WO2001021309A1 - Dispositif de stockage et de distribution de fluides notamment de reactifs - Google Patents

Dispositif de stockage et de distribution de fluides notamment de reactifs Download PDF

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WO2001021309A1
WO2001021309A1 PCT/FR2000/002629 FR0002629W WO0121309A1 WO 2001021309 A1 WO2001021309 A1 WO 2001021309A1 FR 0002629 W FR0002629 W FR 0002629W WO 0121309 A1 WO0121309 A1 WO 0121309A1
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WO
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pipes
samples
fluid
pipe
stored
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PCT/FR2000/002629
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English (en)
Inventor
Christine Peponnet
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Genset
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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/505—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes flexible containers not provided for above

Definitions

  • microplate is a format well suited to carrying out the reactions, since it easily allows the successive addition of reagents or samples to the wells of the microplate. In addition, the entire plate can be processed simultaneously allowing parallel processing of a large number of samples.
  • Many instruments and automata are adapted to the microplate format, mainly for 96 and 384 well plates. Thus, the use of microplates is now widespread in all laboratories. The standardization of instruments around this format facilitates the automation of reactions.
  • microplates Although widely used for the storage of samples or reagents, microplates are not suitable for this use. Indeed, evaporation becomes a major problem for the storage of small volumes of the order of a few ⁇ l. In addition, the rigid format of the microplates containing sets of 96 samples represents a considerable lack of flexibility.
  • Aliquotage consists in dividing the precious, fragile or non-renewable product, typically biological samples or pharmaceutical compounds, into small volumes sufficient to be able to carry out one to a few reactions.
  • the aliquotage makes it possible to work on a fraction of the original sample or on a dilution of the latter in such a way that there remains always an intact unopened part usable in the event of degradation of the sample or for verification. It reduces the risk of damage due to improper use (bacterial contamination) or excessive use (multiplication of freezing and thawing cycles for example) or even to keep a backup sample in the event of a dispute or error labeling.
  • the volume of the aliquot must be at least 1/10 of the total volume of the container.
  • the choice of consumable will therefore depend on the volume of the aliquot and the solvent used.
  • the current aliquotage in 1.5 to 2 ml tubes allows volumes in aliquots of the order of 1 ml to 100 ⁇ l whereas in microplate the volumes stored are of the order of 150 to 50 ⁇ l in 96-well microplate and of 50 to 10 ⁇ l in microplate at 384 wells.
  • Current consumables are totally unsuitable for storing volumes of less than 10 ⁇ l.
  • aliquoting a large number of compounds involves problems with sample storage. Since current consumables (tubes and microplates) are by no means compact, the space required for storage is multiplied by the number of aliquots for each sample. The volume occupied by microplates and test tubes is particularly problematic for storage at -20 ° C and -80 ° C. More compact storage without dead volume is essential.
  • microplate format has other disadvantages. To access a sample stored in a microplate it is necessary to handle the entire plate while in an individual tube only the tube containing the desired sample will be opened. The risks of evaporation due to repeated openings and frequent freezing / thawing cycles are therefore increased in microplate. In addition, serial handling on very dense formats, such as microplates, is accompanied by significant risks of contamination between the samples stored in different wells. The integrity of the sample is better preserved in individual tubes and the individual labeling of the tubes is an additional safety factor. However, these individual tubes are not suitable for processing a large number of samples in parallel.
  • Distributing or reformatting samples involves transferring small volumes of products from one consumable to another.
  • the samples or reagents are distributed to other storage devices (microplates and tubes), to microplates for carrying out reactions or analyzes or even to processing devices (instruments, laboratory devices, etc.) .
  • Reformatting is most often done from an individual, poorly standardized format such as tubes or vials to microplates.
  • Individual tubes with variable spacing do not allow the use of dedicated rapid automated systems in microplate format.
  • the transfer of samples from the tubes (reception of the sample, storage) to the microplate format (reactions and analyzes) is done either by very slow machines with significant risks of evaporation for the samples to be taken, or manually with large risk of errors.
  • the distribution or transfer from plate to plate is also very long and is accompanied by risks of evaporation of the sample.
  • the duration of the plate-to-plate distribution is mainly due to the number of rinses necessary to eliminate the risk of contamination between two Specimens.
  • the risks of contamination between samples during transfer are real, particularly when the rinses are insufficient or even when there are projections.
  • the containers being all open, the risk of evaporation is significant when very small volumes are transferred, the operation can last between 1 to 2 hours for a microplate.
  • these systems are completely unsuitable for dispensing very small volumes (of the order of ⁇ l) or for supplying very small volumes to treatment devices. Whether for distribution or storage, current consumables are not suitable for large numbers or small volumes.
  • the present invention provides a new storage and distribution device allowing the storage of a large number of products in parallel, independently of the format upstream and downstream, without risk of contamination or evaporation and having extremely small dead volumes.
  • the device according to the present invention is suitable for the storage and distribution of small volumes of fluids (reagents or samples).
  • the present invention relates to a new device for storing and distributing a plurality of fluid samples of small volumes such as reagents or biological, biochemical or pharmacological samples. It is characterized in that it comprises a plurality of small diameter pipes, joined together at least in their middle part and ordered so that at each end of said device the ends of said pipes are ordered according to a given configuration. Preferably, at least two samples are stored in each pipe in series. In addition, said samples can be separated from each other by a fluid plug, can be miscible or, preferably, immiscible with said fluid samples.
  • the present invention relates to a new device for storing and distributing a plurality of fluid samples of small volumes such as reagents or biological, biochemical or pharmacological samples. It is characterized in that it comprises a plurality of small diameter pipes, joined together at least in their middle part and ordered so that at each end of said device the ends of said pipes are ordered according to a given configuration.
  • the ends of said pipes are at least at one end of the device, free or releasable.
  • the device according to the invention comprises at least one arrangement of nozzles arranged between one end of the device and a processing or storage device, and capable of establishing a connection according to a given configuration between the ends said pipes and said processing or storage device.
  • the device according to the invention can thus be connected directly to a consumable
  • the device according to the invention can also be directly connected to an analysis or processing device thus allowing one or more fluids to be supplied to these devices.
  • This embodiment is made possible because the ends of the pipes of the device according to the invention are ordered. Another advantage of presenting ordered pipe ends is to facilitate the reordering of the samples stored in said pipes.
  • each arrangement of nozzles is mounted integral with the ends of said pipes.
  • each nozzle arrangement is mounted integral with the processing or storage device.
  • the pipes can be of various interior / exterior diameters, but in general by "small diameter” is meant a diameter between 1 ⁇ m and about 3 mm, preferably between 10 ⁇ m to about 200 ⁇ m.
  • the pipes of the device according to the invention can advantageously be “deformable”, that is to say that they are deformable in an elastic or plastic manner, but that in any event, under stress, in particular by crushing, it is possible to make two diametrically opposite interior parts of said pipe touch.
  • the other dimensional characteristics, in particular the thickness of the pipe will have to be a function of the material used, as well as the precise diameter used, as well as possibly the means which will serve, as will be seen below, to empty said pipe.
  • the pipes are made of a plastic material, which is capable of containing the fluid which can be stored there and is of course inert with respect to this fluid, it will be for example plastics of the Teflon type, polypropylene or polycarbonate.
  • the pipes can be connected together by bridges of material also made of a polymeric material and, in general, it is possible to use the same polymeric material to produce the pipes and the connecting elements between these pipes.
  • the ends of the pipes can be either open, or some of these ends or all of the ends can be closed.
  • the material used for said pipes can be heat sealable.
  • the longitudinal axes of the pipes are substantially parallel, as are the diameters of the pipes which are preferably substantially equal.
  • said pipes are arranged in a sheet.
  • tablette is used by analogy with computer connections which link electronic cards together, which are formed by several tens of electrical wires glued side by side and being in the form of a generally flat and wide strip composed of several wires, to designate a flat and wide strip made up not of wires but of pipes.
  • a “flexible sheet” of pipes can be provided.
  • flexible sheet is intended to denote pipes which are connected together, in general by bridges of continuous or discontinuous material, in such a way that some of these pipes can be moved relative to the others, in particular relative to the mean plane of the tablecloth.
  • the material of the web and its dimensional characteristics, in particular the thickness must be taken into account so that this flexibility can be achieved and so that the thickness of the web at the material bridges does not prevent , as will be seen later, the crushing of the pipes.
  • the sheet may, for example, be constituted by a polymer sheet on which pipes are fixed, for example by gluing or welding, or the pipes may come from the material with the sheet or be wrapped in the sheet.
  • the sheets according to the present invention are therefore preferably used for storing fluids and for distributing said fluids in other storage devices or in devices intended to treat the fluids which they contain.
  • the present invention relates to a device intended for simultaneously dispensing determined quantities of fluids in a device for treating said fluids.
  • the storage and distribution device contains a fluid which is a biological sample, but it is possible to use this type of device for storing samples of chemicals.
  • Each pipe of the device can be filled with a single fluid or reagent or with a plurality of samples in series.
  • in series means the storage in a pipe of a plurality of samples separated from each other. If a plurality of samples are stored in a pipe, the samples can either represent a predetermined volume of essentially identical samples, or represent two samples, or more than two, of different composition (not for example different biological samples. Preferably, the volumes of the samples are predetermined in order to be injected directly into a processing or analysis device.
  • a plurality of samples are stored in series, it is preferable to separate said samples not from "plugs", which may be fluids separating said samples stored in series.
  • at least 2, 5, 10, 100, 1000 or 10,000 samples are stored in a pipe.
  • the volume of a sample stored in a dedicated tube is between approximately 0.01 ⁇ l and 100 ⁇ l, or preferably between approximately 0.01 ⁇ l and 1 ⁇ l, and more particularly is less than 1 ⁇ l.
  • Samples stored in series can thus be prepared in large quantities, and / or using a centralized sample preparation device. They can be stored for later use.
  • the invention makes it possible to increase the rate and reduce the costs of preparing samples, a long and expensive step.
  • the storage of samples in series according to the invention allows a significant reduction in the volumes of samples, since its volumes can be predetermined and the samples injected directly into a processing or analysis device without wasting samples during a process of complex injection.
  • a "plug" comprises or consists of a fluid immiscible with said samples.
  • samples in aqueous solution stored in series can be separated by a stopper comprising oil.
  • a "plug" may include a fluid miscible with the samples stored in the pipe.
  • samples in aqueous solution in a pipe are separated from each other by aqueous areas without samples.
  • the samples can freely diffuse through the aqueous plug, and can therefore mix with each other. If the samples are not to be mixed during storage and / or subsequent injection into a processing or analysis device, a longer stopper is used, so that said samples diffuse a distance less than half the length of said stopper ( before analyzing the samples in an analysis device).
  • the pipes can be filled under vacuum, which is compatible with a degassing phase.
  • the pipes can be filled with samples separated by plugs using techniques known to those skilled in the art.
  • a T connector can be used to inject fluids from two syringes alternately into a pipe.
  • each sample volume is determined when the pipes are filled, to minimize handling of samples during injection into the processing or analysis device.
  • the filling When the filling is carried out, it is optionally sealed at least one of the ends of the pipe if it is intended to store the fluid for a certain time, but it is also possible to carry out the transfer immediately, in this case obviously there is no is not necessary to seal the ends. In a preferred embodiment, the two ends are sealed.
  • the sealing can be carried out using any technique or device known to those skilled in the art.
  • the pipe can be heat sealed, or the ends compressed with clips or clips.
  • one or both ends of the pipes are sealed with a miscible or immiscible plug with the samples to be stored.
  • a miscible or immiscible plug is used to seal the ends of a pipe.
  • Pipes can be labeled and frozen for storage. The storage obtained does not include dead volumes, so it is extremely compact. In addition, since each fluid is stored in an individual pipe there is no risk of contamination between the samples. It is also possible to seal said pipes in different places in order to subsequently cut pieces of different length corresponding to a chosen volume.
  • This characteristic of the invention is particularly advantageous for the aliquoting of the fluid or fluids contained in said pipes as well as for the withdrawal or distribution of a determined quantity of fluid.
  • systems will be provided on all of these pipes allowing the location of each of them and even if it is preferable to use all of said pipes at one time, it is also possible to provide a separate use of individual hoses or parts thereof.
  • the device according to the invention does not depend on any format, either upstream or downstream, or the number of points which must be sampled in parallel, nor the volumes to be sampled, nor the final structure of the device which will to be used. It allows you to quickly divide a sample into aliquots of determined volume. The fluids can then be distributed in parallel using all the pipes or individually by separating the pipes.
  • the device according to the present invention is preferably for single use. It therefore guarantees maximum sterility without risk of contamination.
  • the filling process according to the invention makes it possible to avoid dead volumes, in addition this format can be stored with a minimum loss of space since it is possible, for example, to roll up the tablecloths to place them in refrigerators.
  • the storage device it is sufficient to put the open pipe or seal with a fluid plug in the appropriate places of the treatment device and then to pressurize in order to completely or partially empty the corresponding pipes.
  • the injection of the fluids stored in the pipes into a treatment or analysis device can be carried out by any technique known by a person skilled in the art.
  • samples in the pipes are injected by creating a pressure gradient along the storage pipes.
  • Different means can be used for pressurizing fluids for their distribution. It is obviously possible to pressurize the fluids to be treated by injecting a fluid into the pipe by the end opposite to the open end of the pipes, for example, by pressurization using air.
  • One of the The ends of the pipes can thus be connected to a peristaltic pump or to a pump.
  • the pumps used have a plurality of channels in order to distribute the contents of a plurality of pipes in parallel.
  • the means for pressurizing the fluid inside the pipe can be produced by crushing the pipes and moving the nip along the longitudinal axis of the pipes towards the open end, which is connected to the treatment device. It could in particular be either a “presser foot / plane” type system or preferably a cylinder which rolls without sliding on the plate, which can be flat or in the form of another roller, crushing the pipes, the axis of rotation of the cylinder being substantially perpendicular to the longitudinal axis of the pipes. It is important to note that, thanks to the dispensing device according to the invention, it is possible to easily control the flow rate. Thus, when the pipes are of the same diameter, it is possible to have a constant flow rate for all of the samples which can be processed in parallel.
  • the samples stored in a pipe can be injected into the processing or analysis device by creating a constant flow of samples so that all or part of the samples are empty in the processing or analysis device .
  • the samples are injected in stages.
  • a plurality of stored samples from the same pipe is injected together through a pressure gradient along the pipe.
  • the ends of the pipes can be simply placed in the treatment device which can be, for example, a set of wells or a more complex device, the pipes can then be welded directly or else be fixed by means of an arrangement appropriate nozzles, said nozzle arrangement may or may not be integral with the ends of the corresponding pipes.
  • the device according to the invention makes it possible to avoid any contamination between the samples contained in the different pipes.
  • the ply of pipes is disposable, which also prevents contamination between two injections.

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Abstract

La présente invention concerne un dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluides de faible volume. Selon l'invention, il comporte une pluralité de tuyaux de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux sont ordonnées selon une configuration donnée. De préférence, au moins deux échantillons sont stockés dans chaque tuyau en série. De plus, lesdits échantillons peuvent être séparés les uns des autres par un bouchon de fluide, peut être miscible ou, de préférence, non-miscible avec lesdits échantillons de fluide.

Description

DISPOSITIF DE STOCKAGE ET DE DISTRIBUTION DE FLUIDES NOTAMMENT DE REACTIFS
INTRODUCTION
La chimie et la biologie nécessitent de stocker et de distribuer des réactifs et des échantillons. On assiste actuellement d'une part à la miniaturisation des volumes réactionnels et d'autre part à la multiplication des échantillons et des analyses effectuées sur ces échantillons. Ainsi la pharmacologie et la génomique par exemple utilisent des banques ou des bibliothèques comprenant des dizaines de milliers d'échantillons biologiques ou chimiques. Par ailleurs, l'analyse d'échantillons, le criblage de molécules et la chimie combinatoire sont réalisés à l'aide de dispositifs à très haut débit permettant le traitement en parallèle d'un grand nombre d'échantillons de très petit volume. La miniaturisation des volumes réactionnels permet d'économiser les composés précieux ou irremplaçables, ceci présente un intérêt évident lorsqu'on travaille sur des échantillons organiques tels que de l' ADN ou des échantillons de sang par exemple. La réduction des volumes réduit également la consommation des réactifs souvent très chers. La diminution progressive des volumes réactionnels utilisés par réaction et l'augmentation du nombre de réactions réalisées en parallèle, que ce soit pour les analyses d'échantillons ou les criblages pharmacologiques, permet donc une diminution considérable du coût par réaction. En outre, des réactions très rapides avec des rendements élevés sont obtenues lorsque les volumes mis enjeu sont très petits.
Cependant, la multiplication du nombre des échantillons à traiter, la multiplication du nombre des manipulations effectuées sur ces échantillons ainsi que la réduction des volumes mis enjeu, pose également des problèmes importants au niveau de la gestion, du stockage et de la distribution de ces échantillons. Ceci est particulièrement sensible pour les banques ou les bibliothèques d'échantillons biologiques ou de composés chimiques. Premièrement, ces systèmes se trouvent dans l'obligation de gérer un nombre de croissant d'échantillons. Deuxièmement, le nombre d'utilisations de l'échantillon augmente en raison de la multiplication des tests et des analyses. Enfin, les volumes prélevés sont de plus en plus petits et entraînent, lors des distributions, des problèmes importants liés à la présence de volumes morts et de phénomènes d'évaporation.
En pratique, l'évolution des formats a été marquée par le passage des tubes à essais individuels (tubes à essais, tubes de type Eppendorf de 2 ml, 1.5 ml, 0.5 ml ) aux microplaques beaucoup plus denses comportant 96, 384, 1536 puits et plus. La microplaque est un format bien adapté à la réalisation des réactions, car elle permet facilement l'addition successive de réactifs ou d'échantillons dans les puits de la microplaque. De plus l'ensemble de la plaque peut être traité simultanément permettant le traitement en parallèle d'un grand nombre d'échantillons. Beaucoup d'instruments et d'automates sont adaptés au format microplaque, principalement au plaques de 96 et 384 puits. Ainsi, l'utilisation des microplaques est aujourd'hui généralisée dans tous les laboratoires. La standardisation des instruments autour de ce format facilite l'automatisation des réactions. Bien que très largement utilisé pour le stockage d'échantillons ou de réactifs, les microplaques ne sont pas adaptées à cet usage. En effet, l'évaporation devient un problème majeur pour le stockage de petits volumes de l'ordre de quelques μl. De plus le format rigide des microplaques contenant des ensembles de 96 échantillons représente un manque de souplesse considérable.
De manière générale trois opérations distinctes sont réalisées sur les échantillons: l'aliquotage ou l'échantillonnage des solutions mères en vue de leur stockage, le ré- ordonnancement des échantillons et la distribution des échantillons dans le milieu réactionnel ou vers des dispositifs d'analyse et de traitement. Ces opérations nécessitent le prélèvement d'une fraction de l'échantillon puis son transfert vers un milieu réactionnel, un dispositif de traitement ou un autre dispositif de stockage.
Le stockage d'échantillons est généralement précédé de l'aliquotage de cet échantillon. L'aliquotage consiste à diviser le produit précieux, fragile ou non renouvelable, typiquement des échantillons biologiques ou des composés pharmaceutiques, en petits volumes suffisants pour pouvoir réaliser une à quelques réactions. L'aliquotage permet de travailler sur une fraction de l'échantillon original ou sur une dilution de celui-ci de telle sorte qu'il reste toujours une partie intacte non entamée utilisable en cas de dégradation de l'échantillon ou pour une vérification. Il permet de diminuer les risques de dégradations dues à une mauvaise utilisation (contamination bactérienne) ou à une utilisation trop intense (multiplication des cycles de congélation et décongélation par exemple) ou encore de garder un échantillon de sauvegarde en cas de litige ou d'erreur d'étiquetage. Pour éviter les problèmes d'évaporation trop importants lors du stockage des échantillons, le volume de l'aliquote doit au moins être égal à 1/10 du volume total du contenant. Le choix du consommable (tubes ou microplaques en verre ou en plastique) dépendra donc du volume de l'aliquote et du solvant utilisé. L'aliquotage actuel en tubes de 1.5 à 2 ml autorise des volumes par aliquotes de l'ordre de 1 ml à 100 μl alors qu'en microplaque les volumes stockés sont de l'ordre 150 à 50μl en microplaque à 96 puits et de 50 à lOμl en microplaque à 384 puits. Les consommables actuels sont totalement inadaptés au stockage de volumes inférieurs à 10 μl.
En outre, l'aliquotage d'un grand nombre de composés implique des problèmes de stockage des échantillons. Les consommables actuels (tubes et microplaques) n'étant absolument pas compacts, l'espace nécessaire au stockage est multiplié par le nombre d'aliquotes pour chaque échantillon. Le volume occupé par les microplaques et les tubes à essai est particulièrement problématique pour le stockage à -20°C et à -80°C. Un stockage plus compact sans volume mort est indispensable.
Le format microplaque présente d'autres désavantages. Pour accéder à un échantillon stocké dans une microplaque il est nécessaire de manipuler toute la plaque alors qu'en tube individuel seul le tube contenant l'échantillon désiré sera ouvert. Les risques d'évaporation dues à des ouvertures répétées et à des cycles fréquents de congélation/décongélation sont donc accrus en microplaque. De plus, des manipulations en série sur des formats très denses, tels que les microplaques, s'accompagne des risques importants de contamination entre les échantillons stockés dans des puits différents. L'intégrité de l'échantillon est mieux préservé en tube individuel et l'étiquetage individuel des tubes est un facteur de sécurité supplémentaire. Cependant ces tubes individuels ne sont pas adaptés au traitement d'un grand nombre d'échantillons en parallèle.
La distribution ou le reformatage d'échantillons impliquent le transfert de petits volumes de produits d'un consommable à un autre. Les échantillons ou les réactifs sont distribués vers d'autres dispositifs de stockage (microplaques et tubes), vers des microplaques en vue de la réalisation de réactions ou d'analyses ou encore vers des dispositifs de traitement (instruments, appareils de laboratoire etc.). Le reformatage se fait le plus souvent d'un format individuel peu standardisé comme les tubes ou les fioles vers des microplaques. Les tubes individuels à écartement variable, ne permettent pas d'utiliser les automates rapides dédiés au format microplaque. Le transfert des échantillons des tubes (réception de l'échantillon, stockage) vers le format microplaque (réactions et analyses) se fait soit par des automates très lents avec des risques d'évaporation importants pour les échantillons à prélever, soit manuellement avec de gros risques d'erreurs. La distribution ou le transfert de plaque à plaque est également très long et s'accompagne de risques d'évaporation de l'échantillon. Lorsque le transfert ou la distribution des échantillons est réalisé de façon automatique, il est effectué par des stations de pipetage complexes et onéreuses qui prélèvent un à un les produits à transférer pour les déposer dans le format souhaité. La durée de la distribution de plaque à plaque est principalement imputable au nombre de rinçages nécessaires pour éliminer les risques de contaminations entre deux prélèvements. Les risques de contamination entre échantillons lors du transfert sont réels notamment lorsque les rinçages sont insuffisants ou encore lorsqu'il y a des projections. Lors des transferts avec reformatage, les contenants étant tous ouverts, les risques d'évaporation sont importants lorsque de très petits volumes sont transférés, l'opération pouvant durer entre 1 à 2 heures pour une microplaque. De plus ces systèmes sont totalement inadaptés à la distribution de très petits volumes (de l'ordre du μl) ou à l'amenée de très petits volumes sur des dispositifs de traitement. Que ce soit pour la distribution ou le stockage, les consommables actuels ne sont pas adaptés aux grand nombres ni aux petits volumes.
RESUME DE L'INVENTION La présent invention propose un nouveau dispositif de stockage et de distribution permettant le stockage d'un grand nombre de produits en parallèles, indépendamment du format en amont et en aval, sans risque de contamination ou d'évaporation et ayant des volumes morts extrêmement réduits. Le dispositif selon la présente invention est adapté pour le stockage et la distribution de petits volumes de fluides (réactifs ou échantillons).
La présente invention concerne un nouveau dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluide de faibles volumes tels que des réactifs ou des échantillons biologiques, biochimiques ou pharmacologiques. Il est caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de tuyaux de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux sont ordonnées selon une configuration donnée. De préférence, au moins deux échantillons sont stockés dans chaque tuyau en série. De plus, ledits échantillons peuvent être séparés les uns des autres par un bouchon de fluide, peut être miscible ou, de préférence, non-miscible avec ledits échantillons de fluide.
DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention concerne un nouveau dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluide de faibles volumes tels que des réactifs ou des échantillons biologiques, biochimiques ou pharmacologiques. Il est caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de tuyaux de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux soient ordonnées selon une configuration donnée.
Préférentiellement les extrémités desdits tuyaux sont au moins à une extrémité du dispositif, libres ou libérables. Selon un mode de réalisation avantageux du dispositif selon l'invention, il comprend au moins un agencement d'ajutages disposé entre une extrémité du dispositif et un dispositif de traitement ou de stockage, et apte à établir une connexion selon une configuration donnée entre les extrémités desdits tuyaux et ledit dispositif de traitement ou de stockage. Le dispositif selon l'invention peut être ainsi connecté directement à un consommable
(tubes ou microplaques) pour le reformatage ou l'aliquotage d'un ou plusieurs fluides (réactifs ou échantillons par exemple). Le dispositif selon l'invention peut aussi directement être connecté à un dispositif d'analyse ou de traitement permettant ainsi d'amenée un ou plusieurs fluides à ces dispositifs. Ce mode de réalisation est rendu possible du fait que les extrémités des tuyaux du dispositif selon l'invention sont ordonnées. Un autre intérêt de présenter des extrémités de tuyaux ordonnées est de faciliter le ré-ordonnancement des échantillons stockés dans lesdits tuyaux.
Selon un premier mode de réalisation, chaque agencement d'ajutages est monté solidaire des extrémités desdits tuyaux.
Selon un second mode de réalisation, chaque agencement d'ajutages est monté solidaire du dispositif de traitement ou de stockage.
Dans leur plus grande généralité, les tuyaux peuvent être de diamètres intérieur/extérieur variés, mais en général par «faible diamètre » on entendra un diamètre entre lμm et about 3mm, de préférence entre lOμm to about 200μm.
Les tuyaux du dispositif selon l'invention peuvent avantageusement être « déformables », c'est-à-dire qu'ils sont déformables de façon élastique ou plastique, mais qu'en tout état de cause, sous une contrainte, notamment par écrasement, il est possible de faire se toucher deux parties intérieures diamétralement opposées dudit tuyau. Bien entendu, les autres caractéristiques dimensionnelles, notamment l'épaisseur du tuyau, devront être fonction de la matière utilisée, de même que du diamètre précis mis en œuvre, ainsi éventuellement que des moyens qui serviront, comme on le verra par la suite, à vider ledit tuyau.
De préférence, les tuyaux sont réalisés en une matière plastique, laquelle est capable de contenir le fluide qui pourra y être stocké et est bien entendu inerte vis-à-vis de ce fluide, il s'agira par exemple de plastiques de type Téflon, polypropylène ou polycarbonate.
Eventuellement, les tuyaux peuvent être reliés entre eux par des ponts de matière également en une matière polymère et, de façon générale, il est possible d'utiliser la même matière polymère pour réaliser les tuyaux et les éléments de liaison entre ces tuyaux. Suivant les utilisations du dispositif de stockage et de distribution selon la présente invention, et comme cela sera décrit plus en détail dans ce qui va suivre, les extrémités des tuyaux peuvent être, soit ouvertes, soit certaines de ces extrémités ou l'ensemble des extrémités peuvent être fermées. La matière utilisée pour lesdits tuyaux peut être thermoscellable.
Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, les axes longitudinaux des tuyaux sont sensiblement parallèles, de même que les diamètres des tuyaux qui sont de préférence sensiblement égaux.
En outre, selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du dispositif selon l'invention lesdits tuyaux sont disposés en nappe.
Le terme « nappe » est utilisé par analogie avec des connexions informatiques qui relient des cartes électroniques entre elles, lesquelles sont constituées par plusieurs dizaines de fils électriques collés côte à côte et se présentant sous forme d'une bande en générale plate et large composée de plusieurs fils, pour désigner une bande plate et large composée non pas de fils mais de tuyaux.
Selon ce mode réalisation avantageux en nappe du dispositif selon l'invention, on peut prévoir une « nappe flexible » de tuyaux.
Par « nappe flexible » on entend désigner des tuyaux qui sont reliés entre eux, en général par des ponts de matière continus ou discontinus, de façon telle que certains de ces tuyaux puissent être déplacés par rapport aux autres, notamment par rapport au plan moyen de la nappe.
Là encore, la matière de la nappe et ses caractéristiques dimensionnelles, en particulier l'épaisseur, devront être prises en compte pour que cette flexibilité puisse être réalisée et pour que l'épaisseur de la nappe au niveau des ponts de matière n'empêche pas, comme on le verra par la suite, l'écrasement des tuyaux.
La nappe pourra, par exemple, être constituée par une nappe polymère sur laquelle sont fixés des tuyaux, par exemple par collage ou soudage, ou bien les tuyaux pourront venir de matière avec la nappe ou être enveloppés dans la nappe.
On utilisera également de préférence une nappe dans laquelle les tuyaux sont parallèles et les distances entre chaque tuyau sont identiques. Par « distance » on entend évidemment la distance séparant les axes longitudinaux de chacun des tuyaux.
Il est également possible de prévoir qu'au moins l'une des extrémités du tuyau est libre par rapport à la nappe, par « libre » on entend que certaines extrémités des tuyaux ne sont pas liées entre elles par des ponts de matière. Les nappes selon la présente invention sont donc utilisées de préférence pour stocker des fluides et pour distribuer lesdits fluides dans d'autres dispositifs de stockage ou dans des dispositifs destinés à traiter les fluides qu'elles contiennent.
De préférence, la présente invention concerne un dispositif destiné à distribuer simultanément des quantités déterminées de fluides dans un dispositif de traitement desdits fluides.
Par « fluide » on entend aussi bien des produits totalement liquides qu'éventuellement des gels ou des pâtes. De préférence, le dispositif de stockage et de distribution selon l'invention contient un fluide qui est un échantillon biologique, mais il est possible d'utiliser ce type de dispositif pour stocker des échantillons de produits chimiques.
Chaque tuyau du dispositif peut être rempli avec un seul fluide ou réactif ou avec une pluralité d'échantillons en série. Par « en série » on entend le stockage dans un tuyau d'une pluralité d'échantillons séparés les uns des autres. Si une pluralité d'échantillons est stockes dans un tuyau, les échantillons peuvent soit représenter un volume prédéterminé d'échantillons essentiellement identiques, soit représenter deux échantillons, ou plus de deux, de composition différente (pas exemple des échantillons biologiques différentes. De préférence, les volumes des échantillons sont prédétermines afin d'être injectes directement dans un dispositif de traitement ou de analyse.
Quand une pluralité d'échantillons est stockes en série, il est préférable de séparer ledits échantillons pas des «bouchons», qui peuvent être des fluides séparent ledit échantillons stockés en série. Dans un mode de réalisation préféré, au moins 2, 5, 10, 100, 1000 or 10000 échantillons sont stockés dans un tuyau. Le volume d'un échantillon stockés dans un dédits tuyau est compris entre environ 0,01 μl et 100 μl, ou de préférence entre environ 0,01 μl et 1 μl, et plus particulièrement est moins de 1 μl. Le stockage d'une pluralité d'échantillons en série dans un tuyau unique présent plusieurs avantages. D'une part, le stockage d'échantillons en série selon l'invention permet la préparation desdits échantillons de façon indépendante de l'injection desdits échantillons dans un dispositif de traitement ou de analyse. Echantillons stockés en série peuvent ainsi être prépares en large quantités, et/ou a l'aide d'un dispositif de préparation d'échantillons centralisée. Ils peuvent être stockées pour utilisation ultérieure. L'invention permet de augmenter la cadence et de diminuer les coûts de préparation d'échantillons, une étape long et coûteuse. Le stockage d'échantillons en série selon l'invention permet une réduction important des volumes d'échantillons, car ses volumes peuvent être prédéterminés et les échantillons injectes directement dans un dispositif de traitement ou de analyse sans gaspillage d'échantillons durant un processus d'injection complexe. Dans un mode de réalisation, un « bouchon » comprend ou consiste en un fluide non miscible avec lesdits échantillons. Par exemple, des échantillons en solution aqueuse stockés en série peuvent être séparés par un bouchon comprenant de l'huile.
Dans un autre mode de réalisation, un « bouchon » peut comprendre un fluide miscible avec les échantillons stockés dans le tuyau. Par exemple, des échantillons en solution aqueuse dans un tuyau sont séparés les uns des autres par des zone aqueuses sans échantillons. Les échantillons peuvent diffuser librement à travers le bouchon aqueuse, et peuvent donc se mélanger les uns aux autres. Si les échantillons ne doivent pas être mélanger pendant le stockage et/ou une injection ultérieure dans un dispositif de traitement ou de analyse, un bouchon plus long est utilisé, afin que lesdits échantillons diffuse une distance inférieure a la moitié de la longueur dudit bouchon (avant l'analyse des échantillons dans un dispositif d'analyse).
Les tuyaux peuvent être remplis sous vide ce qui est compatible avec une phase de dégazage. Les tuyaux peuvent être remplis avec des échantillons séparés par des bouchons en utilisant des techniques connu par l'homme du métier.
Par exemple, il est assez facile de remplir un dispositif de stockage et de distribution tel que décrits précédemment, en effet il suffira simplement de plonger directement ou à l'aide d'un moyen de connexion l'une des extrémités des tuyaux dans le fluide et de créer une dépression à l'autre extrémité des tuyaux afin d'aspirer le fluide.
Dans un mode de réalisation, un connecteur en T peut être utilisé pour injecter des fluides provenant deux syringes alternativement dans un tuyau. Dans un autre mode de réalisation, chaque volume d'échantillon est déterminée au remplissage des tuyaux, pour minimiser les manipulations d'échantillons lors de l'injection dans le dispositif de traitement ou de analyse.
Lorsque le remplissage est effectué on scelle éventuellement au moins l'une des extrémités du tuyau si l'on envisage de stocker le fluide pendant un certain temps, mais il est également possible d'effectuer immédiatement le transfert, dans ce cas évidemment il n'est pas nécessaire de sceller les extrémités. Dans un mode de réalisation préféré, les deux extrémités sont scellées. Le scellage peut être réalisé en utilisant n'importe quelle technique ou dispositif connu de l'homme du métier.
Par exemple, le tuyau peut être scellé a chaud, ou les extrémités compressés avec des pinces ou des attaches. Dans un mode de réalisation préféré, l'une ou les deux extrémités des tuyaux sont scellés par un bouchon miscible ou non-miscible avec les échantillons à stocker. En préférence, un bouchon non-miscible est utilisé pour sceller les extrémités d'un tuyau. Les tuyaux peuvent être étiquetés et congelés pour le stockage. Le stockage obtenu ne comporte pas de volumes morts, il est donc extrêmement compact. De plus étant donné que chaque fluide est stocké dans un tuyau individuel il n'y a pas de risques de contamination entre les échantillons. II est également possible de sceller lesdits tuyaux à différents endroits afin de découper par la suite des morceaux de longueur différente correspondant à un volume choisi. Cette caractéristique de l'invention est particulièrement avantageuse pour l'aliquotage du fluide ou des fluides contenus dans lesdits tuyaux ainsi que pour le prélèvement ou la distribution d'une quantité déterminée de fluide. Bien entendu, on prévoira sur l'ensemble de ces tuyaux des systèmes permettant le repérage de chacun d'entre eux et même s'il est préférable d'utiliser l'ensemble desdits tuyaux en une seule fois, il est également possible de prévoir une utilisation séparée des différents tuyaux ou des parties de ceux-ci.
Le dispositif selon l'invention ainsi décrit n'est tributaire d'aucun format ni en amont ni en aval, ni du nombre de points qui doivent être prélevés en parallèle, ni des volumes à prélever, ni de la structure finale du dispositif qui va être utilisé. Il permet de diviser très rapidement un échantillon en aliquotes de volume déterminé. Les fluides peuvent ensuite être distribués en parallèle en utilisant l'ensemble des tuyaux ou individuellement en séparant les tuyaux. Le dispositif selon la présente invention est de préférence à usage unique. Il garantit donc une stérilité maximale sans risque de contamination.
Le procédé de remplissage selon l'invention permet d'éviter les volumes morts, en outre ce format peut être stocké avec une perte minimum de place puisqu'il est possible, par exemple, de rouler les nappes pour les placer dans des réfrigérateurs. Lorsque le dispositif de stockage doit être utilisé, il est suffisante de mettre le tuyau ouvert ou scelle par un bouchon fluide dans les endroits appropriés du dispositif de traitement puis d'effectuer la mise en pression afin de vider totalement ou partiellement les tuyaux correspondants.
L'injection des fluides stockées dans les tuyaux dans un dispositif de traitement ou de analyse peut être effectué par n'importe quelle technique connu par l'homme du métier. De préférence, échantillons dans les tuyaux sont injectés en créant un gradient de pression le long des tuyau de stockage. Différents moyens peuvent être utilisés pour la mise en pression des fluides en vue de leur distribution. Il est évidemment possible de mettre en pression les fluides à traiter en injectant un fluide dans le tuyau par l'extrémité opposée à l'extrémité ouverte des tuyaux, par exemple, par mise en pression à l'aide d'air. Une des extrémités des tuyaux peut ainsi être branchée sur une pompe péristaltique ou un sur un pousse-seringue. De préférence les pompes utilisés comportent une pluralité de canaux afin de distribuer les contenu d'une pluralité de tuyaux en parallèle.
De préférence, le moyen de mise en pression du fluide à l'intérieur du tuyau peut être réalisé par écrasement des tuyaux et déplacement du pincement selon l'axe longitudinal des tuyaux vers l'extrémité ouverte, laquelle est reliée au dispositif de traitement. Il pourra s'agir notamment, soit d'un système de type « pied presseur/plan » ou bien de préférence d'un cylindre qui roule sans glisser sur la platine, laquelle peut être plane ou sous forme d'un autre rouleau, en écrasant les tuyaux, l'axe de rotation du cylindre étant sensiblement perpendiculaire à l'axe longitudinal des tuyaux. Il est important de remarquer que, grâce au dispositif de distribution selon l'invention, il est possible de contrôler facilement le débit. Ainsi, lorsque les tuyaux sont de même diamètre, il est possible d'avoir un débit constant pour l'ensemble des échantillons qui pourront être traités en parallèle.
Dans un mode de réalisation, les échantillons stockés dans un tuyau peuvent être injectés dans le dispositif de traitement ou de analyse en créant un flux constant d'échantillons de façon que tout ou une partie des échantillons soit vides dans le dispositif de traitement ou de analyse. Dans une autre mode de réalisation, les échantillons sont injectés par étape. De préférence, une pluralité d'échantillons stockée d'un même tuyau est injectée ensemble grâce à un gradient de pression au long du tuyau. Les extrémités des tuyaux peuvent être simplement placées dans le dispositif de traitement qui peut être, par exemple, un ensemble de puits ou bien un dispositif plus complexe, les tubulures pouvant alors être soudées directement ou bien être fixées par l'intermédiaire d'un agencement d'ajutages approprié, ledit agencement d'ajutages pouvant ou non être solidaire des extrémités des tuyaux correspondantes. Si on le souhaite, et pour des utilisations particulières, il est possible de prévoir des dispositifs selon l'invention avec des tuyaux de diamètres différents, si l'on souhaite par exemple avoir certains tuyaux présentant un débit double des tuyaux qui leur sont parallèles. Ceci peut être réalisé aisément en utilisant des matières polymères.
Enfin, avantageusement le dispositif selon l'invention permet d'éviter toute contamination entre les échantillons contenus dans les différents tuyaux. La nappe de tuyaux est jetable, ce qui permet d'éviter également la contamination entre deux injections.
La présente invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés, mais l'homme du métier saura y apporter toute variante conforme à son esprit.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluide de faibles volumes, caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de tuyaux de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux soient ordonnées selon une configuration donnée; en ce qu' au moins deux échantillons sont stockés dans chaque tuyau; et en ce que lesdits échantillons sont séparés les uns des autres par un bouchon de fluide.
2. Dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluide de faibles volumes, caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de tuyaux déformables et de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux soient ordonnées selon une configuration donnée.
3. Dispositif de stockage et de distribution d'une pluralité d'échantillons de fluide de faibles volumes, caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de tuyaux de faible diamètre, solidarisés entre eux au moins dans leur partie médiane et ordonnés de sorte qu'à chaque extrémité dudit dispositif les extrémités desdits tuyaux soient ordonnées selon une configuration donnée; en ce que les extrémités desdits tuyaux sont au moins à une extrémité du dispositif scellées avec un bouchon fluide non-miscible avec ledits échantillons.
4. Dispositif selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que au moins deux échantillons de fluide sont stockés dans chaque tuyau, et en ce que lesdits échantillons sont séparés les uns des autres par un bouchon de fluide.
5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que au moins dix échantillons de fluide sont stockés en série dans chaque tuyau, et en ce que lesdits échantillons sont séparés les uns des autres par un bouchon de fluide.
6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le volume d'un échantillon individuel stockés dans un tuyau est inférieure a 1 μl.
7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit bouchon de fluide est non-miscible avec ledit échantillon de fluide.
8. Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit bouchon est constitué essentiellement d'huile.
9. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit bouchon fluide est miscible avec ledit échantillon.
10. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les extrémités desdits tuyaux sont au moins à une extrémité du dispositif, libres ou libérables.
12. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que au moins 100 échantillons sont stockés dans chaque tuyau.
13. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agencement d'ajutages disposé entre une extrémité du dispositif et un dispositif de traitement ou de stockage, et apte à établir une connexion selon une configuration donnée entre les extrémités desdits tuyaux et ledit dispositif de traitement ou de stockage.
14. Dispositif selon la revendication 13, caractérisé en ce que chaque agencement d'ajutages est monté solidaire des extrémités desdits tuyaux.
15. Dispositif selon la revendication 13, caractérisé en ce que chaque agencement d'ajutages est monté solidaire du dispositif de traitement ou de stockage.
16. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le volume d'un échantillon stockés dans un tuyau est compris entre 0,01 μl et 100 μl.
17. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les tuyaux ont des diamètres sensiblement égaux.
18. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les axes longitudinaux des tuyaux sont sensiblement parallèles.
19. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les extrémités des tuyaux sont ouvertes.
20. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits tuyaux sont déformables.
21. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les tuyaux sont réalisés en matière polymère.
22. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les tuyaux sont disposés en nappe.
23. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les tuyaux sont reliés entre eux par des ponts de matière.
24. Dispositif selon l'une des revendications 22 ou 23, caractérisé en ce que la nappe est réalisée en une seule matière plastique.
25. Dispositif selon la revendication 24, caractérisé en ce que la distance entre chaque tuyau est identique.
26. Dispositif selon l'une des revendications 22 à 25, caractérisé en ce qu'au moins l'une des extrémités des tuyaux est libre par rapport à la nappe.
27. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte au moins 50 tuyaux.
28. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fluide est un échantillon biologique.
29. Procédé de remplissage d'un dispositif de stockage et de distribution l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'une des extrémités des tuyaux plonge dans le fluide, en ce que l'on crée une dépression à l'autre extrémité des tuyaux et en ce que, lorsque le remplissage est effectué, on scelle éventuellement au moins l'une des extrémités des tuyaux.
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