxide, the salts of metal peroxides, such as potassium permanganate, and organic peracids, such as me't ⁇ -chloroperbenzoic acid.
  • isochromanone is converted into the compound of formula (B) as defined above, by the action of an equivalent of a base, sodium hydroxide for example, at a temperature between 10 ° C and 80 ° C, preferably between 25 ° C and 40 ° C, for example at 25 ° C.
  • a base sodium hydroxide for example
  • the compound of formula is new and as such is also part of the invention. More particularly, the compound of formula (B) in which X 6 represents hydrogen and M represents sodium will be preferred.
  • compound of formula (B) which can, under the same conditions as for the compound of formula (B), be used in the reaction of condensation with the compound of formula (A) to yield the compound of formula (II).
  • the compound of formula (A) defined above is prepared by halogenation of a compound of formula (al) into a compound of formula (a2), according to the following scheme:
  • A, R and R 2 are as defined above and Hal represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the reaction being carried out in halogenated solvent, such as for example 1, 2-dichloroethane , tetrachloromethane or n-chlorobutane, at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent.
  • halogenated solvent such as for example 1, 2-dichloroethane , tetrachloromethane or n-chlorobutane
  • the halogenating agent is chosen from the conventional agents known to those skilled in the art and may for example be a halosuccinimide, N-bromosuccinimide for example.
  • the reaction time is, in most cases, between 30 minutes and 10 hours, generally between 2 and 5 hours.
  • the compound of formula (a5) thus formed is then treated with a phosphorus compound of formula POHal 3 , where Hal represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, for lead to the compound of formula
  • Hal represents a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, a special case of the compounds of formula ( A) for which X represents a halogen atom.
  • the compound of formula (a6) can itself be transformed into the compound of formula (a7):
  • A, R ,, R 2 , R 3 and p are as defined above, by reaction, on the compound of formula (a6) of an alkali thiomethylate, for example sodium thiomethylate, in a polar aprotic solvent , such as dimethylformamide.
  • A, R ,, R 2 , R 3 and p are as defined above, special case of the compounds of formula (A) for which X represents the radical CH 3 S (O) -, under the action of a oxidizing agent, such as for example hydrogen peroxide in the presence of selenium oxide, the salts of metal peroxides, such as potassium permanganate, sodium periodate, ozone, and organic peracids, such as / we't ⁇ -chloroperbenzoic acid, preferably we ' t ⁇ -chloroperbenzoic acid, in aprotic apolar solvent, dichloromethane for example, at a temperature between 0 ° C. and ambient temperature, preferably at a temperature of about 10 ° C.
  • a oxidizing agent such as for example hydrogen peroxide in the presence of selenium oxide
  • the salts of metal peroxides such as potassium permanganate, sodium periodate, ozone
  • organic peracids such as / we't ⁇
  • R is the hydrogen atom
  • R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower haloalkyl, a lower cycloalkyl radical, or lower halocycloalkyl, and
  • A represents a pyridyl radical
  • the method according to the invention relates to the preparation of the compound called (2E) -2- [2 - ((E) -cyclopropyl ⁇ [1 - (2-pyridyl) propoxy] imino ⁇ - methoxymethyl) phenyl] -Methyl 3-methoxy-2-propenoate. according to the following diagram:
  • the intermediate reaction crude is then added to 200 ml of a 20% sulfuric acid solution (0.75 moles of sulfuric acid).
  • the mixture is heated to 98-100 ° C for 1.5 hours and then cooled to 20 ° C. After decantation, the aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases combined. The yield (dosed in indanone) is 66%.
  • N-bromosuccinimide (200 g; 1.1 eq.) Is gradually loaded in 5 g portions.
  • the temperature of the reaction medium reaches 80 ° C.
  • the medium is maintained for 3 h at reflux of dichloroethane, then cooled to 25 ° C and then filtered.
  • An aqueous solution of sodium hydrogen sulfite (238 g of a 16% w / w solution) is added to the filtrate with stirring. After decantation, the organic phase is washed with 200 g of water and then dosed (yield: 90%) then concentrated under reduced pressure.
  • 35 g of hydroxylamine hydrochloride (0.5 mol) are successively charged to a 1 liter reactor at 25 ° C; 120 ml of water; 50 g of methyl ester of cyclopropylcarboxylic acid and 60 ml of nitromethane.
  • the two-phase mixture is cooled to 0-2 ° C. and then 182 g of an aqueous solution of sodium hydroxide (2 eq.) At 22% w / w are added over 45 minutes. After 15 minutes of maintaining at this temperature, the medium is brought back to 25 ° C. in 1.5 hours. After decantation, the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is heated with stirring to 70 ° C.
  • Example 9 The compound obtained in Example 9 (9.40 g; 37 mmol) is dissolved in 150 ml of dichloromethane. The medium is cooled to 10 ° C., then added with 12.90 g (75 mmol) of metachloroperbenzoic acid in portions. After returning to ambient temperature, the medium is stirred for 2 hours, added with 100 ml of dichloromethane, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then at the water. The organic phase is dried, concentrated. After chromatography on silica,
  • Refractive index (D, 27 ° C): 1.5225.
  • the honey obtained is dissolved in 100 ml of toluene, added with 1 ml of acetic acid and brought to reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent under vacuum, the residue is kneaded in a heptane / ethyl acetate mixture (80:20). The white solid which crystallizes is dried under vacuum and 1100 g of the expected compound are obtained. Yield: 63%.
  • the aqueous phase is washed with 2 times 100 ml of dichloromethane, then acidified to pH 6.5 with a 6M hydrochloric acid solution and extracted with 3 times 150 ml of ethyl acetate. After decantation, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. 16.3 g of crude Z acid are isolated in the form of a brown oil.
  • the solid obtained is recrystallized from a 85:15 cyclohexane / ethyl acetate mixture, to give 6.14 g of acid E in the form of a white powder of 95% strength. Melting point: 141 ° C. Yield: 28%> in acid E.
  • a suspension of 19.8 g (3 eq.) Of potassium hydroxide ground in 100 ml of dimethylsulfoxide at 24 ° C. and under a nitrogen atmosphere is poured in 5 minutes a solution of 14.88 g (1 eq. .) isochromanone in 50 ml of dimethyl sulfoxide.
  • the reaction medium is heated at 50 ° C for 2 hours, then cooled to 30 ° C.
  • a solution of 34.8 g (1.2 eq.) Of compound obtained in Example 7 (82%) is poured in 5 minutes into 50 ml of dimethylsulfoxide. Stirring is then continued for 5 hours at 50 ° C and then 12 hours at 25 ° C.
  • Example 20 0.14 g (0.00032 moles) of enamine obtained in Example 20 is dissolved in 5 ml of toluene, then 3.5 ml of N / 10 hydrochloric acid are added. The medium is stirred for 1 hour at room temperature. After concentration and purification by chromatography on silica (heptane / ethyl acetate solvent 7: 3), 0.10 g of expected enol of configuration EE is obtained in the form of a white solid. Yield: 77%.

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Abstract

Procédé de préparation de composés hydroximiques de formule (I) dans lesquels les différents substituants sont tels que définis dans la description, par condensation d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(hydroxyméthyl)-phénylacétique avec un composé de formule (A) dans lesquels les différents substituants sont tels que définis dans la description, et intermédiaires de synthèse de ces composés.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES HYDROXIMIQUES UTILES EN TANT QUE FONGICIDES
5 Domaine de l'invention
[0001] La présente invention concerne un procédé de préparation de composés chimiques comportant une fonction hydroximique. L'invention comprend également certains composés chimiques nouveaux et illustrés comme intermédiaires dans ce 10 procédé.
Contexte technique de l'invention
[0002] Le procédé, objet de la présente invention, concerne la préparation de 15 certains composés chimiques comportant une fonction hydroximique et décrits pour leurs propriétés phytosanitaires, en particulier fongicides, notamment dans les demandes françaises, non encore publiées, déposées le 07 avril 1998, sous le numéro 98/04594 et le 28 août 1998 sous le numéro 98/10934.
20 [0003] Bien que des modes de réalisation de ces composés aient déjà été présentés dans les demandes françaises citées ci-dessus, la littérature disponible ne fournit que peu d'exemples de préparation de composés hydroximiques.
À titre d'exemple, on peut citer les demandes de brevets EP-A-0 821 667 et WO 98/15512.
25
[0004] Dans le domaine de la synthèse organique, il est néanmoins toujours désirable de disposer d'autres procédés de synthèse, pour de multiples raisons. Ainsi, par exemple, de nouveaux procédés permettent :
• grâce à l'évolution des techniques de synthèse chimique, de 30 s'af ranchir de réactifs toxiques, nocifs ou dangereux ;
• d'obtenir de meilleurs rendements ;
• de réduire les coûts de fabrication ;
• de diminuer le nombre d'étapes nécessaires à l'obtention du produit final ;
35 • d'améliorer la pureté des produits intermédiaires et du produit final désiré ; [0005] Ainsi, un but de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de synthèse de composés comportant une fonction hydroximique, notamment pour les raisons évoquées ci-dessus.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de synthèse de ces composés qui soit particulièrement adapté aux exigences de la fabrication industrielle.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de synthèse mettant en œuvre des intermédiaires facilement isolables, stables et de manutention aisée.
Définition générale de l'invention
[0006] Il a maintenant été découvert que le procédé selon la présente invention permet d'atteindre ces buts en totalité ou en partie.
Ainsi, la présente invention décrit un nouveau procédé de préparation des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans lesquels : p représente 1 ou 2 ;
A représente un radical hétérocyclique aromatique, mono- ou bi- cyclique, comportant de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1 à 4 sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, chaque atome de soufre ou d'azote étant éventuellement à l'état oxydé sous forme d'un groupe N-oxyde ou sulfoxyde, lequel radical étant rattaché à l'atome de carbone substitué par les radicaux
R, et R2, lequel radical étant éventuellement substitué par 1 à 5 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3 et/ou X4 et/ou X5, de préférence par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3.
X,, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; ou le radical hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyle ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio. alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfmyle, haloalkylsulfinyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle, alkoxysulfonyle ; ou un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio ; ou un radical amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, acylamino, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, acylaminoalkyle ; ou un radical acyle, carboxy, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle,
N,N-dialkylcarbamoyle, alkoxycarbonyle inférieur ; le radical X, formant éventuellement un cycle de 5 à 7 chaînons avec
Figure imgf000004_0001
• X6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ; ou les radicaux cyano ou nitro ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy ;
• R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou
R, et R2 peuvent former ensemble un radical divalent comme un radical alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs ; • R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué ;
• R4 représente un radical alkoxy ou haloalkoxy ; et
• R5 représente un radical alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur,
par condensation d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(hydroxyméthyl)- phénylacétique (substitué sur le noyau phényle par un radical X6 tel que défini précédemment) avec un composé de formule (A) :
Figure imgf000005_0001
dans lequel R,, R2, R3, p et A sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène, le radical CH3S(O)- ou le radical CH3S(O)2-, pour conduire au composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0002
dans lequel R,, R2, R3, X6, p et A sont tels que définis précédemment, qui est lui-même estérifié, transformé par réaction de Claisen, puis éthérifié en composé de formule (I) telle que définie précédemment.
Définition détaillée de l'invention
[0007] La présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule générale (I) telle qu'elle vient d'être définie. L'ensemble de ces composés de formule (I) possède des caractéristiques qu'il convient de définir et qui sont valables dans toute la présente description, y compris pour les intermédiaires de synthèse, lorsque ces caractéristiques s'appliquent. D'une manière générale, donc, les caractéristiques définies pour les composés de formule (I) s'appliquent le cas échéant aux intermédiaires servant à la synthèse de ces composés.
[0008] Dans le cas des composés de formule (I), ou des leurs intermédiaires, pour lesquels p = 2, le radical -(CR,R2)2- doit être compris comme étant le radical -(CR,R2)-(CR'1R'2)-, où R', et R'2 possèdent, indépendamment l'un de l'autre et indépendamment de R, et R2, les mêmes définitions que R, et R2 ; les couples des radicaux (R, ; R2) et (R', ; R'2) peuvent être identiques ou différents.
[0009] Par ailleurs, les termes génériques suivants sont utilisés avec les significations suivantes :
• l'atome d'halogène signifie l'atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
• l'adjectif "inférieur" qualifiant un radical organique, signifie que ce radical possède de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du radical cycloalkyle où l'adjectif "inférieur" signifie de 3 à 6 atomes de carbone,
• les radicaux alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés, • les radicaux alkyle halogènes peuvent comporter un ou plusieurs atomes d'halogènes identiques ou différents,
• le radical acyle signifie alkylcarbonyle, ou cycloalkylcarbonyle,
• l'adjectif inférieur qualifiant le terme acyle s'applique à la partie alkyle ou cycloalkyle de ce radical, • le radical alkylène désigne le radical -(CH2)m- où m représente 2, 3, 4 ou 5,
• lorsque le radical amino est disubstitué, les deux substituants peuvent constituer un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé, de 5 ou 6 atomes,
• lorsque le radical carbamoyle est disubstitué, les deux substituants peuvent constituer un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé, de 5 ou 6 atomes,
• l'expression "éventuellement substitué" qualifiant un groupe organique s'applique aux différents radicaux constituant ce groupe,
• les groupements et radicaux alkyle, alcényle et alcynyle dans la description et les revendications correspondantes sont, sauf indication contraire, linéaires ou ramifiés et comprennent jusqu'à 6 atomes de carbone.
[0010] Le procédé selon l'invention est particulièrement adapté à la préparation des composés de formule (I) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• p représente 1 ou 2 ;
• R, est l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle,
• R2 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyanoalkyle, ou alkoxyalkyle,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxy. haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, • R4 représente un radical alkoxy ou haloalkoxy,
• R5 représente un radical alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur,
• A représente un radical hétérocyclique, éventuellement substitué par 1 à 5 radicaux X, et ou X2 et/ou X3 et ou X4 et/ou X5, de préférence par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3, A étant choisi parmi la liste suivante : furanyle ; pyrolyle ; thiophényle ; pyrazolyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; isoxazolyle ; thiazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,3- oxadiazolyle ; 1 ,2,4-oxadiazolyle ; 1,2,5-oxadiazolyle ; 1,3,4-oxa- diazolyle ; 1,2,3-thiadiazolyle ; 1 ,2,4-thiadiazolyle ; 1,2,5-thiadia- zolyle ; 1,3,4-thiadiazolyle ; 1,2,3-triazolyle ; 1,2,4-triazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidinyle ; pyrazinyle ; pyridazinyle ;
1,2,3-triazinyle ; 1 ,2,4-triazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; 1,2,3,4- tétrazinyle ; 1,2,3,5-tétrazinyle ; 1,2,4,5-tétrazinyle ; benzimidazolyle ; indazolyle ; benzotriazolyle ; benzoxazolyle ; 1 ,2-benzisoxazolyle ;
2,1-benzisoxazolyle ; benzothiazolyle ; 1 ,2-benzisothiazolyle ;
2,1-benzisothiazolyle ; 1,2,3-benzoxadia-zolyle ; 1,2,5-benzoxa- diazolyle ; 1,2,3-benzothiadiazolyle ; 1,2,5-benzothiadiazolyle ; quinoléinyle ; isoquinoléinyle ; quinoxazolinyle ; quinazolinyle ; cinnolyle ou phtalazyle ; ptéridinyle ; benzotriazinyle ;
1,5-naphthyridinyle ; 1 ,6-naphthyridinyle ; 1 ,7-naphthyridinyle ;
1,8-naphthyridinyle ; imidazo[2,l-b]thiazolyle ; thiéno[3,4-b] pyridyle ; purine ; et pyrolo[l,2-b]thiazolyle,
• X] 5 X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; ou le radical hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyle ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyle, haloalkylsulfinyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle, alkoxysulfonyle ; ou un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, ou alcynylthio, et • X6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ; ou les radicaux cyano ou nitro. [0011] De manière avantageuse, le procédé selon l'invention est plus particulièrement adapté pour la préparation des composés de formule (I) possédant les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• p représente 1 ; • R, représente l'atome d'hydrogène,
• R2 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur, ou un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué,
• R4 représente un radical alkoxy,
• R5 représente un radical alkyle inférieur,
• A représente un radical hétérocyclique, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3, A étant choisi parmi la liste suivante : furanyle ; pyrolyle ; thiophényle ; pyrazolyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; isoxazolyle ; thiazolyle ; pyridyle ; quinoléinyle ; ou isoquinoléinyle,
• X,, X2 et X3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; le radical hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyle ; un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, et
• X6 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
[0012] De manière particulièrement avantageuse, on préfère encore le procédé selon l'invention pour les composés de formule (I) possédant les caractéristiques suivantes :
• p représente 1 ,
• R, est l'atome d'hydrogène,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, • R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur,
• R4 représente un radical alkoxy,
• R5 représente un radical alkyle, • A représente un radical pyridyle,
• X6 représente un atome d'hydrogène. [0013] On préfère enfin le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) suivants :
• le (E,E)-2-(2-{ l-[(2-pyridyl)méthyloxyimino]-l-cyclopropylméthyl- oxyméthyl}phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle, • le (E,E)-2-(2-{ l-[l-(2-pyridyl)propyloxyimino]-l-cyclopropylméthyl- oxyméthyl}phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle,
• le (E,E)-2-(2-{l-[l-(2-pyridyl)propyloxyimino]propyloxyméthyl} phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle, et
• le (E,E)-2-(2- { 1 - [ 1 -(2-pyridyl)propy loxyimino] isobutyloxyméthyl } phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle.
[0014] Les caractéristiques préférées des composés de formule (I) qui viennent d'être définies ci-dessus correspondent également aux caractéristiques préférées des intermédiaires de synthèse dont il es question plus loin dans la présente description.
[0015] Par convention, dans le cas de la présente invention, les dénominations (E,E), (E,Z), (Z,E) et (Z,Z) désignent par la première lettre la configuration de la double liaison portant les groupements OR5 et C(O)R4, et par la deuxième lettre la configuration du groupe hydroximique.
[0016] Les composés de formule générale (I) préparés selon le procédé de la présente invention, ainsi que les intermédiaires de synthèse décrits ici, peuvent exister sous une ou plusieurs formes d'isomères optiques ou chiraux selon le nombre de centres asymétriques du composé. L'invention concerne donc aussi bien la préparation de tous les isomères optiques que leurs mélanges racemiques ou scalémiques (on désigne par scalémique un mélange d'énantiomères dans des proportions différentes), ainsi que les mélanges de tous les stéréoisomères possibles en toutes proportions. La séparation des diastéréoisomères et/ou des isomères optiques peut s'effectuer selon les méthodes connues en soi (Ε. Εliel et S. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds" Ed. Wiley (1994).
[0017] La présente invention concerne donc le procédé de préparation des composés de formule (I) tels qu'ils viennent d'être définis par condensation d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(hydroxyméthyl)phénylacétique de formule (B) :
Figure imgf000010_0001
dans lequel X6 est tel que défini précédemment et M représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le sodium ou le potassium, avec un composé de form
Figure imgf000010_0002
dans lequel R,, R2, R3, p et A sont tels que définis précédemment, et X représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical CH3S(O)- ou le radical CH3S(O)2-, pour conduire au composé de formule (II) :
Figure imgf000010_0003
dans lequel R,, R2, R3, X6, p et A sont tels que définis précédemment.
[0018] Un composé de formule (A) tout particulièrement préféré est celui pour lequel X représente un atome de chlore. Un autre composé de formule (A) qui peut avantageusement être utilisé pour cette réaction est celui pour lequel X représente le radical CH3S(O)2-.
[0019] Cette réaction de condensation est effectuée en présence d'une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de césium, ou un hydrure ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium. La base préférentiellement utilisée et un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, plus préférentiellement un hydroxyde de métal alcalin, en particulier l'hydroxyde de potassium. \0 -
[0020] Le solvant utilisé pour cette réaction est un solvant polaire aprotique, par exemple choisi parmi le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidinone, le N,N-diméthylformarnide, le tétrahydrofurane et le sulfolane. Le solvant particulièrement préféré pour cette réaction de condensation est le diméthylsulfoxyde.
[0021] La réaction est conduite sous atmosphère inerte à une température appropriée en fonction des réactifs et du solvant utilisés. Ainsi la température de réaction sera avantageusement comprise entre -20°C et 100°C, de préférence entre 25°C et 50°C, par exemple à 25°C. La durée de la réaction varie également en fonction des réactifs et du solvant utilisés et est par exemple comprise entre 30 minutes et 12 heures, de préférence de 1,5 heures à 8 heures. En règle générale, la durée de la réaction est d'environ 6 heures.
[0022] La réaction de condensation peut éventuellement être activée par l'addition d'un éther-couronne ou en ajoutant un sel tel que l'iodure de potassium, le chlorure de potassium, l'iodure de sodium, le fluorure de césium et par un sel d'ammonium tel que le bromure de tétra-éthylamonium.
[0023] Selon les conditions opératoires utilisées et selon le rendement obtenu, il peut également être avantageux de recycler le composé de formule (A) n'ayant pas réagi dans cette réaction de condensation.
[0024] Selon une variante du procédé de la présente invention, la réaction de condensation définie précédemment peut également être conduite en faisant réagir directement le composé de formule (A) avec le précurseur isochromanone du composé de formule (B). Cette variante offre ainsi l'avantage d'éviter l'isolement du monosel. Ce précurseur isochromanone, explicité plus loin dans la présente description, admet pour formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X6 est tel que défini précédemment, et est traité, en milieu basique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de potassium, en solvant polaire, comme par exemple le diméthylsulfoxyde, puis chauffé à un température comprise entre 30°C et 80°C, de préférence à une température d'environ 50°C, avant d'ajouter le composé de formule (A). Le temps de réaction peut varier entre quelques heures et deux jours, bien qu'il ait été noté qu'au bout de 12 à 17 heures, la réaction soit terminée. Le composé de formule (II) est ainsi obtenu et peut être engagé dans la suite du procédé.
[0025] Le composé de formule (II) obtenu par condensation des composés (A) et (B), ou selon la variante décrite précédemment, est le plus souvent obtenu sous forme d'isomère Z ou de mélange d'isomères Z et E, au niveau de la double liaison du groupement hydroximique. Une isomérisation de ces composés, en isomère E, peut être réalisée par action d'un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide αrα-toluène-trifluoro-acétique ou l'acide acétique selon des techniques connues. L'acide préféré pour ce type d' isomérisation est l'acide αrα-toluène- trifluoro-acétique, bien que d'autres acides peuvent être utilisés, selon les connaissances de l'homme du métier.
[0026] L'acide de formule (II) ainsi obtenu est engagé dans une réaction d'estérification selon des techniques classiques. À titre d'exemple, l'estérification peut être réalisé en solvant apolaire aprotique, comme le dichlorométhane, en présence d'une base comme la triéthylamine. à une tempérarure comprise entre -20°C et 60°C, de préférence entre 0°C et la température ambiante, par action d'un composé de formule (III) : . .R4
° (III) dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et T représente un atome d'halogène, choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogène.
Un composé de formule (III) utilisé de préférence dans la présente invention est un chloroformiate d'alkyle, par exemple le chloroformiate de méthyle.
[0027] L'ester de formule (IV) ainsi obtenu :
Figure imgf000013_0001
dans lequel R,, R2, R3, R4, X6, A et p sont tels que définis précédemment, est ensuite transformé par réaction de Claisen, comme décrit par exemple dans le brevet US 5,606,095, en énol de formule (V) :
Figure imgf000013_0002
puis directement isomérisé en composé de formule (V/τ)
Figure imgf000013_0003
composés de formules (V) et (SE , dans lesquels R,, R2, R3, R4, X6, A et p sont tels que définis précédemment.
[0028] Plus particulièrement, la réaction de Claisen définie ci-dessus est réalisée en additionnant du formiate de méthyle sur le composé de formule (IV) défini précédemment, dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, le diméthyléther de l'éthylène glycol, le di-isopropyléther, le dibutyléther, le méthyl- tert-butyléther, de préférence le méthyl-tert-butyléther, en présence d'une base par exemple l'hydrure de sodium ou le méthylate de sodium en poudre ou en solution dans le méthanol, de préférence l'hydrure de sodium. La réaction est effectuée de manière tout particulièrement préférée en utilisant le couple hydrure de sodium / méthyl-tert-butyléther, à température ambiante, et sa durée est de quelques heures, environ 3 heures.
[0029] Cette même réaction peut être effectuée dans le couple méthyl-tert- butyléther / méthylate de sodium en poudre, également à température ambiante, pendant des durées allant jusqu'à 12 heures ou plus. [0030] La conversion en isomère (Vg) du composé de formule (V) est réalisée in situ, par acidification du milieu réactionnel.
[0031] Le composé de formule (SE) ainsi obtenu est finalement engagé dans une réaction d'alkylation de l'énol, en présence d'un composé de formule (R5)2-SO4 ou R5-Hal dans lequel R5 est tel que défini précédemment et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, dans un solvant polaire aprotique, tel que le diméthylformamide et en présence d'une base, telle qu'un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium, pour finalement conduire au composé de formule (I).
[0032] Les réactions de Claisen et d'alkylation définies ci-dessus peuvent avantageusement être réalisées en une seule étape. Dans ce cas, la réaction sera conduite de préférence en solvant tétrahydrofurane, en présence d'hydrure de sodium. On préférera dans ce cas précis d'alkyler la fonction énol avec un composé de formule R5-Hal dans lequel R5 est tel que défini précédemment et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, de préférence l'iode.
[0033] Selon une variante du procédé de la présente invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical méthoxy, l'acide de formule (II) précédemment défini est engagé dans une réaction d'estérification / énamination pour conduire au composé de formule (Ng') :
Figure imgf000014_0001
[0034] Cette réaction est avantageusement effectuée en présence de diméthylformamide diméthylacétal et de tosylate de pyridinium, à reflux et pendant une durée d'environ deux heures. D'autres réactifs peuvent être utilisés, comme par exemple les réactifs de Bredereck, tels que le méthoxybis(diméthylamino)méthane dans le toluène à 80°C, ou le tert-butoxybis(diméthylamino)méthane, ou le tris(diméthylamino)méthane, dans les mêmes conditions. [0035] Une autre variante consiste à effectuer l'énamination décrite ci-dessus à partir des esters de formule (IV) tels que définis précédemment. Dans ce cas, la réaction est avantageusement réalisée avec le réactif de Bredereck, en particulier le méthoxybis(diméthylamino)méthane dans le toluène à 80°C, pendant une durée d'environ 2 heures
[0036] Les composés intermédiaires de formules (II), (IV), (V), (Vyv)et (V T') sont nouveaux et à ce titre font également partie de la présente invention. Ainsi, qu'il a déjà été indiqué pour les composés de formule (I), on préférera les composés de formules (II), (IV), (V), (V^et (Vg') dans lesquelles :
• p représente 1 ,
• R, est l'atome d'hydrogène,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, • R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur,
• R4 représente un radical alkoxy,
• R5 représente un radical alkyle, • A représente un radical pyridyle, et
• X6 représente un atome d'hydrogène.
[0037] Le composé de formule (Vg') est finalement hydrolyse pour conduire au composé de formule (I), éventuellement par première hydrolyse en composé de formule (Vg), l'hydrolyse étant réalisée en milieu acide, l'acide chlorhydrique par exemple, en solvant apolaire aprotique, comme le toluène, généralement à température ambiante, pendant une durée d'une heure environ.
[0038] Il doit être compris que les solvants et les conditions opératoires (températures et durées des réactions) utilisés dans l'ensemble de l'exposé du procédé de la présente invention (c'est-à-dire des réactions décrites ci-dessus mais aussi dans la suite de la présente description), sont donnés à titre d'exemple et ne peuvent en aucun cas limiter la portée des réactions décrites dans ce document. L'homme du métier appréciera, pour chacune des réactions et en fonction des divers substituants présents dans les intermédiaires de synthèse, comme dans les composés de formule (I), les conditions opératoires les plus appropriées, c'est-à-dire notamment celles conduisant aux meilleurs rendements. En particulier, les durées de réaction pourront être choisies en fonction du degré d'avancement des réactions, par contrôle des quantités des réactifs restants ou de produit formé.
[0039] La présente invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule (B) défini précédemment, caractérisé en ce que l'on réalise une oxydation d'un indène en 2-indanone selon le schéma suivant :
Figure imgf000016_0001
dans lequel X6 est tel que défini précédemment, selon, par exemple, les conditions opératoires décrites dans Organic Synthesis, (1961),41, 53, c'est-à-dire en faisant réagir, à une température adaptée, par exemple entre 20 et 50°C, l'indène avec l'acide formique et l'eau, puis l'eau oxygénée et enfin en réalisant une addition d'acide sulfurique, à une température proche de 100°C.
[0040] La 2-indanone est alors engagée dans une réaction de Baeyer-Villiger pour conduire à l'isochromanone selon le schéma de synthèse suivant :
Oxvdant
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
dans lequel X6 est tel que défini précédemment,par exemple selon le mode opératoire décrit dans J. Het. Chem., (1995), 32, 73. La 2-indanone, placée en solvant aprotique apolaire, un solvant organo-chloré par exemple, comme le dichloorométhane, est mise au contact d'un agent d'oxydation bien connu du spécialiste en synthèse organique. Cet agent d'oxydation peut, par exemple, être choisi parmi l'eau oxygénée, les sels de peroxydes métalliques, comme le permanganate de potassium, et les peracides organiques, comme l'acide me'tα-chloroperbenzoïque.
[0041] Enfin, l'isochromanone est convertie en composé de formule (B) tel que défini précédemment, par action d'un équivalent d'une base, l'hydroxyde de sodium par exemple, à une température comprise entre 10°C et 80°C, de préférence entre 25°C et 40°C, par exemple à 25°C. [0042] Le composé de formule est nouveau et à ce titre fait également partie de l'invention. Plus particulièrement, on préférera le composé de formule (B) dans lequel X6 représente l'hydrogène et M représente le sodium.
[0043] En ajoutant deux équivalents de base à l'isochromanone, ou encore selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO97/12864, celle-ci est convertie en composé de formule (B2) :
Figure imgf000017_0001
dans lequel X6 est tel que défini précédemment et M représente un atome de sodium ou de potassium, composé de formule (B ) qui peut, dans les mêmes conditions que pour le composé de formule (B), être mis en œuvre dans la réaction de condensation avec le composé de formule (A) pour conduire au composé de formule (II).
[0044] Le composé de formule (A) défini précédemment est préparé par halogénation d'un composé de formule (al) en composé de formule (a2), selon le schéma suivant :
Figure imgf000017_0002
(al) (a2)
formules dans lesquelles A, R, et R2 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, la réaction étant effectuée en solvant halogène, comme par exemple le 1 ,2-dichloroéthane, le tétrachlorométhane ou le n-chlorobutane, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du solvant. [0045] L'agent d'halogénation est choisi parmi les agents classiques connus de l'homme du métier et peut être par exemple un halosuccinimide, le N-bromosuccinimide par exemple. La durée de réaction est, dans la plupart des cas, comprise entre 30 minutes et 10 heures, généralement entre 2 et 5 heures.
[0046] Le composé de formule (a2) précédemment défini est condensé sur le composé de formule (a4) selon le schéma suivant :
A
Figure imgf000018_0001
(a2) (a4) (a5)
composés de formules (a2), (a4) et (a5), dans lesquels A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis précédemment, le composé de formule (a4) étant préparé directement in situ, et donc non isolé, à partir du composé de formule (a3) selon le schéma suivant :
O NH2OH O ».
Base
OMe R NHONa
(a3) (a4) schéma dans lequel R3 a la même définition que décrit précédemment, la préparation du composé de formule (a4) étant réalisée en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base, comme un hydroxyde alcalin, l'hydroxyde de sodium par exemple, à une température comprise entre -20°C et 20°C, par exemple à une température d'environ 0°C à 2°C, réaction directement suivie par l'addition du composé de formule (a2), à température plus élevée, par exemple 60°C à 80°C, pour conduire au composé de formule (a5).
[0047] Le composé de formule (a5) ainsi formé, est alors traité par un composé phosphore de formule POHal3, où Hal représente un atome d'halogène, tel que fluor, chlore, brome ou iode, de préférence le chlore, pour conduire au composé de formule
Figure imgf000018_0002
dans lequel A, R„ R2, R3 et p sont tels que définis précédemment, et Hal représente un atome d'halogène, tel que fluor, chlore, brome ou iode, de préférence le chlore, cas particulier des composés de formule (A) pour lesquels X représente un atome d'halogène.
[0048] Le composé de formule (a6) peut être lui-même transformé en composé de formule (a7) :
Figure imgf000019_0001
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis précédemment, par réaction, sur le composé de formule (a6) d'un thiométhylate de alcalin, par exemple le thiométhylate de sodium, dans un solvant polaire aprotique, comme le diméthylformamide.
[0049] Le composé de formule (a7) ci-dessus peut lui-même être oxydé en sulfoxyde correspondant de formule (a8) :
Figure imgf000019_0002
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (A) pour lesquels X représente le radical CH3S(O)-, sous l'action d'un agent d'oxydation, tel que par exemple l'eau oxygénée en présence d'oxyde de sélénium, les sels de peroxydes métalliques, comme le permanganate de potassium, le periodate de sodium, l'ozone, et les peracides organiques, comme l'acide /we'tα-chloroperbenzoïque, de préférence l'acide we'tα-chloroperbenzoïque, en solvant apolaire aprotique, le dichlorométhane par exemple, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, de ptréférence à une temlpérature d'environ 10°C.
[0050] Enfin, le composé de formule (a8) ci-dessus peut lui-même être oxydé en sulfonyle correspondant
Figure imgf000019_0003
19 -
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (A) pour lesquels X représente le radical CH3S(O)2-, dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites précédemment pour la préparation du composé de formule (a8).
[0051] L'ensemble des composés de formules (a6), (a8) et (a9) formant l'ensemble des composés de formule (A) telle que définie précédemment. Les intermédiaires de synthèse de formule (A) et (a7) sont nouveaux et, à ce titre, font partie de la présente invention.
[0052] On préférera les composé de formule (A) et (a7) pour lesquels :
• p représente 1 ,
• R, est l'atome d'hydrogène,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur, et
• A représente un radical pyridyle.
[0053] Ainsi donc, le procédé selon la présente invention peut être résumé sur le schéma suivant :
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
schéma dans lequel chacune des étapes est décrite dans la description précédente, chacun des groupements portés par les différents composés est tel que défini précédemment.
[0054] Plus particulièrement le procédé selon l'invention concerne la préparation du composé dénommé (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl { [1 -(2-pyridyl)propoxy]imino}- méthoxyméthyl)phényl]-3-méthoxy-2-propénoate de méthyle. selon le schéma suivant :
Figure imgf000022_0001
schéma dans lequel les étapes sont telles que définies dans la description précédente.
[0055] Les exemples suivants illustrent la présente invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 : Oxydation de l'indène en 2-indanone
Dans un réacteur de 600 ml, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, sont introduits successivement 81,7 ml d'indène (pureté 95% ; 0,5 moles) ; 343 ml d'acide formique (9 moles) ; 6,6 ml d'eau. Le mélange est agité et chauffé à 35-40°C puis 70 ml d'eau oxygénée à 30 % (0,7 moles) sont ajoutés goutte à goutte en 120 minutes. On maintient la température à 35°C pendant lh jusqu'à transformation complète de l'indène. Le milieu est ensuite refroidi à 20-25°C ; l'excès de peroxydes est détruit par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium puis l'excès d'acide formiques est distillé sous pression réduite.
Le brut réactionnel intermédiaire est ensuite additionné à 200 ml d'une solution d'acide sulfurique à 20% (0,75 moles d'acide sulfurique). Le mélange est chauffé à 98-100°C pendant 1,5 heures puis refroidi à 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques rassemblées. Le rendement (dosé en indanone) est de 66%.
La solution d'indanone obtenue précédemment est ensuite engagée dans l'étape d'oxydation de Baeyer-Villiger pour conduire à l'isochromanone.
EXEMPLE 2 : Préparation de l'isochromanone
La solution précédente de 2-indanone (0,33 moles) dans 500 ml de dichlorométhane est placée dans un réacteur de 1 litre et agitée à 40°C, puis une solution de 125 g (0,5 moles) d'acide métachloroperbenzoïque (pureté 70%) en solution dans du dichlorométhane est additionnée goutte à goutte au mélange. Après 6 heures de réaction, le mélange est refroidi à 20°C et l'excès d'acide métachloroperbenzoïque détruit par addition d'hydrogénosulfite de sodium. Le milieu est neutralisé par du carbonate de sodium aqueux. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 300 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et le solvant éliminé sous pression réduite ; on obtient ainsi 35,7 g d'isochromanone. Rendement : 73%). Point de fusion : 81 °C.
EXEMPLE 3 : Préparation du 2-hydroxyméthylphénylylacétate de sodium
Dans un tricol de 50 ml, sont placés 1,48 g d'isochromanone, puis, sous agitation à 25°C, est coulé 1 ml d'hydroxyde de sodium (solution aqueuse 1M). Après 2 heures d'agitation à 25°C, le milieu homogène est lavé par 20 ml de toluène puis concentré par distillation azéotropique. On obtient 1,47 g de monosel sodique (2-hydroxyméthylphénylacétate de sodium) sous la forme d'une poudre blanche. Rendement : 78%. Point de fusion : >230°C. Dans les mêmes conditions opératoires, en remplaçant l'hydroxyde de sodium par l'hydroxyde de potassium, on obtient le monosel potassique correspondant avec un rendement de 86 %.
EXEMPLE 4 : Préparation d'un composé de formule (al)
Exemple de préparation de 2-(n-propyl)pyridine par éthylation de l'a-picoline :
Dans un réacteur de 1 litre, on charge du toluène (115 g) et une suspension d'amidure de sodium (125g d'une solution à 50% dans le toluène soit 1,6 moles) sous agitation et atmosphère inerte (azote) à 25°C. Ensuite, 138 g (1 ,4 moles) d'α-picoline sont ajoutés en 30 minutes au milieu réactionnel. Après 30 min. d'agitation à 25°C, le mélange est chauffé à 100°C et une solution de chloroéthane (142 g dans 280 g de toluène) est ajoutée en 3 heures. Après 3 heures de maintien à cette température, le milieu est refroidi à 25 °C et coulé sur 270 g d'eau en maintenant la température du mélange en dessous de 45°C. Après décantation, la phase organique est lavée par 200 g d'eau, puis distillée sous pression réduite.
On obtient ainsi 82 g de 2-(n-propyl)pyridine (point d'ébullition : 75°C à 50 mbar) soit un rendement de 45%> en produit isolé.
EXEMPLE 5 : Préparation d'un composé de formule (a2)
Exemple de préparation de 2-bromopropylpyridine à partir de 2-(n-propyl)pyridine :
Dans un réacteur de 1 litre, du 1 ,2-dichloroéthane (600 g), de la 2-(n-propyl)pyridine
(121,9 g) et de l'azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (4,95 g) sont chargés sous agitation à 25°C et en atmosphère inerte (azote). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C. Du
N-bromosuccinimide (200 g ; 1,1 eq.) est chargé progressivement par portions de 5 g.
En fin d'addition, la température du milieu réactionnel atteint 80°C. Le milieu est maintenu 3 h au reflux du dichloroéthane, puis refroidi à 25 °C puis filtré. Une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium (238 g d'une solution à 16% poids/poids) est additionnée au filtrat sous agitation. Après décantation, la phase organique est lavée par 200 g d'eau puis dosée (rendement : 90%) puis concentrée sous pression réduite.
RMN (COCU) : 1,00 (t, 3H) ; 2,3 (p, 2H) ; 4,95 (t, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,45 (m,
1H) ; 7,70 (m, 1H), 8.60(m, 1H) . EXEMPLE 6 : Préparation d'un composé de formule (a4)
Exemple de préparation de N-[(l-(2-pyridyl)propoxy]cyclopropanecarboxamide :
Dans un réacteur de 1 litre à 25°C, on charge successivement et sous agitation 35 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,5mole) ; 120 ml d'eau ; 50 g d'ester méthylique de l'acide cyclopropylcarboxylique et 60 ml de nitrométhane. Le mélange biphasique est refroidi à 0-2°C puis 182 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2 éq.) à 22% poids/poids sont ajoutés en 45 minutes. Après 15 minutes de maintien à cette température, le milieu est ramené à 25°C en lh30. Après décantation, la phase organique est séparée. La phase aqueuse est chauffée sous agitation à 70°C et une solution de 10,2g de 2-bromopropylpyridine (de titre 78%) dans 60 ml de nitrométhane est ajoutée en 30 minutes. Le mélange est maintenu à cette température pendant 3 heures sous agitation puis refroidi à 20°C. On introduit alors successivement 100 ml d'éther di-isopropylique et 80 ml d'hydroxyde de sodium (solution aqueuse à 22% poids/poids). Après décantation, la phase organique est éliminée, la phase aqueuse est neutralisée par de l'acide chlorhydrique (solution aqueuse à 36% poids/poids) et extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue après décantation est concentrée sous pression réduite pour donner un solide beige. Point de fusion : 86°C. Rendement : 68%).
EXEMPLE 7 : Préparation d'un composé de formule (a6)
Exemple de préparation du chlorure de N-[(l-(2-pyridyl)propoxy]cyclopropane- carboximidoyle :
Dans un tricol de 50 ml on introduit successivement à 25°C et sous agitation, 2,20 g de composé obtenu dans l'exemple 6 (0,01 mole), 10 ml de 1 ,2-dichloroéthane puis 1,11 ml de POCl3 (0,012 moles). Le mélange est chauffé pendant 4hl5 à 70°C, puis refroidi à 0°C et 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée goutte à goutte. Après décantation, la phase organique est lavée par 10 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner 2,38 g d'une huile jaune (rendement 85%). RMN (CDC brut mélange 90/10 de 2 isomères : 0,8-1 ,3 (m, 7H), ; 1 ,8-2,1 (m, 3H) ; 5,20 (t, IH) ; 7,25 (m, IH) ; 7,35 (m, IH) ; 7,45 (m, 0,1H) ;7,70 (m, IH); 7,85 (m, 0,1H) ; 8,10 (m, 0,1H) ; 8,60(m, IH) ; 8,70 (m. 0,1H). EXEMPLE 8 : Préparation d'un composé de formule (a7)
Exemple de préparation de N-[(l-(2-pyridyl)propoxy]cyclopropanecarbimidothioate de méthyle :
À 1,80 g (0,0075 moles) de composé obtenu dans l'exemple 7 dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, sont additionnés 0,56 g (0,0080 moles) de thiométhylate de sodium par portions ; la température du mélange passe de 25 à 40°C.En fin d'addition, le milieu est agité 1 heure à température ambiante puis coulé dans 200 ml d'eau, extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de lithium, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée pour donner 1,67 g de composé attendu sous forme de miel jaune. Rendement : 88%. Indice de réfraction (D, 24°C) : 1,5440.
EXEMPLE 9 : Préparation d'un composé de formule (a8)
Exemple de préparation de cyclopropyl{[l-(2-pyήdyl)propoxy]imino}méthyl- méthylsulfoxyde :
On dissout 1,00 g (0,0040 moles) de composé obtenu dans l'exemple 8 dans 30 ml de dichlorométhane ; le milieu est refroidi à 5°C, puis additionné de 0,69 g (0,0028 moles) d'acide métachloroperbenzoïque à 70%, par portions. Après retour à température ambiante, le milieu est agité 1 heure, additionné de 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et concentrée. Après chromatographie sur silice, 0,46g de sulfoxyde correspondant est obtenu comme miel incolore. Rendement : 46%. Indice de réfraction (D, 24°C) : 1,5450.
EXEMPLE 10 : Préparation d'un composé de formule (a9) Exemple de préparation de cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]imino}méthyl- méthylsulfone :
Le composé obtenu dans l'exemple 9 (9.40 g ; 37 mmoles) est dissous dans 150 ml de dichlorométhane. Le milieu est refroidi à 10°C, puis additionné de 12,90 g (75 mmoles) d'acide métachloroperbenzoïque par portions. Après retour à température ambiante, le milieu est agité 2 heures, additionné de 100 ml de dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. La phase organique est séchée, concentrée. Après chromatographie sur silice,
6,00 g de composé attendu sont obtenus sous forme de miel jaune.
Rendement : 57%.
Indice de réfraction (D, 27°C) : 1 ,5225.
EXEMPLE 11 : Préparation d'un composé de formule (II) par condensation d'un composé de formule (A) avec un composé de formule (B )
Exemple de préparation de l'acide [2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] acétique :
À 10,00 g (0,047 moles) du disel de sodium de l'acide 2-hydroxyméthylphénylacétique dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante 13,4 g (0,047 moles) de composé obtenu dans l'exemple 10 dans 5 ml de diméthylformamide. La température du milieu passe de 23 à 32°C. Après 14 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est coulé dans 400 ml d'eau puis extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est ensuite amenée à pH 4, puis extraite avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle ; les extraits organiques sont alors lavés avec une solution aqueuse de chlorure de lithium, puis à l'eau, puis séchés. Après évaporation du solvant, on obtient 11,6 g d'un miel jaune pâle, mélange des isomères Z et E.
Le miel obtenu est dissous dans 100 ml de toluène, additionné de 1 ml d'acide acétique et porté à reflux 2 heures. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est malaxé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle (80:20). Le solide blanc qui cristallise est séché sous vide et 1 1 ,00 g de composé attendu sont obtenus. Rendement : 63%.
Point de fusion : 146°C.
EXEMPLE 12 : Préparation d'un composé de formule (II) par condensation d'un composé de formule (A) avec un composé de formule (B2) Exemple de préparation de l'acide [2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] acétique :
La réaction est effectuée à partir du sulfoxyde obtenu dans l'exemple 9 comme décrit ci-dessus pour l'exemple 1 1 ; il est alors nécessaire de tiédir le milieu à 40 °C, le rendement est comparable. EXEMPLE 13 : Préparation d'un composé de formule (II) par condensation d'un composé de formule (A) avec un composé de formule (B)
Exemple de préparation de l'acide [2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] acétique :
À 2,00 g (0,0106 moles) de monosel de sodium de l'acide 2-hydroxyméthylphénylacétique dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, sous argon, à 10 °C, sont introduits par portions 0,43 g (0,0106 moles) d'hydrure de sodium à 60%. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, on coule à température ambiante, 2,99 g (0,0106 moles) de composé obtenu dans l'exemple 10 dissous dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. Après 16 heures d'agitation, le mélange est coulé dans 100 ml d'eau et lavé par 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est amenée à pH 4 et extraite avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont alors lavés avec un solution aqueuse de chlorure de lithium, puis à l'eau, pour conduire après évaporation du solvant à 2,79 g d'un miel jaune pâle, mélange des isomères Z et E. Rendement : 72%. L' isomérisation de l'isomère Z en isomère E est conduite comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1 1.
EXEMPLE 14 : Préparation d'un composé de formule (II) directement sous forme d'isomère E par condensation d'un composé de formule (A) avec un composé de formule (B) Exemple de préparation de l'acide [2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] acétique :
Condensation :
À une suspension de 7,9 g (2 éq.) d'hydroxyde de potassium broyé, dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, à 25°C sous agitation et sous atmosphère inerte, on ajoute en 5 minutes une solution de 1 1,28 g (1 éq.) de monosel de sodium de l'acide 2-hydroxyméthylphénylacétique et 20 g (1 éq.) de composé obtenu à l'exemple 7 (à 60%) dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. L'agitation est maintenue 6 heures à 25°C, puis on additionne successivement 150 ml d'eau et 150 ml de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 ml de dichlorométhane, puis acidifiée à pH 6,5 par une solution d'acide chlorhydrique 6M et extraite par 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées et évaporées. 16,3 g d'acide Z brut sont isolés sous forme d'une huile brune.
Isomérisation : L'huile obtenue précédemment est dissoute dans 150 ml de dichlorométhane à 25°C puis 50 μl d'acide trifluroacétique sont ajoutés et le milieu est agité à 25°C pendant 3 heures. On additionne ensuite une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (environ 4 ml, jusqu'à pH 6,5) puis 20ml d'eau sont ajoutés. Après décantation et extraction de la phase aqueuse par 100 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange 85:15 cyclohexane/acétate d'éthyle, pour donner 6,14 g d'acide E sous forme d'une poudre blanche de titre 95%. Point de fusion : 141°C. Rendement : 28%> en acide E.
EXEMPLE 15 : Préparation d'un composé de formule (II) par condensation d'un composé de formule (A) avec l'isochromanone précurseur du composé de formule (B) Exemple de préparation de l'acide [2-((E)-cyclopropyl{ [1 -(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] acétique :
Ouverture-Condensation :
À une suspension de 19,8 g (3 éq.) d'hydroxyde de potassium broyé dans 100 ml de diméthylsulfoxyde à 24°C et sous atmosphère d'azote, est coulée en 5 minutes une solution de 14,88 g (1 éq.) d'isochromanone dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 2 heures, puis refroidi à 30°C. On coule en 5 minutes une solution de 34,8 g (1,2 éq.) de composé obtenu à l'exemple 7 (à 82%) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. L'agitation est ensuite maintenue 5 heures à 50°C puis 12 heures à 25°C. On additionne alors successivement 200 ml d'eau et 200 ml de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 2 fois 150 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est alors acidifiée à pH 6,5 par une solution d'acide chlorhydrique 6M et extraite par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Après décantation, les phases organiques regroupées sont lavées par 2 fois 150 ml d'eau, séchées et évaporées. 20 g d'acide Z brut sont isolés sous forme d'une huile.
L'isomérisation est réalisée comme décrit pour l'exemple 14. EXEMPLE 16 : Préparation d'un composé de formule (IV) par estérification d'un composé de formule (II).
Exemple de préparation du [2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]imino}- méthoxyméthyl) phényl] acétate de méthyle :
À 9,55 g (0,026 moles) de composé obtenu selon un des exemples 1 1 à 15 décrits ci- dessus, dissous dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 3 ,"96 ml (0,029 moles) de triéthylamine, puis, à 10°C et au goutte à goutte, 2,22 ml (0,029 moles) de chloroformiate de méthyle. Après retour à température ambiante et poursuite de la réaction jusqu'à cessation du dégagement gazeux, puis concentration, le résidu est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec 50 ml d'eau. La phase organique, une fois séchée et concentrée, fournit 8,90 g d'ester attendu. Rendement : 90%. Indice de réfraction (D, 23°C) : 1,5432.
EXEMPLE 17 : Préparation d'un composé de formule (V/j) à partir d'un ester de formule (IV).
Exemple de préparation du (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- imino}méthoxyméthyl)phényl]-3-hydroxy-2-propénoate de méthyle :
1) Dans le couple solvant méthyl-tert-butyléther/hydrure de sodium :
À une suspension de 134 mg (2,2 éq.) d'hydrure de sodium 1,2 ml de tert-butylméthyléther à 25°C et sous atmosphère inerte, on coule, en 4 heures, une solution de 573 mg (1 éq.) d'ester obtenu dans l'exemple 16 et 374 mg (4,2 éq.) de formiate de méthyle en solution dans 1,5 ml de tert-butylméthyléther. L'agitation est ensuite maintenue 3 heures à 25°C. On additionne alors 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis 20 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées et évaporées. Le composé brut attendu est isolé sous forme d'une poudre blanche.
2) Dans le couple solvant méthyl-tgrt-butyléther/méthylate de sodium :
À 0,28 g (0,0052 moles) de méthylate de sodium en poudre dans 5 ml de méthyl-tert- butyléther, est coulé lentement, et sous vive agitation, un mélange composé de 1,00 g (0.0026 moles) de l'ester précédemment préparé dans l'exemple 16 et de 0,63 g (0,0105 moles) de formiate de méthyle dans 10 ml d'éther méthyl-zert-butylique. Après 12 heures d'agitation à température ambiante et concentration à sec, le résidu est repris avec 50 ml d'eau, lavé avec 20 ml d'acétate d'éthyle et la phase aqueuse est acidifiée à pH 4 avec de l'acide acétique concentré. Le composé attendu est récupéré dans 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, concentrée, pour conduire après chromatographié sur silice (solvant heptane/acétate d'éthyle 7:3) à 1,20 g (80 %) d'un miel jaune pâle qui cristallise dans le temps. Rendement : 80%. Point de fusion : 114°C.
EXEMPLE 18 : Préparation d'un composé de formule (I) à partir d'un ester de formule (V/v).
Exemple de préparation du (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- iminojméthoxyméthyl) phényl] -3 -méthoxy-2-propénoate de méthyle :
À 0,130 g (0,00032 moles) de composé obtenu dans l'exemple précédent, dans 1 ml de diméthylformamide, sont additionnés 0,048 g (0,0035 moles) de carbonate de potassium et, sous agitation vive, à température ambiante, 0,044 g (0,0035 moles) de sulfate de diméthyle ; le mélange réactionnel est agité 2 heures, puis coulé dans 10 ml d'eau, et extrait avec deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés, concentrés et le miel obtenu est chromatographié sur silice, malaxé dans l'éther diisopropylique, pour obtenir après filtration et séchage 0,1 1 g de (2E)-2-[2- ((E)-cyclopropyl { [ 1 -(2-pyridyl)propoxy]imino } méthoxyméthyl)phényl]-3-méthoxy- 2-propénoate de méthyle. Rendement : 90%. Point de fusion : 75°C.
EXEMPLE 19 : Préparation d'un composé de formule (V/jf) à partir d'un ester (II). Exemple de préparation du (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- imino}méthoxyméthyl)phényl]-3-diméthylamino-2-propénoate de méthyle :
Un mélange de 1 ,00 g (0,00272 moles) d'acide E obtenu selon un des exemples 1 1 à 15 décrits ci-dessus, dans 5 ml de diméthylformamide diméthylacétal et de 0,10 g de tosylate de pyridinium est porté 2 heures au reflux, concentré, le résidu chromatographié sur silice (solvant heptane/acétate d'éthyle 1 : 1), pour donner 0,60 g d'énamine attendue, isomère EE, miel jaune pâle. Rendement : 50%. Indice de réfraction (D ; 23°C) : 1. 5675. EXEMPLE 20 : Préparation d'un composé de formule (V/v') à partir d'un ester de formule (IV).
Exemple de préparation du (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]- imino}méthoxyméthyl)phényl]-3-diméthylamino-2-propénoate de méthyle :
À 0,50 g (0,0013 moles) d'ester E obtenu dans l'exemple 16 dans 3 ml de toluène est ajouté 0,34 g de méthoxybis(diméthylamino)méthane et le milieu porté 2 heures à 80°C. Après concentration, le résidu est chromatographié sur silice (solvant heptane/acétate d'éthyle 1 :1), pour donner 0,60 g d'énamine attendue, isomère EE, sous forme de miel jaune pâle. Rendement : 50%. Indice de réfraction (D ; 23°C) : 1, 5675.
EXEMPLE 21 : Préparation d'un composé de formule SE) à partir d'une énamine de formule (VE -
Exemple de préparation du (2E)-2-[2-((E)-cyclopropyl{[l-(2-pyridyl)propoxy]~ imino}méthoxyméthyl)phényl]-3-hydroxy-2-propénoate de méthyle :
Dans 5 ml de toluène sont dissous 0,14 g (0,00032 moles) d'énamine obtenue à l'exemple 20, puis additionnés de 3,5 ml d'acide chlorhydrique N/10. Le milieu est agité 1 heure à température ambiante. Après concentration et purification par chromatographié sur silice (solvant heptane/acétate d'éthyle 7:3), 0,10 g d'énol attendu de configuration EE sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Rendement : 77%.
Point de fusion : 1 14°C.

Claims

REVENDICATIONS
Procédé de préparation de composés de formule générale (I) :
Figure imgf000033_0001
dans lesquels :
• p représente 1 ou 2 ;
• A représente un radical hétérocyclique aromatique, mono- ou bi-cyclique, comportant de 5 à 10 atomes, parmi lesquels 1 à 4 sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, chaque atome de soufre ou d'azote étant éventuellement à l'état oxydé sous forme d'un groupe N-oxyde ou sulfoxyde, lequel radical étant rattaché à l'atome de carbone substitué par les radicaux R, et R2, lequel radical étant éventuellement substitué par 1 à 5 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3 et/ou X4 et/ou X5, de préférence par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3
• X], X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; ou le radical hydroxy, mercapto. nitro, thiocyanato, azido. cyano ou pentafluorosulfonyle ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyle, haloalkylsulfinyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle, alkoxysulfonyle ; ou un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcényloxy. alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio ; ou un radical amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, acylamino, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N.N-dialkylaminoalkyle, acylaminoalkyle ; ou un radical acyle, carboxy, carbamoyle, N-alkylcarbamoyle, N,N-dialkylcarbamoyle. alkoxycarbonyle inférieur ; le radical X, formant éventuellement un cycle de 5 à 7 chaînons avec R, ;
• X6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ; ou les radicaux cyano ou nitro ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy ;
• R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou R, et R2 peuvent former ensemble un radical divalent comme un radical alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué ;
• R4 représente un radical alkoxy ou haloalkoxy ; et
• R5 représente un radical alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur,
par condensation d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(hydroxyméthyl)- phénylacétique (substitué sur le noyau phényle par un radical X6 tel que défini précédemment) avec un composé de formule (A) :
Figure imgf000034_0001
dans lequel R,, R2, R3, p et A sont tels que définis ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, le radical CH3S(O)- ou le radical CH3S(O)2-, pour conduire au composé de formule (II) :
Figure imgf000034_0002
dans lequel R,, R2, R3, X6, p et A sont tels que définis ci-dessus, qui est lui-même estérifié, transformé par réaction de Claisen, puis éthérifié en composé de formule (I) telle que définie précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• p représente 1 ou 2 ; "
• R, est l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
• R2 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyanoalkyle, ou alkoxyalkyle,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, un radical alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle ; ou
un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué,
• R4 représente un radical alkoxy ou haloalkoxy,
• R5 représente un radical alkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, • A représente un radical hétérocyclique, éventuellement substitué par 1 à 5 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3 et/ou X4 et/ou X5. de préférence par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3, A étant choisi parmi la liste suivante : furanyle ; pyrolyle ; thiophényle ; pyrazolyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; isoxazolyle ; thiazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,3- oxadiazolyle ; 1,2,4- oxadiazolyle ; 1,2,5-oxadiazolyle ; 1,3,4-oxa-diazolyle ; 1,2,3-thiadiazolyle
1,2,4-thiadiazolyle ; 1,2,5-thiadia-zolyle ; 1,3,4-thiadiazolyle
1,2,3-triazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidinyle pyrazinyle ; pyridazinyle ; 1,2,3-triazinyle ; 1,2,4-triazinyle
1,3,5-triazinyle ; 1,2,3,4- tétrazinyle ; 1,2,3,5-tétrazinyle 1,2,4,5-tétrazinyle ; benzimidazolyle ; indazolyle ; benzotriazolyle benzoxazolyle ; 1 ,2-benzisoxazolyle ; 2.1-benzisoxazolyle benzothiazolyle ; 1 ,2-benzisothiazolyle ; 2.1-benzisothiazolyle
1,2,3-benzoxadia-zolyle ; 1,2,5-benzoxa-diazolyle
1,2,3-benzothiadiazolyle ; 1,2,5-benzothiadiazolyle ; quinoléinyle isoquinoléinyle ; quinoxazolinyle ; quinazolinyle ; cinnolyle ou phtalazyle ptéridinyle ; benzotriazinyle ; 1 ,5-naphthyridinyle ; 1 ,6-naphthyridinyle 1,7-naphthyridinyle ; 1.8-naphthyridinyle ; imidazo[2,l-b]thiazolyle thiéno[3,4-b] pyridyle ; purine ; et pyrolo[l,2-b]thiazolyle,
• X,, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; ou le radical hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyle ; ou un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyle, haloalkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkylthioalkyle, cyanoalkyle, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyle, haloalkylsulfinyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle, alkoxy sulfonyle ; ou un radical cycloalkyle inférieur, halocycloalkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, ou alcynylthio, et
• X6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ; ou les radicaux cyano ou nitro.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation des composés de formule (I) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• p représente 1 ; • R, est l'atome d'hydrogène ;
• R2 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur ; ou un radical alcényle, alcynyle ; ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué ;
• R4 représente un radical alkoxy ;
• R5 représente un radical alkyle inférieur ;
• A représente un radical hétérocyclique, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux X, et/ou X2 et/ou X3, A étant choisi parmi la liste suivante : furanyle ; pyrolyle ; thiophényle ; pyrazolyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; isoxazolyle ; thiazolyle ; pyridyle ; quinoléinyle ; ou isoquinoléinyle,
• X,, X2 et X3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'halogène ; le radical hydroxy, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano ou pentafluorosulfonyle ; un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, et
• X6 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation des composés de formule (I) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison : p représente 1 ;
R, est l'atome d'hydrogène ;
R2 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur ;
R4 représente un radical alkoxy ;
R5 représente un radical alkyle ;
A représente un radical pyridyle ;
X6 représente un atome d'hydrogène.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation des composés de formule (I) suivants :
• le (E,E)-2-(2-{ 1 -[(2-pyridyl)méthyloxyimino]-l-cyclopropylméthyl-oxyméthyl} phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle,
• le (E,E)-2-(2- { 1 - [ 1 -(2-pyridy l)propy loxyimino] - 1 -cyclopropy lméthy 1-oxyméthyl } phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle,
• le (E,E)-2-(2-{ l-[l-(2-pyridyl)propyloxyimino]propyloxyméthyl} phényl)-3-mé- thoxypropénoate de méthyle, et
• le (E,E)-2-(2-{l-[l-(2-pyridyl)propyloxyimino]isobutyloxyméthyl} phényl)-3-mé- thoxypropénoate de méthyle.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est effectué une condensation d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(hydroxyméthyl)phénylacétique de formule (B) :
Figure imgf000037_0001
dans lequel X6 est tel que défini dans les revendications précédentes et M représente un atome de sodium ou de potassium, avec un composé de formule (A) :
Figure imgf000038_0001
dans lequel R,, R2, R3, p et A sont tels que définis dans les revendications précédentes, et X représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical CH3S(O)- ou le radical CH3S(O)2-, pour conduire au composé de formule (II) :
Figure imgf000038_0002
dans lequel R,, R2, R3, X6, p et A sont tels que définis dans les revendications précédentes, condensation effectuée en présence d'une base, dans un solvant polaire aprotique, à une température appropriée en fonction des réactifs et du solvant utilisés.
7. Procédé selon la revendication 6 dans laquelle le composé de formule (A) est recyclé.
8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que l'on fait réagir directement le composé de formule (A) avec le précurseur isochromanone du composé de formule (B)
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'acide de formule (II) selon la revendication 1 est engagé dans une réaction d' estérification en solvant apolaire aprotique, en présence d'une base, à une tempérarure comprise entre -20°C et 60°C, par action d'un composé de formule (III) :
R,
O (III) dans laquelle R4 est tel que défini dans l'une des revendications là 5 et T représente un atome d'halogène, choisi parmi chlore, fluor, brome et iode, ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogène.
10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le composé de formule (III) est le chloroformiate de méthyle.
11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ester de formule (IV) :
Figure imgf000039_0001
dans lequel R,, R2, R3, R4, X6, A et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, est ensuite transformé par réaction de Claisen, en énol de formule (V) :
Figure imgf000039_0002
puis directement isomérisé en composé de formule VE) :
Figure imgf000039_0003
composés de formules (V) et (V^), dans lesquels R,, R2, R3, R4, X6, A et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, la réaction de Claisen définie ci-dessus étant réalisée en additionnant du formiate de méthyle sur le composé de formule (IV) défini précédemment, en présence d'une base, de préférence en utilisant le couple hydrure de sodium / méthyl-tert-butyléther, à température ambiante, la conversion en isomère (V/τ) du composé de formule (V) étant réalisée in situ, par acidification du milieu réactionnel.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule VE) selon la revendication 11 est engagé dans une réaction d'alkylation de l'énol, en présence d'un composé de formule (R5)2-SO4 ou R5-Hal dans lequel R5 est tel que défini précédemment et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, dans un solvant polaire aprotique, et en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (I).
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical méthoxy, caractérisé en ce que l'acide de formule (II) est engagé dans une réaction d'estérification / énamination pour conduire au composé de formule (VE') :
Figure imgf000040_0001
cette réaction étant effectuée en présence de diméthylformamide diméthylacétal ou d'un réactif de Bredereck, et de tosylate de pyridinium, composé de formule (VE') qui est finalement hydrolyse pour conduire au composé de formule (I), éventuellement par première hydrolyse en composé de formule CVE).
14. Composés de formules :
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
dans lesquelles l'ensemble des radicaux substituants est tel que défini dans l'une des revendication 1 à 5, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I) tels que décrits dans l'une quelconques des revendications 1 à 5.
15. Composés selon la revendication 14. caractérisés en ce que :
• p représente 1 ,
• R, est l'atome d'hydrogène,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur,
• R4 représente un radical alkoxy,
• R5 représente un radical alkyle,
• A représente un radical pyridyle, et
• X6 représente un atome d'hydrogène.
16. Composés de formule
Figure imgf000042_0001
dans lesquelles l'ensemble des radicaux substituants est tel que défini dans l'une des revendication 1 à 5, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (I) tels que décrits dans l'une quelconques des revendications 1 à 5.
17. Composés de formule :
Figure imgf000042_0002
dans lesquelles l'ensemble des radicaux substituants est tel que défini dans l'une des revendication 1 à 5, utiles comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule (A) selon la revendication 16.
18. Composés selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisés en ce que :
• p représente 1 ,
• R, est l'atome d'hydrogène,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, ou halocycloalkyle inférieur, et
• A représente un radical pyridyle.
19. Procédé de préparation des composés de formules (A) et (a7) selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisé en ce qu'on réalise une halogenation d'un composé de formule (al) en composé de formule (a2), selon le schéma suivant :
Figure imgf000042_0003
(al) (a2)
formules dans lesquelles A. R, et R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le composé de formule (a2) étant alors condensé sur le composé de formule (a4) selon le schéma suivant :
Figure imgf000043_0001
(a2) (a4) (a5) composés de formules (a2), (a4) et (a5), dans lesquels A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, le composé de formule (a4) étant préparé directement in situ, et donc non isolé, à partir du composé de formule (a3) selon le schéma suivant :
NH,OH O
OMe Base NHONa
(a3) (a4) schéma dans lequel R3 a la même définition que décrit dans l'une des revendications 1 à 5, la préparation du composé de formule (a4) étant réalisée en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'une base, réaction directement suivie par l'addition du composé de formule (a2), à température plus élevée, par exemple 60°C à 80°C, pour conduire au composé de formule (a5) qui est alors traité par un composé phosphore de formule POHal3, où Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (a6) :
Figure imgf000043_0002
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, et Hal représente un atome d'halogène, tel que fluor, chlore, brome ou iode, le composé de formule (a6) pouvant être lui-même transformé en composé de formule (a7) :
Figure imgf000043_0003
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, par réaction, sur le composé de formule (a6) d'un thiométhylate de alcalin, le composé de formule (a7) ci-dessus étant lui-même oxydé en sulfoxyde correspondant de formule (a8) :
Figure imgf000044_0001
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, sous l'action d'un agent d'oxydation, le composé de formule (a8) ci-dessus pouvant lui-même être oxydé en sulfonyle correspondant de formule (a9) :
Figure imgf000044_0002
dans lequel A, R,, R2, R3 et p sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites précédemment pour la préparation du composé de formule (a8).
20. Composé de formule (B) :
Figure imgf000044_0003
dans lequel X6 est tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5 et M représente un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux.
21. Composé selon la revendication 20 dans lequel X6 représente l'hydrogène et
M représente le sodium ou le potassium.
22. Procédé de préparation du composé de formule (B) selon l'une des revendications 20 ou 21 , caractérisé en ce que l'on réalise une oxydation d'un indène en 2-indanone selon le schéma suivant :
Figure imgf000045_0001
dans lequel X6 est tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, la 2-indanone étant alors engagée dans une réaction de Baeyer-Villiger pour conduire à l'isochromanone selon le schéma de synthèse suivant : -
Oxydant
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0002
dans lequel X6 est tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, la 2-indanone étant mise au contact d'un agent d'oxydation, l'isochromanone ainsi formée étant finalement convertie en composé de formule (B) par action d'un équivalent d'une base.
23. Composés de formule (I) substantiellement obtenus selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 13.
24. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé par le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000046_0001
schéma dans lequel chacune des étapes et chacun des groupements portés par les différents composés est tel que défini dans l'une quelconques des revendications précédentes.
25. Composé dénommé (E,E)-2-(2-{ l -[l-(2-pyridyl)propyloxyimino]- l-cyclopropylméthyloxyméthyl}phényl)-3-méthoxypropénoate de méthyle, substantiellement obtenu selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 13.
26. Procédé de préparation du composé selon la revendication 25, caractérisé par le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000047_0001
schéma dans lequel chacune des étapes est telle que définie dans l'une quelconques des revendications précédentes.
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