WO2001012240A1

WO2001012240A1 - Materiaux biologiques

Info

Publication number: WO2001012240A1
Application number: PCT/JP2000/005353
Authority: WO
Inventors: Junzo Tanaka; Masanori Kikuchi; Kimihiro Miyamoto; Shuji Suwa; Shunji Ichikawa; Etsuro Yokoyama; Soichi Shono; Takao Okada; Yukari Imamura; Kazuo Takakuda; Yoshihisa Koyama; Shigeo Tanaka; Noriaki Shirahama; Takatoshi Itoh
Original assignee: Taki Chemical Co., Ltd.; Kawasumi Laboratories, Inc.; Japan As Represented By National Institute For Research In Inorganic Materials Director-General
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2001-02-22
Also published as: EP1121943B1; CA2347256C; DE60035403T2; EP1121943A4; DE60035403D1; US6441073B1; CA2347256A1; EP1121943A1

Description

明細書

生体材料

発明の属する技術分野

本発明は、リン酸カルシウムと乳酸 Zグリコール酸 E—力プロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に関し、特に生体内に於いて硬組織及び軟組織の再建に適用され、しかも組織形成に伴って、漸次分解吸収される優れた生体用材料に関する。更にまた本発明は、上記生体材料に骨膜を縫合や接着により装着した骨再生誘導用生体材料に関し、特に巨大な骨欠損の迅速な治療に適用され、漸次分解吸収される骨再生誘導用生体材料に関する。更にまた、本発明は生体組織の損傷あるいは手術後に於ける自己修復に伴って生じる組織の癒着防止に適用され、漸次分解吸収される癒着防止用生体材料に関する。

従来技術

骨組織、軟骨組織のような硬組織及び上皮組織、結合組織、神経組織のような軟組織の外傷、炎症、腫瘍、摘出あるいは再建美容術などにより生じた生体内の欠損部は、従来より種々の方法により補綴され機能回復が行われており、それらに用いられる材料も数多く研究されてきた。

生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来より同種骨移植、異種骨移植よりも、移植床への生着性が良くウィルス、プリオン等の感染あるいは免疫上の問題の少ない自家骨移植が行われてきた。しかし、自家骨移植では採取可能な量に限界があり、しかも移植骨獲得のための新たな手術創形成による感染への危険性、患者の苦病の長期化等の問題があった。

自家骨移植に代わる方法として、ステンレス、チタン合金等の金属材料を人工生体材料として用いる方法があり、生体材料の目覚ましい発展と材料入手の容易さ力らこれらが使用されてきた。

しかし、これらの人工生体材料は、生体組織より物理的、機械的強度が大きくなり過ぎることと、腐食による含有金属の生体に対する毒性があり、また生体親和性も劣っていた。

そこで生体親和性を改良する方法として、金属材料表面にヒドロキシァパタイト等の生体親和性材料による表面処理を施し、周囲組織との親和性を改良する方法も行われているが未だ充分なものではない。

一方、生体親和性材料として、生体内分解性脂肪族ポリエステルである乳酸、グリコール酸、トリメチレンカーボネートあるいは ε—力プロラクトン等のラクトン類のポリマー及びその共重合体も修復材料として検討され、また、特開平 9 - 1 3 2 6 3 8号公報記載のようなポリ乳酸とポリ ε—力プロラクトンとポリグリコール酸とのブロック共重合体も検討されている。しカゝし、これらの材料は、生体内に於ける分解時に機械的強度が低下して疲労劣化を生じたり、骨伝導は阻害しないものの骨誘導性に関しての作用は殆ど示さない。

一方、アルミナ、バイオグラス、 Α— W結晶化ガラス、ヒドロキシァパタイト等のバイオセラミックスは生体親和性が高く、人工骨、歯科用インプラントなどの材料として利用され、生体内に於いて表面に新生骨の形成が認められ、補填機能と骨組織との接着性に優れている。

しかし、これらの材料は生体内において非吸収性の材料であるため、形成された骨組織内に残存し新生骨の成長に影響を与え、骨の強度が低下するという問題がある。リン酸三カルシウムは生体内吸収性材料であり、骨欠損部に使用すると材料表面から吸収、また崩壊して新生骨に置換するが、骨と比較して機械的強度が小さく、体重等の負荷のかかる部位への使用は制限される。

また、リン酸三カルシウムは顆粒状であるため骨移植材の形態付与性及びその維持安定性に乏しく、複雑で広範囲な欠損に対しては充填操作が困難となったり、顆粒の流出に伴う治癒の遅延等の問題が残る。

これらの問題を解決する方法として、バイオセラミックスとポリマーとを複合化した材料も数多く研究さている。米国特許第 4 3 4 7 2 3 4号には、バイオセラミックスとコラーゲンとの複合体が提案されている。しかし、このようなコラ —ゲンを用いると、コラーゲンが天然由来の材料であるため、その分子量、アミノ酸組成、量、保水量等が一定せず、また、抗原性を有するテロぺプタイド部分の完全な除去が困難であることから、生体内に於いて異物反応を起こし、異物巨細胞や他の食細胞等が活性化されるため骨誘導は発現されなレ、。

コラーゲンに代えて、免疫学的に問題のないポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルとヒドロキシァパタイト等とを複合化した材料も数多く提案されている。特開平 1 0 - 3 2 4 6 4 1号公報には重合触媒を失活処理したジオールとジカルボン酸を構成単位に有する乳酸系ポリエステルとリン酸カルシウムからなる吸収性遮断膜が開示されている。また、米国特許第 4 5 9 5 7 1 3号には ε—力プロラクトンが主要量を占める乳酸一 Ε—力プロラクトン共重合体と一リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト等の骨形成物質からなる複合体が開示されている。前者は、生体内吸収性であり骨誘導性を有するが、乳酸セグメン卜とその他の成分がプロック化しているため、リン酸カルシウムの性状が現れ形態の付与と維持安定性が小さい。後者に関しては、適用する組織に対する機械的強度は低く、材料の分解速度が遅いため骨形成が抑制される。何れの材料も /3—リン酸カルシウムの有する生体内での骨形成量が少ないという問題が解決されていない。

また、特開平 6— 2 9 8 6 3 9号公報には乳酸—グリコール酸共重合体と抗生物質との複合体に 3—リン酸三カルシウムが分散する徐放性材料が開示されている。

同様に、血管、末梢神経等の軟組織の再建に関する多くの研究はあるものの、十分な材料は得られておらず、従って生体適合性に優れ、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、移植後から分解吸収される、組織の代謝に近い材料が求められている。

骨再生誘導用生体材料に関して云えば、材料単独では治療効果に限界があることから、骨形成量を補う目的として、骨髄を充填することを利用した補充療法の研究も数多くされている。骨髄には造骨性細胞が多く存在することから骨誘導性は高い。しかし、骨髄の使用は採取量に限界がある。その適用に於いても複雑で広範囲な欠損に対しては充填操作が困難となったり、流出を防ぐための形態付与性及び維持安定性を有する材料は未だ十分なものはない。

一方、骨髄と同様に造骨能を有するものに骨芽細胞が豊富に存在する骨膜がある。骨髄と比較して手術創形成なく容易に膜状として多量に採取可能であり、採取しても再生されるため採取部の骨には侵襲はない。また、骨膜は丈夫な膜であるため骨髄での流出等の問題もない。

このようなことから、骨膜及び骨誘導性を有する材料を適用して、大きな骨欠損部の治療を行うことが期待されているが、膜状の骨膜を維持安定させる十分な性能を有する骨誘導性材料は得られていないのが現状である。

次に、癒着防止用生体材料について述べると、整形外科、脳外科、胸部外科あるいは腹部等の外科手術後に於ける生理作用である組織癒着は、組織損傷に伴つて生ずる繊維芽細胞によるコラーゲン線維産生から引き起こされる周囲の組織と臓器等との癒合による。この癒着に伴つた合併症の発生あるレ、は瘢痕組織形成部位と神経との癒着は、痛み、生体機能障害等を引き起こすため、患者にとって精神的、肉体的な苦痛を伴い問題となっている。

この問題に対し従来より種々の方法とそれらに用いられる材料が数多く研究されてきた。例えば、抗血栓剤等の薬理作用剤の投与、あるいはエチレンォキシド -プロピレンォキシド共重合体、ヒアルロン酸溶液の塗布による癒着防止があるが、この方法は一時的な癒着防止効果は有するものの流動しやすいため持続的な効果を示さないという欠点を有していた。

生体組織を物理的に分離するために、シリコン、テフロン、ポリウレタン、酸化セルロース等を癒着防止膜として用いる方法が行われている。しかし、これらの卞才料は非吸収性材料であるため、生体組織面に残存し組織の修復を遅らせるばかりでなく感染、炎症の発生原因となっている。

このような問題を解決する方法として、特開平 3- 295561号公報では、コラーゲンを主成分とする膜が提案されている。また、グルタルアルデヒドで架橋処理した牛心膜、馬心膜がある。しかし、このようなコラーゲンを用いると、コラーゲンが天然由来の材料であるため、抗原性を有するテロぺプタイド部分の完全な除去が困難であることとプリオン等混入の危険性を生じる。また、癒着防止膜の分解性を制御するための架橋剤としてアルデヒド類、イソシァネート類を使用しているが、これらの使用は生体内に於いては分解生成物が悪影響を及ぼし好ましくない。

一方、特開昭 60- 14861号公報にはコラーゲンに代えて、免疫学的に問題のない乳酸ーグリコール酸共重合体、乳酸一力プロラクトン共重合体による生体分解吸収性高分子材料からなる癒着防止材が提案されている。また、特開平 11-19229⁹号公報には p -ジォキサノン、乳酸、トリメチレンカーボネート、力プロラクトンの組合わせからなる共重合体と生体活性なバイォセラミックスとの複合体材料が開示されている。

生体内が組織癒着を生じる環境に変わると、組織同士は非常に癒着しやすい状態となるため、癒着防止効果は 1〜2. 5ヶ月必要であることと癒着防止材を縫合糸で組織に保持するため機械的強度が必要となる。しかし、これらの材料は、分解性と強度維持という両面について不十分となっている。

このように、組織の癒着防止に関する研究は数多くあるものの、癒着防止材料として十分な性能を有する材料は得られておらず、生体適合性に優れ癒着防止材料の適用部位に発赤、腫張、硬結等の免疫反応が生じない、また組織が修復するまでの期間癒着を防止し、組織修復後は短期間で分解吸収される柔軟性のある材料が求められているのが現状である。

発明が解決しようとする課題

本発明者らは前記問題点を解決すべく、生体内分解性を有し，生体内に於いて異物反応を生じることがなく、更にまた適正な強度及び分解性を有する組織再生に有効な生体材料について鋭意研究を重ねた。

また、骨再生誘導材料として、骨膜の維持安定に適切な柔軟性を有する生体材料とこれに骨膜を装着した骨再生誘導用生体材料についても鋭意研究を重ねた。更にまた、癒着防止材料として、生体内分解性を有し、生体内に於いて異物反応を起こさず、また適正な強度と分解性を有し組織修復を阻害しない癒着防止用生体材料についても鋭意研究を重ねた。

その結果以下に詳記する本発明を完成したものである。

課題を解決するための手段

即ち本発明は、リン酸カルシウムと、乳酸グリコール酸/ f 一力プロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に関する。

また本発明は、リン酸カルシウムと、乳酸：グリコール酸： E—力プロラクトンの,組成モル比が 5〜9 0 ： 3〜7 5 ： 5〜4 0モル。/。の範囲である乳酸 Zグリコール酸 Z ε —力プロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に縫合や接着等の手段により骨膜を装着した骨再生誘導用生体材料に関する。

更に本発明は、リン酸カルシウムと、乳酸：グリコール酸： Ε —力プロラクトンとの組成モル比が 5〜 9 0 ： 3〜7 5 ： 5〜4 0モル。 /₀の範囲である乳酸 Ζグリコール酸 z _f 一力プロラクトン共重合体とを含有してなる癒着防止用生体材料に関する。

発明の実施の形態

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明に使用する乳酸ノグリコール酸ノ∑—力プロラクトン共重合体は、一般的な方法により製造するものであれば何れの方法によるものであってもよい。その一例を挙げれば、ラクチド、グリコリド、 E—力プロラクトンをオクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニゥムテトライソプロポキシド、トリェチル亜鉛等の触媒存在下で加熱して、

1 0 0 °C〜 2 5 0 °Cで開環重合を行うことによって製造することができる。重合に使用する乳酸およびラクチドのモノマーは、 D体、 L体、 D L体のいずれであつてもよいし、これらを混合して使用してもよレ、。また、得られた共重合体中にモノマー、オリゴマーが存在すると、組織反応及び分解速度が異常に促進され、マク口ファージの吸収分解能以上に分解切片が生成するため、組織為害性を生ずる原因となる。従って、再沈殿化法等の方法で精製して使用するのが好ましい。乳酸ダリコール酸 Z E —力プロラクトン共重合体は組成および分子量により機械的強度、柔軟性、加水分解速度が異るため、本発明に使用する共重合体としては、 f —力プロラクトン含量が 1〜4 5モル。 /₀であることが好ましレ、。 E—力プロラクトン含量が 1モル。/。未満では剛性が高く脆いため、生体組織との密着性が低下することと分解速度が遅くなることで適用できない。一方、 4 5モル°/₀を越えると必要な強度が得られず、また生体分解吸収性が遅くなるため好ましくなレ、。

共重合体中の乳酸含量およびダリコール酸含量は任意に変更することができる、グリコール酸含量が 5モル。 /₀未満の場合、必要な分解速度が達成されず、組織再生を阻害するという問題が生じ、 7 0モル％を超えると前述した分解切片による組織為害性を生ずることもあるので好ましくない。

本発明の生体材料は、リン酸カルシウムが乳酸/ダリコール酸 Z £ 一力プロラクトン共重合体のカルボニル基により配位した構造となっているため、リン酸力ルシゥムの生体内分解性と生体組織誘導能とが調節され、その生体組織誘導能は著しく促進される。一般的に、再建される生体組織の形状は複雑であるが、乳酸 /ダリコール酸 Z E—力プロラクトン共重合体の組成および分子量を調節することにより、可撓性から高強度にいたる各種の材料が成形されるため、本発明生体材料は、組織の圧迫により変形することなく組織に密着した固定が可能となる。また、適用部位の損傷に適合した分解速度に調節できるため生体組織の再生を阻害することなく、速やかな組織修復を可能とする。

即ち、本発明生体材料を生体内で硬組織および軟組織の再建材料として使用した場合、速やかに組織と直接結合し、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、新たな生体組織の形成に伴って徐々に生体内に吸収されるため、広範囲に適用可能な生体適合性材料となる。

以下、本発明の骨再生誘導用生体材料について詳記する。

本発明に使用する骨膜は、自家骨膜が好ましく、自家骨膜であれば採取に関しては、骨膜採取可能な生体部分の全ての生体部位から採取して使用することができる。例えば骨欠損部位の治療に於ける本来外科手術により摘出される骨膜を使用すれば簡単に多量に入手できる。また術前に採取して保存した骨膜も使用できる。以上の骨膜は生体由来の骨膜であるが、将来人工的に前記生体由来の骨膜と実質的に同等の機能を有する人工骨膜が開発されればこれらの人工骨膜も使用することができる。

骨膜の生体材料への装着は、吸収性縫合糸による縫合、フイブリン接着剤による接着等、要するに骨膜が固定できれば、どのような手段でも良い。骨膜の生体材料への装着形態は、生体材料の形態（繊維、フィルム、ブロック、チューブ等 ) に応じて自由に設定することができる。例えば骨膜は治療目的に応じて生体材料表面（片面、両面、内周、外周）全域または一部に部分的に装着しても良い。本発明の好ましい骨再生誘導材料の形態は、フィルム状の生体材料の表面に骨膜を前記手段により装着し、これらをチューブ状に丸めて骨欠損部位に骨膜が接するように固定できるようにした膜状の形態が好ましい。

また本発明の骨再生誘導材料の剛性率は 4〜 4 0 °Cにおいて 2 0 0〜 2 0 0 0 O M P aに設定するのが好ましい。 2 0 O M P a未満では剛性が低いため膜状の形態に適用するには柔らかすぎ、 2 0 0 0 O M P aを超えると剛性が高くなり膜状の形態には硬すぎるため骨膜を欠損部へ装着することが不可能となるためである。

本発明に使用する乳酸 Zダリコール酸/ _ε—力プロラクトン共重合体の製造方法は前述の通りである。

本発明の骨再生誘導材料に使用する共重合体としては、乳酸：グリコール酸： f 一力プロラクトンの糸且成モル比が 5〜 9 0 ： 3〜 7 5 ： 5〜4 0モノレ％の範囲である乳酸/ダリコール酸ノ_£一力プロラクトン共重合体であることが好ましいこの場合に、 ε —力プロラクトン含量が 5モル％未満では剛性が高く脆いため、骨膜の装着が困難であり、ポリマー切片により生体組織を損傷する可能性があり適当でない。一方、 4 0モル％を越えると必要な強度が得られず、また、生体分解吸収性が遅くなるため好ましくない。

また、共重合体中の乳酸含量及びグリコール酸含量は任意に変更することができるが、グリコール酸含量が 3モル％未満の場合、必要な分解速度が達成されず組織修復を阻害する問題が生じ、 7 5 %を越えると前述した分解切片による組織損傷を生ずることもあるので好ましくない。

さらに、共重合体中の乳酸含量は 5〜 9 0モル。 /₀の範囲であるが、この場合に乳酸含量が 5モル％未満では、必要な分解速度が達成されず骨組織の修復を阻害する。また、 9 0モル％を越えると剛性が高くなりポリマー切片により生体組織を損傷する可能性がある。

以下、本発明の癒着防止用生体材料について詳記する。

本発明に使用する乳酸/ダリコール酸 —力プロラクトン共重合体の製造方法は前述の通りである。

本発明に使用する共重合体としては、乳酸：グリコール酸： £—力プロラクトンとの組成モル比が 5〜 9 0 ： 3〜 7 5 ： 5〜4 0モル。 /₀の範囲である乳酸/グリコール酸/ _ε一力プロラクトン共重合体であることが好ましい。

この場合に、 ε—力プロラクトン含量が 5モル。 /₀未満では剛性が高く脆いため、ポリマ一切片により生体組織を損傷する可能性があり適用できない。一方、 4 0モル％を越えると必要な強度が得られず、また生体分解吸収性が遅くなるため好ましくない。

また、共重合体中の乳酸含量およびダリコール酸含量は任意に変更することができるが、グリコ一ル酸含量が 3モル。 /₀未満の場合、必要な分解速度が達成されず、組織修復を阻害するという問題が生じ、 7 5モル％を超えると前述した分解切片による組織損傷を生ずることもあるので好ましくない。

更に、共重合体中の乳酸含量は、 5〜9 0モル％の範囲であるが、この場合に乳酸含量が 5モル％未満では、必要な分解速度が達成されず組織の修復を阻害する。

また、 9 0モル％を越えると剛性が高くなりポリマ一切断により生体組織を損傷する危険性がある。

このようにして得られる乳酸/ダリコール酸/ ε -力プロラクトン共重合体の数平均分子量は 3 0 0 0 0〜 2 0 0 0 0 0であることが好ましい。共重合体の分子量がこの範囲を逸脱し、 3 0 0 0 0を下回ると乳酸、グリコ一ル酸等のモノマー、オリゴマーを多含するため、生体組織への刺激性が強くなり問題となるばかりでなく、加水分解を促進し強度低下を生じ、必要な期間の物性、癒着防止効果が得られない。また逆に、分子量が 2 0 0 0 0 0を越えると、加水分解速度が低下して骨組織修復を阻害することに加えて、かつリン酸カルシウムとの混合操作が困難となり、共重合体中におけるリン酸カルシウムの分散が不均一となる。

なお、本発明の目的を損なわない範囲であれば、少量の他の共重合体成分を含有してもよレ、。かかる共重合成分としては、 ]3—ヒドロキシ酪酸、 γ—プチロラクトン、 δ —バレロラクトン等ヒドロキシカルボン酸を構成する環状モノマーが例として挙げられる。

本発明で使用されるリン酸カルシウムとしては、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第二リン酸カルシウム等が例示される。本発明共重合体との関係に於いて、最も望ましいリン酸カルシウムは、共重合体との親和性がよく、生体内で吸収崩壊して新組織と置換され骨組織の再生、修復を促進するリン酸三力ルシゥムである。平均粒径としては、 0 . 1〜 2 0 0 μ mのリン酸カルシウムを用いることが好ましい。平均粒径 0 . 1 μ m未満では溶解速度が速いため十分な組織再建能を示さず、また材料の崩壊が促進され十分な骨組織修復、癒着防止効果を示さない。また、平均粒径 2 0 0 μ mを越えると溶解速度が遅くなり組織再建を阻害し、また材料表面に存在するリン酸カルシウムにより組織修復が遅延する。さらに、本発明の好ましいリン酸三カルシウムは 6 5 0〜 1 5 0 0 °Cで焼結されたリン酸三カルシウムである。リン酸三カルシウムは焼結することにより構造が安定化し高密度化するが、焼結温度が 6 5 0 °C未満では、リン酸三カルシゥム中に水和水が存在する不安定な構造となるため、複合化に際しポリマーの分解を促進する。また、 1 5 0 0 °Cを越えるとリン酸三カルシウムが分解し始め生体組織再建、骨組織修復、生体組織修復を阻害する成分が生成する。

本発明において、適切な強度及び分解性を有し組織再生に有効な生体材料、骨組織修復に有効な骨再生誘導材料、癒着防止材料を得るためには、リン酸カルシゥムと乳酸 Zグリコール酸 Z f —力プロラクトン共重合体との複合体、生体材料を製造する必要がある。複合体、生体材料は、例えば以下の方法により製造される。

リン酸カルシウムと乳酸グリコール酸ノ ε—力プロラクトン共重合体を共重合体の軟化点以上で加熱混練することにより製造される。加熱混練の条件は使用する乳酸 Ζグリコール酸 Ζ Ε—力プロラクトン共重合体の組成、分子量およびリン酸カルシウムの種類、物性などによって異なるため特定できないが、好ましくは、 5 0〜 2 5 0 °Cで、真空中、空気中あるいは窒素雰囲気下で行う。混練時間は 5〜 6 0分程度要する。加熱混練法以外の生体材料の製造方法としては、例えば乳酸 Zグリコール酸 Z E—力プロラクトン共重合体とリン酸カルシウムを溶媒中で混合した後に溶媒を除去する方法、固体混合後加圧プレスあるいは加温プレスする方法等がある。

リン酸カルシウムと乳酸 Zダリコール酸ノ ε —力プロラクトン共重合体はいかなる割合でも混合可能であり、得られる複合体は混合割合により引張り強度、分解速度等の物性が異なるが、一般的には、リン酸カルシウムと乳酸ノグリコール酸 / ε—力プロラクトン共重合体の混合割合が重量比で 1 ： 0 . 1〜 2 . 0であることが好ましい。乳酸 Ζグリコール酸/ Ε—力プロラタトン共重合体含有量が 0 . 1未満では複合体は脆くなり形態付与性及び維持安定性が低下する。また、乳酸ノグリコ一ル酸 Ζ ε —力プロラクトン共重合体含有量が ² . 0を越えると必要な強度、剛性が得られず、組織の誘導再生能、骨再生誘導材料、癒着防止材料としての機能が減少する。

また、本発明で得られる成形材料、骨再生誘導材料、癒着防止材料の特徴を損なわない範囲であれば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗炎症剤あるいは活性型ビタミン D 等のビタミン類、甲状腺刺激ホルモン等のポリぺプタイドのような生理活性物質等の薬剤を複合体に添加し、徐放化機能をもたせ組織再生、骨組織修復を促進させることもできる。更にまた、本発明の生体材料、骨再生誘導材料、癒着防止材料は、癒着防止膜、人工血管、神経修復誘導管としても使用することができる。このようにして製造された複合体、骨再生誘導材料は、キャスト、射出成形、押出成形、ホットプレス法等公知の方法により成形加工することができ、繊維、フィルム、ブロック、チューブ等任意の形態で使用することができる。また、溶媒からの凍結乾燥等により多孔質体とすることもできる。

また、本発明による生体材料、骨再生誘導材料、癒着防止材料は、温水に浸漬する等の方法により加熱することで簡単に変形することができ、複雑な患部への充填を容易に行うことができるという特徴を有する。生体への埋入、充填後、組織が再生、修復するまでの期間、複合体、生体材料は体温付近でもその形態、強度を保持しており、体重などの負荷がかかる部位への利用にも極めて有効である実施例

以下実施例を挙げて更に本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、特に断らない限り。 /₀は全て重量。 /₀を示す。

(実施例 1 )

Lーラクチド 2 2 0 gとグリコリド 3 5 gと E —力プロラクトン 4 5 gとをォクタン酸スズ 0 . O l gの存在下で、 1 0— ³ m m H gの減圧下 1 5 0 °Cで 2 4時間重合反応を行った。反応後、クロ口ホルムに溶解しメタノール中で析出させることにより精製処理を行い、 1 8 5 gの乳酸ノグリコール酸 ∑—力プロラクトン共重合体を得た。

このようにして得られた共重合体の数平均分子量は G P Cにより 1 2 0 0 0 0 であり、その組成は H— NM Rからモル比で乳酸：グリコール酸： ε—力プロラクドン = 80 : 1 5 : 5であった。

上記乳酸ダリコール酸 Ζ ε—力プロラクトン共重合体と 800°Cで焼成した平均粒径 1 μιηの ]3—リン酸三カルシウムとを 30/70重量比で、 200°Cで 1 0分間加熱混練した。強度試験の結果、組成は均一で骨強度に近く、曲げ強度は 70 MP a、ヤング率は 25 G P aを持つ複合体が得られた。細胞培養実験の結果、複合体に使用したリン酸三カルシウム、乳酸/ダリコール酸 Z ε —力プロラクトン共重合体とも複合化前の生体に対する特性を保持していた。

(実施例 2〜 9 )

組成の異なる乳酸ノグリコール酸 / ε—力プロラクトン共重合体を合成し、表 1〜 2に示す割合で異なる物性のリン酸カルシウムと混合して複合化し、生体材料を製造した。その結果を表 1〜2に示す。なお、数平均分子量は略 90000 〜 1 20000である。

注） LA- 丄 -乳酸、 GA' · ·ク"リコ-ル酸、 Cし' —カフ。ロラクトン表 2

<生体組織誘導能評価〉

実施例 2 ~ 4で製造した生体材料をホットプレスにより厚さ約 2 0 0 / mのフィルムに成形し、エチレンォキサイド滅菌後、犬の下顎骨の人工欠損に移植した。その結果、約 4週間で複合体フィルムが消失し、約 1 2週間で欠損部分が再建された。

(比較例 1 )

実施例 1 と同様の方法で、乳酸：グリコール酸 = 8 0 ： 2 0の数平均分子量 1

0 0 0 0 0の二元共重合体を合成した。これを 8 0 0 °Cで焼成した平均粒径 1 μ mの α —リン酸三カルシウムと 7 0ノ3 0重量比で 2 0 0 °C、 1 0分間加熱混練して複合体を合成した。

得られた複合体は剛性が高く脆いため、成形が困難、即ち、形態が維持できなかった。

(比較例 2 )

比較例 1と同様にして乳酸： ε—力プロラクトン = 7 0 : 3 0の数平均分子量

1 1 0 0 0 0の二元共重合体を合成し、比較例 1と同様の方法で複合体を合成した。この複合体をホットプレスにより厚さ約 2 0 0 μ mのフィルムに形成し、ェチレンォキサイド滅菌後、犬の下顎骨の人工欠損に移植した。約 1 2週間後観察した結果、複合体の分解速度が遅く組織再生が阻害されていた。

(実施例 1 0 ) 骨組織誘導能評価

L—ラクチド 220 gとグリコリド 35 gと E —力プロラクトン 1 96 gとをオクタン酸スズ 0. 0 1 gの存在下で 1 0—³mmHgの減圧下 1 50。Cで 24時間重合反応を行った。反応後、クロ口ホルムに溶解しメタノール中で析出させることにより精製処理を行い、 273 gの乳酸/ダリコール酸 Z ε _力プロラクトン共重合体を得た。

このようにして得られた共重合体の数平均分子量は G PCにより 1 00000 であり、その組成（モル比）は H— NMRからモル比で乳酸 Zグリコール酸 Z ε —力プロラクトン =65/8/27であった。

この乳酸 Ζグリコール酸 _£一力プロラクトン共重合体と 800°Cで焼成した平均粒径 1 0 μ mの ]3—リン酸三カルシウムとを表 3に示す割合により 1 80°C で 1 0分間加熱混練して複合化した。

このようにして得られた生体材料をホットプレス法により成形加工し、 200 / mの厚さを有するフィルムを製造し、エチレンオキサイド滅菌を行った。物性試験の結果を表 3に示す。表 3

細胞培養実験の結果、前記フィルム状の生体材料に使用したリン酸三カルシゥム、乳酸/ダリコール酸/ E —力プロラクトン共重合体の双方とも複合化前の生体に対する特性を保持していた。

犬の 20 mmの脛骨骨欠損の人工欠損動物モデルを用いて評価を行った。欠損部より採取した骨膜を前記フィルム状の生体材料の表面に縫着して膜状の骨再生誘導材料を作製し、この骨再生誘導材料を骨膜が骨欠損部位に接するようにチューブ状に丸めながら、吸収性縫合糸により欠損部を覆うように移植を行い、創外固定器により固定して骨再生経過を X線等により観察した。

その結果、 X線写真観察により移植後 4週間で骨再生誘導材料が消失し、欠損部分の骨が早期に再生誘導されることが観察された。移植後 8週に創外固定器のワイヤーを一部カットしても歩行可能となった。 12週後、切開して目視により骨再生誘導材料の消失、骨欠損部の再生が確認された。 24週経過後、創外固定器を撤去した状態で完全歩行可能となった。

(比較例 3 )

実施例 1 0と同様の方法で、乳酸：ダリコール酸 = 80 : 20の数平均分子量 1 00000の二元共重合体を合成した。これを 800°Cで焼結した平均粒径 1 μ の α—リン酸三カルシウムと 70/30の重量比で 200°C、 1 0分間加熱混練して複合体を合成した。

得られた複合体は剛性が高く脆いため、成形が困難であり、吸収性縫合糸により骨膜を装着することも不可能であった。

(比較例 4)

比較例 3と同様にして乳酸： E —力プロラクトン = 70 ： 30の数平均分子量 1 1 0000の二元共重合体を合成し、比較例 3と同様の方法で複合体を合成した。この複合体をホットプレスにより厚さ約 200 μ mのフィルムに形成し、ェチレンォキサイド滅菌後、骨膜を吸収性縫合糸により装着して犬の脛骨骨欠損部に移植した。 12週後、切開して目視により複合体の分解速度が遅く残留物が観測され、骨欠損部の再生が阻害されていた。

(実施例 1 1 )

Lーラクチド 21 0 gとグリコリド 3 5 gと f —力プロラクトン 53 gとをォクタン酸スズ 0. O l gの存在下で、 1 0-³mmHgの減圧下 1 50°Cで 24時間重合反応を行った。反応後、クロ口ホルムに溶解しメタノール中で析出させる間重合反応を行った。反応後、クロ口ホルムに溶解しメタノール中で析出させることにより精製処理を行い、 1 8 0 gの乳酸/グリコール酸 Z E—力プロラクトン共重合体を得た。

このようにして得られた共重合体の数平均分子量は G P Cにより 1 1 0 0 0 0 であり、その組成（モル比）は H— NMRからモル比で乳酸：グリコ一ル酸： f —力プロラクトン = 7 8 ： 1 5 ： 7であった。

上記乳酸 Zグリコ一ル酸 £一力プロラクトン共重合体と 8 0 0 °Cで焼成した平均粒径 1 μ mの ]3—リン酸三カルシゥムとを 3 0ノ7 0重量比で、 2 0 0 °C で 1 0分間加熱混練した。強度試験の結果、組成は均一で、曲げ強度は 6 8 MP _a、ヤング率は 2 5 G P aを持つ複合体が得られた。細胞培養実験の結果、複合体に使用したリン酸三カルシウム、乳酸/ダリコール酸 ZE—力プロラクトン共重合体とも複合化前の生体に対する特性を保持していた。

(実施例 1 2〜 1 7 )

組成の異なる乳酸ノグリコール酸 f —力プロラクトン共重合体を合成し、表 4〜 5に示す割合で異なる物性のリン酸カルシウムと混合して複合化し、癒着防止材料を製造した。その結果を表 4〜 5に示す。なお、共重合体の数平均分子量は略 9 0 0 0 0〜1 2 0 0 0 0である。表 4

共重合体組成 ]3—リン酸複合体組成材料特性

モル比 (モル⁰ /0) 三カルシウム (重量比）

施

例

し A GA Cし平均焼成 |3—り共重合曲げ強度ヤンク"率

粒径温度ん酸三体 (MPa) (GPa) 、μ m) (。c) カルシウム

1 2 35 48 17 1 800 70 30 30 3

1 3 75 20 5 1 1200 70 30 60 18

1 4 75 20 5 100 800 70 30 65 20

1 5 62 7 31 1 800 70 30 50 5 表 5

<癒着防止材料の評価 >

実施例 1 1〜 1 7で製造した癒着防止材料をホットプレスにより厚さ約 1 0 0 μ mのフィルムに成形した後、エチレンオキサイドガスで滅菌した。ィヌ（体重約 1 0 k g ) の腸管の一部（5 X 5 c m) を剥離し、剥離した部分に癒着防止材料を縫合により固定した。 4週間、 8週間後に切開して目視により癒着の有無を調べた結果、いずれの癒着防止材料も術部は癒着することなく、組織の修復が認められた。

(比較例 5 )

実施例 1 1と同様の方法で、乳酸：ダリコール酸 = 7 0 : 3 0の数平均分子量 1 0 0 0 0 0の二元共重合体を合成した。これを 8 0 0 °Cで焼成した平均粒径 1 μ mの α—リン酸三カルシウムと 7 0ノ3 0重量比で 2 0 0 °C、 1 0分間加熱混練して複合体を合成した。この複合体をホットプレスにより厚さ約 1 0 0 μ πιのフイルムに成形したが、複合体の剛性が高く脆いため、縫合時に破断した。

(比較例 6 )

比較例 5と同様にして乳酸： _Ε —力プロラクトン = 7 0 : 3 0の数平均分子量 1 1 0 0 0 0の二元共重合体を合成し、比較例 5と同様の方法で複合体を合成した。この複合体について、前記 <癒着防止材料の評価 >の評価方法で評価したところ、 8週問後に切開して観察した結果、複合体の分解速度が遅く組織の修復を阻害した。

発明の効果

本発明で得られるリン酸カルシウムと乳酸/ダリコール酸 Ζ ε—力プロラクトン共重合体を含有してなる生体材料は、生体適合性に優れ、適正な強度および分解速度を有する組織再生に有効な材料である。この生体材料を硬組織または軟組織の再建材料として使用すると、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、組織の再生にともなって生体内に吸収されるため組織再生を阻害することがない。また残留物による異物反応を示すこともない。

また、本発明で得られるリン酸カルシウムと乳酸/グリコール酸 Ζ Ε—力プロラクトン共重合体を含有してなる複合体に骨膜を装着させた骨再生誘導用生体材料は、生体適合性に優れ、適切な剛性及び分解速度を有し、治療部位の形状に応じて任意に調整でき、生体内で該複合体が徐々に分解しリン酸カルシウムを放出し、しかも骨再生時においては治療部位と外部との隔壁になり、周囲軟組織からの繊維芽細胞の侵入を阻止し骨再生に有利な環境を形成すると同時に、骨膜より造血性細胞と該複合体よりリン酸カルシウムを供給して骨再生を促し、骨再生後は生体内で代謝もしくは骨の一部となるので、従来法では完全な治療が不可能とされた大きな骨欠損部の治療にも使用可能であり、骨組織の再生治療に有効に使用することができる。

更に、本発明の癒着防止用生体材料は、リン酸カルシウムが乳酸 Ζグリコール酸 ^一力プロラクトン共重合体のカルボニル基に配位した構造となっているため、共重合体の分解に伴って生成される酸が、リン酸カルシウムの生体内分解により中和されることにより、材料強度は維持される。従って、生体内で中性の特性を示すため、生体組織の損傷が極めて少なく、またその強度も高いことから癒着防止材料として適するものである。

例えば、本発明で使用した共重合体のみを膜厚 3 0 0 μ ιηで 3 7 °Cの生理食塩液中に 4週間浸漬すると溶液 p Hは 3〜 4を示すが、本発明の癒着防止材料では p H 6 . 5〜 7と中性を維持している。またその引っ張り強度も前者の共重合体のみでは 2週間以内に必要な強度が低下するにも拘わらず、本発明の材料ではその強度は 1 2週問以上も維持が可能である。従って、本発明の癒着防止材料は、生体組織の修復を阻害することがなく、適用部位の癒着に適合した分解速度を有するものである。

一般的に、生体組織の形状は複雑であるが、乳酸 Zグリコール酸ノ E—力プロラクトン共重合体の組成および分子量を調節することにより、可撓性から高強度にいたる各種の材料が製造できるため、本発明癒着防止材料は、組織の圧迫により破壊されることなく、組織に密着した固定が可能となり優れた癒着防止効果を発揮する。

即ち、本発明の癒着防止用生体材料を生体内で使用した場合、組織が修復するまでの期間、その強度を維持し、生体組織の修復に伴って徐々に生体内に吸収されるため、広範囲な部位への適用が可能な癒着防止材料となる。

本発明の癒着防止用生体材料は、生体適合性に優れ、適正な強度および分解速度を有するため優れた組織修復能を有し、組織が修復されるまでの期間、形状、強度を維持し、組織の修復にともなって生体内に吸収されるため組織同士の癒着を防止し、異物反応を引き起こす残留物の存在もなレ、優れた材料である。

Claims

請求の範囲

1. リン酸カルシウムと、乳酸 Zグリコール酸/ E—力プロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料。

2. 生体材料が骨再生誘導用生体材料または癒着防止用生体材料である請求項 1に記載の生体材料。

3. 共重合体の ε—力プロラクトン含量が 1〜4 5モル％である請求項 1に記載の生体材料。

4. リン酸カルシウムと、乳酸/ダリコール酸 Ζ ε—力プロラクトン共重合体とを含有してなる生体材料に、骨膜を装着したことを特徴とする骨再生誘導用生体材料。

5. 生体材料に、骨膜を縫合または接着により装着したことを特徴とする請求項 4に記載の骨再生誘導用生体材料。

6. 骨再生誘導用生体材料の剛性率が 4〜 40 °Cにおいて 200〜 20000 MP aであることを特徴とする請求項 4又は 5に記載の骨再生誘導用生体材料。

7. 生体材料において共重合体の組成モル比が乳酸：グリコール酸： E —カプロラクトン = 5〜 90 ： 3〜7 5 ： 5〜40モル％の範囲であることを特徴とする請求項 4〜 6のいずれかに記載の骨再生誘導用生体材料。

8. リン酸カルシウムと、乳酸：グリコール酸： ∑—力プロラクトンとの組成モル比が 5〜 90 ： 3〜75 ： 5〜40モル。 /。の範囲である乳酸 Zグリコール酸 / I 一力プロラクトン共重合体とを含有してなる癒着防止用生体材料。

9. リン酸カルシウムと共重合体の割合が重量比で 1 ： 0. 1〜2. 0である請求項 1〜 8のいずれかに記載の生体材料。

10. 生体材料がリン酸カルシウムと共重合体とを溶融混合させたものである請求項 1〜 9のいずれかに記載の生体材料。

11. 溶融混合温度が 50〜 250 °Cである請求項 1 0に記載の生体材料。

12. 共重合体の数平均分子量が 30000〜 200000である請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の生体材料。

13. リン酸カルシウムがリン酸三カルシウムである請求項 1〜 1 2のいずれかに記載の生体材料。

14. リン酸三カルシウムが 0 . 1〜 2 0 0 μ mの粒径である請求項 1 3に記載の生体材料。

15. リン酸三カルシウムが 6 5 0〜 1 5 0 0 °Cで焼結したものである請求項 1 3又は 1 4に記載の生体材料。