WO2001012607A2 - Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones pour le traitement des cancers - Google Patents

Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones pour le traitement des cancers Download PDF

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WO2001012607A2
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Benoît JOSEPH
Francis Darro
Gérald Guillaumet
Robert Kiss
Armand Frydman
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Laboratoire L. Lafon
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4

Definitions

  • compositions comprising 4-quinolones
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones or derived compounds.
  • Cancer is a disorder of the somatic genes in which genetic dysfunctions are amplified as the tumor process progresses from the precancerous lesion to that of malignant transformation, the cancerous tumor becoming metastatic and often resistant to drugs. cytotoxic.
  • topoisomerase I inhibitors derived from camptothecin (topotecan and irinotecan), vinorelbine (new alkaloid from periwinkle), gemeitabine (new cytotoxic antimetabolic) , raltitrexed (thymidylate synthetase inhibitor) and miltefosine (first representative of the alkyl-lysophospholipid family).
  • camptothecin topotecan and irinotecan
  • vinorelbine new alkaloid from periwinkle
  • gemeitabine new cytotoxic antimetabolic
  • raltitrexed thymidylate synthetase inhibitor
  • miltefosine first representative of the alkyl-lysophospholipid family.
  • a first approach is that of the prevention or treatment of “multidrug-resistant” cancers (MDR) by the use of substances inhibiting or causing the reversibility of MDR resistance associated or not with the expression of the membrane transporter of glycoprotein- P.
  • MDR multidrug-resistant cancers
  • the inventors are interested in a different approach.
  • the objective sought was to make the population of tumor cells more sensitive to reference anticancer treatments in order to achieve a double benefit:
  • compositions capable of inducing a very significant increase in the cytotoxic activity of proven anticancer drugs.
  • the inventors are interested in a particular group of original derivatives of the family of 3-aryl-4-quinolones. These compositions have the capacity either to stimulate the recruitment of clonogenic cells within the tumor making it more sensitive to conventional treatment with cytotoxic agents, or to inhibit the proliferation of clonogenic cells, thus contributing to the regression of the tumor. .
  • a subject of the present invention is therefore the use, in the treatment of cancers with at least one antitumor chosen from cytotoxic agents, of a compound having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors, but devoid of antitumor activity intrinsic (allowing therapeutic use) and chosen from the compounds of formulas:
  • R is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group - OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-S0 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group -NR 16 R ⁇ 7 , Rie and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, (C1-C4) alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl alkyl ( C1 -C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and alkoxy, in C1-C4, or a dimethylaminoalkyl group (C1-
  • R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a ose, at least one of the substituents R 2 , R 3 or R 4 being other than H, and R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
  • R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
  • R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
  • R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C-2-C4 alkenyl, a group -
  • A being a C1-C4 alkylene group
  • R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having. 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy -COOR 10 , -CONRuR ⁇ , a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and OSO2RI6.
  • R ⁇ and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
  • R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C-
  • Cytotoxic agents can be used at their usual dose and, in this case, their effectiveness is improved, or at lower doses given the increase in their antitumor efficacy, to reduce the severity of side effects (e.g. leukopenia, nausea, vomiting, ...) almost constantly encountered.
  • the subject of the present invention is also a composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors by interfering with the generation of clonogenic cells, either by stimulating proliferation and recruitment, or by inhibiting proliferation, and which comprises a effective amount of a compound of formulas:
  • R T is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group
  • R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a CF 3 group, and a group -
  • NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl group (C1-C4) alkyl 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H,
  • R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a dare, R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
  • R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
  • R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group -CO-R 8 and a group -AR 9
  • R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group -
  • R 8 being a C1-C4 alkyl group
  • A being a C1-C4 alkylene group
  • R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRuR, a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and -OS ⁇ 2Rl6
  • R 14 and R 15 are independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group C1-C4 and phenyl (C1-C4),
  • R16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C ⁇ -C-4) phenyl group
  • R and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -.
  • the present invention also relates to new compounds, namely compounds of formulas:
  • R ⁇ is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group - NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a group phenyl alkyl (C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and C- ⁇ -C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1
  • R 2 , R 3 and R are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a derivative group a dare, R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group
  • R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C ⁇ -C4 alkoxy group, a group -OCOR 7 , a phenyl group (C1-C4 alkoxy), a group -O-SO 2 -R ' 7l R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from an ose
  • R 6 is chosen from H, a C1 alkyl group -C4, (C2-C4) alkenyl, a group -CO
  • R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
  • R 8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
  • R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRnR 12 , a group -NR 13 R, a group -COR 15 , and -OSO2R16
  • R10, R ⁇ > R ⁇ 2 , Ri3 > RM and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
  • R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C ⁇ -C4) phenyl group, R 4 and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -. excluding compounds where:
  • a particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la according to which: R 1 is chosen from H, OH, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted with groups chosen from H, OH , a group -OCOR7, R7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO2- R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF3, and a benzylamino group, R2.
  • R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a -OCO-R7 group, and a group derived from an ose and R2 and R3 can together form a methylenedioxy group,
  • R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group - O-S ⁇ 2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
  • R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
  • R ⁇ a is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and an -A-Rg group,
  • R8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
  • Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the group CN, a group - COOR10, -CONR1 1 R12, a group -NR13R-14 , and a group -COR15,
  • R10. R11. R12- R 13- R14 and R15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R 4 and R 6 can also together form a group - CO-CH 2 -CH 2 -.
  • Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
  • R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
  • Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
  • R 1 is chosen from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a group C1-C4 alkyl, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group a group CF 3 , and a group -NR 16 R ⁇ 7 , R ⁇ 6 and R 17 being chosen independently of one another among hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl (C1-C4) alkyl group 1 to 3 times substituted on the alkyl group with groups chosen from H, OH and C ⁇ -C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and, with the nitrogen
  • Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
  • R2 > R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C ⁇ -C4 alkoxy group.
  • a group derived from an ose denotes a group which forms, with the remainder of the molecule, a heteroside.
  • these heterosides are capable of giving a compound of formula I or la with a hydroxy group and a ose.
  • the dares can be in particular monosaccharide (glucose, rhamnose) or disaccharide (for example rutinose).
  • the compounds of formulas (I) and (la) can be administered at the start of chemotherapeutic treatments either at once or over several days at the start of these treatments (for example for 5 to 7 days) and, depending on the chemotherapy protocol, at the start of each treatment cycle (for example for 2 to 5 days) during each course.
  • the compounds of formulas (I) and (la) are advantageously administered by infusion (generally in 1 to 3 hours) at doses of 1 to 50 mg / kg / day or 40 to 2000 mg / n Vday.
  • the compounds of formulas (I) and (la) must be administered in such a way that the tissue concentrations obtained are as high as possible. consider.
  • the intravenous route is to be preferred using: - ready-to-use infusion solutions (bags, bottles, etc.) intended to be administered as such by intravenous infusion using an infusion line and at the recommended rate:
  • lyocs for oral or perlingual absorption
  • instant or delayed release tablets for oral solutions, suspensions, granules, capsules, etc.
  • Cytotoxic agents can be chosen from: i) intercalating agents, in particular doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aclarubicin, pirarubicin, acridin, mitoxanthrone, l actinomycin D, eptilinium acetate; ii) alkylating agents chosen from platinum derivatives (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin); iii) a compound chosen from other groups of alkylating agents:
  • BCNU carmustine
  • CCNU lamelonine
  • fotemustine fotemustine
  • streptozotocin
  • - ethyleneimines altretamine, triethylene-thiophosphoramide, iv) a compound chosen from other groups of anti-metabolic agents:
  • - antipurics purinethol, thioguanine, pentostatin, cladribine
  • vinca-alkaloids disorganizing the mitotic spindle: vincristine, vinblastine, vinguerine, navelbine
  • paclitaxel agents blocking the depolymerization of the mitotic spindle: paclitaxel, docetaxel - agents inducing DNA breaks by inhibition of topoisomerase II: etoposide, teniposide
  • - topoisomerase I inhibitors inducing DNA breaks topotecan, irinotecan, vi) a splitting agent, fragmenting DNA, such as bleomycin, vii) one of the following compounds; plicamycin, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) an anti-cancer progestin steroid: medroxy-progesterone, megestrol, ix) an anti-cancer estrogenic steroid: diethylstilbestrol; tetrasodium fosfestrol, x) an anti-estrogen: tamoxifen, droloxifene, raloxifene, amino-gluthetimide, xi) a steroid antiandrogen (ex cyproterone) or a nonsteroidal antiandrogen (flutamide, nilutamide).
  • a splitting agent fragmenting DNA, such as bleomycin
  • the compounds of formula (I) and (la) can be associated with all the treatments with the major cytotoxic agents used in polychemotherapies of solid tumors such as:
  • - anti-metabolites such as methotrexate, 5-FU, Ara-C, capecitabine
  • vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine
  • taxoids paclitaxel, docetaxel
  • epipodophyllotoxin derivatives etoposide, teniposide
  • topoisomerase I inhibitors topotecan, irinotecan.
  • the compounds of formula (I) and (la) can be combined with the treatments by the major cytotoxic agents used in oncohematology for the treatment of blood cancers:
  • cyclophosphamide mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, daunorubicin;
  • - acute leukemias methotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginase
  • - non-Hodgkin's malignant lymphomas mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, etoposide, doxorubicin, daunorubicin, carmustine, lomustine, cisplatin
  • chronic lymphoid leukemia mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
  • the alkoxy groups can be converted to hydroxy groups according to known methods.
  • the hydroxy groups can be transformed into an ester or a sulfonate according to known methods, the sulfonates which can, in turn, be converted into alkenyl, phenyl or substituted phenyl groups and - NR 16 Ri7 according to known methods.
  • the compound 10 (1.20 g, 3.66 mmol) is added quickly and this quickly to a solution of biphenyl (1.52 g) and diphenyl ether (11.60 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product 11 precipitates from the reaction medium. The crude product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. The latter is taken up in ethanol. The suspension is heated to reflux with stirring. After cooling and filtration, 753 mg (73%) of compound 11 are obtained in the form of white crystals.
  • reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 1.92 g (60%) of compound 13 in the form of an oil which crystallizes from methanol.
  • the compound 20 (1.30 g, 3.97 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.36 g) and diphenyl ether (10.40 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During the cooling of the reaction medium, the product precipitates. 972 mg (87%) of compound 21 are thus collected by filtration in the form of white crystals.
  • EXAMPLE 15 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 26) -CRL8358 and 5-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4 -quinolinone (compound 27) - CRL8491 a) (Z) -3- (3-Methoxyanilino) -2- (4-methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (25)
  • the compound 28 (1.10 g, 3.08 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (3.00 g) and diphenyl ether (7.51 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 29 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 680 mg (71%) of compound 29 are obtained in the form of white crystals.
  • the compound 30 (900 mg, 2.52 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.18 g) and diphenyl ether (8.05 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed thoroughly with petroleum ether. After drying,
  • EXAMPLE 33 ⁇ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350 and ⁇ - ⁇ 2 - [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-quinolyl] oxy ⁇ ethyl- ⁇ t, ⁇ / -dimethylamine (55) -CRL8505 a) ⁇ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5 , 7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350
  • EXAMPLE 36 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381 and 2 - ⁇ [ 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolinyl] oxy ⁇ ethyl acetate (compound 59) -CRL 8506 a) 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381
  • reaction solution is extracted with ethyl acetate (twice).
  • organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure.
  • residue obtained is purified by chromatography on a silica column (AcOEt / NH 3 95: 5 then 1% MeOH) to give 46 mg (12%) of compound 61 and 283 mg (74%) of derivative 60.
  • this compound is dissolved in 2 ml of pyridine and 2 ml of anhydride acetic at 0 ° C. The reaction is stirred at room temperature for 48 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 235 mg (86%) of the derivative 76.
  • EXAMPLE 53 4- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] butanenitrile (compound 80) - CRL8421 and ⁇ [5,8-Dimethoxy- 3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy ⁇ butanenitrile (compound 81) -CRL8501
  • EXAMPLE 57 3- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (compound 86) - CRL8463 and ⁇ [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy ⁇ pentanenitrile (compound 87) -CRL8519

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique non cytotoxique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs malignes et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules (I) et (Ia) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R6a sont tels que définis à la revendication 1.

Description

Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones ou des composés dérivés.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S. A. entre 1973 et 1992.
Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Me Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemeitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.
La grande majorité des traitements classiques de chimiothérapie ou à base de ces nouveaux composés consiste en l'administration de composés hautement cytotoxiques soit en monothetrapie soit en polytherapie. L'efficacité thérapeutique de ces traitements est fréquemment limitée par l'intensité des effets secondaires qui oblige à réduire le nombre d'administration et la durée des traitements, alors que pour certaines tumeurs solides, les protocoles thérapeutiques en intensification de dose améliorent l'efficacité.
Un autre des difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de m ulti -résistance ou -de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques".
Une première approche est celle de la prévention ou du traitement des cancers « multidrogue-résistants » (MDR) par l'utilisation de substances inhibant ou entraînant la réversibilité de la résistance MDR associée ou non à l'expression du transporteur membranaire de la glycoprotéine-P. Une telle approche est décrite dans US 5,726,184. D'autres approches nouvelles, semblent déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, de l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice :
1 ) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité de médicaments anticancéreux cytotoxiques, et
2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale.
C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Les inventeurs se sont intéressés à un groupe particulier de dérivés originaux de la famille des 3-aryl-4-quinolones. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. Elles ont l'avantage de ne pas être cytotoxiques par elles- mêmes, à la différence d'une part des inhibiteurs de tyrosine kinases de la famille des 3- aryl-4-quinolones essentiellement 7-chloro, décrites dans WO 98/17662 et revendiquées dans le traitement des tumeurs bénignes ou malignes, et plus spécifiquement pour traiter le psoriasis, les néoplasies en particulier épithéliales ainsi que pour le traitement des leucémies et des atteintes du système immunitaire et, d'autre part, des dérivés de 2-aryl- 4-quinolones décrits dans WO94/02145 pour leurs propriétés antitumorales intrinsèques. X.Mingxia et al. (Bopuxue 1993 ; 927-929) ont décrit la synthèse de dérivés de 4- quinolone aux propriétés oestrogeniques et antiostéoporotiques. Y. L. Kanghou et al. (Zhogguo Haiyang Yaowu. 1989 ; 8 : 2-9) ont synthétisé des nouveaux dérivés de 4- quinolone décrits comme antispamodiques et antiarhytmiques. M. Croissy et al. ont proposé un procédé de synthèse par cyclisation thermique pour la préparation de 2- et de 4- quinolones (Heterocycle 1997, 45, 683-690) tandis que Price et al. comparent les spectres infrarouge d'une série de dérivés de 2 et 4 quinolones (Aust. J. Chem. 1959 ; 12 : 589-600).
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, mais dépourvu d'activité antitumorale intrinsèque (permettant une utilisation thérapeutique) et choisi parmi les composés de formules :
Figure imgf000004_0001
dans lesquelles :
R est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1 -C4 0U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι7, Rie et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en (C1-C4), alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1 -C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy, en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe -
CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
A étant un groupe alkylène en C1-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant.1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONRuR^, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et OSO2RI6. R10, R11, Rι2, R13. Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C-|-C-4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-,
Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale, pour réduire la sévérité des effets secondaires (ex : leucopenie, nausées, vomissements,...) presque constamment rencontrés.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules :
Figure imgf000006_0001
dans lesquelles : RT est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe
-O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe -
NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H,
OH et alkoxy en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -
CO-R8 et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRuR , un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6
Rio. Rn> Rι2. i3. R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényle
R et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formules :
Figure imgf000007_0001
dans lesquelles : RÏ est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C-ι-C-4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,
R2, R3 et R sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cι-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7l R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRnR12, un groupe -NR13R , un groupe -COR15, et -OSO2R16
R10, Rπ> Rι2, Ri3> RM et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. à l'exclusion des composés où :
Ri, R2, R4, R6 = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4- diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,
R, = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = H, Ri = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-methoxyphényle et RQ = CH3 RT = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, R^ = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, Ri = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3,
R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6 = H, R R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle, Rι> R2, R3, R4. = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6 = COCH3, Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6 = CH3, R1 t R2, R3, R4, R6 = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4- methylphényle.
Un groupe particulier des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la selon lesquelles : Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C-|-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C-1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2. R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylénedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
Rβa est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR1 1 R12, un groupe -NR13R-14, et un groupe -COR15,
R10. R11. R12- R13- R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. Un autre groupe particulier des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :
- R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényie,
Un autre groupe particuler des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :
Ri est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι7, Rι6 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en Cι-C-4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en
C-1 -C4.
Un autre groupe particulier de composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :
Ri . R2> R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en Cι-C4.
Dans les définitions qui précédent on désigne par groupe dérivé d'un ose un groupe qui forme avec -le reste de la molécule un hétéroside. Par hydrolyse, ces hétérosides sont susceptibles de donner un composé de formule I ou la avec un groupe hydroxy et un ose. Les oses peuvent être notamment monosaccharidique (glucose, rhamnose) ou disaccharidique (par exemple rutinose).
Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formules (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.
Les composés de formules (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 1 à 50 mg/kg/jour ou 40 à 2000 mg/n Vjour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formules (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.
Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé :
- des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ;
- pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...
Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants :
- cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine,
- busulfan, mitomycine C,
- nitrosourées BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine,
- triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman,
- éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques :
- antifoliques : méthotrexate, raltitrexed,
- antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée
- antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine
- inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins :
- vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine
- agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide
- inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).
En particulier, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels :
- la doxorubicine
- les agents alkylants oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées
- la mitomycine C
- les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine
- les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide)
- la bléomycine
- les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotécan, irinotécan.
De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang :
- maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ;
- leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, méthotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
D'une manière générale, les composés de formule (I) et (la) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :
SCHEMA I
Toluène reflux
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Diphényléther Biphényl
Figure imgf000014_0003
SCHEMA II
Figure imgf000014_0004
Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = I, Br,
Cl.
En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues, les sulfonates pouvant, à leur tour, être convertis en groupes alkényle, phényle ou phényle substitué et - NR16Ri7 selon les méthodes connues.
De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -A-COOR10 dans laquelle R10 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -A-COOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONRnRι2.
Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2- peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R = H et R6 = -CH2-CH2- COOH.
EXEMPLE 1 :
3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2) CRL 8326 a)
Figure imgf000016_0001
d'éthyle
Figure imgf000016_0002
Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé préalablement avec de l'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à
35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71 %) d'c^formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore.
b) (Z)-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1)
Figure imgf000017_0001
Une solution d'aniline (1 ,40 ml, 15,36 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7:3) pour donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
• IR (film): v 3296, 1664, 1622, 1599, 1584 cm'1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 7.01-7.07 (m, 3H, HAr), 7.26-7.40 (m, 7H, HAr), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.8 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 59.8, 102.9, 1 15.5 (2), 122.6, 126.0, 127.9
(2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137.9, 140.7, 143.6, 169.2.
• MS (ionspray): m/z 268 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H17NO2: C, 76.38; H, 6.41 ; N, 5.24. Trouvé: C.76.15; H, 6.30; N, 5.29.
c) 3-Phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2) - CRL 8326
Figure imgf000017_0002
Sous agitation, le composé 1 (1 ,10 g, 4,11 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,70 g) et de diphényl éther (13,10 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF 253-254°C (EtOH) IR (KBr): v 1628, 1615, 1583, 1562, 1515 cm"
• H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.42 (m, 4H, HAr), 7.57-7.74 (m, 4H, HAr), 8.15 (s, 1 H, =CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HAr), 12.00 (s large, 1 H, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 1 18.2, 1 19.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127.8 (2), 128.4 (2), 131.5, 136.2, 138.1 , 139.3, 174.7.
• MS (ionspray): m/z 222 (M+H)+
• Anal, calculé pour C^H^NO: C, 81.43; H, 5.01 ; N, 6.33. Trouvé: C, 81.65; H, 4.80; N, 6.10.
EXEMPLE 2 :
8-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)-CRL 8328 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3)
Figure imgf000018_0001
Une solution de 2-méthoxyaniline (1 ,20 ml, '10,64 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 2,15 g (68%) du composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
• IR (KBr): v 3295, 1667, 1617, 1589, 1509 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3),
4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81 -7.00 (m, 3H, HAr), 7.16-7.44 (m, 6H, HAr), 7.42 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.49 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 55.6, 59.6, 103.1 , 1 10.6, 1 12.1 , 121.0, 122.0,
125.7, 127.7 (2), 129.3 (2), 130.1 , 138.1 , 142.2, 147.8, 168.7.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.60; H, 6.65; N, 4.70. b) 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) - CRL 8328
Figure imgf000019_0001
Sous agitation, le composé 3 (1 ,10 g, 3.70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52g) et de diphényl éther (11 ,60 g) à
250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 148-149°C (EtOH)
• IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, HAr), 7.67
(d large, 2H, J = 7.8 Hz, HA. ), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, HAr), 7.90 (s, 1 H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH). • 13c RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 56.7, 111.2, 117.3, 120.5, 123.3, 126.8, 127.3,
128.4 (2), 128.8 (2), 131.1 , 136.8, 138.4, 149.3, 174.8.
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.18; H, 5.00; N, 5.60.
EXEMPLE 3 :
6-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488 a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5)
Figure imgf000019_0002
Une solution de 4-méthoxyaniline (1 ,76 g, 14,29 mol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%).
• PF : 64-65°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3290, 1661 , 1609, 1584, 1517 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3),
4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.24-7.41 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.6, 59.7, 101.7, 114.9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134.4, 138.1 , 144.8, 155.6, 169.4. • MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 73.00; H, 6.42; N, 4.87.
b) 6-Méthoxy-3-phény!-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488
Figure imgf000020_0001
Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81 %) du composé 6 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF : 355-356°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591 , 1549, 1512 cm'1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54- 7.61 (m, 2H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.11 (s, 1 H, =CH), 12.00 (s large, 1 H,
NH).
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.29; H, 5.37;
N, 5.67. EXEMPLE 4 :
6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7)-CRL 8379
Figure imgf000021_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans
10 ml de Λ/,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7.
• PF : 156-157°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 1627, 1616, 1576, 1560, 1507 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.27-7.42
(m, 4H, HAT), 7.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.73-7.77 (m, 3H, HAr), 8.25 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.2, 55.4, 105.9, 1 18.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127.8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136.1 , 143.0, 155.8, 173.4.
• MS (ionspray): m/z 266 (M+H)+ • Anal, calculé pour C17H15NO2: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Trouvé: C, 77.33; H, 5.79;
N, 5.09.
EXEMPLE 5 :
7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8)
Figure imgf000021_0002
Une solution de 3-méthoxyaniline (1 ,55 ml, 13,79 mol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur
MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol. • PF : 49-50°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3),
4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.16-7.35 (m, 6H, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.32 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 59.9, 101.6, 103.0, 108.0 (2), 126.0,
127.9 (2), 129.5 (2), 130.5, 137.9, 142.0, 143.5, 160.8, 169.2.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.56; H, 6.61 ; N, 4.54.
b) 7-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359
Figure imgf000022_0001
Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de l'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs. • PF : 297-298°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3225, 1634, 1616, 1591 , 1560, 1519 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz, HAT), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA. ), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.07 (s, 1 H, =CH), 8.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 1 1.81 (s large, 1 H, NH). • 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.9, 99.4, 1 13.9, 120.1 , 120.7, 126.8, 128.0,
128.3 (2), 128.9 (2), 136.7, 138.3, 141.5, 162.3, 174.8. • MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.80; H, 5.39; N, 5.66.
EXEMPLE 6 :
5,8-Diméthoxy-1 -méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)-
CRL8353 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10)
Figure imgf000023_0001
Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1 ,76 g, 1 1 ,49 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritte pour donner 2,71 g (72 %) du composé 10.
• PF : 93-94°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3262, 1672, 1605, 1590, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3),
3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr), 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HAr), 7.20-7.45 (m, 6H, HAr +
=CH), 10.45 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.7, 56.3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 1 1 1.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131.1 , 138.1 , 142.0, 142.5, 154.3,, 168.8.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 70.02; H, 6.52;
N, 4.18.
b) 5,8-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353
Figure imgf000024_0001
Sous agitation, le composé 10 (1 ,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52 g) et de diphényl éther (11 ,60 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu reactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol. La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF : 231-232°C (lavage EtOH) • IR (KBr): v 1617, 1576, 1558, 1524 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.67 (d,
1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.23-7.39 (m, 3H, HA.), 7.58-7.61 (m, 2H, HA.), 7.74 (s, 1 H, =CH), 11.20 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 56.3, 56.4, 104.0, 111.4, 1 17.1 , 122.3, 126.4, 127.8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135.7, 136.3, 141.8, 153.2, 174.6.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.83; H, 5.26; N, 5.09.
EXEMPLE 7 :
5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 12) - CRL 8383
Figure imgf000024_0002
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1 ,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS0 , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12.
• PF : 125-126°C (lavage AcOEt) * IR (KBr): v 1631 , 1592, 1569 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.86 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H,
OCH3), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr),7.42 (S, 1 H, =CH), 7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz, HA. ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.7, 56.9, 57.1 , 105.6, 1 15.0, 120.2, 123.4, 126.8, 127.9 (2), 128.9 (2), 134.5, 135.5, 143.8, 155.2, 175.8.
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 72.88; H, 5.96; N, 4.94.
EXEMPLE 8 :
6,7-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinoIinone (composé 14)-CRL 8355 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13)
Figure imgf000025_0001
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1 ,50 g, 9,79 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,07 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 1 ,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol.
• PF : 107-108°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1 .29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3),
3.86 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, HAr), 7.21-7.48 (m, 6H, HAr + =CH), 10.30 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.9, 56.2, 59.7, 101.0, 101.9, 106.9, 112.3, 125.8, 127.9 (2), 129.5 (2), 134.5, 138.0, 144.5, 145.0, 149.9, 169.3.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
• Anal, calculé pour Cl9H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.83; H, 6.63; N, 4.26.
b) 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) - CRL 8355
Figure imgf000026_0001
Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1 ,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (675 mg) et de diphényl éther
(4,90 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91 %) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris. • PF : 331-332°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s,
1 H, HAT), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.57 (s, 1 H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, HAr), 8.04 (s, 1 H, =CH), 1 1.82 (s large, 1 H, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 99.0, 104.8, 118.8, 119.8, 126.1 ,
127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146.7, 152.8, 173.5.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.85; H,
5.54; N, 5.17. EXEMPLE 9 :
5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) CRL8352 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15)
Figure imgf000027_0001
Sous atmosphère d'azote, 1 ,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (1,1 eq) d formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du methanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78°C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z). •• PF : 75-76°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3274, 1664, 1618, 1593 cm"1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.71 (s, 6H, OCH3),
4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.10-6.14 (m, 3H, HAr), 7.18-7.37 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94.7, 103.1 , 126.1 ,
127.9 (2), 129.5 (2), 137.8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169.3.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.42; H, 6.29; N, 4.30.
b) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352
Figure imgf000027_0002
Sous agitation, le composé 15 (1 ,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52 g) et de diphényl éther (11 ,60 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé 16 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 254-255°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3268, 1631 , 1598, 1567, 1522 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.32-7.42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAT), 8.01 (s, 1 H, =CH), 1 1.81 (s, 1 H, NH). • 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 91.2, 94.5, 1 11.4, 121.6, 126.1 ,
127.9 (2), 128.6 (2), 135.7, 136.5, 143.5, 161.4, 161.8, 174.3.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.31 ; H, 5.40; N, 5.23.
EXEMPLE 10 :
5,7-Diméthoxy-3-phényl-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 17)-CRL
8489
Figure imgf000028_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17.
• PF : 179-180°C (lavage ethanol)
• IR (KBr): v 1634, 1611 , 1588, 1506 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H,
OCH3), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 7.20-7.38 (m, 3H, HAT), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60-7.64 (m, 2H, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 1 12.8, 123.9, 126.9, 128.0 (2), 129.1 (2), 135.8, 140.8, 144.3, 162.8, 163.1 , 175.8.
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73,20 ; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73,37 ; H, 5.67; N, 4,95.
EXEMPLE 11 :
3-(4-Méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)-CRL 8327 a) α-Formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle
Figure imgf000029_0001
Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0,10 mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0.06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange reactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par
HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour donner 9,60 g (77%) d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
b) (Z)-3-Anilino-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18)
Figure imgf000030_0001
Une solution d'aniline (1 ,85 ml, 20,30 mmol) et d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur
MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/CH2CI2 4/6) pour donner 4,29 g (71 %) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.
• IR (film): v 3302, 1665, 1621 , 1600, 1584 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3),
4.24 (q, 2H, J ≈ 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, HAr), 7.24-7.33 (m, 4H, HAr), 7.36 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.26 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.1 , 59.8, 102.4, 1 13.3 (2), 1 15.4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158.0, 169.4. • MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.47; H, 6.63; N, 4.50.
c) 3-(4-Méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) - CRL 8327
Figure imgf000030_0002
Sous agitation, le composé 18 (1 ,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1 ,40 g (91 %) du composé
19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF : 292-293°C (EtOH)
• IR (KBr): v 1629, 1607, 1562, 1561, 1516 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ),
7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7.67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1 H, =CH), 8.19 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 1 1.96 (S, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 1 13.7 (2), 1 19.6, 1 19.8, 123.4, 126.0, 126.3, 129.2, 129.9 (2), 131.6, 138.5, 140.2, 158.3, 175.1.
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.08; H, 5.03; N, 5.60.
EXEMPLE 12 :
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) - CRL 8329 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 20)
Figure imgf000031_0001
Une solution de 2-méthoxyaniline (1 ,25 ml, 1 1 ,08 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 1 ,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le methanol. . PF : 58-59°C (MeOH)
• IR (KBr): v 3316, 1665, 1640, 1614, 1596 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3),
3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, =CH), 10.39 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 55.3, 55.8, 59.8, 102.9, 1 10.8, 1 12.2, 1 13.4
(2), 121.1 , 122.0, 130.5, 130.7 (3), 141.8, 148.0, 158.0, 169.1. • MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.39; H, 6.40; N, 4.52.
b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) CRL 8329
Figure imgf000032_0001
Sous agitation, le composé 20 (1 ,30 g, 3,97 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu reactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs.
• PF : 192-193°C (EtOH)
• IR (KBr): v 3250, 161 1 , 1545 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.21-7.29 (m, 2H, HA.), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HAT), 7.86 (s, 1 H, =CH), 1 1.57 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 56.1 , 1 10.7, 1 13.4 (2), 1 16.8, 120.0, 122.9, 126.5, 128.3, 129.4 (2), 130.1 , 136.7, 148.5, 158.0, 174.6. • MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.50; H, 5.55; N, 5.1 1.
EXEMPLE 13 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490 a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 22)
Figure imgf000032_0002
Une solution de 4-méthoxyaniline (1 ,47 g, 1 1 ,94 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,89 g
(74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le methanol.
• PF : 90-91 °C (MeOH) • IR (KBr): v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3),
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.02 (m, 6H, HAr), 7.27-7.33 (m, 3H, HAr + =CH), 10.24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 55.5, 59.6, 101.2, 1 13.3 (2), 1 14.9 (2), 1 16.8 (2), 130.5 (2), 134.4, 141.2, 155.4, 157.9, 169.5.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
• Anal, calculé pour Cl9H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.99; H, 6.62; N. 4.10.
b) 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490
Figure imgf000033_0001
Sous agitation, le composé 22 (1 ,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé 23 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 335-336°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3212, 1621 , 1607, 1588, 1557, 1515 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 Hz, HA. ), 7.54 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HAr), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.06 (s, 1 H, =CH), 12.0 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.3, 104.7, 113.3 (2), 118.4, 119.9, 122.0, 125.3, 126.7, 128.7, 129.4 (2), 133.9, 155.6, 157.9, 173.9.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.77; H, 5.40; N, 4.80.
EXEMPLE 14 :
6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 24)-
CRL 8378
Figure imgf000034_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans
10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs.
• PF : 139-140°C (EtOH) • IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s,
3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, HAr), 7.65-7.72 (m, 4H, HAT), 8.20 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.3, 55.1 , 55.4, 105.8, 1 13.3 (2), 1 18.3, 118.4, 121.6, 127.7, 128.4, 129.4 (2), 134.5, 142.5, 155.7, 157.9, 173.5.
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ • Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Trouvé: C, 73.06; H, 6.01 ; N, 4.60.
EXEMPLE 15 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)-CRL8358 et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491 a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25)
Figure imgf000035_0001
Une solution de 3-méthoxyaniline (1 ,75 ml, 15,57 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 3,57 g
(70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le methanol.
• PF : 60-61 °C (MeOH)
• IR (KBr): v 3306, 1668, 1626, 1600, 1586 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3),
3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.25 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.3 (2), 59.9, 101.5, 102.6, 107.9, 108.0, 113.4 (2), 130.3, 130.5, 130.7 (2), 142.1 , 143.0, 158.1 , 160.9, 169.5.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.47; H, 6.63; N, 4.41.
b) 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) - CRL8358
Figure imgf000036_0001
Sous agitation, le composé 25 (1 ,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 25 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus.
• PF : 306-307°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91 -6.97
(m, 4H, HAT), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.01 (s, 1 H, =CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 1 1.74 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.4, 98.8, 113.3 (2), 119.4, 120.1 , 125.4, 127.4, 128.5, 129.4 (2), 137.0, 141.0, 157.9, 161.7, 174.4. • MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.80; H, 5.51 ; N, 4.78.
c) 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491
Figure imgf000036_0002
Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27.
• PF : 215-216°C (EtOH) • IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d,
1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.). 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.85 (s, 1 H, =CH), 1 1.74 (s large, 1 H, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 56.2, 104.6, 1 10.6, 1 13.7 (2), 1 16.7, 122.0, 129.1 , 130.2 (2), 132.3, 136.1 , 142.6, 158.4, 160.4, 175.1.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.36; H, 5.19; N, 5.13.
EXEMPLE 16 :
5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone(composé 29) - CRL 8351 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28)
Figure imgf000037_0001
Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1 ,07 g, 7,00 mmol) et d' α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (1 ,71 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le methanol, puis filtré sur verre fritte pour donner 1 ,30 g (52%) du composé 28.
• PF : 65-66°C (EtOH)
• IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3),
3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 14.4, 55.3, 55.7, 56.4, 59.9, 100.0, 103.3, 105.2, 1 1 1.6, 1 13.4 (2), 130.5, 130.6 (2), 131.3, 141.4, 142.4, 158.1 , 154.4, 169.0 • MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+ • Anal, calculé pour C20H23NO5: C, 67.21 ; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 66.97; H, 6.56;
N. 4.08.
b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) CRL 8351
Figure imgf000038_0001
Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la quinolone 29 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71 %) du composé 29 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF : 124-125°C (EtOH)
• IR (KBr): v 3282, 1618, 1580, 1560, 1532 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s,
3H, OCH3), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.68 (s, 1 H, =CH), 1 1.12 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 1 1 1.2, 1 13.2 (2), 1 17.0, 122.0, 128.5, 129.6 (2), 132.1 , 135.0, 141.8, 153.2, 157.9, 174.7. • MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.29; H, 5.40; N. 4.55.
EXEMPLE 17 :
6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone(composé 31 ) -
CRL 8354 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30)
Figure imgf000039_0001
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1 ,76 g, 1 1 ,49 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pâle.
• PF : 88-89°C (EtOH) • IR (KBr): v 1663, 1620, 1586, 1522, 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85
(s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HA.), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 55.3, 56.0, 56.3, 59.8, 101.0, 101.5, 106.9, 1 12.3, 1 13.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144.0, 145.0, 150.0, 158.0, 169.6.
• MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H23NO5: C, 67.21 ; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 67.49; H, 6.63; N, 3.82.
b) 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) CRL 8354
Figure imgf000039_0002
Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,18 g) et de diphényl éther (8,05 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de l'éther de pétrole. Après séchage,
667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.
• PF : 310-311 °C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (s, 1 H, HAr), 7.54 (s, 1 H, HAr), 7.65 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.0, 55.4, 55.6, 98.9, 104.7, 113.2 (2), 118.5, 119.7, 128.8, 129.4 (2), 134.8, 135.9, 146.6, 152.7, 157.8, 173.6.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.19; H, 5.33;
N, 4.65.
EXEMPLE 18 :
5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 32)
Figure imgf000040_0001
Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (1,1 eq) d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à 10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgSO4 , filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du methanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 °C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z). • PF : 93-94°C (EtOH)
• IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 6H, OCH3),
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.13-6.16 (m, 3H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.25-7.34 (m, 3H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 55.3, 55.4, 59.9, 94.0 (2), 94.5, 102.6, 113.3 (2), 130.1 , 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158.1 , 161.8 (2), 169.4.
• MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+
b) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337
Figure imgf000041_0001
Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21 , 13 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu reactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pâte visqueuse. Le surnageant est éliminé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritte et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%.
• PF : 262-263°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 3261 , 1625, 1606, 1557, 1519, 151 1 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d,
1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA. ), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAT), 7.75 (s, 1 H, =CH), 1 1.45 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 56.1 , 91.6, 94.9, 1 1 1.8, 1 13.6 (2), 121.8, 129.2, 130.1 (2), 135.4, 144.0, 158.3, 161.9, 162.2, 174.8. • MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ EXEMPLE 19 :
5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 34) - CRL 8492
Figure imgf000042_0001
Le composé 33 (1 ,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N,N- diméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H2O sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90°C pendant 5 h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CH2CI2et 15 ml d'H2O. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34.
• PF : 236-237°C (EtOH)
• IR (KBr): v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.19 (d,
1 H, J = 2.5 Hz, HAT), 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA.), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.07 (s, 1 H, =CH), 12.23 (s large, 1 H, NH), 14.99 (s, 1 H, OH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.4, 89.5, 96.4, 108.3, 113.4 (2), 118.0, 126.9, 129.6 (2), 138.5, 141.4, 158.2, 163.0, 163.4, 179.1.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
EXEMPLE 20 :
5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 35)- CRL 8377
Figure imgf000042_0002
Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35.
• PF : 166-167°C (lavage AcOEt)
• IR (KBr): v 1648, 1615, 1561 , 1516 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3,74 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H,
NCH3), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA.), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAT), 7.50 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA.), 15.22 (s, 1 H, OH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 41.4, 55.3, 55.5, 89.1 , 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120.0, 126.4, 129.7 (2), 142.0, 142.2, 159.0, 164.3, 165.1 , 179.6.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.27; H, 5.67; N, 4.47.
EXEMPLE 21 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1 ,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 36)-CRL8493
Figure imgf000043_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,16 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1 ,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 4:6) pour donner 201 mg (71 %) du dérivé 36.
• PF: 184-185°C
• IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H,
OCH3), 6.71 (s, 1 H, HAT), 6.74 (s, 1 H, HA.), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 41.2, 55.1 , 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1 , 127.2, 129.8 (2), 143.0, 143.1 , 149.0, 158.3, 160.9, 172.9.
• MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+
EXEMPLE 22 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 37)-CRL8494
Figure imgf000044_0001
Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 36 et 0,4 ml (1 ,5 eq) de vinyltributyletain sont dissous dans 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange reactionnel final est agité à 90°C pendant 1 ,5 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37.
• PF : 130-131 °C (AcOEt EP)
• IR (KBr): v 1624, 1603, 1582, 1506 cm"1 • 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H,
OCH3), 5.29 (dd, 1 H, J = 1.8, 11.00 Hz, =CH2), 5.45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17.3 Hz, =CH2), 6.59 (s, 1 H, HAT), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.91 (s, 1 H, HA.). 7.45 (s, 1 H, ≈CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CHvιnyle).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.3, 55.2, 55.4, 97.4, 111.7, 113.5 (2), 114.4, 1 18.8, 122.5, 127.8, 129.9 (2), 139.8, 140.8, 142.8, 144.2, 158.6, 161.3, 177.2.
• MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+ • Anal, calculé pour C20Hι9NO3: C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé: C, 74.97; H, 6.16; N, 4.44.
EXEMPLE 23 : 5-Ethyl-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 38) )- CRL 8393
Figure imgf000045_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,62 mmol) du composé 37 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 160 mg (79%) du composé 38. « PF : 124-125°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.51 (d, 1H, J = 2.5
Hz, HAr), 6.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 15.4, 28.8, 40.5, 54.4 (2), 94.9, 112.5, 112.6 (2), 118.4, 121.8, 127.4, 129.1 (2), 139.6, 142.7, 149.8, 157.5, 160.3, 176.3.
• MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H2ιNO3: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.31 ; N, 4.50.
EXEMPLE 24 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 39)- CRL 8394
Figure imgf000046_0001
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1 ,5 eq) d'acide phénylboronique dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 60 mg (71 %) du composé 39.
• PF : 204-205°C
• IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26-7.34 (m, 5H, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118.8, 122.8, 126.4, 127.5 (2), 128.1 (2), 130.1 (2), 141.2, 143.2, 143.8, 146.8, 158.6, 160.8, 175.7.
• MS (ionspray): m/z 372 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-24H2l NO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.27; H, 5.81 ; N, 3.59. EXEMPLE 25 :
5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé
40) - CRL 8340
Figure imgf000047_0001
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1 ,66 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40.
• PF : 172-173°C (lavage EtOH) • IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm"1
• H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s,
3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.43 (s, 1 H, HAr), 6.49 (s, 1 H, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1 H, =CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.9, 55.0, 55.5, 55.8, 90.5, 94.5, 111.8, 1 13.1 (2), 121.2, 128.4, 129.7 (2), 141.0, 143.9, 157.8, 161.9, 162.2, 173.9.
• MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+
EXEMPLE 26 :
1 -Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)-CRL8495 et 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)CRL 8496 a) 1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)- CRL8495
Figure imgf000048_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 ml de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange reactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 25 mg (1 1 %) du composé 42 et 160 mg (71 %) du dérivé 41.
• PF 169-170°C
• IR (KBr): v 1629, 1610, 1581 , 151 1 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.63-4.65 (m, 2H, CH2), 5.20 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.32 (d, 1 H, J = 1 1.3
Hz, =CH2), 5.92-6.07 (m, 1 H, CH=), 6.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.1 , 55.2, 55.6, 56.0, 90.2, 94.2, 1 12.6, 1 13.2 (2), 1 18.1 , 123.3, 127.9, 129.9 (2), 131.2, 139.3, 143.3, 158.4, 162.3, 162.8, 175.6. • MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
• Anal, calculé pour C2l H2l NO4: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Trouvé: C, 72.03; H, 5.88; N, 3.80.
b) 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)-CRL 8496
Figure imgf000048_0002
• huile
• IR (KBr): v 1617, 1567, 1512 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, =CH2), 5.15 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.78-5.89 (m, 1 H, =CH), 6.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H,
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 55.5, 56.0, 75.0, 99.3, 100.5, 11 1.9, 1 13.8 (2), 117.8, 125.4, 127.8, 130.8 (2), 133.6, 152.7, 153.2, 157.0, 159.0, 159.8, 160.7.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-2l H2l NO4: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Trouvé: C, 71.67; H, 5.93; N, 4.21.
EXEMPLE 27 :
1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)quinoline (composé 44)-CRL 8498 a) 1 -(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497
Figure imgf000049_0001
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4- bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43.
• huile
• IR (KBr): v 1633, 1612, 1592, 1579 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3),
3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (dd, 1 H, J = 1.5, 17.2 Hz, =CH2), 5.09 (d, 1 H, J = 9.8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1 H, =CH), 6.23
(d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),
7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 32.3, 53.0, 55.1 , 55.2, 56.0, 89.7, 93.9, 112.7, 113.1 (2), 118.4, 122.8, 128.0, 129.8 (2), 133.1 , 139.6, 142.8, 158.3, 162.3, 162.9, 175.5.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H23NO4: C, 72.31 ; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.63; H, 6.14; N, 3.72.
b) 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44)- CRL8498
Figure imgf000050_0001
. • huile • IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.96-5.03 (m, 2H, =CH2), 5.60-5.77 (m, 1 H, =CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.72 (s, 1 H, HAr). • 1 C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.4, 55.2, 55.5, 56.0, 73.6, 99.6, 100.4, 111.8,
1 13.8 (2), 116.5, 125.3, 127.8, 130.8 (2), 134.7, 152.7, 153.2, 156.9, 159.0, 160.2, 160.6.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+
• Anal, calculé pour C22H23NO4: C, 72.31 ; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.56; H, 6.44; N, 4.02.
EXEMPLE 28 :
1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 8499 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7- diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline(composé 46)-CRL 8500 a) 1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 8499
Figure imgf000051_0001
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2- (2-bromoéthyl)-1 ,3-dioxolane (5 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 139 mg (21%) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45.
• PF : 141-142°C
• IR (KBr): v cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): δ 2.20-2.28 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s,
3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 31.7, 48.4, 55.2, 55.3, 56.1 , 65.1 (2), 89.6, 94.3, 101.6, 112.8, 113.3 (2), 123.4, 128.1 , 129.9 (2), 139.5, 142.9, 158.5, 162.6, 163.0,
175.6.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.41 ; H, 5.95; N, 3.17.
b) 4-[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46)-CRL 8500
Figure imgf000052_0001
• huile
• IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1H, J = 4.7 Hz,
CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1H, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.5, 55.2, 55.5, 56.0, 64.7 (2), 70.3, 99.2, 100.3, 102.0, 111.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.8 (2), 152.6, 153.1 , 156.9, 159.0, 160.2, 160.7.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.81 ; H, 6.30; N, 3.62.
EXEMPLE 29 :
Λ ,Λ/-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacétamide (composé 47) - CRL 8349
Figure imgf000052_0002
Sous atmosphère d'azote, 1 ,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,Λ/-diéthylacétamide (0,88 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 1 ,17 g (86%) du composé 47.
• PF : 245-246°C (lavage EtOH)
• IR (KBr): v 1655, 1630, 1613, 1581 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz,
CH3), 3.40-3.45 (m, 4H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H,
OCH3), 4.70 (s, 2H, NCH2CO), 5.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.0, 14.4, 40.9, 41.5, 54.8, 55.1 , 55.2, 56.1 , 89.8, 94.3, 1 12.5, 113.2 (2), 123.2, 128.0, 130.0 (2), 140.3, 143.8, 158.4, 162.3, 162.8,
164.8, 175.8.
• MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+
• Anal, calculé pour C24H28N2O5: C, 67.91 ; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.14; H, 6.80; N, 6.45.
EXEMPLE 30 :
2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) - CRL 8360 et 2-{[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) -CRL 8360
Figure imgf000053_0001
Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,1 1 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est ensuite agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48.
• PF : 238-239°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1747,1635, 1614, 1582 cm-1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3),
3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.66 (s, 2H, CH2CO), 6.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.1 , 55.0, 55.2, 55.3, 56.2, 62.2, 89.4, 94.4, 1 12.5, 1 13.4 (2), 124.0, 127.7, 130.1 (2), 139.8, 143.6, 158.7, 162.8, 163.2, 167.4,
175.9.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.23; H, 6.96; N, 3.75.
b) 2-{[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502
Figure imgf000054_0001
• huile • IR (KBr): v 1739, 1617, 1569, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3),
3.92 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.21 (s, 2H, CH2CO), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAT), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 8.74 (s, 1 H, =CH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.4, 55.7, 56.2, 61.1 , 68.3, 99.6, 100.6,
111.3, 114.2 (2), 125.1 , 126.9, 130.9 (2), 152.8, 153.4, 156.8, 158.9, 159.4, 161.0, 168.5.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.55; H, 5.72; N, 3.46. EXEMPLE 31 :
[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372 et {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2- quinolinyl]oxy}acétonitrile (composé 51)-CRL 8503 a) [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372
Figure imgf000055_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de A/,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le methanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50.
• PF : 256-257°C (EtOH)
• IR (KBr): v 2216, 1660, 1607 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 6H, OCH3), 4.83 (s, 2H,
CH2), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 39.4, 55.1 , 55.8, 56.0, 90.7, 94.8, 1 1 1.5, 1 13.1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2. • MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.67; H, 5.03; N, 7.78. b) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acetonitrile (composé 51)-CRL 8503
Figure imgf000056_0001
• huile
• IR (KBr): v 1616, 1572, 1516 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, OCH2), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.77 (s, 1 H, HA.). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ
• MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78.
EXEMPLE 32 :
/V-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 52) - CRL 8357 et Λ/-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/-diméthylamine (composé 53)-CRL 8504 a) Λ/-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 52) - CRL 8357
Figure imgf000056_0002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans
20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1 ,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et2O/MeOH 8:2, puis CH2CI2/MeOH 9:1 ) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé
52.
• huile
• IR (KBr): v 1636, 1609, 1594, 1514 cm-1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3),
4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.31 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 25.7, 45.0 (2), 51.0, 55.0, 55.2, 55.4, 55.9, 89.7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129.8 (2), 139.9, 142.9, 158.2, 162.3, 162.7, 175.5.
• MS: m/z 397 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 70.14; H, 6.90; N, 7.21.
b) Λ/-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/- diméthylamine (composé 53)-CRL8504
Figure imgf000057_0001
• huile
• IR (KBr): v 1617, 1568, 15141246 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.85-1.91 (m, 2H, CH2), 2.36 (s, 6H, CH3), 2.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.).6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.70 (s, 1H, HAr). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56.3, 56.4, 72.4, 99.6, 100.7, 111.6, 114.0 (2), 125.6, 127.9, 131.2 (2), 153.0,. 153.2, 156.7, 158.9, 159.9, 160.9.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ • Anal, calculé pour C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.53; H,
6.92; N, 7.16.
EXEMPLE 33 : Λ/-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350 et Λ -{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 4-quinolyl]oxy}éthyl-Λt,Λ/-diméthylamine (55)-CRL8505 a) Λ/-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350
Figure imgf000058_0001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans
10 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1 ,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice traité par de la triéthylamine (éluant CH2CI2/MeOH 99,5:0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg (60%) du dérivé 54.
• PF : 172-173°C (EtOH)
• IR (KBr): v 1637, 1609, 1594, 1514 cm-1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HA.), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.6 (2), 51.9, 55.1 , 55.2, 56.0, 56.8, 89.5, 94.0, 112.7, 113.2 (2), 123.0, 128.0, 129.9 (2), 139.7, 143.0, 158.3, 162.4, 162.9, 175.5. • MS : m/z 383 (M+H)+
• Anal, calculé pour C22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87; H, 7.01 ; N, 7.49.
b) /V-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ.,/V- diméthylamine (55)-CRL8505
Figure imgf000059_0001
• PF : 100-101 °C (EtOH)
• IR (KBr): v 1616, 1577, 1566, 1512, 1243 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H,
OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1 H, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 1 11.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.9 (2), 152.8, 153.3, 157.0, 159.1 , 160.5, 160.7. • MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87; H, 6.69; N, 7.47.
EXEMPLE 34 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56) - CRL 8371
Figure imgf000060_0001
Sous atmosphère d'azote, 400 mg ( 1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1 ,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH CI2 puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56. • PF : 78-79°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1630, 1589, 1568, 1511 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H,
OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.8, 55.3, 56.9, 57.1 , 105.4, 113.5 (2), 114.9,
120.0, 123.1 , 127.8, 130.0 (2), 134.5, 143.4, 143.8, 155.1 , 158.6, 176.0.
• MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+
• Anal, calculé pour CιgHι gNO4: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Trouvé: C, 69.85; H, 5.75; N, 4.13.
EXEMPLE 35 : Λ/,/V-Diéthyl-2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57)-CRL 8380
Figure imgf000060_0002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de /V,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1 ,44 mmol, 1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,Λ/-diéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est' lavée par de l'eau, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57. « PF : 162-163°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1653, 1627, 1604, 1570, 1513 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3),
3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.02 (s, 2H, CH2CO), 6.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.29 (s, 1H, =CH),
7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.1 , 14.1 , 40.6, 41.1 , 55.2, 57.2, 57.5, 58.5,
105.5, 113.3 (2), 114.9, 1 19.9, 123.3, 127.7, 130.1 (2), 134.2, 143.2, 143.6, 155.3,
158.6, 166.4, 176.1. • MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+
• Anal, calculé pour C24H2δN2O5: C, 67.91 ; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.29; H, 6.78; N, 6.43.
EXEMPLE 36 : 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL 8506 a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381
Figure imgf000061_0001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt
7:3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58. • PF : 1 16-1 17°C (lavage Et2O)
• IR (KBr): v 1752, 1634, 1592, 1572, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3),
3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.30 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 55.2, 56.5, 56.9, 59.1 , 61.4, 105.6, 1 13.4 (2), 1 14.1 , 1 19.7, 123.6, 127.5, 130.0 (2), 133.5, 142.9, 142.9, 155.1 , 158.7, 168.3, 176.1.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.19; H, 5.96; N, 3.72.
b) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL8506
Figure imgf000062_0001
• PF : 90-91 °C (lavage Et2O)
• IR (KBr): v 1763, 161 1 , 1590, 1517 cm"1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3),
3.90 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.23 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.88 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.4, 56.2, 56.5, 61.1 , 70.1 , 106.3, 107.3, 1 14.2 (2), 1 16.8, 126.7, 127.6, 131.1 (2), 142.5, 149.2, 149.9, 152.1 , 158.4, 159.6, 168.5.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ • Anal, calculé pour C22H23 O6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.17; H,
6.01 ; N, 3.67.
EXEMPLE 37 :
1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL8507 et Λ -{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/-diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 a) 1 -[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL 8507
Figure imgf000063_0001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 10 ml de /V,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95:5 puis 1 % MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60.
• huile
• IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.11- 2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.42
(t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 28.5, 45.0 (2), 55.2, 56.0, 56.1 , 56.7, 56.9, 105.5, 113.4 (2), 114.2, 120.5, 122.8, 128.0, 129.9 (2), 133.1 , 143.3, 143.5, 155.1 , 158.6, 176.2.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.77; H, 6.80; N, 7.03 .
b) Λ/-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/- diméthylamine (composé 61)-CRL 8508
Figure imgf000064_0001
• huile
• IR (film): v 161 1 , 1588, 1515 cm"1 • H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.69-1.75 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H,
J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.84 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 28.3, 45.4 (2), 55.4, 56.2, 56.5, 56.7, 73.4, 105.9, 107.0, 114.0 (2), 1 17.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.5, 149.9, 152.1 , 159.4,
160.1.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+
• Anal, calculé pour C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.43; H, 6.99; N, 6.88. EXEMPLE 38 :
/V-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382 et Λ/-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ/,Λ.-diméthylamine (composé 63) - CRL 8370 a) Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382
Figure imgf000065_0001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 10 ml de Λ ,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle
(280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 40 mg (11%) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62. • PF : 69-70°C (lavage Et2O)
• IR (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.23 (s, 6H, CH3), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2),
6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 55.3, 55.8, 56.5, 56.9, 59.6, 105.4, 1 13.4 (2), 114.0, 120.3, 123.1 , 128.0, 130.0 (2), 133.3, 143.1 , 143.3, 155.1 , 158.6, 176.1.
• MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
• Anal, calculé pour C22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.78; H, 6.67; N, 7.16. b) Λ -{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ/.Λ.- diméthylamine (composé 63) - CRL 8370
Figure imgf000066_0001
• huile • IR (film): v 1611 , 1582, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAT), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, =CH). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.7 (2), 55.5, 56.2, 56.5, 58.9, 71.9, 105.8, 107.1 ,
114.0 (2), 117.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.6, 149.9, 152.1 , 159.4, 160.3.
• MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+
• Anal, calculé pour C-22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.77; H, 6.80; N, 7.22 .
EXEMPLE 39 :
1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 64) -CRL8509 et 4-[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8- diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65)-CRL8510
a) 1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 64)-CRL8509
Figure imgf000066_0002
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de Λ ,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1 ,3- dioxolane (3 eq). Le milieu reactionnel, est agité à température ambiante pendant 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt MeOH 95:5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et 240 mg (61 %) du dérivé 64.
• huile
• IR (film): v 1631 , 1596, 1568, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.12-2.19 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.80-3.97 (m, 4H, CH2), 4.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2),
4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA.), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.49 (s, 1 H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.7, 53.5, 55.4, 56.7, 57.1 , 65.1 (2), 102.0, 105.7, 1 13.6 (2), 1 14.2, 120.6, 123.3, 128.1 , 130.1 , 133.3 (2), 143.0, 143.4, 155.3, 158.7, 176.3.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
• Anal, calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.82; H, 6.28; N, 3.31.
b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 65)-CRL8510
Figure imgf000067_0001
huile
• IR (film): v 1611 , 1584, 1572, 1517 cm" • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 3.70-3.84 (m, 6H, CH2), 3.81
(s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), , 4.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA. ), 6.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA. ), 6.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAT), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr). 8.81 (s, 1 H, =CH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.5, 53.5, 56.1 , 56.3, 64.7 (2), 70.5, 102.0, 105.7, 107.0, 113.9 (2), 117.2, 127.5, 127.9, 131.0 (2), 142.4, 149.4, 149.7, 152.0, 159.3, 159.9.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • Anal, calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.31 ; H,
6.36; N, 3.56.
EXEMPLE 40 :
5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 66)-CRL 8391
Figure imgf000068_0001
Sous atmosphère d'azote, 1 ,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à 48% dans H2O sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66.
• PF : 169-170°C (EtOH) • IR (KBr): v 3254, 3222, 1651 , 1612, 1589, 1567, 1515 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1 H, =CH), 10.21 (s large, 1 H, NH), 13.56 (s, 1 H, OH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 56.4, 106.5, 113.1 , 113.9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137.3, 139.4, 154.3, 158.9, 180.6.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+
• Anal, calculé pour C17Hι5NO4: C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Trouvé: C, 69.03; H, 5.32; N, 4.66.
EXEMPLE 41 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 67) - CRL 8392
Figure imgf000069_0001
Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de K2CO3 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67.
• PF : 140-141 °C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1636, 1621 , 1571 , 1563, 1517 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.84 (s, 3H, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 3H, OCH3), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 14.80 (s, 1 H, OH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.3, 55.4, 57.8, 108.8, 113.8 (2), 1 15.4, 118.2, 120.0, 126.5, 129.8 (2), 131.9, 141.0, 145.5, 156.6, 158.9, 179.9.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • Anal, calculé pour C18Hι7NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.76; H, 5.32;
N, 4.69.
EXEMPLE 42 :
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 68)-CRL8511
Figure imgf000069_0002
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans
15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 ml de CH2CI2 anhydre à 0°C.
La réaction est agitée à température ambiante pendant 1 ,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68.
• PF : 179-180°C (AcOEt) • IR (KBr): v 1630, 1610, 1592, 1560, 1515 cm"1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.46 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.3, 54.4, 55.6, 1 10.8, 112.8 (2), 1 16.1 , 121.1 , 122.4, 125.9, 128.9 (2), 132.7, 141.2, 143.6, 149.2, 158.0, 173.0.
• MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+
EXEMPLE 43 :
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 69)-CRL8512
Figure imgf000070_0001
Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N,N- diméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 ml (1 ,5 eq) de vinyltributyletain sont dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange reactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 6:4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69. • PF : 104-105°C (lavage Et2O)
• IR (KBr) : v 1623, 1591 , 1560, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H,
NCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.9, 10.7 Hz, =CH2), 5.30 (dd, 1 H, J = 1.9, 17.5 Hz, =CH2), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz,
HAr), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.7, 17.5 Hz,
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.1 , 55.3, 56.2, 112.0, 112.9, 113.5 (2), 122.1 , 124.0, 126.7, 127.8, 129.8 (2), 132.8, 134.1 , 140.3, 144.0, 149.7, 158.6, 177.0. • MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+
• Anal, calculé pour C2oHι9NO3: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Trouvé: C, 74.53; H, 5.78; N, 4.10.
EXEMPLE 44 : 5-Ethyl-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 70) - CRL 8414
Figure imgf000071_0001
Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 155 mg (81 %) du composé 70. • PF : 94-95°C (AcOEt)
• IR (KBr) : v 1624, 1588, 1567, 151 1 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8
Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.43 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.0, 29.4, 47.1 , 55.5, 56.5, 1 13.6, 1 13.9 (2), 122.8, 125.3, 127.5, 128.4, 130.1 (2), 134.1 , 139.9, 143.8, 148.5, 158.8, 177.6.
• MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H21NO3: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.41 ; N, 4.23.
EXEMPLE 45 :
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 71) - CRL 8405
Figure imgf000072_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1 ,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt EP 6:4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71.
• PF : 180-181 °C (AcOEt)
• IR (KBr) : v 1629, 1588, 1565, 151 1 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.12 (s, 3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3
Hz, HAr), 7.23-7.32 (m, 5H, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.2, 55.4, 56.5, 1 12.3, 1 13.7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1 , 128.3 (2), 130.1 (2), 133.3, 136.4, 144.2, 144.4, 149.7, 158.7, 175.6. • SM (ionspray): m/z 372 (M+H)+ • Anal, calculé pour C24H2ιNO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.87; H, 5.89;
N, 3.69.
EXEMPLE 46 :
5-Benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 72) - CRL8424
Figure imgf000073_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et la benzylamine (0,24 ml,
2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: EP/AcOEt 4:6) pour donner 150 mg (83%) du dérivé 72. « PF : 176-177°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3174, 1632, 1607, 1570, 1557, 1508, 1471 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.85 (s, 1H, HAr), 5.87 (s, 1H, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr), 7.38-7.41 (m, 3H, =CH + HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 11.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, NH).
• 1 C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.6, 47.3, 55.2, 55.5, 85.2, 89.7, 108.1 , 1 13.8 (2), 122.0, 127.1 , 127.4 (2), 128.1 , 128.7 (2), 130.2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153.8, 158.8, 163.6, 178.9.
• SM (ionspray): m/z 401 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C25H24N2O3: C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. Trouvé: C, 75.25; H,
5.89; N, 7.13.
EXEMPLE 47 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73) - CRL 8404
Figure imgf000074_0001
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,30 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de /V,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98:2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73.
• PF : 128-129°C (AcOEt)
• IR (KBr): v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.15 (q, 2H, J =
6.8 Hz, CH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),7.59 (s, 1 H, =CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 33.2, 49.2, 55.4, 55.6, 56.4, 61.5, 89.8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123.6, 128.0, 130.3 (2), 140.1 , 142.8, 158.8, 162.9, 163.4, 170.8,
175.8.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+
• Anal, calculé pour C23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.37; H, 5.89; N, 3.47.
EXEMPLE 48 :
3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 > quinolinyljpropanenitrile (composé 74) - CRL 8412
Figure imgf000075_0001
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1 ,00 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de A/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3-bromopropionithle (3 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (CH2CI2/MeOH 95:5) pour donner 130 mg (54%) du dérivé 74.
• PF : 120-121°C (Et2O)
• IR (KBr): v 2243, 1636, 1615, 1566, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3),
3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.45 (s, 1 H,
=CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.5, 48.9, 55.4, 55.7, 56.4, 89.5, 94.2, 112.8, 113.6 (2), 116.5, 124.5, 127.5, 130.3 (2), 138.8, 142.5, 159.0, 163.2, 163.8, 176.0.
• MS (ionspray): m/z 365 (M+H)+ • Anal, calculé pour C21H20N2O4: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 65.97; H, 5.71 ;
N, 7.53.
EXEMPLE 49 :
[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 75) - CRL 8413
Figure imgf000075_0002
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,09 mol de bromoacétonitrile
(2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 115 mg (51%) du dérivé 75.
• PF : 207-208°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2216, 1628, 1594, 1571 , 1511 cm-1 • 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H,
OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.2, 55.4, 57.0, 57.3, 106.6, 113.7 (2), 115.3, 115.4, 119.8, 125.1 , 126.8, 130.1 (2), 132.6, 141.1 , 142.8, 155.2, 159.2, 176.4. • MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20HI8N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.75; H, 4.99; N, 8.04.
EXEMPLE 50 :
5,7-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolmone (composé 76)-CRL 8513
Figure imgf000076_0001
Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) du composé 40 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange reactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit final est recueilli par filtration puis rincé avec de l'éthanol (140 mg, 80%, PF 316°C (EtOH). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 235 mg (86%) du dérivé 76.
• PF : 219-220°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1769, 1751 , 1635, 1618, 1600, 1504 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 2.28 (s, 6H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.25 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 20.9, 21.2, 41.2, 107.4, 1 12.6, 117.0, 120.9, 121.3 (2), 121.5, 129.8 (2), 132.8, 142.4, 143.6, 149.3, 151.1 , 152.6, 168.7, 168.9, 169.4, 173.1.
• SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C22H gNO7: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.77; H,
4.75; N, 3.25.
EXEMPLE 51 :
5,8-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolmone acétate (composé 77) - CRL8460
Figure imgf000077_0001
Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 56 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange reactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éthanol (131 mg, 75%). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 149 mg (79%) du dérivé
77.
• PF : 183-184°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1775, 1756, 1628, 1598, 1562, 1513, 1499 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, NCH3), 6.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 21.3, 21.4, 21.5, 45.4, 117.9, 121.5 (2), 121.9, 123.0, 127.3, 130.0 (2), 132.4, 135.8, 137.1 , 144.5, 148.7, 150.1 , 169.1 , 169.7, 170.3,
174.5.
• SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-22H19NO7: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.66; H, 4.82; N, 3.53.
EXEMPLE 52 :
4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL8420 et {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 79)-CRL 8514
1 ) 4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL8420
Figure imgf000078_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (6,43 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 30 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. 19 mg (1 ,2 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 4-chlorobutyronitrile (0,12 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant une nuit à 90°C. Après refroidissement et évaporation du DMF, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (CH2CI2/AcOEt
9:1 ) pour donner 1 10 mg (45%) du composé 78 et 40 mg (16%) du composé 79.
• PF : 100-101 °C (éther) • IR (KBr): v 2244, 1635, 1615, 1569, 1541, 1512 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.07-2.16 (m, 2H, CH2), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 6H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, NCH2), 6.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 24.2, 51.5, 55.2, 55.6, 56.2, 89.4, 94.6,
1 12.7, 1 13.4 (2), 1 18.7, 123.7, 127.7, 130.1 (2), 139.3, 142.9, 158.7, 162.9 (2), 175.8.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C22H22N2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.56; H, 6.00; N, 7.25.
2) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 79)- CRL 8514
Figure imgf000079_0001
• PF : 94-95°C (éther)
• IR (KBr): v 2240, 1616, 1577, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.76-1.87 (m, 2H, CH2), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). 8.69 (s, 1 H, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.0, 26.3, 55.4, 55.6, 56.3, 71.9, 99.6, 100.7, 11 1.5, 1 14.1 (2), 1 19.5, 125.5, 127.6, 130.9 (2), 152.9, 153.3, 156.7, 159.3, 159.6, 160.8.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 ) + • Anal, calculé pour C22H22N2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.95; H,
5.97; N, 7.31.
EXEMPLE 53 : 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]butanenitrile (composé 80) - CRL8421 et {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 81)-CRL8501
1 ) 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljbutanenitrile (composé 80)
Figure imgf000080_0001
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 4-chlorobutyronithle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 180 mg (37%) du composé 80 et 274 mg (56%) du dérivé 81.
• PF : 126-127°C (éther)
• IR (KBr): v 2242, 1631 , 1596, 1557, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.97-2.08 (m, 2H, CH2), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.45 (t, 2H, J =
7.2 Hz, NCH2), 6.67 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 6.82 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 26.4, 55.2, 56.5, 56.1 , 56.8, 105.6, 1 13.4 (2), 114.2, 118.8, 120.1 , 123.4, 127.5, 129.9 (2), 132.6, 142.2, 143.0, 155.0, 158.6, 176.1. • SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C-22H22 2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.65; H,
5.72; N, 7.49.
2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 81)- CRL8501
Figure imgf000081_0001
• PF : 117-118°C (éther)
• IR (KBr): v 2247, 1612, 1584, 1514, 1497 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2CN), 3.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 26.4, 55.5, 56.3, 56.6, 72.2, 106.2, 107.3, 114.2 (2), 117.1 , 1 19.6, 127.3, 128.1 , 131.1 (2), 143.0, 149.2, 150.0, 152.1 , 159.4,
159.6.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C22H22 2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.48; H, 5.70; N, 7.22.
EXEMPLE 54 : 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 82)-CRL8515 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}-1-éthanol (composé 83)-CRL 8516
1) 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 82)-CRL8515
Figure imgf000082_0001
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,66 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-bromoéthanol (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 330 mg (57%) du composé 82 et 147 mg (25%) du dérivé 83.
• PF : 126-127°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3296, 1628, 1591 , 1568, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + D2O): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.97 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.58 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 56.4, 56.8, 61.3, 62.1 , 105.0, 113.1 (2), 114.4, 120.0, 121.2, 127.9, 129.6 (2), 133.0, 143.4, 144.6, 154.9, 158.2, 176.0.
• SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H21 NO5: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.29; H,
6.11 ; N, 4.07.
2) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}-1 -éthanol (composé 83)-CRL 8516
Figure imgf000082_0002
• PF : 124-125°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3238, 1612, 1583, 1514, 1498 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + D2O): δ 3.58 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.55 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr) 8.81 (s, 1 H, HA. ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.4, 56.2, 57.3, 61.7, 76.3, 107.2, 107.7, 1 14.4 (2), 1 17.2, 127.0, 127.7, 130.8 (2), 142.4, 149.0, 150.4, 152.3, 159.6, 160.0.
• SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H21 NO5: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.78; H,
5.79; N, 4.05.
EXEMPLE 55 : p-Toluenesulfonate de 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quino!yl]éthyle 4- (composé 84)-CRL8517
Figure imgf000083_0001
Sous atmosphère d'azote, 180 mg (0,5 mmol) du composé 82 sont additionnés à 10 ml de CH2CI2 anhydre. A cette solution sont ajoutés 0,21 ml de triéthylamine (3 eq), puis à 0°C 145 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle (1 ,5 eq). Le mélange reactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 h. La solution organique est lavée par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 185 mg (72%) du composé 84. • PF : 85-86°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1631 , 1596, 1557, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.60 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),
7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 21.5, 55.3, 56.4, 56.7, 56.8, 68.9, 105.3, 113.5 (2), 114.3, 120.0, 123.1 , 127.5 (2), 129.8 (2), 130.0 (2), 131.8, 132.3, 142.5, 143.1 , 145.3, 155.2, 158.8, 176.0.
• SM (ionspray): m/z 510 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C27H27NO7S: C, 63.64; H, 5.34; N, 2.75. Trouvé: C, 63.89; H, 5.40; N, 2.60.
EXEMPLE 56 :
3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpropanenitrile (composé 85)-CRL 8518
Figure imgf000084_0001
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,20 mmol) du composé 84 sont additionnés à 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. A cette suspension sont ajoutés 18 mg de cyanure de sodium (2 eq). Le mélange final est agité à température ambiante pendant 48 h. La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 30 mg (40%) du composé 85.
• PF : 79-80°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 2252, 1631 , 1596, 1562, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.89 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.64 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH),. 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 19.8, 55.1 , 55.4, 56.9, 57.1 , 106.1 , 113.7 (2), 114.5, 117.2, 120.2, 127.3, 130.2 (2), 132.6, 141.9, 142.6, 155.5, 159.0, 176.3. • SM (ionspray): m/z 364 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C2l H2θ 2O4: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 68.93; H,
5.35; N, 7.77.
EXEMPLE 57 : 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (composé 86) - CRL8463 et {[5,8-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé 87)-CRL8519
1 ) 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (composé 86) - CRL8463
Figure imgf000085_0001
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de Λ/,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,33 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,44 ml de 5-chlorovaléronithle (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 150 mg (30%) du composé 86 et 300 mg (59%) du dérivé 87.
• PF : 126-127°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2241 , 1627, 1590, 1569, 1517 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1 .54-1.66 (m, 2H, CH2), 1.85-1.97 (m, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CN), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 6H, OCH3), 4.41 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.71 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA.), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H,
J = 8.9 Hz, HAT), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.0, 22.6, 30.0, 55.3, 56.8, 56.9, 57.2, 105.6, 1 13.5 (2), 1 14.4, 1 19.2, 120.3, 123.3, 127.7, 130.0 (2), 133.0, 142.5, 143.2, 155.2, 158.7, 176.1. • SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-23H24N2O4: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.65; H, 5.99; N, 7.26.
2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé 87)-CRL8519
Figure imgf000086_0001
• PF : 126-127°C (AcOEt) • IR (KBr): v 2244, 1612, 1584, 1515 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.65-1.70 (m, 4H, CH2), 2.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CN), 3.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, HAr). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 16.7, 22.3, 28.8, 55.5, 56.2, 56.6, 73.2, 106.1 ,
107.1 , 114.0 (2), 117.2, 1 19.6, 127.5, 128.2, 131.2 (2), 142.6, 149.3, 150.0, 152.1 , 159.5, 159.8.
• SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C23H24N2O4: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.13; H, 6.30; N, 7.31.
EXEMPLE 58 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-pipéridino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 88)- CRL8425
Figure imgf000087_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (90 mg, 2,03 mmol) et de la pipéridine (0,1 ml,
1 ,0 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt
4:6) pour donner 60 mg (75%) du composé 88.
• PF : 197-198°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1633, 1601 , 1572, 1506, 1465 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.50-1.65 (m, 2H, CH2), 1 .70-1.90 (m, 4H, CH2), 2.90- 3.20 (m, 4H, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.23
(d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 24.6, 26.1 (2), 41.7, 54.6 (2), 55.3, 55.4, 90.6, 100.2, 1 13.7 (2), 1 14.6, 123.1 , 128.9, 130.2 (2), 139.9, 145.1 , 156.8, 158.6, 162.1 , 175.5.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. Trouvé: C, 73.27; H, 7.12; N, 7.26.
EXEMPLE 59 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-pyrrolidino-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 89) - CRL8434
Figure imgf000087_0002
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la pyrrolidine (0,10 ml,
1 ,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt
3:7) pour donner 80 mg (97%) du composé 89.
• PF : 201-202°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1630, 1605, 1570, 1511 , 1449 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.88-1.93 (m, 4H, CH2), 3.35-3.40 (m, 4H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.). 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT). • 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 25.9 (2), 41.3, 52.2 (2), 55.3, 55.4, 87.3, 94.1 ,
111.5, 113.8 (2), 122.2, 128.8, 129.8 (2), 139.4, 144.8, 152.1 , 158.5, 162.1 , 175.5.
• SM (ionspray): m/z 365 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-22H24N2O3: C, 72.51 ; H, 6.64; N, 7.69. Trouvé: C, 72.31 ; H, 6.53; N, 7.50.
EXEMPLE 60 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-morpholino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 90) - CRL8435
Figure imgf000088_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (150 mg, 0,33 mmol) et de la morpholine (0,15 ml, 1 ,69 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 1 :9) pour donner 120 mg (93%) du dérivé 90.
• PF : 194-195°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1636, 1606, 1583, 1557, 1503, 1446
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.05-3.17 (m, 4H, CH2), 3.71 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.00 (m, 4H, CH2), 6.32 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.44 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA. ), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d,
Figure imgf000089_0001
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.8 (2), 53.5 (2), 55.4, 55.5, 67.4, 91.4, 100.4, 1 13.8 (2), 1 14.8, 123.6, 128.7, 130.3 (2), 140.1 , 145.3, 156.0, 158.8, 162.3, 175.4. • SM (ionspray): m/z 381 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C22H24N2O4: C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36. Trouvé: C, 69.72; H, 6.47; N, 7.30.
EXEMPLE 61 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-(1 -méthylpipérazino)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 91) - CRL8436
Figure imgf000089_0002
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 0,22 mmol) et de la Λ/-méthylpipérazine (0,13 ml, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 80 mg (90%) du dérivé 91.
• PF : 205-206°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1632, 1610, 1558, 1531 , 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.76-2.80 (m, 4H, CH2), 3.15-3.20 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.31 (d,
1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA. ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.9, 45.9, 52.7 (2), 55.3 (2), 55.4 (2), 91.4, 100.7,
1 13.8 (2), 1 14.6, 123.5, 128.7, 130.3 (2), 140.2, 145.1 , 155.6, 158.7, 162.2, 175.4.
• SM (ionspray): m/z 394 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-23H27N3O3: C, 70.21 ; H, 6.92; N, 10.68. Trouvé: C, 69.89; H, 7.02; N, 10.81. EXEMPLE 62 :
5-Diéthylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 92) - CRL8437
Figure imgf000090_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la Λ/,Λ/-diéthylamine
(0,11 ml, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à
100°C pendant 24 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:
EP/AcOEt 2:8) pour donner 40 mg (50%) du composé 92.
• huile
• IR (film): v 1634, 1599, 1582, 1511 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.07 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.34 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2
Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 11.9 (2), 41.7, 46.6 (2), 55.3, 55.4, 90.1 , 102.2, 1 13.7 (2), 115.0, 129.5, 128.8, 130.2 (2), 139.7, 145.2, 154.1 , 158.6, 161.8, 175.3. • SU (ionspray): m/z 367 (M++1 )
• Anal, calculé pour C-22H26N2O3: C, 72.11 ; H, 7.15; N, 7.64. Trouvé: C, 71.84; H, 6.99; N, 7.76.
EXEMPLE 63 : 5-Allylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 93)-CRL8520
Figure imgf000091_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de l'allylamine (84 μl, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 18 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 71 mg (90%) du dérivé 93.
• PF : 154-155°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1641 , 1616, 1568, 1510 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.66 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s large,
5H, CH2 + OCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.3, 10.2 Hz, CH2=), 5.32 (dd, 1H, J = 1.3, 17.2 Hz, CH2=), 5.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 5.91 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA.), 5.85-6.02 (m, 1 H, CH=), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 10.71 (s large, 1 H, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.6, 45.6, 55.2, 55.5, 85.0, 89.3, 108.0, 113.8 (2), 116.3, 121.9, 128.1 , 130.3 (2), 134.4, 140.5, 144.4, 153.9, 158.8, 163.7, 178.9.
• SM (ionspray): m/z 351 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C2l H22N2O3: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Trouvé: C, 72.24; H, 6.25; N, 8.08.
EXEMPLE 64 :
5-(4-Méthoxybenzylamino)-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 94)-CRL8521
Figure imgf000091_0002
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la 4- méthoxybenzylamine (0,30 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 1 :1 ) pour donner 168 mg (86%) du dérivé 94.
. PF : 144-145°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1638, 1613, 1572, 1521 , 1509, 1465 cm"1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H,
OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.36 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH2), 5.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 5.89 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8
Hz, HAT), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 10.93 (t, 1 H, J = 5.4 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.4, 46.6, 55.1 , 55.3, 55.4, 85.1 , 89.6, 108.0, 113.7 (2), 1 14.0 (2), 121.8, 128.0, 128.6 (2), 130.1 (2), 130.8, 140.4, 144.3, 153.6, 158.7, 163.5, 178.8.
• SM (ionspray): m/z 431 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C26H26N2O4: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51. Trouvé: C, 72.80; H, 5.98; N, 6.71.
EXEMPLE 65 :
5-Amino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 95) - CRL8461
Figure imgf000092_0001
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,23 mmol) du composé 94 sont solubilisés dans 3 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction est agitée à 65°C pendant 1 h. L'acide est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois avec une solution de soude à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 50 mg (69%) du composé 95. • PF : 161 -162°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 3446, 3381 , 1635, 1610, 1569, 1511 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H,
OCH3), 5.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.98 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.). 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.11 (s large, 2H, NH2), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.5, 55.3, 55.5, 87.1 , 93.8, 108.4, 1 13.8 (2), 121.8, 128.1 , 130.2 (2), 140.9, 144.2, 153.7, 158.8, 163.2, 179.1.
• SM (ionspray): m/z 311 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-|8Hi8N2O3: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Trouvé: C, 70.01 ; H, 5.69; N, 8.92.
EXEMPLE 66 :
5-{[(Diméthylamino)éthyl]amino}-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4- dihydro-4-quinolinone (composé 96) - CRL8462
Figure imgf000093_0001
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la N,N- diméthylethylènediamine (0,25 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 155 mg (90%) du dérivé 96.
• PF : 130-131 °C (lavage éther)
• IR (KBr): v 1637, 1608, 1572, 1509, 1467 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 'δ 2.33 (s, 6H, CH3), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.36- 3.39(m, 2H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.85
(d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, CH=), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 10.51 (s large, 1 H, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.1 , 41.6, 45.6 (2), 55.3, 55.5, 58.0, 85.1 , 88.8, 108.0, 113.8 (2), 122.0, 128.1 , 130.3 (2), 140.6, 144.5, 153.8, 158.8, 163.8, 178.9. i
93
• SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C22H27N3O3: C, 69.27; H, 7.13; N, 11.02, Trouvé: C, 68.93; H, 6.94; N, 10.98.
EXEMPLE 67 :
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 97) - CRL8464
Figure imgf000094_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de /,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 171 mg (81 %) du composé 97.
• PF : 154-155°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1622, 1570, 1549, 1511 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.69 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H,
OCH3), 6.61 (d, H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAT), 7.51 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.42 (d, 1 H, J = 8.8
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 296 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73.45; H, 5.63; N, 4.97.
EXEMPLE 68 : [7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile
(composé 98)-CRL8522
Figure imgf000095_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,15 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 84 mg (37%) du composé 98.
• PF : 206-207°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2240, 1622, 1576, 1513 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H,
CH2), 6.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.51 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz,
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 321 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C19H16N2O3: C, 71.24; H, 5.03; N, 8.74. Trouvé: C, 71.88; H, 4.89; N, 8.77.
EXEMPLE 69 :
2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 99) - CRL8465
Figure imgf000096_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml de bromoacétate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 220 mg (84%) du composé 99. « PF : 138-139°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1747, 1619, 1581 , 1515, 1472 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA.), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 54.1 , 55.3, 55.6, 62.3, 97.5, 112.9, 113.6 (2), 121.2, 122.0, 127.6, 129.6, 129.8 (2), 141.2, 141.8, 158.8, 162.8, 167.4, 175.8.
• SM (ionspray): m/z 368 (M+1)+
• Anal, calculé pour C21H21NO5: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81. Trouvé: C, 68.93; H, 5.93; N, 3.98.
EXEMPLE 70 :
Λ/,A -Diéthyl-2-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacétamide (composé 100) - CRL8466
Figure imgf000096_0002
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont solubilisés dans
10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. 26 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium 60%, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,/V-diéthylacétamide (0,20 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 230 mg (82%) du composé 100. « PF : 166-167°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1647, 1627, 1587, 1513, 1471 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.42 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.93 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.46 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.1 , 14.7, 41.2, 41.7, 54.2, 55.4, 55.6, 98.0, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.9, 128.0, 129.7, 130.0 (2), 141.6, 142.2, 158.8, 162.7, 164.7, 175.9. • SM (ionspray): m/z 310 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C23H26N2O4: C, 70.03; H, 6.64; N, 7.10. Trouvé: C, 70.27; H, 6.76; N, 7.05.
EXEMPLE 71 : 3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyljpropanenitrile (composé 101) - CRL8467
Figure imgf000097_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement
1 ,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 1-bromopropionitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau.
La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:AcOEt) pour donner 175 mg (74%) du composé 101.
• PF : 179-180°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 2248, 1624, 1582, 1550, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CN), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.64 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.01 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA.), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
HAT), 7.63 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.8, 48.2, 55.5, 55.9, 97.7, 111.8, 113.9 (2), 116.5, 121.7, 122.6, 127.4, 130.0 (2), 130.5, 140.0, 140.6, 159.1 , 163.1 , 175.8.
• SM (ionspray): m/z 335 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H18N2O3: C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38. Trouvé: C, 71.62; H, 5.55;
N, 8.19.
EXEMPLE 72 :
3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate d'éthyle (composé 102) - CRL8468
Figure imgf000098_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 èq), puis 0,27 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 166 mg (61%) du composé 102.
• PF : 138-139°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1730, 1618, 1579, 1548, 1514 cm"1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.84 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CO), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.71 (s, 1H, =CH), 8.44 (d, 1H, J = 8.8Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.1 , 33.3, 48.4, 55.3, 55.7, 61.4, 97.7, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.6, 127.8, 129.8 (2), 129.8, 140.3, 141.8, 158.7, 162.7, 170.7, 175.5. • SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C22H23NO5: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Trouvé: C, 68.98; H, 5.90; N, 3.55.
EXEMPLE 73 : Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 103) - CRL8469 et Λ/-{2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphény!)-4- quinolyl]oxy}éthyl-Λ,Λ -diméthylamine (composé 104)-CRL8523
1)Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 103) - CRL8469
Figure imgf000099_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) de composé 26 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 26 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au mélange reactionnel (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3- diméthylaminoéthyle (205 mg,2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt, puis AcOEt2/MeOH 97:3) pour donner 180 mg (72%) de composé 103 et 30 mg (12%) de dérivé 104.
• PF : 142-143°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1616, 1572, 1546, 1512 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 6H, NCH3), 2.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.80
(s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.1 1 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 6.74 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.59 (s, 1 H, =CH), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 51.3, 55.3, 55.6, 57.3, 97.7, 1 12.1 , 1 13.6 (2), 121.2, 121.6, 128.0, 129.6, -129.7 (2), 140.7, 141.7, 158.6, 162.6, 175.4.
• SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C21H24N2O3: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.43, H, 6.99; N, 8.09.
2) Λ/-{2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ ,Λ -diméthylamine (composé 104)-CRL8523
Figure imgf000100_0001
• huile • IR (film): v 1620, 1566, 1515, 1492 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.20 (s, 6H, CH3), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.75 (s, 1 H, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 55.5, 55.6, 59.1 , 71.2, 107.3, 1 14.3 (2),
1 19.0, 1 19.5, 122.8, 123.9, 128.2, 130.6 (2), 151.0, 153.8, 159.4, 159.7, 161.0.
• SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C21H24N2O3: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.67, H, 6.97; N, 7.89. EXEMPLE 74 :
4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile
(composé 105) - CRL8470 et {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 106)-CRL8524
1) 4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile
(composé 105) - CRL8470
Figure imgf000101_0001
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,20 ml de 4- chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 80 mg (32%) du composé 105 et 130 mg (53%) du dérivé 106.
• PF : 151 -152°C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2252, 1621 , 1575, 1552, 1509 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.22-2.30 (m, 2H, CH2), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2CN), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.61 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.7, 24.6, 51.0, 55.4, 55.9, 97.6, 112.4, 113.9 (2), 118.5, 121.7, 122.2, 127.6, 129.9 (2), 130.1 , 140.5, 140.8, 159.0, 163.1 , 175.6.
• SM (ionspray): m/z 349 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C21H20N2O3: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.07; H, 5.65; N, 7.93. 2) {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 106)-
CRL8524
Figure imgf000102_0001
• huile
• IR (film): v 2248, 1620, 1565, 1514 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.87-1.97 (m, 2H, CH2), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.41 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 26.3, 55.5, 55.6, 71.2, 107.5, 114.4 (2), 118.5, 119.1 , 119.9, 123.1 , 123.2, 127.7, 130.6 (2), 151.0, 153.7, 158.8, 159.5, 161.0.
• Anal, calculé pour C21H20N2O3: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.21 ; H, 5.93; N, 8.12.
EXEMPLE 75 :
Λ.,Λ/-Diéthyl-3-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljpropanamide (composé 107)-CRL8525
Figure imgf000102_0002
Sous atmosphère d'azote, 330 mg (1.1 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1.18 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 546 mg de l'acide 3- bromopropionique (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Sous atmosphère d'azote, le composé brut est solubilisé dans 10 ml de CH2CI2 anhydre. A 0°C, 263 mg (2,1 mmol) de diméthylaminopyridine et 275 mg (1 ,4 mmol) d'EDCI sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à 0°C, avant d'ajouter 0,15 ml (1 ,4 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0°C, puis 24 h à température ambiante. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 140 mg (26%) du composé 113.
• PF : 158-159°C (AcOEt) • IR (KBr): v 1633, 1570, 1550, 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCH2), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.52 (t, 2H, J = 7.0 Hz,
NCH2), 6.83 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.79 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ; 13.1 , 14.4, 32.0, 40.7, 42.0, 49.1 , 55.5, 55.9, 97.9, 1 1 1.9, 113.8 (2), 121.7, 121.9, 128.0, 129.9 (2), 130.1 , 140.6, 141.8, 158.8, 162.8, 168.5, 175.7. • SM (ionspray): m/z 409 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-24H28N2O4: C, 70.57; H, 6.91 ; N, 6.86. Trouvé: C, 70.21 ; H, 6.80; N, 6.77.
EXEMPLE 76 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -[2-(2H-1 ,2,3,4-tétrazol-5-yl)éthyl]-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 108)-CRL8474
Figure imgf000103_0001
Sous atmosphère d'argon, 150 mg (0.45 mmol) du composé 101 et 0,19 ml (0,67 mmol) d'azoture de thbutylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105°C pendant 48 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 152 mg (90%) du composé 108.
• PF : 245-246 (lavage MeOH)
• IR (KBr) v 1617, 1556, 1524, 1511 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3),
3.93 (s, 3H, OCH3), 4.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.86-6.93 (m, 3H, HAr), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.64 (s, 1 H, =CH), 8.38 (d, 1 H, J =
Figure imgf000104_0001
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 25.1 , 51.8, 55.4, 55.8, 97.6, 113.1 , 113.9 (2), 121.5, 121.9, 127.7, 129.6, 130.0 (2), 140.7, 142.0, 158.9, 163.1 , 175.7.
• SM (ionspray): m/z 378 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H19N5O3: C, 61.91 ; H, 5.20; N, 17.19. Trouvé: C, 62.00; H,
5.19; N, 17.30.
Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés des composés de formule (I) et (la).
1 - Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT)
L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983 ; 65 : 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987 ; 47 : 936-942).
Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2- yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou (les) puit(s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES
(Minimum Essential Médium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné :
- d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56° C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine,
- de 200 lU/ml de pénicilline,
- de 200 μg/ml de streptomycine,
- de 0,1 mg/ml de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de VAmerican Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont :
- U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes,
SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules,
- HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,
- J82 (code ATCC : HTB-1 ) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie,
- PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 μl d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000
(selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% de CO2 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 μl de milieu frais contenant soit les différents composés
-5 -10 a tester -a des concentrations variant de 10 à 10 M- soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions définies ci-dessus, le milieu de culture est remplacé par 100 μl d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 μl de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotomethe à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).
A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux la, Ib, le et Id les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 10"5 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées TABLEAU I a
Figure imgf000107_0001
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; " : p < 0,01 ; *" : p < 0,001)
TABLEAU I b
Figure imgf000108_0001
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** : p < 0,01; *** : p < 0,001)
TABLEAU I c
Figure imgf000109_0001
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** : p < 0,01; *** : p < 0,001)
TABLEAU I d
Figure imgf000110_0001
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** ; p < 0,01; *** : p < 0,001)
Ces résultats montrent que ces produits de formule (I) et (la) présentent un pouvoir antitumoral faible. Ces produits non cytotoxiques induisent, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10"5 M et cette inhibition à quelques exceptions près ne dépasse pas 30 %. Aux autres concentrations testées seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.
2. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) :
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.
Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau II suivant :
TABLEAU II Dose maximales tolérées
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
A de très rares exceptions près, les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.
3. Propriété d'amplification de la réponse antitumorale des associations « 4- quinolones-médicaments cytotoxiques» sur lignées cellulaires non-clonogènes en culture
La propriété inattendue des 4-quinolones revendiquées se rapporte à une activité amplificatrice de la réponse anti-tumorale de médicaments cytotoxiques établis lorsque une 4-quinolone est ajoutée au traitement conventionnel. Cette propriété d'amplification de la réponse thérapeutique standard (avec ses avantages revendiqués : majoration de l'efficacité et optimisation du rapport bénéfice/risque) est mise en évidence par les résultats des études in vitro décrites ci-après.
L'activité antitumorale in vitro de l'association des « composés de formules (I) et (la) combinés à différents cytotoxiques connus et utilisés en chimiothérapie » a été évaluée sur les deux lignées cellulaires tumorales humaines d'origine colorectale HCT-15 et LoVo à l'aide du test colorimétrique MTT comme décrit dans le paragraphe précédent intitulé « 1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) ».
A titre d'exemple non limitatif, les résultats obtenus sur la lignée HCT-15 sont donnés ci-après. Dans cet exemple, les composés de formules (I) et (la), à la concentration de 10"5M (non significativement cytotoxique), ont été combinés avec I' adriamycine (concentration 10"7M) ou avec l'étoposide (concentration 10"8M). Les concentrations de 10"7M pour I' adriamycine et de 10"6M pour l'étoposide représentent respectivement les concentrations des deux cytotoxiques qui inhibent de 50% (IC50) la croissance cellulaire in vitro de la lignée HCT-15. Le gain d'activité antitumorale obtenu avec le traitement « composés de formules (I) ou (la) » combinés à « I' étoposide lO^M » par rapport à l'activité antitumorale l'étoposide utilisé seul (traitement de référence) est calculé de la même manière.
L'association CRL8370 (composé 63) 10"5M- adriamycine 10"7M permet d'inhiber la croissance de la lignée cellulaire HCT-15 de 15,2% de plus (en valeur absolue) que I' adriamycine 10"7M utilisée seule. L' adriamycine 10"7M inhibe la prolifération de la lignée HCT-15 de 42,8% et le traitement combiné CRL8370 10"5M + adriamycine 10"7M de 58% d'où le gain d'activité de 15,2% (58% - 42,8%) du traitement combiné par rapport à l'activité à I' adriamycine utilisé seule. Dans les mêmes conditions que ci-dessus, la combinaison d'autres produits revendiqués à ces mêmes cytotoxiques a conduit aux amplifications de réponse antitumorale suivantes : avec adriam cine 10"7 M
Figure imgf000114_0001
avec éto oside 10"6 M
Figure imgf000114_0002
Les résultats obtenus sur la lignée cellulaire LoVo sont de même amplitude que ceux obtenus sur la lignée HCT-15.
Ces exemples non limitatifs indiquent ainsi que, même si les composés de formules (I) et (la) ne présentent pas d'activité cytotoxique lorsqu'ils sont utilisés seuls, [voir paragraphe précédent intitulé « 1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) »], ils augmentent de manière significative l'activité antitumorale des cytotoxiques utilisés à ce jour en chimiothérapie lorsqu'ils sont combinés avec ces derniers.
De fait, l'amplification de réponse antitumorale est plus importante puisque, à titre d'exemple pour le composé CRL 8370, le gain d'activité obtenu avec la combinaison (+15,20%) représente une amplification de l'ordre de 35% (soit 15,2/42,8 = 35,5%) par rapport à l'activité de l'adriamycine seule.
Ces résultats montrent qu'il est ainsi possible, grâce aux traitements combinés, entre ces composés de formules (I) ou (la) non cytotoxiques avec un cytotoxique usuel, d'obtenir une activité antitumorale plus importante qui ne pourrait être obtenue avec le cytotoxique considéré utilisé seul que si ce dernier était utilisé à une concentration bien plus élevée, ce qui - par voie de conséquence - augmenterait également de façon considérable les effets secondaires indésirables du protocole thérapeutique conventionnel. Les composés de formules (1 ) ou (1a) améliorent donc le ratio bénéfice thérapeutique/risque de chaque chimiothérapie conventionnelle.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiotherapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier, "4-quinolone".
A. Tu me u rs so l i d es
1 "/ Cancers du poumon
1.1. Non à petites cellules (stade avancé) : au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 4-quinolone :
Figure imgf000115_0001
Cette cure est à répéter 8 fois.
1.2. A petites cellules (stade avancé) :
- au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone :
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone.
Figure imgf000116_0002
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.
1.3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique : monochimiothérapie
Figure imgf000117_0001
la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines.
association gemcitabine/cisplatine
Figure imgf000117_0002
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
°/ Cancers du sein
protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ; 1976 ; 294 : 405-410) :
Figure imgf000118_0001
chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.
protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant :
Figure imgf000118_0002
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.
cancers du sein avec métastases
dans le protocole FAC (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 4-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant :
Figure imgf000119_0001
chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224) :
Figure imgf000119_0002
chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. dans le protocole CMF
Figure imgf000120_0001
ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles.
dans le protocole CMF-VP :
Figure imgf000120_0002
cette cure est à répéter toutes les 4 semaines. dans le protocole FEC :
Figure imgf000121_0001
cette cure est à répéter toutes les 3 semaines.
dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-144)
Figure imgf000121_0002
cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.
- dans le protocole NFL (S.E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 -1739)
Figure imgf000122_0001
la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.
Les perfusions de 4-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple:
- avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines :
Figure imgf000122_0002
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée. - avec docétaxel (C.A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute, après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant :
Figure imgf000123_0001
Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.
dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple :
- protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 1 1 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J. J0 et J! :
Figure imgf000123_0002
- protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour J0 :
Figure imgf000124_0001
- protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (SuppI 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hematopoïetiques a lieu le jour J0
Figure imgf000124_0002
3°/ Cancers gynécologiques
3.1 Cancer de l'ovaire :
- pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier metastatiques :
i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol.1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 4-quinolones sont administrées selon le schéma suivant :
Figure imgf000125_0001
ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles.
ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol.1990 ; 36: 93 -96) :
Figure imgf000125_0002
la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours. H) protocole paclitaxel : les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) :
Figure imgf000126_0001
la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).
pour le traitement des carcinomes ovariens metastatiques et réfractaires, les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan :
Figure imgf000126_0002
la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue)
d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).
3.2 Tumeurs trophoblastiques :
- chez les patientes à faible risque, les 4-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) :
Figure imgf000127_0001
(protocole MTX-DATC).
3.3 Cancers de l'utérus :
- les 4-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après :
Figure imgf000127_0002
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
- dans le protocole FAP :
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000128_0001
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.
4°/ Cancers du testicule
- les 4-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules :
Figure imgf000128_0002
la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
5°/ Cancers de la vessie
- les 4-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC)
Figure imgf000128_0003
Figure imgf000129_0001
le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines.
- dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et L, J. Urol. 1988 ; 139 : 461 469) :
Figure imgf000129_0002
ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles.
6°/ Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou
- Les 4-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiotherapie utilisés dans le traitement de ces cancers :
6.1 Cancers naso-pharyngés :
- protocole ABVD :
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000130_0001
la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.
6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases :
- dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) :
Figure imgf000130_0002
la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.
°/ Sarcomes des tissus mous
- Les 4-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) :
Figure imgf000131_0001
pour 2 cycles.
°/ Cancer de la prostate hormono-refractaire. avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G.R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol.
1992; 10:1754: 1761):
Figure imgf000132_0001
ycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.
9 °/ Can cers des cel l u les germ i nales
i) pour les tumeurs de pronostic favorable :
- protocole Pt-E, d'après G.J. BosI et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238)
Figure imgf000132_0002
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours.
ii) pour les tumeurs avec métastases :
- protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 1435-1440) :
Figure imgf000132_0003
Figure imgf000133_0001
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
1 0°/ Cancers du rei n
- carcinome rénal metastatique : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601- 3604) :
Figure imgf000133_0002
la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
néphroblastome : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE :
Figure imgf000133_0003
Figure imgf000134_0001
à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines.
1 1 °/ Cancers du tu be d igestif
11.1 Cancers de l'oesophage :
- les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon
Figure imgf000134_0002
ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.
11.2 Cancers de l'estomac
- dans les carcinomes gastriques avancés et ou avec métastases :
- protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310)
Figure imgf000134_0003
Figure imgf000135_0001
à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827):
Figure imgf000135_0002
la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
Figure imgf000136_0001
1 2 °/ Cancers colo-rectaux
- les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :
Figure imgf000136_0002
le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction Ji - J5, pendant .52 semaines ; celui par une 4-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5- fluorouracile (5-FU) et avec métastases :
- d'après M.L Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) :
Figure imgf000137_0001
la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.
3 °/ Sarcomes de Kaposi - les 4-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utiisant des antracyclines formulées en liposomes :
i) protocole décrit par P. S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C.A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) :
Figure imgf000137_0002
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) :
Figure imgf000138_0001
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
1 4°/ Mélanomes métastatig ues
- les 4-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins metastatiques :
- protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :
Figure imgf000138_0002
la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
1 5°/ Carcinome neu roen docrine
- les 4-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel étal. (Cancer 1991 ; 68 : 227)
protocole Pt-E :
Figure imgf000139_0001
la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.
16°/ Cancer du pancréas adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 4-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.1995 ; 14 : 473) :
Figure imgf000139_0002
B. Onco-hématologie
1°/ Leucémies aiguës de l'adulte 1.1. Leucémie lymphoblastique aiguë :
1.1.1. Protocole de Linker
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C.A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants :
i) chimiothérapie d'induction :
Figure imgf000140_0001
ii) chimiothérapie de consolidation (régime A)
Figure imgf000140_0002
la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1 , 3, 5 et 7.
i) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) :
Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4, 6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C.A. Linker et al. :
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
1.1.2. Protocole de Hoeizer
Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiotherapie (D. Hoeizer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoeizer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131 ) selon le schéma suivant :
i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 :
Figure imgf000142_0002
ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 :
La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit
Figure imgf000143_0001
iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 :
Figure imgf000143_0002
iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 :
Figure imgf000144_0001
1.2. Leucémies myéloïdes aiguës :
1.2.1. Traitement de l'adulte de tout âge
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) :
Figure imgf000144_0002
.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans
i) chimiothérapie d'induction :
. Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant :
Figure imgf000145_0001
(afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541 ), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839).
ii) chimiothérapie de consolidation :
Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903):
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000146_0001
iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) :
Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896- 903) :
Figure imgf000146_0002
1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R.O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) :
Figure imgf000147_0001
ii) selon R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903)
Figure imgf000147_0002
iii) selon C.A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) : Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue (pratiquée le jour J0) :
Figure imgf000148_0001
OU
Figure imgf000148_0002
iv) en cas de transplantation de moelle osseuse allogène HLA-compatible selon: P.J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 :
Figure imgf000148_0003
2°/ Leucémies chroniques de l'adulte 2.1 Leucémie myéloïde chronique En phase myeloblastique, les 4-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) :
Figure imgf000149_0001
2.2 Leucémie lymphocytaire chronique
2.2.1 Protocole FCG-CLL
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil puisé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (SuppI.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) :
Figure imgf000149_0002
2.2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M.J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) :
Figure imgf000150_0001
3°/ Maladies lymphoprolifératives
3.1 Maladie de Hodgkin
Les 4-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiotherapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin :
3.1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Figure imgf000151_0001
la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 104 : 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. § 3.1.1 ) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles :
Figure imgf000151_0002
.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartiett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) :
Figure imgf000152_0001
la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.4 Protocole EVA d'après G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273)
Figure imgf000153_0001
la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446)
Figure imgf000153_0002
la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.2. Lymphomes non hodgkiniens.
3.2.1. de bas grade de malignité
i)- protocole CVP
- d'après CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)
Figure imgf000154_0001
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale
ii)- protocole l-COPA
- d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341 )
Figure imgf000155_0001
La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
iii)- protocole fludarabine-CdA
- d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (SuppI.1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992; 10:371 -377)
Figure imgf000155_0002
Pour la fludahbine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours.
3.2.2. de grade de malignité intermédiaire
i)- protocole CHOP ou CNOP
- d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209)
Figure imgf000156_0001
pour le protocole CHOP
La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. i)- protocole MACOP-B d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778)
Figure imgf000157_0001
Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle.
iii)- protocole VACOP-B d'après J.M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) :
Figure imgf000158_0001
Chaque cycle durant 12 semaines.
iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98)
Figure imgf000159_0001
La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
v)- protocole ProMACE/CytaBOM d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38):
Figure imgf000160_0001
La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.
3.2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire
i)- protocole de sauvetage ESHAP en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1 169 - 1 176)
Figure imgf000161_0001
La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
ii)- protocole de sauvetage MINE en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (SuppI. 10) : 28 - 33)
Figure imgf000161_0002
Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique.
3.3.1. Protocole de Magrath
- Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants :
i)- cycle 1
- d'après I. T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 )
Figure imgf000162_0001
i)- cycles 2 à 15 d'après I.T. Magrath et al. (1984) également
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
3.4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm
3.4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 1452-1459) et C.S. Portiock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) :
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000164_0001
la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3.4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931 ) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) :
Figure imgf000164_0002
ou
Figure imgf000164_0003
la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine.
3.5 Myélome multiple
3.5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 1430-1434) :
Figure imgf000165_0001
ou
Figure imgf000165_0002
la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.
3.5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356)
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000166_0001
3.5.3 Protocole MP-interferon α d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) :
Figure imgf000166_0002
la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours.
3.5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461 ) : protocole VCAP :
Figure imgf000167_0001
protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique :
Figure imgf000167_0002
C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique
Les 4-quinolones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives.
1°/ Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-lfos- Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W.H. Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) :
Figure imgf000168_0001
la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.
2°/ Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant
2.1. Chimiothérapie d'induction Qours J-i - J.30) Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P. S.
Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11 , 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) :
Figure imgf000169_0001
en fonction du résultat de l'examen de la moelle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.
2.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) selon le schéma suivant :
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000170_0001
°/ Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant
Les 4-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants :
3.1. Chimiothérapie d'induction
D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
Figure imgf000171_0001
ce cycle étant répété à partir de J28
3.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J. Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
Figure imgf000172_0001
4 Maladie de Hodgkin de l'enfant
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) :
Figure imgf000173_0001
Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.
Si une transplantation de moelle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1 137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990, 8, 527-537) pourra être mis en œuvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour J0) :
Figure imgf000174_0001
Lymphome lymphoblastique de l'enfant
Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :
5.1 Chimiothérapie d'induction
Figure imgf000175_0001
5.2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant :
Figure imgf000176_0001
la cure comportant 10 cycles
67 Neuroblastome pédiatrique
Le protocole de polychimiotherapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R.P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 1 1 : 1770 - 1779) et D.C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) :
Figure imgf000177_0001
L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.
77 Ostéosarcome pédiatrique
Les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591 ) :
Figure imgf000178_0001
87 Rhabdomyosarcome de l'enfant
Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant :
Figure imgf000178_0002
A la fin de la 9è θ semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 97 Tumeur de Wilms chez l'enfant
Dans le protocole Ver - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) :
Figure imgf000179_0001
Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.
En cas de transplantation de moelle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E- Thio-Cy pourra être modifié comme suit
Figure imgf000179_0002
la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à J0.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules :
Figure imgf000180_0001
dans lesquelles :
R^ est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7) R'7 étant un groupe alkyle en C<| -C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-Rg, R6a .est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4; alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRι-,R12, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6
R10, R11, R12, R13, Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C-ι-C4) phényle,
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules I ou la dans lesquelles : Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1 -C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-Sθ2-R'7> R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rβ et un groupe -A-Rg,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
Rδ étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR-io, -CONRi "| R-|2- un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15,
R10. R11. R12, R13, R14 et R-|5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-
3 Composition pharmaceutique, selon la revendication 1 , qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles : - R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle,
4 Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et la dans lesquelles : Ri est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.
5 Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:
Ri , R2> 3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.
6. Composition pharmaceutique, selon la revendication 1 , qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi : la 3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthy|]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydrO-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone
7 Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formules :
Figure imgf000183_0001
dans lesquelles : R-i est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16Rι7, Ri6 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phénylalkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R' étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -
CO-R8 et un groupe -A-R9,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, , un groupe -COR15, et OSO2R16-
R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényle
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer, à une dose non significativement cytotoxique, avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.
8 Utilisation selon la revendication 2, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,
A étant un groupe alkylène en C1-C4,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR11 R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R1 1 , R12, R13> R14 et R-15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-
9 Utilisation, selon la revendication 3 d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles : - R5 est un groupe un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle.
10 Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R-i est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι , Rι6 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle(Cι-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.
11 Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :
Ri , R2> R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4,
12 Utilisation, selon la revendication 7, d'un composé choisi parmi : la 3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthyO-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone
13. Composés de formules :
Figure imgf000186_0001
dans lesquelles :
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16Rι , Rie et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C-1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, , alkényle en C2-C4, un groupe -
CO-R8 et un groupe -A-R9,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRnR12, un groupe -NR13Rι4, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6
R10, R11, Rι2, R13, Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. à l'exclusion des composés où :
Ri, R2, R4, Re = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4- diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,
R^ = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = H, Ri = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = CH3
RT = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, Ri = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, R = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3, Ri = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6 = H, R-,, R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle,
Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6 = COCH3, Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6 = CH3,
Ri, R2, R3, R4, Rβ = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4- methylphényle. 14 Composés selon la revendication 12, choisis parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR11 R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15,
Rio, R1 1. R12- R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.
15 Composés selon la revendication 12 choisis parmi les composés de formule I et la dans lesquelles :
R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle,
16 Composés selon la revendication 12 choisis parmi les composés de formules I ou la dans lesquelles :
RT est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NRι6R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en
C1-C4.
17 Composés selon la revendication 12 qui sont : la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthy[]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004084876A2 (fr) * 2003-03-26 2004-10-07 Recepticon Aps Utilisation de composes pour prevenir la toxicite cellulaire induite par un medicament
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
WO2010064701A1 (fr) 2008-12-05 2010-06-10 大塚製薬株式会社 Agent pharmaceutique comprenant un composé de quinolone
US8269011B2 (en) 2007-06-06 2012-09-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US8304546B2 (en) 2008-12-05 2012-11-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
EP2522670A1 (fr) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antagonistes hétérocycliques des récépteurs du CRF

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598354B2 (en) * 2008-12-05 2013-12-03 University Of South Florida Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
JP5769504B2 (ja) * 2010-06-04 2015-08-26 大塚製薬株式会社 医薬
CN103864680B (zh) * 2012-12-12 2015-09-02 王子厚 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (fr) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones utilisees comme composes antitumoraux
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
WO1998017662A1 (fr) * 1996-10-18 1998-04-30 Novartis Ag Derives d'heterocyclyle bicyclique a substitution phenyle et utilisation de ces derives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (fr) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones utilisees comme composes antitumoraux
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
WO1998017662A1 (fr) * 1996-10-18 1998-04-30 Novartis Ag Derives d'heterocyclyle bicyclique a substitution phenyle et utilisation de ces derives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 131, no. 4, 26 juillet 1999 (1999-07-26) Columbus, Ohio, US; abstract no. 44554m, XU, MINGXIA ET AL.: "1H NMR of 3-phenyl-4(1H)-quinolone derivatives." XP002136387 -& DATABASE CHEMICAL ABSTRACTS [en ligne] CA 131:44554, XP002136390 & BOPUXUE ZAZHI, vol. 16, no. 2, - 1999 pages 169-172, *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
WO2004084876A3 (fr) * 2003-03-26 2004-12-23 Recepticon Aps Utilisation de composes pour prevenir la toxicite cellulaire induite par un medicament
WO2004084876A2 (fr) * 2003-03-26 2004-10-07 Recepticon Aps Utilisation de composes pour prevenir la toxicite cellulaire induite par un medicament
EP2522670A1 (fr) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antagonistes hétérocycliques des récépteurs du CRF
US8642619B2 (en) 2007-06-06 2014-02-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US8269011B2 (en) 2007-06-06 2012-09-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US9403773B2 (en) 2007-06-06 2016-08-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US9045464B2 (en) 2007-06-06 2015-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2010064701A1 (fr) 2008-12-05 2010-06-10 大塚製薬株式会社 Agent pharmaceutique comprenant un composé de quinolone
USRE45108E1 (en) 2008-12-05 2014-09-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US9018229B2 (en) 2008-12-05 2015-04-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
US8592593B2 (en) 2008-12-05 2013-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolone compound and pharmaceutical composition
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