WO2001019344A1 - Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal - Google Patents

Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal Download PDF

Info

Publication number
WO2001019344A1
WO2001019344A1 PCT/ES2000/000346 ES0000346W WO0119344A1 WO 2001019344 A1 WO2001019344 A1 WO 2001019344A1 ES 0000346 W ES0000346 W ES 0000346W WO 0119344 A1 WO0119344 A1 WO 0119344A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
excipient
nasal
insoluble
atomization
Prior art date
Application number
PCT/ES2000/000346
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Santiago Torrado Duran
Juan Jose Torrado Duran
Alfredo Garcia Arieta
Original Assignee
Universidad Complutense De Madrid
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidad Complutense De Madrid filed Critical Universidad Complutense De Madrid
Priority to AU74229/00A priority Critical patent/AU7422900A/en
Publication of WO2001019344A1 publication Critical patent/WO2001019344A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Definitions

  • the present invention falls within the technical field of nasal powder manufacturing. More specifically, the invention relates to a process for preparing nasal powders by atomization with nasal absorption promoting excipients that are insoluble in the atomizing medium and absorbents.
  • the preparation of nasal powders is normally carried out by simple physical mixing of the ingredients of the formulation, having recently described the existence of a force that links the excipient particles and the drug particles (for example mortar mixture) so that the absorption promoting excipients are effective, or by lyophilization of a drug solution together with the excipients, which also provides an intimate union between drug and excipient, but which involves a slow and expensive process.
  • a force that links the excipient particles and the drug particles for example mortar mixture
  • lyophilization of a drug solution together with the excipients which also provides an intimate union between drug and excipient, but which involves a slow and expensive process.
  • the present invention represents a novel atomization process that manages to overcome the drawbacks existing so far in this procedure: morphology and particle size unsuitable for nasal administration and separation of the excipient and the drug.
  • the invention consists in incorporating the drug in solution into the excipient, taking advantage of the ability of the excipients to capture liquids. This implies that the dose of the drug to be administered must be dissolved in a volume of liquid that can be absorbed by the maximum amount of powder administrable by nasal route.
  • the excipient hydrated / swollen with the drug solution is dispersed in the atomizing medium. This means of atomization must meet two conditions: it must be immiscible with the solvent where the drug inside the excipient particles dissolves and, in addition, the atomization medium must not be able to dissolve the drug. This prevents the drug from leaving the excipient that contains it.
  • Nasal administration provides rapid absorption avoiding the degradation of drugs in the digestive tract and metabolization in the liver in the so-called hepatic first pass effect.
  • the drugs have a high molecular weight, passive diffusion absorption is very low, and the use of absorption promoters is needed.
  • nasal absorption promoters A large number of nasal absorption promoters have been described, however, most are used in liquid forms (nasal solutions).
  • Our invention focuses on nasal powders made with water insoluble excipients and absorbents. These powders when deposited in the nasal cavity capture the moisture of the nasal mucus, slightly dehydrating the nasal mucosa, which causes alterations in the cells of the nasal membrane that, in turn, cause the opening of the intercellular junctions, thus allowing the passage of drugs by paracellular route (between cells) to the extensive network of capillaries that water the nasal mucosa.
  • Hydroxypropylcellulose has also been used as a 0.2-0.5% viscosizer in solutions of an antiviral to allow it to exert its action in the respiratory tract. It was found that when increasing the concentration of HPC the amount of drug present in the nasal cavity at 6 h was greater (Nagai et al., Biol. Pharm. Bull. 20: 1082-1085, 1997), therefore, its effect It seems to be due to an increase in the residence time of the formulation in the nasal cavity, but it is also possible that HPC causes an increase in permeability in the nasal mucosa.
  • microspheres such as gels and powders, made an increase in absorption possible by increasing the contact time between the pharmaceutical form and the nasal mucosa, thanks to its ability to adhere to the mucosa, absorb mucus and form a viscous layer; in addition, they could protect the drugs they contain and release them slowly, constituting forms of sustained release (Illum, STP Pharma, 3: 594-598, 1987).
  • DSM degradable starch microspheres
  • microspheres have a greater promoter effect due to their greater specific surface area and smaller size, which according to these authors facilitates their release.
  • the insulin levels obtained with these microspheres are similar or slightly lower than those obtained with DSM (Farraj et al., J. Control. Re ⁇ . 13: 252-261, 1990).
  • These microspheres have a lower swelling capacity than the DSM or Sephadex® microspheres, release 50-70% of the content almost instantaneously, have mucoadhesive properties and have been shown to have a promoter activity similar to the DSM and Sephadex microspheres, thanks to their ability to produce the opening of the "closed unions" (Illum et al., J. Control. Re ⁇ . 29: 133-141, 1994).
  • Nasal powders of 5-carboxy-fluorescein with microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose and its mixture (4: 1) have demonstrated greater bioavailability than its solution, observing that this mixture is the one with the greatest bioavailability.
  • the process of mixing the components influences the bioavailability due to a different degree of union between drug and excipient and, therefore, a different microenvironment of the drug.
  • the more intimate mixing of the mortar produces greater bioavailability than the less adherent mixture in the mixer (Dohi, M. et al., Proceed. Int'l Symp. Control. Re ⁇ . Bioact. Mater. 24: 413-414, 1997).
  • microcrystalline cellulose with different gel-forming polymers has provided different absorption profiles in vivo.
  • atomization has not been described for the preparation of these powders.
  • particles that originate during the atomization process spherical, hollow particles with a size smaller than 10 ⁇ m, are unsuitable for nasal administration of drugs (Ting, TY et al., Pharm. Res. , 9: 1330-1335, 1992).
  • the process object of this patent does not generate the formation of the particles during the atomization because for this the constituents of these particles must be solubilized in the atomization medium that evaporates in the drying stage.
  • the excipient particles are already formed, they are insoluble in the atomization medium and, therefore, during the atomization their size and morphology are not significantly altered and it is only intended to incorporate the drug into the excipient and achieve a binding intimate between both.
  • microcrystalline cellulose for the administration of octeotid acetate has also been described in the scientific literature. (Harris, AG et al. Metabolism 41 (Suppl. 2): 72-75, 1992). However, the preparation of these pharmaceutical forms is not described. However, this same company (Sandoz Ltd.) has patented a process for making nasal powders with certain peptides (Cardinoux, F., Oechslein C.
  • the present invention unlike the existing one, provides the use of two types of immiscible means to ensure that the drug does not escape into the atomization medium, because on the date of this patent (publication date 06-17-1992 ) the importance of the intimate union between drug and excipient to achieve the promoter effect of what they consider a simple transporter was not known, requiring intimate union with the transporter in claims 17 and 20, due surely to the interest in achieving a deposition in the nasal cavity of the peptide, since with the proper selection of the particle size of the carrier excipient the deposition of the particles in the lower respiratory system is avoided.
  • atomization is normally used for the production of more or less spherical particles, from polymers and drugs that dissolve in the atomization medium and as a consequence, due to the particularities of the atomization process, These particles are hollow and their size, which depends on the characteristics of the atomizer equipment, is usually inadequate for deposition in the nasal cavity, although adequate particle sizes can be achieved, however, these types of particles have been referred to as inadequate for nasal administration (Ting, TY et al. Pharm. Res. 9: 1330-1335, 1992), these authors preferring the desolvation atomization ("spray desolvation").
  • the atomization of a drug and an excipient can be performed with the drug or the excipient in solution or in suspension.
  • both the nebulized drops are in solution, after the drying step that evaporates the solvent, they originate part solid particles of both solid dispersion, which involves a great interposition of the drug particles between the carrier, which are typically found in higher proportion and behave as external phase.
  • the reverse case would occur, but if the drug does not have plastic properties it will not cover the excipient particles and in the end, from the drops with both, they will obtain excipient and drug particles separately, and pure drug from the drops that only contain the drug.
  • the drug particles would be those that would present the typical morphology of the solids that are formed during the atomization.
  • the union between drug and excipient is essential, so that the drug takes advantage of the effects caused by the excipients. If it is a mucoadhesive excipient, it is possible to increase the residence time of the drug in the nasal cavity. This effect will be greater the more jointly deposited. If the effect of the excipient is more localized, a union between drug and excipient will be required to guarantee joint deposition. This is the case at hand because insoluble and absorbent excipients cause the drying of the nasal membrane where they are deposited and as a consequence the opening of the intercellular junctions of dehydrated cells.
  • the drawbacks of the atomization are two: 1 .-
  • the particles that are formed during the atomization are hollow and sometimes too small to be administered nasally.
  • the first limitation is found in the solubility of the drug.
  • the dose of drug to be administered should be dissolved in a volume of water that the maximum amount of powder that can be administered nasally (for example, 30 mg) is able to absorb.
  • the maximum amount of powder that can be administered nasally for example, 30 mg
  • microcrystalline cellulose has a water index, a parameter that measures its absorption capacity of 3.30 ml / g, Sephadex® 3.43 ml / g and crospovidone 3.83 ml / g. This fact limits the application of this procedure to very soluble drugs or that are very potent and are administered at low doses.
  • this excipient loaded with the drug is dispersed in a solvent (dispersion or atomization medium) in which it is insoluble, so that when this solvent evaporates in the spray drying stage, no particles are formed, but only these excipient particles are dried, which have previously been selected with the size of suitable particle so that they can be administered by nasal route, since during the process of atomization the size of these particles is not altered.
  • a solvent dispersion or atomization medium
  • this solvent must be immiscible with the solvent (usually water) that has been used to incorporate the drug into the excipient and must not be able to solubilize the drug. This prevents the drug from escaping into the dispersion medium, which would result in the formation of two types of drops, as explained above, some of the excipient with the drug and others of the drug alone.
  • this dispersion of excipient is atomized, which contains the drug in solution inside, causing dry particles of excipient containing drug inside.
  • This alternative procedure consists in using only water, as a means to incorporate the drug into the excipient and as a dispersing medium.
  • the drug escapes from the inside of the excipient and during the nebulization two types of drops are formed and, as a consequence, of particles.
  • the amount of drug that remains inside the excipient is greater than if the drug is not first added to the excipient, taking advantage of the absorbent capacity of the excipient, that is, it dissolves directly in the dispersion medium.
  • these two types of particles can be strongly bonded with a mixture in mortar, ball mill, etc.
  • this stage is not essential if less richness or efficacy of nasal dust can be accepted.
  • an equipment In order to avoid as much as possible that the drug escapes from the excipient, an equipment must be used in which the excipient loaded with the drug solution is dispersed in the dispersion medium just before it is nebulized, thus pursuing that the drug does not have time for escape to the dispersion medium from the excipient.
  • nasal absorption promoting agents such as cyclodextrins, emulsifiers, bile acids, fusidic acid derivatives, protease inhibitors, etc. can be incorporated into the excipient.
  • any other soluble, emulsifiable or suspending excipient in the medium in which the drug is dissolved to be incorporated into the excipient preservatives, stabilizers, pH regulators.
  • the present invention of a method of preparing nasal powders by atomization with excipients promoting nasal absorption, insoluble and absorbent is further illustrated by the following examples, which are not limiting of their scope, which is defined exclusively by the attached claim note .
  • the method is applied to obtaining cyanocobalamin nasal powders as a drug and microcrystalline cellulose (Avicel® PH101, Sephadex® G25 Fine or crospovidone (Polyplasdone® XL) as excipients.
  • cyanocobalamin nasal powders as a drug and microcrystalline cellulose (Avicel® PH101, Sephadex® G25 Fine or crospovidone (Polyplasdone® XL) as excipients.
  • EXAMPLE 1 cyanocobalamin nasal powders as a drug and microcrystalline cellulose
  • Cyanocobalamin dissolves in water to form a 1% w / v solution.
  • This solution is added on the microcrystalline cellulose excipient (Avicel® PH101) in the proportion of 1 ml per gram of excipient.
  • the excipient is stirred while the solution is added and also once it has finished adding the solution, for the time necessary to achieve as homogeneous distribution as possible of the cyanocobalamin content in the powder.
  • the excipient hydrated and loaded with cyanocobalamin is dispersed in dichloromethane in the proportion of 400 ml of dichloromethane per gram of excipient.
  • the dispersion is atomized in a Buchi® B191 atomizer, whose operation is set at 100% suction (-35 mbar), air flow of fogging 8001 / h, drying temperature at the inlet of the chamber of 150 ° C (although any temperature between 110 and 190 ° C is valid), the flow of the liquid to be sprayed of 11.0 ml / min (although any flow between 5.5 and 16.5 ml / min is valid, equivalent to 15 and 45% of the pump capacity of this atomizer). Finally the dust is recovered in the cyclone of the atomizer.
  • Cyanocobalamin dissolves in water to form a 1% w / v solution.
  • Other agents for example, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, derivatives of chitosan or glycyrrhizinate, can be dissolved together with this cyanocobalamin, for example, at 0.5; 1 6 5%.
  • microcrystalline cellulose excipient (Avicel® PH101), or Sephadex® G25 Fine, or crospovidone (Polyplasdone® XL) in the proportion of 1 ml per gram of excipient, although a larger volume of solution can be added, being larger the limit is the water index of each excipient (microcrystalline cellulose (Avicel® PH101) 3.30 ml / g, Sephadex® G25 Fine 3.43 ml / g and crospovidone (Polyplasdone® XL 3.83 ml / g).
  • the excipient is stirred while the solution is added and also once it has finished adding the solution, for the time necessary to achieve as homogeneous distribution as possible of the cyanocobalamin content in the powder, which will depend on each case.
  • the excipient hydrated and loaded with cyanocobalamin is dispersed in water in the proportion of 80 ml of water per gram of original excipient just before being atomized, by means of equipment that is designed to add the dust in the water to be immediately atomized. .
  • This suspension is then atomized as quickly as possible in an atomizer whose operation is fixed in a suction and mist flow rate will depend on the dimensions of the equipment, the drying temperature at the entrance of the chamber is set at 150 ° C (although any temperature between 125 and 190 ° C is valid), the flow of the liquid to be sprayed must be set at a value that provides a temperature at the outlet of the chamber above 110 ° C to achieve evaporation of all water.
  • the powder is recovered in the cyclone of the atomizer and optionally, if necessary, the powder can be compacted in a ball mill to achieve a greater degree of union between drug and excipient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento de atomización que consiste en adicionar el fármaco en solución sobre el excipiente, que debe ser insoluble en el medio de dispersión y en el solvente de la solución de fármaco y capaz de absorber el volumen de la solución de fármaco que se le adicione. Este excipiente hidratado y cargado con fármaco se dispersará en un medio de atomización que puede ser de dos tipos: 1) Medio en el que el fármaco sea insoluble e inmiscible con el solvente de la solución de fármaco, para evitar que el fármaco escape al medio de dispersión; 2) Medio que no cumpla las características anteriores pero al que se adiciona el excipiente hidratado y cargado con fármaco justo antes de la nebulización para que no de tiempo a que el fármaco se escape.

Description

TITULO
Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorción nasal.
OBJETO DE LA INVENCIÓN:
La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de la fabricación de polvos nasales. De forma más concreta, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de polvos nasales mediante atomización con excipientes promotores de la absorción nasal que son insolubles en el medio de atomización y absorbentes.
Dentro de la tecnología farmacéutica, la elaboración de polvos nasales se realiza normalmente mediante la mezcla física simple de los ingredientes de la formulación, habiéndose descrito recientemente que es necesaria la existencia de una fuerza que una las partículas de excipiente y las de fármaco (por ejemplo mezcla en mortero) para que los excipientes promotores de la absorción sean eficaces, o mediante la liofilización de una solución del fármaco junto con los excipientes, que también proporciona una unión íntima entre fármaco y excipiente, pero que supone un proceso lento y costoso. En algunas ocasiones se ha descrito el empleo de la atomización para la elaboración de polvos nasales, sin embargo, la presente invención representa un procedimiento de atomización novedoso que consigue superar los inconvenientes existentes hasta el momento en este procedimiento: morfología y tamaño de partículas inadecuados para la administración nasal y separación del excipiente y el fármaco. La invención consiste en incorporar el fármaco en solución al excipiente, aprovechando la capacidad de los excipientes para captar líquidos. Esto implica que la dosis del fármaco a administrar se debe disolver en un volumen de líquido que pueda ser absorbido por la máxima cantidad de polvo administrable por vía nasal. El excipiente hidratado / hinchado con la solución del fármaco se dispersa en el medio de atomización. Este medio de atomización debe cumplir dos condiciones: debe ser inmiscible con el solvente donde se disuelve el fármaco que se encuentra en el interior de las partículas de excipiente y, además, el medio de atomización no debe ser capaz de disolver al fármaco. De esta manera se evita que el fármaco salga del excipiente que lo contiene. Tras la atomización se produce la evaporación del medio de atomización (medio externo al excipiente) y del solvente del fármaco (internalizado por el excipiente), consiguiendo así una unión intima entre fármaco y excipiente sin que se formen partículas de fármaco puro con un tamaño de partícula demasiado pequeño para su administración por vía nasal. ESTADO DE LA TÉCNICA La administración de fármacos por vía nasal se ha venido empleando tradicionalmente con el objetivo de alcanzar efectos locales en la mucosa nasal (descongestivos, antialérgicos, etc.) aunque la posibilidad de que los fármacos se absorban y se obtener así efectos sistémicos es bien conocido desde la antigüedad (cocaína, nicotina, etc.). La forma farmacéutica de administración nasal más habitual es la solución nasal, seguida de geles y polvos nasales. La administración nasal proporciona una absorción rápida evitando la degradación de los fármacos en el tracto digestivo y la metabolización en el hígado en el denominado efecto de primer paso hepático. Sin embargo, cuando los fármacos presentan un elevado peso molecular la absorción por difusión pasiva es muy baja, necesitándose el empleo de promotores de la absorción.
Se han descrito un gran número de promotores de la absorción nasal, sin embargo, la mayoría se emplean en formas líquidas (soluciones nasales). Nuestra invención se centra en los polvos nasales elaborados con excipientes insolubles en agua y absorbentes. Estos polvos al depositarse en la cavidad nasal captan la humedad del mucus nasal, deshidratando ligeramente la mucosa nasal, lo que provoca alteraciones en las células de la membrana nasal que, a su vez, originan la apertura de las uniones intercelulares, permitiendo así el paso de fármacos por vía paracelular (entre las células) hasta la extensa red de capilares que riega la mucosa nasal. Se ha sugerido que la potenciación de la absorción nasal provocada por los polvos insolubles y absorbentes se debe a la prolongación del tiempo de residencia de la formulación en la cavidad nasal (Illum y col., Int. J. Pharm. 39: 189-199, 1987). Sin embargo, la potenciación de la absorción solamente se consigue en los pocos minutos que siguen a la administración de las microesferas secas, por lo que se cree que está relacionada con la hidratación e hinchamiento (Bjδrk y col., J. Drug Target. 2: 501-507, 1995) (Edman y col., J. Control. Reí. 21 : 165-172, 1992).
Nagai y col. (J. Control Reí. 1: 15-22, 1984) describieron por primera vez en 1984 el efecto promotor de la absorción de dos excipientes insolubles en agua y absorbentes (celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa), pero sin generalizar el efecto a los excipientes con estas características y sin establecer el mecanismo de acción Se observó que las formas farmacéuticas pulverulentas y bioadhesivas producían una mayor absorción y una menor irritación que las formas líquidas. La formulación pulverulenta mucoadhesiva para nebulización producía casi los mismos resultados que las formulaciones líquidas, pero sin verse muy afectada por el pH (Nagai, T., J. Control Reí 2: 121-134, 1985).
La hidroxipropilcelulosa también se ha empleado como viscosizante al 0,2- 0,5 % en soluciones de un antivírico para permitir que éste ejerza su acción en las vías respiratorias. Se comprobó que al aumentar la concentración de HPC la cantidad de fármaco presente en la cavidad nasal a las 6 h era mayor (Nagai y col., Biol. Pharm. Bull. 20: 1082-1085, 1997), por tanto, su efecto parece deberse a un aumento del tiempo de residencia de la formulación en la cavidad nasal, pero también es posible que el HPC provoque un aumento de la permeabilidad en la mucosa nasal.
En 1987 Illum y col. (Int. J. Pharm. 39: 189-199, 1987) publicaron un trabajo sobre absorción nasal empleando partículas esféricas de almidón entrecruzado con epiclorhidrina (Spherex®, DSM), que también cumplen las condiciones de insolubilidad y absorción, junto con otros excipientes que no las cumplen, y creyeron que el efecto promotor se debía al mayor tiempo de residencia de las formulaciones en la cavidad nasal. La idea de emplear microesferas como sistemas de administración nasal se menciona por primera vez en 1986 (Illum, L. Microspheres as a potencial controlled reléase nasal drug delivery system. En "Delivery system for peptide drugs". Davis, S.S., Illum, L. Y Tomlinson, E., eds, Plenum Press, New York, pags. 205-210, 1986), pero en definitiva no es distinto de administrar polvos, solamente presentan la ventaja de una mejor fluidez y mayor control del tamaño de partícula. Se pensaba que las microesferas, como los geles y los polvos, hacían posible un aumento de absorción mediante el incremento del tiempo de contacto entre la forma farmacéutica y la mucosa nasal, gracias a su capacidad para adherirse a la mucosa, absorber mucus y formar una capa viscosa; además, podrían protegen a los fármacos que contienen y liberarlos lentamente, constituyendo formas de liberación sostenida (Illum, S.T.P. Pharma, 3: 594-598, 1987).
El empleo de las microesferas de almidón degradable (DSM) en ovejas permite mejorar la absorción de gentamicina hasta alcanzar una biodisponibilidad del 9,7 %, llegando al 57,3 % al administrar conjuntamente lisofosfatidilcolina (LPC) (Illum y col., Int. J. Pharm., 46: 261-265, 1988). Con esta última formulación el perfil plasmático es semejante al intravenoso, gracias a una absorción muy rápida. Del mismo modo, la absorción de hormona de crecimiento en ovejas se mejora con DSM. La desmopresina administrada en ovejas con DSM presenta una mejor absorción cuando se añade LPC (10 % vs 1,2 %) (Critchley y col., J. Pharm. Pharmacol, 46: 651-656, 1994), lo que pone de manifiesto que estos polvos o microesferas insolubles y absorbentes se pueden combinar con promotores clásicos de la absorción nasal. Recientemente este mismo grupo de investigadores ha elaborado mediante emulsificación microesferas del benciléster de ácido hialurónico con y sin dextrano 70.000 como estabilizador, obteniendo un tamaño de partícula de 8,71 μm y 5,77 μm, respectivamente. Estas microesferas se cargaron con insulina mediante liofilización y se administraron a ovejas. (Illum y col., J. Control. Reí. 29: 133- 141, 1994). En este estudio se han empleado microesferas mucho más pequeñas de lo habitual porque estos autores no han observado diferencias en la deposición y en el patrón de aclaramiento, a pesar de las diferencias de tamaño. Por el contrario, las microesferas más pequeñas presentan un mayor efecto promotor debido a su mayor superficie específica y menor tamaño, lo que según estos autores facilita su liberación. Los niveles de insulina obtenidos con estas microesferas son similares o ligeramente menores a los obtenidos con DSM (Farraj y col., J. Control. Reí. 13: 252-261, 1990). Estas microesferas poseen una menor capacidad de hinchamiento que las microesferas DSM o Sephadex®, liberan el 50-70 % del contenido casi instantáneamente, poseen propiedades mucoadhesivas y han demostrado poseer una actividad promotora similar a las microesferas DSM y Sephadex, gracias a su capacidad para producir la apertura de las "uniones cerradas" (Illum y col., J. Control. Reí. 29: 133-141, 1994).
El estudio de la vía nasal se popularizó y varios grupos comenzaron a investigar, destacando el grupo de Peter Edman (Suecia), que continuó trabajando con Spherex® y con esferas de dextrano entrecruzado por epiclorhidrina (Sephadex®), que fabrica Pharmacia® (Suecia), siendo este grupo el que describió el mecanismo de acción de estos excipientes promotores de la absorción.
Ambos grupos han demostrado que la absorción nasal de insulina también se mejora mediante el empleo de DSM (Bjork, E. y Edman, P. Int. J. Pharm. 47: 233-238, 1989) (Bjórk, E. y Edman, P. Int. J. Pharm. 62: 187-192, 1990) (Farraj, N. y col., J. Control. Reí. 13: 253-261, 1990) y Sephadex® o microesferas de dextrano entrecruzado con epiclorhidrina (Rydén, L. y Edman, P. Int. J. Pharm. 83: 1-10, 1992).
Estos investigadores elaboraban los polvos nasales por liofilización, adicionando una solución del fármaco al excipiente y liofilizando la mezcla, de manera que el excipiente absorbía la solución hasta que se saturaba y el fármaco se depositaba en el por toda la partícula si los poros de las partículas permitían el paso a su interior, mientras que si las partículas presentaban un tamaño de poro pequeño y las moléculas del fármaco eran lo suficientemente grandes (insulina), el fármaco se depositaba en la superficie, mejorando así la velocidad de liberación. Cuando los investigadores han elaborado los polvos por mezcla física no han conseguido mejorar la absorción. La administración en humanos de metoclopramida en DSM proporciona concentraciones máximas y valores de AUC superiores a los alcanzados con una solución acuosa y con una mezcla pulverulenta con celulosa microcristalina. Las microesferas proporcionan un 40 % más de biodisponibilidad que la solución (Vivien, P. y col. Eur. J. Pharm. Biopharm. 40: 228-231, 1994).
Recientemente, el grupo de Nagai ha retomado este campo de investigación y ha descrito, entre otras cosas, que esto se debe a que la mezcla física simple no garantiza una unión íntima entre fármaco y excipiente, siendo necesaria la liofilización o la mezcla en mortero para observar un efecto promotor.
Los polvos nasales de 5-carboxi-fluoresceína con celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y su mezcla (4: 1) han demostrado mayor biodisponibilidad que su solución, observándose que esta mezcla es la que mayor biodisponibilidad presenta. En este estudio se demostró que el proceso de mezclado de los componentes influye en la biodisponibilidad debido a un distinto grado de unión entre fármaco y excipiente y, por tanto, un distinto microambiente del fármaco. El mezclado más íntimo del mortero produce mayor biodisponibilidad que la mezcla menos adherente en mezclador (Dohi, M. y col., Proceed. Int'l Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 24: 413-414, 1997).
La combinación de celulosa microcristalina con distintos polímeros formadores de geles ha proporcionado distintos perfiles de absorción in vivo. (Dohi, M. y col., Proceed. Int'l Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 25: 487-488, 1998). En cambio, la atomización no se ha descrito para la elaboración de estos polvos. De forma general se ha establecido que las partículas que se originan durante el proceso de atomización, partículas esféricas, huecas y con tamaño inferior a 10 μm, son inadecuadas para la administración nasal de fármacos (Ting, T.Y. y col., Pharm. Res. , 9: 1330-1335, 1992). Sin embargo, el procedimiento objeto de esta patente no genera la formación de las partículas durante la atomización porque para ello los constituyentes de estas partículas deben estar solubilizados en el medio de atomización que se evapora en la etapa de secado. En nuestro procedimiento las partículas de excipiente ya están formadas, son insolubles en el medio de atomización y, por tanto, durante la atomización no se altera de forma relevante su tamaño ni su morfología y solamente se pretende incorporar el fármaco al excipiente y conseguir una unión íntima entre ambos.
En la literatura científica también se ha descrito el empleo de celulosa microcristalina para la administración de octeótrida acetato. (Harris, A.G. y col. Metabolism 41 (Suppl. 2): 72-75, 1992). Sin embargo, no se describe la elaboración de estas formas farmacéuticas. No obstante, esta misma compañía (Sandoz Ltd.) ha patentado un procedimiento de elaboración de polvos nasales con ciertos péptidos (Cardinoux, F. , Oechslein C. y Rummelt, A. ; Nasal Pharmaceutical Composition, EP0490806, 1992) entre los que se encuentran estos polvos de somatostatina (octreótida acetato), empleando como excipientes prácticamente todos los excipientes conocidos para aplicación nasal, entre los que se encuentra, por supuesto, la celulosa microcristalina (reivindicación 4), pero que en la segunda reivindicación se denominan transportadores en ausencia de un promotor de la absorción o emulgente, lo que pone de manifiesto que desconocen que la celulosa microcristalina puede comportarse como promotor de la absorción si se formula adecuadamente. Para España y Grecia se reivindica (reivindicación 17) un procedimiento de elaboración que no se detalla en esta reivindicación y que consiste en unir el péptido y el transportador íntimamente, más tarde, en la reivindicación 25 se describe que el proceso consiste en preparar una solución del péptido y otros ingredientes, liofilizarla, secarla y si se requiere adicionar otros ingredientes. Al revisar la patente completa se puede encontrar que se menciona la atomización junto con la liofilización como procedimiento de elaboración al dar ejemplos de procesos de fabricación, pero todos los ejemplos se realizan posteriormente con liofilización, lo que confirma que la liofilización es la técnica de elección por las desventajas de la atomización, que la presente invención trata de solventar. Por tanto, en esta patente, que es la única patente relacionada con nuestra invención que hemos encontrado, solamente se menciona el empleo de la atomización para la obtención de polvos nasales, pero no se hace ninguna reivindicación relacionada con la atomización. Además, la presente invención, a diferencia de la ya existente, aporta el empleo de dos tipos de medios inmiscibles para garantizar que el fármaco no escape al medio de atomización, porque en la fecha de esta patente (fecha de publicación 17-06-1992) no se conocía la importancia de la unión íntima entre fármaco y excipiente para conseguir el efecto promotor de lo que ellos consideran un simple transportador, exigiéndose en las reivindicaciones 17 y 20 la unión íntima con el transportador, debido seguramente al interés por conseguir una deposición en la cavidad nasal del péptido, ya que con la adecuada selección del tamaño de partícula del excipiente transportador se evita la deposición de las partículas en el aparato respiratorio inferior.
En la literatura científica encontramos que la atomización se ha empleado en algunas ocasiones para elaborar polvos nasales. Sin embargo, siempre se han empleado excipientes solubles en el medio de atomización de manera que tras la evaporación del solvente en la etapa de secado se forman las partículas pulverulentas. Estas partículas presentan una morfología típica de esferas con oquedades (cenoesferas) y un tamaño muy reducido ( < 10 μm), lo que supone un inconveniente para la administración nasal, ya que estas partículas se depositan además en las regiones inferiores del tracto respiratorio. Ting, T.Y. y col. (Pharm. Res. 9: 1330-1335, 1992) han elaborado partículas de alcohol de polivinilo. Vidgren, P. y col. (Drug Dev. Ind. Pharm. 18: 581-597, 1992) han preparado partículas de ácido poliacrílico (Carbopol 394) y carboximetilcelulosa sódica y Conté, U. y col. (Eur. J. Pharm. Biopharm. 40: 203-208, 1994) han obtenido partículas de nicardipino en albúmina bovina. En nuestro caso no pretendemos elaborar las partículas durante la atomización, simplemente se pretende cargar el excipiente, que previamente se ha seleccionado con un tamaño de partícula adecuado, con el fármaco, para conseguir una unión íntima entre ellos, evitando que durante la atomización se separen excipiente y fármaco al disolverse el fármaco en el medio de atomización donde se suspende el excipiente. Problema técnico a resolver:
La elaboración de polvos nasales con excipientes insolubles en agua y con capacidad para absorber agua solamente se ha descrito a escala de laboratorio mediante liofilización. Su elaboración a escala industrial no se ha iniciado puesto que no existe ningún preparado comercializado con esta formulación. En caso de necesitar un aumento de la escala de elaboración, la liofilización resultará demasiado costosa y lenta. Entre las posibles alternativas a la liofilización se encuentra la atomización. Sin embargo, la atomización ("spray drying) se emplea normalmente para la elaboración de partículas más o menos esféricas, a partir de polímeros y fármacos que se disuelven en el medio de atomización y como consecuencia, debido a las particularidades del proceso de atomización, estas partículas son huecas y su tamaño, que depende de las características del equipo atomizador, suele ser inadecuado para la deposición en la cavidad nasal, si bien se pueden conseguir tamaños de partícula adecuados. No obstante, este tipo de partículas se han denominado como inadecuadas para la administración nasal (Ting, T.Y. y col. Pharm. Res. 9: 1330-1335, 1992), prefiriendo estos autores la atomización por desolvatación ("spray desolvation"). La atomización de un fármaco y un excipiente se puede realizar con el fármaco o el excipiente en solución o en suspensión. Cuando ambos están en solución las gotas nebulizadas, tras la etapa de secado que evapora el solvente, originan partículas sólidas de ambos en dispersión sólida, lo que implica una gran interposición de las partículas de fármaco entre las excipiente, que se suelen encontrar en mayor proporción y se comportan como fase externa.
Cuando uno de los dos ingredientes está en solución y el otro en suspensión, tras la nebulización, se obtienen dos tipos de gotas, unas con el ingrediente en suspensión y otras sin el ingrediente en suspensión, mientras que el ingrediente en solución se encontrará en los dos tipos de gotas. Cuando el fármaco se encuentra en suspensión, las gotas con fármaco y excipiente originarán microesferas, es decir, partículas de fármaco recubiertas con excipiente, normalmente un polímero, el cual se deposita en el sólido en suspensión cuando se evapora su solvente. Las gotas que solamente contienen polímero proporcionarán partículas de polímero puro con la morfología típica de las partículas que se forman durante la atomización, mientras que en el caso de las microesferas esto no ocurre porque las partículas de fármaco en suspensión ya están formadas antes de la etapa de secado.
En el caso de que el excipiente esté en suspensión y el fármaco esté disuelto se produciría el caso inverso, pero si el fármaco no posee propiedades plásticas éste no recubrirá a las partículas de excipiente y al final, a partir de las gotas con ambos, se obtendrán partículas de excipiente y de fármaco por separado, y de fármaco puro a partir de la gotas que sólo contienen al fármaco. En este caso las partículas de fármaco serían las que presentarían la morfología típica de los sólidos que se forman durante la atomización.
En la administración nasal es imprescindible la unión entre fármaco y excipiente, para que el fármaco aproveche los efectos causados por los excipientes. Si se trata de un excipiente mucoadhesivo, se consigue aumentar el tiempo de residencia del fármaco en la cavidad nasal. Este efecto será mayor cuanto más conjuntamente se depositen. Si el efecto del excipiente es más localizado todavía se requerirá una unión entre fármaco y excipiente que garantice la deposición conjunta. Este es el caso que nos ocupa porque los excipientes insolubles y absorbentes provocan la desecación de la membrana nasal donde se depositan y como consecuencia la apertura de las uniones intercelulares de las células deshidratadas.
Por tanto, los inconvenientes de la atomización son dos: 1°.- Las partículas que se forman durante la atomización son huecas y en ocasiones demasiado pequeñas para ser administradas por vía nasal.
2o.- Se produce la cierta separación entre el excipiente y el fármaco durante la nebulización si alguno de los ingredientes se encuentra en suspensión para evitar que las partículas se formen por completo durante la atomización y, por consiguiente, presenten una morfología hueca y un tamaño demasiado reducido. EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Para solucionar los dos problemas anteriores hemos desarrollado un procedimiento de elaboración con excipientes absorbentes, que además han demostrado ser promotores de la absorción nasal.
El procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorción nasal se realiza en cuatro etapas:
Io Aprovechando la capacidad absorbente del excipiente, en una primera etapa se incorpora el fármaco en forma de solución (normalmente acuosa) en el excipiente, de manera que éste lo absorbe dentro de sí y garantiza la unión íntima necesaria para que se produzca el efecto promotor de la absorción nasal. Es importante que no se sobrepase el volumen de solución que es capaz de absorber el excipiente.
La primera limitación se encuentra en la solubilidad del fármaco. La dosis de fármaco a administrar se debe disolver en un volumen de agua que la cantidad máxima de polvo que se pueda administrar por vía nasal (por ejemplo, 30 mg) sea capaz de absorber. Para ello disponemos de excipientes con distinta capacidad de absorción. Por ejemplo , la celulosa microcristalina tiene un índice de agua, parámetro que mide su capacidad de absorción, de 3,30 ml/g, el Sephadex® de 3,43 ml/g y la crospovidona de 3,83 ml/g. Este hecho limita la aplicación de este procedimiento a fármacos muy solubles o que sean muy potentes y se administren a bajas dosis.
2o Posteriormente, en una segunda etapa, este excipiente cargado con el fármaco se dispersa en un disolvente (medio de dispersión o atomización) en el que sea insoluble, de manera que cuando se evapore este disolvente en la etapa de secado de la atomización, no se formen partículas, sino que solamente se sequen estas partículas de excipiente, que previamente se han seleccionado con el tamaño de partícula adecuado para que puedan ser administrados por vía nasal, ya que durante el proceso de atomización no se altera el tamaño de estas partículas.
Además este disolvente debe ser inmiscible con el disolvente (normalmente agua) que se haya empleado para incorporar el fármaco en el excipiente y no debe ser capaz de solubilizar al fármaco. De esta manera se evita que el fármaco se escape al medio de dispersión, lo que originaría la formación de dos tipos de gotas, como se ha explicado anteriormente, unas de excipiente con fármaco y otras de fármaco solo.
3 o En una tercera etapa se atomiza esta dispersión de excipiente, que contiene el fármaco en solución en su interior, originándose partículas secas de excipiente conteniendo fármaco en su interior.
En el caso de que no se pudiera administrar toda la dosis de fármaco en un volumen capaz de ser absorbido por el excipiente o que el empleo de disolventes orgánicos inmiscibles con el agua no se considerase conveniente por los problemas medioambientales, por su coste o por su toxicidad, se podría realizar este mismo procedimiento con ligeras modificaciones, aunque la eficacia del proceso es inferior y obliga al empleo de otra etapa.
Este procedimiento alternativo consiste en emplear solamente agua, como medio para incorporar el fármaco al excipiente y como medio dispersante. En este caso observaremos que el fármaco escapa del interior del excipiente y durante la nebulización se forman dos tipos de gotas y, como consecuencia, de partículas. Si bien la cantidad de fármaco que permanece en el interior del excipiente es mayor que si el fármaco no se adiciona primero sobre el excipiente, aprovechando la capacidad absorbente del excipiente, es decir, que se disuelve directamente en el medio de dispersión.
4o Posteriormente, en una cuarta etapa, estos dos tipos de partículas se pueden unir fuertemente con un mezclado en mortero, en molino de bolas, etc. Sin embargo, esta etapa no es imprescindible si se puede aceptar una menor riqueza o eficacia del polvo nasal. Para evitar en lo posible que el fármaco escape del excipiente se debe emplear un equipo en el que el excipiente cargado con la solución del fármaco se disperse en el medio de dispersión justo antes de ser nebulizado, persiguiendo así que el fármaco no disponga de tiempo para escapar al medio de dispersión desde el excipiente.
Por último, merece especial atención que junto con el fármaco se pueden incorporar al excipiente otros agentes promotores de la absorción nasal como ciclodextrinas, emulgentes, ácidos biliares, derivados del ácido fusídico, inhibidores de proteasas, etc. y cualquier otro excipiente soluble, emulsificable o suspendible en el medio en que se disuelva el fármaco para ser incorporado al excipiente: conservantes, estabilizantes, reguladores del pH.
Por tanto, las ventajas de este procedimiento son: 1.- La posibilidad de emplear la atomización como proceso de elaboración de polvos nasales, que es un proceso más rápido y económico que la liofilización. 2.- El empleo de excipientes insolubles y absorbentes en agua que son promotores de la absorción nasal.
3.- La obtención de un polvo en el que fármaco y excipiente están íntimamente unidos. 4.- La posibilidad de evitar el empleo disolventes orgánicos si se utiliza un equipo con un diseño concreto y se incorpora una etapa adicional en el procedimiento.
5.- La posibilidad de incorporar a la formulación otros excipientes promotores de la absorción nasal u otros excipientes necesarios para la estabilidad de la formulación en íntima unión con el fármaco y el excipiente.
MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN:
La presente invención de un procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización con excipientes promotores de la absorción nasal, insolubles y absorbentes se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no son limitativos de su alcance, el cual viene definido exclusivamente por la nota reivindicatoría adjunta. En una realización preferida de la invención, se aplica el procedimiento a la obtención de polvos nasales de cianocobalamina como fármaco y celulosa microcristalina (Avicel® PH101, Sephadex® G25 Fine o crospovidona (Polyplasdone® XL) como excipientes. EJEMPLO 1.
La cianocobalamina se disuelve en agua para formar una solución al 1 % p/v. Esta solución se adiciona sobre el excipiente celulosa microcristalina (Avicel® PH101) en la proporción de 1 mi por cada gramo de excipiente. El excipiente se agita mientras se le adiciona la solución y también una vez que ha terminado de adicionar la solución, durante el tiempo necesario para conseguir una distribución lo más homogénea posible del contenido de cianocobalamina en el polvo. El excipiente hidratado y cargado con cianocobalamina se dispersa en diclorometano en la proporción de 400 mi de diclorometano por cada gramo de excipiente. La dispersión se atomiza en un atomizador Buchi® B191, cuyo funcionamiento se fija en 100% de aspiración (-35 mbar), caudal de aire de nebulización 8001/h, temperatura de secado a la entrada de la cámara de 150°C (aunque es válida cualquier temperatura entre 110 y 190 °C), caudal del líquido a nebulizar de 11,0 ml/min (aunque es válido cualquier caudal entre 5,5 y 16,5 ml/min, que equivalen a 15 y 45% de la capacidad de la bomba de este atomizador). Finalmente se recupera el polvo en el ciclón del atomizador. Las características de biodisponibilidad de estos polvos de cianocobalamina (celulosa) se estudiaron en conejos a los que se administraron estas formulaciones y se comparó con varias formulaciones convencionales utilizando como formulaciones de referencia una mezcla en sólido con lactosa, un aerosol y gotas. Las concentraciones medias obtenidas a distintos tiempos para estas cuatro formulaciones se muestran en la tabla siguiente.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Tabla. Incrementos en la concentración sérica de cobalamina (ng/ml) a diferentes tiempos de muestreo e intervalo de confianza, al 95% de nivel de confianza, tras administrar distintos preparados nasales en grupos de al menos tres conejos.
Como se puede apreciar claramente la administración nasal con la formulación de celulosa da lugar a una rápida absorción de cobalamina y a la obtención de concentraciones elevadas de vitamina B ',12-
EJEMPLO 2.
La cianocobalamina se disuelve en agua para formar una solución al 1 % p/v. Junto a esta cianocobalamina se puede disolver otros agentes, por ejemplo, dimetil-β-ciclodextrina, derivados de chitosan o glicirricinato, por ejemplo, al 0,5; 1 6 5%.
Esta solución se adiciona sobre el excipiente celulosa microcristalina (Avicel® PH101), o Sephadex® G25 Fine, o crospovidona (Polyplasdone® XL) en la proporción de 1 mi por cada gramo de excipiente, aunque se puede adicionar mayor volumen de solución, siendo el límite el índice de agua de cada excipiente (celulosa microcristalina (Avicel® PH101) 3,30 ml/g, Sephadex® G25 Fine 3,43 ml/g y crospovidona (Polyplasdone® XL 3,83 ml/g).
El excipiente se agita mientras se le adiciona la solución y también una vez que ha terminado de adicionar la solución, durante el tiempo necesario para conseguir una distribución lo más homogénea posible del contenido de cianocobalamina en el polvo, que dependerá en cada caso.
El excipiente hidratado y cargado con cianocobalamina se dispersa en agua en la proporción de 80 mi de agua por cada gramo de excipiente original justo antes de ser atomizado, mediante un equipo que esté diseñado para adicionar el polvo en el agua que vaya a ser atomizada inmediatamente. A continuación se atomiza los más rápidamente posible esta suspensión en un atomizador cuyo funcionamiento se fija en una aspiración y caudal de aire de nebulización dependerán de las dimensiones del equipo, la temperatura de secado a la entrada de la cámara se fija a 150°C (aunque es válida cualquier temperatura entre 125 y 190 °C), el caudal del líquido a nebulizar deberá establecerse en un valor que proporcione una temperatura a la salida de la cámara superior a los 110 °C para conseguir la evaporación de todo el agua.
Finalmente se recupera el polvo en el ciclón del atomizador y opcionalmente, en caso de ser necesario, el polvo se puede compactar en un molino de bolas para conseguir mayor grado de unión entre fármaco y excipiente.

Claims

REIVINDICACIONES:
1.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, caracterizado por la utilización de excipientes insolubles en agua y absorbentes, que comprende cuatro etapas esenciales.
2.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, según la reivindicación 1 caracterizado porque una solución del fármaco se adiciona sobre el excipiente insoluble y absorbente sin sobrepasar la capacidad de absorción de este excipiente, donde posteriormente el polvo hidratado y cargado con el fármaco se homogeneiza y se dispersa en un medio inmiscible con el solvente de la solución del fármaco, y en el que el fármaco debe ser insoluble o, al menos, menos soluble que en el solvente de la solución del fármaco, para evitar que el fármaco contenido en el excipiente escape al medio de dispersión.
3.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el solvente del fármaco es agua y el medio de dispersión es diclorometano o cualquier otro disolvente orgánico.
4.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el fármaco se disuelve en agua y el excipiente hidratado y cargado con el fármaco se dispersa también en agua justo antes de la nebulización, procediendo a su atomización inmediata para evitar que el fármaco escape del excipiente.
5.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, de acuerdo con la reivindicación 4, en la que se realiza posteriormente la unión íntima entre las partículas de fármaco y excipiente que todavía no se encuentren unidas mediante cualquier proceso de mezclado en el que se ejerza presión entre las partículas de polvo, por ejemplo en un mortero o en un molino de bolas.
6.- Procedimiento de preparación de polvos nasales por atomización, de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 4, caracterizado porque optativamente se incorpora en la solución del fármaco cualquier otro excipiente soluble, emulsificable o suspendible en el solvente de la solución de fármaco que es absorbida por el excipiente.
7 '.- Composición farmacéutica, obtenida por el procedimiento reivindicado anteriormente, que comprende la utilización preferente de la vitamina B12, ya sea cianocobalamina o hidroxocobalamina o cualquiera de sus otras formas, y un excipiente insoluble y absorbente de agua, a los que opcionalmente pueden acompañar dentro de las partículas de este excipiente insoluble y absorbente otros excipientes de habitual uso farmacéutico, como otros promotores de la absorción nasal, reguladores del pH, estabilizantes y conservantes, junto con otros excipientes que se incorporan fuera del excipiente insoluble y absorbente, encargados de retardar el aclaramiento mucociliar nasal, como geles o polvos bioadhesivos.
PCT/ES2000/000346 1999-09-14 2000-09-14 Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal WO2001019344A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU74229/00A AU7422900A (en) 1999-09-14 2000-09-14 Method for the preparation of nasal powders by atomization using insoluble and absorbing excipients as nasal absorption promoters

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9902043 1999-09-14
ES9902043A ES2166278B2 (es) 1999-09-14 1999-09-14 Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001019344A1 true WO2001019344A1 (es) 2001-03-22

Family

ID=8309931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2000/000346 WO2001019344A1 (es) 1999-09-14 2000-09-14 Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU7422900A (es)
ES (1) ES2166278B2 (es)
WO (1) WO2001019344A1 (es)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576224B1 (en) 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
EP1773354A4 (en) * 2004-08-02 2010-05-05 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
US8609630B2 (en) 2005-09-07 2013-12-17 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490806A2 (en) * 1990-09-20 1992-06-17 Sandoz Ltd. Nasal pharmaceutical compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490806A2 (en) * 1990-09-20 1992-06-17 Sandoz Ltd. Nasal pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONTE U. ET AL.: "Spray-dried albumin microspheres containing nicardipine", EUR. J. PHARM. BIOPHARM., vol. 40, no. 4, 1994, pages 203 - 208 *
VIDGREN P. ET AL. EDITORS: KELLAWAY, IAN W.: "In vitro and in vivo evaluation of nasal mucoadhesion of disodium cromoglycate microspheres", 1991, CONTROLLED RELEASE SOC., DEERFIELD, III *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576224B1 (en) 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US7128897B2 (en) 1999-07-06 2006-10-31 Naryx Pharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
EP1773354A4 (en) * 2004-08-02 2010-05-05 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
US8609630B2 (en) 2005-09-07 2013-12-17 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2166278A1 (es) 2002-04-01
ES2166278B2 (es) 2003-06-16
AU7422900A (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5707644A (en) Small particle compositions for intranasal drug delivery
ES2364636T3 (es) Administración pulmonar de aminoglucósidos.
US5690954A (en) Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
JP2914671B2 (ja) 薬剤組成物
JP2974409B2 (ja) 微粒子薬物組成物
Edman et al. Microspheres as a nasal delivery system for peptide drugs
AU614290B2 (en) Enhanced uptake drug delivery system
US5725871A (en) Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid
EP0467389B1 (en) Drug delivery system comprising interaction between calcitonin and a hydrophobic biodegradable polymer
US4613500A (en) Powdery pharmaceutical composition for nasal administration
US5554388A (en) Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance
JPS632932A (ja) 経鼻投与用粉末状組成物
KR20120084303A (ko) 약물 함유 미립자를 포함하는 의약 조성물 및 그 제조 방법
ES2339423T3 (es) Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar.
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
WO2002069938A1 (es) Fabricacion de nanoparticulas a base del copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico para la administracion de farmacos de naturaleza hidrofilica, en particular de bases puricas y pirimidinicas
JPS63115821A (ja) 塩基性アミノ酸を含有する経鼻投与用粉末状組成物
WO2001019344A1 (es) Procedimiento de preparacion de polvos nasales por atomizacion utilizando excipientes insolubles y absorbentes como promotores de absorcion nasal
AU2004255515A2 (en) Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof
JPH0480008B2 (es)
US20030003057A1 (en) Methods for administering leuprolide by inhalation
AU617376C (en) A drug composition with microspheres and process for its preparation
JPS63115820A (ja) アスコルビン酸類を含有する経鼻投与用粉末状組成物
AU617376B2 (en) A drug composition with microspheres and process for its preparation
AU2002361897B2 (en) Pulmonary delivery of aminoglycosides

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP