WO2001010843A1 - 4-(substituted phenyl)-5-halopyrimidine derivatives and herbicides containing the same as the active ingredient - Google Patents

4-(substituted phenyl)-5-halopyrimidine derivatives and herbicides containing the same as the active ingredient Download PDF

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WO2001010843A1
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Masashi Kishida
Fumihiko Ohno
Bunji Natsume
Shinji Kawaguchi
Noriko Katagiri
Osamu Ikeda
Hahime Motegi
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Mitsubishi Chemical Corporation
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    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative, a herbicide containing the same as an active ingredient, and an intermediate effective for producing the derivative.
  • Desirable herbicide conditions include having a high herbicidal effect at a low dose, having a broad herbicidal spectrum, having an appropriate residual effect, and having sufficient safety for crops, etc.
  • many of the existing herbicides do not fully satisfy these conditions.
  • various studies have been made to solve such problems relating to herbicides. For example, as a compound having a structure having a nitrogen-containing hetero ring and a substituted phenyl group, a tetrahydrophthalimid ring has been proposed.
  • Various studies have been made to use a compound having a structure in which a phenyl group is bonded to an N atom as an active ingredient of a herbicide.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a high herbicidal activity, a broad herbicidal spectrum, and high safety for crops. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivatives and their herbicidal activity in order to solve the above-mentioned problems of the herbicides. As a result, it was found that a phenyl group having a specific substituent was found.
  • 5-Halopyrimidine derivatives which are substituents at the 4-position of the pyrimidine ring, are particularly characterized by a substituent on the pyrimidine ring and a substituent on the phenyl group. It has been found that a 5-halopyrimidine derivative, which is a certain combination, has a high herbicidal effect and shows sufficient safety for some important crops, thereby completing the present invention.
  • the 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to the present invention is represented by the general formula (I).
  • j and k both indicate 0, or one of them is 0 and the other is 1. Among these, it is preferable that both j and k are 0.
  • Z is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • R 1 and R 2 are each independently the following groups:
  • a 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by 1 NR 4 —, and the above R 4 is a hydrogen atom; or a linear or branched alkyl group, It is an alkenyl group or an alkynyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom; or a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (the above substituents include a halogen atom and an alkoxycarbonyl group. ). ).
  • alkyl group alkenyl group and alkynyl group in R 1 and R 2
  • lower groups having 8 or less carbon atoms are preferred, and those having 6 or less carbon atoms are particularly preferred.
  • R 1 is preferably 1) a halogen atom, 2) a linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (as the substituent, a halogen atom and a hydroxyl group are preferred) . cited), or 3) - group (wherein represented by a i- R 3a, a 1 are as defined above, R 3a is (c port) alkyl group, an alkenyl or alkynyl group And more preferably a Ci—C 6 alkyl group, a C!
  • —C 6 haloalkyl group or a group represented by one A la —R 3b (where A la is an oxygen atom, A sulfur atom or —NH—, and R 3b is a C 6 alkyl group or a C i —C 6 haloalkyl group.) And particularly preferably, a C 3 alkyl group, a haloalkyl group, or an alkoxy group. And a group selected from a haloalkoxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkylthio group, and more preferably a hydrogen atom, a Ci—C 6 alkyl group, a Ci—C 6 alkoxy group or a C—C 6 group. O, particularly preferably a hydrogen atom o
  • Ar is a group represented by the following general formula (Ar-1) or (Ar-2).
  • Y is a hydrogen atom or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or It is a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • X is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a cyano group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 5 is 1) a hydrogen atom; 2) a linear or branched alkyl group which may be optionally substituted (the above substituent includes a halogen atom, an acyloxy group and an alkoxy group. An alkylenedioxy group may be bonded to the same carbon of the group); 3) a nitro group, or 4) a compound represented by the following formulas (II) to (IV):
  • a 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by —NR 7 —
  • R 7 is 1) a hydrogen atom; 2) an optionally substituted straight-chain, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group (the above substituents include a halogen atom, an alkoxy group And phenyl groups). 3) acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, 2-methylbutyryl, hexanoyl, 2,2-dimethylbutyryl, 2-ethylbutyryl, 2-methylvaleryl, 3-methylvaleryl An acyl group such as a 4-methylpareryl group;
  • alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, proviroxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group;
  • R 6 is 1) a hydrogen atom; 2) a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (the above substituent is a nitrogen atom, a cyano group , An alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, a phenyl group and a 3- to 6-membered heterocyclic group.);
  • acyl group such as a 4-methylvaleryl group
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Atoms; linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl; or acetyl, propionyl, It is an acyl group such as a butyryl group and an isoptyryl group.
  • W 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 11 —
  • R 1 1 is hydrogen;.
  • R 1 Q is: 1) a hydrogen atom
  • An acyl group, an acyloxy group, a group represented by C ( 0) OR 12 (wherein, R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, ), A phenyl group, and
  • T is an oxygen atom or a group represented by N—OR 6 (wherein R 6 has the same meaning as in the general formula (II)); R 15 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • alkyl group alkenyl group, the alkynyl group, Ashiru group, Ashiruokishi group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an alkyl Chiomoto, an alkylsulfonyl group, ⁇ Luque sulfonyl sulfonyl group, carbon Lower ones having a number of 8 or less are preferred, and those having 6 or less carbon atoms are particularly preferred.
  • R 5 is preferably 1) a hydrogen atom; 2) a linear or branched alkyl group which may be arbitrarily substituted (the above substituents include a halogen atom, an acyloxy group and an alkoxy group. An alkylenedioxy group may be bonded to the same carbon of the alkyl group.); 3) a nitro group, or 4) a group represented by the following formulas (II) 'to (IV)'.
  • ⁇ represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, or a group represented by —NR 7a — (wherein, R 7a represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl Group, an alkoxycarbonyl group, or an (c) alkylsulfonyl group.).
  • R 6a is 1) a hydrogen atom; 2) optionally substituted, linear, branched or branched Is a cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group (the substituents include a halogen atom, a cyano group, and a phenyl group);
  • W la is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 1 la — (where R R la represents a hydrogen atom or an alkyl group).
  • R 1Qa is a hydrogen atom; a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl, or alkynyl group; or an alkyl group substituted with a phenyl group.
  • L has the same meaning as described in the general formula (III), and W 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 11 lb— (in the formula, ,: R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group.).
  • T 1 is an oxygen atom or a group represented by N—0R 6b (in the formula, R 6b is a hydrogen atom; a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group, or An alkynyl group; an alkoxycarbonylalkyl group, an alkenyloxycarbonylalkyl group or a carboxyalkyl group), and R 15 has the same meaning as that in the above formula (IV).
  • R 5 is particularly preferably a hydrogen atom or a group represented by the following general formulas (II) '' to (IV).
  • a 2b is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 7b — (where R 7b is a hydrogen atom, a C ⁇ —C 6 alkyl group Or 1 C 6 alkylsulfonyl group.), And particularly preferably an oxygen atom.
  • R 6b is, CI- (iii port) alkyl C 6, C 2 - (C port) alkenyl group C 6, C 2 - alkynyl group C 6, C 3 - cycloalkyl group C 6, C 2 — A C 6 alkyl group or a group represented by the general formula (V) ′.
  • W lb is an oxygen atom or a group represented by one NR 1 le — (wherein, R l lc is a hydrogen atom or a C i —C 4 alkyl group) R 8a is a hydrogen atom or a C i —C 4 alkyl group, R 9a is a hydrogen atom or a methyl group, R 10d is a Ci—C 6 alkyl group, C 2 — C 6 alkenyl group or C 3 —C 6 cycloalkyl group.)
  • W 2a is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR l ld — (wherein, R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, Or a C i -C 4 alkoxy group.).
  • R 1 Qc is a hydrogen atom, an alkyl group of Ci—Cs, C 2 Alkenyl group -c 6, c 2 - alkynyl group c 6, c 3 - a cycloalkyl group c 6,
  • R 1Qe is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group.
  • R 13 and R 14 R 13 is preferably a hydrogen atom
  • R 14 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • T 2 is a group represented by N—OR 6e (where R 6c is a C 6 alkyl group, C 2 —C 6 alkenyl group, C 2 — C 6 alkynyl group or C 3 -C 8 alkoxycarbonylalkyl group
  • R 6 is Ru synonymous der and R 6 in the general formula (II).
  • a hydrogen atom; or a chain, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted, and particularly preferably a Ci—C 6 ) alkyl group, (iii port of C 2 -C 6) alkenyl group, C 2 - alkynyl group C 6, C 3 - cycloalkyl group C 6, or CH (with R 8a) C ( 0) oR 1Qc Wherein R 8a is a hydrogen atom or a C i -C 4 alkyl group, and R 10c is a C -C 6 alkyl group.
  • U is a group represented by an oxygen atom, a sulfur atom or —NH—, preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and particularly preferably an oxygen atom.
  • n is 0 or 1, and preferably 1.
  • the 2,4-dihalophenylboric acid derivative represented by the following general formula (VI) is an important intermediate for synthesizing the compound (I) of the present invention, and is a novel compound.
  • X 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • Y 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • R 16 is a hydrogen atom; or a linear or branched alkyl group, or two R 16s taken together to form an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, or the like. May form an alkylene group.
  • a lower alkyl group having 6 or less carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 4 or less carbon atoms is particularly preferable.
  • the alkylene group preferably has 2 to 8 carbon atoms, and particularly preferably has 2 to 6 carbon atoms.
  • R 16 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 17 is a group excluding the hydrogen atom and the methoxy group from the groups exemplified as R 5 above, and is preferably an alkyl group, a haloalkyl group, a nitro group, a group represented by —A 2c —R 6c (Wherein, A 2e is an oxygen atom or a sulfur atom, and R 6e is substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, haloalkyl group, or 1-2 phenyl groups.
  • R 6 is a group other than a methyl group.
  • a formyl group or a group represented by the following general formula (VI I)
  • R 18 and R 19 each independently represent an alkyl group, and R 18 and R 19 And may form a C 2 -C 8 alkylene group.).
  • the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group is preferably a lower group having 8 or less carbon atoms, particularly preferably a group having 6 or less carbon atoms.
  • 3-dimethylbutyl group 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group ;
  • Hydroxymethyl group 1-hydroxyxethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 1-hydroxybutyl group, 1-hydroxypentyl group, 1-hydroxyhexyl group;
  • Acetyloxymethyl group 1- (acetyloxy) ethyl group, 2- (acetyloxy) ethyl group, 1- (propionyloxy) ethyl group, 2- (propionyloxy) ethyl group, 2- (butyryloxy) ethyl group Group, 2- (isobutyryloxy) ethyl group, 2- (valeryloxy) ethyl group, 2- (isovaleryloxy) ethyl group, 2- (bivaloyloxy) ethyl group, 2- (acryloyloxy) ) Ethyl group, 2- (propioyloxy) ethyl group, 2- (methacryloyloxy) ethyl group, 2- (crotonyloxy) ethyl group, 3- (acetyloxy) propyl group, 41- (acetyloxy) group Butyl group, 5- (acetyloxy) pentyl group; methoxy
  • 2,2,2-Trifluoroethoxycarbonylmethyl group 1- (2,2,2-Trifluoroethoxycarbonyl) ethyl group, 1-Methyl-1- (2,2,2-Trifluoro Ethoxycarbonyl) ethyl group;
  • Propargyloxycarbonylmethyl group 1- (propargyloxycarbonyl) ethyl group, 1-methyl-1- (propargyloxycarbonyl) ethyl group; carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxy-1-methylethyl group;
  • Methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group isopropoxymethyl group, butoxymethyl group, 2-methoxyxyl group, 2-ethoxyxyl group, 2-propoxyethyl group, 2-isopropoxyethyl group, 2-butoxyethyl group , 3-methoxypropyl group, 4-methoxybutyl group, 5-methoxypentyl group; Dimethoxymethyl group, diethoxymethyl group, dipropoxymethyl group, diisopropoxymethyl group, dibutoxymethyl group, bis (pentyloxy) methyl group, bis
  • Ethylenedioxymethyl group trimethylenedioxymethyl group, tetramethylenedioxymethyl group, benzenemethylenedioxymethyl group, hexamethylenedioxymethyl group;
  • 2-oxopropyl group 1-methyl-2-oxopropyl group, 1-methyl-2-oxobutyl group, 1-ethyl-2-oxopropyl group, 1-propyl-2-oxopropyl group;
  • Benzyl group 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, 1-methyl-1-phenylphenyl group, diphenylmethyl group;
  • 2-cycloprobenyl group 2-cyclobutenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group;
  • 2-chloroallyl group 2-bromoallyl group, 3- Chloroallyl group, 3-bromoaryl group, 2,3-dichloroallyl group, 3,3-dichloroallyl group, 2-chloro-2-butenyl group, 3-chloro-2-butenyl group;
  • Ethynyl 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 _Pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl group, 5-hexynyl group.
  • 3- to 6-membered heterocyclic group described in the above description of the substituent include, for example, those containing 13 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms shown below. Is mentioned.
  • substituents R 5, R 6, 13 ⁇ 4 7 and 1 1 (but if a groups including phenyl group or a 3-6 membered double ring group, the phenyl group and the heterocyclic group, a fluorine atom Halogen atoms such as, chlorine, bromine, and iodine; Ci—C 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl; C i -C 4 haloalkyl group such as trifluoromethyl group; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy ⁇ alkoxy group of CI- C 4 such groups; Asechiruokishi group, a propionyloxy Ruo alkoxy group, Puchiriruokishi group, I Sobuchiriruokishi group, Bruno Rerir
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to any of the following production methods.
  • Manufacturing method (1) R 2 N person Ar
  • J is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; a lower alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyloxy group.
  • a lower haloalkylsulfonyloxy group such as a trifluoromethylsulfonyloxy group; or an arylsulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group, wherein K is — B (OR 16 ) 2 (R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 16 may be taken together to form an alkylene group.
  • -Sn (R 20 ) 3 R 20 is an alkyl group Represents a group.
  • -M 1 M 1 represents a monovalent metal atom such as lithium and sodium
  • — M 2 — Q M 2 represents a divalent metal such as magnesium, zinc and copper
  • Q represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. Represents a halogen atom.
  • the process comprises the steps of: pyrimidines (VI II); substituted phenylboronic acids; substituted phenyltrialkyltins; substituted phenylmetal halides such as substituted phenyl Grignard reagents or substituted phenyl zinc halides.
  • the compound (I-A) of the present invention is produced by coupling the compound (IX) with the compound (IX).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound used in the reaction is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents of the compound (IX) to 1 equivalent of the compound (VIII).
  • the above reaction is preferably performed in a solvent.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; —Dimethylformamide, N-Methylpyro Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane ⁇ beauty mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the
  • the above reaction is optionally used in combination with 1) a metal or metal complex catalyst, and 2) a base.
  • metal or metal complex catalyst examples include metals such as nickel, iron, ruthenium, cobalt, rhodium, iridium, palladium, and platinum; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium.
  • the amount of the metal or metal complex catalyst to be used is generally 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, per 1 equivalent of compound (V
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Biridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-Jetylaniline, 41- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene, 1,5-diazabicyclo [4. 3.
  • Nitrogen-containing organic bases such as octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, and carbonic acid Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as calcium; sodium bicarbonate, alkaline metal bicarbonates such as hydrogencarbonate lithium; sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, etc. Metallic alcohols and the like.
  • the amount of the base to be used is generally up to 5 equivalents, preferably up to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (VIII).
  • phase transfer catalyst may be added to the reaction system.
  • the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is generally within 2 equivalents, preferably within 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (VIII).
  • the compound (I-C) or (I-D) of the present invention is produced by halogenating the compound (I-B) of the present invention.
  • the inventive compound (IB) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • a halogenating agent is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the temperature is usually in the range of 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the halogenating agent to be used include fluorine, chlorine, bromine, iodine, N-methyl succinimide, N-prosuccinimide, N-succinimide, sulfuryl chloride and the like.
  • the amount of the halogenating agent is 1.0 to 5.0, preferably 1.0 to 2.5 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (IB).
  • Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane Ethers; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; water; and a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (IB).
  • a radical initiator may be used, if necessary.
  • the radical initiator to be used include dibenzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile (AIBN), and the like.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • the amount of the radical initiator to be used per one equivalent of the compound (IB) is used. Is from 0.005 to 0.2 equivalent, preferably from 0.001 to 0.1 equivalent.
  • the compound (I-E) of the present invention is produced by reacting the compound (I-C) of the present invention with a lower carboxylic acid or a lower carboxylic acid salt.
  • the inventive compound (I-C) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (2).
  • the above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence or absence of a base, usually at a temperature in the range of 0 to 200 ° C; preferably 0 to 150 ° C.
  • a base usually at a temperature in the range of 0 to 200 ° C; preferably 0 to 150 ° C.
  • the lower carboxylic acid or carboxylate include acetic acid, propionic acid, butyric acid, sodium salt and potassium salt thereof, and the amount of the compound (I-C) is 1 equivalent to 1 equivalent. 0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to: L. 5 equivalents.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate and the like.
  • Metal hydrides such as sodium hydride and the like; and the amount of compound (I-C) is 1.0 to 3. It is 0 equivalent, preferably 1.0 to 1.5 equivalent. However, when a carboxylate is used, a base need not be used.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone; Non-dimethyl sulfoxide, sulfolane, pyridine, etc. Water, and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of solvent used is usually within 100 times the weight of compound (I-C), Or 150 times,
  • the compound (IG) of the present invention is produced by nitrating the compound (IF) of the present invention.
  • the inventive compound (IF) can be produced by the above-mentioned production method (1).
  • the above reaction is carried out by reacting a ditoxin with a solvent at a temperature of usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 80 ° C. in a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • nitrifying agent examples include a mixture of nitric acid or nitrate (sodium nitrate, potassium nitrate, etc.) and sulfuric acid, nitric acid, acetyl nitrate, nitrodimethyltetrafluoroborate, nitronium trifluoromethane sulfonate. And those commonly used as nitro-lumping agents.
  • the amount of the nitrating agent to be used is generally 1.03.0 equivalents, preferably 1.02.0 equivalents, per 1 equivalent of compound (IF).
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • suitable solvents to be used include sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane). Nitroalkanes (nitromethane, etc.), and mixed solvents of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (IF).
  • R 22 represents an alkyl group substituted with an alkyl group, an alkenyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group. Shown.
  • the compound of the present invention is converted into a substituted phenol (I-I) by cleaving the ether bond of the substituted phenyl ether (I-H).
  • the substituted phenyl ethers (IH) can be produced by the production method (1).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of an acidic reagent, at a temperature of usually ⁇ 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 150 ° C.
  • the acidic reagent include brenstead acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid; and Lewis acids such as aluminum trichloride, boron trichloride, and boron tribromide.
  • the amount of the acidic reagent used is usually 1 to 100 equivalents to 1 equivalent of the compound (I—H).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, Non-protonic polar solvents such as N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 150 times, the weight of the compound (I-H). Manufacturing method (6)
  • the substituted anilines (I-J) are produced by reducing the nitro compound (I-G) in the compound of the present invention.
  • the inventive compound (IG) can be produced by the above-mentioned production method (1) or (4).
  • the above-mentioned reduction reaction is usually carried out at 20 to 200 ° in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a metal or metal compound and an acidic reagent. , Preferably in a temperature range of 50 to 150 ° C.
  • Examples of the above-mentioned metal or metal compound include metals or metal compounds usually used for the reduction reaction of a nitro group, such as iron, zinc, tin, and tin (II) chloride.
  • the amount of the metal or metal compound to be used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (IG).
  • the acidic reagent examples include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the amount of the acid reagent to be used is usually 0.01 to 20 equivalents per 1 equivalent of the compound (IG). The amount is preferably 0.01 to 10 equivalents.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .
  • Jethyl ether diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahi Ethers such as drofuran and dioxane
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • Nitriles such as cetonitrile
  • non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and sulfolane
  • organic acids such as acetic acid; water; and two or more of these A mixed solvent and the like can be mentioned.
  • the above reaction is carried out using sodium sulfide, sodium hydrosulfide, sodium dithionite, ammonium sulfide, a hydrogen / metal catalyst (palladium-carbon, platinum
  • a hydrogen / metal catalyst palladium-carbon, platinum
  • Other reduction methods, such as carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney-nickel, etc., can be used.
  • This production method is by transposition of the substituted benzoic acids of the present invention compounds (iota-kappa) after induced to acid azides and Isoshiana one DOO acids, which is reacted with an alcohol (R 23 - ⁇ ) Is converted to substituted phenylcarbamic acid esters ( ⁇ -L).
  • the substituted benzoic acids ( ⁇ - ⁇ ) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the reaction is in a solventless or in a solvent inert to the reaction, azide, a base, and alcohols - the presence of (R 23 OH), usually one 20 ⁇ 200 ° C, preferably 20 ⁇ 0.99 ° It is performed in the temperature range of C.
  • the azidating agent examples include diphenyl phosphorodiazide, trimethinoresilyl Azide, sodium azide and the like can be mentioned, and the amount of the compound to be used is generally 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of compound (I—).
  • the amount of the compound to be used is generally 1.0 to: L00 equivalent, preferably 1.0 to 5.0 equivalent per 1 equivalent of compound (I-K).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbiamide
  • Non-protonic polar solvents such as don, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc .; water; and a mixed solvent of two or more thereof, and preferably alcohols which are reaction reagents.
  • the present production method is characterized in that the substituted phenylcarbamic acid esters (I-L) Is converted to substituted anilines (I-J).
  • the substituted phenyl carbamates (I-L) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (7).
  • the above reaction is carried out in the presence of water, usually under acidic or alkaline conditions, usually at a temperature of from 20 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • examples of the acidic reagent used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like.
  • the amount of the compound used is usually the compound (I-J). With respect to 1 equivalent, 1.0 to: L 00 equivalent, preferably 1.0 to 10.0 equivalent.
  • the base used may be an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal hydroxide such as sodium carbonate, carbonated calcium carbonate, calcium carbonate or the like.
  • the amount of the compound used is usually 1 equivalent of the compound (I-J). It is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 10.0 equivalents.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, N-dimethylformamide, N-methylvinylidone, dimethylsulfoxide, sulfolane
  • Non-protonic polar solvents such as acetic acid Organic acids; water; and mixed solvents of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-J).
  • a sulfoxide (I-N) is produced by oxidizing a sulfide (IM) in the compound of the present invention.
  • the sulfides (I-M) can be produced, for example, by the production method (1).
  • the above reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of an oxidizing agent, usually at a temperature of from 20 to 200 ° C (preferably from 0 to 150 ° C).
  • the oxidizing agent examples include hydrogen peroxide; organic peracids such as peracetic acid and metachloroperbenzoic acid; metaperiodates such as sodium metaperiodate; halogens such as chlorine and bromine; N-chlorosuccinic acid
  • the oxidizing agent usually used for the oxidation reaction of a sulfide group, such as a halide such as imide and N-bromosuccinic acid imide.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is usually 1 to 3 equivalents, preferably: 1 !, equivalent to 1 equivalent of the compound (IM). ⁇ 2 equivalents.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran Esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N— Dimethylformamide, N-methylpyro Non-protonic polar solvents such as lidone, dimethyl sulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-M). Manufacturing method
  • the sulfoxides (1-0) in the compound of the present invention are reacted with trifluoroacetic anhydride, and the product is hydrolyzed with a base to convert the substituted thiophenols (I-P). It is manufactured.
  • the sulfoxides (I-I) can be produced by the production method (9).
  • trifluoroacetic anhydride is reacted in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and then the product is treated with a base.
  • a solvent-free or inert solvent in a temperature range of ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of trifluoroacetic anhydride to be used is generally 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, per 1 equivalent of compound (1-0).
  • bases examples include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — Nitrogen-containing organic bases such as 5-nonene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate; Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; sodium bicarbonate, alkaline metal bicarbonates such as hydrogen bicarbonate, etc., and the amount used is usually the compound (1_0) Is 1 The amount is 1 to 200 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents, relative to the equivalent.
  • Suitable solvents to be used include, in the first-stage reaction, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene and toluene.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, cumene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as bil ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfo Aprotic polar solvents such as lan; and mixed solvents of two or more of these.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water, etc. No.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (1-0).
  • This production method comprises the step of condensing a substituted phenol, a substituted thiophenol or a substituted aniline (I-Q) in a compound of the present invention with a halide or a sulfonate (X) to obtain the compound of the present invention (I — R).
  • the above substituted phenols, substituted thiophenols, and substituted anilines (I-Q) They can be produced by the above-mentioned production methods (5), (6), (8) and (10).
  • the condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) to 1 equivalent of the compound (I-Q).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4. 3.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Non-protons such as don, dimethyl sulfoxide and sulfolane A polar solvent; water; and a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-Q). Manufacturing method (1 2)
  • R 24 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkylcycloalkyl group, a (cyclo Alkyl) alkyl group, cycloalkenyl group, haloalkyl group, haloalkenyl group, halocycloalkyl group, cyanoalkyl group, alkoxyalkyl group, alkylthioalkyl group, alkylsulfonylalkyl group, alkyl group substituted with phenyl group, or 3- Represents an alkyl group substituted by a 6-membered heterocyclic group, and R 25 represents a lower alkyl group.
  • This production method is substituted Fuwenoru compounds of the present invention compounds (I one I) and alcohols - by dehydration condensation reaction between (R 24 OH) (XI) , to produce a substituted phenylalanine ethers (I- S) Things.
  • the substituted phenols (II) can be produced, for example, by the production method described above.
  • the above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylate, usually at 120 to 200 ° C, preferably 0 to: L50 °. It is performed in the temperature range of C.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of the compound (XI) to 1 equivalent of the compound (I-I).
  • the amount of triphenyl phosphine is usually compound (I- I) force 5 1, based on the equivalents, 1-3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, the amount of Azojikarubon dialkyl typically compound (I-I) is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 0.5 equivalents, per 1 equivalent.
  • Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as bil ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N— Non-protonic polar solvent
  • the esters (I-T) in the compound of the present invention are hydrolyzed to convert them into the carboxylic acids (I-U) in the compound of the present invention.
  • the invention compound (IT) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the above reaction is carried out under the conditions generally carried out in the hydrolysis reaction of ordinary esters in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually in the range of —20 to 200 ° C., preferably 1 to 100 ° C. It is performed in the temperature range of C.
  • the amount of water used in the above hydrolysis is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, per 1 equivalent of compound (IT).
  • examples of the acidic reagent used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like.
  • T) is 1 to 100 equivalents to 1 equivalent.
  • the base used may be an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal hydroxide such as sodium carbonate, carbonated calcium carbonate, calcium carbonate or the like.
  • Earth metal carbonates sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate metal hydride and other metal hydrogen carbonates and the like.
  • the amount of the compound is usually 1 to 1 equivalent of the compound (I_T). 100 equivalents.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; Non-protonic polar solvents such as water and sulfolane; water And a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually 100 times or less, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-II). Manufacturing method (14)
  • This production method comprises preparing an ester, a thioester or an acid amide from the carboxylic acid (I-U) in the compound of the present invention and an alcohol, a thiol or an amine (XI I). (14-a) to (14-d) below.
  • the carboxylic acids (IU) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (13).
  • Carboxylic acids (I-U) are converted to acid halides with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosgene, etc., usually in the presence of a base. It is converted to esters, thioesters, and acid amides (IV) by reacting with an alcohol, thiol, or amine (XI I).
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosgene, etc.
  • Carboxylic acids (I-U) are usually converted into mixed acid anhydrides with alkyl chloroformate, trifluoroacetic anhydride or the like in the presence of a base, which is usually converted to an alcohol, thiol, Alternatively, they are converted to esters, thioesters, or acid amides (IV) by reacting with amines (XI I).
  • the above-mentioned reactions (14_a) to (14-d) are usually performed in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of -20 to 200 ° C, preferably -10 to 150 ° C.
  • the amount of the amine or the amine (XI I) is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to 1 equivalent of the compound (IU).
  • the amount of the alcohol (XI I) used in the reaction (14-d) is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, per 1 equivalent of the compound (IU).
  • suitable bases include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-Jetylaniline, 4- (Dimethylamino) pyridine, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] —7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] —5-Nonene, 1, 4- Nitrogen-containing organic bases such as diazabicyclo [2.2.2] octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate or alkaline earths Metal carbonates: alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate lime.
  • the amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IU).
  • the amount of the acid catalyst used in the reaction of (14-d) is 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 2 equivalents, per 1 equivalent of the compound (IU).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and cumene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether And ethers such as dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and sulfolane
  • Non-protonic polar solvent water; mixed solvent of two or more of these And the like.
  • a large excess of the alcohol (XI I) may be used as a solvent.
  • the amount of solvent used is usually Within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the product (I_U), production method (15)
  • the substituted aniline (I-J) in the compound of the present invention is diazotized, and then the unsaturated carboxylic acid derivative (XIV) is reacted with a metal halide to give the compound (I-W) of the present invention. It is manufactured.
  • the substituted anilines (IJ) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1), (6) and (8).
  • the substituted aniline (I-J) is converted to an unsaturated carboxylic acid derivative (XIV), an alkyl nitrite (t-butyl nitrite, isoamyl nitrite, etc.) in a solvent or in a solvent inert to the reaction. ) And in the presence of a metal halide, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 110 to 100 ° C.
  • the amount of compound used is usually the compound (I- J) force s 1 eq, compound (XIV) is 1-5 0 equivalents, preferably 2-20 equivalents, alkyl nitrite is 1 to 3 Equivalent, preferably 1-2 equivalent.
  • the above-mentioned metal halides are usually copper chloride (1), copper chloride (11), copper bromide (I), copper bromide (II), iodide Copper halides such as copper (I) and copper (II) iodide are used, and the amount of the compound is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of the compound (I-J). It is.
  • Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as vir ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; acetonitrile And non-pro
  • the compound (I-Y) of the present invention is produced by reacting the compound (I-X) of the present invention with an unsaturated carboxylic acid derivative (XIV).
  • the inventive compound (I-X) can be produced, for example, by the production methods (1) and (11).
  • the above reaction is usually carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound used in the reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (XIV) to 1 equivalent of the compound (IX).
  • the above reaction is optionally used in combination with 1) a metal or metal complex catalyst, and 2) a base.
  • metal or metal complex catalyst examples include metals such as nickel, iron, ruthenium, copper, rhodium, iridium, palladium, and platinum; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium , Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel, bis (acetylacetonato) ) Nickel, dichloro [1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenecene] palladium or other such metals or their chlorides and triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1 , 2-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 1, 1 Bis (diphenylphosphino) metal complex
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • phase transfer catalyst may be added to the reaction system.
  • phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride.
  • the amount of compound (IX) is within 2 equivalents, preferably within 1 equivalent, relative to 1 equivalent.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N— Dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane ⁇ beauty mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the solvent used.
  • the present production method comprises reducing the compound (I-Y) of the present invention to obtain the compound of the present invention.
  • (IZ) inventive compound
  • the inventive compound (I-Y) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1) and (16).
  • This reduction reaction is carried out by hydrogenation in a solvent-free or inert solvent in the presence of a catalyst, usually at a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C. .
  • the catalyst examples include those used in ordinary hydrogenation reactions, such as metal catalysts such as palladium-carbon, platinum-carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, and the like. It is 0.001 to 0.2 times the weight of (I-Y).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, dioxane
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • water and mixed solvents of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-Y). Manufacturing method (18)
  • Examples of the acidic reagent used include mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid and silver nitrate.
  • the amount of the reagent used is usually 1 equivalent of the compound (ID), and 2 to 2 in the case of a mineral acid.
  • the equivalent is 100 equivalents, preferably 10 to 100 equivalents, and in the case of silver nitrate, 1 to 10 equivalents, and preferably 1 to 3 equivalents.
  • the reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of water and a base, usually at ⁇ 20 to 200 ° C., preferably at 0 to 15 Performed in a temperature range of 0 ° C.
  • Examples of the base to be used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate and carbonate Alkali metal bicarbonates such as hydrogen lime; Alkali metal salts of organic acids such as sodium formate, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, sodium oxalate and oxalate potassium; sodium methoxide, sodium Examples thereof include alkali metal alcoholates such as ethoxide, potassium t-butoxide, and the like. The amount of the alcohol is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per equivalent of (I-D). Is equivalent.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, N-dimethylformamide, N-methylbi Non-protonic polar solvents such as mouth ridone, dimethyl sulfoxide and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (ID).
  • the keels (I-b) in the compound of the present invention are converted to the corresponding carbonyl compounds (I-a) by hydrolysis.
  • the invention compound (Ib) can be produced, for example, by the production method (1).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of an acidic reagent, usually at a temperature in the range of 0 to 200 ° (preferably 20 to 150 ° C.).
  • the acidic reagent examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, brenstead acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid; or aluminum trichloride, boron tribromide, Examples thereof include Lewis acids such as boron chloride and the like, and the amount to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (I-b). .
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • ketones such as acetone and methylethyl ketone
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • non-protonic properties such as N, N-dimethylformamide, N-methylvinylidone, dimethylsulfoxide, and sulfolane A polar solvent
  • water and a mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-b).
  • the compound (I-Y) 'of the present invention is produced by reacting the compound (I-a) of the present invention with the corresponding phosphorane (XVI).
  • the compound (Ia) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1), (18) and (19).
  • the above reaction is carried out usually in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound used is usually 1 to 3 equivalents of the corresponding phosphorane (XVI), preferably 1 to 1.5 equivalents to 1 equivalent of the compound (I_a).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dichlorobenzene Ethers such as butyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylbipyridine, dimethylsulfoxide and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50
  • the corresponding phosphorane or ylide may be prepared in the system using the corresponding phosphonium salt and a base in place of the phosphorane (XVI).
  • Corresponding phosphonate carbonions may be used as in reactions.
  • the present production method is based on the compound (I-a) of the present invention and a hydroxylamine (XV II ) Or a salt thereof to produce an oxime derivative (Ic).
  • the invention compound (I-a) can be produced, for example, according to the production methods (1), (18) and (19).
  • the above reaction is carried out usually in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of 120 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound to be used is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents of the hydroxyamine (XVII) per 1 equivalent of the compound (Ia). is there.
  • the above reaction involves hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p -Brensted acid such as toluenesulfonic acid and pyridinum p-toluenesulfonic acid; or acid reagent such as aluminum trichloride, boron tribromide, Lewis acid such as boron trichloride, or triethylamine, N, N-diisopropyle Tyramine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] — 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide, potassium hydroxide and other alkali metal
  • the amount of the acidic reagent or base to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ia).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Ridone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-a).
  • the compound (Ic) of the present invention is produced by condensing the compound (Id) of the present invention with a halide or a sulfonate (X).
  • the inventive compound (Id) can be produced, for example, by the production methods (1) and (21).
  • the above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of ⁇ 20 to 200 ° C .; preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) relative to 1 equivalent of the compound (Id).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]
  • Nitrogen-containing organic bases such as octane; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; alkaline metals such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Metal hydride; metal hydrides such as sodium hydride and the like;
  • the amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (
  • Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as virether, dibutylether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethylketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylform Non-protonic polar
  • the compound of the present invention (Ie) is produced by reducing and simultaneously cyclizing a nitro compound (XVIII).
  • the above reduction reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a metal or metal compound, and an acidic reagent, at a temperature of usually 20 to 200 ° (preferably 50 to 150 °). .
  • Examples of the above-mentioned metal or metal compound include metals or metal compounds usually used in the reduction reaction of a nitro group, such as iron, zinc, tin and tin (II) chloride.
  • the amount of the metal or metal compound to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (XVI II).
  • Examples of the acidic reagent include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the amount of the acid reagent to be used is generally 0.01 to 20 equivalents to 1 equivalent of the compound (XVIII). And preferably 0.01 to 10 equivalents.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitritols such as acetonitrile; , N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water; organic acids such as acetic acid;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane and solvent mixtures of two or more of these, and the like.
  • the amount used is usually within 100
  • the above reaction is carried out using sodium sulfide, sodium hydrosulfide, sodium nitrite, ammonium sulfide, a hydrogen / metal catalyst (palladium-carbon, platinum Other reduction methods can be used, such as carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, etc.). Manufacturing method (2 4)
  • the compound (If) of the present invention is produced by condensing the compound (Ie) of the present invention with a halide or a sulfonate (X).
  • the inventive compound (Ie) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1) and (23).
  • the condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a base, usually at a temperature in the range of 120 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) to 1 equivalent of the compound (I-e).
  • Examples of the above bases include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]
  • Nitrogen-containing organic bases such as octane; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metals such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Metal hydride; metal hydride such as sodium hydride;
  • the amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (I
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahi Ethers such as drofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamid And non-protonic polar solvents such as N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-e).
  • a 11 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 4 — group of A 1 And R 4 have the same meanings as described above.
  • the compound (Ih) of the present invention is produced from the compound (Ig) of the present invention and an alcohol, thiol or amine (XIX).
  • the invention compound (Ig) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of the compound (XIX) per 1 equivalent of the compound (Ig).
  • Examples of the above base include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] —7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides, such as potassium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate, charcoal Metal hydrides such as hydrogen oxyhydrogen and the like; metal hydrides such as sodium hydrogen hydride and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ig
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Non-protons such as don, dimethyl sulfoxide and sulfolane Polar solvent; water; and mixed solvents of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-g). Manufacturing method (26)
  • R 1 ′ is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a trialkylsilylethynyl group.
  • This production method comprises reacting a substituted phenylpyrimidine (I-g) with the corresponding R 1 — H (XX) or a metal salt thereof R 1 — K (XXI) to obtain the substituted phenyl pyrimidine (I-g).
  • R 1 — H (XX) or a metal salt thereof R 1 — K (XXI) to obtain the substituted phenyl pyrimidine (I-g).
  • R 1 — H (XX) or a metal salt thereof R 1 — K (XXI) to obtain the substituted phenyl pyrimidine (I-g).
  • — I) is manufactured.
  • substituted phenylpyrimidi The compounds (Ig) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • the amount of the compound used in the reaction is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.0 equivalent of the compound (XX) or (XXI) per 1 equivalent of the compound (I-g). 5 equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4. 3.
  • metal halide, metal or metal complex catalyst examples include copper iodide, copper chloride, or zinc chloride; nickel, iron, ruthenium, cobalt, rhodium, iridium, noradium, platinum, and other metals; tetrakis (triphenyl).
  • Rifenyl phosphine tri- (o-tolyl) phosphine, 1,2-bi (Diphenyl phosphine Ino) propane, 1, 1, One-bis (diphenyl phosphine b Roh)
  • Examples include metal complexes formed with ligands such as phenethylene, dibenzylideneacetone, and acetylacetone.
  • the amount of the metal halide, metal or metal complex catalyst used is usually 0.001 to 3.0 equivalents, preferably 0.05 to 3.0 equivalents: 1 equivalent of the compound (I-g). It is.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethyl ether Ethers such as toxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane ⁇ beauty mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (Ig)
  • the present production method comprises the steps of removing a trialkylsilyl group of a substituted phenyltrialkylsilylethynylpyrimidine (Ij) to obtain a substituted phenyltrialkylsilyl ethynylpyrimidine. (I-k).
  • the substituted phenyltrialkylsilylethyl-2-virimidine (I-1j) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (26).
  • the above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the base examples include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), triethylamine, pyridine, picoline, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] — Nitrogen-containing organic bases such as 7-ndecene, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane; sodium hydroxide, hydroxide hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and the like; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metal salts of organic acids such as sodium acetate and potassium acetate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride; sodium fluoride, potassium fluoride, calcium fluoride The amount of the compound is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, toluene, xylene, cumene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl: ter, dibutyl ether, dimethyl Ethers such as toxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpi Water; Li, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane ⁇ beauty mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of solvent used is usually It is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight
  • R 29 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • a substituted alkenyl pyrimidine (Im) is produced by reducing a substituted alkynyl pyrimidine (1-1) in the compound of the present invention.
  • the substituted alkynylpyrimidines (1-1) can be produced, for example, by the production methods (1) and (27).
  • This reduction reaction is carried out by hydrogenation in a solvent-free or inert solvent in the presence of a catalyst, usually at a temperature in the range of 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C. .
  • the catalyst examples include those used in ordinary hydrogenation reactions, such as metal catalysts such as palladium-one-carbon, platinum-one-carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, and the like. It is 0.001 to 0.2 times the weight of (I-1).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, and dioxane
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • water and mixed solvents of two or more of these.
  • the amount of the solvent is usually 1100 times, preferably 1 to 20 times the weight of (1-1). Manufacturing method (29)
  • R 3Q and R 31 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the compound (1-0) of the present invention is produced by halogenating the substituted phenylpyrimidines (In) in the compound of the present invention.
  • the substituted phenylpyrimidine (In) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a halogenating agent, usually at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • a halogenating agent usually at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the halogenating agent include the same halogenating agents as exemplified in the production method (2).
  • the amount of the halogenating agent to be used is usually 1 equivalent of the compound (In) and 1 equivalent of the halogenating agent. 0 3.0 equivalents, preferably 1.0 1.5 equivalents.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • Suitable solvents to be used include those exemplified in the production method (2), and the amount used is usually 100 parts by weight of the compound (I-n). It is up to 150 times, preferably 150 times.
  • a radical initiator may be used as necessary.
  • the radical initiator used include dibenzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile (AIBN), and the like.
  • the amount of the compound (I-n) used per equivalent of the radical initiator is used. Is 0.0005 0.2 equivalent, preferably 0.001 to 0.1 equivalent. Manufacturing method (30)
  • the compound (I-P) of the present invention is produced by reacting the compound (I-o) of the present invention with a lower carboxylate or a lower carboxylic acid.
  • the inventive compound (Io) can be produced, for example, according to the production methods (1) and (29).
  • the compound of the present invention (IP) is hydrolyzed.
  • the compound (Iq) of the present invention is produced.
  • the inventive compound (IP) can be produced, for example, by the aforementioned production methods (1) and (30).
  • the present production method is a method for preparing a hydroxyl group of the compound (I-q) of the present invention.
  • the compound (1-0) of the present invention is produced by halogenation.
  • the inventive compound (Iq) can be produced by the production methods (1) and (31).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence or absence of a base, in the presence of a halogenating agent, usually —20 to 200 ° C., preferably 0 to 1 ° C. It is performed in a temperature range of 50 ° C.
  • halogenating agent examples include tetrabutylammonium fluoride (TB AF), sulfur tetrafluoride, getylamino sulfur trifluoride, morpholino sulfur trifluoride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, hydrochloric acid, Phosphorus oxychloride, hydrobromic acid, phosphorus tribromide, thionyl bromide, etc. are generally used in amounts of 1.0 to 3.0 equivalents per 1 equivalent of (I-q). Preferably it is 1.0 to 2.0 equivalents.
  • suitable bases to be used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picolin, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- ( Dimethylamino) pyridin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] ]
  • Nitrogen-containing organic bases such as octane; alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Examples thereof include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, and the amount of (I-q) used is usually 3 equivalents or less, preferably 2 equivalents or less per equivalent of (I-q).
  • the above reaction is preferably performed in a solvent.
  • suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide; Non-proton properties such as sulfolane A polar solvent; water; and a mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (Iq). Manufacturing method (33)
  • a sulfoxide (I_s) is produced by oxidizing a sulfide (I-r) in the compound of the present invention.
  • the sulfides (Ir) can be produced, for example, by the production methods (1) and (25) described above.
  • sulfones (It) are produced by oxidizing sulfoxides (Is) in the compound of the present invention.
  • the sulfoxides (Is) can be produced, for example, according to the production methods (1) and (33).
  • the above reaction can be carried out under the same conditions as in the sulfide oxidation reaction as described in Production method (9).
  • the present production method comprises oxidizing a pyrimidine nitrogen atom of the compound (Iu) of the present invention,
  • the present invention is to produce the compound (IV) of the present invention.
  • the invention compound (Iu) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of an oxidizing agent, usually at a temperature in the range of ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the oxidizing agent examples include hydrogen peroxide; peracids such as peracetic acid and methyl chloroperbenzoic acid; methyl periodate such as sodium metaperiodate; halogens such as chlorine and bromine; Examples include halogen compounds such as —chlorosuccinic acid imide and N-bromosuccinic acid imide.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (I-u).
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane ⁇ beauty mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (Iu)
  • the substituted phenylboric acids (compound (IX), wherein K is —B (OR 16 ) 2 ), which is an intermediate in the production method (1), may be produced, for example, according to any of the following production methods Can be. Manufacturing method (36) Mg
  • R 16 excludes a hydrogen atom.
  • R 32 represents a lower alkyl group.
  • a borate ester such as trimethyl borate is allowed to act on a substituted phenylglyaryl reagent (IX-A) or a substituted phenyllithium reagent (IX-B) prepared from a substituted halobenzene (XXI I).
  • XXI I substituted phenyl borate
  • VI I-B substituted phenyl borate
  • the above reaction is performed in the following three steps 1) to 3).
  • 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of metal magnesium or alkyllithium is added to 1 equivalent of compound (XXIII), usually at -50 to 200 ° C.
  • the substituted phenyl Grignard reagent (IX-A) or the substituted phenyl lithium reagent (IX-B) is prepared by operating in a temperature range of -20 to 80 ° C.
  • Solvents used in the above reactions 1) and 2) include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and cumene; Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; and a mixed solvent of two or more thereof.
  • the amount of the compound is usually the compound (XXI It is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of I).
  • Examples of the solvent used in the above reaction 3) include, in addition to those described above, alcohols such as methanol and ethanol; water, and the like.
  • the amount of the solvent is usually 100 parts by weight of the compound (XXII I). It is within 1 times, preferably 1 to 50 times.
  • the compound (VII-D) of the present invention is produced by nitrating the compound (VII-C).
  • the compound (VIIC) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
  • the above reaction is carried out usually in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at 0 ° C, preferably at a temperature in the range of -50 ° C to 0 ° C, by reacting the diluent.
  • the compound of the present invention (VIIF) is produced by oxidizing the compound of the present invention (VIII-II).
  • the compound (VII-II) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
  • the above reaction is carried out usually in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is carried out by operating the oxidizing agent at a temperature of 0 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • Examples of the oxidizing agent include those usually used for the oxidation reaction of an alkyl group such as sodium dichromate and potassium permanganate.
  • the amount of the oxidizing agent usually, the compound (VII-E) per 1 equivalent, It is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the above reaction is preferably performed under basic or acidic conditions.
  • Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and examples of the acidic reagent used include sulfuric acid and the like.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent such as water or acetic acid.
  • the amount of the reaction is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of compound (VI I-E). Manufacturing method (39)
  • This production method produces an ester, a thioester, or an acid amide (VII-F ') from the carboxylic acid (VII-F) in the compound of the present invention and an alcohol, thiol, or amine (XII). Things.
  • the present production method comprises halogenating the compound (VII-H) of the present invention to obtain the compound of the present invention. (VII_I) or (VII-J).
  • the compound (VII-H) in the invention compound can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
  • the present production method corresponds by hydrolyzing the compound (VII-J) of the present invention. It is converted into a carbonyl compound (VII-K).
  • the inventive compound (VII-J) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (40).
  • the carbonyl compound (VII-K) in the compound of the present invention is converted to a compound (VII-L) by ketalization.
  • the compound (VI I-K) can be produced, for example, according to the production method (41).
  • the above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction with the corresponding alcohol in the presence of an acidic reagent, usually at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. .
  • the alcohols include monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, and dihydric alcohols such as ethylene glycol, 1,3-propanediol, and 1,4-butanediol.
  • the amount of the compound to be used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (VII-K).
  • the acidic reagent examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, brenstead acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid; or aluminum trichloride, boron tribromide, A Lewis acid such as boron chloride and the like can be used.
  • the amount of the compound to be used is generally 0.005 to 10 equivalents, preferably 0.005 to 0.2 equivalent, per 1 equivalent of compound (VII-K). is there.
  • Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene.
  • Hydrocarbons Chloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, benzene, dichlorobenzene Halogenated hydrocarbons such as ethylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and a mixed solvent of two or more of these And the like.
  • the amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the amount of the compound (VII-K).
  • substituted phenyltrialkyltins (compound (IX) in which K is Sn (R 20 ) 3 ), which is an intermediate compound of production method (1), may be, for example, as described below.
  • a substituted phenyl Grignard reagent (IX-A) or a substituted phenyl lithium reagent (IX-B) was prepared from the substituted halobenzenes (XX II) in the same manner as described in the production method (36). After that, it can be produced by reacting trialkyltin chlorides.
  • (XVI II) which is a starting compound of the production method (23) is produced by reacting the compound (IG) with the compound (XXIII) in the presence of a base, for example, as described below. can do.
  • the compound of the present invention has isomers such as optical isomers, diastereomers, and isomers depending on the structure.
  • the present invention includes all of these. Each of these isomers can be obtained by isolation from a mixture or by selective production according to a known method.
  • each isomer may be used alone or as a mixture of isomers.
  • the drug substance When the compound of the present invention is used as a herbicide, the drug substance may be applied as it is, but it is usually used in the form of a wettable powder, a granule, an emulsion, a flowable and the like using an appropriate auxiliary agent. .
  • the content of the compound of the present invention in the preparation varies depending on the form of the preparation. In general, for example, 1 to 90% by weight for a wettable powder, 0.1 to 30% by weight for a granule, and 1 to 50% for an emulsion. 5% by weight is appropriate for flowables.
  • These preparations containing the compound of the present invention are applied as they are or diluted with water before application.
  • Auxiliaries used in the preparation of drug products include, for example, solid carriers such as kaolin, bentonite, talc, diatomaceous earth, white carbon, starch; water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, Ethylene glycol, etc.), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, isophorone, etc.), Ethers (getyl ether, dioxane, cellosolves, etc.), Aliphatic hydrocarbons (kerosene, kerosene, etc.) ), Aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, cumene, solvent naphtha, methylnaphthylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloroethane, carbon tetrachloride, trichlorobenzene, etc.), acid amides (dimethylformamide) , Dimethyl
  • an adjuvant such as a spreading agent is added to the spray liquid to improve the adhesiveness and spreadability and enhance the herbicidal effect. Is also good.
  • auxiliary agents such as spreading agents used include surfactants (the above-mentioned nonionic surfactants, cationic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants), paraffin, and polyvinyl acetate. , Polyacrylates, ethylene glycol, polyethylene glycol, crop oils (mineral oils, animal and vegetable oils, etc.), liquid fertilizers and the like. These adjuvants may be used in combination of two or more if necessary.
  • auxiliary agents used such as spreading agents, varies depending on the type, but it is usually appropriate to add 0.01 to 5% by weight to the spray liquid. Depending on the type of adjuvant, it may be added in advance as a component in the drug product.
  • the application amount of the compound of the present invention varies depending on conditions such as the structure of the compound, the target weed, the treatment time, the treatment method, and the properties of the soil.
  • the amount of the active ingredient per hectare is usually 2 to 2000 g, and is preferably 2 to 2000 g. A range of 5 to 1000 grams is appropriate.
  • the weeds targeted by the compound of the present invention include, for example, Shiroza, Akaza, Inuyu-de, Haruyu-de, Inubu, Aobu, Hakobe, Hotokenoza, Ichibi, Ona Momi, Malva Asagao, Dwarf Asagao, Seiyokarashina , Broadleaf weeds such as jaemgra, sayeosumire, oroshigiku, kosendangusa, and narrow leaf weeds such as mehishiba, ohishiba, inubie and enocologusa.
  • broadleaf weeds such as Kikasigusa, Azena, Konagi, Abnome, Mizohakobe, Heramoda power, Omodaka, Patricia, etc.
  • narrow leaf weeds such as Yuinubie, Yumagayari, Hoyurui and Mizugayari are mentioned.
  • the compound of the present invention can be used for soil treatment, foliage treatment and flooding treatment in upland fields and paddy fields.
  • the above weeds can be controlled by any treatment method.
  • the compound of the present invention has little effect on cultivated crops such as corn, wheat, barley, rice, soybean and the like in both soil treatment and foliage treatment, and is a selective herbicide in cultivation of these crops. It can be used as
  • the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient can be mixed and applied with other pesticides such as insecticides, fungicides, and plant growth regulators used in the same field, and fertilizers. In order to further stabilize the herbicidal effect, it can be mixed and applied with other herbicides.
  • the respective preparations may be mixed at the time of application, or may be applied as a preparation containing both in advance. Examples of the herbicides that can be suitably mixed and applied with the compound of the present invention include the following.
  • Triazine herbicides are Triazine herbicides:
  • Example 1 the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist.
  • Example 1 the present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist.
  • 4,5-Dichloro-6-ethylpyrimidine (0.40 g, 2.24 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a 4 mL solution of 4-chloro-3-isopropoxyphenylboric acid (0.48 g, 2.24 mmol) in toluene (0) (0.26 g, 0.22 mmol), ethanol (1 mL), sodium carbonate (0.24 g, 2.24 mmol) and water (2 mL) were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 4.5 hours with stirring.
  • Carbonic acid rim (0.31 g) was added to a 5-mL solution of 5-ku-guchi- 4- (4-ku-guchi- 2-fluoro-5-hydroxy xyphenyl) -6-ethylpyrimidine (0.53 g, 1.85 mmol) in acetone. , 2.22 mmol) and methyl bromoacetate (0.34 g, 2.22 mmol), and the mixture was heated under reflux with stirring for 5 hours. After acetone was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N, N-dimethylformamide of ethyl acrylate (1.00 g, 10.0 mmol), triethylamine (0.56 g, 5.5 mmol), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), and palladium acetate (0.11 g, 0.49 mmol)
  • 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (2.10 g, 5.0 mmol). The mixture was stirred for 24 hours while heating at 120 ° C.
  • Ethyl triphenylphosphoranylidene acetate (1.20 g, 3.5 mmol) was added to dilute hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid 0.29 g, distilled water 17 mL), and the mixture was heated to 60 ° C.
  • a solution of Kulamin-T (0.94 g, 4.1 mmol) in water (7 mL) was slowly added thereto, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 10 minutes.
  • Ethyl acetate was added thereto and cooled to room temperature. The organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Iron powder (l.OOg), acetic acid (0.5 mL) and water (2.0 mL) were charged into a 100 mL three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, and the mixture was stirred at 60 ° C for 20 minutes while heating. Then, N-methylbilysine (10.0 mL) was added, and the temperature was raised to 80 ° C.
  • Ethyl 4- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -5-fluoro-2--2-nitrophenoxacetate (1.00 g, 2.6 mmol) was slowly added thereto over 5 minutes. After completion, the mixture was stirred at 80 ° C for 3.5 hours.
  • aqueous sodium hydroxide solution prepared from 4.3 g of sodium hydroxide and 290 mL of water
  • aqueous sodium hydroxide solution was placed in a 1-L three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, followed by 4-chloro-2-fluoro-5-methylphenylborane.
  • Acid (10.00 g, 0.053 mol) was added and the temperature was raised to 35 ° C.
  • an aqueous solution of potassium permanganate (18.50 g, 0.12 mol) (220 mL) was slowly added dropwise over 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 35-40 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at 50 ° C for 3 hours.
  • Table 1-12 The compounds of the present invention obtained by any of the above Examples are exemplified in Table 1-12.
  • Table 13 shows their physical properties and NMR spectrum data. Further, a method for producing a starting compound other than the above-mentioned 5-substituted-2,4-dihaphenylphenylboric acid will be described as a reference example.
  • the analytical values of this compound were as follows.

Abstract

4-(Substituted phenyl)-5-halopyrimidines of general formula (I) useful as herbicides; and boron compounds of general formula (VI) useful as intermediates for the preparation thereof: wherein j and k are both 0, or alternaltively either of them is 0 and the other is 1; Z, X?1 and Y1¿ are each halogeno; R?1 and R2¿ are each alkyl or the like; R16 is alkyl or the like; and R17 is a substituent on Ar.

Description

明 細 書  Specification
4一置換フヱニルー 5—ハロピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤 4-Monosubstituted phenyl-5-halopyrimidine derivatives and herbicides containing them as active ingredients
技術分野 Technical field
本発明は、 新規な 4—置換フヱニル— 5—ハロピリミジン誘導体及びこれを有 効成分とする除草剤、 並びに、 該誘導体の製造に有効な中間体に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative, a herbicide containing the same as an active ingredient, and an intermediate effective for producing the derivative. Background art
従来より、 重要な作物、 例えばムギ、 トウモロコシ、 ダイズ、 イネ等の栽培に おいて、 多くの除草剤が使用されている。 望まれる除草剤の条件としては、 低薬 量で高い除草効果を有すること、 広い殺草スペクトルを有すること、 適度な残効 性を有すること、及び作物に対して十分な安全性を有すること等が挙げられるが、 既存の除草剤のうちの多くはこれらの条件を十分に満たしているとは言えないの が現状である。 従来より、 このような除草剤に関する諸問題を解決すべく様々な 検討がなされてきており、 例えば、 含窒素へテロ環と置換されたフエニル基とを 有する構造の化合物として、 テトラヒ ドロフタルイミ ド環の N原子にフエニル基 が結合した構造を有する化合物を除草剤の有効成分として用いる検討が各種なさ れていた。  Traditionally, many herbicides have been used in the cultivation of important crops, such as wheat, corn, soybean, and rice. Desirable herbicide conditions include having a high herbicidal effect at a low dose, having a broad herbicidal spectrum, having an appropriate residual effect, and having sufficient safety for crops, etc. However, at present, many of the existing herbicides do not fully satisfy these conditions. Conventionally, various studies have been made to solve such problems relating to herbicides. For example, as a compound having a structure having a nitrogen-containing hetero ring and a substituted phenyl group, a tetrahydrophthalimid ring has been proposed. Various studies have been made to use a compound having a structure in which a phenyl group is bonded to an N atom as an active ingredient of a herbicide.
近年、 テトラヒドロフタルイミ ド骨格以外の含窒素へテロ環を有する化合物の 検討もなされるようになつてきており、 例えば、 含窒素へテロ環がピリジン環で ある化合物としては、 1 ) W O 9 8 / 1 1 0 7 0号公報に 2—フルオロフェニル — 3—ハロピリジン誘導体類とその製造法が記載されており、 含窒素へテロ環が ピリダジン環である化合物としては、 2 ) 特開平 1 1一 9 2 4 5 6号公報に新規 な 3—置換一 4—ハロピリダジン類とその製造法が記載されている。 また、 3 ) 特開平 1 0— 5 3 5 0 8号公報、 4 ) 特開平 1 1一 1 2 9 8 5 7号公報及び 5 ) 特開平 1 1 一 1 8 0 9 6 4公報には、 含窒素へテロ環がトリアジン環である化合 物とその製造法が記載されている。 また、 含窒素へテロ環としてピリミジン環を有する構造の化合物としては、 例 えば、 6リ Journa l Of Het e r o cyc l i c Chemi s t ry， vo l. 10, p. 409, (1973 )^ 7) Chemi s t ry L e t t e r s, (1988) p. 819s 8) Chemi ca l & Pharm ac eut i cal Bul l e t in, vo l. 37, p . 2814, ( 1 989 )、 9) Synt he s i s ( 1992 ), p. 1053、 10) Chem i s t ry Let t e rs, ( 1995)， p. 239、 あるいは 1 1) Syn t he s i s (1996), p. 133等に、 4一置換フエ二ルー 5—ハロピリミ ジン類についての製造法が記載されており、 12) 特公昭 64 - 22858号公 報には 5位にフッ素原子、 6位にパーフルォロアルキル基を有する 4一置換フエ 二ルビリミジン類とその製造法が開示されている。 In recent years, a compound having a nitrogen-containing hetero ring other than the tetrahydrophthalimid skeleton has been studied. For example, as a compound having a nitrogen-containing hetero ring as a pyridine ring, 1) WO98 Japanese Patent Application Laid-Open No. H11 / 11070 describes 2-fluorophenyl-3-halopyridine derivatives and a method for producing the same. Examples of the compound in which the nitrogen-containing heterocycle is a pyridazine ring include: JP-A-92-456 describes new 3-substituted 1-4-halopyridazines and a method for producing the same. In addition, 3) Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-53008, 4) Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-128977 and 5) Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-118 A compound in which the nitrogen-containing hetero ring is a triazine ring and a method for producing the compound are described. Compounds having a structure having a pyrimidine ring as a nitrogen-containing hetero ring include, for example, 6th Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 10, p. 409, (1973) ^ 7) Chemi st ry Letters, (1988) p. 819 s 8) Chemi ca l & Pharm ac eut i cal Bul let in, vo l. 37, p. 2814, (1 989), 9) Synt he sis (1992), p. 1053, 10) Chemistry Let ters, (1995), p. 239, or 1 1) Synthesis (1996), p. 133, etc., shows 4-monosubstituted 5-vinyl-5-halopyrimidines 12) The official gazette of Japanese Patent Publication No. 22858/1987 discloses 4-monosubstituted phenylbilimidines having a fluorine atom at the 5-position and a perfluoroalkyl group at the 6-position, and their production methods. Is disclosed.
しかしながら、 上記文献の 1) 〜5) に記載の化合物は、 雑草に対する除草活 性と作物に対する安全性のバランス面において、 実用上未だ不十分である。  However, the compounds described in the above documents 1) to 5) are still practically insufficient in terms of balance between herbicidal activity against weeds and safety against crops.
また、 上記 6)〜11)の文献は、 単なる合成法が記載されている文献であり、 除草剤に関する記載は全くなく、加えて、該文献に記載されている合成法自体も、 何れも汎用性が低いか、 有害な重金属を用いるなど、 工業的に実施するには問題 のある合成法である。  Further, the above-mentioned documents 6) to 11) are documents that simply describe a synthetic method, there is no description on herbicides, and in addition, the synthetic methods themselves described in the document are all general-purpose. This is a synthetic method that is problematic for industrial practice, such as using low-toxicity or harmful heavy metals.
さらに、 上記文献 12) に関しては、 除草活性が期待されるという記述がみら れるが、 単なる推測のみであり、 具体的な除草活性データは全く記載されていな い。  Furthermore, in the above-mentioned literature 12), there is a statement that herbicidal activity is expected, but this is only a guess, and no specific herbicidal activity data is described.
本発明は、 除草活性が高く、 広い殺草スペク トルを有し、 かつ、 作物に対して 安全性の高い新規な化合物を提供することを目的とする。 発明の開示  An object of the present invention is to provide a novel compound having a high herbicidal activity, a broad herbicidal spectrum, and high safety for crops. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記のごとき除草剤の課題を解決すべく 4—置換フエニル— 5 —ハロピリ ミジン誘導体の合成とその除草活性について鋭意検討を重ねた結果、 特定の置換基を有するフヱニル基がピリミジン環の 4位の置換基である 5—ハロ ピリミジン誘導体、 特にピリミジン環上の置換基とフエニル基上の置換基とが特 定の組み合わせのものである 5—ハロピリミジン誘導体が高い除草効果を有し、 しかもいくつかの重要作物に対して十分な安全性を示すことを見い出し、 本発明 を完成させるに至った。 The present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivatives and their herbicidal activity in order to solve the above-mentioned problems of the herbicides. As a result, it was found that a phenyl group having a specific substituent was found. 5-Halopyrimidine derivatives, which are substituents at the 4-position of the pyrimidine ring, are particularly characterized by a substituent on the pyrimidine ring and a substituent on the phenyl group. It has been found that a 5-halopyrimidine derivative, which is a certain combination, has a high herbicidal effect and shows sufficient safety for some important crops, thereby completing the present invention.
すなわち本発明の要旨は、 下記一般式 （ I )  That is, the gist of the present invention is represented by the following general formula (I)
Figure imgf000005_0001
で表される 4一置換フエ二ルー 5 —ハロピリミジン誘導体及びこれを有効成分と する除草剤、 並びに該誘導体の製造に有効な中間体に存する。 発明を実施するための最良の形態
Figure imgf000005_0001
A monosubstituted phenyl-5-halopyrimidine derivative represented by the formula (I), a herbicide containing the same as an active ingredient, and an intermediate effective in producing the derivative. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1 . 4—置換フエニル一 5—ハロピリミジン誘導体  1.4-Substituted phenyl-1-5-halopyrimidine derivatives
本発明に係わる 4—置換フヱニル— 5—ハロピリミジン誘導体は、 前記一般式 ( I ) で表される。  The 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to the present invention is represented by the general formula (I).
一般式 （ I ) において、 j及び kは、 ともに 0を示すか、 いずれか片方が 0で もう片方が 1である。 このうち、 j及び kがともに 0であるのが好ましい。  In the general formula (I), j and k both indicate 0, or one of them is 0 and the other is 1. Among these, it is preferable that both j and k are 0.
Zは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、 好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、 特に好ましくは塩素原子である。  Z is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
R 1及び R 2は、 それそれ独立して以下に示す基である。 R 1 and R 2 are each independently the following groups:
1 ) 水素原子；又はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン 原子、  1) hydrogen atom; or halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom,
2 ) 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基 （上記置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 及びァシルォキシ基が挙げられる。 但し Zがフッ素原子である場合は、 R 1 はパーフルォロアルキル基であることはない。）、 あるいは、 2) A linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be arbitrarily substituted (the above substituent includes a halogen atom, a hydroxyl group and an acyloxy group. If it is a fluorine atom, R 1 Is not a perfluoroalkyl group. ) Or
3) — A1— R3で表される基 3) — group represented by A 1 — R 3
(式中、 A1は、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基又は一 N R4—で表される基であり、 上記 R4は水素原子；あるいは、 直鎖又は分岐のアル キル基、 アルケニル基又はアルキニル基である。 (In the formula, A 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by 1 NR 4 —, and the above R 4 is a hydrogen atom; or a linear or branched alkyl group, It is an alkenyl group or an alkynyl group.
R3は、 水素原子；あるいは、 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐もし くは環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基としては、 ハロゲン原子及びアルコキシカルボニル基が挙げられる。） である。）。 R 3 is a hydrogen atom; or a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (the above substituents include a halogen atom and an alkoxycarbonyl group. ). ).
上記 R 1及び R 2中のアルキル基、 アルケニル基及びアルキニル基としては、 炭 素数 8以下の低級のものが好ましく、 特に炭素数 6以下のものが好ましい。 As the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group in R 1 and R 2 , lower groups having 8 or less carbon atoms are preferred, and those having 6 or less carbon atoms are particularly preferred.
R1として好ましくは、 1) ハロゲン原子、 2)任意に置換されていても良い、 直鎖もしくは分岐のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基と しては、 ハロゲン原子及びヒドロキシル基が挙げられる。）、 あるいは、 3) - A i— R3aで表される基 （式中、 A1は前記と同義であり、 R3aは （ハ口） アルキ ル基、 アルケニル基又はアルキニル基を示す。） であり、 より好ましくは、 Ci— C6のアルキル基、 C !— C6のハロアルキル基、 又は一 Ala— R3bで表される基 (式中、 Alaは、 酸素原子、 硫黄原子又は— NH—であり、 R3bは、 一 C6 のアルキル基又は C i— C6のハロアルキル基である。） であり、 特に好ましくは、 一 C3のアルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基及びハロアルコキシ基か ら選ばれる基である。 R 1 is preferably 1) a halogen atom, 2) a linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (as the substituent, a halogen atom and a hydroxyl group are preferred) . cited), or 3) - group (wherein represented by a i- R 3a, a 1 are as defined above, R 3a is (c port) alkyl group, an alkenyl or alkynyl group And more preferably a Ci—C 6 alkyl group, a C! —C 6 haloalkyl group, or a group represented by one A la —R 3b (where A la is an oxygen atom, A sulfur atom or —NH—, and R 3b is a C 6 alkyl group or a C i —C 6 haloalkyl group.) And particularly preferably, a C 3 alkyl group, a haloalkyl group, or an alkoxy group. And a group selected from a haloalkoxy group.
R2として好ましくは、 水素原子、 アルキル基、 アルコキシ基又はアルキルチ ォ基であり、 より好ましくは、 水素原子、 Ci— C6のアルキル基、 Ci— C6のァ ルコキシ基又は Cェ— C6のアルキルチオ基であり、特に好ましくは水素原子であ る o R 2 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkylthio group, and more preferably a hydrogen atom, a Ci—C 6 alkyl group, a Ci—C 6 alkoxy group or a C—C 6 group. O, particularly preferably a hydrogen atom o
Arは、 下記一般式 （Ar— 1) 又は （Ar— 2) で表される基である。
Figure imgf000007_0001
Ar is a group represented by the following general formula (Ar-1) or (Ar-2).
Figure imgf000007_0001
(AM) (Ar-2) 上記一般式において、 Yは、 水素原子、 又は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 又 は塩素原子であり、 より好ましくはフッ素原子である。  (AM) (Ar-2) In the above general formula, Y is a hydrogen atom or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or It is a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
Xは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 又は シァノ基であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子であり、 より 好ましくは塩素原子である。  X is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a cyano group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a chlorine atom.
R5は、 1)水素原子； 2) 任意に置換されていても良い、 直鎖又は分岐のァ ルキル基 （上記置換基としては、 ハロゲン原子、 ァシルォキシ基及びアルコキシ 基が挙げられる。 また、 アルキル基の同一炭素にアルキレンジォキシ基が結合し ていても良い。）； 3) ニトロ基、 又は、 4) 下記式 （I I) 〜 （IV) で表され る ^め^ ) ο
Figure imgf000007_0002
R 5 is 1) a hydrogen atom; 2) a linear or branched alkyl group which may be optionally substituted (the above substituent includes a halogen atom, an acyloxy group and an alkoxy group. An alkylenedioxy group may be bonded to the same carbon of the group); 3) a nitro group, or 4) a compound represented by the following formulas (II) to (IV):
Figure imgf000007_0002
(IV)  (IV)
上記一般式 （I I) において、 A2は、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 又は— NR7—で表される基 In the general formula (II), A 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by —NR 7 —
(式中、 R7は、 1) 水素原子； 2) 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐 若しくは環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基として は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基及びフエニル基が挙げられる。）； 3 ) ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 2—メチルプチリル基、 へキサノィル基、 2 , 2—ジメチルブ チリル基、 2—ェチルブチリル基、 2—メチルバレリル基、 3—メチルバレリル 基、 4一メチルパレリル基等のァシル基； (Wherein R 7 is 1) a hydrogen atom; 2) an optionally substituted straight-chain, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group (the above substituents include a halogen atom, an alkoxy group And phenyl groups). 3) acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, 2-methylbutyryl, hexanoyl, 2,2-dimethylbutyryl, 2-ethylbutyryl, 2-methylvaleryl, 3-methylvaleryl An acyl group such as a 4-methylpareryl group;
4 ) メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロビルォキシカルボニル 基、 イソプロビルォキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシ カルボニル基等のアルコキシカルボニル基；  4) alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, proviroxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group;
5 ) メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロビルスルホニル基、 イソプ 口ピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリルス ルホニル基等のハロゲン原子で置換されていても良いアルキルスルホニル基又は ァルケニルスルホニル基；、 あるいは、 6 ) フエニル基である。） である。  5) Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, vinylsulfonyl, arylsulfonyl, etc. Or an alkylsulfonyl group or an alkenylsulfonyl group which may be substituted with a halogen atom; or 6) a phenyl group. ).
R 6は、 1 ) 水素原子； 2 ) 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐若しく は環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基としては、 ノヽ ロゲン原子、 シァノ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 フエニル基及び 3— 6員の複素環基が挙げられる。）； R 6 is 1) a hydrogen atom; 2) a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (the above substituent is a nitrogen atom, a cyano group , An alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, a phenyl group and a 3- to 6-membered heterocyclic group.);
3 ) ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 2—メチルブチリル基、 へキサノィル基、 2 , 2—ジメチルプ チリル基、 2—ェチルブチリル基、 2—メチルバレリル基、 3—メチルバレリル 基、 4—メチルバレリル基等のァシル基；  3) acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, 2-methylbutyryl, hexanoyl, 2,2-dimethylbutyryl, 2-ethylbutyryl, 2-methylvaleryl, 3-methylvaleryl An acyl group such as a 4-methylvaleryl group;
4 ) メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロビルスルホニル基、 イソブ 口ピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 ベンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基、 トリフルォロメチルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリルス ルホニル基、 等のハロゲン原子で置換されていても良いアルキルスルホ二ル基又 はァルケニルスルホニル基；  4) Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isobutylpyrusulfonyl, butylsulfonyl, benzylsulfonyl, hexylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, vinylsulfonyl, arylsulfonyl An alkylsulfonyl group or an alkenylsulfonyl group which may be substituted with a halogen atom such as
5 ) フエニル基、  5) phenyl group,
6 ) 3— 6員の複素環基、 あるいは、  6) 3- to 6-membered heterocyclic group, or
7 ) 下記一般式 （V ) で表される基である。 7) A group represented by the following general formula (V).
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
上記一般式 （V) において、 pは 0— 2の整数を示し、 R8及び R9は、 それそ れ独立して、 水素原子； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子；メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基；、 あるいは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソプチリル基等のァシ ル基である。 In the general formula (V), p represents an integer of 0 to 2, and R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Atoms; linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl; or acetyl, propionyl, It is an acyl group such as a butyryl group and an isoptyryl group.
W1は、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NR 11—で表される基 W 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 11 —
(式中、 R 1 1は水素原子；直鎖若しくは分岐のアルキル基、 アルケニル基又はァ ルコキシ基である。 また、 R11は、 結合している窒素原子及び R1 Dと一緒になつ て、 1—ピロリジニル基、 1—ピロリル基、 2—イソォキサゾリジニル基、 1一 ビラゾリル基、 1—イミダゾリル基、 1ーピペリジル基、 4一モルホリニル基、 ペルヒ ドロ- 1 , 2—ォキサジン一 2—ィル基、 1—ビペラジニル基等の、 1— 2個の窒素原子及び 0— 1個の酸素原子を含有する 5— 6員の複素環基を形成し てもよい。） である。 (Wherein, R 1 1 is hydrogen;. A linear or branched alkyl group, alkenyl group or haa alkoxy group also, R 11 is summer together with the nitrogen atom and R 1 D are attached, 1-pyrrolidinyl group, 1-pyrrolyl group, 2-isoxazolidinyl group, 1-bilazolyl group, 1-imidazolyl group, 1-piperidyl group, 41-morpholinyl group, perhydro-1 and 2-oxazine 1-2 Or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms and 0-1 oxygen atoms, such as an aryl group or a 1-biperazinyl group).
R1 Qは、 1) 水素原子； R 1 Q is: 1) a hydrogen atom;
2 ) 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐若しくは環状のアルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基 （上記置換基としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ 基、 C ( = 0) OR12で表される基 （式中、 R12は水素原子、 （ハ口） アルキル 基、 （ハ口） アルケニル基又は （ハ口） アルキニル基である。）、 フエニル基、 及び2) A linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted (for the above substituent, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group , An acyl group, an acyloxy group, a group represented by C (= 0) OR 12 (wherein, R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, ), A phenyl group, and
3— 6員の複素環基が挙げられる。）； And a 3- to 6-membered heterocyclic group. );
3 ) フェニル基、 あるいは、 3) phenyl group, or
4) 3— 6員の複素環基である。 一般式 （I I I) において、 W1及び R1Qは、 前記一般式 （V) 中で示したの と同義であり、 Lは、 直接結合、 一 CHR13— CHR14—で表される基、 又は一 CR13 = CR14—で表される基 （式中、 R13は水素原子、 あるいは、 直鎖又は 分岐のアルキル基であり、 R 14は水素原子；ハロゲン原子；あるいは、 直鎖又は 分岐のアルキル基である。） である。 4) 3- to 6-membered heterocyclic group. In the general formula (III), W 1 and R 1Q have the same meanings as those in the general formula (V), and L is a direct bond, a group represented by one CHR 13 —CHR 14 —, or A group represented by CR 13 = CR 14 — (wherein, R 13 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, and R 14 is a hydrogen atom; a halogen atom; or a linear or branched An alkyl group).
一般式 （IV) において、 Tは、 酸素原子又は N— OR6で表される基 （式中、 R6は、 上記一般式 （I I) 中で示したのと同義である。） であり、 R15は、 水素 原子、 あるいは、 直鎖又は分岐のアルキル基である。 In the general formula (IV), T is an oxygen atom or a group represented by N—OR 6 (wherein R 6 has the same meaning as in the general formula (II)); R 15 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
上記 R 5の定義中に記載された、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシ基、 アルキル チォ基、 アルキルスルホニル基、 ァルケニルスルホニル基としては、 炭素数 8以 下の低級のものが好ましく、 特に炭素数 6以下のものが好ましい。 The described in the definition of R 5, alkyl group, alkenyl group, the alkynyl group, Ashiru group, Ashiruokishi group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an alkyl Chiomoto, an alkylsulfonyl group, § Luque sulfonyl sulfonyl group, carbon Lower ones having a number of 8 or less are preferred, and those having 6 or less carbon atoms are particularly preferred.
R5として好ましくは、 1) 水素原子； 2) 任意に置換されていても良い、 直 鎖又は分岐のアルキル基 （上記置換基としては、 ハロゲン原子、 ァシルォキシ基 及びアルコキシ基が挙げられる。 また、 アルキル基の同一炭素にアルキレンジォ キシ基が結合していても良い。）； 3)ニトロ基、 又は、 4)下記式（ I I )' ~ ( I V)' で表される基である。 R 5 is preferably 1) a hydrogen atom; 2) a linear or branched alkyl group which may be arbitrarily substituted (the above substituents include a halogen atom, an acyloxy group and an alkoxy group. An alkylenedioxy group may be bonded to the same carbon of the alkyl group.); 3) a nitro group, or 4) a group represented by the following formulas (II) 'to (IV)'.
Figure imgf000010_0001
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(II)' (ill)' (ιν)'  (II) '(ill)' (ιν) '
上記一般式 （I I)' において、 Α は、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル 基、 又は— NR7a—で表される基 （式中、 R7aは、 水素原子、 アルキル基、 アル ケニル基、 アルキニル基、 アルコキシカルボニル基、 又は （ハ口） アルキルスル ホニル基である。） である。 In the above general formula (II) ′, Α represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, or a group represented by —NR 7a — (wherein, R 7a represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl Group, an alkoxycarbonyl group, or an (c) alkylsulfonyl group.).
R6aは、 1)水素原子； 2)任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐もしく は環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基としては、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 及びフエニル基が挙げられる。）； R 6a is 1) a hydrogen atom; 2) optionally substituted, linear, branched or branched Is a cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group (the substituents include a halogen atom, a cyano group, and a phenyl group);
3) (ハ口） アルキルスルホニル基；あるいは、  3) (c) alkylsulfonyl group; or
4) 下記一般式 （V)' で表される基である。  4) It is a group represented by the following general formula (V) '.
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上記一般式 （V)' において、 p， は 0又は 2であり、 R8及び R9は、 前記一 般式 （V) 中で示したのと同義である。
Figure imgf000011_0001
In the above general formula (V) ′, p is 0 or 2, and R 8 and R 9 have the same meanings as those in the general formula (V).
Wlaは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NR 1 l a—で表される基 （式中、 Rl la は水素原子又はアルキル基を示す。） である。 W la is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 1 la — (where R R la represents a hydrogen atom or an alkyl group).
R1Qaは、 水素原子；直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル基、 アルケニル基、 又はアルキニル基； あるいは、 フエニル基で置換されたアルキル基である。 R 1Qa is a hydrogen atom; a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl, or alkynyl group; or an alkyl group substituted with a phenyl group.
一般式 （I I I)' において、 Lは前記一般式 （I I I)中で示したのと同義で あり、 W2は、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NRl lb—で表される基 （式中、 ： R1 は、 水素原子、 アルキル基、 又はアルコキシ基である。） である。 In the general formula (III) ′, L has the same meaning as described in the general formula (III), and W 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 11 lb— (in the formula, ,: R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group.).
R1()bは、 1)水素原子、 あるいは、 2)任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐若しくは環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基 （上記置換基と しては、 C (=0) OR12で表される基 （式中、 R12は、 水素原子、 （ハ口） ァ ルキル基、 （ハ口） アルケニル基又は （ハ口） アルキニル基を示す。） が挙げられ る。） を示す。 R 1 () b represents 1) a hydrogen atom, or 2) an optionally substituted straight-chain, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group. (= 0) group (wherein, R 12 is a hydrogen atom, (iii port) § alkyl group, a (c port) alkenyl or (c port) alkynyl group.) represented by oR 12 include ).
上記一般式 （IV)' 中、 T1は、 酸素原子又は N— 0R6bで表される基 （式中、 R6bは、 水素原子；直鎖、 分岐若しくは環状のアルキル基、 アルケニル基、 又は アルキニル基； アルコキシカルボニルアルキル基、 アルケニルォキシカルボニル アルキル基又はカルボキシアルキル基を示す。）であり、 R 15は、 前記一般式（ I V) 中で示したのと同義である。 R5として特に好ましくは、 水素原子、 又は下記一般式 （I I)'' 〜 （I V) で表される基である。 In the above general formula (IV) ′, T 1 is an oxygen atom or a group represented by N—0R 6b (in the formula, R 6b is a hydrogen atom; a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group, or An alkynyl group; an alkoxycarbonylalkyl group, an alkenyloxycarbonylalkyl group or a carboxyalkyl group), and R 15 has the same meaning as that in the above formula (IV). R 5 is particularly preferably a hydrogen atom or a group represented by the following general formulas (II) '' to (IV).
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(II)" (IV)"  (II) "(IV)"
上記一般式 （I 1)'， 中、 A2bは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NR7b—で表 される基 （式中、 R7bは、 水素原子、 C^— C6のアルキル基、 又は 一 C6の アルキルスルホニル基である。） であり、 特に好ましくは酸素原子である。 Wherein A 2b is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR 7b — (where R 7b is a hydrogen atom, a C ^ —C 6 alkyl group Or 1 C 6 alkylsulfonyl group.), And particularly preferably an oxygen atom.
R6bは、 Ci— C6の （ハ口） アルキル基、 C2— C6の （ハ口） アルケニル基、 C2— C6のアルキニル基、 C3— C6のシクロアルキル基、 C2— C6のシァノア ルキル基、 又は、 一般式 （V)'， で表される基である。 R 6b is, CI- (iii port) alkyl C 6, C 2 - (C port) alkenyl group C 6, C 2 - alkynyl group C 6, C 3 - cycloalkyl group C 6, C 2 — A C 6 alkyl group or a group represented by the general formula (V) ′.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
(上記一般式 （V)，， 中、 Wlbは、 酸素原子又は一 NR 1 l e—で表される基 （式 中、 Rl lcは、 水素原子又は C i— C4のアルキル基である。） であり、 R8aは、 水素原子又は C i— C4のアルキル基であり、 R9aは、 水素原子又はメチル基であ る。 R10dは、 Ci— C6のアルキル基、 C 2— C 6のアルケニル基又は C3— C 6 のシクロアルキル基である。） (Wherein W lb is an oxygen atom or a group represented by one NR 1 le — (wherein, R l lc is a hydrogen atom or a C i —C 4 alkyl group) R 8a is a hydrogen atom or a C i —C 4 alkyl group, R 9a is a hydrogen atom or a methyl group, R 10d is a Ci—C 6 alkyl group, C 2 — C 6 alkenyl group or C 3 —C 6 cycloalkyl group.)
上記一般式 （111)'， 中、 W2aは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NRl ld— で表される基 （式中、 R 1 は、 水素原子、 C 一 C4のアルキル基、 又は C i— C 4のアルコキシ基である。） である。 In the above general formula (111) ′, W 2a is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR l ld — (wherein, R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, Or a C i -C 4 alkoxy group.).
Lが直接結合の場合には、 R1 Qcは、 水素原子、 Ci— Csのアルキル基、 C2 —c6のアルケニル基、 c2— c6のアルキニル基、 c3— c6のシクロアルキル基、When L is a direct bond, R 1 Qc is a hydrogen atom, an alkyl group of Ci—Cs, C 2 Alkenyl group -c 6, c 2 - alkynyl group c 6, c 3 - a cycloalkyl group c 6,
C3— C 8のアルコキシカルボニルアルキル基、又は C4— C 8のアルケニルォキシ カルボニルアルキル基である。 C 3 - alkoxycarbonylalkyl group C 8, or C 4 - a Arukeniruokishi carbonyl group of C 8.
Lがー CHR 13— CHR 14—で表される基、 又は— CR 13 = CR 14—で表さ れる基の場合には、 R1Qeは、 水素原子又は 一 C6のアルキル基である。 また、 R 13及び R 14として好ましくは、 R 13が水素原子であり、 R 14が水素原子、 塩 素原子又はメチル基である。 When L is a group represented by —CHR 13 —CHR 14 — or a group represented by —CR 13 = CR 14 —, R 1Qe is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group. Further, as R 13 and R 14 , R 13 is preferably a hydrogen atom, and R 14 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group.
上記一般式 （IV)'， 中、 T2は、 N— OR6eで表される基 （式中、 R6cは、 一 C6のアルキル基、 C2— C6のアルケニル基、 C2— C 6のアルキニル基、 又は C 3— C 8のアルコキシカルボニルアルキル基である Wherein T 2 is a group represented by N—OR 6e (where R 6c is a C 6 alkyl group, C 2 —C 6 alkenyl group, C 2 — C 6 alkynyl group or C 3 -C 8 alkoxycarbonylalkyl group
一般式 （Ar— 2) において、 R6は、 上記一般式 （I I) 中の R6と同義であ る。 In the general formula (Ar- 2), R 6 is Ru synonymous der and R 6 in the general formula (II).
このうち好ましくは、 水素原子；又は、 任意に置換されていても良い、 鎖状、 分岐もしくは環状のアルキル基、 アルケニル基、 又はアルキニル基であり、 特に 好ましくは、 Ci— C6の （ハ口） アルキル基、 C2—C6の （ハ口） アルケニル基、 C2— C 6のアルキニル基、 C3— C6のシクロアルキル基、 又は CH (R8a) C ( = 0) OR1Qcで表される基 （式中、 R8aは、 水素原子又は C i— C4のアルキ ル基であり、 R10cは、 C — C6のアルキル基である。） である。 Of these, a hydrogen atom; or a chain, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may be optionally substituted, and particularly preferably a Ci—C 6 ) alkyl group, (iii port of C 2 -C 6) alkenyl group, C 2 - alkynyl group C 6, C 3 - cycloalkyl group C 6, or CH (with R 8a) C (= 0) oR 1Qc Wherein R 8a is a hydrogen atom or a C i -C 4 alkyl group, and R 10c is a C -C 6 alkyl group.
Uは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は—NH—で表される基あり、 このうち好まし くは酸素原子又は硫黄原子であり、 特に好ましくは酸素原子である。  U is a group represented by an oxygen atom, a sulfur atom or —NH—, preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and particularly preferably an oxygen atom.
nは 0又は 1であり、 好ましくは 1である。  n is 0 or 1, and preferably 1.
また、 下記一般式 （VI)で表される 2， 4—ジハロフエニルホウ酸誘導体は、 本発明化合物 （I) を合成するための重要な中間体であり、 新規化合物である。  The 2,4-dihalophenylboric acid derivative represented by the following general formula (VI) is an important intermediate for synthesizing the compound (I) of the present invention, and is a novel compound.
Figure imgf000013_0001
一般式 （VI) において、 乂！及び丫 ま、 それそれ独立して、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子である。
Figure imgf000013_0001
In general formula (VI), And each independently represents a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
X1として好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子であり、 特に好ましくは塩素 原子である。 X 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
また、 Y1として好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子であり、 特に好ましく はフッ素原子である。 Further, Y 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
R16は、 水素原子；又は、 直鎖又は分岐のアルキル基であるか、 あるいは、 2 個の R 16が一緒になつてエチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペン タメチレン基、 へキサメチレン基等のアルキレン基を形成していてもよい。 上記 アルキル基としては、 炭素数 6以下の低級のものが好ましく、 特に炭素数 4以下 のものが好ましい。 上記アルキレン基としては、 炭素数 2〜8が好ましく、 特に 炭素数 2〜6が好ましい。 R16としては、 特に水素原子が好ましい。 R 16 is a hydrogen atom; or a linear or branched alkyl group, or two R 16s taken together to form an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, or the like. May form an alkylene group. As the alkyl group, a lower alkyl group having 6 or less carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 4 or less carbon atoms is particularly preferable. The alkylene group preferably has 2 to 8 carbon atoms, and particularly preferably has 2 to 6 carbon atoms. R 16 is particularly preferably a hydrogen atom.
R17は、 上記 R5として例示をした基のうち、 水素原子とメ トキシ基を除いた 基であり、 好ましくはアルキル基、 ハロアルキル基、 ニトロ基、 — A2c— R6c で表される基 （式中、 A2eは、 酸素原子又は硫黄原子であり、 R6eは、 鎖状、 分 岐もしくは環状のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、ハロアルキル基、 あるいは 1— 2個のフエニル基で置換されたアルキル基である。 ただし、 A2eが 酸素原子であるときは、 R6。はメチル基以外の基である。）、 C ( = 0) OR 10e で表される基 （式中、 R1Qeは、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基又はアル キニル基である。）、 ホルミル基、 又は下記一般式 （VI I) で表される基 R 17 is a group excluding the hydrogen atom and the methoxy group from the groups exemplified as R 5 above, and is preferably an alkyl group, a haloalkyl group, a nitro group, a group represented by —A 2c —R 6c (Wherein, A 2e is an oxygen atom or a sulfur atom, and R 6e is substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, haloalkyl group, or 1-2 phenyl groups. However, when A 2e is an oxygen atom, R 6 is a group other than a methyl group.), A group represented by C (= 0) OR 10e (where R 1Qe is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group.), A formyl group, or a group represented by the following general formula (VI I)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
(VII)  (VII)
(式中、 R15は一般式 （IV) 中で示したものと同義である。 ： R18と R19は、 それそれ独立してアルキル基を示し、 また、 R18と R19は、 互いに結合して C2 —C8のアルキレン基を形成していてもよい。） である。 上記、 （ハ口） アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基としては、 炭素数 8 以下の低級のものが好ましく、 特に炭素数 6以下のものが好ましい。 R17とし て特に好ましくは、 一 C6のアルキル基、 C i— C6のハロアルキル基、 ニトロ 基、 C 2— C 6のアルコキシ基、 C i一 C6のアルキルチオ基、 カルボキシル基、 C(Wherein, R 15 has the same meaning as that shown in formula (IV).): R 18 and R 19 each independently represent an alkyl group, and R 18 and R 19 And may form a C 2 -C 8 alkylene group.). The alkyl group, alkenyl group or alkynyl group is preferably a lower group having 8 or less carbon atoms, particularly preferably a group having 6 or less carbon atoms. Particularly preferred as the R 17, an alkyl group having one C 6, a haloalkyl group of C i-C 6, nitro groups, C 2 - alkoxy C 6, an alkylthio group having C i one C 6, carboxyl groups, C
2— C7のアルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 又は前記一般式 （VI I) で表 される基 （式中、 R18と R19が互いに結合して C2— C8のアルキレン基を形成 する。） である。 2 — C 7 alkoxycarbonyl group, formyl group, or group represented by the above general formula (VI I) (wherein R 18 and R 19 are bonded to each other to form a C 2 —C 8 alkylene group) ).
上記置換基の説明中に記載の、 任意に置換されていても良い、 直鎖、 分岐若し くは環状のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基の具体例としては、 例え ば以下に示す置換基が挙げられる。  Specific examples of the optionally substituted linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl, or alkynyl groups described in the above description of the substituents include, for example, the substituents shown below. Is mentioned.
メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル 基、 t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1—ェチルプ 口ビル基、 1 , 2—ジメチルプロビル基、 1 , 3—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl Group, 1-ethylpropyl mouth group, 1,2-dimethylpropyl group, 1,3-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3- Methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group,
3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2— ェチルブチル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロビル基、 1ーェチルー 1一メチル プロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基； 3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group ;
シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基； 1 —メチルシクロプロピル基、 2—メチルシクロプロビル基、 1 , 2—ジメチルシ クロプロビル基、 1—ェチルシクロプロピル基、 2—ェチルシクロプロピル基、 1 , 2， 3—ト リメチルシクロプロピル基、 2， 2 , 3—トリメチルシクロプロ ピル基、 1， 2， 2 , 3—テトラメチルシクロプロビル基、 1ーメチルシクロブ チル基、 2—メチルシクロブチル基、 3—メチルシクロブチル基、 1 , 2—ジメ チルシクロブチル基、 1， 3—ジメチルシクロプチル基、 2 , 3—ジメチルシク ロブチル基、 2 , 2—ジメチルシクロブチル基、 1ーェチルシクロブチル基、 2 ーェチルシクロブチル基、 3—ェチルシクロブチル基、 1—メチルシクロペンチ ル基、 2 —メチルシクロペンチル基、 3—メチルシクロペンチル基、 1 , 2—ジ メチルシクロペンチル基、 1 , 3 —ジメチルシクロペンチル基、 1ーェチルシク 口ペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 2 —メチルシクロへキシル基、 3 —メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 1 , 2—ジメチルシ クロへキシル基、 1， 3 —ジメチルシクロへキシル基、 1 , 4—ジメチルシクロ へキシル基、 2， 2 —ジメチルシクロへキシル基、 2 , 3—ジメチルシクロへキ シル基、 2 , 4—ジメチルシクロへキシル基、 3， 3 —ジメチルシクロへキシル 基、 4 , 4 —ジメチルシクロへキシル基、 1ーェチルシクロへキシル基； (シクロプロピル） メチル基、 （シクロブチル） メチル基、 （シクロペンチル） メ チル基、 （シクロへキシル） メチル基、 （シクロへプチル） メチル基、 2— (シク 口プロビル） ェチル基、 2— （シクロプチル） ェチル基、 2— （シクロペンチル） ェチル基、 2 — （シクロへキシル） ェチル基、 3 — （シクロプロピル） プロビル 基、 3— (シクロブチル） プロビル基、 3— (シクロペンチル） プロビル基； フルォロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジフルォロメチル基、 ト リフルォロメチル基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 1—クロ 口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 1—ブロモェチル基、 2—ブロモェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 1 , 1 , 2 , 2， 2—ペン夕フルォロェチ ル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 1—フルォロプロピル基、 1—クロ口 プロピル基、 1—ブロモプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—クロ口プロ ビル基、 2—ブロモプロビル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル 基、 3 —ブロモプロビル基、 2 , 2 , 3， 3， 3 —ペン夕フルォロプロビル基、 1， 1， 2 , 2 , 3， 3， 3 —ヘプ夕フルォロプロピル基、 2 , 2 , 2 —トリフ ルオロー 1 —メチルェチル基、 4—フルォロブチル基、 4 _クロロブチル基、 4 —ブロモプチル基、 2， 2， 3， 3 , 4， 4， 4 —ヘプ夕フルォロブチル基； 2， 2 , 3， 3 —テトラフルォロシクロブチル基、 2 , 2—ジフルォロシクロぺ ンチル基、 4—クロロシクロへキシル基； Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 2-ethyl Cyclopropyl group, 1,2,3-trimethylcyclopropyl group, 2,2,3-trimethylcyclopropyl group, 1,2,2,3-tetramethylcyclopropyl group, 1-methylcyclobutyl group, 2 —Methylcyclobutyl group, 3-methylcyclobutyl group, 1,2-dimethylcyclobutyl group, 1,3-dimethylcyclobutyl group, 2,3-dimethylcyclobutyl group, 2,2-dimethylcyclobutyl group, 1 2-ethylcyclobutyl group, 2-ethylcyclobutyl group, 3-ethylcyclobutyl group, 1-methylcyclopentyl , 2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1,2-dimethylcyclopentyl, 1,3-dimethylcyclopentyl, 1-ethylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl, 2-methylcyclohexyl , 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 1,2-dimethylcyclohexyl, 1,3-dimethylcyclohexyl, 1,4-dimethylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclo Hexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclohexyl group, 3,3-dimethylcyclohexyl group, 4,4-dimethylcyclohexyl group, 1-ethylcyclohexyl group ; (Cyclopropyl) methyl group, (cyclobutyl) methyl group, (cyclopentyl) methyl group, (cyclohexyl) methyl Group, (cycloheptyl) methyl group, 2- (cyclopropyl) ethyl group, 2- (cyclobutyl) ethyl group, 2- (cyclopentyl) ethyl group, 2- (cyclohexyl) ethyl group, 3— (cyclo Propyl) propyl group, 3- (cyclobutyl) propyl group, 3- (cyclopentyl) propyl group; fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1- Chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 1-bromoethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2,2-pentanofluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl, 1-fluoropropyl, 1-chloropropyl, 1-bromopropyl, 2-fluoropropyl , 2-chloropropyl, 2-bromopropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3-bromopropyl, 2,2,3,3,3-pentylfluoropropyl, 1,1, 2,2,3,3,3—hepnofluoropropyl, 2,2,2—trifluoro-1-, methylethyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobutyl, 2,2,3,3 , 4,4,4—hepnofluorobutyl group; 2,2,3,3-tetrafluorocyclobutyl group, 2,2-difluorocyclopentyl group, 4-chlorocyclohexyl group;
ヒ ドロキシメチル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1— ヒドロキシプロピル基、 1—ヒ ドロキシブチル基、 1—ヒドロキシペンチル基、 1—ヒ ドロキシへキシル基； Hydroxymethyl group, 1-hydroxyxethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 1-hydroxybutyl group, 1-hydroxypentyl group, 1-hydroxyhexyl group;
ァセチルォキシメチル基、 1— (ァセチルォキシ） ェチル基、 2— （ァセチルォ キシ） ェチル基、 1 一 （プロピオニルォキシ） ェチル基、 2— (プロピオニルォ キシ） ェチル基、 2— （ブチリルォキシ） ェチル基、 2— （イソプチリルォキシ） ェチル基、 2— (バレリルォキシ） ェチル基、 2— (イソバレリルォキシ） ェチ ル基、 2— (ビバロイルォキシ） ェチル基、 2— (ァクリロイルォキシ） ェチル 基、 2— (プロピオロイルォキシ） ェチル基、 2— (メタクリロイルォキシ） ェ チル基、 2— (クロ トノィルォキシ） ェチル基、 3— （ァセチルォキシ） プロピ ル基、 4一 （ァセチルォキシ） ブチル基、 5— (ァセチルォキシ） ペンチル基； メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボ ニルメチル基、 イソプロポキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル 基、 イソブトキシカルボニルメチル基、 s e c—ブトキシカルボニルメチル基、 t —ブトキシカルボニルメチル基、 ペンチルォキシカルボニルメチル基、 へキシ ルォキシカルボニルメチル基、 2— (メ トキシカルボニル） ェチル基、 2— (ェ トキシカルボニル） ェチル基、 2— (プロポキシカルボニル） ェチル基、 2— (ィ ソプロポキシカルボニル） ェチル基、 2— (ブトキシカルボニル） ェチル基、 2 一 （イソブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( s e c—ブトキシカルボニル） ェチル基、 2 — ( t —ブトキシカルボニル） ェチル基、 2— （ペンチルォキシカ ルボニル） ェチル基、 2— (ィソペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1 一 （メ トキシカルボニル） ェチル基、 1 一 （エトキシカルボニル） ェチル基、 1— (プ 口ポキシカルボニル） ェチル基、 1— (イソプロポキシカルボニル） ェチル基、 1 一 （ブトキシカルボニル） ェチル基、 1— (イソブトキシカルボニル） ェチル 基、 1— ( s e c—ブトキシカルボニル） ェチル基、 1一 （ t—ブトキシカルボ ニル） ェチル基、 1 一 （ペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1 _ (イソペン チルォキシカルボニル） ェチル基、 3— (メ トキシカルボニル） プロピル基、 3 - (エトキシカルボニル） プロビル基、 3— (プロポキシカルボニル） プロビル 基、 3— （イソプロポキシカルボニル） プロピル基、 3— (ブトキシカルボニル） プロビル基、 1— (メ トキシカルボニル） プロピル基、 1— (エトキシカルボ二 ル） プロビル基、 1 一 （プロポキシカルボニル） プロビル基、 1一 （イソプロボ キシカルボニル） プロビル基、 1一 （ブトキシカルボニル） プロピル基、 1— (メ トキシカルボニル） 一 1一メチルェチル基、 1— (エトキシカルボニル） — 1— メチルェチル基、 1ーメチルー 1— (プロポキシカルボニル）ェチル基、 1 一 （ィ ソプロポキシカルボニル） 一 1—メチルェチル基、 1一 （ブトキシカルボニル） 一 1—メチルェチル基、 4— (メ トキシカルポニル） ブチル基、 4— (エトキシ カルボニル） ブチル基、 4— (プロポキシカルボニル） ブチル基、 4— (イソプ 口ポキシカルボニル） ブチル基； Acetyloxymethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 2- (acetyloxy) ethyl group, 1- (propionyloxy) ethyl group, 2- (propionyloxy) ethyl group, 2- (butyryloxy) ethyl group Group, 2- (isobutyryloxy) ethyl group, 2- (valeryloxy) ethyl group, 2- (isovaleryloxy) ethyl group, 2- (bivaloyloxy) ethyl group, 2- (acryloyloxy) ) Ethyl group, 2- (propioyloxy) ethyl group, 2- (methacryloyloxy) ethyl group, 2- (crotonyloxy) ethyl group, 3- (acetyloxy) propyl group, 41- (acetyloxy) group Butyl group, 5- (acetyloxy) pentyl group; methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl , Isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, sec-butoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, 2- ( Methoxycarbonyl) ethyl group, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl group, 2- (propoxycarbonyl) ethyl group, 2- (isopropoxycarbonyl) ethyl group, 2- (butoxycarbonyl) ethyl group, Butoxycarbonyl) ethyl group, 2- (sec-butoxycarbonyl) ethyl group, 2— (t-butoxycarbonyl) ethyl group, 2- (pentyloxycarbonyl) ethyl group, 2- (isopentyloxycarbonyl) ethyl group, 1 (Methoxycarbonyl) ethyl 1- (ethoxycarbonyl) ethyl group, 1- (propoxycarbonyl) ethyl group, 1- (isopropoxycarbonyl) ethyl group, 1- (butoxycarbonyl) ethyl group, 1- (isobutoxycarbonyl) ethyl group, 1- (sec-butoxycarbonyl) ethyl group, 1- (t-butoxycarbonyl) ethyl group, 1- (pentyloxycarbonyl) ethyl group, 1_ (isopentyloxycarbonyl) ethyl group, 3- (methyl) Toxylcarbonyl) propyl group, 3- (ethoxycarbonyl) propyl group, 3- (propoxycarbonyl) propyl group, 3- (isopropoxycarbonyl) propyl group, 3- (butoxycarbonyl) propyl group, 1— (methoxycarbonyl) Propyl group, 1— (ethoxycarbon Propyl group, 1- (propoxycarbonyl) propyl group, 1- (isopropoxycarbonyl) propyl group, 1- (butoxycarbonyl) propyl group, 1- (methoxycarbonyl) 1-methylethyl group, 1- (ethoxy Carbonyl) — 1—Methylethyl group, 1-methyl-1- (propoxycarbonyl) ethyl group, 1- (isopropoxycarbonyl) 1-methylethyl group, 1- (butoxycarbonyl) 1-methylethyl group, 4 -— (methoxy Carbonyl, 4- (ethoxycarbonyl) butyl, 4- (propoxycarbonyl) butyl, 4- (isopropoxycarbonyl) butyl;
2 , 2， 2—トリフルォロエトキシカルボニルメチル基、 1一 （2 , 2， 2—ト リフルォロエトキシカルボニル） ェチル基、 1—メチル— 1— ( 2 , 2， 2— ト リフルォロエトキシカルボニル） ェチル基；  2,2,2-Trifluoroethoxycarbonylmethyl group, 1- (2,2,2-Trifluoroethoxycarbonyl) ethyl group, 1-Methyl-1- (2,2,2-Trifluoro Ethoxycarbonyl) ethyl group;
ビニルォキシカルボニルメチル基、 ァリルォキシカルボニルメチル基、 1—プロ ベニルォキシカルボニルメチル基、 ィソプロぺニルォキシカルボニルメチル基、 1一 （ァリルォキシカルボニル） ェチル基、 1一 （ァリルォキシカルボニル） ― 1一メチルェチル基； Vinyloxycarbonylmethyl group, aryloxycarbonylmethyl group, 1-propenyloxycarbonylmethyl group, isopropenyloxycarbonylmethyl group, 11- (aryloxycarbonyl) ethyl group, 11- (α Riloxycarbonyl) —1-methylethyl group;
プロパルギルォキシカルボニルメチル基、 1— (プロパルギルォキシカルボニル） ェチル基、 1—メチルー 1— (プロパルギルォキシカルボニル） ェチル基； カルボキシメチル基、 1—カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 1 一 カルボキシプロビル基、 2—カルボキシプロビル基、 3—カルボキシプロピル基、 1一カルボキシ— 1—メチルェチル基； Propargyloxycarbonylmethyl group, 1- (propargyloxycarbonyl) ethyl group, 1-methyl-1- (propargyloxycarbonyl) ethyl group; carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxy-1-methylethyl group;
シァノメチル基、 1—シァノエチル基、 2—シァノエチル基、 1一シァノプロビ ル基、 2—シァノプロピル基、 3—シァノプロピル基、 1一シァノ一 1—メチル ェチル基、 1—シァノブチル基、 2—シァノブチル基、 3—シァノブチル基、 4 —シァノブチル基； Cyanomethyl group, 1-cyanoethyl group, 2-cyanoethyl group, 1-cyanopropyl group, 2-cyanopropyl group, 3-cyanopropyl group, 1-cyano-1 1-methylethyl group, 1-cyanobutyl group, 2-cyanobutyl group, 3 — A cyanobutyl group, 4 — a cyanobutyl group;
メ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 プロポキシメチル基、 イソプロボキシメ チル基、 ブトキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 2 —プロポキシェチル基、 2—イソプロポキシェチル基、 2—ブトキシェチル基、 3—メ トキシプロビル基、 4—メ トキシブチル基、 5—メ トキシペンチル基； ジメ トキシメチル基、 ジエトキシメチル基、 ジプロポキシメチル基、 ジイソプロ ポキシメチル基、 ジブトシキメチル基、 ビス （ペンチルォキシ） メチル基、 ビスMethoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, butoxymethyl group, 2-methoxyxyl group, 2-ethoxyxyl group, 2-propoxyethyl group, 2-isopropoxyethyl group, 2-butoxyethyl group , 3-methoxypropyl group, 4-methoxybutyl group, 5-methoxypentyl group; Dimethoxymethyl group, diethoxymethyl group, dipropoxymethyl group, diisopropoxymethyl group, dibutoxymethyl group, bis (pentyloxy) methyl group, bis
(へキシルォキシ） メチル基； (Hexyloxy) methyl group;
エチレンジォキシメチル基、 トリメチレンジォキシメチル基、 テトラメチレンジ ォキシメチル基、 ベン夕メチレンジォキシメチル基、 へキサメチレンジォキシメ チル基； Ethylenedioxymethyl group, trimethylenedioxymethyl group, tetramethylenedioxymethyl group, benzenemethylenedioxymethyl group, hexamethylenedioxymethyl group;
メチルチオメチル基、 ェチルチオメチル基、 プロピルチオメチル基、 イソプロビ ルチオメチル基、 プチルチオメチル基、 2— (メチルチオ） ェチル基、 2— （ェ チルチオ） ェチル基、 2— （プロピルチオ） ェチル基、 2— （イソプロビルチオ） ェチル基、 2— （プチルチオ） ェチル基、 3— (メチルチオ） プロビル基、 4一 (メチルチオ） ブチル基、 5— （メチルチオ） ペンチル基； Methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group, propylthiomethyl group, isopropylthiomethyl group, butylthiomethyl group, 2- (methylthio) ethyl group, 2- (ethylthio) ethyl group, 2- (propylthio) ethyl group, 2- (isopropyl Bilthio) ethyl group, 2- (butylthio) ethyl group, 3- (methylthio) propyl group, 4- (methylthio) butyl group, 5- (methylthio) pentyl group;
メチルスルホニルメチル基、 ェチルスルホニルメチル基、 プロビルスルホニルメ チル基、 イソプロピルスルホニルメチル基、 ブチルスルホニルメチル基、 2—（メ チルスルホニル） ェチル基、 2— (ェチルスルホニル） ェチル基、 2— (プロピ ルスルホニル） ェチル基、 2— （イソプロピルスルホニル） ェチル基、 2— (ブ チルスルホニル） ェチル基、 3— （メチルスルホニル） プロピル基、 4— (メチ ルスルホニル） プチル基、 5— （メチルスルホニル） ペンチル基； Methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, propylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylmethyl, butylsulfonylmethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl, 2- (Propylsulfonyl) ethyl, 2- (isopropylsulfonyl) ethyl, 2- (butylsulfonyl) ethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 4- (methylsulfonyl) butyl, 5- (methyl Sulfonyl) pentyl group;
2—ォキソプロビル基、 1—メチル— 2—ォキソプロピル基、 1—メチルー 2— ォキソブチル基、 1—ェチル— 2—ォキソプロピル基、 1—プロピル— 2—ォキ ソプロピル基； 2-oxopropyl group, 1-methyl-2-oxopropyl group, 1-methyl-2-oxobutyl group, 1-ethyl-2-oxopropyl group, 1-propyl-2-oxopropyl group;
ベンジル基、 1—フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1—フエニルプロ ピル基、 3—フエニルプロピル基、 1—メチル— 1 _フエニルェチル基、 ジフエ ニルメチル基； Benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, 1-methyl-1-phenylphenyl group, diphenylmethyl group;
ォキシラニルメチル基、 ォキセ夕ニルメチル基、 テトラヒドロフルフリル基、 フ ルフリル基、 テニル基、 ピロリルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ォキサゾリ ルメチル基、 チアゾリルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 イソォキサゾリルメ チル基、 イソチアゾリルメチル基、 ビラゾリルメチル基、 テトラヒドロビラニル メチル基、 ピリジルメチル基、 ピペリジルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 ピ リダジニルメチル基、 モルホリニルメチル基、 ビペラジニルメチル基、 1， 3， 5—トリアジニルスチル基、 1， 2， 4 _トリアジニルメチル基、 1 一フリルェ チル基、 2—フリルェチル基、 1—チェニルェチル基、 2—チェニルェチル基、 1 一チアゾリルェチル基、 2—チアゾリルェチル基、 1—ピリジルェチル基、 2 —ピリジルェチル基、 3—ピリジルプロピル基； Oxylanylmethyl group, oxesynylmethyl group, tetrahydrofurfuryl group, furfuryl group, thenyl group, pyrrolylmethyl group, pyrrolidinylmethyl group, oxazolylmethyl group, thiazolylmethyl group, imidazolylmethyl group, isooxazolylmethyl group , Isothiazolylmethyl, virazolylmethyl, tetrahydroviranylmethyl, pyridylmethyl, piperidylmethyl, pyrimidinylmethyl, Ridazinylmethyl, morpholinylmethyl, biperazinylmethyl, 1,3,5-triazinylstil, 1,2,4-triazinylmethyl, 1-furylethyl, 2-furylethyl , 1-Chenylethyl group, 2-Chenylethyl group, 1 Monothiazolylethyl group, 2-Thiazolylethyl group, 1-Pyridylethyl group, 2-Pyridylethyl group, 3-Pyridylpropyl group;
ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、Vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, isopropyl group, 1-butenyl group,
2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—メチルァリル基、 2—メチルァリル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 1 一メチル— 2 —ブテニル基、 1 —メチル— 3 —ブテニル基、 2—メチルー 3— ブテニル基、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3 —メチル _ 3 —ブテニル基、 1 ,2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methylaryl group, 2-methylaryl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1 —Methyl— 3 —butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 3 —methyl-2-butenyl group, 3 —methyl — 3 —butenyl group, 1,
1—ジメチルァリル基、 1ーェチルァリル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニ ル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 4ーメチル—1-dimethylaryl, 1-ethylaryl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 4-methyl-
3 —ペンテニル基、 1—プロピルァリル基、 1 —ェチル— 1 —メチルァリル基；3 —pentenyl group, 1-propylaryl group, 1 —ethyl-1 —methylaryl group;
2—シクロプロべニル基、 2—シクロブテニル基、 2—シクロペンテニル基、 3 ーシクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基； 2—クロロアリル基、 2—ブロモアリル基、 3—クロロアリル基、 3—ブロモア リル基、 2 , 3—ジクロロアリル基、 3 , 3—ジクロロアリル基、 2—クロ口— 2—ブテニル基、 3 —クロロー 2 —ブテニル基； 2-cycloprobenyl group, 2-cyclobutenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group; 2-chloroallyl group, 2-bromoallyl group, 3- Chloroallyl group, 3-bromoaryl group, 2,3-dichloroallyl group, 3,3-dichloroallyl group, 2-chloro-2-butenyl group, 3-chloro-2-butenyl group;
ェチニル基、 1 一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチ ニル基、 3—プチ二ル基、 1—メチル— 2 —プロビニル基、 1—ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3 _ペンチニル基、 4—ペンチニル基、 1—メチルー 3—ブ チニル基、 1 , 1—ジメチル— 2—プロピニル基、 1—へキシニル基、 2—へキ シニル基、 3—へキシニル基、 4—へキシニル基、 5—へキシニル基。 Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 _Pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl group, 5-hexynyl group.
また、 上記置換基の説明に記載の、 3— 6員の複素環基の具体例としては、 例 えば以下に示す 1 一 3個の酸素原子、 硫黄原子及び/又は窒素原子を含有するも のが挙げられる。  Further, specific examples of the 3- to 6-membered heterocyclic group described in the above description of the substituent include, for example, those containing 13 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms shown below. Is mentioned.
ォキシラニル基、 ォキセ夕ニル基、 2—ォキソォキセ夕ニル基、 テトラヒ ドロ フリル基、 2—ォキソテトラヒドロフリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル 基、 ピロリジニル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソォ キサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピラゾリル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 2 ーォキソテトラヒ ドロビラニル基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ピリミジニル基 ビリダジニル基、 ビラジニル基、 モルホリニル基、 ビペラジニル基、 1 , 3 , 5 —トリアジニル基、 1， 2， 4—トリアジニル基。 Oxylanyl group, oxenyl group, 2-oxooxenyl group, tetrahydrofuryl group, 2-oxotetrahydrofuryl group, furyl group, chenyl group, pyrrolyl Group, pyrrolidinyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, isooxazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, tetrahydrobilanyl group, 2-oxotetrahydrobilanyl group, pyridyl group, piperidyl group, pyrimidinyl group, viridazinyl group Biperazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4-triazinyl group.
さらに、 上記置換基 R5、 R6、 1¾7及び1 1 (が、 フエニル基又は 3— 6員の複 素環基を包含する基である場合、 そのフエニル基及び複素環基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、 ェチル基、 プロ ビル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブ チル基等の C i— C4のアルキル基； トリフルォロメチル基等の C i— C4のハロア ルキル基；メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキ シ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t—ブトキシ基等の Ci— C4のァ ルコキシ基； ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィ ソブチリルォキシ基、 ノ レリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォ キシ基、 ァクリロイルォキシ基、 プロピオロイルォキシ基、 メ夕クリロイルォキ シ基、 クロ トノィルォキシ基等の C2— C5のァシルォキシ基；メチルチオ基、 ェ チルチオ基、 プロビルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチル チォ基、 s e c—ブチルチオ基、 t—プチルチオ基等の C i一 C4のアルキルチオ 基；メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロビルスルホニル基、 イソプ 口ピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 イソブチルスルホニル基、 s e c— ブチルスルホニル基、 t—ブチルスルホニル基等の C t一 C4のアルキルスルホ二 ル基；ニトロ基； シァノ基； またはメ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル 基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二 ル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t—ブトキ シカルボニル基等の C2— C5のアルコキシカルボニル基；から選ばれる、 1― 3 個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。 2. 製造方法 Furthermore, the substituents R 5, R 6, 1¾ 7 and 1 1 (but if a groups including phenyl group or a 3-6 membered double ring group, the phenyl group and the heterocyclic group, a fluorine atom Halogen atoms such as, chlorine, bromine, and iodine; Ci—C 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl; C i -C 4 haloalkyl group such as trifluoromethyl group; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy § alkoxy group of CI- C 4 such groups; Asechiruokishi group, a propionyloxy Ruo alkoxy group, Puchiriruokishi group, I Sobuchiriruokishi group, Bruno Reriruokishi group, isovaleryl Ruo alkoxy group, Bibaroiruo alkoxy group, Kuriroiruokishi group, propionitrile Roy Ruo alkoxy group, main evening Kuriroiruoki shea group, C 2 such black Tonoiruokishi group - Ashiruokishi group C 5; methylthio, E Chiruchio group, Purobiruchio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutyl Chiomoto , sec- butylthio, t-Puchiruchio alkylthio group C i one C 4 such as a group; methylsulfonyl group, Echirusuruhoniru group, professional building sulfonyl group, isopropoxy port Pirusuruhoniru group, butylsulfonyl group, iso-butylsulfonyl group, sec - butylsulfonyl group, C t one C 4 alkyl sulfonyl Le group such t- butylsulfonyl group; a nitro group; Shiano group; or main butoxycarbonyl group, E butoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, Butoxycarbonyl group, Isobutoki It may be substituted with 1-3 same or different substituents selected from C 2 -C 5 alkoxycarbonyl groups such as a cicarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group. 2. Manufacturing method
前記一般式 （I) で表される本発明化合物は、 例えば、 下記製造法のいずれか に従って製造することができる。 製造法 （ 1 )
Figure imgf000022_0001
R2 N人 Ar The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to any of the following production methods. Manufacturing method (1)
Figure imgf000022_0001
R 2 N person Ar
(VIII) (IX) (I-A)  (VIII) (IX) (I-A)
(上記反応式中、 Z、 R R2、 及び Arは、 前記と同義を示す。 Jは、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子； メチルスルホニルォキシ基等の低 級アルキルスルホニルォキシ基； トリフルォロメチルスルホニルォキシ基等の低 級ハロアルキルスルホニルォキシ基；又は、 p -トルエンスルホニルォキシ基等 のァリールスルホニルォキシ基を示す。 Kは、 — B (OR16) 2 (R16は、 水素 原子又はアルキル基を示す。 また、 2つの R 16が一緒になつてアルキレン基を形 成していてもよい。）、 -Sn (R20) 3 (R20はアルキル基を示す。）、 -M1 (M 1は、 リチウム、 ナトリウム等の 1価の金属原子を示す）、 又は— M2— Q (M2 は、 マグネシウム、 亜鉛、 銅等の 2価の金属原子を示し、 Qは、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等ハロゲン原子を示す。） を示す。） (In the above reaction formula, Z, RR 2 , and Ar have the same meanings as described above. J is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; a lower alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyloxy group. A lower haloalkylsulfonyloxy group such as a trifluoromethylsulfonyloxy group; or an arylsulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group, wherein K is — B (OR 16 ) 2 (R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group. Alternatively, two R 16 may be taken together to form an alkylene group.), -Sn (R 20 ) 3 (R 20 is an alkyl group Represents a group.), -M 1 (M 1 represents a monovalent metal atom such as lithium and sodium), or — M 2 — Q (M 2 represents a divalent metal such as magnesium, zinc and copper) Q represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. Represents a halogen atom.)
本製造法は、 ピリミジン類 （VI I I) と、 置換フヱニルホウ酸類；置換フエ ニルトリアルキルスズ類；置換フヱニルグリニャール試薬類又は置換フ工ニル亜 鉛ハロゲニド類等の置換フエニル金属ハロゲ二ド類等 （IX) とをカップリング させることにより、 本発明化合物 （I— A) を製造するものである。  The process comprises the steps of: pyrimidines (VI II); substituted phenylboronic acids; substituted phenyltrialkyltins; substituted phenylmetal halides such as substituted phenyl Grignard reagents or substituted phenyl zinc halides. The compound (I-A) of the present invention is produced by coupling the compound (IX) with the compound (IX).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 20〜20 0°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 反応に使用される化合物 の量は、 通常、 化合物 （VI I I) が 1当量に対し、 化合物 （IX) が 1. 0〜 3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 5当量である。 上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （V I I I ) の重量の 1 0 0倍以内、 好ましくは 1 ~ 5 0倍である。 The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C. The amount of the compound used in the reaction is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents of the compound (IX) to 1 equivalent of the compound (VIII). The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; —Dimethylformamide, N-Methylpyro Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane 及 beauty mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (VIII).
上記反応は、 任意で、 1 ) 金属又は金属錯体触媒、 及び 2 ) 塩基を組み合わせ て使用することが好ましい。  Preferably, the above reaction is optionally used in combination with 1) a metal or metal complex catalyst, and 2) a base.
上記金属又は金属錯体触媒としては、 例えば、 ニッケル、 鉄、 ルテニウム、 コ バルト、 ロジウム、 イリジウム、 パラジウム、 白金等の金属 ；テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム、 ト リス （ジベンジリデンアセ トン） ジパラジ ゥム、 ジクロロビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム、 ジクロロ [ 1 , 3 —ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] ニッケル、 ジクロロ [ 1， 2—ビス (ジフエニルホスフィノ） ェタン] ニッケル、 ビス （ァセチルァセトナト） ニッ ケル、 ジクロロ [ 1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジ ゥム等の前述の金属、 又はそれらの塩化物と トリフエニルホスフィ ン、 トリ （ 0 一 ト リル） ホスフィ ン、 1 , 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイ ノ） フエ口セン、 ジベンジリデンアセ トン、 ァ セチルァセトン等の配位子とで形成された金属錯体等が挙げられる。 金属又は金 属錯体触媒の使用量は、 通常、 化合物 （V I I I ) が 1当量に対し、 0 . 0 0 1 〜1 . 0当量、 好ましくは 0 . 0 1〜0 . 5当量である。  Examples of the metal or metal complex catalyst include metals such as nickel, iron, ruthenium, cobalt, rhodium, iridium, palladium, and platinum; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel, bis (α Cetylacetonato) Nickel, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene] palladium or other such metals or their chlorides and triphenylphosphine, tri (0) 1-tolyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 1 1 'single-bis (diphenyl phosphine b Roh) Hue spout, dibenzylidene acetone, ligand and metal complexes formed with such § Sechiruaseton the like. The amount of the metal or metal complex catalyst to be used is generally 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, per 1 equivalent of compound (VIII).
上記塩基としては、 トリエチルアミン、 N , N—ジィソプロピルェチルアミン、 ビリジン、 ビコリン、 ルチジン、 コリジン、 N， N—ジェチルァニリン、 4一 （ジ メチルァミノ） ビリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデ セン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1 , 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリゥムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 カリウム t一ブトキシド等のアル力リ金属アルコラ一ト類等が 挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （V I I I ) が 1当量に対し、 5当 量以内、 好ましくは 2当量以内である。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Biridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-Jetylaniline, 41- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene, 1,5-diazabicyclo [4. 3. 0] — 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] Nitrogen-containing organic bases such as octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, and carbonic acid Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as calcium; sodium bicarbonate, alkaline metal bicarbonates such as hydrogencarbonate lithium; sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, etc. Metallic alcohols and the like. The amount of the base to be used is generally up to 5 equivalents, preferably up to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (VIII).
また、 反応を加速させるため、 反応系中に相間移動触媒を添加しても良い。 使 用される相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 テトラブ チルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリエチルアンモニゥムクロリ ド等の 4級 アンモニゥム塩等が挙げられる。 相間移動触媒の使用量は、 通常、 化合物 （V I I I) が 1当量に対し、 2当量以内、 好ましくは 1当量以内である。  In order to accelerate the reaction, a phase transfer catalyst may be added to the reaction system. Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride. The amount of the phase transfer catalyst to be used is generally within 2 equivalents, preferably within 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (VIII).
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Figure imgf000024_0001
(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 及び R 15は、 前記と同義を示し、 Qは、 ハロゲン原子を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , and R 15 have the same meaning as described above, and Q represents a halogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I— B) をハロゲン化することにより、 本発明化 合物（ I— C)、 又は （ I— D) を製造するものである。 尚、 発明化合物（ I— B) は、 例えば前記製造法 （ 1 ) により製造することができる。  In this production method, the compound (I-C) or (I-D) of the present invention is produced by halogenating the compound (I-B) of the present invention. In addition, the inventive compound (IB) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 ハロゲン化剤の存在 下、 通常、 0~ 2 0 0°C、 好ましくは 0〜 1 5 0°Cの温度の範囲で行われる。 使用されるハロゲン化剤としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 N—クロ口 サクシンイミ ド、 N—プロモサクシンイミ ド、 N—ョードサクシンイミ ド、 塩化 スルフリル等が挙げられ、 その使用量は、 化合物 （ I— B) が 1当量に対し、 ハ ロゲン化剤が 1. 0〜5. 0、 好ましくは 1. 0〜2. 5当量である。 In the above reaction, the presence of a halogenating agent is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. The temperature is usually in the range of 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. Examples of the halogenating agent to be used include fluorine, chlorine, bromine, iodine, N-methyl succinimide, N-prosuccinimide, N-succinimide, sulfuryl chloride and the like. The amount of the halogenating agent is 1.0 to 5.0, preferably 1.0 to 2.5 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (IB).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン等 の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル、 ジブチルェ一テル、 ジメ トキシェ タン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸プチ ル等のエステル類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用 される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I—B) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。  The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane Ethers; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (IB).
上記反応は、 必要に応じて、 ラジカル開始剤.を使用しても良い。 使用されるラ ジカル開始剤としては、 過酸化ジベンゾィル、 ァゾビスイソプチロニトリル （A I BN) 等が挙げられ、 その使用量は、 化合物 （ I— B) が 1当量に対し、 ラジ カル開始剤が 0. 0 00 5〜0. 2当量、 好ましくは 0. 0 0 1〜0. 1当量で ある。  In the above reaction, a radical initiator may be used, if necessary. Examples of the radical initiator to be used include dibenzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile (AIBN), and the like. The amount of the radical initiator to be used per one equivalent of the compound (IB) is used. Is from 0.005 to 0.2 equivalent, preferably from 0.001 to 0.1 equivalent.
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R15、 及び Qは前記と同義を示す。 R 21は、 C i— Cgのアルキル基を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （I一 C) と、 低級カルボン酸又は低級カルボン酸 塩とを反応させることにより、 本発明化合物 （I一 E) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （I一 C) は、 例えば前記製造法 （2) により製造することがで きる。 (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , R 15 , and Q have the same meanings as described above. R 21 represents a C i -Cg alkyl group.) In this production method, the compound (I-E) of the present invention is produced by reacting the compound (I-C) of the present invention with a lower carboxylic acid or a lower carboxylic acid salt. In addition, the inventive compound (I-C) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (2).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下又は非 存在下、 通常、 0〜200°C；、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 上記低級カルボン酸又はカルボン酸塩としては、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 及びこれらのナトリゥム塩、 力リゥム塩等が挙げられ、 その使用量は、化合物（ I — C) が 1当量に対し、 1. 0〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜： L. 5当量で ある。  The above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence or absence of a base, usually at a temperature in the range of 0 to 200 ° C; preferably 0 to 150 ° C. Examples of the lower carboxylic acid or carboxylate include acetic acid, propionic acid, butyric acid, sodium salt and potassium salt thereof, and the amount of the compound (I-C) is 1 equivalent to 1 equivalent. 0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to: L. 5 equivalents.
上記塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸 化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等のアルカリ金属又はァ ルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金 属炭酸水素化物；水素化ナトリウム等のアル力リ金属水素化物等が挙げられ、 そ の使用量は、 化合物 （I— C) が 1当量に対し、 1. 0〜3. 0当量、 好ましく は 1. 0〜1. 5当量である。 ただし、 カルボン酸塩を使用する場合には、 塩基 を使用しなくても良い。  Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate and the like. Metal hydrides such as sodium hydride and the like; and the amount of compound (I-C) is 1.0 to 3. It is 0 equivalent, preferably 1.0 to 1.5 equivalent. However, when a carboxylate is used, a base need not be used.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類； ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ピリジン等の 非プロ トン性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— C) の重量の 100倍以内、 好まし くは 1 5 0倍である, The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone; Non-dimethyl sulfoxide, sulfolane, pyridine, etc. Water, and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of solvent used is usually within 100 times the weight of compound (I-C), Or 150 times,
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(上記反応式中、 X Y Z R 及び R2は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, XYZR and R 2 have the same meaning as described above.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I— F) をニトロ化することにより、 本発明化合 物 （ I一 G) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I—F) は、 前記製造法 ( 1 ) により製造することができる。  In this production method, the compound (IG) of the present invention is produced by nitrating the compound (IF) of the present invention. The inventive compound (IF) can be produced by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常は、 — 20 1 50°C、 好ましくは— 1 0 80°Cの温度範囲で二ト口化剤を作用させることに より行われる。  The above reaction is carried out by reacting a ditoxin with a solvent at a temperature of usually −20 to 150 ° C., preferably −10 to 80 ° C. in a solvent or in a solvent inert to the reaction. Will be
上記二ト口化剤としては、 硝酸又は硝酸塩（硝酸ナトリウム、硝酸力リウム等） と硫酸の混合物、 硝酸、 硝酸ァセチル、 ニトロ二ゥムテトラフルォロボラート、 ニトロニゥムトリフルォロメ夕ンスルホナ一ト等、 ニト口化剤として通常用いら れるものが挙げられる。 ニトロ化剤の使用量は、 通常、 化合物 （ I— F) が 1当 量に対し、 1. 0 3. 0当量、 好ましくは 1. 0 2. 0当量である。  Examples of the nitrifying agent include a mixture of nitric acid or nitrate (sodium nitrate, potassium nitrate, etc.) and sulfuric acid, nitric acid, acetyl nitrate, nitrodimethyltetrafluoroborate, nitronium trifluoromethane sulfonate. And those commonly used as nitro-lumping agents. The amount of the nitrating agent to be used is generally 1.03.0 equivalents, preferably 1.02.0 equivalents, per 1 equivalent of compound (IF).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、使用される適当な溶媒としては、硫酸、 酢酸、 無水酢酸、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等）、 ニトロアルカン類 （ニトロメタン等）、 及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 化合物 ( I -F) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1~ 5 0倍である。
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The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane). Nitroalkanes (nitromethane, etc.), and mixed solvents of two or more of these. The amount of the solvent used is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (IF).
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(上記反応式中、 X Y Z R 及び R2は、 前記と同義を示す。 R22は、 ァ ルキル基、 アルケニル基、 ハロアルキル基、 アルコキシアルキル基、 シクロアル キル基、 又はフエニル基で置換されたアルキル基を示す。） (In the above reaction formula, XYZR and R 2 have the same meaning as described above. R 22 represents an alkyl group substituted with an alkyl group, an alkenyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group. Shown.)
本製造法は、 本発明化合物中の置換フヱニルェ一テル類 （ I—H) のエーテル 結合を開裂することにより、 置換フエノール類 （ I一 I ) へと変換するものであ る。 尚、 置換フヱニルエーテル類 （ I— H) は、 前記製造法 （ 1 ) により製造す ることができる。  In this production method, the compound of the present invention is converted into a substituted phenol (I-I) by cleaving the ether bond of the substituted phenyl ether (I-H). Incidentally, the substituted phenyl ethers (IH) can be produced by the production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 酸性試剤の存在下、 通常、 — 2 0 20 0°C、 好ましくは— 1 0~ 1 5 0°Cの温度範囲で行われる。 上記酸性試剤としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸等のブレンステッ ド酸；三塩化アルミニウム、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ 素等のルイス酸等が挙げられる。 使用される酸性試剤の量は、 通常、 化合物 （ I —H) が 1当量に対し、 1~ 1 00当量である。  The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of an acidic reagent, at a temperature of usually −200 ° C., preferably −10 ° C. to 150 ° C. Examples of the acidic reagent include brenstead acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid; and Lewis acids such as aluminum trichloride, boron trichloride, and boron tribromide. . The amount of the acidic reagent used is usually 1 to 100 equivalents to 1 equivalent of the compound (I—H).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメ夕ン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアル コール類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルス ルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上 の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I—H) の 重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1 5 0倍である。 製造法 （ 6 ) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, Non-protonic polar solvents such as N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 150 times, the weight of the compound (I-H). Manufacturing method (6)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R 及び R2は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, R and R 2 have the same meaning as described above.)
本製造法は、 本発明化合物中のニトロ化合物 （I—G) を還元することによつ て、 置換ァニリン類 （I— J) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （I— G) は、 前記製造法 （1) 又は （4) により製造することができる。  In this production method, the substituted anilines (I-J) are produced by reducing the nitro compound (I-G) in the compound of the present invention. In addition, the inventive compound (IG) can be produced by the above-mentioned production method (1) or (4).
上記還元反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 金属又は金属化 合物、及び酸性試剤の存在下、通常、 20〜200°。、好ましくは50〜150°〇 の温度範囲で行われる。  The above-mentioned reduction reaction is usually carried out at 20 to 200 ° in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a metal or metal compound and an acidic reagent. , Preferably in a temperature range of 50 to 150 ° C.
上記金属又は金属化合物としては、 鉄、 亜鉛、 スズ、 塩化スズ （I I) 等の、 二ト口基の還元反応に通常使用される金属又は金属化合物が挙げられる。 使用さ れる金属又は金属化合物の量は、 通常、 化合物 （I— G) が 1当量に対し、 1〜 20当量、 好ましくは 2〜 10当量である。  Examples of the above-mentioned metal or metal compound include metals or metal compounds usually used for the reduction reaction of a nitro group, such as iron, zinc, tin, and tin (II) chloride. The amount of the metal or metal compound to be used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (IG).
上記酸性試剤としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 及び酢酸等の有機酸が挙げら れ、 その使用量は、 通常、 化合物 （ I—G) が 1当量に対し、 0. 01〜20当 量、 好ましくは 0. 01〜10当量でぁる。  Examples of the acidic reagent include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid. The amount of the acid reagent to be used is usually 0.01 to 20 equivalents per 1 equivalent of the compound (IG). The amount is preferably 0.01 to 10 equivalents.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ プチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；酢酸等 の有機酸類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 その使用量 は、 通常、 化合物 （I— G) の重量の 100倍以内、 好ましくは、 1〜50倍で ある。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahi Ethers such as drofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; Nitriles such as cetonitrile; non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and sulfolane; organic acids such as acetic acid; water; and two or more of these A mixed solvent and the like can be mentioned. The amount used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (IG).
また、 上記反応は、 金属又は金属化合物及び酸性試剤の組み合わせによる還元 法の代わりに、 硫化ナトリウム、 ナトリウムヒドロスルフィ ド、 亜ニチオン酸ナ トリゥム、 硫化アンモニゥム、 水素/金属触媒 （パラジウム—炭素、 白金—炭素、 ロジウム一アルミナ、 白金、 ラネ一ニッケル等） 等、 他の還元法を使用すること も可能である。  In addition, instead of the reduction method using a combination of a metal or a metal compound and an acidic reagent, the above reaction is carried out using sodium sulfide, sodium hydrosulfide, sodium dithionite, ammonium sulfide, a hydrogen / metal catalyst (palladium-carbon, platinum Other reduction methods, such as carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney-nickel, etc., can be used.
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(上記反応式中、 X、 Y、 Ζ、 ！^ -及び！^^ま、 前記と同義を示す。 R23は、 低 級アルキル基を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Ζ,! ^-And! ^^ have the same meanings as described above. R 23 represents a lower alkyl group.)
本製造法は、 本発明化合物中の置換安息香酸類 （Ι—Κ) を酸アジド類へ誘導 した後に転位させることによってイソシアナ一ト類とし、これをアルコール類（R 23-ΟΗ) と反応させることにより、 置換フエ二ルカルバミン酸エステル類 （Γ -L) へと変換するものである。 尚、 置換安息香酸類 （Ι—Κ) は、 例えば前記 製造法 （1) により製造することができる。 This production method is by transposition of the substituted benzoic acids of the present invention compounds (iota-kappa) after induced to acid azides and Isoshiana one DOO acids, which is reacted with an alcohol (R 23 -ΟΗ) Is converted to substituted phenylcarbamic acid esters (Γ-L). Incidentally, the substituted benzoic acids (類 -Κ) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 アジド化剤、 塩基、 及びアルコール類 （R23— OH) の存在下、 通常、 一 20~ 200°C、 好ましく は 20~ 150°Cの温度範囲で行われる。 The reaction is in a solventless or in a solvent inert to the reaction, azide, a base, and alcohols - the presence of (R 23 OH), usually one 20 ~ 200 ° C, preferably 20 ~ 0.99 ° It is performed in the temperature range of C.
上記アジド化剤としては、 ジフエニルホスホロアジダート、 トリメチノレシリル アジド、 ナトリウムアジド等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I— が 1当量に対し、 1. 0~3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 5当量である。 上記塩基としては、 その使用量は、 通常、 化合物 （I—K) が 1当量に対し、 1. 0〜： L 00当量、 好ましくは 1. 0〜5. 0当量である。 Examples of the azidating agent include diphenyl phosphorodiazide, trimethinoresilyl Azide, sodium azide and the like can be mentioned, and the amount of the compound to be used is generally 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of compound (I—). The amount of the compound to be used is generally 1.0 to: L00 equivalent, preferably 1.0 to 5.0 equivalent per 1 equivalent of compound (I-K).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一 テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられ、 好ましくは反応試剤であるアルコ ール類が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— K) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。  The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbiamide Non-protonic polar solvents such as don, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc .; water; and a mixed solvent of two or more thereof, and preferably alcohols which are reaction reagents. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-K).
尚、 上記反応は、 中間体である酸アジド類、 及びイソシアナ一ト類を逐次単離 し、 段階的に反応を行っても良い。 製造法 （ 8 )  In the above reaction, intermediates such as acid azides and isocyanates may be sequentially isolated, and the reaction may be performed stepwise. Manufacturing method (8)
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：上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 及び R23は、 前記と同義を示す。） 本製造法は、本発明化合物中の置換フエ二ルカルバミン酸エステル類（ I— L) を加水分解し、 置換ァニリン類 （I— J) へと変換するものである。 尚、 置換フ ェニルカルバミン酸エステル類 （I一 L) は、 例えば前記製造法 （7) により製 造することができる。 : In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , and R 23 have the same meaning as described above. ) The present production method is characterized in that the substituted phenylcarbamic acid esters (I-L) Is converted to substituted anilines (I-J). The substituted phenyl carbamates (I-L) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (7).
上記反応は、 水の存在下、 通常は酸性又はアルカリ性条件下に、 通常、 一 20 〜200°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。  The above reaction is carried out in the presence of water, usually under acidic or alkaline conditions, usually at a temperature of from 20 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
上記反応を酸性条件下に行う場合、 使用される酸性試剤としては、 塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I一 J) が 1当量に対し、 1. 0〜： L 00当量、 好ましくは 1. 0〜10. 0当量で める。  When the above reaction is carried out under acidic conditions, examples of the acidic reagent used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like. The amount of the compound used is usually the compound (I-J). With respect to 1 equivalent, 1.0 to: L 00 equivalent, preferably 1.0 to 10.0 equivalent.
上記反応をアルカリ性条件下に行う場合、 使用される塩基としては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム、 炭酸カルシウム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I一 J) が 1当量に対し、 1. 0~100当量、 好ましくは 1. 0~10. 0当量である。  When the above reaction is carried out under alkaline conditions, the base used may be an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal hydroxide such as sodium carbonate, carbonated calcium carbonate, calcium carbonate or the like. Earth metal carbonates; sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate metal hydride and other metal hydrogen carbonates and the like. The amount of the compound used is usually 1 equivalent of the compound (I-J). It is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 10.0 equivalents.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メ夕ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ 口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；酢酸 等の有機酸類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用され る溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I一 J) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜 50倍である。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, N-dimethylformamide, N-methylvinylidone, dimethylsulfoxide, sulfolane Non-protonic polar solvents such as acetic acid Organic acids; water; and mixed solvents of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-J).
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R1, R 及び R6は、 前記と同義を示す。 ただ し、 R6は水素原子を除く。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, R 1 , R and R 6 have the same meanings as described above, provided that R 6 excludes a hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物中のスルフィ ド類（ I— M)を酸化することにより、 スルホキシド類 （I—N) を製造するものである。 尚、 スルフィ ド類 （I—M) は、 例えば前記製造法 （ 1) により製造することができる。  In the present production method, a sulfoxide (I-N) is produced by oxidizing a sulfide (IM) in the compound of the present invention. Incidentally, the sulfides (I-M) can be produced, for example, by the production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 酸化剤の存在下、 通 常、 一 20~ 200° (、 好ましくは 0〜 150°Cの温度範囲で行われる。  The above reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of an oxidizing agent, usually at a temperature of from 20 to 200 ° C (preferably from 0 to 150 ° C).
上記酸化剤としては、 過酸化水素；過酢酸、 メタクロ口過安息香酸等の有機過 酸類； メタ過ヨウ素酸ナトリゥム等のメタ過ヨウ素酸塩類；塩素、 臭素等のハロ ゲン類； N—クロロコハク酸イミ ド、 N—プロモコハク酸イミ ド等のハロゲン化 合物等、 スルフィ ド基の酸化反応に通常用いられる酸化剤が挙げられる。 酸化剤 の使用量は、 通常、 化合物 （I— M) が 1当量に対し、 1〜3◦当量、 好ましく は：！〜 2当量である。  Examples of the oxidizing agent include hydrogen peroxide; organic peracids such as peracetic acid and metachloroperbenzoic acid; metaperiodates such as sodium metaperiodate; halogens such as chlorine and bromine; N-chlorosuccinic acid Examples of the oxidizing agent usually used for the oxidation reaction of a sulfide group, such as a halide such as imide and N-bromosuccinic acid imide. The amount of the oxidizing agent to be used is usually 1 to 3 equivalents, preferably: 1 !, equivalent to 1 equivalent of the compound (IM). ~ 2 equivalents.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （I一 M) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 製造法 （ 10) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran Esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N— Dimethylformamide, N-methylpyro Non-protonic polar solvents such as lidone, dimethyl sulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-M). Manufacturing method (10)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R1, 及び R2は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, R 1 , and R 2 have the same meanings as described above.)
本製造法は、 発明化合物中のスルホキシド類 （1—0) に無水トリフルォロ酢 酸を反応させた後、 生成物を塩基を用いて加水分解させることにより、 置換チォ フエノール類 （I—P) を製造するものである。 尚、 スルホキシド類 （I一〇） は、 前記製造法 （9) により製造することができる。  In this production method, the sulfoxides (1-0) in the compound of the present invention are reacted with trifluoroacetic anhydride, and the product is hydrolyzed with a base to convert the substituted thiophenols (I-P). It is manufactured. The sulfoxides (I-I) can be produced by the production method (9).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 — 20〜20 0°C, 好ましくは 0~ 150°Cの温度範囲で無水トリフルォロ酢酸を反応させた 後、 生成物を塩基の存在下に同様の温度範囲で加水分解することにより達成され る。  In the above reaction, usually, trifluoroacetic anhydride is reacted in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and then the product is treated with a base. By hydrolysis in the same temperature range in the presence of
無水トリフルォロ酢酸の使用量は、 通常、 化合物 （1—0) が 1当量に対し、 1〜50当量、 好ましくは 1〜 20当量である。  The amount of trifluoroacetic anhydride to be used is generally 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, per 1 equivalent of compound (1-0).
上記塩基としては、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロビルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシ クロ [4. 3. 0] —5—ノネン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等のアルカリ金属又 はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力 リ金属炭酸水素化物等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （1_0) が 1 当量に対し、 1~ 2 00当量、 好ましくは 1〜 1 00当量である。 Examples of the bases include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — Nitrogen-containing organic bases such as 5-nonene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate; Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; sodium bicarbonate, alkaline metal bicarbonates such as hydrogen bicarbonate, etc., and the amount used is usually the compound (1_0) Is 1 The amount is 1 to 200 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents, relative to the equivalent.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 一段 階目の反応では、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭 化水素類；ベンゼン、 .トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベン ゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソ プロビルエーテル、 ジブチルェ一テル、 ジメ トキシェ夕ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類； ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラ ン等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられ、 二段階目の反応では、 上記溶媒の他、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等 のアルコール類；及び水等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 ( 1 -0) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。  The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include, in the first-stage reaction, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene and toluene. Aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, cumene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as bil ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfo Aprotic polar solvents such as lan; and mixed solvents of two or more of these. In the second stage reaction, in addition to the above solvents, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water, etc. No. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (1-0).
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R6、 及び Jは、 前記と同義を示す。 ただし、 R6は水素原子を除く。 A21は、 A2のうちの酸素原子、 硫黄原子、 又は — NR7—基 （式中、 R7は前記と同義を示す。） を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , R 6 , and J each have the same meaning as described above. However, R 6 excludes a hydrogen atom. A 21 represents an oxygen atom in A 2 , And a sulfur atom or —NR 7 — group (wherein, R 7 has the same meaning as described above.)
本製造法は、 発明化合物中の置換フエノール類、 置換チォフエノール類、 又は 置換ァニリン類 （ I—Q) と、 ハロゲン化物類又はスルホナート類 （X) とを縮 合させることにより、 本発明化合物 （ I— R) を製造するものである。 尚、 上記 置換フヱノール類、 置換チオフヱノール類、 及び置換ァニリン類 （ I— Q) は、 それそれ前記製造法 （5)、 （6)、 （8)、 (10) により製造することができる。 上記縮合反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下、 通常、 — 20〜200°C、 好ましくは 0〜 150°Cの温度範囲で行われる。 使用 される化合物の量は、 化合物 （I一 Q) が 1当量に対し、 化合物 （X) が 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜2当量である。 This production method comprises the step of condensing a substituted phenol, a substituted thiophenol or a substituted aniline (I-Q) in a compound of the present invention with a halide or a sulfonate (X) to obtain the compound of the present invention (I — R). The above substituted phenols, substituted thiophenols, and substituted anilines (I-Q) They can be produced by the above-mentioned production methods (5), (6), (8) and (10). The condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) to 1 equivalent of the compound (I-Q).
上記塩基としては、 トリエチルアミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ビコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4一 （ジ メチルァミノ） ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデ セン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1， 4ージァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム等のアル力リ 金属水素化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I— Q) が 1当 量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量である。  Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; alkaline metal carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate Metal bicarbonates; metal hydrides such as sodium hydride and the like; The amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IQ).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類； ァセトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される 溶媒の量は、 通常、 化合物 （I—Q) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 製造法 （ 1 2 ) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Non-protons such as don, dimethyl sulfoxide and sulfolane A polar solvent; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-Q). Manufacturing method (1 2)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R 及び R2は、 前記と同義を示す。 R24は、 ァ ルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 アルキルシクロア ルキル基、 （シクロアルキル） アルキル基、 シクロアルケニル基、 ハロアルキル基、 ハロアルケニル基、 ハロシクロアルキル基、 シァノアルキル基、 アルコキシアル キル基、 アルキルチオアルキル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 フエニル基 で置換されたアルキル基、 又は 3— 6員の複素環基で置換されたアルキル基を示 す。 R25は、 低級アルキル基を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, R and R 2 have the same meanings as described above. R 24 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkylcycloalkyl group, a (cyclo Alkyl) alkyl group, cycloalkenyl group, haloalkyl group, haloalkenyl group, halocycloalkyl group, cyanoalkyl group, alkoxyalkyl group, alkylthioalkyl group, alkylsulfonylalkyl group, alkyl group substituted with phenyl group, or 3- Represents an alkyl group substituted by a 6-membered heterocyclic group, and R 25 represents a lower alkyl group.)
本製造法は、本発明化合物中の置換フヱノール類（ I一 I ) とアルコール類（ R 24— OH) (X I ) との脱水縮合反応により、 置換フエニルエーテル類 （ I— S) を製造するものである。 尚、 置換フヱノール類 （ I— I ) は、 例えば前記製造法This production method is substituted Fuwenoru compounds of the present invention compounds (I one I) and alcohols - by dehydration condensation reaction between (R 24 OH) (XI) , to produce a substituted phenylalanine ethers (I- S) Things. The substituted phenols (II) can be produced, for example, by the production method described above.
( 6) により製造することができる。 It can be manufactured by (6).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 トリフヱニルホスフ イン及びァゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、 通常、 一 2 0〜 2 00°C、 好ま しくは 0〜： L 5 0°Cの温度範囲で行われる。  The above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylate, usually at 120 to 200 ° C, preferably 0 to: L50 °. It is performed in the temperature range of C.
使用される化合物の量は、 化合物 （ I一 I ) が 1当量に対し、 化合物 （X I ) が 1~3当量、 好ましくは 1〜 1. 5当量である。  The amount of the compound to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of the compound (XI) to 1 equivalent of the compound (I-I).
トリフエニルホスフィンの使用量は、 通常、 化合物 （ I— I ) 力 51当量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1〜 1. 5当量であり、 ァゾジカルボン酸ジアルキルの 使用量は、 通常、 化合物 （ I一 I ) が 1当量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1 〜： L . 5当量である。 The amount of triphenyl phosphine is usually compound (I- I) force 5 1, based on the equivalents, 1-3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, the amount of Azojikarubon dialkyl typically compound (I-I) is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 0.5 equivalents, per 1 equivalent.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒 の量は、 通常、 （ I— I )の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as bil ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N— Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylbipyridine, dimethylsulfoxide and sulfolane; and mixed solvents of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of (II).
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(I-T) (I-U)  (I-T) (I-U)
(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 L、 R R2、 及び R1Gは、 前記と同義を示す。 ただし、 R1Qは水素原子を除く。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, L, RR 2 , and R 1G have the same meanings as described above. However, R 1Q excludes a hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物中のエステル類 （I— T) を加水分解することによ り、 本発明化合物中のカルボン酸類 （I— U) へと変換するものである。 尚、 発 明化合物 （I— T) は、 例えば前記製造法 （ 1) により製造することができる。 上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常のエステル類の 加水分解反応で一般的に行われる条件下に、 通常、 — 20〜 200°C、 好ましく は一 10〜 100°Cの温度範囲で行われる。  In the present production method, the esters (I-T) in the compound of the present invention are hydrolyzed to convert them into the carboxylic acids (I-U) in the compound of the present invention. In addition, the invention compound (IT) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1). The above reaction is carried out under the conditions generally carried out in the hydrolysis reaction of ordinary esters in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually in the range of —20 to 200 ° C., preferably 1 to 100 ° C. It is performed in the temperature range of C.
上記加水分解において使用される水の量は、 通常、 化合物 （I—T) が 1当量 に対し、 1〜100当量、 好ましくは 1〜50当量である。  The amount of water used in the above hydrolysis is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, per 1 equivalent of compound (IT).
上記反応を酸性条件下に行う場合、 使用される酸性試剤としては、 塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I一 T) が 1当量に対し、 1〜100当量である。 When the above reaction is carried out under acidic conditions, examples of the acidic reagent used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and the like. T) is 1 to 100 equivalents to 1 equivalent.
上記反応をアルカリ性条件下に行う場合、 使用される塩基としては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム、 炭酸カルシウム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I_T)が 1当量に対し、 1〜100当量である。 上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一 テル類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν—メチルビ 口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水； 及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。使用される溶媒の量は、通常、 化合物 （ I— Τ) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1 ~50倍である。 製造法 （ 14) When the above reaction is carried out under alkaline conditions, the base used may be an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal hydroxide such as sodium carbonate, carbonated calcium carbonate, calcium carbonate or the like. Earth metal carbonates: sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate metal hydride and other metal hydrogen carbonates and the like. The amount of the compound is usually 1 to 1 equivalent of the compound (I_T). 100 equivalents. The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; Non-protonic polar solvents such as water and sulfolane; water And a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually 100 times or less, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-II). Manufacturing method (14)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 L、 J、 R R2、 、 及び R1Gは、 前記と同 義を示す。 ただし、 一 W1— R1Dは一 0— Hを除く。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, L, J, RR 2 ,, and R 1G have the same meanings as described above, provided that one W 1 -R 1D excludes 10-H.)
本製造法は、 本発明化合物中のカルボン酸類 （I—U) と、 アルコール、 チォ ール、 又はアミン類 （XI I) とから、 エステル、 チォエステル、 又は酸アミ ド 類 （ I一 V) へと変換するものであり、 下記 （ 14— a) 〜 （ 14— d) に示す 方法が用いられる。 尚、 カルボン酸類 （I— U) は、 例えば前記製造法 （ 13) により製造することができる。 This production method comprises preparing an ester, a thioester or an acid amide from the carboxylic acid (I-U) in the compound of the present invention and an alcohol, a thiol or an amine (XI I). (14-a) to (14-d) below. The carboxylic acids (IU) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (13).
( 14-a)：カルボン酸類 （ I一 U) を、 塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化 リン、塩化ホスホリル、 ホスゲン等のハロゲン化剤により酸ハロゲン化物類とし、 これを通常は塩基の存在下、 アルコール、 チオール、 又はアミン類 （XI I) と 反応させることによってエステル、 チォエステル、 酸アミ ド類 （I—V) へ変換 する。  (14-a): Carboxylic acids (I-U) are converted to acid halides with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosgene, etc., usually in the presence of a base. It is converted to esters, thioesters, and acid amides (IV) by reacting with an alcohol, thiol, or amine (XI I).
(14— b):カルボン酸類 （I— U)を通常は塩基の存在下、 クロロギ酸アル キル、 無水トリフルォロ酢酸等により混合酸無水物とし、 これを通常は塩基の存 在下、 アルコール、 チオール、 又はアミン類 （XI I) と反応させることによつ てエステル、 チォエステル、 又は酸アミ ド類 （I— V) へ変換する。  (14-b): Carboxylic acids (I-U) are usually converted into mixed acid anhydrides with alkyl chloroformate, trifluoroacetic anhydride or the like in the presence of a base, which is usually converted to an alcohol, thiol, Alternatively, they are converted to esters, thioesters, or acid amides (IV) by reacting with amines (XI I).
( 14一 c)：カルボン酸類 （ I一 U) とアルコール、 チオール、 又はアミン類 (XI I) を塩基の存在下又は非存在下、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D CC)、 N, N， —カルボニルジイミダゾール （CD I)、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （DEAD) —トリフエニルホスフィン、 N—アルキル一 2—ハロゲノビリ ジニゥム塩、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノホスホン酸ジェチル等の縮合 剤の存在下に反応させることによってエステル、 チォエステル、 酸アミ ド類 （I 一 V) へ変換する。  (14-c): Carboxylic acids (I-U) and alcohols, thiols, or amines (XI I) in the presence or absence of a base, dicyclohexylcarpoimide (DCC), N, N , —Reacted in the presence of condensing agents such as carbonyldiimidazole (CD I), acetyldicarboxylate (DEAD) —triphenylphosphine, N-alkyl-12-halogenobidinium salt, diphenylphosphorylazide, cyanophosphonate getyl As a result, they are converted into esters, thioesters, and acid amides (IV).
( 14 -d)： カルボン酸類 （ I— U) とアルコール類 （XI I ：ただし、 W1 は酸素原子である。） を鉱酸 （塩化水素、 硫酸等）、 有機酸 （メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、 ルイス酸（フッ化ホウ素エーテラート等）等の酸触 媒の存在下に反応させることによりエステル類 （I— V： ただし、 W1は酸素原 子である。） へ変換する。 (14-d): Carboxylic acids (I-U) and alcohols (XI I, where W 1 is an oxygen atom) are converted to mineral acids (hydrogen chloride, sulfuric acid, etc.) and organic acids (methanesulfonic acid, p —Conversion to esters (IV: where W 1 is an oxygen atom) by reacting in the presence of an acid catalyst such as toluenesulfonic acid) or Lewis acid (boron fluoride etherate). I do.
上記 （14_a) 〜 （ 14— d) の反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中 において、 通常、 — 20〜200°C、 好ましくは— 10〜 150°Cの温度範囲で 行われる。  The above-mentioned reactions (14_a) to (14-d) are usually performed in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of -20 to 200 ° C, preferably -10 to 150 ° C.
( 14-a) 〜 （ 14— c) の反応において、 使用されるアルコール、 チォー ル、 又はアミン類 （XI I) の量は、 通常、 化合物 （I— U) が 1当量に対し、 1~20当量、 好ましくは 1 ~5当量である。 In the reactions (14-a) to (14-c), the alcohol and thiol used The amount of the amine or the amine (XI I) is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to 1 equivalent of the compound (IU).
(14一 d)の反応において使用されるアルコール類 （XI I)の量は、 通常、 化合物 （I— U) が 1当量に対し、 1〜100当量、 好ましくは 1〜20当量で ある。  The amount of the alcohol (XI I) used in the reaction (14-d) is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, per 1 equivalent of the compound (IU).
(14— a) ~ (14— c) の反応において塩基を使用する場合、 適当な塩基 としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4— (ジメチルァ ミノ） ビリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] —5—ノネン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の アルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等のァ ルカリ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ム等のアルカリ金属炭酸水素化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合 物 （I— U) が 1当量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量である。  When a base is used in the reactions (14-a) to (14-c), suitable bases include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-Jetylaniline, 4- (Dimethylamino) pyridine, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] —7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] —5-Nonene, 1, 4- Nitrogen-containing organic bases such as diazabicyclo [2.2.2] octane; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate or alkaline earths Metal carbonates: alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate lime. The amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IU).
(14-d) の反応において使用される酸触媒の量は、 化合物 （I— U) が 1 当量に対し、 0. 001〜 10当量、 好ましくは 0. 01〜 2当量である。  The amount of the acid catalyst used in the reaction of (14-d) is 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 2 equivalents, per 1 equivalent of the compound (IU).
上記 （ 14— a) 〜 （ 14一 d) の反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用さ れる適当な溶媒としては、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の 脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類； アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン 類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキ シド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合 溶媒等が挙げられる。 また、 （ 14— d)の反応においては、 アルコール類 （XI I) を大過剰に使用して溶媒としてもよい。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合 物 （ I _U) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である, 製造法 （ 1 5 ) The above-mentioned reactions (14-a) to (14-d) are preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and cumene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether And ethers such as dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and sulfolane. Non-protonic polar solvent; water; mixed solvent of two or more of these And the like. In the reaction (14-d), a large excess of the alcohol (XI I) may be used as a solvent. The amount of solvent used is usually Within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the product (I_U), production method (15)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R 1 0 R13、 W M M2、 及び Q は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , R 10 R 13 , WMM 2 , and Q have the same meanings as described above.)
本製造法は、 本発明化合物中の置換ァニリン類 （ I— J) をジァゾ化した後、 不飽和カルボン酸誘導体 （X I V) 及びハロゲン化金属を反応させ、 本発明化合 物 （ I— W) を製造するものである。 尚、 置換ァニリン類 （ I— J) は、 例えば 前記製造法 （ 1 )、 （ 6)、 (8) により製造することができる。  In this production method, the substituted aniline (I-J) in the compound of the present invention is diazotized, and then the unsaturated carboxylic acid derivative (XIV) is reacted with a metal halide to give the compound (I-W) of the present invention. It is manufactured. The substituted anilines (IJ) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1), (6) and (8).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 置換ァニリン類 （ I — J) を、 不飽和カルボン酸誘導体 （X I V)、 亜硝酸アルキル （亜硝酸 t—プチ ル、 亜硝酸イソアミル等）、 及び、 金属ハロゲン化物の存在下、 通常、 一 2 0〜2 00°C、 好ましくは一 1 0〜 1 00°Cの温度範囲で反応させることにより達成さ れる。  In the above reaction, the substituted aniline (I-J) is converted to an unsaturated carboxylic acid derivative (XIV), an alkyl nitrite (t-butyl nitrite, isoamyl nitrite, etc.) in a solvent or in a solvent inert to the reaction. ) And in the presence of a metal halide, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 110 to 100 ° C.
使用される化合物の量は、 通常、 化合物（ I— J) 力 s 1当量に対し、 化合物（X I V) が 1〜5 0当量、 好ましくは 2〜20当量であり、 亜硝酸アルキルが 1〜 3当量、 好ましくは 1〜2当量である。 The amount of compound used is usually the compound (I- J) force s 1 eq, compound (XIV) is 1-5 0 equivalents, preferably 2-20 equivalents, alkyl nitrite is 1 to 3 Equivalent, preferably 1-2 equivalent.
上記ハロゲン化金属 （M1— Q又は M2— Q2) としては、 通常、 塩化銅 （ 1 )、 塩化銅 （ 1 1 )、 臭化銅 （ I )、 臭化銅 （ I I )、 ヨウ化銅 （ I )、 ヨウ化銅 （ I I ) 等のハロゲン化銅が使用され、 その使用量は、 通常、 化合物 （ I—J) が 1当量 に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1 ~ 2当量である。 The above-mentioned metal halides (M 1 -Q or M 2 -Q 2 ) are usually copper chloride (1), copper chloride (11), copper bromide (I), copper bromide (II), iodide Copper halides such as copper (I) and copper (II) iodide are used, and the amount of the compound is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of the compound (I-J). It is.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I— J) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1 50倍である。 The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as vir ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; acetonitrile And non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylbipyridine, dimethylsulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 150 times, the weight of the compound (I-J).
尚、上記反応は、反応に不活性な溶媒中において、不飽和カルボン酸誘導体（X IV) 及びハロゲン化銅の存在下、 置換ァニリン類 （I— J) のハロゲン化水素 塩に亜硝酸塩 （亜硝酸ナトリウム等） を作用させることによって行うことも可能 である。 製造法 （ 16)  The above reaction is carried out in a solvent inert to the reaction in the presence of the unsaturated carboxylic acid derivative (XIV) and copper halide in the presence of a hydrogen halide salt of a substituted aniline (I-J) with a nitrite (nitrite). It can also be carried out by reacting with sodium nitrate. Manufacturing method (16)
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(l-X) (I-Y)  (l-X) (I-Y)
(上記反応式中、 X Y Z J R R2 R10 R13 R14、 及び W1は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, XYZJRR 2 R 10 R 13 R 14, and W 1 represents the same meaning.)
本製造法は、 本発明化合物 （I— X) と不飽和カルボン酸誘導体 （XIV) と を反応させることによって、 本発明化合物 （I— Y) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （I— X) は、 例えば前記製造法 （ 1)、 ( 1 1) により製造すること ができる。  In this production method, the compound (I-Y) of the present invention is produced by reacting the compound (I-X) of the present invention with an unsaturated carboxylic acid derivative (XIV). In addition, the inventive compound (I-X) can be produced, for example, by the production methods (1) and (11).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 20 20 0°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 反応に使用される化合物 の量は、 通常、 化合物 （ I一 X) が 1当量に対し、 化合物 （XIV) が 1〜 10 当量、 好ましくは 1〜3当量である。 The above reaction is usually carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction. The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound used in the reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (XIV) to 1 equivalent of the compound (IX).
上記反応は、 任意で、 1) 金属又は金属錯体触媒、 及び 2) 塩基を組み合わせ て使用することが好ましい。  Preferably, the above reaction is optionally used in combination with 1) a metal or metal complex catalyst, and 2) a base.
上記金属又は金属錯体触媒としては、 例えば、 ニッケル、 鉄、 ルテニウム、 コ ノ ルト、 ロジウム、 イリジウム、 パラジウム、 白金等の金属；テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジ ゥム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ジクロロ [1， 3 一ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] ニッケル、 ジクロロ [1， 2—ビス (ジフエニルホスフィノ） ェタン] ニッケル、 ビス （ァセチルァセトナト） ニッ ケル、 ジクロロ [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジ ゥム等の前述の金属、 又はそれらの塩化物とトリフエニルホスフィン、 トリ （o 一トリル） ホスフィン、 1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン、 ジベンジリデンアセ トン、 ァ セチルァセ トン等の配位子とで形成された金属錯体等が挙げられる。 金属又は金 属錯体触媒の使用量は、 通常、 化合物 （I—X) が 1当量に対し、 0. 001〜 1. 0当量、 好ましくは 0. 01〜0. 5当量である。  Examples of the metal or metal complex catalyst include metals such as nickel, iron, ruthenium, copper, rhodium, iridium, palladium, and platinum; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium , Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel, bis (acetylacetonato) ) Nickel, dichloro [1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenecene] palladium or other such metals or their chlorides and triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1 , 2-bis (diphenylphosphino) propane, 1, 1, 1 Bis (diphenylphosphino) metal complexes formed with ligands such as phenylene, dibenzylideneacetone, and acetylacetone. The amount of the metal or metal complex catalyst to be used is generally 0.001 to 1.0 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (IX).
上記塩基としては、 トリエチルアミン、 N, N—ジィソプロピルェチルアミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 N， N—ジェチルァニリン、 4一 （ジ メチルァミノ） ビリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデ セン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1, 4ージァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド等のアル力リ金属アルコラ一ト類等が 挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I—X) が 1当量に対し、 5当量 以内、 好ましくは 2当量以内である。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] —7-Pendene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as potassium oxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; alkaline metal hydroxides such as sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate Bicarbonate: Alcohol metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like. The amount of base used is usually 5 equivalents per 1 equivalent of compound (I-X). , Preferably within 2 equivalents.
また、 反応を加速させるため、 反応系中に相間移動触媒を添加しても良い。 使 用される相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 テトラブ チルアンモニゥムクロリ ド、 ベンジルトリエチルアンモニゥムクロリ ド等の 4級 アンモニゥム塩等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （ I—X) が 1当量 に対し、 2当量以内、 好ましくは 1当量以内である。  In order to accelerate the reaction, a phase transfer catalyst may be added to the reaction system. Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride. The amount of compound (IX) is within 2 equivalents, preferably within 1 equivalent, relative to 1 equivalent.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I— X) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 製造法 （ 1 7) 0
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The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N— Dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane 及 beauty mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (IX). Manufacturing method (1 7) 0
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R1 D、 R 13、 R 14、 及び W1は、 前記 と同義を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2, R 1 D, R 13, R 14, and W 1 represents the same meaning.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I—Y) を還元することによって、 本発明化合物 (I-Z) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （I— Y) は、 例えば前記製 造法 （1)、 （16) により製造することができる。 The present production method comprises reducing the compound (I-Y) of the present invention to obtain the compound of the present invention. (IZ). The inventive compound (I-Y) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1) and (16).
本還元反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 触媒の存在下、 通 常、 0~150°C、 好ましくは 20〜 100°Cの温度範囲で水素添加することに より行われる。  This reduction reaction is carried out by hydrogenation in a solvent-free or inert solvent in the presence of a catalyst, usually at a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C. .
上記触媒としては、 パラジウム一炭素、 白金一炭素、 ロジウム一アルミナ、 白 金、 ラネーニッケル等の金属触媒等、 通常の水素添加反応に使用されるものが挙 げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I— Y) の重量の 0. 001〜0. 2倍 である。  Examples of the catalyst include those used in ordinary hydrogenation reactions, such as metal catalysts such as palladium-carbon, platinum-carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, and the like. It is 0.001 to 0.2 times the weight of (I-Y).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソ プロビルエーテル、 ジブチルェ一テル、 ジメ トキシェ夕ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用され る溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— Y) の重量の 100倍以内、 好ましくは、 1 〜 50倍である。 製造法 （ 18)  The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; water; and mixed solvents of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-Y). Manufacturing method (18)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R\ R2、 R15、 及び Qは、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物中のハロゲン化物類 （I—D) を加水分解すること により、 対応するカルボニル化合物類 （I— a) へと変換するものである。 尚、 発明化合物 （ I— D ) は、 例えば前記製造法 （ 1 )、 ( 2 ) により製造することが できる。 (In the above reaction formula, X, Y, Z, R \ R 2 , R 15 , and Q have the same meanings as described above.) In this production method, the halides (I-D) in the compound of the present invention are produced by By hydrolysis, they are converted into the corresponding carbonyl compounds (Ia). still, Invention compound (ID) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1) and (2).
酸性条件下における加水分解の場合、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中におい て、水、 及び酸性試剤の存在下、 通常、 0〜 2 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 5 0 °C の温度範囲で行われる。  In the case of hydrolysis under acidic conditions, in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of water and an acidic reagent, usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C It is performed in the temperature range of C.
使用される酸性試剤としては、 硫酸、 塩酸等の鉱酸ゃ硝酸銀等が挙げられ、 そ の使用量は、 通常、 化合物 （ I— D ) が 1当量に対し、 鉱酸の場合は 2 〜 2 0 0 当量、 好ましくは 1 0〜 1 0 0当量であり、 硝酸銀の場合は 1 〜 1 0当量、 好ま しくは 1 〜 3当量である。  Examples of the acidic reagent used include mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid and silver nitrate. The amount of the reagent used is usually 1 equivalent of the compound (ID), and 2 to 2 in the case of a mineral acid. The equivalent is 100 equivalents, preferably 10 to 100 equivalents, and in the case of silver nitrate, 1 to 10 equivalents, and preferably 1 to 3 equivalents.
塩基性条件下における加水分解の場合、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中にお いて、 水、 及び塩基の存在下、通常、 — 2 0〜 2 0 0 °C、好ましくは 0 ~ 1 5 0 °C の温度範囲で行われる。  In the case of hydrolysis under basic conditions, the reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of water and a base, usually at −20 to 200 ° C., preferably at 0 to 15 Performed in a temperature range of 0 ° C.
使用される塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金 属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等のアルカリ金属 又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル 力リ金属炭酸水素化物； ギ酸ナトリウム、 ギ酸カリゥム、 酢酸ナトリウム、 酢酸 力リウム、シユウ酸ナトリウム、シユウ酸力リゥム等の有機酸のアル力リ金属塩； ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシド等のァ ルカリ金属アルコラ一ト類等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 （ I 一 D ) が 1当 量に対し、 1 〜 5当量、 好ましくは 1 〜 3当量である。  Examples of the base to be used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate and carbonate Alkali metal bicarbonates such as hydrogen lime; Alkali metal salts of organic acids such as sodium formate, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, sodium oxalate and oxalate potassium; sodium methoxide, sodium Examples thereof include alkali metal alcoholates such as ethoxide, potassium t-butoxide, and the like. The amount of the alcohol is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per equivalent of (I-D). Is equivalent.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；ァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ 口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水； 及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。使用される溶媒の量は、通常、 化合物 （ I一 D) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, N-dimethylformamide, N-methylbi Non-protonic polar solvents such as mouth ridone, dimethyl sulfoxide and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (ID).
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R15、 R18、 及び R 19は、 前記と同 義を示す。) (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2, R 15, R 18, and R 19 indicates the same definition.)
本製造法は、 本発明化合物中のケ夕一ル類 （ I— b) を加水分解させることに より、 対応するカルボニル化合物類 （ I— a) へと変換するものである。 尚、 発 明化合物 （ I— b) は、 例えば前記製造法 （ 1 ) により製造することができる。 上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 酸性試剤の存在下、 通常、 0~ 200° ( 、 好ましくは 20〜 1 5 0°Cの温度範囲で行われる。  In this production method, the keels (I-b) in the compound of the present invention are converted to the corresponding carbonyl compounds (I-a) by hydrolysis. The invention compound (Ib) can be produced, for example, by the production method (1). The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of an acidic reagent, usually at a temperature in the range of 0 to 200 ° (preferably 20 to 150 ° C.).
上記酸性試剤としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸、 p—トルエンスルホン酸等のブレンステッ ド酸；又は、 三塩化アルミ二 ゥム、 三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素等のルイス酸等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （ I— b) 1当量に対し、 0. 0 0 5〜 1 0当量、 好ましくは 0. 0 1〜 2当量である。  Examples of the acidic reagent include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, brenstead acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid; or aluminum trichloride, boron tribromide, Examples thereof include Lewis acids such as boron chloride and the like, and the amount to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (I-b). .
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一 テル類；ァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ 口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水； 及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。使用される溶媒の量は、通常、 化合物 （ I一 b) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Tetrahydrofuran, dioxane, etc. Teres; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; non-protonic properties such as N, N-dimethylformamide, N-methylvinylidone, dimethylsulfoxide, and sulfolane A polar solvent; water; and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-b).
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R \ R R1 Q、 R 14、 R15、 及び W1は、 前記 と同義を示す。 R26は、 低級アルキル基又はァリル基を示す。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, R \ RR 1 Q, R 14, R 15, and W 1 represents the same meaning. R 26 represents a lower alkyl group or Ariru group.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I— a) と対応するホスホラン類 （XV I ) とを 反応させることによって、 本発明化合物 （ I— Y)' を製造するものである。 尚、 本発明化合物 （ I一 a) は、 例えば前記製造法 （ 1 )、 （ 1 8)、 ( 1 9) により製 造することができる。  In this production method, the compound (I-Y) 'of the present invention is produced by reacting the compound (I-a) of the present invention with the corresponding phosphorane (XVI). The compound (Ia) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1), (18) and (19).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 2 0〜2 0 0°C、好ましくは 0〜 1 5 0°Cの温度範囲で行われる。使用される化合物の量は、 通常、 化合物 （ I _ a) が 1当量に対し、 対応するホスホラン類 （XV I ) が 1 〜3当量、 好ましくは 1 ~ 1. 5当量である。  The above reaction is carried out usually in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C. The amount of the compound used is usually 1 to 3 equivalents of the corresponding phosphorane (XVI), preferably 1 to 1.5 equivalents to 1 equivalent of the compound (I_a).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I—a) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dichlorobenzene Ethers such as butyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylbipyridine, dimethylsulfoxide and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (Ia).
また、 上記反応においては、 ホスホラン （XV I ) の代わりに対応するホスホ ニゥム塩と塩基を用いて系内で対応するホスホラン又はィリ ドを調製しても良い し、 Wi t t i g— H o rn e r反応のように対応するホスホナートカルボア二 オンを用いても良い。 製造法 （ 2 1 )  In the above reaction, the corresponding phosphorane or ylide may be prepared in the system using the corresponding phosphonium salt and a base in place of the phosphorane (XVI). Corresponding phosphonate carbonions may be used as in reactions. Manufacturing method (2 1)
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R6、 及び R 15は、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （ I— a) とヒ ドロキシルァミン類 （XV I I ) 又 はその塩類から、 ォキシム誘導体 （ I— c) を製造するものである。 尚、 発明化 合物 （ I一 a) は、 例えば前記製造法 （ 1 )、 ( 1 8)、 （ 1 9 ) により製造するこ とができる。 (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , R 6 , and R 15 have the same meanings as described above.) The present production method is based on the compound (I-a) of the present invention and a hydroxylamine (XV II ) Or a salt thereof to produce an oxime derivative (Ic). The invention compound (I-a) can be produced, for example, according to the production methods (1), (18) and (19).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 2 0〜 2 0 0°C、好ましくは 0〜 1 50°Cの温度範囲で行われる。使用される化合物の量は、 通常、 化合物 （ I— a) が 1当量に対し、 ヒ ドロキシァミン類 （XV I I ) が 1. 0〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜 1. 5当量である。  The above reaction is carried out usually in a solvent-free or inert solvent in a temperature range of 120 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound to be used is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents of the hydroxyamine (XVII) per 1 equivalent of the compound (Ia). is there.
上記反応は、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 p -トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム p—トルエンスルホン酸等のブレンステツ ド酸；又は、 三塩化アルミニウム、 三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素等のルイス酸等 の酸性試剤、 又は、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ビコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4一 （ジ メチルァミノ） ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデ セン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1， 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素化物；酢酸力リゥム、 酢酸ナトリゥ ム等のカルボン酸のアル力リ金属塩等の塩基の存在下に行うのが好ましい。 The above reaction involves hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p -Brensted acid such as toluenesulfonic acid and pyridinum p-toluenesulfonic acid; or acid reagent such as aluminum trichloride, boron tribromide, Lewis acid such as boron trichloride, or triethylamine, N, N-diisopropyle Tyramine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] — 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide, potassium hydroxide and other alkali metal hydroxides; sodium carbonate, Carbonate of alkaline metal or alkaline earth metal such as potassium carbonate and calcium carbonate; metallic carbonate of alkaline metal such as sodium hydrogencarbonate and lithium hydrogencarbonate Motobakemono; acetate force Riumu, carried out in the presence of a base Al force or the like Li metal salts of carboxylic acids such as acetic Natoriu beam preferred.
上記酸性試剤又は塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I— a) が 1当量に対し、 1~20当量、 好ましくは 2〜10当量である。  The amount of the acidic reagent or base to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ia).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； メタノール、 エタノール、 プ ロパノール等のアルコール類； ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N—メチルビ口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等 の非プロ トン性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （I一 a) の重量の 100倍以内、 好まし くは 1〜50倍である。
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The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Ridone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc. Non pro ton polar solvent; water; and mixed solvents of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-a).
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(上記反応式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R6、 R 15、 及び Jは、 前記と同義を 示す。 ただし、 R 6は水素原子を除く。） (In the above reaction formula, X, Y, Z, RR 2 , R 6 , R 15 , and J have the same meanings as described above. However, R 6 excludes a hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I一 d) とハロゲン化物又はスルホナ一ト類 （X) とを縮合させることにより、 本発明化合物（ I— c) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I一 d) は、 例えば前記製造法 （ 1 )、 ( 2 1 ) により製造すること ができる。  In this production method, the compound (Ic) of the present invention is produced by condensing the compound (Id) of the present invention with a halide or a sulfonate (X). In addition, the inventive compound (Id) can be produced, for example, by the production methods (1) and (21).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下、 通常、 — 20〜2 00°C；、 好ましくは 0~ 1 5 0°Cの温度範囲で行われる。 使用される 化合物の量は、 通常、 化合物 （ I—d) 1当量に対し、 化合物 （X) が 1〜 1 0 当量、 好ましくは 1〜2当量である。  The above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of −20 to 200 ° C .; preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) relative to 1 equivalent of the compound (Id).
上記塩基としては、 トリエチルアミン、 N， N—ジィソプロビルェチルアミン、 ピリジン、 ビコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4一（ジ メチルァミノ） ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデ セン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1 , 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2 ] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；水素化ナト リウム等のアル力リ 金属水素化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （ I—d) が 1当 量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量である。  Examples of the base include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Nitrogen-containing organic bases such as octane; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; alkaline metals such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Metal hydride; metal hydrides such as sodium hydride and the like; The amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (Id).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類； ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される 溶媒の量は、 通常、 （ I一 d)の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜 50倍であ る oThe above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and cumene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; Jethyl ether, diisopro Ethers such as virether, dibutylether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethylketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylform Non-protonic polar solvents such as amide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of solvent used is usually within 100 times the weight of (Id), preferably 1 to 50 times.
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(上記反応式中、 U、 Y、 Ζ、 R R2、 及び ηは、 前記と同義を示し、 R27 は、 低級アルキル基を示す。） (In the above reaction formula, U, Y, Ζ, RR 2 , and η have the same meanings as described above, and R 27 represents a lower alkyl group.)
本製造法は、 ニトロ化合物 （XV I I I ) を還元し、 同時に環化することによ り、 本発明化合物 （I一 e) を製造するものである。  In this production method, the compound of the present invention (Ie) is produced by reducing and simultaneously cyclizing a nitro compound (XVIII).
上記還元反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 金属又は金属化 合物、及び酸性試剤の存在下、通常、 20〜200°(、好ましくは50〜150 の温度範囲で行われる。  The above reduction reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a metal or metal compound, and an acidic reagent, at a temperature of usually 20 to 200 ° (preferably 50 to 150 °). .
上記金属又は金属化合物としては、 鉄、 亜鉛、 スズ、 塩化スズ （I I) 等の、 二ト口基の還元反応に通常使用される金属又は金属化合物が挙げられる。 使用さ れる金属又は金属化合物の量は、 通常、 化合物 （XVI I I) が 1当量に対し、 1〜20当量、 好ましくは 2~10当量である。 上記酸性試剤としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 及び酢酸等の有機酸が挙げら れ、 その使用量は、 通常、 化合物 （X V I I I ) が 1当量に対し、 0 . 0 1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 0当量である。 Examples of the above-mentioned metal or metal compound include metals or metal compounds usually used in the reduction reaction of a nitro group, such as iron, zinc, tin and tin (II) chloride. The amount of the metal or metal compound to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (XVI II). Examples of the acidic reagent include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid. The amount of the acid reagent to be used is generally 0.01 to 20 equivalents to 1 equivalent of the compound (XVIII). And preferably 0.01 to 10 equivalents.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二卜リル類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；酢酸等 の有機酸類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 その使用量 は、 通常、 化合物 （X V I I I ) の重量の 1 0 0倍以内、 好ましくは、 1〜 5 0 倍である。  The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitritols such as acetonitrile; , N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water; organic acids such as acetic acid;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane and solvent mixtures of two or more of these, and the like. The amount used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (XVIII).
また、 上記反応は、 金属又は金属化合物及び酸性試剤の組み合わせによる還元 法の代わりに、 硫化ナトリウム、 ナトリウムヒ ドロスルフイ ド、 亜ニチオン酸ナ トリウム、 硫化アンモニゥム、 水素/金属触媒 （パラジウム—炭素、 白金一炭素、 ロジウム一アルミナ、 白金、 ラネーニッケル等） 等、 他の還元法を使用すること も可能である。 製造法 （ 2 4 )  In addition, instead of the reduction method using a combination of a metal or a metal compound and an acidic reagent, the above reaction is carried out using sodium sulfide, sodium hydrosulfide, sodium nitrite, ammonium sulfide, a hydrogen / metal catalyst (palladium-carbon, platinum Other reduction methods can be used, such as carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, etc.). Manufacturing method (2 4)
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(上記反応式中、 U、 Y、 Z、 R\ R2、 R6、 J、 及び nは、 前記と同義を示 す。 ただし、 R 6は水素原子を除く。）
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(In the above reaction formula, U, Y, Z, R \ R 2, R 6, J, and n shows the as defined above. However, R 6 except hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物 （I— e) とハロゲン化物又はスルホナート類 （X) を縮合させることにより、 本発明化合物 （I— f) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （I— e) は、 例えば前記製造法 （ 1)、 (23) により製造すること ができる。  In this production method, the compound (If) of the present invention is produced by condensing the compound (Ie) of the present invention with a halide or a sulfonate (X). In addition, the inventive compound (Ie) can be produced, for example, by the above-mentioned production methods (1) and (23).
上記縮合反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下、 通常、 一 20〜200°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 使用 される化合物の量は、 化合物 （I一 e) が 1当量に対し、 化合物 （X) が 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜2当量である。  The condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a base, usually at a temperature in the range of 120 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (X) to 1 equivalent of the compound (I-e).
上記塩基としては、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロビルェチルァミン、 ピリジン、 ビコリン、 ルチジン、 コリジン、 N， N—ジェチルァニリン、 4— (ジ メチルァミノ） ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデ セン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1, 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム等のアル力リ 金属水素化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I— e) が 1当 量に対し、 1~3当量、 好ましくは 1〜2当量である。  Examples of the above bases include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, bicholine, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Nitrogen-containing organic bases such as octane; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metals such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Metal hydride; metal hydride such as sodium hydride; The amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ie).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ プチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一 テル類；酢酸ェチル、 酢酸プチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される 溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— e) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 製造法 （25) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahi Ethers such as drofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamid And non-protonic polar solvents such as N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and sulfolane; water; and a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-e). Manufacturing method (25)
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(i-g) (l-h)  (i-g) (l-h)
(上記反応式中、 Ar、 Z、 R2、 R\ 及び Qは、 前記と同義を示す。 A11は、 A1のうちの酸素原子、、 硫黄原子、 又は— NR4—基 （式中、 R4は前記と同義を 示す。） を示す。） (In the above reaction formula, Ar, Z, R 2 , R \ and Q have the same meanings as described above. A 11 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 4 — group of A 1 And R 4 have the same meanings as described above.)
本製造法は、 本発明化合物 （I— g) とアルコール、 チオール、 又はアミン類 (XIX) から、 本発明化合物 （I— h) を製造するものである。 尚、 発明化合 物 （I— g) は、 例えば前記製造法 （ 1) により製造することができる。  In this production method, the compound (Ih) of the present invention is produced from the compound (Ig) of the present invention and an alcohol, thiol or amine (XIX). The invention compound (Ig) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記縮合反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下、 通常、 — 20〜200°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 使用 される化合物の量は、 化合物 （I— g) が 1当量に対し、 化合物 （XIX) が 1 〜20当量、 好ましくは 1~5当量である。  The condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The amount of the compound to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of the compound (XIX) per 1 equivalent of the compound (Ig).
上記塩基としては、 トリエチルアミン、 N， N—ジィソプロビルェチルアミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4— (ジ メチルァミノ） ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデ セン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1， 4—ジァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；水素化ナトリゥム等のアル力リ 金属水素化物等が挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I— g) が 1当 量に対し、 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量である。 Examples of the above base include triethylamine, N, N-diisoprovirethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4] 0] —7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane and other nitrogen-containing organic bases; sodium hydroxide Alkali metal hydroxides, such as potassium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate; sodium hydrogen carbonate, charcoal Metal hydrides such as hydrogen oxyhydrogen and the like; metal hydrides such as sodium hydrogen hydride and the like. The amount of the base to be used is generally 1-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ig).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類； ァセトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される 溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— g) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜5 0倍である。 製造法 （26)  The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; etc .; Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Non-protons such as don, dimethyl sulfoxide and sulfolane Polar solvent; water; and mixed solvents of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (I-g). Manufacturing method (26)
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(上記反応式中、 Ar、 Z、 J、 R2、 及び Kは、 前記と同義を示し、 R1'は、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基又はトリアルキルシリルェチニル基で ある。） (In the above reaction formula, Ar, Z, J, R 2 , and K have the same meanings as described above, and R 1 ′ is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a trialkylsilylethynyl group.)
本製造法は、 置換フエニルピリ ミジン類 （I—g) と、 対応する R1— H (X X) 又はそれらの金属塩 R 1— K (XXI) とを反応させることにより、 置換フ ェニルピリミジン （I— i) を製造するものである。 尚、 置換フエニルピリ ミジ ン類 （I一 g) は、 例えば前記製造法 （1) により製造することができる。 This production method comprises reacting a substituted phenylpyrimidine (I-g) with the corresponding R 1 — H (XX) or a metal salt thereof R 1 — K (XXI) to obtain the substituted phenyl pyrimidine (I-g). — I) is manufactured. In addition, substituted phenylpyrimidi The compounds (Ig) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 20〜20 0°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。 反応に使用される化合物 の量は、 通常、 化合物 （I— g) が 1当量に対し、 化合物 （XX)又は （XXI) が 1. 0〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0~1. 5当量である。  The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, usually at a temperature of from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C. The amount of the compound used in the reaction is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.0 equivalent of the compound (XX) or (XXI) per 1 equivalent of the compound (I-g). 5 equivalents.
上記反応は、 任意で 1) 塩基、 及び、 2) ハロゲン化金属、 金属又は金属錯体 触媒を組み合わせて使用することが好ましい。  In the above reaction, it is preferable to optionally use a combination of 1) a base and 2) a metal halide, metal or metal complex catalyst.
上記塩基としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ビリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4一 （ジ メチルァミノ） ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデ セン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1, 4ージァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリゥムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 カリウム t一ブトキシド等のアル力リ金属アルコラ一ト類等が 挙げられる。 塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I— g) が 1当量に対し、 1. 0 〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜： L. 5当量である。  Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] — 7-Pendecene, 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] — 5-Nonene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane and other nitrogen-containing organic bases; Sodium hydroxide, Hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; alkaline metal carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate Hydrides; alcohols such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like; The amount of the base to be used is generally 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to: L. 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (Ig).
上記ハロゲン化金属、 金属又は金属錯体触媒としては、 ヨウ化銅、 塩化銅、 又 は塩化亜鉛；ニッケル、 鉄、 ルテニウム、 コバルト、 ロジウム、 イ リジウム、 ノ ラジウム、 白金等の金属 ；テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジペンジリデンアセトン） ジパラジウム、 ジクロロビス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム、 ジクロロ [1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プ 口パン] ニッケル、 ジクロロ [1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン] ニッケル、 ビス （ァセチルァセトナト） ニッケル、 ジクロロ [ 1 , 1， 一ビス （ジ フエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジウム等の前述の金属、 又はそれらの塩 化物と ト リフエニルホスフィ ン、 ト リ （ o— ト リル） ホスフィ ン、 1 , 2—ビス (ジフエニルホスフイノ） プロパン、 1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイ ノ） フエ口セン、 ジベンジリデンアセ トン、 ァセチルアセトン等の配位子とで形成さ れた金属錯体等が挙げられる。 ハロゲン化金属、 金属又は金属錯体触媒の使用量 は、 通常、 化合物 （I— g) が 1当量に対し、 0. 001〜3. 0当量、 好まし くは 0. 05〜： L. 5当量である。 Examples of the above metal halide, metal or metal complex catalyst include copper iodide, copper chloride, or zinc chloride; nickel, iron, ruthenium, cobalt, rhodium, iridium, noradium, platinum, and other metals; tetrakis (triphenyl). Phosphine) Palladium, Tris (dipenylideneacetone) Dipalladium, Dichlorobis (triphenylphosphine) Palladium, Dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino)] Peptide] Nickel, Dichloro [1,2-bis (diphenyl) Phosphino) ethane] Nickel, bis (acetylacetonato) nickel, dichloro [1,1,1, bis (diphenylphosphino) phenoctene] Palladium or other metal as described above, or a chloride thereof. Rifenyl phosphine, tri- (o-tolyl) phosphine, 1,2-bi (Diphenyl phosphine Ino) propane, 1, 1, One-bis (diphenyl phosphine b Roh) Examples include metal complexes formed with ligands such as phenethylene, dibenzylideneacetone, and acetylacetone. The amount of the metal halide, metal or metal complex catalyst used is usually 0.001 to 3.0 equivalents, preferably 0.05 to 3.0 equivalents: 1 equivalent of the compound (I-g). It is.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （I— g) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 製造法 （27) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethyl ether Ethers such as toxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane 及 beauty mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (Ig). Manufacturing method (27)
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(上記反応式中、 Ar、 Ζ、 及び R2は、 前記と同義を示し、 R28は、 低級アル キル基を示す。） (In the above reaction formula, Ar, Ζ, and R 2 have the same meanings as described above, and R 28 represents a lower alkyl group.)
本製造法は、 置換フエニルトリアルキルシリルェチニルピリミジン （I— j ) のトリアルキルシリル基を除去することにより、 置換フエ二ルェチ二ルビリミジ ン （I— k) を製造するものである。 尚、 置換フエニルトリアルキルシリルェチ 二ルビリミジン （I一 j) は、 例えば前記製造法 （26) により製造することが できる。 The present production method comprises the steps of removing a trialkylsilyl group of a substituted phenyltrialkylsilylethynylpyrimidine (Ij) to obtain a substituted phenyltrialkylsilyl ethynylpyrimidine. (I-k). In addition, the substituted phenyltrialkylsilylethyl-2-virimidine (I-1j) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (26).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下、 通常、 — 20~200°C、 好ましくは 0〜 150°Cの温度の範囲で行われる。  The above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a base, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
上記塩基としては、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （TBAF)、 トリェ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジェチルァニリン、 4— (ジメチル ァミノ） ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] —7—ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [4， 3, 0] — 5—ノネン、 1, 4—ジァザビシクロ [2, 2， 2] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム 等のアル力リ金属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 力リウム等のアル力リ金属炭酸水素化物；酢酸ナトリゥム、 酢酸力リウム等の有 機酸のアル力リ金属塩；水素化ナトリウム等のアル力リ金属水素化物； フッ化ナ トリウム、 フッ化カリウム、 フッ化カルシウム等の金属フッ化物等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I— j) が 1当量に対し、 1. 0〜3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 5当量である。  Examples of the base include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), triethylamine, pyridine, picoline, N, N-getylaniline, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] — Nitrogen-containing organic bases such as 7-ndecene, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane; sodium hydroxide, hydroxide hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and the like; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Alkali metal salts of organic acids such as sodium acetate and potassium acetate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride; sodium fluoride, potassium fluoride, calcium fluoride The amount of the compound is usually 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of the compound (I-j). is there.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプ夕ン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピル :—テル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν—メチルピロ リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I— j ) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 製造法 （28)The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; benzene, toluene, xylene, cumene and the like. Aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl: ter, dibutyl ether, dimethyl Ethers such as toxetane, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; , Ν-dimethylformamide, Ν-methylpi Water; Li, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane 及 beauty mixed solvent of two or more thereof. The amount of solvent used is usually It is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (Ij). Manufacturing method (28)
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(上記反応式中、 Ar、 Ζ、 及び R2は、 前記と同義を示す。 R29は、 水素原子 又は低級アルキル基を示す。） (In the above reaction formula, Ar, Ζ, and R 2 have the same meanings as described above. R 29 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
本製造法は、 発明化合物中の置換アルキニルピリミジン類 （1— 1) を還元す ることにより、 置換アルケニルピリミジン類 （I— m) を製造するものである。 尚、 置換アルキニルピリミジン類 （1— 1)は、 例えば前記製造法 （1)、 （27) により製造することができる。  In this production method, a substituted alkenyl pyrimidine (Im) is produced by reducing a substituted alkynyl pyrimidine (1-1) in the compound of the present invention. The substituted alkynylpyrimidines (1-1) can be produced, for example, by the production methods (1) and (27).
本還元反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 触媒の存在下、 通 常、 0〜150°C、 好ましくは 20〜100°Cの温度範囲で水素添加することに より行われる。  This reduction reaction is carried out by hydrogenation in a solvent-free or inert solvent in the presence of a catalyst, usually at a temperature in the range of 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C. .
上記触媒としては、 パラジウム一炭素、 白金一炭素、 ロジウム—アルミナ、 白 金、 ラネーニッケル等の金属触媒等、 通常の水素添加反応に使用されるものが挙 げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I— 1) の重量の 0. 001〜0. 2倍 である。  Examples of the catalyst include those used in ordinary hydrogenation reactions, such as metal catalysts such as palladium-one-carbon, platinum-one-carbon, rhodium-alumina, platinum, Raney nickel, and the like. It is 0.001 to 0.2 times the weight of (I-1).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソ プロピルエーテル、 ジブチルェ一テル、 ジメ トキシェ夕ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類；アセ トン、 メチルェチルケトン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール類；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用され る溶媒の量は、 通常、 （1— 1)の重量の 1 100倍、 好ましくは、 1~20倍 である。 製造法 （29) The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxane, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; water; and mixed solvents of two or more of these. Used The amount of the solvent is usually 1100 times, preferably 1 to 20 times the weight of (1-1). Manufacturing method (29)
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(l-n) (I-0)  (l-n) (I-0)
(上記反応式中、 Ar Z R2、 及び Qは、 前記と同義を示す。 R3Q及び R31 は、 それそれ独立して、 水素原子又は低級アルキル基を示す。） (In the above reaction formula, Ar ZR 2 , and Q have the same meaning as described above. R 3Q and R 31 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
本製造法は、 本発明化合物中の置換フエ二ルビリミジン類 （I— n) をハロゲ ン化することにより、 本発明化合物 （1— 0 ) を製造するものである。 尚、 置換 フエニルピリミジン （I一 n) は、 例えば前記製造法 （ 1) により製造すること ができる。  In this production method, the compound (1-0) of the present invention is produced by halogenating the substituted phenylpyrimidines (In) in the compound of the present invention. The substituted phenylpyrimidine (In) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 ハロゲン化剤の存在 下、 通常は、 0~ 200°C、 好ましくは 0 150°Cの温度の範囲で行われる。 上記ハロゲン化剤としては、 製造法 （2) で例示したのと同様のハロゲン化剤 が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I—n) が 1当量に対し、 ハロゲン 化剤が 1. 0 3. 0当量、 好ましくは 1. 0 1. 5当量である。  The above reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence of a halogenating agent, usually at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. Examples of the halogenating agent include the same halogenating agents as exemplified in the production method (2). The amount of the halogenating agent to be used is usually 1 equivalent of the compound (In) and 1 equivalent of the halogenating agent. 0 3.0 equivalents, preferably 1.0 1.5 equivalents.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 製造 法 （2) で例示したものが挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （I—n) の 重量の 100倍以内、 好ましくは 1 50倍である。  The above reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include those exemplified in the production method (2), and the amount used is usually 100 parts by weight of the compound (I-n). It is up to 150 times, preferably 150 times.
上記反応は、 必要に応じて、 ラジカル開始剤を使用しても良い。 使用されるラ ジカル開始剤としては、 過酸化ジベンゾィル、 ァゾビスイソプチロニトリル （A I BN) 等が挙げられ、 その使用量は、 化合物 （I—n) が 1当量に対し、 ラジ カル開始剤が 0. 0005 0. 2当量、 好ましくは 0. 001~0. 1当量で ある。 製造法 （30) In the above reaction, a radical initiator may be used as necessary. Examples of the radical initiator used include dibenzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile (AIBN), and the like. The amount of the compound (I-n) used per equivalent of the radical initiator is used. Is 0.0005 0.2 equivalent, preferably 0.001 to 0.1 equivalent. Manufacturing method (30)
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(l-o) (I-P)  (l-o) (I-P)
(上記反応式中、 Ar、 Z、 R2、 21 R3 R31、 及び Qは、 前記と同義を 示す。） (In the above reaction formula, Ar, Z, R 2 , 21 R 3 R 31 , and Q have the same meanings as described above.)
本製造法は、 本発明化合物 （ I— o) と低級カルボン酸塩又は低級カルボン酸 とを反応させることにより、 本発明化合物 （ I— P) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I— o) は、 例えば前記製造法 （ 1)、 (2 9) により製造すること ができる。  In this production method, the compound (I-P) of the present invention is produced by reacting the compound (I-o) of the present invention with a lower carboxylate or a lower carboxylic acid. The inventive compound (Io) can be produced, for example, according to the production methods (1) and (29).
上記反応は、 製造法 （ 3) で記載したのと同様の条件下で行うことができる。 製造法 （ 3 1 )  The above reaction can be carried out under the same conditions as described in the production method (3). Manufacturing method (3 1)
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(I-P) (i-q)  (I-P) (i-q)
(上記反応式中、 Ar、 Z、 R2、 R21、 R3 Q、 及び R31は、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （ I一 P) を加水分解させることにより、 本発明化 合物 （ I— q) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I一 P) は、 例えば前 記製造法 （ 1 )、 (30) により製造することができる。 (In the above reaction formula, Ar, Z, R 2 , R 21 , R 3 Q , and R 31 have the same meanings as described above.) In the present production method, the compound of the present invention (IP) is hydrolyzed. Thus, the compound (Iq) of the present invention is produced. The inventive compound (IP) can be produced, for example, by the aforementioned production methods (1) and (30).
上記反応は、 製造法（ 1 3 )で記載したのと同様の条件下で行うことができる。 製造法 （ 3 2 ) The above reaction can be carried out under the same conditions as described in the production method (13). Manufacturing method (32)
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(l-q) (l-o)  (l-q) (l-o)
(上記反応式中、 A r、 Z、 R2、 R3 Q、 R3 1、 及び Qは、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （ I— q) のヒドロキシル基をハロゲン化すること により、 本発明化合物 （ 1ー 0 ) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I— q) は、 前記製造法 （ 1 )、 （3 1 ) により製造することができる。 (In the above reaction formula, Ar, Z, R 2 , R 3 Q , R 31 , and Q have the same meanings as described above.) The present production method is a method for preparing a hydroxyl group of the compound (I-q) of the present invention. The compound (1-0) of the present invention is produced by halogenation. In addition, the inventive compound (Iq) can be produced by the production methods (1) and (31).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 塩基の存在下又は非 存在下、 ハロゲン化剤の存在下、 通常は、 — 2 0〜 2 0 0°C、 好ましくは 0〜1 50°Cの温度の範囲で行われる。  The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction, in the presence or absence of a base, in the presence of a halogenating agent, usually —20 to 200 ° C., preferably 0 to 1 ° C. It is performed in a temperature range of 50 ° C.
上記ハロゲン化剤としては、テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド（TB AF)、 四フッ化硫黄、 三フッ化ジェチルァミノ硫黄、 三フッ化モルホリノ硫黄、 塩化チ ォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 塩酸、 ォキシ塩化リン、 臭化水素酸、 三臭化 リン、 臭化チォニル等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 （ I—q) が 1当量に対 し、 1. 0~3. 0当量、 好ましくは 1. 0〜2. 0当量である。  Examples of the halogenating agent include tetrabutylammonium fluoride (TB AF), sulfur tetrafluoride, getylamino sulfur trifluoride, morpholino sulfur trifluoride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, hydrochloric acid, Phosphorus oxychloride, hydrobromic acid, phosphorus tribromide, thionyl bromide, etc. are generally used in amounts of 1.0 to 3.0 equivalents per 1 equivalent of (I-q). Preferably it is 1.0 to 2.0 equivalents.
上記反応において塩基を使用する場合、 使用される適当な塩基としては、 トリ ェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコ リン、 ル チジン、 コリジン、 N, N—ジェチルァニリン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7 ゥンデセン、 1 , 5—ジァザ ビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2 ] オクタン等の含窒素有機塩基；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リ 金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム等のアルカリ金 属又はアル力リ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リウム等のァ ルカリ金属炭酸水素化物等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 （ I— q)が 1当量 に対し、 3当量以内、 好ましくは 2当量以内である。 上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセトン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン 性極性溶媒；水；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される 溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I— q) の重量の 1 0 0倍以内、 好ましくは 1 ~5 0倍である。 製造法 （ 33) When a base is used in the above reaction, suitable bases to be used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, picolin, lutidine, collidine, N, N-getylaniline, 4- ( Dimethylamino) pyridin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] ] Nitrogen-containing organic bases such as octane; alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate; Examples thereof include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, and the amount of (I-q) used is usually 3 equivalents or less, preferably 2 equivalents or less per equivalent of (I-q). A. The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide; Non-proton properties such as sulfolane A polar solvent; water; and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of the compound (Iq). Manufacturing method (33)
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(l-r (l-s)  (l-r (l-s)
(上記反応式中、 Ar、 Z、 R 及び R3は、 前記と同義を示す。 ただし、 R3 は水素原子を除く。） (In the above reaction formula, Ar, Z, R and R 3 have the same meaning as described above. However, R 3 excludes a hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物中のスルフィ ド類（ I一 r) を酸化することにより、 スルホキシド類 （ I _ s) を製造するものである。 尚、 スルフィ ド類 （ I— r) は、 例えば前記製造法 （ 1 )、 (2 5) により製造することができる。  In this production method, a sulfoxide (I_s) is produced by oxidizing a sulfide (I-r) in the compound of the present invention. Incidentally, the sulfides (Ir) can be produced, for example, by the production methods (1) and (25) described above.
上記反応は、 製造法 （ 9) で記載したようなスルフィ ド類の酸化反応と同様の 条件下で行うことができる。 製造法 （34)The above reaction can be carried out under the same conditions as in the oxidation of sulfides as described in Production method (9). Manufacturing method (34)
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(l-s) (l-t)  (l-s) (l-t)
(上記反応式中、 Ar、 Z、 R2、 及び R3は、 前記と同義を示す。 ただし、 R3 は水素原子を除く。） (In the above reaction formula, Ar, Z, R 2 , and R 3 have the same meanings as described above. However, R 3 excludes a hydrogen atom.)
本製造法は、 本発明化合物中のスルホキシド類 （I— s) を酸化することによ り、 スルホン類 （I— t ) を製造するものである。 尚、 スルホキシド類 （I— s) は、 例えば前記製造法 （1)、 (33) により製造することができる。  In this production method, sulfones (It) are produced by oxidizing sulfoxides (Is) in the compound of the present invention. The sulfoxides (Is) can be produced, for example, according to the production methods (1) and (33).
上記反応は、 製造法 （9) で記載したようなスルフィ ド類の酸化反応と同様の 条件下で行うことができる。  The above reaction can be carried out under the same conditions as in the sulfide oxidation reaction as described in Production method (9).
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(上記反応式中、 Ar、 Z、 R R2、 j、 及び kは、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （I— u) のピリミジン窒素原子を酸化することに より、 本発明化合物 （ I— V ) を製造するものである。 尚、 発明化合物 （ I— u) は、 例えば前記製造法 （ 1) により製造することができる。 (In the above reaction formula, Ar, Z, RR 2 , j, and k have the same meanings as described above.) The present production method comprises oxidizing a pyrimidine nitrogen atom of the compound (Iu) of the present invention, The present invention is to produce the compound (IV) of the present invention. The invention compound (Iu) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (1).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 酸化剤の存在下、 通 常、 — 20〜200°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で行われる。  The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction in the presence of an oxidizing agent, usually at a temperature in the range of −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
上記酸化剤としては、過酸化水素；過酢酸、メ夕クロロ過安息香酸等の過酸類； メタ過ヨウ素酸ナトリウム等のメ夕過ヨウ素酸塩；塩素、 臭素等のハロゲン ； N —クロロコハク酸イミ ド、 N—プロモコハク酸イミ ド等のハロゲン化合物等が挙 げられる。 酸化剤の使用量は、 通常、 化合物 （ I一 u) が 1当量に対し、 1〜3 0当量、 好ましくは 1〜2当量である。 Examples of the oxidizing agent include hydrogen peroxide; peracids such as peracetic acid and methyl chloroperbenzoic acid; methyl periodate such as sodium metaperiodate; halogens such as chlorine and bromine; Examples include halogen compounds such as —chlorosuccinic acid imide and N-bromosuccinic acid imide. The amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (I-u).
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類； アセ トン、 メチルェチルケト ン等のケトン類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ァ セトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ口 リ ドン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等の非プロ トン性極性溶媒；水；及 びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。 使用される溶媒の量は、 通常、 化合物 （ I— u) の重量の 1 00倍以内、 好ましくは 1〜 5 0倍である。  The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methylethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile; N-dimethylformamide, N-methylbi mouth Water;, dimethyl sulfoxide, non pro ton polar solvents such as sulfolane 及 beauty mixed solvent of two or more thereof. The amount of the solvent used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times, the weight of the compound (Iu).
製造法 （ 1 ) の製造中間体である置換フエニルホウ酸類 （化合物 （ I X) にお いて、 Kが— B (OR 16) 2である化合物） は、 例えば下記製造法のいずれかに したがって製造することができる。 製造法 （ 3 6 ) Mg The substituted phenylboric acids (compound (IX), wherein K is —B (OR 16 ) 2 ), which is an intermediate in the production method (1), may be produced, for example, according to any of the following production methods Can be. Manufacturing method (36) Mg
もしくは Ar-Mg-Q OR16 OHOr Ar-Mg-Q OR 16 OH
Ar-Q ^ い入 ^ A「B ^ Ar-B Ar-Q ^ Enter ^ A "B ^ Ar-B
もしくは \ 1fi \ Or \ 1fi \
Λ , . OR16 OH Λ,. OR 16 OH
Ar-Li Ar-Li
(XXII) (IX-B) (Vll-A) (Vll-B)  (XXII) (IX-B) (Vll-A) (Vll-B)
(上記反応式中、 Ar、 QS 及び R 16は前記と同義を示す。 ただし、 R 16は水素 原子を除く。 R32は、 低級アルキル基を示す。） 本製造法は、 置換ハロベンゼン類 （XXI I) より調製した置換フヱニルグリ 二ヤール試薬 （IX— A) 又は置換フエニルリチウム試薬 （IX— B) に、 ホウ 酸トリメチル等のホウ酸エステル類を作用させて置換フエニルホウ酸エステル類 (VI I— A) を製造し、 さらにこれを加水分解することにより、 置換フエニル ホウ酸類 （VI I -B) を製造するものである。 (In the above reaction formula, Ar, QS and R 16 have the same meaning as described above. However, R 16 excludes a hydrogen atom. R 32 represents a lower alkyl group.) In this production method, a borate ester such as trimethyl borate is allowed to act on a substituted phenylglyaryl reagent (IX-A) or a substituted phenyllithium reagent (IX-B) prepared from a substituted halobenzene (XXI I). To produce a substituted phenyl borate (VI I-B) by hydrolyzing it to produce a substituted phenyl borate (VI I-B).
上記反応は、 以下の 1) 〜3) の三段階で行われる。 1) 通常、 反応に不活性 な溶媒中において、 化合物 （XXI I) 1当量に対し、 金属マグネシウム又はァ ルキルリチウム 1〜 10当量、好ましくは 1〜2当量を、通常— 50〜200°C、 好ましくは— 20~ 80°Cの温度範囲で作用させて置換フエニルグリニャール試 薬 （IX— A) 又は置換フエニルリチウム試薬 （IX— B) を調製する。 2) こ れにホウ酸エステル類 1〜30当量、 好ましくは 1〜5当量を、 通常一 50〜2 00°C、好ましくは— 20〜80°Cの温度範囲で作用させて化合物（V I I— A) を得る。 3) これを酸性または塩基性条件下、 通常— 20~ 200°C、 好ましく は 0〜 150°Cの温度範囲で加水分解することにより化合物 （V I I— B) を得 る。  The above reaction is performed in the following three steps 1) to 3). 1) Usually, in a solvent inert to the reaction, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of metal magnesium or alkyllithium is added to 1 equivalent of compound (XXIII), usually at -50 to 200 ° C. Preferably, the substituted phenyl Grignard reagent (IX-A) or the substituted phenyl lithium reagent (IX-B) is prepared by operating in a temperature range of -20 to 80 ° C. 2) 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, of borate esters are allowed to act in a temperature range of usually 150 to 200 ° C, preferably-20 to 80 ° C, to give compound (VII- A) 3) This is hydrolyzed under acidic or basic conditions, usually at a temperature in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, to obtain the compound (VIIB).
上記 1)〜2)の反応において使用される溶媒としては、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クメン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 ジブチルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ 一テル類；及びこれらの 2種以上の混合溶媒等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （XXI I) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。  Solvents used in the above reactions 1) and 2) include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and cumene; Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; and a mixed solvent of two or more thereof. The amount of the compound is usually the compound (XXI It is within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of I).
上記 3) の反応において使用される溶媒としては、 上記記載のものの他、 メタ ノール、 エタノール等のアルコール類；水等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （XXI I) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。  Examples of the solvent used in the above reaction 3) include, in addition to those described above, alcohols such as methanol and ethanol; water, and the like. The amount of the solvent is usually 100 parts by weight of the compound (XXII I). It is within 1 times, preferably 1 to 50 times.
尚、 上記反応は、 置換ハロベンゼン類 （XX I I ) とビス （ピナコラ ト） ジボ ランを、 製造例 （1) に挙げた金属触媒の存在下に反応させることによって、 直 接置換フエニルホウ酸エステル類 （VI I - A) を得ることも可能である。 製造法 （37) The above reaction is carried out by reacting the substituted halobenzenes (XXII) with bis (pinacolato) diborane in the presence of the metal catalyst described in Production Example (1) to obtain the directly substituted phenylborates ( It is also possible to get VI I-A). Manufacturing method (37)
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Figure imgf000069_0001
(Vll-C) (Vll-D)  (Vll-C) (Vll-D)
(上記反応式中、 X1、 Y1, 及び R 16は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, X 1 , Y 1 , and R 16 have the same meaning as described above.)
本製造法は、 化合物 （VI I— C) をニトロ化することによって、 本発明化合 物 （VI I— D) を製造するものである。 尚、 本発明化合物 （V I I— C) は、 例えば前記製造法 （36) により製造することができる。  In this production method, the compound (VII-D) of the present invention is produced by nitrating the compound (VII-C). The compound (VIIC) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 50〜 1 0 The above reaction is carried out usually in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction.
0°C、 好ましくは— 50〜0°Cの温度範囲で二ト口化剤を作用させることにより 行われる。 The reaction is carried out at 0 ° C, preferably at a temperature in the range of -50 ° C to 0 ° C, by reacting the diluent.
上記ニトロ化剤、 その使用量、 及び、 溶媒に関しては、 製造法 （4) のニトロ 化反応にて記載したのと同様のものが用いられる。 製造法 （38)  Regarding the nitrating agent, the amount used, and the solvent, the same ones as described in the nitration reaction in the production method (4) are used. Manufacturing method (38)
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(上記反応式中、 X1、 Y 及び R16は、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, X 1 , Y and R 16 have the same meaning as described above.)
本製造法は、 本発明化合物 （VI I— Ε) を酸化することによって、 本発明化 合物 （V I I— F) を製造するものである。 尚、 本発明化合物 （V I I— Ε) は、 例えば前記製造法 （36) により製造することができる。  In this production method, the compound of the present invention (VIIF) is produced by oxidizing the compound of the present invention (VIII-II). In addition, the compound (VII-II) of the present invention can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 通常、 一 20〜20 0°C、 好ましくは 0〜150°Cの温度範囲で酸化剤を作用することにより行われ る。 The above reaction is carried out usually in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction. The reaction is carried out by operating the oxidizing agent at a temperature of 0 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
上記酸化剤としては、 重クロム酸ナトリウム、 過マンガン酸カリウム等のアル キル基の酸化反応に通常用いられるものが挙げられ、 その使用量、 通常、 化合物 (V I I -E) が 1当量に対し、 1〜 10当量、 好ましくは 1〜3当量である。 上記反応は、 塩基性又は酸性条件下で行うことが好ましい。 使用される塩基と しては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等が挙げられ、 使用される酸性試剤 としては、 硫酸等が挙げられる。  Examples of the oxidizing agent include those usually used for the oxidation reaction of an alkyl group such as sodium dichromate and potassium permanganate.The amount of the oxidizing agent, usually, the compound (VII-E) per 1 equivalent, It is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents. The above reaction is preferably performed under basic or acidic conditions. Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and examples of the acidic reagent used include sulfuric acid and the like.
上記反応は、 通常、 水、 酢酸等の溶媒中で行うのが好ましく、 その使用量は、 通常、 化合物 （VI I -E) の重量の 100倍以内、 好ましくは 1~50倍であ る。 製造法 （39)  Usually, the above reaction is preferably carried out in a solvent such as water or acetic acid. The amount of the reaction is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the weight of compound (VI I-E). Manufacturing method (39)
RR
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l-F) (VII干')  l-F) (VII)
(上記反応式中、 X1、 Y R1 Q、 R 16、 及び W1は、 前記と同義を示す。 ただ し、 一W1— R10は、 一 0— Hを除く。） (In the above reaction formula, X 1 , YR 1 Q , R 16 , and W 1 have the same meanings as described above, provided that one W 1 —R 10 excludes 10— H.)
本製造法は、 本発明化合物中のカルボン酸類 （V I I— F) とアルコール、 チ オール、 又はアミン類 （X I I) とから、 エステル、 チォエステル、 又は酸アミ ド類 （V I I— F' ) を製造するものである。  This production method produces an ester, a thioester, or an acid amide (VII-F ') from the carboxylic acid (VII-F) in the compound of the present invention and an alcohol, thiol, or amine (XII). Things.
上記反応は、 製造法 （14) で記載したような、 エステル、 チォエステル、 又 は酸ァミ ド類の製造方法と同様の条件下で行うことができる。 製造法 （40) The above reaction can be carried out under the same conditions as in the method for producing an ester, a thioester, or an acid amide as described in the production method (14). Manufacturing method (40)
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(上記反応式中、 X1、 Y R15、 R16、 及び Qは、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （V I I—H) をハロゲン化することにより、 本発 明化合物 （V I I _ I )、 又は （V I I— J) を製造するものである。 尚、 発明化 合物中 （V I I一 H) は、 例えば前記製造法 （36) により製造することができ る。 (In the above reaction scheme, X 1 , YR 15 , R 16 , and Q have the same meanings as described above.) The present production method comprises halogenating the compound (VII-H) of the present invention to obtain the compound of the present invention. (VII_I) or (VII-J). The compound (VII-H) in the invention compound can be produced, for example, by the above-mentioned production method (36).
上記反応は、 製造法 （2) で記載したようなハロゲン化反応と同様の条件下で 行うことができる。 製造法 （41 )  The above reaction can be carried out under the same conditions as in the halogenation reaction as described in Production method (2). Manufacturing method (41)
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(上記反応式中、 X1、 Y1, R15、 及び R 16は、 前記と同義を示す。） 本製造法は、 本発明化合物 （V I I— J) を加水分解することにより、 対応す るカルボニル化合物（V I I— K)へと変換するものである。尚、 発明化合物（V I I— J) は、 例えば前記製造法 （40) により製造することができる。 (In the above reaction formula, X 1 , Y 1 , R 15 , and R 16 have the same meanings as described above.) The present production method corresponds by hydrolyzing the compound (VII-J) of the present invention. It is converted into a carbonyl compound (VII-K). Incidentally, the inventive compound (VII-J) can be produced, for example, by the above-mentioned production method (40).
上記反応は、 製造法 （ 1 8) で記載したようなジハロゲノ化合物の加水分解反 応と同様の条件下で行うことができる。 製造法 （42) The above reaction can be carried out under the same conditions as in the hydrolysis reaction of the dihalogeno compound as described in the production method (18). Manufacturing method (42)
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(Vll-K) (Vll-L)  (Vll-K) (Vll-L)
(上記反応式中、 X1、 Y R15、 R16、 R18、 及び R19は、 前記と同義を示 す。） (In the above reaction formula, X 1 , YR 15 , R 16 , R 18 , and R 19 have the same meaning as described above.)
本製造法は、 本発明化合物中のカルボニル化合物 （V I I— K) をケタール化 することにより化合物 （VI I—L) へと変換するものである。 尚、 発明化合物 (VI I -K) は、 例えば前記製造法 （41 ) により製造することができる。 上記反応は、 無溶媒又は反応に不活性な溶媒中において、 対応するアルコール 類と、 酸性試剤存在下、 通常、 0〜200°C、 好ましくは 0〜 1 50°Cの温度範 囲で行われる。  In this production method, the carbonyl compound (VII-K) in the compound of the present invention is converted to a compound (VII-L) by ketalization. The compound (VI I-K) can be produced, for example, according to the production method (41). The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction with the corresponding alcohol in the presence of an acidic reagent, usually at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. .
上記アルコール類としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ ール等の一価アルコール、 及びエチレンクリコ一ル、 1 , 3—プロパンジオール、 1 , 4—ブタンジオール等の二価アルコールが挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （V I I -K) が 1当量に対し、 1〜30当量であり、 好ましくは 1〜 1 0当量である。  Examples of the alcohols include monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, and dihydric alcohols such as ethylene glycol, 1,3-propanediol, and 1,4-butanediol. The amount of the compound to be used is generally 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (VII-K).
上記酸性試剤としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸、 p—トルエンスルホン酸等のブレンステッ ド酸；又は、 三塩化アルミ二 ゥム、 三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素等のルイス酸等が挙げられ、 その使用量は、 通常、 化合物 （VI I— K) が 1当量に対し、 0. 005〜 1 0当量、 好ましく は 0. 005〜0. 2当量である。  Examples of the acidic reagent include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, brenstead acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid; or aluminum trichloride, boron tribromide, A Lewis acid such as boron chloride and the like can be used. The amount of the compound to be used is generally 0.005 to 10 equivalents, preferably 0.005 to 0.2 equivalent, per 1 equivalent of compound (VII-K). is there.
上記反応は溶媒中で行うのが好ましく、 使用される適当な溶媒としては、 へキ サン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クメン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ ブチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；及びこれら の 2種以上の混合溶媒等が挙げられる。使用される溶媒の量は、通常、化合物（ V I I— K) の 100倍以内、 好ましくは 1〜50倍である。 また、 製造法 （ 1) の中間体化合物である置換フヱニルトリアルキルスズ類 （化 合物 （IX) において、 Kが Sn (R20) 3である化合物） は、 例えば下記に 記載するように、 置換ハロベンゼン類 （XX I I) から、 製造法 （36) に記載 した方法と同様の方法で、 置換フヱニルグリニャール試薬 （IX— A) 又は置換 フエニルリチウム試薬 （IX— B) を調製した後、 これにトリアルキルスズクロ リ ド類を作用させることにより製造することができる。 The above reaction is preferably performed in a solvent. Suitable solvents to be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cumene. Hydrocarbons; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, benzene, dichlorobenzene Halogenated hydrocarbons such as ethylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and a mixed solvent of two or more of these And the like. The amount of the solvent to be used is usually within 100 times, preferably 1 to 50 times the amount of the compound (VII-K). Further, substituted phenyltrialkyltins (compound (IX) in which K is Sn (R 20 ) 3 ), which is an intermediate compound of production method (1), may be, for example, as described below. Then, a substituted phenyl Grignard reagent (IX-A) or a substituted phenyl lithium reagent (IX-B) was prepared from the substituted halobenzenes (XX II) in the same manner as described in the production method (36). After that, it can be produced by reacting trialkyltin chlorides.
Mg Mg
も ま Ar-Mg-Q (r20) SnCI もしくは Ar-Mg-Q (r20) SnCI or
(XXII) Ar-Li (IX-C)  (XXII) Ar-Li (IX-C)
(IX-B)  (IX-B)
(上記反応式中、 Ar、 Q、 及び R2Qは、 前記と同義を示す。） (In the above reaction formula, Ar, Q, and R 2Q have the same meanings as described above.)
また、 製造法 （23) の原料化合物である （XVI I I) は、 例えば下記に記 載するように、 塩基の存在下、 化合物 （ I— G) と化合物 （XX I I I) を反応 させることにより製造することができる。  In addition, (XVI II) which is a starting compound of the production method (23) is produced by reacting the compound (IG) with the compound (XXIII) in the presence of a base, for example, as described below. can do.
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(上記反応式中、 U、 X、 Y、 Z、 R \ R2、 R27、 及び nは、 前記と同義を示 す。） 本発明化合物には、 その構造によっては、 光学異性体、 ジァステレオマー、 幾 何異性体等の異性体が存在する。本発明は、 これらすベてを包含するものである。 これらの各異性体は、 公知の方法に準じて、 混合物より単離するか、 又は選択的 に製造することにより得ることができる。 (In the above reaction formula, U, X, Y, Z , R \ R 2, R 27, and n indicates to the synonymous.) The compound of the present invention has isomers such as optical isomers, diastereomers, and isomers depending on the structure. The present invention includes all of these. Each of these isomers can be obtained by isolation from a mixture or by selective production according to a known method.
本発明化合物を除草剤として使用する場合、 各異性体を単独で使用しても、 異 性体の混合物として使用してもよい。  When the compound of the present invention is used as a herbicide, each isomer may be used alone or as a mixture of isomers.
3 . 除草剤 3. Herbicide
本発明化合物を除草剤として使用する場合、原体をそのまま施用してもよいが、 通常、 適当な補助剤を用い、 水和剤、 粒剤、 乳剤、 フロアブル剤等の製剤の形態 で使用する。 製剤中の本発明化合物の含有量は、 製剤形態によって異なるが、 一 般的には、 例えば、 水和剤では 1 - 90重量％、 粒剤では 0.1 - 30重量％、 乳剤で は 1 - 50重量％、 フロアブル剤では 5 - 50重量％が適当である。 これらの本発明 化合物を含有する製剤は、 その形態によって、 そのままで施用するか、 または水 で希釈して施用する。  When the compound of the present invention is used as a herbicide, the drug substance may be applied as it is, but it is usually used in the form of a wettable powder, a granule, an emulsion, a flowable and the like using an appropriate auxiliary agent. . The content of the compound of the present invention in the preparation varies depending on the form of the preparation. In general, for example, 1 to 90% by weight for a wettable powder, 0.1 to 30% by weight for a granule, and 1 to 50% for an emulsion. 5% by weight is appropriate for flowables. These preparations containing the compound of the present invention are applied as they are or diluted with water before application.
製剤の調製において使用される補助剤としては、 例えば、 カオリン、 ベントナ ィ ト、 タルク、 珪藻土、 ホワイ トカーボン、 デンプン等の固体担体；水、 アルコ ール類 （メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコ ール等)、 ケトン類 （ァセトン、 メチルェチルケトン、 シクロへキサノン、 ィソホ ロン等）、 エーテル類 （ジェチルエーテル、 ジォキサン、 セロソルブ類等）、 脂肪 族炭化水素類 （ケロシン、 灯油等）、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 クメン、 ソルベントナフサ、 メチルナフ夕レン等）、 ハロゲン化炭化水素 類 （ジクロロェタン、 四塩化炭素、 トリクロロベンゼン等）、 酸アミ ド類 （ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等）、 エステル類 （酢酸ェチル、 酢酸プチ ル、脂肪酸グリセリンエステル類等）、ニトリル類（ァセ トニトリル等）等の溶媒； 非イオン系界面活性剤 （ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、 ポリ ォキシエチレンアルキルァリールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン樹脂酸エステル等）、 カチオン系界面活性剤（アルキルジメチ ルベンジルアンモニゥムクロリ ド、 アルキルピリジニゥムクロリ ド等）、 ァニオン 系界面活性剤 （アルキルベンゼンスルホン酸塩、 リグニンスルホン酸塩、 ジアル キルスルホコハク酸塩、高級アルコール硫酸エステル塩等）、両性系界面活性剤（ァ ルキルジメチルべタイン、 ドデシルアミノエチルグリシン等） 等の界面活性剤等 が挙げられる。 これらの固体担体、 溶媒、 界面活性剤等は、 それぞれ必要に応じ て 1種または 2種以上の混合物として使用される。 Auxiliaries used in the preparation of drug products include, for example, solid carriers such as kaolin, bentonite, talc, diatomaceous earth, white carbon, starch; water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, Ethylene glycol, etc.), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, isophorone, etc.), Ethers (getyl ether, dioxane, cellosolves, etc.), Aliphatic hydrocarbons (kerosene, kerosene, etc.) ), Aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, cumene, solvent naphtha, methylnaphthylene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloroethane, carbon tetrachloride, trichlorobenzene, etc.), acid amides (dimethylformamide) , Dimethylacetamide, etc.) (Eg, ethyl acetate, butyl acetate, fatty acid glycerin esters), nitriles (acetonitrile, etc.); nonionic surfactants (polyoxyethylene glycol alkyl ether, polyoxyethylene alkyl aryl ether) , Polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene resin acid esters, etc.), cationic surfactants (alkyl dimethyl Rubenzylammonium chloride, alkylpyridinium chloride, etc.), anionic surfactants (alkylbenzenesulfonate, ligninsulfonate, dialkylsulfosuccinate, higher alcohol sulfate, etc.), amphoteric Surfactants such as surfactants (such as alkyldimethyl betaine and dodecylaminoethylglycine). These solid carriers, solvents, surfactants and the like are each used as a single kind or as a mixture of two or more kinds as necessary.
本発明化合物を含有する製剤を水で希釈して施用する場合、 付着性ゃ拡展性等 を向上させ、 除草効果を高めるために、 散布液中に展着剤等の補助剤を添加して もよい。 使用される展着剤等の補助剤としては、 界面活性剤 （前記の非イオン系 界面活性剤、 カチオン系界面活性剤、 ァニオン系界面活性剤、 両性系界面活性剤）、 パラフィン、 ポリ酢酸ビニル、 ポリアクリル酸塩、 エチレングリコール、 ポリエ チレングリコール、 クロップオイル （鉱物油、 動植物油等）、 液体肥料等が挙げら れる。 これらの補助剤は、 必要に応じて 2種以上を同時に使用してもよい。展着 剤等の補助剤の使用量は、 その種類によって異なるが、 通常、 散布液中に 0.01— 5 重量％を添加するのが適当である。 また、 補助剤の種類によっては、 製剤中の 成分としてあらかじめ添加しておくことも可能である。  When a preparation containing the compound of the present invention is applied after being diluted with water, an adjuvant such as a spreading agent is added to the spray liquid to improve the adhesiveness and spreadability and enhance the herbicidal effect. Is also good. Examples of auxiliary agents such as spreading agents used include surfactants (the above-mentioned nonionic surfactants, cationic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants), paraffin, and polyvinyl acetate. , Polyacrylates, ethylene glycol, polyethylene glycol, crop oils (mineral oils, animal and vegetable oils, etc.), liquid fertilizers and the like. These adjuvants may be used in combination of two or more if necessary. The amount of auxiliary agents used, such as spreading agents, varies depending on the type, but it is usually appropriate to add 0.01 to 5% by weight to the spray liquid. Depending on the type of adjuvant, it may be added in advance as a component in the drug product.
本発明化合物の施用量は、 化合物の構造や対象雑草、 処理時期、 処理方法、 土 壌の性質等の条件によって異なるが、 通常、 1 ヘクタール当りの有効成分量とし ては 2— 2000グラム、 好ましくは 5— 1000グラムの範囲が適当である。  The application amount of the compound of the present invention varies depending on conditions such as the structure of the compound, the target weed, the treatment time, the treatment method, and the properties of the soil. However, the amount of the active ingredient per hectare is usually 2 to 2000 g, and is preferably 2 to 2000 g. A range of 5 to 1000 grams is appropriate.
本発明化合物の対象雑草としては、 畑地においては、 例えば、 シロザ、 ァカザ、 ィヌ夕デ、 ハル夕デ、 ィヌビュ、 ァオビュ、 ハコべ、 ホトケノザ、 ィチビ、 ォナ モミ、 マルバアサガオ、 チョウセンアサガオ、 セィヨウカラシナ、 ヤエムグラ、 セィョウスミレ、 ォロシャギク、 コセンダングサ等の広葉雑草、 メヒシバ、 ォヒ シバ、 ィヌビエ、 ェノコログサ等の狭葉雑草が挙げられる。 また、 水田において は、 例えば、 キカシグサ、 ァゼナ、 コナギ、 アブノメ、 ミゾハコべ、 ヘラォモダ 力、 ォモダカ、 ゥリカヮ等の広葉雑草、 夕ィヌビエ、 夕マガヤッリ、 ホ夕ルイ、 ミズガヤッリ等の狭葉雑草が挙げられる。  In the field, the weeds targeted by the compound of the present invention include, for example, Shiroza, Akaza, Inuyu-de, Haruyu-de, Inubu, Aobu, Hakobe, Hotokenoza, Ichibi, Ona Momi, Malva Asagao, Dwarf Asagao, Seiyokarashina , Broadleaf weeds such as jaemgra, sayeosumire, oroshigiku, kosendangusa, and narrow leaf weeds such as mehishiba, ohishiba, inubie and enocologusa. In the paddy field, for example, broadleaf weeds such as Kikasigusa, Azena, Konagi, Abnome, Mizohakobe, Heramoda power, Omodaka, Patricia, etc., and narrow leaf weeds such as Yuinubie, Yumagayari, Hoyurui and Mizugayari are mentioned.
本発明化合物は、 畑地および水田において、 土壌処理、 茎葉処理および湛水処 理のいずれの処理方法によっても上記雑草を防除することが可能である。 また、 本発明化合物は、 例えば、 トウモロコシ、 コムギ、 ォォムギ、 イネ、 ダイズ等の 栽培作物に対し、 土壌処理および茎葉処理のいずれにおいても影響が少なく、 こ れらの作物の栽培において選択的除草剤として使用することが可能である。 The compound of the present invention can be used for soil treatment, foliage treatment and flooding treatment in upland fields and paddy fields. The above weeds can be controlled by any treatment method. Further, the compound of the present invention has little effect on cultivated crops such as corn, wheat, barley, rice, soybean and the like in both soil treatment and foliage treatment, and is a selective herbicide in cultivation of these crops. It can be used as
本発明化合物を有効成分とする除草剤は、 同一分野に用いる殺虫剤、 殺菌剤、 植物成長調節剤等の他の農薬、および肥料等と混合施用することができる。また、 除草効果をより安定化させるために他の除草剤と混合施用することもできる。 本 発明化合物と他の除草剤を混合施用する場合、 両者の各々の製剤を施用時に混合 してもよいが、 あらかじめ両者を含有する製剤として施用してもよい。 本発明化 合物と好適に混合施用することができる除草剤としては、 例えば以下のものが挙 げられる。  The herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient can be mixed and applied with other pesticides such as insecticides, fungicides, and plant growth regulators used in the same field, and fertilizers. In order to further stabilize the herbicidal effect, it can be mixed and applied with other herbicides. When the compound of the present invention and another herbicide are mixed and applied, the respective preparations may be mixed at the time of application, or may be applied as a preparation containing both in advance. Examples of the herbicides that can be suitably mixed and applied with the compound of the present invention include the following.
有機リン系除草剤 ：  Organic phosphorus herbicides:
N- (ホスホノメチル）グリシンおよびその塩、  N- (phosphonomethyl) glycine and salts thereof,
4- [ヒドロキシ（メチル)ホスフィノィル] -DL-ホモァラニンおよびその塩、  4- [hydroxy (methyl) phosphinoyl] -DL-homoalanine and salts thereof,
4- [ヒドロキシ（メチル）ホスフイノィル] -L-ホモァラニル -L-ァラニル -L-ァラニン およびその塩、  4- [hydroxy (methyl) phosphinyl] -L-homoaranyl-L-aralanyl-L-alanine and salts thereof,
0-ェチル O-6-ニトロ- m-トリル sec-ブチルホスホロアミ ドチォエート、 0-ethyl O-6-nitro-m-tolyl sec-butyl phosphoramido dothioate,
5- [N-(4-クロロフェニル） -N-ィソプロピル力ルバモイルメチル] 0,0-ジメチル ホスホロジチォエート、 5- [N- (4-chlorophenyl) -N-isopropyl-caproluvamoylmethyl] 0,0-dimethyl phosphorodithioate,
0,0-ジイソプロピル S-2- (フエニルスルホニルァミノ）ェチル ホスホロジチォ エート、 等。  0,0-diisopropyl S-2- (phenylsulfonylamino) ethyl phosphorodithioate, and the like.
カーバメート系除草剤 ：  Carbamate herbicides:
2-クロロアリル ジェチルジチォカーバメート、 2-chloroallyl getyl dithiocarbamate,
S-2，3-ジクロロアリル ジィソプロビルチオカーバメ一ト、 S-2,3-dichloroallyl diisoprovir thiocarbamate,
S-2,2,3-トリクロロアリル ジィソプロピルチオ力一バメ一ト、 S-2,2,3-trichloroallyl diisopropylpropylthiophosphate,
S-ェチル ジプロピルチオカーバメート、 S-ethyl dipropylthiocarbamate,
S-ェチル ジイソプチルチオカーバメート、 S-ethyl diisobutyl thiocarbamate,
S-ベンジル 1，2-ジメチルプロピル （ェチル） チォカーバメート、 S-4-クロ口べンジル ジェチルチオカーバメート、 S-benzyl 1,2-dimethylpropyl (ethyl) thiocarbamate, S-4-black mouth benzyl, getyl thiocarbamate,
S-ェチル パーヒ ドロアゼビン- 1-チォカルボキシレート、  S-Ethyl perhidroazevin-1-thiocarboxylate,
S-ィソプロピル パーヒ ドロアゼピン- 1-チォカルボキシレート、  S-Isopropyl perfluoro-droazepine-1-thiocarboxylate,
S-1-メチル -1-フェニルェチル ピペリジン- 1-チォカルボキシレート、  S-1-methyl-1-phenylethyl piperidine-1-thiocarboxylate,
Ο-3-t-ブチルフエニル 6-メ トキシ -2-ピリジル （メチル） チォカーバメート、 3- (メ トキシカルボニルァミノ） フエニル 3'-メチルフエ二ルカ一バメート、 イソプロピル 3'-クロ口フエニルカーバメート、  Ο-3-t-butylphenyl 6-methoxy-2-pyridyl (methyl) thiocarbamate, 3- (methoxycarbonylamino) phenyl 3′-methylphenylcarbamate, isopropyl 3′-chlorophenylcarbamate,
メチル （4-ァミノフエニルスルホニル） 力一パメート、 等。 Methyl (4-aminophenylsulfonyl) acetate, etc.
ウレァ系除草剤：  Urea herbicides:
3-(3,4-ジクロ口フェニル )-1,1-ジメチルゥレア、  3- (3,4-dichlorophenyl) -1,1-dimethylperyl,
3-(3,4-ジクロ口フエニル) -1-メ トキシ -1-メチルゥレア、  3- (3,4-dichlorophenyl) -1-methoxy-1-methylperyl,
1, 1-ジメチル -3-[3- (トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア、  1, 1-dimethyl-3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ゥ rea,
3—[4-(4-メ トキシフエノキシ）フエニル] -1,1-ジメチルゥレア、  3- [4- (4-methoxyphenoxy) phenyl] -1,1-dimethylperyl,
1-(1-メチル -1-フェニルェチル )-3-p-トリルゥレア、  1- (1-methyl-1-phenylethyl) -3-p-tolylprea,
3-(4-ィソプロビルフエニル） -1，1-ジメチルゥレア、  3- (4-isoprovirphenyl) -1,1-dimethylperyl,
3-(5-t-ブチルイソォキサゾ一ル -3-ィル) -1, 1-ジメチルゥレア、  3- (5-t-butylisoxazol-3-yl) -1,1-dimethylperyl,
1-(5小ブチル -1，3，4-チアジアゾ一ル -2-ィル) -1,3-ジメチルゥレア、  1- (5-small butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -1,3-dimethylperyl,
1- (ベンゾチアゾ一ル -2-ィル) -1,3-ジメチルゥレア、 等。  1- (benzothiazol-2-yl) -1,3-dimethylperyl, and the like.
アミ ド系除草剤：  Amide herbicides:
2-クロロ- N- (ピラゾール -1-ィルメチル）ァセ ト -2'，6'-キシリジド、  2-chloro-N- (pyrazole-1-ylmethyl) acetate-2 ', 6'-xylidide,
2-クロ口- 2',6'-ジェチル -N- (メ トキシメチル）ァセ トァニリ ド、 2-chloro-2 ', 6'-getyl-N- (methoxymethyl) acetanilide,
N- (ブトキシメチル) -2-クロ口- 2',6'-ジェチルァセ トァニリ ド、 N- (butoxymethyl) -2-chloro mouth-2 ', 6'-Jetyl acetate anilide,
2-クロ口- 2',6'-ジェチノレ- N-(2-プロポキシェチノレ）ァセトァニリ ド、  2-black mouth-2 ', 6'-jetinole-N- (2-propoxyshtinole) acetanilide,
2-クロ口- N- (ェトキシメチル) -6'-ェチルァセ ト -0-トルイジド、  2-chloro-N- (ethoxymethyl) -6'-ethylacetate-0-toluidide,
2-クロロ- 6'-ェチル -N-(2-メ トキシ -1-メチルェチル）ァセト -0-卜ルイジド、 2-chloro-6'-ethyl-N- (2-methoxy-1-methylethyl) acetate-0-toluidide,
2-クロ口- N-(3-メ トキシ -2-テニル )-2'，6'-ジメチルァセトァニリ ド、 2-chloro-N- (3-methoxy-2-thenyl) -2 ', 6'-dimethylacetanilide,
N- (クロロアセチル) -N-(2,6-ジェチルフェニル）グリシン ェチルエステル、 N- (chloroacetyl) -N- (2,6-getylphenyl) glycine ethyl ester,
2-クロ口- N-(2，4-ジメチル -3-チェニル） -N-(2-メ トキシ -1-メチルェチル）ァセ トァ ト *、 2-chloro-N- (2,4-dimethyl-3-phenyl) -N- (2-methoxy-1-methylethyl) acetate *,
3',4'-ジクロロプロピオンァニリ ド、  3 ', 4'-dichloropropionanilide,
2',4'-ジフルォ口- 2-[3- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ニコチンァニリ ド、 2-(1,3-ベンゾチアゾ一ル -2-ィルォキシ） -N-メチルァセトァニリ ド、  2 ', 4'-difluoro mouth-2- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] nicotine anilide, 2- (1,3-benzothiazol-2-yloxy) -N-methylacetoanilide,
4'-フルォ口- N-ィソプロピル- 2-(5-トリフルォロメチル -1, 3，4-チアジアゾ一ル -2- ィルォキシ）ァセトァニリ ド、 4'-fluoro-N-isopropyl-2- (5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy) acetanilide,
2 -ブロモ -N- (ひ，ひ-ジメチルベンジル) -3,3 -ジメチルブチルアミ ド、  2-bromo-N- (hi, hi-dimethylbenzyl) -3,3-dimethylbutylamide,
N-[3-(l-ェチル -1-メチルプロビル）ィソォキサゾ一ル -5-ィル] -2,6-ジメ トキシベン ズアミ ド、 等。  N- [3- (l-ethyl-1-methylpropyl) isosoxazol-5-yl] -2,6-dimethoxybenzamide;
ジニトロア二リン系除草剤：  Dinitroaniline herbicides:
2,6-ジニトロ- Ν,Ν-ジプロビル- 4- (トリフルォロメチル）ァニリン、 2,6-dinitro-Ν, Ν-diprovir-4- (trifluoromethyl) aniline,
Ν-ブチル -Ν-ェチル -2,6-ジニト口- 4- (トリフルォロメチル）ァニリン、 Ν-butyl-Ν-ethyl-2,6-dinito mouth-4- (trifluoromethyl) aniline,
2,6-ジニトロ- Ν1,!^1-ジプロピル- 4- (トリフルォロメチル) -m-フエ二レンジアミン、 4- (ジプロピルアミノ） -3,5-ジニト口ベンゼンスルホンアミ ド、 2,6-dinitro-Ν 1 ,! ^ 1 -dipropyl-4- (trifluoromethyl) -m-phenylenediamine, 4- (dipropylamino) -3,5-dinitose benzenesulfonamide,
N-sec-ブチル-4-t-ブチル-2,6-ジニト口ァニリン、 N-sec-butyl-4-t-butyl-2,6-dinitanianiline,
N-(l-ェチルプロビル) -2,6-ジニト口- 3,4-キシリジン、 等。 N- (l-ethylprovir) -2,6-dinito-mouth 3,4-xylysine, and the like.
カルボン酸系除草剤：  Carboxylic acid herbicides:
(2,4-ジクロ口フヱノキシ）酢酸およびその誘導体、 (2,4-diclo-pentoxy) acetic acid and derivatives thereof,
(2,4,5-トリクロロフエノキシ)酢酸およびその誘導体、 (2,4,5-trichlorophenoxy) acetic acid and its derivatives,
(4-クロ口 -2-メチルフェノキシ)酢酸およびその誘導体、 (4-chloro-2-methylphenoxy) acetic acid and its derivatives,
2-(2,4-ジクロロフエノキシ）プロビオン酸およびその誘導体、 2- (2,4-dichlorophenoxy) propionic acid and its derivatives,
2-(4-クロロ- 2-メチルフエノキシ）プロビオン酸およびその誘導体、 2- (4-chloro-2-methylphenoxy) propionic acid and its derivatives,
4-(2,4-ジクロ口フエノキシ）酪酸およびその誘導体、 4- (2,4-dichrophenoxy) butyric acid and its derivatives,
2,3,6-トリクロロ安息香酸およびその誘導体、 2,3,6-trichlorobenzoic acid and its derivatives,
3.6-ジクロロ- 2-メ トキシ安息香酸およびその誘導体、  3.6-dichloro-2-methoxybenzoic acid and its derivatives,
3.7-ジクロロキノリン -8-カルボン酸およびその誘導体、  3.7-dichloroquinoline-8-carboxylic acid and its derivatives,
7-クロロ- 3-メチルキノリン -8-カルボン酸およびその誘導体、  7-chloro-3-methylquinoline-8-carboxylic acid and its derivatives,
3,6-ジクロ口ピリジン- 2-カルボン酸およびその誘導体、 4-ァミノ- 3，5,6-トリクロ口ピリジン- 2-カルボン酸およびその誘導体、3,6-dichloromouth pyridine-2-carboxylic acid and its derivatives, 4-amino-3,5,6-trichloromouth pyridine-2-carboxylic acid and its derivatives,
(3,5,6-トリクロロ- 2-ビリジルォキシ)酢酸およびその誘導体、 (3,5,6-trichloro-2-viridyloxy) acetic acid and its derivatives,
(4-ァミノ- 3,5-ジクロ口- 6-フルォ口- 2-ピリジルォキシ）酢酸およびその誘導体、 (4-amino-3,5-dicro-mouth 6-fluoro-mouth 2-pyridyloxy) acetic acid and derivatives thereof,
(4-クロ口- 2-ォキソベンゾチアゾリン -3-ィル)酢酸およびその誘導体、 (4-chloro-2-oxobenzothiazoline-3-yl) acetic acid and its derivatives,
2-[4-(2,4-ジクロロフエノキシ）フエノキシ]プロピオン酸およびその誘導体、 2- [4- (2,4-dichlorophenoxy) phenoxy] propionic acid and its derivatives,
2-[4-[5- (トリフルォロメチル) -2-ビリジルォキシ]フエノキシ]プロピオン酸および その誘導体、 2- [4- [5- (trifluoromethyl) -2-viridyloxy] phenoxy] propionic acid and its derivatives,
2-[4-[3-クロロ- 5-(ト リフルォロメチル) -2-ビリジルォキシ]フエノキシ]プロピオ ン酸およびその誘導体、  2- [4- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyloxy] phenoxy] propionic acid and its derivatives,
2-[4-(6-クロロ- 1,3-ベンゾォキサゾ一ル -2-ィルォキシ）フエノキシ]プロビオン酸 およびその誘導体、  2- [4- (6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yloxy) phenoxy] propionic acid and derivatives thereof,
2-[4-(6-クロロキノキサリン -2-ィルォキシ）フエノキシ]プロビオン酸およびその 誘導体、  2- [4- (6-chloroquinoxaline-2-yloxy) phenoxy] propionic acid and its derivatives,
2-[4-(4-シァノ -2-フルオロフエノキシ）フエノキシ]プロビオン酸およびその誘導 体、 等。  2- [4- (4-cyano-2-fluorophenoxy) phenoxy] propionic acid and derivatives thereof, and the like.
フエノール系除草剤：  Phenolic herbicides:
3,5-ジブロモ -4-ヒ ドロキシベンゾニトリルおよびその誘導体、  3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile and derivatives thereof,
4-ヒドロキシ -3,5-ジョードベンゾニトリルおよびその誘導体、 4-hydroxy-3,5-jodobenzonitrile and derivatives thereof,
2-t-ブチル -4,6-ジニトロフエノールおよびその誘導体、 等。 2-t-butyl-4,6-dinitrophenol and its derivatives, and the like.
シクロへキサンジオン系除草剤 ：  Cyclohexanedione herbicide:
メチル 3-[1- (ァリルォキシィミノ）ブチル ]-4-ヒ ドロキシ -6,6-ジメチル -2-ォキソ -3-シクロへキセン - 1-カルボキシレ一トおよびその塩、 Methyl 3- [1- (aryloxyimino) butyl] -4-hydroxy-6,6-dimethyl-2-oxo-3-cyclohexene-1-carboxylate and salts thereof,
2-[1- (エトキシィ ミノ）ブチル ]-5-[2- (ェチルチオ）プロピル] -3-ヒ ドロキシ -2-シク 口へキセン - 1-オン、  2- [1- (ethoxymino) butyl] -5- [2- (ethylthio) propyl] -3-hydroxy-2-cyclohexen-1-one,
2-[1- (ェトキシィ ミノ）ブチル ]-3-ヒ ドロキシ -5- (チアン- 3-ィル） -2-シクロへキセン - 1-オン、  2- [1- (ethoxymino) butyl] -3-hydroxy-5- (thian-3-yl) -2-cyclohexen-1-one,
2-[1- (ェトキシィ ミノ）プロピル] -3-ヒ ドロキシ -5-(2，4,6-ト リメチルフエニル） -2- シクロへキセン - 1-オン、 5-(3-ブチリル -2,4,6-ト リメチルフエニル） -2-[1- (ェトキシィ ミノ）プロピル] -3-ヒ ドロキシ -2-シクロへキセン -1-オン、 2- [1- (ethoxymino) propyl] -3-hydroxy-5- (2,4,6-trimethylphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 5- (3-butyryl-2,4,6-trimethylphenyl) -2- [1- (ethoxymino) propyl] -3-hydroxy-2-cyclohexen-1-one,
2-[1-(3-クロロアリルォキシィ ミノ）プロピル] -5-[2- (ェチルチオ）プロビル] -3-ヒ ド ロキシ -2-シクロへキセン -1-オン、  2- [1- (3-chloroallyloxyimino) propyl] -5- [2- (ethylthio) propyl] -3-hydroxy-2-cyclohexen-1-one,
2-[1-(3-クロロアリルォキシィミノ）プロピル] -3-ヒドロキシ -5-パ一ヒドロピラン- 4-ィル -2-シク口へキセン -1-オン、  2- [1- (3-chloroallyloxyimino) propyl] -3-hydroxy-5-perhydropyran-4-yl-2-cyclohexene-1-one,
2-[2-ク口口- 4- (メチルスルホニル)ベンゾィル]シクロへキサン- 1,3-ジオン、 等。 ジフヱニルエーテル系除草剤：  2- [2-tert-butyl-4- (methylsulfonyl) benzoyl] cyclohexane-1,3-dione, and the like. Diphenyl ether herbicide:
4-ニトロフエニル 2,4，6-トリクロ口フエニル エーテル、  4-nitrophenyl 2,4,6-trichloromouth phenyl ether,
5- (2,4-ジクロロフエノキシ） -2-二トロアニソール、  5- (2,4-dichlorophenoxy) -2-nitroanisole,
2-クロ口- 4- (トリフルォロメチル）フエニル 3-エトキシ -4-ニトロフエニル ェ一 テル、  2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl 3-ethoxy-4-nitrophenyl ether,
メチル 5-(2,4-ジクロロフエノキシ） -2-二トロペンゾェ一ト、 Methyl 5- (2,4-dichlorophenoxy) -2-ditropenzoate,
5-[2-クロ口- 4- (トリフルォロメチル）フエノキシ ]-2-二ト口安息香酸およびその塩、 5- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] -2-dibenzobenzoic acid and salts thereof,
0- [5-[2-クロロ- 4-(トリフルォロメチル）フエノキシ ]-2-二ト口べンゾィル]グリコ —ル酸ェチル、 0- [5- [2-Chloro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] -2-dibenzobenzoyl] glycol-ethyl ester,
ェチル 0-[5-[2-ク口口- 4-(トリフルォロメチル）フエノキシ] -2-二ト口べンゾィ ル] -DL-ラクテ一ト、 Ethyl 0- [5- [2-c-mouth-4--4- (trifluoromethyl) phenoxy] -2--2-benzobenzene] -DL-lactate,
5- [2-ク口口- 4-(トリフルォ口メチル）フェノキシ] -N- (メチルスルホニル) -2-二ト口 ベンズアミ ド、  5- [2-c-mouth-4- (trifluoro-methyl) phenoxy] -N- (methylsulfonyl) -2-to-benzamide,
2-クロ口- 6-ニトロ- 3-フエノキシァニリン、 等。  2-chloro-6-nitro-3-phenoxyaniline, etc.
スルホニルゥレア系除草剤：  Sulfonylarea herbicides:
1- (4，6-ジメ トキシピ  1- (4,6-Dimethoxypi
ェチル 2-(4-クロ口
Figure imgf000080_0001
Etil 2- (4-black mouth
Figure imgf000080_0001
ベンゾエート、 Benzoate,
メチル 2-(4,6-ジメチルピリミジン- 2-- >べンソ エート、 Methyl 2- (4,6-dimethylpyrimidine-2-> bensoate,
メチル 2-[4,6-ビス（ジフルォロメ トキシ）ビリミジン- 2- ァモイル]ベンゾエート、 Methyl 2- [4,6-bis (difluoromethoxy) virimidine-2- Amoyl] benzoate,
メチル 2-(4,6-ジメ トキシピリ ミジン- 2-ィルカルバモイルスルファモイルメチ ル）ペンゾェ一ト、 Methyl 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-ylcarbamoylsulfamoylmethyl) pentoxide,
1-(4,6-ジメ トキシピリミジン- 2-ィル) -3-(2-ェトキシフエノキシスルホニル）ウレ ァ、 - 1- (4,6-Dimethoxypyrimidine-2-yl) -3- (2-ethoxyphenoxysulfonyl) urea,-
1-[2- (シクロプロビルカルボニル）フエニルスルファモイル] -3-(4，6-ジメ トキシビ リミジン- 2-ィル）ゥレア、 1- [2- (cyclopropylcarbonyl) phenylsulfamoyl] -3- (4,6-dimethoxybilimidine-2-yl) ゥ rea,
1-(2-ク口口フエニルスルホニル） -3-(4-メ トキシ -6-メチル - 1,3,5-トリァジン- 2-ィ ル）ゥレア、  1- (2-cyclohexylphenylsulfonyl) -3- (4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl) ゥ rea,
メチル 2-(4-メ トキシ -6-メチル -1，3，5-トリァジン- 2-ィルカルバモイルスルファ モイル）ベンゾェ一ト、 Methyl 2- (4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazine-2-ylcarbamoylsulfamoyl) benzoate,
メチル 2-[4-メ トキシ -6-メチル -1,3,5-ト リアジン- 2-ィゾレ（メチル）力ルバモイル スルファモイル]ベンゾエート、 Methyl 2- [4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazine-2-isole (methyl) rubamoyl sulfamoyl] benzoate,
1-[2-(2-クロロェトキシ）フェニルスルホニル] -3-(4-メ トキシ -6-メチル - 1,3,5-ト リ ァジン- 2-ィル）ゥレア、  1- [2- (2-chloroethoxy) phenylsulfonyl] -3- (4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl) ィ rea,
1-(4，6-ジメ トキシ - 1,3,5-トリァジン- 2-ィル) -3-[2-(2-メ トキシェトキシ）フエニル スルホニル]ゥレア、  1- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -3- [2- (2-methoxetoxy) phenylsulfonyl] ゥ rea,
メチル 2-[4-ェトキシ -6- (メチルァミノ） - 1,3,5-ト リアジン -2-ィルカルバモイル スルファモイル]ベンゾエート、 Methyl 2- [4-ethoxy-6- (methylamino) -1,3,5-triazine-2-ylcarbamoyl sulfamoyl] benzoate,
メチル 2-[4- (ジメチルアミノ） -6-(2，2，2-ト リフルォロェトキシ） -1，3，5-トリアジ ン -2-ィルカルバモイルスルファモイル] -3-メチルベンゾェ一ト、Methyl 2- [4- (dimethylamino) -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1,3,5-triazin-2-ylcarbamoylsulfamoyl] -3-methylbenzoate ,
(4-メ トキシ -6-メチル -1，3,5-トリァジン- 2-ィル） -3-[2-(3,3,3-トリフルォロプロ ビル）フェニルスルホニル]ゥレア、  (4-Methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl) -3- [2- (3,3,3-trifluoropropyl) phenylsulfonyl] ゥ rea,
メチル 3-(4-メ トキシ -6-メチル -1,3,5-トリアジン- 2-ィルカルバモイルスルファ モイル）チォフェン- 2-カルボキシレート、 Methyl 3- (4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazine-2-ylcarbamoylsulfamoyl) thiophene-2-carboxylate,
ェチル 5-(4,6-ジメ トキシピリミジン- 2-ィルカルバモイルスルファモイル) - 1-メ チルビラゾール -4-カルボキシレート、 Ethyl 5- (4,6-dimethoxypyrimidine-2-ylcarbamoylsulfamoyl) -1-methylbutylazole-4-carboxylate,
メチル 3-ク口口- 5-(4，6-ジメ トキシピリミジン- 2-ィルカルバモイルスルファモ ィル) - 1-メチルビラゾ一ル -4-カルボキシレート、 Methyl 3-octanol-5- (4,6-dimethoxypyrimidine-2-ylcarbamoylsulfamo 1-methylbiazol-4-carboxylate,
1-(4,6-ジメ トキシビリ ミジン -2-ィル) -3-[3-(トリフルォロメチル) -2-ビリジルスル ホニル]ゥレア、  1- (4,6-dimethoxyviridin-2-yl) -3- [3- (trifluoromethyl) -2-viridylsulfonyl] ゥ rea,
1- (4，6-ジメ トキシビリミジン -2-ィル) -3-[3- (ェチルスルホニル) -2-ピリジルスルホ ニル]ゥレア、  1- (4,6-dimethoxyvirimidine-2-yl) -3- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridylsulfonyl] ゥ rea,
2- (4，6-ジメ トキシピリ ミジン- 2-ィルカルバモイルスルファモイル） -N，N-ジメチ ルニコチンアミ ド、  2- (4,6-Dimethoxypyrimidine-2-ylcarbamoylsulfamoyl) -N, N-dimethylnicotinamide,
メチル 2-(4,6-ジメ トキシビリミジン- 2-ィルカルバモイルスルファモイル) -6-ト リフルォロメチルニコチネートおよびその塩、 Methyl 2- (4,6-dimethoxyvirimidine-2-ylcarbamoylsulfamoyl) -6-trifluoromethylnicotinate and salts thereof,
1-(2-クロロイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィルスルホニル) -3-(4，6-ジメ トキシピリ ミ ジン- 2-ィル）ゥレア、  1- (2-chloroimidazo [l, 2-a] pyridine-3-ylsulfonyl) -3- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ィ rea,
1- (4,6-ジメ トキシピリミジン- 2-ィル) -3-[2- (ェチルスルホニル）ィミダゾ [1,2-a]ピ リジン- 3-ィルスルホニル）ゥレア、 等。  1- (4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl) -3- [2- (ethylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-ylsulfonyl) ゥ rea, and the like.
ビビリジニゥム系除草剤 ：  Vibilidinum herbicides:
Ι,Γ-ジメチル -4，4'-ビビリジニゥム ジクロリ ド、 Ι, Γ-dimethyl-4,4'-biviridinium dichloride,
1，1'-エチレン- 2，2'-ビビリジニゥム ジブ口ミ ド、 等。 1,1'-Ethylene-2,2'-Vibilidinium jib mouth mid, etc.
ビラゾール系除草剤：  Virazol herbicides:
4-(2,4-ジクロ口ベンゾィル）-1,3-ジメチルビラゾール -5-ィル トルエン- 4-スルホ ネート、 4- (2,4-dichrobenzoyl) -1,3-dimethylbiazol-5-yl toluene-4-sulfonate,
2- [4- (2,4-ジク口口ベンゾィル）-1，3-ジメチルビラゾール -5-ィルォキシ]ァセ トフ ェノン、  2- [4- (2,4-dic-open-mouth benzoyl) -1,3-dimethylvirazole-5-yloxy] acetophenone,
2-[4-(2,4-ジクロロ- 3-メチルベンゾィル )-1，3-ジメチルビラゾール -5-ィルォキシ〗 - 4 メチルァセトフエノン、 等。  2- [4- (2,4-dichloro-3-methylbenzoyl) -1,3-dimethylbiazol-5-yloxy} -4 methylacetophenone, and the like.
トリアジン系除草剤：  Triazine herbicides:
6-クロ口- Ν2,Ν4-ジェチル -1，3，5-トリァジン- 2,4-ジアミン、 6-black mouth- Ν 2 , Ν 4 -Jetyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6-クロロ- Ν2-ェチル -Ν4-ィソプロピル- 1,3, 5-トリァジン- 2,4-ジアミン、 6-Chloro - New 2 - Echiru -v 4 - Isopuropiru - 1,3, 5-Toriajin - 2,4-diamine,
2-[4-クロ口- 6- (ェチルアミノ） - 1,3, 5-ト リアジン- 2-ィルアミノ] -2-メチルプロピオ 二トリル、 N2，N4-ジェチル -6- (メチルチオ) -1，3，5-トリアジン- 2,4-ジアミン、 2- [4-chloro-6- (ethylamino) -1,3,5-triazine-2-ylamino] -2-methylpropionitrile, N 2 , N 4 -Getyl-6- (methylthio) -1,3,5-triazine-2,4-diamine;
N2-(l,2-ジメチルプロビル) -N4-ェチル -6- (メチルチオ) -1,3,5-トリァジン- 2,4-ジァ ミン、 N 2 - (l, 2-dimethyl pro building) -N 4 - Echiru 6- (methylthio) -1,3,5-Toriajin - 2,4 § Min,
4-ァミノ- 6-t-ブチル -3- (メチルチオ) -1,2,4-トリアジン- 5(4H)-オン、 等。  4-amino-6-t-butyl-3- (methylthio) -1,2,4-triazin-5 (4H) -one, and the like.
ィミダゾリノン系除草剤：  Imidazolinone herbicides:
メチル 2-(4-イソプロビル- 4-メチル -5-ォキソ -2-ィミダゾリン -2-ィル) -4(5)-メチ ルベンゾエー卜、 Methyl 2- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazoline-2-yl) -4 (5) -methylbenzoate,
2-(4-ィソプロビル- 4-メチル -5-ォキソ -2-ィミダゾリン -2-ィル）ピリジン- 3-カルボ ン酸およびその塩、  2- (4-isoprovir-4-methyl-5-oxo-2-imidazoline-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid and salts thereof,
2- (4-ィソプロピル- 4-メチル -5-ォキソ -2-ィミダゾリン -2-ィル）キノリン -3-カルボ ン酸およびその塩、  2- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazoline-2-yl) quinoline-3-carboxylic acid and salts thereof,
5-ェチル -2-(4-ィソプロピル- 4-メチル -5-ォキソ -2-ィミダゾリン -2-ィル）ビリジン- 5-Ethyl-2- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazoline-2-yl) viridine-
3-カルボン酸およびその塩、 3-carboxylic acid and its salts,
2- (4-ィソプロビル- 4-メチル -5-ォキソ -2-ィミダゾリン -2-ィル） -5- (メ トキシメチ ル）ピリジン- 3-カルボン酸およびその塩、 等。  2- (4-Isoprovir-4-methyl-5-oxo-2-imidazoline-2-yl) -5- (methoxymethyl) pyridine-3-carboxylic acid and salts thereof.
その他の除草剤：  Other herbicides:
3- [2-ク口口- 4- (メチルスルホニル）ベンゾィル ]-2- (フェニルチオ）ビシクロ [3.2.1]- 2-ォクテン- 4-オン、  3- [2-tert-butyl-4- (methylsulfonyl) benzoyl] -2- (phenylthio) bicyclo [3.2.1] -2-octen-4-one,
2- [2-(3-ク口口フエニル) -2, 3-エポキシプロビル] -2-ェチルインダン- 1,3-ジオン、 1-メチル -3-フエニル -5-[3-(トリフルォロメチル）フェニル ]-4-ビリ ドン、  2- [2- (3-c-mouth phenyl) -2,3-epoxypropyl] -2-ethylindan-1,3-dione, 1-methyl-3-phenyl-5- [3- (trifluoro Methyl) phenyl] -4-bilidon,
3-ク口口- 4- (ク口ロメチル) -1-[3- (トリフルォロメチル）フエニル] -2-ピロリジノン、 5- (メチルアミノ） -2-フエニル -4-[3- (トリフルォロメチル）フエニル]フラン- 3(2H)- オン、  3-Couguchi-4- (Cuclomethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-pyrrolidinone, 5- (methylamino) -2-phenyl-4- [3- (trifur Orthomethyl) phenyl] furan-3 (2H) -one,
4-クロ口- 5- (メチルアミノ）- 2-[3-(ト リフルォロメチル）フエニル]ピリダジン- 3(2H)-オン、  4-chloro-5- (methylamino) -2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 (2H) -one,
Ν,Ν-ジェチル -3-(2,4,6-トリメチルフエニルスルホニル) -1Η-1,2,4-ト リアゾール- 1-カルボキサミ ド、  Ν, Ν-getyl-3- (2,4,6-trimethylphenylsulfonyl) -1Η-1,2,4-triazole-1-carboxamide,
4-(2-クロロフェニル) -N-シクロへキシル -N-ェチル -4, 5-ジヒ ドロ- 5-ォキソテ トラ ゾ一ル -1-カルボキサミ ド、 4- (2-chlorophenyl) -N-cyclohexyl-N-ethyl-4,5-dihydro-5-oxotetra Zol-1-carboxamide,
N-[2,4-ジクロ口- 5-[4- (ジフルォロメチル) -4，5-ジヒ ドロ- 3-メチル -5-ォキソ -1H- 1,2,4-トリァゾール -1-ィル]フエニル]メ夕ンスルホンアミ ド、  N- [2,4-dichloro-5- [4- (difluoromethyl) -4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1, 2,4-triazol-1-yl] phenyl ] Mesulfone amide,
ェチル 2-クロ口- 3-[2-クロ口- 5-[4- (ジフルォロメチル） -4,5-ジヒ ドロ- 3-メチル- 5-ォキソ -1H-1,2,4-トリァゾ一ル -1-ィル] -4-フルオロフェニル]プロビオネ一ト、 3-[4-クロロ- 5- (シクロペンチルォキシ） -2-フルオロフェニル )-5-ィソプロピリデン -1，3-ォキサゾリジン- 2, 4-ジオン、 Ethyl 2-chloro-3- (2-chloro-5- [4- (difluoromethyl) -4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazole- 1-yl] -4-fluorophenyl] propionate, 3- [4-chloro-5- (cyclopentyloxy) -2-fluorophenyl) -5-isopropylidene-1,3-oxazolidin-2,4- Zeon,
5-t-ブチル -3-(2，4-ジクロロ- 5-ィソプロポキシフエニル) -1,3,4-ォキサジァゾ一ル- 2(3H)-オン、  5-t-butyl-3- (2,4-dichloro-5-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxaziazol-2 (3H) -one,
ェチル [2-クロ口- 5-[4-クロ口- 5- (ジフルォロメ トキシ） -1-メチルビラゾール -3- ィル] -4-フルオロフエノキシ]アセテート、 Ethyl [2-chloro-5- [4-chloro-5- (difluoromethoxy) -1-methylbiazol-3-yl] -4-fluorophenoxy] acetate,
イソプロピル 5-(4-プロモ -1-メチル -5-トリフルォロメチルビラゾール -3-ィル] - 2-クロ口- 4-フフレオ口ベンゾェ一ト、 Isopropyl 5- (4-promo-1-methyl-5-trifluoromethylvirazol-3-yl]-2-chloro-4- benzofurobenzoate,
1- [4-ク口口- 3-(2,2,3，3，3-ペン夕フルォロプロポキシメチル）フエニル] -5-フエニル -1H-1,2,4- hリアゾ一ル -3-力ルポキサミ ド、  1- [4-c-guchi-3-(2,2,3,3,3-pentafluorofluoropropoxymethyl) phenyl] -5-phenyl -1H-1,2,4-h 3-potassium lipoxamide,
2- (2-クロロベンジル） -4,4-ジメチルイソォキサゾリジン- 3-オン、  2- (2-chlorobenzyl) -4,4-dimethylisoxazolidin-3-one,
5-シクロプロビル- 4-[2- (メチルスルホニル） -4-(トリフルォロメチル）ベンゾィル] ィソォキサゾール、  5-cyclopropyl-4- [2- (methylsulfonyl) -4- (trifluoromethyl) benzoyl] isoxazole,
S,S'-ジメチル 2- (ジフルォロメチル) -4-ィソブチル -6- (トリフルォロメチル）ビリ ジン- 3, 5-ジカルボチォェ一ト、  S, S'-dimethyl 2- (difluoromethyl) -4-isobutyl-6- (trifluoromethyl) viridine-3,5-dicarbothioate,
メチル 2- (ジフルォロメチル) -5-(4,5-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -2-ィル) -4-イソブ チル -6- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-カルボキシレート、 Methyl 2- (difluoromethyl) -5- (4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl) -4-isobutyl-6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxylate,
2-クロ口- 6-(4,6-ジメ トキシビリミジン- 2-ィルチオ)安息香酸およびその塩、 メチル 2-(4，6-ジメ トキシビリ ミジン- 2-ィルォキシ) - 6-[1- (メ トキシィミノ）ェチ ル]ベンゾエート、  2-chloro- 6- (4,6-dimethoxyvirimidine-2-ylthio) benzoic acid and its salts, methyl 2- (4,6-dimethoxyvirimidine-2-yloxy)-6- [1- (methoxyimino ) Ethyl] benzoate,
2,6-ビス（4,6-ジメ トキシピリミジン- 2-ィルォキシ）安息香酸およびその塩、 5-ブロモ -3- sec-プチル -6-メチルビリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン、  2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidine-2-yloxy) benzoic acid and its salt, 5-bromo-3-sec-butyl-6-methylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione ,
3- t-ブチル -5-クロロ- 6-メチルビリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン、 3-シクロへキシル -1，5,6，7-テトラヒドロシクロべン夕ビリミジン- 2，4(3H)-ジオン、 ィソプロビル 2-ク口口- 5-[1,2,3，6-テトラヒ ドロ- 3-メチル -2，6-ジォキソ -4-(トリ フルォロメチル）ビリミジン- 1-ィル]ベンゾェ一ト、 3-t-butyl-5-chloro-6-methylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 3-cyclohexyl-1,5,6,7-tetrahydrocyclobenzoylbirimidine-2,4 (3H) -dione, isoprovir 2-cyclotetra-5- [1,2,3,6-tetrahydro -3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) virimidine-1-yl] benzoate,
3-[1-(3，5-ジクロ口フエニル） -1-メチルェチル ]-3,4-ジヒ ドロ- 6-メチル -5-フエニル -2H-1，3-ォキサジン- 4-オン、  3- [1- (3,5-diclophenyl) -1-methylethyl] -3,4-dihydro-6-methyl-5-phenyl-2H-1,3-oxazin-4-one,
1-メチル -4-ィソプロピル- 2-[(2-メチルフェニル）メ トキシ] -7-ォキサビシク口 [2.2.1]ヘプ夕ン、  1-methyl-4-isopropyl-2-[(2-methylphenyl) methoxy] -7-oxabisic mouth [2.2.1] heptane,
N-(4-クロ口フエニル) -3，4,5，6-テトラヒ ドロフタルイミ ド、  N- (4-chlorophenyl) -3,4,5,6-tetrahydrophthalimid,
ペンチル [2-クロ口- 4-フルォ口- 5-(1，3,4,5,6,7-へキサヒ ドロ- 1,3-ジォキソ -2H- ィソィンドール- 2-ィル）フエノキシ]ァセテ一ト、 Pentyl [2-chloro-4--4-fluoro-5- (1,3,4,5,6,7-hexahydro-1,3-dioxo-2H-isindole-2-yl) phenoxy] acete To
2- [7-フルォ口- 3，4-ジヒ ド口- 3-ォキソ -4-(2-プロビニル）-2H- 1,4-ペンゾォキサジ ン -6-ィル] -4，5，6,7-テトラヒドロ- 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン、  2- [7-Fluoro-3,4-dihydro-3-3-oxo-4- (2-provinyl) -2H-1,4-Penoxaxazin-6-yl] -4,5,6,7 -Tetrahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione,
ェチル 2-ク口口- 3-[2-クロロ-5-(1，3,4，5，6,7-へキサヒ ドロ- 1,3-ジォキソ -2H-ィ ソィンドール- 2-ィル）フェニル]ァクリレート、 2-ethyl-5- (1,3,4,5,6,7-hexahydro-1,3-dioxo-2H-y-sindole-2-yl) phenyl Acrylate,
2-[2,4-ジクロロ- 5-(2-プロビニルォキシ）フエニル] -5,6，7，8-テトラヒ ドロ- 1，2，4-ト リァゾ口 [4,3-a]ビリジン -3(2H)-オン、  2- [2,4-dichloro-5- (2-provinyloxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazo mouth [4,3-a] viridine-3 ( 2H) -ON,
メチル [[2-クロ口- 4-フルォ口- 5- [(テトラヒ ドロ- 3-ォキソ -1H,3H-[1，3,4]チアジ ァゾロ [3,4a]ビリダジン- 1-ィリデン）ァミノ]フエニル]チォ]ァセテ一ト、 Methyl [[2-chloro-4--4-fluoro-5-[(tetrahydro-3-oxo-1H, 3H- [1,3,4] thiaziazolo [3,4a] biridazine-1-ylidene) amino] Phenyl] Cho] Acetate,
N-(2,6-ジフルォロフエニル） -5-メチル [1,2,4]トリァゾロ [1,5-a]ピリミジン- 2-スル ホンアミ ド、 N- (2,6-difluorophenyl) -5-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-sulfonamide,
N-(2,6-ジクロロ- 3-メチルフエニル） -5, 7-ジメ トキシ [1,2，4]トリアゾロ [1,5-a]ビリ ミジン- 2-スルホンアミ ド、  N- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -5,7-dimethoxy [1,2,4] triazolo [1,5-a] birimidine-2-sulfonamide,
メチル 3-クロロ- 2-(5-ェトキシ -7-フルォロ [1,2,4]ト リアゾロ [1,5-c]ビリミジン- 2-ィルスルホニルアミノ）ペンゾエート、 Methyl 3-chloro-2- (5-ethoxy-7-fluoro [1,2,4] triazolo [1,5-c] virimidine-2-ylsulfonylamino) benzoate,
2, 3-ジヒ ドロ- 3, 3-ジメチルペンゾフラン- 5-ィル エタンスルホネート  2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-ylethanesulfonate
2-ェトキシ -2, 3-ジヒ ドロ- 3, 3-ジメチルベンゾフラン- 5-ィル メタンスルホネー 卜、  2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl methanesulfonate,
3-イソプロピル- 1H-2, 1,3-ベンゾチアジアジン- 4(3H)-オン 2,2-ジォキシド、 等。 実施例 3-isopropyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-4 (3H) -one 2,2-dioxide, and the like. Example
次に本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はそ の要旨を越えない限り、 以下の実施例に限定されるものではない。 実施例 1  Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist. Example 1
く 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6-メチルピリミジン〉5-chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6-methylpyrimidine>
Figure imgf000086_0001
ヨウ素で活性化したマグネシウム （0.69 g， 0.029 mol) のテトラヒ ドロフラン ( 15 mL)溶液に、攪拌下、 1-ブロモ -4-ク口口- 2-フルォロベンゼン（5.00 g, 0.024 mol)のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液を窒素気流下 20分かけてゆっく り滴 下した後、 室温で 1時間攪拌してグリニャール試薬 （約 0.96 mmol/mL) を調製 した。 4,5-ジクロロ- 6-メチルビリミジン （2.00g, 0.012 mol)のエーテル（20 mL) 溶液にジクロロ [1,2-ビス （ジフエニルホスフイ ノ） ェタン]ニッケル (II) (21 mg, 0.038 mmol)を添加し、攪拌下、先に調製したグリ二ヤール試薬（20 mL, 約 0.019 mmol)を 10分かけてゆつく り滴下した。室温で 2時間攪拌した後、攪袢下に 7.5 時間加熱還流した。 一晩放置後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を終 了させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 12 ： 1) で精製し、 目的とする標記化合物 （表- 1、 No.1- 1 ) 0.09 gを得た。 実施例 2
Figure imgf000086_0001
To a solution of magnesium (0.69 g, 0.029 mol) activated with iodine in tetrahydrofuran (15 mL) was stirred 1-bromo-4-octanol-2-fluorobenzene (5.00 g, 0.024 mol) in tetrahydrofuran (5.00 g, 0.024 mol). (10 mL) The solution was slowly dropped in a nitrogen stream over 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to prepare a Grignard reagent (about 0.96 mmol / mL). To a solution of 4,5-dichloro-6-methylpyrimidine (2.00 g, 0.012 mol) in ether (20 mL) was added dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] nickel (II) (21 mg, 0.038 mmol) was added, and the Grignard reagent (20 mL, about 0.019 mmol) prepared above was slowly added dropwise over 10 minutes with stirring. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was heated under reflux with stirring for 7.5 hours. After standing overnight, the reaction was terminated by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 12: 1) to obtain the desired product. 0.09 g of the title compound (Table-1, No. 1-1) was obtained. Example 2
く 5-クロロ- 4-(2,4-ジフルォ口- 5-二トロフェニル）-6-ェチルビリミジン >
Figure imgf000087_0001
5-chloro-4- (2,4-difluo-5-nitrophenyl) -6-ethylpyrimidine>
Figure imgf000087_0001
4,5-ジクロロ- 6-ェチルビリミジン （5.23 g, 0.030 mol) のテトラヒ ドロフラン (70.0 mL) 溶液に 2N 炭酸力リゥム水溶液 （30 mL, 0.040 mol )、 2,4-ジフルォ 口- 5-ニトロフエニルホウ酸 （9.00 g, 0.044 mol)、 およびテトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （3.47 g， 0.003 mol)を添カ卩し、 窒素気流下、 攪拌下に 80 °C (バス温） で 6時間加熱還流した。 空冷後、 1N塩酸を添加した後に酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ た後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =17： 3)で精製し、 標記化合物 （表- 1、 No.1-2) 1.15 gを 得た。 実施例 3 To a solution of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine (5.23 g, 0.030 mol) in tetrahydrofuran (70.0 mL) is added a 2N aqueous solution of carbonated lime (30 mL, 0.040 mol), 2,4-difluoro-5-nitrophenyl Add boric acid (9.00 g, 0.044 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.47 g, 0.003 mol) and heat at 80 ° C (bath temperature) for 6 hours with stirring under a nitrogen stream. Refluxed. After air cooling, 1N hydrochloric acid was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 17: 3) to obtain 1.15 g of the title compound (Table-1, No. 1-2). Example 3
< 5 -ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルオロフェニル )-6-ェチルビリミジン〉  <5-Cut mouth-4- (4-Cut mouth-2-fluorophenyl) -6-ethylpyrimidine>
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
1-クロ口- 3-フルォロ -4-トリブチルス夕ンニルベンゼン （1.01 g, 2.41 mmol)お よび 4-ブロモ -5-クロ口- 6-ェチルビリミジン （0.36 g, 1.61 mmol) の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド（2 mL)溶液に、テトラェチルアンモニゥムブロミ ド（0.34 g， 1.61 mmol), 炭酸カリウム （0.22 g, 1.61 mmol), およびジクロロビス （トリフエ二 ルホスフィ ン） パラジウム（II) (56 mg, 0.081 mmol) を添加し、 窒素気流下に 110°Cで 2時間攪拌した。 無機塩を濾別後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 6： 1) で精製し、 目的とす る標記化合物 （表- 1、 No.1-3) 16 mgを得た。 実施例 4 Ν, Ν-Dimethylformamide of 1-chloro-3-fluoro-4-tributylsuccinylbenzene (1.01 g, 2.41 mmol) and 4-bromo-5-cyclo-6-ethylpyrimidine (0.36 g, 1.61 mmol) (2 mL) solution was added tetraethylammonium bromide (0.34 g, 1.61 mmol), potassium carbonate (0.22 g, 1.61 mmol), and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (56 mg, 0.081 mmol), and the mixture was stirred at 110 ° C for 2 hours under a nitrogen stream. After filtering off the inorganic salts, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give the title compound (Table 1, No. .1-3) 16 mg was obtained. Example 4
< 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6-ェチルピリミジン >  <5-Cross mouth-4- (4-Cross mouth-2-fluorophenyl) -6-ethylpyrimidine>
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
4-クロロ- 2-フルオロフェニルホウ酸 （5.42g, 31.1 mmol) のトルエン 60 mL懸 濁液に、 4,5-ジクロロ- 6-ェチルビリミジン （5.00 g, 28.2 mmol)、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン）パラジウム（0) ( 3.26 g, 2.82 mmol)、炭酸ナトリウム（2.99 g, 28.2 mmol), エタノール 15 mL、 および水 30 mLを加え、 窒素気流下、 攪拌 下に 105°Cに 6時間加熱した。 分液後、 永層をあらためて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 15： 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 1、 No.1-3) 6.60 gを得た。 実施例 5 To a suspension of 4-chloro-2-fluorophenylboric acid (5.42 g, 31.1 mmol) in 60 mL of toluene was added 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine (5.00 g, 28.2 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine). Palladium (0) (3.26 g, 2.82 mmol), sodium carbonate (2.99 g, 28.2 mmol), 15 mL of ethanol and 30 mL of water were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 6 hours with stirring under a nitrogen stream. After liquid separation, the permanent layer was re-extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1) to obtain 6.60 g of the desired title compound (Table-1, No. 1-3). Example 5
く 4-(5-ブロモメチル -4-クロ口- 2-フルオロフェニル）-5-クロ口- 6-メ トキシピリ ミ ジン > 4- (5-bromomethyl-4-chloro-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-methoxypyrimidine>
く 5-クロ口- 4-(4-クロロ- 5-ジブロモメチル- 2-フルォ口フェニル）-6-メ トキシビリ ミジン >
Figure imgf000089_0001
5-chloro-4- (4-chloro-5-dibromomethyl-2-fluorophenyl) -6-methoxybilimidine>
Figure imgf000089_0001
200 mL のフラスコに 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルフエニル) -6- メ トキシピリミジン （11.38 g， 0.040 mol)、 四塩化炭素 （150 mL)、 N-ブロモサク シンイミ ド （17.60 g, 0.099 mol)、 および 2,2'-ァゾビス （イソブチロニトリル） (0.30 g)を添加し、 その混合物を攪拌下に 8時間加熱還流した。反応終了後、 室温 まで冷却した後、 反応混合物を濾過して、 不溶物を少量の四塩化炭素で洗浄し、 濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー (へキサ ン ：酢酸ェチル = 17： 3 )で精製し、 4-(5-ブロモメチル -4-クロロ- 2-フルオロフェ ニル) -5-クロ口- 6-メ トキシビリミジン （表- 1、 No.1- 10) 1.16 g と 5-クロ口- 4-(4- クロロ- 5-ジブロモメチル -2-フルオロフェニル )-6-メ トキシピリ ミジン （表- 1、 No.1-11) 13.86g を得た。 実施例 6  In a 200 mL flask, 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl) -6-methoxypyrimidine (11.38 g, 0.040 mol), carbon tetrachloride (150 mL), N -Bromosuccinimide (17.60 g, 0.099 mol) and 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (0.30 g) were added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 8 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered, the insolubles were washed with a small amount of carbon tetrachloride, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 17: 3) to give 4- (5-bromomethyl-4-chloro-2-fluorophenyl) -5-chloro- 1.16 g of 6-Methoxyvirimidine (Table 1, No. 1-10) and 5-chloro-4- (4-chloro-5-dibromomethyl-2-fluorophenyl) -6-methoxypyrimidine (Table-1 , No.1-11) 13.86 g was obtained. Example 6
く 2-ク口口- 5-(5-クロロ- 6-メ トキシピリミジン- 4-ィル） -4-フルォ口べンジル ァ セテ一ト〉 2-2 ク 口 口 -5- (5-Chloro-6-methoxypyrimidine-4-yl) -4-fluorene benzoyl acetate>
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002
25mL のフラスコに 4-(5-ブロモメチル -4-クロ口- 2-フルオロフェニル）-5-クロ 口- 6-メ トキシピリミジン （0.30 g, 0.82 mmol), Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 mL)、 および酢酸ナトリウム （0.09 g, 1.1 mmol)を添加し、 攪拌下、 その混合物 を 80°Cに 4時間加熱した。 反応終了後、 反応混合物に 1N塩酸を添加し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマ トグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物 （表- l、No.l-12) 0.02 g を得た。 実施例 7 In a 25 mL flask, add 4- (5-bromomethyl-4-chloro-2-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-methoxypyrimidine (0.30 g, 0.82 mmol), Ν, Ν-dimethylformamide (5 mL) and sodium acetate (0.09 g, 1.1 mmol) were added, and the mixture was heated to 80 ° C for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying with thorium, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 0.02 g of the title compound (Table 1, No. 1-12). Example 7
< 5 -ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-二ト口フエニル) -6-メ トキシビリミジン >  <5-Mouth mouth-4- (4-Chloro-2-fluoro-5-5-phenyl) -6-methoxyvirimidine>
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200mLのフラスコにおいて、 濃硫酸 （20 mL) に 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フル オロフェニル )-6-メ トキシビリミジン （3.70 g, 0.014 mol) を水冷下に少しずつ添 加して溶解させた（内温： 23-27°C)。 この混合物に氷冷、 攪拌下、 混酸 （濃硫酸： 60%濃硝酸 / 1:1の混合物 3mL) を 15分かけて少しずつ滴加し、終了後、 5-10°C で 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を氷水 （300 mL) に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥させた後、 減圧濃縮し、 目的とする標記化合物 （表- 1、 No.1-13) 4.05 gを得た。 実施例 8 In a 200 mL flask, add 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6-methoxyvirimidine (3.70 g, 0.014 mol) to concentrated sulfuric acid (20 mL) little by little under water cooling. (Internal temperature: 23-27 ° C). A mixed acid (concentrated sulfuric acid: 60% concentrated nitric acid / 3 mL of a mixture of 1: 1) was added dropwise to this mixture with stirring over 15 minutes while stirring, and after stirring, the mixture was stirred at 5-10 ° C for 1 hour. . After the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water (300 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 4.05 g of the desired title compound (Table 1, No. 1-13). . Example 8
< 5-クロ口 -4-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシフエ二ル） -6-メチルピリ ミジン >  <5-chloro mouth-4- (4-chloro-2-fluorohydroxy) -6-methylpyrimidine>
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5-ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-メチルピリ ミ ジン （0.82 g, 2.60 mmol) のジクロロメタン 6 mL溶液を、 75%硫酸 10 mLに ゆっく り滴下した。 30分間攪拌した後、 冷炭酸水素ナトリウム水溶液、 更に炭酸 ナトリウムを加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 酢酸ェチル.？ へキサンで再結晶し、 更に濾液 を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1) により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-1) 0.63 gを得た。 実施例 9
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A 5-mL solution of 4- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-methylpyrimidine (0.82 g, 2.60 mmol) in 6 mL of dichloromethane was added to 75% sulfuric acid. The solution was slowly dropped into mL. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was neutralized with a cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and further with sodium carbonate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate.? Recrystallize with hexane, concentrate the filtrate, and purify by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (Table 2, No. 2-1) 0.63 g I got Example 9
< 5 -ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-2 6-ジメチルビ リミジン >  <5-Mouth mouth 4- (4-Chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -2 6-dimethyl bilimidine>
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4,5-ジクロロ- 2，6-ジメチルピリミジン （708 mg, 4.00 mmol) のトルエン 8 mL 溶液に 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロポキシフエニルホウ酸 （1.07 g, 4.60 mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)(462mg, 0.40mmol)、 エタノール 2 mL、 水 4 mL、 および炭酸ナトリウム （424 mg, 4.00mmol) を加 え、 攪拌下、 105°Cに 3.5 時間加熱した。 後処理後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル = 4： 1)により精製し、 目的とする標記化合物 (表- 2、 No.2-6) 1.20 gを得た。 実施例 1 0 To a solution of 4,5-dichloro-2,6-dimethylpyrimidine (708 mg, 4.00 mmol) in 8 mL of toluene was added 4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenylboronic acid (1.07 g, 4.60 mmol) , Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (462 mg, 0.40 mmol), ethanol 2 mL, water 4 mL, and sodium carbonate (424 mg, 4.00 mmol) and heat to 105 ° C for 3.5 hours with stirring did. After the post-treatment, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 1.20 g of the desired title compound (Table 2, No. 2-6). Example 10
< 5 -クロ口- 4-(4-ク口口- 5-シクロペンチルォキシ -2-フルォロフェニル）-2,6-ジメ チルピリミジン > <5-Crosin-4- (4-cyclopent-5-cyclopentyloxy-2-fluorophenyl) -2,6-dimethylpyrimidine>
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5-クロ口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ヒ ドロキシフエニル） -2,6-ジメチルビリ ミ ジン （0.27 g， 0.94 mmol)のァセ トニトリル 8 mL溶液に、 炭酸力リウム （0.20 g, 1.4 mmol)、 シクロペンチルブロミ ド （0.15 mL, 1.4 mmol)、 ヨウ化カリウム （47 mg， 0.28 mmol)、 および 18-クラウン- 6-エーテル （75 mg, 0.28 mmol) を加え、 攪拌下、 12時間加熱還流した。 減圧下にァセトニトリルを留去後、 飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン ：酢酸ェチル = 4： 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-7) 0.32 g を得た。 実施例 1 1 To a solution of 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -2,6-dimethylpyrimidine (0.27 g, 0.94 mmol) in 8 mL of acetonitrile was added potassium carbonate ( 0.20 g, 1.4 mmol), cyclopentyl bromide (0.15 mL, 1.4 mmol), potassium iodide (47 mg, 0.28 mmol), and 18-crown-6-ether (75 mg, 0.28 mmol) were added and stirred. The mixture was heated under reflux for 12 hours. After evaporating acetonitrile under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 0.32 g of the desired title compound (Table-2, No.2-7). Example 1 1
< 5 -クロロ- 4-(4-ク口口- 3-ィソプロポキシフエニル) -6-ェチルビリミジン >  <5-Chloro-4- (4-co-mouth-3-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine>
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4-クロ口- 3-イソプロポキシフエニルホウ酸 (0.48g, 2.24mmol)のトルエン 4mL 溶液に 4,5-ジクロ口- 6-ェチルビリミジン（0.40g， 2.24mmol)、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィ ン） パラジウム（0)(0.26g, 0.22mmol)、 エタノール lmL、 炭酸ナ トリゥム（0.24g, 2.24mmol)、 および水 2mLを加え、 攪拌下、 105°Cに 4.5時間加 熱した。 分液後、 水層をあらためて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン ：酢酸ェチル =8: 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-20) 0.53gを得た。 実施例 1 2 4,5-Dichloro-6-ethylpyrimidine (0.40 g, 2.24 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a 4 mL solution of 4-chloro-3-isopropoxyphenylboric acid (0.48 g, 2.24 mmol) in toluene (0) (0.26 g, 0.22 mmol), ethanol (1 mL), sodium carbonate (0.24 g, 2.24 mmol) and water (2 mL) were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 4.5 hours with stirring. After liquid separation, the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography Purification by hexane (hexane: ethyl acetate = 8: 1) gave 0.53 g of the desired title compound (Table-2, No.2-20). Example 1 2
< 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-ェチル -5-フルォロピリ ミジン >  <4- (4-c-mouth- 2-fluoro- 5-isopropoxyphenyl) -6-ethyl-5-fluoropyrimidine>
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4-クロ口- 6-ェチル -5-フルォロピリミジン（1.07g， 6.66mmol)のトルエン 14mL 溶液に、 4-クロ口 - 2-フルォ口- 5-ィ ソプロポキシフエニルホウ酸（1.70g， 7.33mmol)、 テ トラキス （ ト リ フエニルホスフィ ン） ノ ラジウム（0)(0.77g, 0.666mmol)、 エタノール 3.5mL、 水 7mL、 および炭酸ナ ト リ ウム（0.71g, 6.66mmol)を加え、 攪拌下、 105°Cに 4.5時間加熱攪拌した。 分液後、 水層を酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一(へキサン ：酢酸ェチル =7: 1)により精 製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-23) 1.94gを得た。 実施例 1 3 To a solution of 4-chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine (1.07 g, 6.66 mmol) in 14 mL of toluene, add 4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenylboronic acid (1.70 g) , 7.33 mmol), Tetrakis (triphenylphosphine) norradium (0) (0.77 g, 0.666 mmol), 3.5 mL of ethanol, 7 mL of water, and sodium carbonate (0.71 g, 6.66 mmol), and stir. The mixture was heated and stirred at 105 ° C for 4.5 hours. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) gave 1.94 g of the desired title compound (Table-2, No.2-23). Example 13
く 5-クロロ- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-プロボキシフェニル）-6-ェチルビリ ミジン > 5-Chloro-4- (4-c-mouth-2-fluoro-5-propoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine>
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5-ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ヒ ド口キシフェニル）-6-ェチルビリ ミジン (500 mg, 1.75 mmol) のァセトン 5 mL 溶液に炭酸力リウム （252 mg, 1.82 mmol) および 1-ョ一ドプロパン （310 mg, 1.82 mmol) を加え、 攪拌下、 9時間 加熱還流した。 アセ トンを減圧留去後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル = 5： 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-27) 0.52 gを得た。 実施例 1 4
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5-Carboxyl-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (500 mg, 1.75 mmol) in 5 mL of acetone in 5 mL of acetone carbonate (252 mg, 1.82 mmol) and 1-iodopropane (310 mg, 1.82 mmol) were added, and the mixture was heated under reflux with stirring for 9 hours. After acetone was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) gave 0.52 g of the desired title compound (Table 2, No. 2-27). Example 14
く 5-クロロ- 4-[4-クロロ- 2-フルォ口- 5-(1-メチル -2-プロビニルォキシフエ二ル）] - 6-ェチルピリミジン〉 5-chloro-4- [4-chloro-2-fluoro-5- (1-methyl-2-provinyloxyphenyl)]-6-ethylpyrimidine>
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5-クロ口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ヒ ドロキシフェニル）-6-ェチルビリ ミジン ( 500 mg, 1.74mmol) およびトリフエニルホスフィン （503 mg, 1.92 mmol) の テトラヒドロフラン 4 mL溶液に 3-ブチン- 2-オール （134 mg, 1.92 mmol) のテ トラヒ ドロフラン 2 mL溶液を加え、 これにァゾジカルボン酸ジェチルエステル の 40%トルエン溶液 （834 mg, 1.92 mmol) をゆつく り滴下した。 6時間攪拌し た後、 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢 酸ェチル = 4 : 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-33) 0.54 g を得た。 実施例 1 5 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (500 mg, 1.74 mmol) and triphenylphosphine (503 mg, 1.92 mmol) To a 4 mL solution of tetrahydrofuran was added a 2 mL solution of 3-butyn-2-ol (134 mg, 1.92 mmol) in tetrahydrofuran, and a 40% toluene solution of acetyl azodicarboxylate (834 mg, 1.92 mmol) was added. It was made and dropped. After stirring for 6 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the target title compound (Table 2, No. 2-33) 0.54 g was obtained. Example 15
< 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルォロ -5-トリフルォロメチルスルホニルォキシフェ ニル) -6-ェチルビリミジン〉 <5-chloro mouth-4- (4-chloro-2-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxyphenyl) -6-ethylpyrimidine>
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5-クロロ- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ヒ ド口キシフェニル )-6-ェチルビリ ミジン (5.00g, 17.4mmol)のピリジン（8.71g， llOmmol)溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌下、 無 水トリフルォロメ夕ンスルホン酸 (5.46g， 19.4mmol)をゆつく り滴下し、 室温まで 昇温した。 1日攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル =4: 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-35) 6.98gを得た。 実施例 1 6 A solution of 5-chloro-4- (4-c-mouth-2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (5.00 g, 17.4 mmol) in pyridine (8.71 g, llOmmol) was added at 0 ° C. Then, with stirring, water-free trifluoromethanesulfonic acid (5.46 g, 19.4 mmol) was slowly added dropwise, and the temperature was raised to room temperature. After stirring for 1 day, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave 6.98 g of the desired title compound (Table-2, No. 2-35). Example 16
< 2 -クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロア二リン >  <2-Chloro-5- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluoroaniline>
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250mLのフラスコにおいて、 t-ブチル [2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-ェチルピリ ミ ジン- 4-ィル） -4-フルオロフェニル]力ルバマート（0.22g, 0.6 ramol) 、 IN 塩酸 (3mL) およびエタノール （3 mL) の混合溶液を加熱還流下に 2時間攪拌した。 反 応終了後、 空冷し、 飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、 減圧濃縮し、 目的と する標記化合物 （表- 2、 No.2-36) 0.14 g を得た。 実施例 1 Ί t-ブチル [2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル） -4-フルオロフェ ル 1カルパマ一ト In a 250 mL flask, t-butyl [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] ylbamate (0.22 g, 0.6 ramol), IN A mixed solution of hydrochloric acid (3 mL) and ethanol (3 mL) was stirred with heating under reflux for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was air-cooled, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.14 g of the title compound (Table 2, No. 2-36) as a target. Example 1 t-Butyl [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl 1-carpamato
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100mL のフラスコにおいて、 2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィ ル) -4-フルォロ安息香酸 (2.10g, 6.7 mmol) の t-ブ夕ノール （20 mL) 溶液にジフ ェニルホスホロアジダート （DPPA, 2.02 g, 7.3 mmol) およびトリエチルァミン (0.81 g, 8.0 mmol) を添加し、 加熱還流下に 2時間攪拌した。 反応終了後、 空冷 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 （2 回） ついで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をクロロホ ルムに溶解後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮後、 得られた粗生成物を中圧力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 93 : 7)で精製し、標記化合物 （表 -2、 No.2-37) 1. 13 g を得た。 実施例 1 8 In a 100 mL flask, 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorobenzoic acid (2.10 g, 6.7 mmol) in t-butanol (20 mL) To the solution were added diphenyl phosphoroazidate (DPPA, 2.02 g, 7.3 mmol) and triethylamine (0.81 g, 8.0 mmol), and the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hours. After the completion of the reaction, the mixture was air-cooled and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (twice) and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After dissolving the obtained crude product in chloroform, the insoluble material is separated by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product is subjected to medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 93: 7). Purification gave 1.13 g of the title compound (Table-2, No. 2-37). Example 18
< 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-メルカプトフェニル）-5-ク口口- 6-ェチルビリミジン >  <4- (4-c-mouth- 2-fluoro- 5-mercaptophenyl) -5-c-mouth-6-ethylpyrimidine>
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4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-メチルスルフィニルフェニル）-5-ク口口- 6-ェチルビ リミジン（0.91g, 2.74mmol)を無水トリフルォロ酢酸 6mLに溶解し、 攪拌下、 30 分間加熱還流した後、 減圧濃縮し、 メタノール 30mLと トリエチルァミン 30mL の混合液を加えて攪拌した後、 再度濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン ：酢酸ェチル =4: 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-38) 0.60gを得た。 実施例 1 9 4- (4-Mouth mouth-2-Fluoro mouth-5-methylsulfinylphenyl) -5-Mouth mouth-6-ethylpyrimidine (0.91 g, 2.74 mmol) was dissolved in 6 mL of trifluoroacetic anhydride, and the solution was stirred. After heating under reflux for 30 minutes, concentrate under reduced pressure.Methanol 30mL and Triethylamine 30mL The mixture was added, stirred and concentrated again. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) gave 0.60 g of the desired title compound (Table-2, No.2-38). Example 19
く 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-メチルスルフィニルフェニル）-5-クロロ- 6-ェチルビ リミジン > 4- (4-c- mouth-2-fluoro-5-methylsulfinylphenyl) -5-chloro-6-ethylpyrimidine>
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5-クロロ- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-メチルチオフェニル）-6-ェチルビリ ミジン (3.22g， 10.15mmol)のクロ口ホルム 330mL溶液に、氷冷下でメタク口口過安息香 酸 (2.45g， 100 %純品として 14.19mmol)を加え、 1.5時間攪拌した。水酸化カルシ ゥム（1.13g， 15.25mniol)を加え、 15分攪拌した後に無機塩を濾別し、 濾液を減圧 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル =1:2)に より精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-45) 2.94gを得た。 実施例 2 0 To a solution of 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-methylthiophenyl) -6-ethylpyrimidine (3.22 g, 10.15 mmol) in 330 mL of chloroform in ice-cold form, under ice-cooling, perbenzoic acid was added. An acid (2.45 g, 14.19 mmol as a 100% pure product) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Calcium hydroxide (1.13 g, 15.25mniol) was added, and after stirring for 15 minutes, inorganic salts were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) gave 2.94 g of the desired title compound (Table-2, No. 2-45). Example 20
く 5-ブロモ -4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフェニル）-6-ェチルビリ ジン > 5-bromo-4- (4-chloro-2-fluoro- mouth-5-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyridine>
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4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフエニルホウ酸 (5.77g， 24.8mmol)のト ルェン 50mL懸濁液に、 5-ブロモ -4-ク口口- 6-ェチルビリミジン（5.00g, 22.6mmol)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)(2.87g, 2.48mmol)、 ェタノ ール 12.5mL、 水 25mL、 および炭酸ナトリゥム（2.63g, 24.8mmol)を加え、 攪拌 下、 105°Cに 6 時間加熱した。 分液後、 水層をあらためて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 シリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル =7: 1)により精製し、 目的と する標記化合物 （表- 2 No.2-47) 7.10gを得た。 実施例 2 1 4-c- mouth- 2-fluoro- 5-isopropoxyphenyl boric acid (5.77 g, 24.8 mmol) To a 50 mL suspension of luene was added 5-bromo-4-octanol-6-ethylpyrimidine (5.00 g, 22.6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (2.87 g, 2.48 mmol), ethanol 12.5 mL, 25 mL of water, and sodium carbonate (2.63 g, 24.8 mmol) were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 6 hours with stirring. After liquid separation, the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) gave 7.10 g of the title compound (Table 2 No. 2-47). Example 2 1
< 5-クロ口- 4-(2,4-ジクロロ- 5-ィソプロポキシフエニル) -6-ェチルビリミジン >  <5-chloro mouth-4- (2,4-dichloro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine>
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2,4-ジクロ口- 5-ィソプロポキシフェニルホウ酸 (3.50g 14.1mmol)のトルェン 30mL 溶液に 4 5-ジクロロ- 6-ェチルビリミジン（2.74g 15.5mmol)、 テトラキスTo a solution of 2,4-dichloro-5-isopropoxyphenylboric acid (3.50 g 14.1 mmol) in 30 mL of toluene was added 4-5-dichloro-6-ethylpyrimidine (2.74 g 15.5 mmol), tetrakis
(トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)(1.79g, 1.55mmol)、エタノール 7.5mL 炭酸ナトリウム（1.64g, 15.5mmol)s および水 15mLを加え、 攪拌下、 105°Cに 6 時間加熱した。 分液後、 水層をあらためて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせ て無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル =8: 1)により精製し、 目的とする標記化合物(Triphenylphosphine) palladium (0) (1.79 g, 1.55 mmol), ethanol 7.5 mL sodium carbonate (1.64 g, 15.5 mmol) s and 15 mL of water were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 6 hours with stirring. After liquid separation, the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purify by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain the title compound of interest
(表- 2 No.2-52) 4.60gを得た。 実施例 2 2 (Table-2 No.2-52) 4.60 g was obtained. Example 22
く 5-ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフェニル）-6-ェチル -2-メ ト キシビリミジン >
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4-Mouth mouth 4- (4-Chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethyl-2-methoxyoxirimidine>
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4,5-ジクロロ- 6-ェチル -2-メ トキシピリ ミジン（4.0 lg， l9.4mmol)のトルエン 40mL 溶液に、 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロポキシフ エニルホウ酸 (4.95g, 21.3mmol)、 テ トラキス （ ト リ フエニルホスフィ ン） ノ ラジウム（0)(2.46g, 2.13mmol)、 エタノール 10mL、 水 20mL、 および炭酸ナ ト リ ウム（2.26g, 21.3mmol)を加え、 攪拌下、 105°Cに 6 時間加熱した。 分液後、 水層を酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =20: 1)により精 製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-56) 6.01g を得た。 実施例 2 3 To a solution of 4,5-dichloro-6-ethyl-2-methoxypyrimidine (4.0 lg, l9.4 mmol) in 40 mL of toluene was added 4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenylboronic acid (4.95 g, 21.3 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) norazidium (0) (2.46 g, 2.13 mmol), 10 mL of ethanol, 20 mL of water, and sodium carbonate (2.26 g, 21.3 mmol) were added. Heated to 105 ° C for 6 hours. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give 6.01 g of the desired title compound (Table-2, No.2-56). Example 2 3
< 5 -ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルォロ- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-ェチル -2-メチ ルチオピリミジン >  <5- Kuguchi-4- (4- Kuguchi-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethyl-2-methylthiopyrimidine>
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4,5-ジクロ口- 6-ェチル -2-メチルチオピリミジン（3.00g， 13.5mmol)のトルエン 28mL 溶液に、 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロポキシフエニルホウ酸（3.44g, 14.8mmol)、 テ トラキス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム（0)(1.71g, 1.48mmol)、エタノール 7mL、水 14mL、および炭酸ナトリゥム（1.57g， 14.8mmol) を加え、 攪拌下、 105°Cに 7.5 時間加熱した。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =50: 1)により精製し、 目 的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-58 ) 4.25g を得た。 実施例 2 4 To a 28 mL solution of 4,5-dicro-6-ethyl-2-methylthiopyrimidine (3.00 g, 13.5 mmol) in toluene was added 4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenylboronic acid (3.44 g, 14.8 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.71 g, 1.48 mmol), ethanol 7 mL, water 14 mL, and sodium carbonate (1.57 g, 14.8 mmol) were added, and the mixture was stirred and heated to 105 ° C. Heated for 7.5 hours. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purify by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1). 4.25 g of the target title compound (Table-2, No.2-58) was obtained. Example 2 4
< 5 -ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-メチルチオフエニル） -6-プロビルビリミジ ン〉  <5-Cut mouth-4- (4-chloro-2-fluoro-5-methylthiophenyl) -6-propyvirimidine>
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4-ク口口- 2-フルォ口- 5-メチルチオフエニルホウ酸 (0.65g, 2.95mmol)のトルェ ン 8mL溶液に 4,5-ジクロ口- 6-プロピルビリミジン（0.62g, 3.24mmol)、 テトラキ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)(0.37g, 0.324mmol)、エタノール 2mL、 炭酸ナトリウム（0.34g，3.24mmol)、 および水 4mLを加え、 攪拌下、 105°Cに 5.5 時間加熱した。 後処理後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一(へキサン：酢酸 ェチル =10: 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-64) 0.51gを得 た。 実施例 2 5 4,5-Dichloro-6-propylpyrimidine (0.62 g, 3.24 mmol) in an 8 mL solution of 4-methyl-2-hydroxy-5-methylthiophenenylboric acid (0.65 g, 2.95 mmol) in toluene , Tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) (0.37 g, 0.324 mmol), ethanol 2 mL, sodium carbonate (0.34 g, 3.24 mmol) and water 4 mL were added, and the mixture was heated to 105 ° C for 5.5 hours with stirring. . After the post-treatment, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 0.51 g of the desired title compound (Table-2, No. 2-64). Example 2 5
く 5-クロ口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフェニル）-6-ェチニルビリ ミジン > C 5-chloro- 4- (4-c-mouth-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethynylvirimidine>
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50mL のフラスコにおいて、 5-クロロ- 6-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキ シフエ二ル)- 6-トリメチルシリルェチニルビリ ミジン （1.00 g， 2.5 mmol) のテ トラヒ ドロフラン （15 mL) 溶液にテトラブチルアンモニゥムフルオリ ド （0.10 g, 0.38 mmol)を添加し、 5分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加して 反応を停止させた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生 成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7： 1)で精 製し、 標記化合物 （表- 2、 No.2-74) 0.30 gを得た。 実施例 2 6 In a 50 mL flask, add 5-chloro-6- (4-chloro-2-fluoromethyl-5-isopropoxyphenyl) -6-trimethylsilyllethinylvirimidine (1.00 g, 2.5 mmol) to a flask. Tetrabutylammonium fluoride (0.10 g, 0.38 mmol) was added to a solution of trahydrofuran (15 mL), and the mixture was stirred for 5 minutes. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 0.30 g of the title compound (Table-2, No. 2-74). Example 26
< 5 -ク口口- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル )-6-ト リフルォロ メチルビリミジン >  <5-Mouth mouth-4- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-trifluoromethylvirimidine>
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4-ブロモ -5-クロ口- 6-トリフルォロメチルピリミジン （0.49g， 1.9 mmol) のト ルェン（2.0 mL) I水 （1.0 mL) I エタノール (0.5 mL)混合溶液に 4-クロ口- 2-フル ォ口- 5-イソプロポキシフエニルホウ酸 （0.57g, 2.5 mmol)、 炭酸ナ ト リウム (0.20g, 1.9 mmol), およびテトラキス （ トリフエニルホスフィン） パラジウム (0.22g, 0.19 mmol)を添加し、 窒素気流下、 攪拌下に 1時間加熱還流した。 空冷 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和重曹水つ いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル二 15： 1) で精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-75) 0.32 gを得た。 実施例 2 7 4-bromo-5-chloro-6-trifluoromethylpyrimidine (0.49 g, 1.9 mmol) in toluene (2.0 mL) I water (1.0 mL) I Ethanol (0.5 mL) 2-Fluoro-5-isopropoxyphenylboric acid (0.57 g, 2.5 mmol), sodium carbonate (0.20 g, 1.9 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.22 g, 0.19 mmol) The mixture was heated and refluxed for 1 hour with stirring under a nitrogen stream. After air cooling, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate 15: 1) to obtain 0.32 g of the desired title compound (Table-2, No.2-75). Example 2 7
< 5 -ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-メ トキシピリ ミジン > <5-Mouth mouth-4- (4-Mouth mouth-2-Fluo mouth-5-isopropoxyphenyl) -6-methoxypyrimidine>
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50mLのフラスコにおいて、 金属ナトリウム （0.21 g, 9.1 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解させてナトリウムメ トキシドのメタノール溶液を調製した。 溶液 を室温まで空冷後、 4,5-ジクロロ- 6-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフエ ニル）ピリミジン （1.50 g， 4.5 mmol) を 2分間かけてゆつく り添力 Πし、 室温で 30 分間攪拌した後、 1N 塩酸を添加して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮し た。 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ一 (へキサン ：酢酸ェチル = 9： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 2、 No.2-84) 1.36 g を得た。 実施例 2 8 In a 50 mL flask, sodium metal (0.21 g, 9.1 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) to prepare a methanol solution of sodium methoxide. After the solution was cooled to room temperature, 4,5-dichloro-6- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) pyrimidine (1.50 g, 4.5 mmol) was slowly added over 2 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 1.36 g of the title compound (Table-2, No. 2-84). Example 2 8
<4-(5-アミノ -4-クロロ- 2-フルオロフェニル )-5-クロロ- 6-メ トキシビリミジン >  <4- (5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-methoxyvirimidine>
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200mLのフラスコにおいて、 メカ二カルス夕一ラーを用いて鉄粉 （4.00 g) 、 酢酸 （1 mL)、 および水 （4 mL) の混合物を 50°Cにて 20分間加熱攪拌した。 つ いで N-メチルピロリ ドン （16 mL) を添加して 80°Cまで昇温し、 5-クロ口- 4-(4- クロロ- 2-フルォ口- 5-二ト口フエニル） -6-メ トキシビリミジン （4.05 g, 0.013 mol) を 10分間かけてゆつく り添力□し、 終了後、 80°Cにて 30分間攪拌した。 空冷後、 反応混合物に炭酸力リウム水溶液 （2.0g炭酸力リウム， 10 mL水） を加えて中和 した後、 反応混合物をセライ ト濾過した。 不溶物を酢酸ェチルで洗浄し、 濾液を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、減圧濃縮し、目的とする標記化合物 （表 -2、 No.2-86) 3.40 gを得た。 実施例 2 9 In a 200 mL flask, a mixture of iron powder (4.00 g), acetic acid (1 mL), and water (4 mL) was heated and stirred at 50 ° C for 20 minutes using a mechanical stirrer. Then, N-methylpyrrolidone (16 mL) was added, the temperature was raised to 80 ° C, and 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-to-2-phenyl) -6-methyl Toxivirimidine (4.05 g, 0.013 mol) was slowly added to the solution over 10 minutes, and then stirred at 80 ° C for 30 minutes. After air cooling, the reaction mixture was neutralized by adding an aqueous solution of potassium carbonate (2.0 g of potassium carbonate, 10 mL of water), and the reaction mixture was filtered through celite. The insolubles are washed with ethyl acetate, and the filtrate is washed. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3.40 g of the desired title compound (Table 2, No. 2-86) Was. Example 2 9
< N-[2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-メ トキシピリ ミジン- 4-ィル） -4-フルオロフ工ニル] エタンスルホンアミ ド>  <N- [2-chloro-5- (5-chloro-6-methoxypyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] ethanesulfonamide>
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4-(5-ァミノ -4-ク口口- 2-フルォ口フェニル）-5-ク口口- 6-メ トキシピリ ミジン (1.00 g, 3.5 mmol)、 エタンスルホニルクロリ ド（1.26 g, 9.8 mmol)およびビリジ ン（1.10 g, 14.0 mmol)のジクロロメ夕ン溶液 (20 mL)を攪拌下に 16時間加熱還流 した。 空冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃 縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2： 1 ) で精製し、 目的とする標記化合物 （表- 2、 No.2-87) 0.60 gを得た。 実施例 3 0 4- (5-Amino-4-butanol-2-fluorophenyl) -5-butoh-6-methoxypyrimidine (1.00 g, 3.5 mmol), ethanesulfonyl chloride (1.26 g, 9.8 mmol) And a dichloromethane solution (20 mL) of viridin (1.10 g, 14.0 mmol) was heated to reflux for 16 hours with stirring. After air cooling, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 0.60 g of the desired title compound (Table-2, No.2-87). Example 30
<N-[2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-メ トキシピリミジン- 4-ィル） -4-フルオロフェニル] - <N- [2-chloro-5- (5-chloro-6-methoxypyrimidine-4-yl) -4-fluorophenyl]-
N-プロパルギルエタンスルホンアミ ド> N-propargylethane sulfonamide>
H3 H3C、 H 3 H 3 C,
S02C2H5 S〇2C2Hs N-[2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-メ トキシビリミジン- 4-ィル) -4-フルオロフェニル] エタンスルホンアミ ド (0.45 g， 1.2 mmol)および水素化ナトリウム (60% 鉱油混合 物，0.06 g, 1.5 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液 (6 mL) に臭化プロパル ギル （0.17 g， 1.4 mmol) を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1N塩 酸を添加した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 粗生成物を中 圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、 標記化合 物 （表- 2、 No.2-88) 0.35 g を得た。 実施例 3 1 S0 2 C2H 5 S〇2C 2 Hs N- [2-chloro-5- (5-chloro-6-methoxyvirimidine-4-yl) -4-fluorophenyl] ethanesulfonamide (0.45 g, 1.2 mmol) and sodium hydride (60% To a solution of a mineral oil mixture (0.06 g, 1.5 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (6 mL) was added propargyl bromide (0.17 g, 1.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 1N hydrochloric acid to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 0.35 g of the title compound (Table-2, No. 2-88). Example 3 1
< 5 -クロ口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフェニル）-6-メチルァミノ ピリミジン >  <5-Black mouth-4- (4-mouth mouth-2-Fluoro mouth-5-isopropoxyphenyl) -6-methylamino pyrimidine>
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4，5-ジク口口- 6-(4-ク口口- 2-フルォロ- 5-ィソプロボキシフェニル）ビリ ミジン (0.50 g, 1.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5 mL) にメチルァミン （40%メ夕ノ ール溶液， 0.25g, 3.2mmol ) を 2分間かけてゆつく り添加した。 室温にて 30分間 攪拌した後、 1N 塩酸を添加して反応を停止させた。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラ フィー (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 2、 No.2-90) 0.35 gを得た。 実施例 3 2 Methylamine (40%) was added to tetrahydrofuran (5 mL) of 4,5-dic-mouth-6- (4-c-mouth-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) virimidine (0.50 g, 1.5 mmol). A solution of methanol (0.25 g, 3.2 mmol) was added slowly over 2 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium-pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 0.35 g of the title compound (Table 2, No. 2-90). Example 3 2
く 5-クロ口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフェニル）-6-メチルチオピ リミジン > C 5-chloro- 4- (4-c-mouth-2-fluoro- 5-isopropoxyphenyl) -6-methylthiopi Limidine>
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50mL のフラスコにおいて、 4，5-ジクロロ- 6-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ィソプロ ポキシフエニル）ピリミジン （1.00 g, 3.0 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド (15 mL) 溶液にナトリウムメタンチオラ一ト （0.32 g, 4.6 mmol) を添加し、 室温 にて 20分間攪拌した。 1N水酸化ナトリゥム水溶液を添加して反応を停止させた 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 1N塩酸水 (3回)ついで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中 圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 17： 3)で精製し、 標記化 合物 （表- 2、 No.2-91) 0.70 gを得た。 実施例 3 3 In a 50 mL flask, add N, N-dimethylformamide (15 mL) of 4,5-dichloro-6- (4-chloro-2-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) pyrimidine (1.00 g, 3.0 mmol) Sodium methanethiolate (0.32 g, 4.6 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After adding 1N aqueous sodium hydroxide solution to terminate the reaction, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, 1N aqueous hydrochloric acid (3 times), then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. It was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 17: 3) to obtain 0.70 g of the title compound (Table-2, No. 2-91). Example 3 3
< 5 -ク口口- 6-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-メチルスルフ ィ二ルビリミジン >  <5-c-mouth-6- (4-c-mouth-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-methylsulfinylvirimidine>
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25mL のフラスコにおいて、 5-クロロ- 4-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキ シフエ二ル) -6-メチルチオピリミジン （0.46 g, 1.3 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液にメタクロ口過安息香酸 （0.34 g, 2.0 mmol) を添加し、 室温にて 4時 間攪拌した。 飽和重曹水を添加して反応を停止させた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水 (3回)ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー（へ キサン ：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 2、 No.2-92) 0.44 gを得 た。 実施例 3 4 In a 25 mL flask, add a solution of 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoromouth-5-isopropoxyphenyl) -6-methylthiopyrimidine (0.46 g, 1.3 mmol) in dichloromethane (5 mL). Perbenzoic acid (0.34 g, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched by adding a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 times) and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 0.44 g of the title compound (Table-2, No. 2-92). Example 3 4
< 5 -クロロ- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフエニル） -6-メチルスルホ 二ルビリミジン >  <5-Chloro-4- (4-c-mouth-2-fluoro--5-isopropoxyphenyl) -6-methylsulfonylpyrimidine>
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25mL のフラスコにおいて、 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロポキ シフエ二ル) -6-メチルスルフィ二ルビリミジン（0.25 g, 0.69 mmol) のジクロロメ タン （5 mL) 溶液にメ夕クロ口過安息香酸 （0.17 g, 0.99 mmol) を添加し、 室温 にて 4時間攪拌した。 飽和重曹水を添加して反応を停止させた後、 酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和重曹水 (3回)ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラ フィー (へキサン ：酢酸ェチル = 3： 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 2、 No.2-93) 0.24 gを得た。 実施例 3 5 In a 25 mL flask, 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-methylsulfinylvirimidine (0.25 g, 0.69 mmol) in dichloromethane (5 mL) To the solution was added methyl peroxybenzoic acid (0.17 g, 0.99 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 times), then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. did. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 0.24 g of the title compound (Table-2, No. 2-93). Example 3 5
< 4，5-ジク口口- 6-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）ビリ ミジン >  <4,5-dic-mouth-6- (4-c-mouth-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) birimidine>
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4,5,6-トリクロ口ビリミジン （6.00 g, 0.033 mol) のテトラヒドロフラン （84.0 mL) 溶液に 2N炭酸カリウム水溶液 （36 mL， 0.072 mol )と 4-クロ口- 2-フルォロ -5-イソプロポキシフエニルホウ酸 （8.40 g, 0.036 mol)、 およびテトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （1.90 g, 1.6 mmol)を添加し、 窒素気流下、 攪 拌下に 70 °C (バス温） に 2.5時間加熱した。 反応終了後、 1N塩酸を添加した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル = 12： 1)で精製し、標記化合物 （表- 2、 No.2-94) 5.26 g を得た。 実施例 3 6
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To a solution of 4,5,6-triclomouth vilimidine (6.00 g, 0.033 mol) in tetrahydrofuran (84.0 mL) was added 2N aqueous potassium carbonate solution (36 mL, 0.072 mol) and 4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyfide. Add enenyl boric acid (8.40 g, 0.036 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.90 g, 1.6 mmol) and heat to 70 ° C (bath temperature) for 2.5 hours with stirring under a nitrogen stream. did. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 12: 1) to obtain 5.26 g of the title compound (Table-2, No. 2-94). Example 3 6
くメチル 2-クロ口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン -4-ィル) -4-フルオロフエノキ シァセテート > 2-methyl-2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorophenoxy acetate>
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5-ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ヒ ド口キシフェニル）-6-ェチルビリ ミジン (0.53 g, 1.85mmol)のァセトン 5mL溶液に炭酸力リゥム（0.31 g, 2.22mmol)およ びブロモ酢酸メチル (0.34 g, 2.22mmol)を加え、 攪拌下、 5時間加熱還流した。 ァ セトンを減圧留去後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 3、 No.3- 13) 0.53gを得た。 実施例 3 7 Carbonic acid rim (0.31 g) was added to a 5-mL solution of 5-ku-guchi- 4- (4-ku-guchi- 2-fluoro-5-hydroxy xyphenyl) -6-ethylpyrimidine (0.53 g, 1.85 mmol) in acetone. , 2.22 mmol) and methyl bromoacetate (0.34 g, 2.22 mmol), and the mixture was heated under reflux with stirring for 5 hours. After acetone was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave 0.53 g of the desired title compound (Table 3, No. 3-13). Example 3 7
<ェチル 2-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルオロフェ ニルアミノ]プロピオナート > <Ethyl 2- [2-chloro-5- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorofe Nylamino] propionate>
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lOOmLのフラスコにおいて、 ェチル ラクテート （0.25 g, 2.1 mmol) および 無水トリフルォロメタンスルホン酸 (0.64 g，2.3 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液に 2,4,6-コリジン （0.28 g， 2.3 mmol)のジクロロメタン （2 mL)を氷冷下にゆ つく り滴下し、 終了後、 室温で 30 分攪拌した。 そこに 2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6- ェチルピリミジン- 4-ィル) -4-フルォロア二リン（0.50g, 1.8 mmol)および 2,4,6-コ リジン （0.28 g, 2.3 mmol) を添加し、 加熱還流下に 8時間攪拌した。空冷後、 1N 塩酸を添加した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生 成物をクロ口ホルムに溶解後、 不溶物を濾別し、 得られた濾液を中圧力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 93： 7)で精製し、 標記化合物 （表- 3、 No.3-37) 0.47 g を得た。 実施例 3 8
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In a lOOmL flask, 2,4,6-collidine (0.28 g, 2.3 mmol) was added to a solution of ethyl lactate (0.25 g, 2.1 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.64 g, 2.3 mmol) in dichloromethane (5 mL). Of dichloromethane (2 mL) was slowly added dropwise under ice-cooling, and after completion, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. There, 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluoroaniline (0.50 g, 1.8 mmol) and 2,4,6-collidine (0.28 g, 2.3 mmol) and stirred for 8 hours while heating under reflux. After air cooling, 1N hydrochloric acid was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After dissolving the obtained crude product in chloroform, the insoluble material was separated by filtration. The obtained filtrate was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 93: 7) to give the title compound ( (Table-3, No.3-37) 0.47 g was obtained. Example 3 8
< 2- [2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルオロフェニルチ ォ] -N-ペンチルァセトアミ ド>  <2- [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenylthio] -N-pentylacetamide>
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4-(4-クロ口- 2-フルォロ -5-メルカブトフエ二ル） -5-クロ口- 6-ェチルピリ ミジン (0.44g, 1.44mmol)をクロ口ホルム 8mLに溶解し、 ァセトニトリノレ 12mL、 2-ク ロロ- N-ペンチルァセ トアミ ド（0.33g, 2.0mmol)および炭酸力 リ ゥム（0.28g, 2.0mmol)を加え、 攪袢下、 1時間加熱還流した後、 クロ口ホルムをさらに 10mL 加えて 3.5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 3： 2) により精製し、 目的とする標記化合物 （表- 3、 No.3-40) 0.38g を得た。 実施例 3 9 4- (4-chloro-2-fluoro-5-mercaptophenyl) -5-chloro-6-ethylpyrimidine (0.44 g, 1.44 mmol) was dissolved in 8 mL of chloroform and 12 mL of acetonitrile was added. Loro-N-pentyl acetate (0.33 g, 2.0 mmol) and carbonic acid rim (0.28 g, 2.0 mmol), and the mixture was heated under reflux with stirring for 1 hour. Then, 10 mL of chloroform was further added, and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) gave 0.38 g of the desired title compound (Table 3, No. 3-40). Example 3 9
<ェチル 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-(1-フルォロェチル）ビリミジン- 4-ィル) -4-フル オロフエノキシァセテ一ト >  <Ethyl 2-chloro-5- (5-chloro-6- (1-fluoroethyl) virimidine-4-yl) -4-fluorophenoxyacetate>
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25 mL のフラスコにェチル 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-(1-ヒドロキシェチル）ピ リミジン- 4-ィル) -4-フルオロフエノキシァセテ一ト （0.27 g, 0.69 mmol)とクロ口 ホルム （10 mL)を添加し、 0°Cに冷却した。 そこに、 ジェチルアミノサルファー トリフルォリ ド (DAST)(0.51 g, 5.7 mmol)を添加し、 30分間攪拌した。 反応混合 物に飽和重曹水を添加して反応を終了させた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得 られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =5 : 1)で精製 し、 標記化合物 （表- 3、 No.3-55) 0.24 g を得た。 実施例 4 0 Ethyl 2-chloro-5- (5-chloro-6- (1-hydroxyethyl) pyrimidine-4-yl) -4-fluorophenoxyacetate (0.27 g, 0.69 mmol) ) And chloroform (10 mL) were added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereto, getylaminosulfur trifluoride (DAST) (0.51 g, 5.7 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture to terminate the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 0.24 g of the title compound (Table 3, No. 3-55). Example 40
くェチル 5-(6-(1-ブロモェチル )-5-ク口口ピリミジン- 4-ィル） -2-クロロ- 4-フルォ 口フエノキシアセテート > Quetyl 5- (6- (1-bromoethyl) -5-comouth pyrimidine-4-yl) -2-chloro-4-fluoro mouth phenoxyacetate>
くェチル ブロモ -[5- (6-(1-ブロモェチル）-5-クロロピリミジン- 4-ィル） -2-ク口口- 4-フルオロフエノキシ]アセテート >
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Quetyl bromo-[5- (6- (1-bromoethyl) -5-chloropyrimidine-4-yl) -2-octopen-4-fluorophenoxy] acetate>
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200 mL のフラスコに 2-クロ口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フ ルオロフエノキシアセテート （2.10 g， 5.6 mmol)、 四塩化炭素 （20 mL)、 N-ブロ モサクシンイミ ド （1.50 g， 8.4 mmol)および 2,2'-ァゾビス（イソブチロニトリル） (0.10 g)を添加し、 その混合物を攪拌下に 8時間加熱還流した。反応終了後、 室温 まで冷却した後、 反応混合物を濾過し、 不溶物を少量の四塩化炭素で洗浄し、 濾 液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ一 (へ キサン ：酢酸ェチル = 7： 1 )で精製し、 ェチル 5-(6-(1-ブロモェチル )-5-クロ口 ピリミジン- 4-ィル) -2-クロ口- 4-フルオロフエノキシアセテート （表- 3、 No.3-56) 1.73 g とェチル ブロモ -[5-(6-(1-ブロモェチル）-5-クロ口ピリ ミジン- 4-ィル） -2- クロ口- 4-フルオロフエノキシ]アセテート （表- 3、 No.3-57) 0.64 g を得た。 実施例 4 1 In a 200 mL flask, 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorophenoxyacetate (2.10 g, 5.6 mmol), carbon tetrachloride (20 mL) , N-bromosuccinimide (1.50 g, 8.4 mmol) and 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (0.10 g) were added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 8 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered, the insoluble material was washed with a small amount of carbon tetrachloride, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1), and ethyl 5- (6- (1-bromoethyl) -5-chloropyrimidin-4-yl)- 1.73 g of 2-chloro-4-fluorophenoxyacetate (Table-3, No.3-56) and ethyl bromo- [5- (6- (1-bromoethyl) -5-cyclopyrimidine-4- 0.64 g of (2-)-chloro-4--4-fluorophenoxy] acetate (Table 3, No. 3-57) was obtained. Example 4 1
くェチル 2-クロ口- 5- [5-クロ口- 6-(1-ヒドロキシェチル）ピリミジン- 4-ィル] -4- フルオロフエノキシァセテ一ト > Quethyl 2-chloro-5- [5-chloro-6- (1-hydroxyethyl) pyrimidine-4-yl] -4-fluorophenoxyacetate>
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25 mLのフラスコに水素化ナトリウム （60%鉱油混合物、 0.11 g, 2.8 mmol)を 添加し、 へキサンで洗浄後、 エタノール （10 mL)を添加し、 窒素気流下に室温で 20分攪拌してナ卜リゥムエトキシドのエタノール溶液を調製した。そこにェチル 5-(6-(1-ァセトキシェチル） -5-クロロピリミジン- 4-ィル） -2-クロロ- 4-フルオロフェ ノキシアセテート （0.80 g， 1.9 mmol)添加し、 30分間攪拌した。 反応終了後、 反 応混合物に 1N塩酸を添加した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗 生成物をカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル二 2： 1)で精製し、 標 記化合物 （表- 3、 No.3-58) 0.34 g を得た。 実施例 4 2
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Sodium hydride (60% mineral oil mixture, 0.11 g, 2.8 mmol) was added to a 25 mL flask, washed with hexane, ethanol (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 20 minutes. An ethanol solution of sodium methoxide was prepared. Ethyl 5- (6- (1-acetoxitytyl) -5-chloropyrimidine-4-yl) -2-chloro-4-fluorophenoxyacetate (0.80 g, 1.9 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate 2: 1) to obtain 0.34 g of the title compound (Table 3, No. 3-58). Example 4 2
くェチル 5- [6-(1-ァセトキシェチル) -5-クロ口ピリミジン- 4-ィル] -2-クロ口- 4- フルオロフェニルォキシァセテ一ト > Quetyl 5- [6- (1-acetoxitytyl) -5-chloropyrimidine-4-yl] -2-chloro-4-4-fluorophenyloxyacetate>
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100 mL のフラスコにェチル 5- [6-(1-ブロモェチル）-5-クロ口ピリミジン- 4- ィル] -2-クロロ- 4-フルオロフェノキシァセテ一ト （1.43 g, 3.2 mmol), Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ド （10 mL)、 酢酸力リウム （0.78 g, 7.9 mmol)および炭酸力リゥ ム （0.22 g, 1.6 mmol)を添加し、 その混合物を攪袢下に 60°Cに 1時間加熱した。 反応終了後、 反応混合物に 1N塩酸を添加した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 1N塩酸で 2回洗浄後、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 3、 No.3-59) 1.35 g を得た。 実施例 4 3 Ethyl 5- [6- (1-bromoethyl) -5-chloropyrimidin-4-yl] -2-chloro-4-fluorophenoxyacetate (1.43 g, 3.2 mmol) in a 100 mL flask , Ν-dimethylformamide (10 mL), potassium acetate (0.78 g, 7.9 mmol) and potassium carbonate (0.22 g, 1.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Heated. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.35 g of the title compound (Table 3, No. 3-59). Example 4 3
< 2 -ク口口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロ安息香酸 >  <2-Couguchi-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid>
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500mLのフラスコにおいて、 メチル 2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-ェチルビリミジ ン -4-ィル） -4-フルォロベンゾエート （8.40 g, 0.026 mol) のテトラヒ ドロフラン (100 mL) 溶液に内温を 5°C以下に保ちながら 2N水酸化ナトリウム （150 mL) を 1時間かけてゆつく り滴下した。終了後、室温にて 2時間攪拌した後、 3N塩酸 （150 mL)を再度内温を 5°C以下に保ちながらゆつく り添加した。 酢酸ェチルで 3回抽 出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮し、 減圧乾燥することによって、 目的とする標記化合物 （表- 4、 No.4- 12) 7.71 gを得た。 実施例 4 4 In a 500 mL flask, add methyl 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimimidin-4-yl) -4-fluorobenzoate (8.40 g, 0.026 mol) in tetrahydrofuran (100 mL). To the solution, 2N sodium hydroxide (150 mL) was slowly added dropwise over 1 hour while maintaining the internal temperature at 5 ° C or lower. After completion, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and 3N hydrochloric acid (150 mL) was slowly added again while maintaining the internal temperature at 5 ° C or less. After extraction with ethyl acetate three times, the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried under reduced pressure to obtain the target compound (Table 4, No. .4-12) 7.71 g was obtained. Example 4 4
<メチル 2-クロ口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンゾ エート >  <Methyl 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoate>
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4,5-ジクロ口- 6-ェチルビリミジン （0.35 g, 2.0 mmol) のトルエン（5.0 mL) I水 (2.5 mL) / エタノール（1.3 mL) 混合溶液に 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メ トキシカル ボニルフエニルホウ酸 （0.60 g, 2.6 mmol), 炭酸ナトリウム （0.21g, 2.0 mmol) およびテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0.21 g, 0.20 mmol) を添加し、 窒素気流下、 攪拌下に 90 °C . (バス温） に 2時間加熱した。 空冷後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ —(へキサン ：酢酸ェチル = 15 ： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4- 13) 0.25 g を得た。 実施例 4 5 To a solution of 4,5-dichro-6-ethylpyrimidine (0.35 g, 2.0 mmol) in toluene (5.0 mL) I water (2.5 mL) / ethanol (1.3 mL) Methoxy carbonyl phenyl boric acid (0.60 g, 2.6 mmol), sodium carbonate (0.21 g, 2.0 mmol) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (0.21 g, 0.20 mmol) Was added, and the mixture was heated to 90 ° C. (bath temperature) for 2 hours with stirring under a nitrogen stream. After air cooling, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography— (hexane: ethyl acetate = 15: 1) to obtain 0.25 g of the title compound (Table 4, No. 4-13). Example 4 5
<プロビル 2-クロ口 -5-(5-クロ口- 6-ェチルビリミジン -4-ィル） -4-フルォロベン ゾェ一ト >  <Provir 2-clo mouth-5- (5-clo mouth-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluoroben zoleto>
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25mL のフラスコにおいて、 2-ク口口- 5- (5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィ ル) -4-フルォロ安息香酸 (0.40 g， 1.3 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液に カルボ二ルジィミダゾール （CDI, 0.25 g, 1.5 mmol) を添加して室温で 30分間攪 拌した。 ついでプロピルアルコール （0.15 g， 2.5 mmol) を添加し、 加熱還流下に 7時間攪拌した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水 ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 17 ： 3)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4-15) 0.31 g を得た。 実施例 4 6 In a 25-mL flask, carboxylate was added to a solution of 2-octopen-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid (0.40 g, 1.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL). Nildiimidazole (CDI, 0.25 g, 1.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, propyl alcohol (0.15 g, 2.5 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux for 7 hours. After air cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 17: 3) to obtain 0.31 g of the title compound (Table-4, No.4-15). Example 4 6
くィソプロビル 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォロ ベンゾエート >
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'N T 、°' Quisoprovir 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorobenzoate>
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' N T, °'
4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソズ口 キシカルボニルフエニルホウ酸 （1.60 g, 6.1 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10.5 mL) 溶液に 4,5-ジクロ口- 6-ェチルビリミジ ン （0.72 g, 4.1 mmol) および 2N炭酸ナトリゥム水溶液 （4.5 mL) を添加した。 ついでテトラキス （トリフェニルホスフィン） パラジウム （0.70 g, 0.61 mmol) を添加し、 窒素気流下、 攪拌下に 80 °C (バス温） で 6時間加熱還流した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた後、 減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (へキサ ン ：酢酸ェチル = 15： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4- 16) 0.63 gを得た。 実施例 4 7 4-Kuguchi- 2-Fluoro-5-Isozu-mouth A solution of xycarbonylphenylboronic acid (1.60 g, 6.1 mmol) in tetrahydrofuran (10.5 mL) was added to a solution of 4,5-dicromouth-6-ethylpyrimidine (0.72 g). g, 4.1 mmol) and 2N aqueous sodium carbonate (4.5 mL) were added. Then, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.70 g, 0.61 mmol) was added, and the mixture was heated and refluxed at 80 ° C (bath temperature) for 6 hours while stirring under a nitrogen stream. After air cooling, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1) to obtain 0.63 g of the title compound (Table-4, No.4-16). Example 4 7
<ェチル [2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロベンゾ ィルォキシ]ァセ夕一ト >  <Ethyl [2-chloro-5- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoyloxy] ase>
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2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロ安息香酸 (0.40 g, 1.3 mmol) のテ トラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液にカルボ二ルジィ ミダゾール (CDI, 0.30 g, 1.9 mmol) を添加して室温で 40分間攪拌した。 ついでェチル グ リオキシラート （0.20 g, 1.9 mmol) を添加し、 加熱還流下に 4時間攪拌した。 空 冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物 を中圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 17： 3)で精製し、 標 記化合物 （表- 4、 No.4-26) 0.41 g を得た 実施例 4 8 To a solution of 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid (0.40 g, 1.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added carbonyldimidazole (CDI, (0.30 g, 1.9 mmol) and stirred at room temperature for 40 minutes. Then, ethyl glycolylate (0.20 g, 1.9 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux with heating for 4 hours. After air cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate 17: 3). 0.41 g of the title compound (Table-4, No.4-26) was obtained.
< 1 -ェトキシカルボニル -1-メチル-ェチル 2-ク口口- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル) -4-フルォロベンゾエート >  <1-Ethoxycarbonyl-1-methyl-ethyl 2-coguchi-5- (5-coguchi-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzoate>
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25 mL のフラスコに 2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-ェチルピリミジン- 4-ィル) -4-フル ォロ安息香酸 （0.53 g, 1.7 mmol) 、 4，4-ジメチルァミノビリジン (DMAP, 0.16 g， 1.3 mmol) 及びジクロロメタン （10mL)を添加した。 その溶液にェチル 2-ヒ ド ロキシイソ酪酸 （0.66 g, 5.0 mmol) 、 ついでジシクロへキシルカルボジィ ミ ド (DCC, 0.38 g, 1.8 mmol) を添加し、 室温で 2時間攪拌した後、 ー晚放置した。 反応混合物を濾過し、不溶物をクロ口ホルムで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中.圧力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4-28) を 0.51 g得た。 実施例 4 9 In a 25 mL flask, add 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorobenzoic acid (0.53 g, 1.7 mmol), 4,4-dimethyl Aminoviridine (DMAP, 0.16 g, 1.3 mmol) and dichloromethane (10 mL) were added. Ethyl 2-hydroxyisobutyric acid (0.66 g, 5.0 mmol) and then dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 0.38 g, 1.8 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and left to stand. The reaction mixture was filtered, and the insoluble material was washed with chloroform. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to obtain 0.51 g of the title compound (Table-4, No.4-28). Example 4 9
く 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォ口- N-ィソプロビル ペンズアミ ド> 2-Chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-Fluoro-N-isoprovir penzamide>
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25mL のフラスコにおいて、 2-ク口口- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィ ル) -4-フルォロ安息香酸 (0.40 g, 1.3 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液に カルボ二ルジィミダゾール （CDI, 0.25 g, 1.5 mmol) を添加し、 室温で 30分間攪 拌した。 ついでイソプロビルアミン （0.23 g, 3.9 mmol) を添加し、 加熱還流下に 4時間攪拌した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水 ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4-30) 0.28g を得た。 実施例 5 0 In a 25 mL flask, add 2-ku-guchi-5- (5-ku-guchi-6-ethylfurimidine-4-y B) Carbonyldiimidazole (CDI, 0.25 g, 1.5 mmol) was added to a solution of -4-fluorobenzoic acid (0.40 g, 1.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, isopropylamine (0.23 g, 3.9 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. After air cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 0.28 g of the title compound (Table-4, No.4-30). Example 5 0
< S -ィソプロビル 2-ク口口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン -4-ィル） -4-フルォ ロチォベンゾエート >  <S-Isoprovir 2-coguchi-5- (5-Chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluoro benzothioate>
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25mL のフラスコにおいて、 2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィ ル) -4-フルォロ安息香酸 (0.40 g, 1.3 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5 mL) 溶液に カルボ二ルジィミダゾール （CDI， 0.30 g, 1.9 mmol) を添加し、 室温で 30分間攪 拌した。 ついでイソプロピルメルカプ夕ン （0.15 2.0 mmol) を添加し、 加熱還 流下に 4時間攪拌した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和 重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃 縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェ チル = 93： 7)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4-33) 0.33 g を得た。 実施例 5 1 In a 25 mL flask, add a solution of 2-chloro-5- (5-coguchi-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorobenzoic acid (0.40 g, 1.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL). Carbonyl imidazole (CDI, 0.30 g, 1.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, isopropyl mercapone (0.15 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours under reflux with heating. After air cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 93: 7) to obtain 0.33 g of the title compound (Table-4, No.4-33). Example 5 1
<イソプロピル 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ビニルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォロ ベンゾエート > <Isopropyl 2-chloro-5- (5-chloro-6-vinylvirimidine-4-yl) -4-fluorobenzoate>
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ィソプロピル 2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチニルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォ 口ベンゾェ一ト （0.09g， 0.25 mmol) のトルエン一アセトン （8ml + 2 mL) 溶液 に Lindler触媒 （O.Olg)を添加し、 水素添加装置で水素存在下に 1.5時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液をろ過し、 不溶部を酢酸ェチルで洗浄して、 濾液を減圧 濃縮した。 粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 10： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 4、 No.4-46) 0.023 g を得た。 実施例 5 2
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Isopropyl 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethynylvirimidine-4-yl) -4-fluoro mouth benzoate (0.09 g, 0.25 mmol) in toluene-acetone (8 ml + 2 mL) Lindler catalyst (O.Olg) was added to the solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours in the presence of hydrogen using a hydrogenation apparatus. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the insoluble portion was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by medium-pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate 10: 1) to obtain 0.023 g of the title compound (Table-4, No. 4-46). Example 5 2
<ェチル 3-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルオロフェ ニル]プロビオネ一ト >  <Ethyl 3- [2-chloro-5- (5-coguchi-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] propionate>
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trans-ェチル 3-[2-クロ口 5-(5-クロ口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル) -4-フルォ 口フエニル]ァクリレ一ト（0.30 g, 0.81 mmol)の酢酸ェチル （5 mL) - エタノール (5 mL)混合溶媒に 10%パラジウム/カーボン （0.06 g)を添加し、 水素気流下に 3 時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られ た粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィー（ へキサン ：酢酸ェチル = 9： 1 )で 精製し、 標記化合物 （表- 5、 No.5-1 ) 0.18 gを得た。 実施例 5 3 <ェチル 2-クロロ- 3-[2-ク口口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フル オロフェニル]プロビオネ一ト〉
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trans-Ethyl 3- [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluoro phenyl] acrylate (0.30 g, 0.81 mmol) in ethyl acetate (5 10% palladium / carbon (0.06 g) was added to a mixed solvent of (mL) -ethanol (5 mL), and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 0.18 g of the title compound (Table 5, No. 5-1). Example 5 3 <Ethyl 2-chloro-3- [2-c-mouth-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] propionate>
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ァクリル酸ェチル (3.50 g， 0.035 mol)、 亜硝酸 t-ブチル (0.27 g, 2.6 mmol)お よび塩化第 2銅 （0.28 g, 2.1 mmol) のァセトニトリル溶液 （6 mL) に、 攪拌下、 4-(5-アミノ -4-ク口口- 2-フルオロフェニル )-5-クロロ- 6-ェチルビリミジン（0.50 g, 1.8 mmol)を反応温度 25-30°Cに保ちながらゆつく り添カ卩し、 終了後、 室温で 2 時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物に 1N塩酸を添加し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1N塩酸で 2回、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 粗生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 7： 1) で精製し、 標記化合物 （表- 5、 No.5-3) 0.18 gを得た。 実施例 5 4
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A solution of ethyl acrylate (3.50 g, 0.035 mol), t-butyl nitrite (0.27 g, 2.6 mmol) and cupric chloride (0.28 g, 2.1 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred with 4- (5-Amino-4-butanol-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-ethylpyrimyrimidine (0.50 g, 1.8 mmol) was added slowly while maintaining the reaction temperature at 25-30 ° C. After completion, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 0.18 g of the title compound (Table-5, No.5-3). Example 5 4
くェチル 2-クロ口- 3-[2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-メ トキシピリミジン- 4-ィル) -4-フ ルオロフェニル]プロビオナート > Quethyl 2-chloro-3- (2-chloro-5- (5-chloro-6-methoxypyrimidine-4-yl) -4-fluorophenyl] propionate>
Figure imgf000118_0002
ァクリル酸ェチル (4.17 g, 0.042 mol)、 亜硝酸 t-ブチル (0.32 g, 3.1 mmol)お よび塩化第 2銅 （0.34 g, 2.5 mmol) のァセトニトリル溶液 （6 mL) に、 攪拌下、 4-(5-ァミノ- 4-クロ口- 2-フルオロフェニル） -5-クロロ- 6-メ トキシピリ ミジン（1.00 g, 3.5 mmol)を反応温度 25-30°Cを保ちながらゆつく り添力 []し、 終了後、 室温で 2 時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物に 1N塩酸を添加し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1N塩酸で 2回、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 粗生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7： 1)で精製し、標記化合物（表- 5、 No.5-4) 0.46 gを得た。 実施例 5 5
Figure imgf000118_0002
A solution of ethyl acrylate (4.17 g, 0.042 mol), t-butyl nitrite (0.32 g, 3.1 mmol) and cupric chloride (0.34 g, 2.5 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred with 4- (5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-methoxypyrimidine (1.00 g, 3.5 mmol) with gentle addition [] while maintaining the reaction temperature at 25-30 ° C. After the completion, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 0.46 g of the title compound (Table 5, No. 5-4). Example 5 5
<ェチル 3-[2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルオロフェ ニル]ァクリレ一ト >  <Ethyl 3- [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] acrylate>
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アクリル酸ェチル （1.00 g， 10.0 mmol)、 トリェチルァミン （0.56 g, 5.5 mmol)、 トリフエニルホスフィン （0.26 g, 1.0 mmol) 、 および酢酸パラジウム （0.11 g, 0.49 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド溶液 （20 mL) に 5-クロ口- 4-(4-クロ口 -2-フルォロ -5-トリフルォロメチルスルホニルォキシフェニル）-6-ェチルビリ ミ ジン （2.10 g, 5.0 mmol)を添加し、 120°Cに加熱下 24時間攪拌した。 空冷後、 反 応混合物に 1N塩酸を添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸で 2回、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェ チル = 7 : 1 ) で精製し、 標記化合物 （表- 6、 No.6-6) 0.37 gを得た。 実施例 5 6
Figure imgf000119_0001
N, N-dimethylformamide of ethyl acrylate (1.00 g, 10.0 mmol), triethylamine (0.56 g, 5.5 mmol), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol), and palladium acetate (0.11 g, 0.49 mmol) To the solution (20 mL) was added 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-trifluoromethylsulfonyloxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (2.10 g, 5.0 mmol). The mixture was stirred for 24 hours while heating at 120 ° C. After air cooling, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to obtain 0.37 g of the title compound (Table-6, No.6-6). Example 5 6
く trans-ェチル 3-[2-ク口口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル） -4-フルォ 口フエニル]ァクリレ一ト >
Figure imgf000120_0001
Trans-Ethyl 3- [2-chloro-6- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluoro-phenyl] acrylate>
Figure imgf000120_0001
2-ク口口- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンズアルデヒ ド（0.30 g, 1.1 mmol) およびェチル トリフェニルホスフオラニリデンァセ夕一 ト （0.48g， 1.3 mmol) のトルエン溶液 （7 mL) を、 璦拌下、 80°Cにて 4時間加熱 した。 室温まで空冷後、 減圧濃縮した後、 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1 )で精製し、標記化合物（表- 6、 No.6-6) 0.38 gを得た。 実施例 5 7 2-coguchi-5- (5-Chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde (0.30 g, 1.1 mmol) and ethyl triphenylphosphoranylidene acetate A toluene solution (7 mL) of a solution (0.48 g, 1.3 mmol) was heated at 80 ° C for 4 hours with stirring. After air cooling to room temperature and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (Table-6, No.6-6) 0.38 g was obtained. Example 5 7
く trans-2-クロロ- 3-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォ 口フエニル]ァクリル酸〉 Trans-2-chloro-3- [2-chloro-5- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluoro-mouth phenyl] acrylic acid>
Figure imgf000120_0002
trans-メチル 2-ク口口- 3-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン -4-ィル） - 4-フルォロフェニル]ァクリレ一ト （0.90 g, 2.3 mmol) のテトラヒ ドロフラン (10 mL)溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液 （7 mL)をゆつく り添力 []し、 室温で 2 時間攪拌した。 1N 塩酸 （30 mL) を添加した後、 酢酸ェチルで抽出し、 得られ た有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧 濃縮した。 得られた固体を減圧乾燥し、 目的とする標記化合物 （表- 6、 No.6- 11 ) 0.86 gを得た。 実施例 5 8
Figure imgf000120_0002
trans-Methyl 2-oct-3- (2-chloro-5- (5-oct-6-ethylpyrimidine-4-yl) -4-fluorophenyl] acrylate (0.90 g, 2.3 mmol) A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (7 mL) was slowly added to the tetrahydrofuran (10 mL) solution [], and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After addition of 1N hydrochloric acid (30 mL), the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed twice with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain 0.86 g of the desired title compound (Table-6, No.6-11). Example 5 8
< trans-ェチル 2-クロロ- 3-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン -4-ィル） - 4-フルオロフェニル]ァクリレート >  <trans-Ethyl 2-chloro-3- [2-chloro-5- (5-ku-guchi-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] acrylate>
Figure imgf000121_0001
希塩酸水 （濃塩酸 0.29 g、 蒸留水 17 mL) に ェチル トリフエニルホスフォ ラニリデンァセ夕一ト （1.20 g, 3.5 mmol) を添加し、 60°Cに加熱した。 そこにク 口ラミン- T (0.94 g, 4.1 mmol) の水 （7 mL) 溶液をゆつく り添加し、 さらに 60°C にて 10 分間攪拌した。 そこに酢酸ェチルを添加して室温まで冷却した。 有機層 を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮 した。 得られた粗生成物をエタノール （15 mL) に溶解させ、 これを 2-クロ口- 5- (5-クロ口- 6-ェチルピリミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンズアルデヒド （0.50 g, 1.7 mmol) のエタノール (5 mL) 溶液に添加し、 室温で 7時間攪拌した。反応終了後、 反応混合物を減圧濃縮した後、 得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 6、 No.6- 13) 0.30 g を得た。 実施例 5 9
Figure imgf000121_0001
Ethyl triphenylphosphoranylidene acetate (1.20 g, 3.5 mmol) was added to dilute hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid 0.29 g, distilled water 17 mL), and the mixture was heated to 60 ° C. A solution of Kulamin-T (0.94 g, 4.1 mmol) in water (7 mL) was slowly added thereto, and the mixture was further stirred at 60 ° C for 10 minutes. Ethyl acetate was added thereto and cooled to room temperature. The organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in ethanol (15 mL), and this was dissolved in 2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde ( 0.50 g, 1.7 mmol) in ethanol (5 mL) and stirred at room temperature for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (Table-6, No.6- 13) 0.30 g was obtained. Example 5 9
< trans-プロピル 2-クロ口- 3-[2-ク口口- 5-(5-ク口口- 6-ェチルピリ ミジン- 4-ィ ル) -4-フルオロフェニル]ァクリレート >  <trans-propyl 2-chloro-3- (2-kuguchi-5- (5-kuguchi-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorophenyl] acrylate>
Figure imgf000121_0002
trans-2-ク口口 3-[2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォ 口フエニル]ァクリノレ酸 （0.36g, l.O mmol)、カルボ二ルジィミダゾール (CDI, 0.19 ξ, 1.2 mmol) およびプロピルアルコールをテトラヒドロフラン （7 mL)に溶解さ せ、 攪拌下に 6時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 得られた粗生 成物を中圧力ラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =9： 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 6、 No.6- 14) 0.31 gを得た。 実施例 6 0
Figure imgf000121_0002
trans-2-c mouth mouth 3- [2-chloro-5- (5-cook mouth-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluoro mouth phenyl] acrinoleic acid (0.36 g, lO mmol), carbo Disilimidazole (CDI, 0.19ξ, 1.2 mmol) and propyl alcohol were dissolved in tetrahydrofuran (7 mL), and the mixture was heated under reflux with stirring for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (Table-6, No.6-14) 0.31 g was obtained. Example 6 0
< 2 -クロロ- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル) -4-フルォロベンズアルデヒ ド ォキシム>  <2-Chloro-5- (5-coguchi-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde doxime>
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
2-クロロ- 5-(5-ク口口- 6-メチルビリミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンズアルデヒ ド （1.05 g, 3.5 mmol) のエタノール （10 mL) 溶液に、 ヒ ドロキシアミン塩酸塩 (0.29g, 4.2 mmol) および酢酸ナトリゥム （0.35g, 4.2 mmol) を添加し、 室温で 1 時間攪拌した。 析出した白色結晶を濾過し、 得られた結晶を水およびエタノー ルで洗浄後、 乾燥させ、 標記化合物 （0.41 g)を得た。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた粗生成物を中圧力ラムクロ マトグラフィー（ へキサン ：酢酸ェチル = 9 : 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 7、 No7-l ) 合計 0.80 gを得た。 実施例 6 1 To a solution of 2-chloro-5- (5-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde (1.05 g, 3.5 mmol) in ethanol (10 mL) was added Droxyamine hydrochloride (0.29 g, 4.2 mmol) and sodium acetate (0.35 g, 4.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated white crystals were filtered, and the obtained crystals were washed with water and ethanol and then dried to obtain the title compound (0.41 g). The filtrate was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by medium pressure ram chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (Table -7, No7-l) A total of 0.80 g was obtained. Example 6 1
<ェチル [2-クロロ- 5-(5-クロロ- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロベンジ リデンアミノォキシ]ァセ夕一ト >
Figure imgf000123_0001
へキサンで洗浄した水素化ナトリウム （60%鉱油混合物、 0.05 g， 1.3 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に窒素気流下 2-クロ口- 5-(5-クロ口- 6-ェ チルビリミジン- 4-ィル) -4-フルォロベンズアルデヒ ド ォキシム （0.30 g, 0.95 mmol) を添加し、 室温で 30分間攪拌した。ついでブロモ酢酸ェチル （0.21 g, 1.3 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （1 mL) 溶液を滴下し、 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸で 3回、 飽和 重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃 縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィ一（ へキサン ：酢酸ェ チル = 9 : 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 7、 No.7-3) を 0.13 gを得た。 実施例 6 2 <Ethyl [2-chloro-5- (5-chloro-6-ethylpyrimidin-4-yl) -4-fluorenebenzylideneaminooxy] ase>
Figure imgf000123_0001
A solution of sodium hydride washed with hexane (60% mineral oil mixture, 0.05 g, 1.3 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (5 mL) under a stream of nitrogen under a stream of nitrogen. -6-Ethylvirimidine-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde hydroxyxime (0.30 g, 0.95 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, a solution of ethyl bromoacetate (0.21 g, 1.3 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid three times, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 0.13 g of the title compound (Table-7, No. 7-3). Example 6 2
< 2 -ク口口- 5-(5-ク口口- 6-ェチルビリ ミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンズアルデヒ ド>  <2- Kuguchiguchi-5- (5- Kuguchiguchi-6-ethylfurimidin-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde>
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
25mL のフラスコにて、 5-クロ口- 4- [4-クロ口- 5-([1,3]ジォキソラン- 2-ィル） - 2-フルオロフェニル] -6-ェチルビリミジン （1.00 ξ, 2.9 mmol) のアセ トン （9 mL) -蒸留水 （I mL)混合溶液に p-トルエンスルホン酸 （0.01 g)添力 []し、 加熱還 流下に 10 時間攪拌した。 空冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水つ いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を中圧力ラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル二 8 ： 1 )で精製し、 標記化合物 （表- 8、 No.8-2) 0.65 gを得た。 実施例 6 3 In a 25 mL flask, add 5-chloro-4-4- [4-chloro-5-([1,3] dioxolan-2-yl) -2-fluorophenyl] -6-ethylpyrimidine (1.00 ξ, 2.9 mmol) ) Was added to a mixed solution of acetone (9 mL) -distilled water (I mL) [p], and the mixture was stirred for 10 hours under reflux with heating. After air cooling, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by medium pressure column chromatography (hexane: ethyl acetate 2.8: 1) to obtain 0.65 g of the title compound (Table 8, No. 8-2). Example 6 3
< 2 -クロロ- 5-(5-ク口口- 6-メ トキシピリミジン- 4-ィル） -4-フルォロベンズアルデ ヒド >  <2-Chloro-5- (5-c-mouth-6-methoxypyrimidine-4-yl) -4-fluorobenzaldehyde>
Figure imgf000124_0001
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200mLのフラスコに 4-(4-クロ口- 5-ジブロモメチル -2-フルオロフェニル）-5-ク ロロ- 6-メ トキシピリミジン （5.62 g， 0.013 mmol)およびエタノール （30 mL)を添 加し、 その混合物を 40°Cまで昇温した。 そこに硝酸銀 (4.30 g, 0.025 mmol)の熱 水溶液 （6 mL)を 2分間かけて滴下した。反応終了後、 反応混合物に 1N塩酸を添 加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物の結晶を へキサン-酢酸ェチル混合溶媒 (へキサン ：酢酸ェチル = 10 ： 1)で洗浄し、 目的と する標記化合物 （表- 8、 No.8-3) 2.75 g得た。 実施例 6 4 To a 200 mL flask, add 4- (4-chloro-5-dibromomethyl-2-fluorophenyl) -5-chloro-6-methoxypyrimidine (5.62 g, 0.013 mmol) and ethanol (30 mL). The mixture was heated to 40 ° C. A hot aqueous solution (6 mL) of silver nitrate (4.30 g, 0.025 mmol) was added dropwise thereto over 2 minutes. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals of the crude product were washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 2.75 g of the desired title compound (Table 8, No. 8-3). Was. Example 6 4
く 5-クロ口- 4- [4-クロ口- 5-([1，3]ジォキゾラン- 2-ィル） -2-フルオロフェニル] -6- ェチルビリミジン > C 5-chloro-4- (4-chloro-5-([1,3] dioxolan-2-yl) -2-fluorophenyl] -6-ethylpyrimidine>
Figure imgf000124_0002
300 mLのフラスコにて、 4，5-ジクロ口 -6-ェチルピリミジン （4.10 g, 0.023 mol), 4-クロ口- 5-([1，3]ジォキソラン- 2-ィル） -2-フルオロフェニルホウ酸 （0.030 mol) および炭酸ナト リウム （3.20 g, 0.030 mol) のトルエン （60 mL) - 蒸留水 （30 mL) - ェタノ一ル （15 mL)混合溶媒の溶液にテトラキス （トリフェニルホスフィ ン） パラジウム （2.50 g， 0.0023 mol)を添加し、 窒素気流下、 80°Cにて 5時間攪 拌した。 空冷後、 反応混合物に 1 N塩酸を添加した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ た後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 12： 1 →7： 1 →5： 1)で精製し、 標記化合物 （表- 9、 No.9-2) 7.05 gを得た。 実施例 6 5
Figure imgf000124_0002
In a 300 mL flask, 4,5-dichro-6-ethylpyrimidine (4.10 g, 0.023 mol), 4-chloro-5-([1,3] dioxolan-2-yl) -2- A solution of a mixture of fluorophenylboric acid (0.030 mol) and sodium carbonate (3.20 g, 0.030 mol) in toluene (60 mL)-distilled water (30 mL)-ethanol (15 mL) was mixed with tetrakis (triphenylphosphoric acid). Fin) Palladium (2.50 g, 0.0023 mol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours under a nitrogen stream. After air cooling, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 12: 1 → 7: 1 → 5: 1) to obtain 7.05 g of the title compound (Table 9, No. 9-2). Was. Example 6 5
< 6-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル) -7-フルォ口- 3,4-ジヒドロべンゾ [1,4] ォキサジン- 3(2H)-オン〉  <6- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidin-4-yl) -7-fluor- 3,4-dihydrobenzo [1,4] oxazine-3 (2H) -one>
Figure imgf000125_0001
メカニカルスターラーを設置した 100 mLの 3口フラスコに鉄粉 （l.OOg) 、 酢 酸 （0.5 mL) および水 （2.0 mL)を仕込み、 その混合物を 60°Cに加熱下 20分間攪 拌した後、 N-メチルビ口リジン （10.0 mL) を添加して 80°Cまで昇温した。 そこ にェチル 4-(5-クロ口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -5-フルォ口- 2-二トロフエノ キシアセテート （1.00 g, 2.6 mmol) を 5分間かけてゆつく り添加し、終了後、 80°C にて 3.5時間攪拌した。 反応終了後、 炭酸カリウム水溶液 （2.0g, 5.0 mL水)を添 加し、 室温まで冷却した。 反応混合物をセライ 卜ろ過し、 不溶物を酢酸ェチルお よびァセトンで洗浄した。濾液を分液し、 有機層を水 （3回） ついで飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた結晶を濾 取し、 へキサンで洗浄後減圧乾燥し、 目的とする標記化合物 （表- 10、 No.10-1 ) 0.60 gを得た。 実施例 6 6
Figure imgf000125_0001
Iron powder (l.OOg), acetic acid (0.5 mL) and water (2.0 mL) were charged into a 100 mL three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, and the mixture was stirred at 60 ° C for 20 minutes while heating. Then, N-methylbilysine (10.0 mL) was added, and the temperature was raised to 80 ° C. Ethyl 4- (5-chloro-6-ethylpyrimidine-4-yl) -5-fluoro-2--2-nitrophenoxacetate (1.00 g, 2.6 mmol) was slowly added thereto over 5 minutes. After completion, the mixture was stirred at 80 ° C for 3.5 hours. After the completion of the reaction, an aqueous potassium carbonate solution (2.0 g, 5.0 mL of water) was added, and the mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, and the insolubles were washed with ethyl acetate and acetone. The filtrate was separated, and the organic layer was washed with water (three times) and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals are filtered. The residue was washed with hexane and dried under reduced pressure to obtain 0.60 g of the desired title compound (Table-10, No.10-1). Example 6 6
<6-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -7-フルォ口- 3,4-ジヒドロ- 4-プロパル ギルべンゾ [1,4] ォキサジン- 3(2H)-オン >  <6- (5-c-mouth-6-ethylpyrimidin-4-yl) -7-fluoro- 3,4-dihydro-4-propal gilvenzo [1,4] oxazine-3 (2H)- ON>
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
25mLのフラスコにて、 へキサンで洗浄した水素化ナトリウム （60%鉱油混合 物、 0.08 g, 2.0 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （6 mL) 溶液に 6-(5-クロ口 -6-ェチルピリミジン- 4-ィル) -7-フルォ口- 3，4-ジヒ ドロべンゾ [1，4] ォキサジン- 3(2H)-オン （0.45g, 1.5 mmol) を添加し、 室温で 30分間攪袢した。 ついで臭化ブ 口パルギル （0.21g， 1.8 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液 （1 mL) を滴下 し、 1時間攪拌した。 反応混合物に 1N塩酸を添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ た後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物の結晶を少量の酢酸ェチルとへキサンで 懸濁洗浄した後、 乾燥し、 標記化合物 （表- 10、 No.10-2) 0.40 g得た。 実施例 6 7 In a 25 mL flask, a solution of sodium hydride (60% mineral oil mixture, 0.08 g, 2.0 mmol) in で, Ν-dimethylformamide (6 mL) washed with hexane was added to 6- (5-chloro- 6-Ethylpyrimidin-4-yl) -7-fluoro-3,4-dihydrobenzo [1,4] oxazin-3 (2H) -one (0.45 g, 1.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, a solution of pargyl bromide (0.21 g, 1.8 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals of the crude product were suspended and washed with a small amount of ethyl acetate and hexane, and then dried to obtain 0.40 g of the title compound (Table 10, No. 10-2). Example 6 7
く 5-ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソブロポキシフェニル）-6-ェチルビリミ ジン 1N-ォキシド> C 5-c-mouth 4- (4-c-mouth 2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine 1N-oxide>
< 5-クロ口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-ェチルビリ ミ ジン 3N-ォキシド> <5-clo mouth-4- (4-c-mouth-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine 3N-oxide>
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
5-ク口口- 4-(4-ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-ェチルビリ ミ ジン （0.80g， 2.4 mmol) およびメタクロ口過安息香酸 （0.59 g, 3.3 mmol) のジク ロロメタン溶液 （10.0 mL)を室温で 2日間攪拌した。 飽和重曹水を添加した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をカラム クロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、 5-クロ口- 4-(4-クロ 口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6-ェチルビリミジン 1N-ォキシド (表- 11、 No.11-4) 0.32 g と 5-クロ口- 4-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロポキ シフエ二ル) -6-ェチルピリミジン 3N-ォキシド （表- 11、 No.11-3) 0.10 g を得 た。 5-ku-guchi- 4- (4-ku-guchi-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6-ethylpyrimidine (0.80 g, 2.4 mmol) and metaclo-perbenzoic acid (0.59 g , 3.3 mmol) in dichloromethane (10.0 mL) was stirred at room temperature for 2 days. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl). ) -6-Ethylvirimidine 1N-oxide (Table-11, No.11-4) 0.32 g and 5-chloro-4- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6- 0.10 g of ethyl pyrimidine 3N-oxide (Table 11, No. 11-3) was obtained.
上記実施例のいずれかと同様の方法によって得られる本発明化合物を表一 1〜 表— 1 1に例示する。 また、 それらの物性および NMRスペク トルデータを表一 1 3に示す。 次に、 原料化合物のフエニルホウ酸類の製造法を示す。  The compounds of the present invention obtained by the same method as in any of the above Examples are shown in Tables 11 to 11. Table 13 shows their physical properties and NMR spectrum data. Next, a method for producing phenylboric acids as a raw material compound will be described.
実施例 6 8  Example 6 8
<4 -クロロ- 2-フルォ口- 5-メチルフエニルホウ酸 >  <4-Chloro-2-fluoro-5-methylphenylboric acid>
Figure imgf000127_0002
スターラ一バーおよび温度計を設置した 1 Lの 4口フラスコ中、 窒素気流下、 金属マグネシウム （lO.Og, 0.42 mol)およびヨウ素 （0.0 lg) をテトラヒ ドロフラ ン （150 mL)中で攪拌させることによってマグネシウムを活性化させた。 そこに 5-ブロモ -2-ク口口- 4-フルォロ トルエン （77.0 g, 0.34 mol) のテトラヒドロフラ ン溶液 （50 mL) を 50分間かけて内温を 38-45°Cに保ちながらゆつく り滴下した。 滴下終了後、 室温で 1.5時間攪拌した後、 反応混合物を 5°Cまで冷却した。 そこ にトリメチルホウ酸 （36.0 g， 0.35 mol) のテトラヒドロフラン溶液 （50 mL) を 30分間かけて内温を 7°C以下に保ちながらゆつく り滴下し、滴下終了後、 10-15°C で 1.5時間攪拌した。 そこに 1 N塩酸 （500mL) を内温 20°C以下に保ちながらゆ つく り滴下し、 滴下終了後、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を分液後、 水層 を酢酸ェチルで 2回抽出した。 テトラヒドロフラン層と酢酸ェチルを合わせて有 機層とし、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減 圧濃縮した。 得られた粗生成物の結晶を少量の酢酸ェチルとへキサンで洗浄した 後、 乾燥し、 目的とする標記化合物 （表- 12、 No.12-1) 32.3 gを得た。 実施例 6 9
Figure imgf000127_0002
In a 1-L four-necked flask equipped with a stir bar and a thermometer, tetrahydrofuran was added with metallic magnesium (lO.Og, 0.42 mol) and iodine (0.0 lg) under a nitrogen stream. The magnesium was activated by stirring in toluene (150 mL). Then, a solution of 5-bromo-2-octanol-4-fluorotoluene (77.0 g, 0.34 mol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added slowly over 50 minutes while maintaining the internal temperature at 38-45 ° C. It was dropped. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then cooled to 5 ° C. A solution of trimethylboric acid (36.0 g, 0.35 mol) in tetrahydrofuran (50 mL) was slowly added dropwise over 30 minutes while maintaining the internal temperature at 7 ° C or less. Stir for 1.5 hours. Thereto, 1N hydrochloric acid (500 mL) was slowly added dropwise while maintaining the internal temperature at 20 ° C or lower. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After liquid separation of the reaction mixture, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The tetrahydrofuran layer and ethyl acetate were combined to form an organic layer, which was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crystals of the obtained crude product were washed with a small amount of ethyl acetate and hexane, and then dried to obtain 32.3 g of the desired title compound (Table 12, No. 12-1). Example 6 9
< 4 -クロロ- 5-ジブロモメチル -2-フルオロフェニルホウ酸 >  <4-Chloro-5-dibromomethyl-2-fluorophenylboric acid>
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
500ml の 4 口フラスコにて、 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルフエニルホウ酸 (10.00 g, 0.053 mol), N-ブロモサクシンイミ ド （23.6 g， 0.13 mol)および 2，2'-ァ ゾビス （ィソブチロニトリル） （0.30g)の四塩化炭素溶液を加熱還流下に 8 時間 攪袢した。 空冷後、 析出したサクシンイミ ド濾別し、 これを少量の四塩化炭素で 洗浄し、 濾液を減圧濃縮することによって、 目的とする標記化合物 （表- 12、 No.12) 21.03 sを得た。 実施例 7 0 In a 500 ml four-necked flask, add 4-chloro-2-fluoro-5-methylphenylboronic acid (10.00 g, 0.053 mol), N-bromosuccinimide (23.6 g, 0.13 mol) and 2,2 A solution of '-azobis (isobutyronitrile) (0.30 g) in carbon tetrachloride was stirred for 8 hours while heating under reflux. After air cooling, the precipitated succinimide was separated by filtration, washed with a small amount of carbon tetrachloride, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 21.03 s of the title compound (Table 12, No. 12). Example 7 0
く 2,4-ジフルォ口- 5-二ト口フエニルホウ酸 >
Figure imgf000129_0001
窒素気流下、 -40°Cに冷却した発煙硝酸 （300 mL) 中に 2,4-ジフルオロフェニ ルホウ酸 （19.2 g, 0.12 mol)の結晶を 20分間かけてゆっく り添加し、 終了後、 内 温 -38〜- 33°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 （3500 mL) にゆつく り注ぎ、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物の結晶を少量の酢酸ェ チルとへキサンで洗浄した後、 乾燥し、 目的とする標記化合物 （表- 12、 No.12-3) 20.8 gを得た。 実施例 7 1 2,4-difluoro mouth-5-nitrophenylphenylboric acid>
Figure imgf000129_0001
Crystals of 2,4-difluorophenylboric acid (19.2 g, 0.12 mol) were slowly added to fuming nitric acid (300 mL) cooled to -40 ° C in a nitrogen stream over 20 minutes. The mixture was stirred at an internal temperature of -38 to -33 ° C for 1 hour. The reaction solution was slowly poured into ice water (3500 mL), and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crystals of the obtained crude product were washed with a small amount of ethyl acetate and hexane, and then dried to obtain 20.8 g of the desired title compound (Table 12, No. 12-3). Example 7 1
< 4 -ク口口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシフエニルホウ酸 >  <4- mouth mouth-2-fluoro mouth-5-isopropoxyphenyl boric acid>
Figure imgf000129_0002
金属マグネシウム （632 mg， 26.0 mmol) をテトラヒ ドロフラン 15 mL中で攪 拌し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色の消失を確認した後、 攪拌下、 2-プロ モプロパン（2.95 g, 24.0 mmol)のテ トラヒ ドロフラン 5 mL溶液を反応温度 40°C 以下に保ちながら滴下し、 その後、 内温が 20°Cに下がるまで室温で攪拌した。 ァ イスバスで冷却し、 内温を 6 °C以下に保ちながら 1-ブロモ -4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシベンゼン （5.35 g, 20.0 mmol) のテ トラヒ ドロフラン 10 mL 溶液を 1時間かけてゆつく り滴下した。 滴下終了後、 1時間攪拌した後に、 トリ メチルホウ酸 （2.49 g, 24.0mmol) を 45分間かけてゆつく り滴下した。 1時間攪 拌した後、 1N塩酸 20mLを加え、 反応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これに水を加え、 IN水酸化ナトリウム水溶液を pHが 11になるまで加えた。 加 熱還流後、 褐色で不溶な部分 （下層） を除いた後、 1N塩酸を pHが 4になるまで 加えた。生成した沈殿を濾取し、 少量のへキサンに懸濁させて 60°Cまで加熱し、 室温に冷却した後に結晶を濾取した。 乾燥することにより標記化合物 （表- 12、 No.12-5) 2.03 gを得た。 実施例 7 2
Figure imgf000129_0002
Metallic magnesium (632 mg, 26.0 mmol) was stirred in 15 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After confirming the disappearance of the iodine color, a solution of 2-bromopropane (2.95 g, 24.0 mmol) in 5 mL of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring while maintaining the reaction temperature at 40 ° C or lower. Stirred at room temperature until cooled to ° C. Cool in an ice bath, and maintain the internal temperature at 6 ° C or less, and add 10 mL of 1-bromo-4-chloro- 2-fluoro-5-isopropoxybenzene (5.35 g, 20.0 mmol) in tetrahydrofuran. The solution was slowly added dropwise over 1 hour. After the addition was completed, the mixture was stirred for 1 hour, and then trimethyl boric acid (2.49 g, 24.0 mmol) was slowly added dropwise over 45 minutes. After stirring for 1 hour, 20 mL of 1N hydrochloric acid was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Water was added thereto, and an aqueous solution of sodium hydroxide IN was added until the pH reached 11. After heating to reflux, the brown insoluble portion (lower layer) was removed, and 1N hydrochloric acid was added until the pH reached 4. The resulting precipitate was collected by filtration, suspended in a small amount of hexane, heated to 60 ° C, cooled to room temperature, and the crystals were collected by filtration. By drying, 2.03 g of the title compound (Table-12, No.12-5) was obtained. Example 7 2
く 2，4-ジクロ口- 5-ィソプロポキシフエニルホウ酸 > 2,4-dichloro-5-isopropoxyphenylborate>
Figure imgf000130_0001
金属マグネシウム （2.21g， 90.9 mmol) をテトラヒ ドロフラン 55 mL中で攪拌 し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色の消失を確認した後、 攪拌下、 2-ブロモ プロパン（10.3 g, 83.9 mmol) のテトラヒドロフラン 20 mL溶液を反応温度 40°C 以下に保ちながら滴下し、 その後、 内温が 25°Cに下がるまで室温で攪拌した。 ァ イスバスで冷却し、 内温を 10°C以下に保ちながら 1,3-ジクロロ- 6-ョード -4-イソ プロポキシベンゼン （23.1 g, 69.9 mmol) のテトラヒドロフラン 35 mL溶液を ゆつく り滴下した。 滴下終了後、 室温まで昇温し、 1 時間攪拌した後、 トリメチ ルホウ酸 （8.71 g, 83.9mmol) をゆっく り滴下した。 1時間攪拌した後、 1N塩酸 70mLを加え、 反応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機 層をあわせて飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル = 1 ： 1 ) により精製し、 標記化合物 （表- 12、 No.12-6) 6.17 gを得た c 実施例 7 3
Figure imgf000130_0001
Metallic magnesium (2.21 g, 90.9 mmol) was stirred in 55 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After confirming the disappearance of the iodine color, a solution of 2-bromopropane (10.3 g, 83.9 mmol) in 20 mL of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring while maintaining the reaction temperature at 40 ° C or lower. The mixture was stirred at room temperature until the temperature fell. The mixture was cooled in an ice bath, and a solution of 1,3-dichloro-6-iodo-4-isopropoxybenzene (23.1 g, 69.9 mmol) in 35 mL of tetrahydrofuran was slowly added dropwise while keeping the internal temperature at 10 ° C or less. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour, and then trimethylboric acid (8.71 g, 83.9 mmol) was slowly added dropwise. After stirring for 1 hour, 70 mL of 1N hydrochloric acid was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 6.17 g of the title compound (Table 12, No. 12-6). C Example 73
< 4 -クロロ- 2-フルォ口- 5-メチルチオフエニルホウ酸の合成 >
Figure imgf000131_0001
金属マグネシウム（1.97g, 81.0mmol)をテトラヒ ドロフラン 45mL中で攪拌し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色の消失を確認した後、 攪拌下、 2-ブロモプロ パン（9.20g, 74.8mmol)のテトラヒドロフラン 15mL溶液を反応温度 40°C以下に 保ちながら滴下し、 その後、 内温が 25°Cに下がるまで室温で攪拌した。 アイスバ スで冷却し、 内温を 10°C以下に保ちながら 2-クロ口- 4-フルォ口- 5-ョードフエ二 ル=メチルニスルフィ ド（18.86g, 62.34mmol)のテトラヒドロフラン 30mL溶液 をゆつく り滴下した。 滴下終了後、 室温まで昇温し、 2 時間攪拌した後、 氷冷下 トリメチルホウ酸 (7.77g， 74.81mmol)をゆつく り滴下した。 室温まで昇温し、 1 時間攪拌した後、 1N塩酸 60mLを加え、 反応をクェンチした。 分液後、 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層をあわせて飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル =1: 1)により精製し、 標記化合物 （表- 12、 No.12-7) 7.16gを得た。 実施例 7 4 <Synthesis of 4-Chloro-2-fluoro-5-methylthiophenenylboric acid>
Figure imgf000131_0001
Metal magnesium (1.97 g, 81.0 mmol) was stirred in 45 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After confirming the disappearance of the iodine color, a solution of 2-bromopropane (9.20 g, 74.8 mmol) in 15 mL of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring while maintaining the reaction temperature at 40 ° C or lower, and then the internal temperature was lowered to 25 ° C. Stir at room temperature until lowered. Cool with an ice bath and leave a 30 mL solution of 2-chloro-4--4-fluoro-5-methylphenyl sulfide (18.86 g, 62.34 mmol) in tetrahydrofuran while keeping the internal temperature below 10 ° C. Dripped. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Then, trimethyl boric acid (7.77 g, 74.81 mmol) was slowly added dropwise under ice cooling. After the temperature was raised to room temperature and stirred for 1 hour, 60 mL of 1N hydrochloric acid was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 7.16 g of the title compound (Table 12, No. 12-7). Example 7 4
< 5-カルボキシ -4-クロロ- 2-フルオロフェニルホウ酸 >  <5-carboxy-4-chloro-2-fluorophenylboric acid>
Figure imgf000131_0002
メカニカルスターラーおよび温度計を設置した 1 Lの 3口フラスコに水酸化ナ トリゥム水溶液 （4.3 g の水酸化ナトリウムと 290 mLの水より調製） ついで 4- クロ口- 2-フルォロ 5-メチルフエニルホウ酸 （10.00g， 0.053 mol) を添加し、 35°C まで昇温した。攪拌下、過マンガン酸カリウム （18.50 g， 0.12 mol) の水溶液 （220 mL)を 1.5時間かけて内温を 35-40°Cに保ちながらゆつく り滴下した。 滴下終了 後、 さらに 50°Cで 3時間攪拌した。 反応液にエタノール （3 mL) を添加して 30 分間攪拌し、 過剰の過マンガン酸カリウムを分解した。 反応混合物を室温まで冷 却した後、 不溶物を濾別し、 不溶物を水で洗浄した。 得られた濾液を約 300 mL になるまで減圧濃縮した後、 攪拌下、 濃塩酸 （18.0 mL) をゆつく り滴下し、 1時 間静置後、 更に冷蔵庫で 1晚静置した。 析出した白色結晶を濾取し、 得られた結 晶を少量の水で洗浄、 減圧乾燥し、 標記化合物 （表- 12、 No.12-11) 7.60 g を得 た。 実施例 7 5
Figure imgf000131_0002
An aqueous sodium hydroxide solution (prepared from 4.3 g of sodium hydroxide and 290 mL of water) was placed in a 1-L three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, followed by 4-chloro-2-fluoro-5-methylphenylborane. Acid (10.00 g, 0.053 mol) was added and the temperature was raised to 35 ° C. Under stirring, an aqueous solution of potassium permanganate (18.50 g, 0.12 mol) (220 mL) was slowly added dropwise over 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 35-40 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at 50 ° C for 3 hours. Ethanol (3 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes to decompose excess potassium permanganate. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were filtered off and the insolubles were washed with water. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to about 300 mL, and concentrated hydrochloric acid (18.0 mL) was slowly added dropwise with stirring, allowed to stand for 1 hour, and further left still in a refrigerator for 1 hour. The precipitated white crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with a small amount of water and dried under reduced pressure to obtain 7.60 g of the title compound (Table 12, No. 12-11). Example 7 5
<4 -クロロ- 5-ェトシカルボニル -2-フルオロフェニルホウ酸〉  <4-Chloro-5-ethoxycarbonyl-2-fluorophenylboric acid>
Figure imgf000132_0001
エタノール （20.0 mL)に濃硫酸 (3.30 g) を滴加し、 ついで 5-カルボキシ -4-ク ロロ- 2-フルオロフ工ニルホウ酸 （3.30g， 0.015 irnnol) を添加し、 攪拌下に 6時間 加熱還流した。 室温まで冷却した後、 反応混合物を氷水 （200 mL) にゆつく り注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 得られた有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮し、 標記化合物 （表- 12、 No.12) 3.09 gを得た。 実施例 7 6
Figure imgf000132_0001
Concentrated sulfuric acid (3.30 g) was added dropwise to ethanol (20.0 mL), and then 5-carboxy-4-chloro-2-fluorofuranyl boric acid (3.30 g, 0.015 irnnol) was added. The mixture was heated with stirring for 6 hours. Refluxed. After cooling to room temperature, the reaction mixture was slowly poured into ice water (200 mL), and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.09 g of the title compound (Table 12, No. 12). Example 7 6
< 4 -クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシカルボニルフエニルホウ酸 >  <4-Chloro-2-fluoro-5-isopropoxycarbonylphenylboronic acid>
Figure imgf000132_0002
5-カルボキシ -4-クロ口- 2-フルオロフェニルホウ酸 （3.00g, 0.014 mmol)、 イソ プロパノール （15.0 mL)および濃硫酸 （1.50 g) の混合物を攪拌下 4時間加熱還流 した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和重曹水を添加して反応を終了させた後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を 1N塩酸ついで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥させた後、 減圧濃縮し、 標記化合物 （表- 12、 No.12- 14) 2.06 gを得た。 実施例 7 7
Figure imgf000132_0002
A mixture of 5-carboxy-4-chloro-2-fluorophenylboric acid (3.00 g, 0.014 mmol), isopropanol (15.0 mL) and concentrated sulfuric acid (1.50 g) was heated under reflux with stirring for 4 hours. After cooling to room temperature, a saturated sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 2.06 g of the title compound (Table-12, No.12-14). Example 7 7
く 4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ホルミルフエニルホウ酸 > 4-chloro-2-fluoro-5-formylphenylboronic acid>
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
500mlの 4口フラスコ中で、 粗な 5-ジブロモメチル -4-クロロ- 2-フルオロフェ ニルホウ酸 （21.03 g) のテトラヒドロフラン （200 mL) 溶液に 2N炭酸力リウム 水溶液 （55 mL) を添加し、 室温で 12時間攪拌した後、 一晩放置した。 反応混合 物に 1 N塩酸 （200 mL) を添加して反応を終了させ、 酢酸ェチルで抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧 濃縮した。得られた粗生成物をクロ口ホルムで懸濁洗浄し、 標記化合物 （表- 12、 No.12- 15 ) 6.14 gを得た。 実施例 7 8 In a 500 ml four-necked flask, to a solution of crude 5-dibromomethyl-4-chloro-2-fluorophenylboronic acid (21.03 g) in tetrahydrofuran (200 mL) was added a 2N aqueous solution of potassium carbonate (55 mL). After stirring for 12 hours, the mixture was left overnight. The reaction mixture was quenched with 1N hydrochloric acid (200 mL) and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was washed by suspension in a black hole form to give 6.14 g of the title compound (Table-12, No.12-15). Example 7 8
く 4-クロロ- 5-([1，3]ジォキソラン- 2-ィル) -2-フルオロフェニルホウ酸〉 4-Chloro-5-([1,3] dioxolan-2-yl) -2-fluorophenylboric acid>
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000133_0002
300mlのフラスコ中、 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ホルミルフエニルホウ酸 (6. 14 g, 0.030 mol) s エチレングリコール （3.77 g， 0.061 mol) 、 および p-トルエンスル ホン酸 （0.10 g) のトルエン （100 mL) 溶液を加熱還流下、ディ一ンスターク管を 用いて生成する水を留去しながら 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物 を減圧濃縮し、 標記化合物 （表- 12、 No.12-16) 7.40 gを得た。 In a 300 ml flask, 4-chloro-2-fluoro-5-formylphenylboronic acid (6.14 g, 0.030 mol) s Ethylene glycol (3.77 g, 0.061 mol) and a solution of p-toluenesulfonic acid (0.10 g) in toluene (100 mL) are heated to reflux, and the water generated is distilled off using a Dinner Stark tube. While stirring for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 7.40 g of the title compound (Table 12, No. 12-16).
上記実施例のいずれかによつて得られる本発明化合物を表一 1 2に例示する。 また、 それらの物性、 および NMRスペクトルデ一夕を表— 1 3に示す。 さらに上記した 5-置換- 2,4-ジハ口フエニルホウ酸以外の原料化合物の製造法 を参考例として示す。  The compounds of the present invention obtained by any of the above Examples are exemplified in Table 1-12. In addition, Table 13 shows their physical properties and NMR spectrum data. Further, a method for producing a starting compound other than the above-mentioned 5-substituted-2,4-dihaphenylphenylboric acid will be described as a reference example.
参考例 1  Reference example 1
<4 -ク口口- 2-フルオロフェニルホウ酸〉  <4-co-mouth 2-fluorophenylboric acid>
Figure imgf000134_0001
金属マグネシウム （272 mg, 11 mmol) をテトラヒ ドロフラン 9 mL中で攪拌 し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色が消失した後、 これに 1-ブロモ -4-クロ口 -2-フルォロベンゼン （2.10 g, lO.Ommol) のテ卜ラヒドロフラン 6 mL溶液を、 系内の温度を 45°C以下に保ちながら 20分かけてゆつく り滴下し、 滴下終了後、 室温で 2時間攪拌した。 撹拌下、 生成したグリニャール試薬のテトラヒ ドロフラ ン溶液を 0°Cに冷却したトリメチルホウ酸 （1.04 g, lO.Ommol) のテトラヒドロ フラン 10 mL溶液にゆつく り滴下した。 30分間攪拌した後、 1N塩酸 10 mLを 加えて反応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わ せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 これに水を加え、 1N 水 酸化ナトリゥム水溶液を pHが 11になるまで加えた。加熱還流後、 1N塩酸を pH が 4 になるまで加えた。 生成した沈殿を濾取し、 少量のへキサンに懸濁させて 60°Cまで加熱し、 室温に冷却した後に結晶を濾取した。 乾燥することにより標記 化合物 627 mgを得た。 この化合物の分析値は次の通りであった。 Ή NMR (CDCI3) ：
Figure imgf000134_0001
Metal magnesium (272 mg, 11 mmol) was stirred in 9 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After the color of iodine disappeared, a solution of 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene (2.10 g, lO.Ommol) in 6 mL of tetrahydrofuran was added thereto, and the temperature in the system was kept at 45 ° C or less. The mixture was slowly added dropwise over 20 minutes while stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under stirring, a solution of the resulting Grignard reagent in tetrahydrofuran was slowly added dropwise to a solution of trimethyl boric acid (1.04 g, 1.0 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 10 mL of 1N hydrochloric acid was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Water was added thereto, and a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added until the pH reached 11. After heating under reflux, 1N hydrochloric acid was added until the pH reached 4. The resulting precipitate was collected by filtration, suspended in a small amount of hexane, heated to 60 ° C, cooled to room temperature, and the crystals were collected by filtration. Drying yielded 627 mg of the title compound. The analytical values of this compound were as follows. Ή NMR (CDCI3):
5.03 (d, 2H), 7.15 (dd， 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.78 (t like, 1H).  5.03 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.78 (t like, 1H).
参考例 2  Reference example 2
< 1 -クロロ- 3-フルォロ -4-トリブチルス夕ンニルベンゼン〉  <1-Chloro-3-fluoro-4-tributylsuccinylbenzene>
Figure imgf000135_0001
金属マグネシウム （267 mg, 11 mmol) をテトラヒドロフラン 9 mL中で攪拌 し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色が消失した後、 これに 1-ブロモ -4-クロ口 -2-フルォロベンゼン （2.09 g， 10.0 mmol) のテトラヒドロフラン 6 mL溶液を、 系内の温度を 42°C以下に保ちながら 20分かけてゆつく り滴下し、 滴下終了後、 室温で 1.5時間攪拌した。 撹拌下、 生成したグリニャール試薬のテトラヒドロフ ラン溶液をトリブチルチンクロライ ド （3.42 g， 10.0 mmol) のテトラヒ ドロフラ ン 15 mL溶液にゆっく り滴下した。 1.5時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えて反応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン）により精製し、 標記化合物 2.61 gを得た。 この 化合物の分析値は次の通りであった。
Figure imgf000135_0001
Metal magnesium (267 mg, 11 mmol) was stirred in 9 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After the iodine color disappeared, a solution of 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene (2.09 g, 10.0 mmol) in 6 mL of tetrahydrofuran was added to the solution for 20 minutes while maintaining the temperature in the system at 42 ° C or lower. The mixture was slowly added dropwise, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Under stirring, the resulting Grignard reagent in tetrahydrofuran was slowly added dropwise to a solution of tributyltin chloride (3.42 g, 10.0 mmol) in 15 mL of tetrahydrofuran. After stirring for 1.5 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane) gave 2.61 g of the title compound. The analytical values of this compound were as follows.
XH NMR (CDClg) ： XH NMR (CDClg):
0.88 (t， 9H), 1.10 (t， 6H), 1.29 (sextet, 6H), 1.40- 1.64 (m, 6H), 7.02 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.29 (dd, IH).  0.88 (t, 9H), 1.10 (t, 6H), 1.29 (sextet, 6H), 1.40- 1.64 (m, 6H), 7.02 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.29 (dd, IH) .
参考例 3  Reference example 3
< 1 -クロロ- 3-フルォ口- 5-ィソプロポキシ -4-トリブチルス夕ンニルベンゼン >  <1-Chloro-3-fluoro-5-isopropoxy-4-tributylsenylbenzene>
Figure imgf000135_0002
金属マグネシウム （365 mg, 15 mmol) をテトラヒドロフラン 9 mL中で攪拌 し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色が消失した後、 これに 1-ブロモ -4-クロ口 -2-フルォ口- 5-イソプロポキシベンゼン （2.69 g, 10.0 mmol) および 1,2-ジブ口 モェ夕ン （0.17 mL, 2.0 mmol) のテトラヒドロフラン 6 mL溶液を、 系内の温度 を 37°C以下に保ちながら 1時間かけてゆつく り滴下し、 滴下終了後、 室温で 1.5 時間攪拌した。 撹拌下、 生成したグリニャール試薬のテトラヒ ドロフラン溶液を トリブチルチンクロライ ド （3.44 g, 10.0 mmol) のテトラヒドロフラン 15 mL 溶液にゆつく り滴下した。 2 時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて反応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせ て無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン）により精製し、 標記化合物 2.59 gを得た。 この化合物の分 析値は次の通りであった。
Figure imgf000135_0002
Metal magnesium (365 mg, 15 mmol) was stirred in 9 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After the color of the iodine had disappeared, it was added to 1-bromo-4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxybenzene (2.69 g, 10.0 mmol) and 1,2-dibutene (0.17 mL, 2.0 mmol) in 6 mL of tetrahydrofuran was slowly added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature inside the system at 37 ° C or lower. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Under stirring, the resulting Grignard reagent in tetrahydrofuran was slowly added dropwise to a solution of tributyltin chloride (3.44 g, 10.0 mmol) in 15 mL of tetrahydrofuran. After stirring for 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to quench the reaction. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (hexane) gave 2.59 g of the title compound. The analysis values of this compound were as follows.
¾ NMR (CDC13) ： ¾ NMR (CDC1 3):
0.89 (t, 9H), 1.11 (t, 6H)， 1.22-1.40 (m, 12H)， 1.40- 1.66 (m, 6H), 4.44 (septet, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).  0.89 (t, 9H), 1.11 (t, 6H), 1.22-1.40 (m, 12H), 1.40-1.66 (m, 6H), 4.44 (septet, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
参考例 4  Reference example 4
< 4 -ク口口- 3-ィソプロポキシフエニルホウ酸 >  <4-c-mouth- 3-isopropoxyphenyl boric acid>
Figure imgf000136_0001
金属マグネシウム （2.67g, 110 mmol) をテトラヒドロフラン 60 mL中で攪拌 し、 少量のヨウ素を加えた。 ヨウ素の色が消失した後、 これに 2-ブロモプロパン ( 12.5 g, 101 mmol) のテトラヒ ドロフラン 20 mL溶液を反応系内を 40°C以下 に保ちながら滴下し、 系内温度が 25°Cに下がるまで室温で攪拌した。 アイスバス で冷却し、 内温を 10°C以下に保ちながら 1-クロ口- 4-ョード -3-イソプロポキシベ ンゼン （25.0 g, 84.4 mmol) のテトラヒ ドロフラン 40 mL溶液を撹拌下にゆつ く り滴下し、 滴下終了後、 40°Cまで昇温し、 1時間攪拌した。 撹拌下、 生成した グリニャール試薬のテトラヒ ドロフラン溶液中に ト リメチルホウ酸 （10.5 g, lOlmmol) をゆっく り滴下した。 1時間攪拌した後、 1N塩酸 80mLを加えて反 応をクェンチした。 分液後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて飽和 重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下に濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 )により精製し、 標記化合物 0.48 gを得た。 この化合物の分析値は次の 通りであった。
Figure imgf000136_0001
Metal magnesium (2.67 g, 110 mmol) was stirred in 60 mL of tetrahydrofuran, and a small amount of iodine was added. After the iodine color disappeared, a solution of 2-bromopropane (12.5 g, 101 mmol) in 20 mL of tetrahydrofuran was added dropwise while keeping the temperature of the reaction system below 40 ° C, and the temperature of the system was raised to 25 ° C. Stir at room temperature until lowered. While cooling in an ice bath, keep a 40 ° C solution of 1-chloro-4--4-odo-3-isopropoxybenzene (25.0 g, 84.4 mmol) in 40 mL of tetrahydrofuran while keeping the internal temperature below 10 ° C. After the dropwise addition, the temperature was raised to 40 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Formed under stirring Trimethyl boric acid (10.5 g, lOlmmol) was slowly added dropwise to a Grignard reagent in tetrahydrofuran. After stirring for 1 hour, the reaction was quenched by adding 80 mL of 1N hydrochloric acid. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 0.48 g of the title compound. The analytical values of this compound were as follows.
Ή NMR (CDC13) ： Ή NMR (CDC1 3):
1.47 (d， 6H), 4.71 (septet, IH), 7.51 (d, 1H)， 7.71 (d, IH), 7.73 (s, IH), OH検出 できず。  1.47 (d, 6H), 4.71 (septet, IH), 7.51 (d, 1H), 7.71 (d, IH), 7.73 (s, IH), OH could not be detected.
参考例 5  Reference example 5
く 5-クロロ- 6-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-ィソプロボキシフェニル）-6- (トリメチルシ リルェチニル）ピリミジン〉 5-chloro-6- (4-chloro-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -6- (trimethylsilylethynyl) pyrimidine>
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
50mL のフラスコ中、 4, 5-ジクロロ- 6-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ィソプロポキシ フエニル）ピリミジン （1.50 g, 4.5 mmol)、 ヨウ化銅 （0.26g, 1.4 mmol)、 および ェチニルトリメチルシラン （0.53g, 5.4 mmol) のトリェチルァミン （15 mL) 溶 液にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0.26g, 0.22 mmol)を添 加し、 窒素気流下に 6時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をろ過し残渣を酢酸ェ チルで洗浄して、 濾液を減圧濃縮した。 得られた粗生成物をフラッシュカラムク 口マトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 12： 1)で精製し、 標記化合物 1.18 g を得た。 この化合物の分析値は次の通りであった。  In a 50 mL flask, 4,5-dichloro-6- (4-chloro-2-2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) pyrimidine (1.50 g, 4.5 mmol), copper iodide (0.26 g, 1.4 mmol), and Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.26 g, 0.22 mmol) was added to a solution of ethynyltrimethylsilane (0.53 g, 5.4 mmol) in triethylamine (15 mL), and the mixture was stirred for 6 hours under a nitrogen stream. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the residue was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 12: 1) to obtain 1.18 g of the title compound. The analytical values of this compound were as follows.
Ή NMR (CDC13) ： Ή NMR (CDC1 3):
0.32 (s, 9H), 1.39 (d, 6H), 4.53 (septet, IH), 7.02 (d, IH), 7.26 (d, IH), 9.07 (s, 1H). 0.32 (s, 9H), 1.39 (d, 6H), 4.53 (septet, IH), 7.02 (d, IH), 7.26 (d, IH), 9.07 (s, 1H).
参考例 6  Reference example 6
<ェチル [4-(5-ク口口- 6-ェチルビリミジン- 4-ィル） -5-フルォ口- 2-二トロフエノ キシ]アセテート >  <Ethyl [4- (5-H-mouth-6-Ethylvirimidine-4-yl) -5-Fluoro-2--2-nitrophenoxy] acetate>
Figure imgf000138_0001
へキサンで洗浄した水素化ナトリウム （60%鉱油混合物、 0.26 g， 6.5 mmol) の テトラヒドロフラン （12 mL) 懸濁液を 0°Cに冷却し、 撹拌下、 ェチル グリコラ ―ト （0.62 g, 6.0 mmol) のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液をゆつく り滴下し、 終了後更に 30 分間攪拌した。 撹拌下、 5-クロ口- 4-ェチル -6-(2，4-ジフルォ口- 5- ニトロフエニル）ピリミジン （1.50 g, 5.0 mmol) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液を系内温度 0-5°Cに保ちつつゆつく り滴下し、終了後更に 0-5°Cで 2時間攪拌 した。 反応混合物に 1N塩酸水溶液を添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得ら れた粗生成物をフラッシユカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 4： 1)で精製し、 標記化合物 1.17 gを得た。 この化合物の分析値は次の通りであ つた。
Figure imgf000138_0001
A suspension of sodium hydride (60% mineral oil mixture, 0.26 g, 6.5 mmol) in hexane washed with tetrahydrofuran (12 mL) was cooled to 0 ° C, and ethyl ethyl glycolate (0.62 g, 6.0 mmol) was stirred. )) In tetrahydrofuran (3 mL) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes after completion. Under stirring, a solution of 5-chloro-4--4-ethyl-6- (2,4-difluoro-5-nitrophenyl) pyrimidine (1.50 g, 5.0 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was heated to a system temperature of 0-5 ° C. The mixture was slowly dropped while maintaining the temperature, and further stirred at 0-5 ° C for 2 hours. A 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 1.17 g of the title compound. The analytical values of this compound were as follows.
Ή NMR (CDC13) ： Ή NMR (CDC1 3):
1.33 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.05 (q， 2H), 4.31 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, 1H)， 8.20 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). 表— 1
Figure imgf000139_0001
1.33 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 4.31 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). table 1
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
表- 2 (続き）
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Table-2 (continued)
Figure imgf000144_0001
化合物 No. R1 R2 X Y Z A2 R6 Compound No.R 1 R 2 XYZA 2 R 6
2-93 CI H CI F CI 0 ト C3H7 2-93 CI H CI F CI 0 G C 3 H 7
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
表 - 4 (続き:
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000148_0001
Table 4 (continued:
Figure imgf000149_0001
化合物 No R1 R2 X Y z w1 R' Compound No R 1 R 2 XY zw 1 R '
4-24 ^2 H' 'p5 H CI F CI 0 CH(CH3)C≡CH4-24 ^ 2 H '' p5 H CI F CI 0 CH (CH 3 ) C≡CH
4-25 ^2, "5 H CI F CI 〇 CH2Ph4-25 ^ 2, "5 H CI F CI 〇 CH 2 Ph
4-26 2" '5 H CI F CI 0 し 4-26 2 "'5 H CI F CI 0
4-27 2 '5 H CI F CI 0 C(CH,),CO,CH, 4-27 2 '5 H CI F CI 0 C (CH,), CO, CH,
4-28 '5 H CI F ci 0 C(CH,),CO C,Hc4-28 '5 H CI F ci 0 C (CH,), CO C, Hc
4-29 2' '5 H CI F CI 0 C(CH,) CO,CH CH=CH4-29 2 '' 5 H CI F CI 0 C (CH,) CO, CH CH = CH
4-30 2ι '5 H CI F CI NH /-C 3,H1 ',74-30 2 ι '5 H CI F CI NH / -C 3, H 1 ', 7
4-31 H CI F CI NH C(CH3,),CO,C,Hc c4-31 H CI F CI NH C (CH3,), CO, C, Hc c
4-32 21 '5 H CI F CI 2i 54-32 2 1 '5 H CI F CI 2 i 5
4-33 2ι '5 H CI F CI s 4-33 2 ι '5 H CI F CI s
4-34 H CI F Br o H  4-34 H CI F Br o H
4-35 2 H· 'e5 H CI F Br o 3  4-35 2 H'e5 H CI F Br o 3
4 36 21 '5 H CI F Br o 2' '54 36 2 1 '5 H CI F Br o 2''5
4-37
Figure imgf000149_0002
H CI F Br 0 /-C 3,H774-37
Figure imgf000149_0002
H CI F Br 0 / -C 3, H 7 7
4-38 n-C3H7 H CI F CI 〇 H 4-38 nC 3 H 7 H CI F CI 〇 H
4-39 n-C3H7 H CI F CI 〇 CH3 4-39 nC 3 H 7 H CI F CI 〇 CH 3
4-40 n-C3H7 H CI F CI 0 C2H5 4-40 nC 3 H 7 H CI F CI 0 C 2 H 5
4-41 n-C3H7 H CI F CI 0 n~C3H7 4-41 nC 3 H 7 H CI F CI 0 n ~ C 3 H 7
4-42 ^C3H7 H CI F CI 0 ト C3H7 4-42 ^ C 3 H 7 H CI F CI 0 G C 3 H 7
4-43 ^C3H7 H CI F CI 0 "-C4H9 4-43 ^ C 3 H 7 H CI F CI 0 "-C 4 H 9
4-44 ^C3H7 H CI F Br 0 CH3 4-44 ^ C 3 H 7 H CI F Br 0 CH 3
4-45 n-C3H7 H CI F Br 0 /- C3H7 4-45 nC 3 H 7 H CI F Br 0 /-C 3 H 7
4-46 CH2=CH H CI F CI 0 C3H7 表 - 4 (続き）
Figure imgf000150_0001
4-46 CH 2 = CH H CI F CI 0 C 3 H 7 Table 4 (continued)
Figure imgf000150_0001
ノ "1レ R2 No "1 R2
じロマク JINO. κ X Y 7 w1 Jiromak JINO. Κ XY 7 w 1
4-47 HC≡C H CI F CI 0 /-C3H7 4-47 HC≡CH CI F CI 0 / -C 3 H 7
4-48 CH3CHBr- H CI F CI 0 ト C3H7 4-48 CH 3 CHBr- H CI F CI 0 G C 3 H 7
4-49 CH30 H CI F CI 0 -C3H7 4-49 CH 3 0 H CI F CI 0 -C 3 H 7
4-50 CH30 H CI F CI 0 C(CH3)2C02CH3 4-50 CH 3 0 H CI F CI 0 C (CH 3 ) 2 C0 2 CH 3
4-51 CH3O H CI F CI 0 C(CH3)2C02C2H5 4-51 CH3O H CI F CI 0 C (CH 3 ) 2 C0 2 C 2 H 5
4-52 CH30 H CI F CI 0 C(CH3)2C02CH2CH=CH2 4-52 CH 3 0 H CI F CI 0 C (CH 3 ) 2 C0 2 CH 2 CH = CH 2
4-53 CF3CH20 H CI F CI 0 /-C3H7 4-53 CF 3 CH 2 0 H CI F CI 0 / -C 3 H 7
4-54 C2H502CCH20 H CI F CI 0 -C3H7 4-54 C 2 H 5 0 2 CCH 2 0 H CI F CI 0 -C 3 H 7
4-55 CI H CI F CI 0 CH3 4-55 CI H CI F CI 0 CH 3
4-56 CI H CI F CI 0 -C3H7 4-56 CI H CI F CI 0 -C 3 H 7
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
化合物 No. R' R2 X Y z R13 R14 W R10 Compound No. R 'R 2 XY z R 13 R 14 WR 10
5-1 C2H5 H CI F CI H H 0 C2H5 5-1 C 2 H 5 H CI F CI HH 0 C 2 H 5
5-2 C2H5 H CI F CI H CH3 0 C2H5 5-2 C 2 H 5 H CI F CI H CH 3 0 C 2 H 5
5-3 C2H5 H CI F CI H CI 0 C2HS 5-3 C 2 H 5 H CI F CI H CI 0 C 2 H S
5-4 CH30 H CI F CI H CI 0 C2H5 5-4 CH 3 0 H CI F CI H CI 0 C 2 H 5
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
22 twenty two
表- 7
Figure imgf000153_0001
Table-7
Figure imgf000153_0001
化合物 No. R1 R2 X Y Z R6 R'5 Compound No.R 1 R 2 XYZR 6 R ' 5
7-1 C2H5 H CI F CI H H7-1 C 2 H 5 H CI F CI HH
7-2 C2H5 H CI F CI CH2C≡CH H7-2 C 2 H 5 H CI F CI CH 2 C≡CH H
7-3 C2H5 H CI F CI CH2CO2C2H5 H 7-3 C 2 H 5 H CI F CI CH2CO2C2H5 H
表- 8
Figure imgf000154_0001
Table-8
Figure imgf000154_0001
化合物 No. R' R2 X Y Z R'5 TCompound No. R 'R 2 XYZ R' 5 T
8-1 CH3 H CI F CI H 08-1 CH 3 H CI F CI H 0
8-2 C2H5 H CI F CI H 08-2 C 2 H 5 H CI F CI H 0
8-3 CH30 H CI F CI H 08-3 CH 3 0 H CI F CI H 0
8-4 HO H CI F CI H 08-4 HO H CI F CI H 0
8-5 CI H CI F CI H 0 8-5 CI H CI F CI H 0
(- 0ΖΗ ΖΗ30 -) HO D 10 H SHZ0 Z-6 (- 0 Ζ Η Ζ Η30 - ) HO D 10 H S H Z 0 Z-6
(-0'HOzHOO-)HO ID 10 H εΗ0 L-6 (-0'HO z HOO-) HO ID 10 H ε Η0 L-6
Z 人 X iH  Z people X iH
6—拏
Figure imgf000155_0001
6—Halla
Figure imgf000155_0001
zzrso/oodf/i3d £17801/10 OAV 表— 10zzrso / oodf / i3d £ 17801/10 OAV Table—10
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
化合物 No. R' R2 Y Z u n R6 Compound No. R 'R 2 YZ un R 6
10-1 C2H5 H F CI 0 1 H10-1 C 2 H 5 HF CI 0 1 H
10 - 2 C2H5 H F CI o 1 CH2C≡CH 10-2 C 2 H 5 HF CI o 1 CH 2 C≡CH
表一 11
Figure imgf000157_0001
Table 11
Figure imgf000157_0001
化合物 No. R1 R2 X Y Z j k A2 R6 Compound No.R 1 R 2 XYZ jk A 2 R 6
11一 1 CH3 H CI F CI 1 0 0 -C3H7 n-2 CH3 H CI F CI 0 1 0 "C3H7 11 1 1 CH 3 H CI F CI 10 0 -C 3 H 7 n-2 CH 3 H CI F CI 0 1 0 "C 3 H 7
11-3 2n5 H CI F CI 1 0 0 -C3H7 11-3 2 n 5 H CI F CI 1 0 0 -C 3 H 7
11-4 C2H5 H CI F CI 0 1 0 -C3H7 11-4 C 2 H 5 H CI F CI 0 1 0 -C 3 H 7
表— 12
Figure imgf000158_0001
Table—12
Figure imgf000158_0001
γΐ  γΐ
匚。寸ク J INO. Y' Rl6 R17 Chan. J INO. Y 'Rl6 R 17
T 2-1 CI F H  T 2-1 CI F H
12 - 2 F F H  12-2 F F H
12-3 CI F H  12-3 CI F H
12-4 CI F H CHBr 12-4 CI F H CHBr
12-5 CI F H 12-5 CI F H
12-6 CI CI H Of-C H 12-6 CI CI H Of-C H
12-7 CI F H SCH3 12-7 CI FH SCH 3
12 - 8 CI F H S/-C3H7 12-8 CI FHS / -C 3 H 7
12-9 CI F H SCH2Ph12-9 CI FH SCH 2 Ph
12-10 CI F H SCHPh2 12-10 CI FH SCHPh 2
12-1 1 CI F H C02H12-1 1 CI FH C0 2 H
12-12 CI F H C02CH3 12-12 CI FH C0 2 CH 3
12-13 CI F H C02C2H5 12-13 CI FH C0 2 C 2 H 5
12-14 CI F H C02/-C3H7 12-14 CI FH C0 2 / -C 3 H 7
12-15 CI F H CHO12-15 CI F H CHO
12-16 CI F H CH(-OCH2CH20-) 12-16 CI FH CH (-OCH 2 CH 2 0-)
表 13 物性表 Table 13 Physical properties table
No. 物性 Ή-N R  No. Physical properties Ή-N R
1-1 ΙΗΙΙΦ  1-1 ΙΗΙΙΦ
[CDCI3] o： 2.50 (3H, s)， 7.25 (IH, dd), 7.32 (IH, dd).7.49 (IH, t), 9.03 (IH.s).  [CDCI3] o: 2.50 (3H, s), 7.25 (IH, dd), 7.32 (IH, dd). 7.49 (IH, t), 9.03 (IH.s).
m.p. 72.5-73.8  m.p. 72.5-73.8
1-2 [CDC13] 3： 1.39 (3H, t， J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.19 (IH, dd, J =9.3, 10.2  1-2 [CDC13] 3: 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 9.3, 10.2
Hz), 8.36 (IH, dd, J = 7.5, 7.8 Hz), 9.09 (IH, s).  Hz), 8.36 (IH, dd, J = 7.5, 7.8 Hz), 9.09 (IH, s).
1-3 [CDC13] $： 1.38 (3H, ι), 3.04 (2H, q), 7.24 (IH, dd), 7.29 (IH, ddd).7.43 (IH, dd), 9.06  1-3 [CDC13] $: 1.38 (3H, ι), 3.04 (2H, q), 7.24 (IH, dd), 7.29 (IH, ddd) .7.43 (IH, dd), 9.06
(1H  (1H
1-4 [CDC13] δ： 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz).7.44 (IH, d, J = 8.7 Hz).  1-4 [CDC13] δ: 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz). 7.44 (IH, d, J = 8.7 Hz).
8.19 (IH, d， J = 6.6 Hz), 9.09 (IH, s).  8.19 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.09 (IH, s).
1-5 [CDC13] S： 2.13 (3H. d, J = 6.9 Hz), 5.59 (IH, q, J = 6.9 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 1.8, m.p. 58.7-60.6 *C 9.6Hz ), 7.31 (IH, dd, J = 1.8, 8.1Hz ), 7.45 (IH, l, J = 7.8 Hz ), 9.17 (IH, s).  1-5 [CDC13] S: 2.13 (3H.d, J = 6.9 Hz), 5.59 (IH, q, J = 6.9 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 1.8, mp 58.7-60.6 * C 9.6Hz ), 7.31 (IH, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.45 (IH, l, J = 7.8 Hz), 9.17 (IH, s).
1-6 固体 [CDCI3] S： 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, s), 6.17 (IH, q, J = 6.6 Hz), 7.23 - 7.32 m.p. 105.9-106.8 X： (2H, m), 7.45 (IH. t, J = 7.8 Hz), 9.12 (IH, s).  1-6 Solid [CDCI3] S: 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, s), 6.17 (IH, q, J = 6.6 Hz), 7.23-7.32 mp 105.9-106.8 X: ( 2H, m), 7.45 (IH.t, J = 7.8 Hz), 9.12 (IH, s).
1-7 [DMSO-d6] 3： 7.45 (IH, dd, J = 2.0, 9,6 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 9.6, 10.0 Hz), 7.63 (IH, m.p. 251.0-251.3で dd,J = 2.0, 10.0 Hz), 13.32 (IH, br).  1-7 [DMSO-d6] 3: 7.45 (IH, dd, J = 2.0, 9,6 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 9.6, 10.0 Hz), 7.63 (dd at IH, mp 251.0-251.3) , J = 2.0, 10.0 Hz), 13.32 (IH, br).
1-8 [CDC13] δ： 4.14 (3H. s)， 7.27 - 7.30 (2H， m), 7.43 (IH, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.71 (IH, m.p. 111.3-111. s).  1-8 [CDC13] δ: 4.14 (3H.s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.43 (IH, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.71 (IH, mp 111.3-111.s).
1-9 [CDC13] S： 2.39 (3H, s), 4.13 (3H, s)， 7.22 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.2 Hz), m.p. 111.7-116.3 8.70 (IH, s).  1-9 [CDC13] S: 2.39 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.22 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.2 Hz), mp 111.7-116.3 8.70 (IH, s).
1-10 回 [CDCI3] δ： 4.14 (3H, s), 4.59 (3H. s), 7.28 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (IH, d, J = 7.2 Hz), m.p. 139.7-139.8 ; 8.71 (IH, s).  1-10 times [CDCI3] δ: 4.14 (3H, s), 4.59 (3H.s), 7.28 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (IH, d, J = 7.2 Hz), mp 139.7- 139.8; 8.71 (IH, s).
1-11 El? [CDC13] S： 4.15 (3H， s), 7.07(3H, s), 7.21 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (IH, d, J = 7.2 Hz), m.p. 97.4-97.9 Ό 8.75 (IH, s).  1-11 El? [CDC13] S: 4.15 (3H, s), 7.07 (3H, s), 7.21 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (IH, d, J = 7.2 Hz), mp 97.4 -97.9 Ό 8.75 (IH, s).
1-12 回 [CDC13] δ： 2.12 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.29 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (IH, d， m.p. 102.9 - 103.3 : J = 7.2 Hz), 8.71 (IH.s).  1-12 times [CDC13] δ: 2.12 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.29 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (IH, d, mp 102.9) -103.3: J = 7.2 Hz), 8.71 (IH.s).
1-13 [CDC13] δ： 4.16 (3H, s)， 7.43 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (IH, d, J = 6.4 Hz), 8.73 (IH, s). m.p. 91.1-91.2 X：  1-13 [CDC13] δ: 4.16 (3H, s), 7.43 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (IH, d, J = 6.4 Hz), 8.73 (IH, s) .mp 91.1-91.2 X:
1-14 回 [CDC13] $： 2.63 (IH, t, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.22 - 7.28 (2H， m), 7.43 m.p. 168.3-171.7 X： (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.45 (IH, s).  1-14 times [CDC13] $: 2.63 (IH, t, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.43 mp 168.3-171.7 X: ( IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.45 (IH, s).
1-15 固体  1-15 solid
[CDC13]o": 7.21 -7.32 (2H. m), 7.43 (IH, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 9.01 (IH.s).  [CDC13] o ": 7.21 -7.32 (2H.m), 7.43 (IH, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 9.01 (IH.s).
m.p. 108.4-108.9  m.p. 108.4-108.9
1-16 固体  1-16 solid
[CDC13] S： 2.41 (3H. s), 7.25 (IH, d, J = 9.6 Hz).7.35 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.93 (IH. s). m.p. 82.5-83.4 X：  [CDC13] S: 2.41 (3H.s), 7.25 (IH, d, J = 9.6 Hz). 7.35 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.93 (IH.s). M.p. 82.5-83.4 X:
2-1 固体 [CDCI3] $： 2.72 (3H, s), 6.02 (1H， br s)， 7.l0(lH,d, J = 6.3 Hz), 7.21 (1H， d, J = 9.0 m.p. 162.2-162.3 X： Hz).9.01 (IH.s).  2-1 Solid [CDCI3] $: 2.72 (3H, s), 6.02 (1H, br s), 7.10 (lH, d, J = 6.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 mp 162.2- 162.3 X: Hz) .9.01 (IH.s).
2-2 粘稠性 [CDC13] δ： 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.72 (3H, s), 4.53 (IH, septet. J = 6.0 Hz), 7.02 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.25 (IH. d, J = 8.7 Hz), 9.01 (IH, s). o oo o 2-2 Viscosity [CDC13] δ: 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.72 (3H, s), 4.53 (IH, septet. J = 6.0 Hz), 7.02 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.25 (IH.d, J = 8.7 Hz), 9.01 (IH, s). o oo o
表 13 物性表 （つづき） Table 13 Physical properties table (continued)
No. 物性 !H-NMR No. Physical Properties ! H-NMR
粘稠性 [CDC13] o： 1.58-1.70 (2H, m), 1.79-1.97 (6H, m), 2.72 (3H, s)， 4.75 - 4.84 (IH, m), 6.99  Viscosity [CDC13] o: 1.58-1.70 (2H, m), 1.79-1.97 (6H, m), 2.72 (3H, s), 4.75-4.84 (IH, m), 6.99
(IH, d, J = 6.0 Hz), 7.24 (IH, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (IH, s).  (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.24 (IH, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (IH, s).
Θ体 [CDC13](5: 2.56(IH, t, J = 2.4 Hz), 2.73 (3H, s), 4.79 (2H, d， J = 2.4 Hz), 7.18 (IH, d, J m.p. 109.7-111.1 : = 6.0 Hz), 7.28 (lH,d, J = 9.0 Hz).9.02 (IH, s).  Θ [CDC13] (5: 2.56 (IH, t, J = 2.4 Hz), 2.73 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (IH, d, J mp 109.7-111.1 : = 6.0 Hz), 7.28 (lH, d, J = 9.0 Hz) .9.02 (IH, s).
固体 . [CDCI3]i :2.67 (3H， s)， 2.74 (3H, s), 6.26 (IH, s)， 7.06 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (IH, d, m.p. 201.8-202.2で J = 8.7 Hz).  Solid. [CDCI3] i: 2.67 (3H, s), 2.74 (3H, s), 6.26 (IH, s), 7.06 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (IH, d, mp 201.8-202.2 At J = 8.7 Hz).
2-6 粘稠性 [CDC13] S： 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (3H, s)， 2.73 (3H, s)， 4.53 (IH, septet, J - 6.0  2-6 Viscosity [CDC13] S: 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.53 (IH, septet, J-6.0
Hz), 6.99 (IH, d， J = 6.0 Hz).7.23 (1H， d, J = 8.7 Hz).  Hz), 6.99 (IH, d, J = 6.0 Hz). 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2-7 粘稠性 [CDCI3] 3： 1.58-1.69 (2H, m), 1.80-1.97 (6H, m), 2.67 (3H, s,), 2.73 (3H, s), 4.76-4.84  2-7 Viscosity [CDCI3] 3: 1.58-1.69 (2H, m), 1.80-1.97 (6H, m), 2.67 (3H, s,), 2.73 (3H, s), 4.76-4.84
(IH, m).6.95 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.22 (IH, d, J = 7.8 Hz).  (IH, m). 6.95 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.22 (IH, d, J = 7.8 Hz).
2-8 固体 [CDC13] $： 2.56 (IH, t, J = 2.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.79 (2H, d， J = 2.4 Hz), m.p. 135.4-135.5で 7.14 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (IH, d, J - 9.0 Hz).  2-8 Solid [CDC13] $: 2.56 (IH, t, J = 2.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), mp 135.4- 7.14 at 135.5 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (IH, d, J-9.0 Hz).
2-9 固体 [CDC13] δ： 2.76 (3H, s)， 5.75 - 6.00 (IH, br s), 7.05 (IH, d， J = 6.4 Hz), 7.20 (IH, d, J = m.p, 178.5-178.6 X： 8.8 Hz), 9.03 (IH, s).  2-9 Solid [CDC13] δ: 2.76 (3H, s), 5.75-6.00 (IH, br s), 7.05 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.20 (IH, d, J = mp, 178.5- 178.6 X: 8.8 Hz), 9.03 (IH, s).
粘稠性 [CDCI3] $： 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (3H, s)， 4.52 (IH, septet, J = 6.1 Hz).6.97 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.24 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.02 (IH, s).  Viscosity [CDCI3] $: 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.76 (3H, s), 4.52 (IH, septet, J = 6.1 Hz). 6.97 (IH, d, J = 6.0 Hz) , 7.24 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.02 (IH, s).
2-11 粘稠性 [CDCI3] S: 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.80 - 1.99 (6H, m), 2.76 (3H, s), 4.74 - 4.82 (IH, m)t 2-11 Viscosity [CDCI3] S: 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.99 (6H, m), 2.76 (3H, s), 4.74-4.82 (IH, m) t
6.94 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.23 (IH, d, J = 9.2 Hz), 9.02 (IH, s).  6.94 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.23 (IH, d, J = 9.2 Hz), 9.02 (IH, s).
固体 [CDC13] S： 2.56 (IH, t, J = 2.3 Hz), 2.76 (3H, s), 4.79 (2H. d, J = 2.3 Hz).7.13 (IH, d, J m.p. 131.9-132.1で = 6.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (IH, s).  Solid [CDC13] S: 2.56 (IH, t, J = 2.3 Hz), 2.76 (3H, s), 4.79 (2H.d, J = 2.3 Hz) .7.13 (IH, d, J mp 131.9-132.1 = 6.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (IH, s).
2-13 固体 [CDC13] δ： 1.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (1H， d, J = 2.0 Hz), 2.76 (3H, s),4.86 (IH, qd, J m.p. 92.7-92.8 X： = 6.8 Hz, J = 2.0 Hz), 7.20 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (IH, s). -14 固体  2-13 Solid [CDC13] δ: 1.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.76 (3H, s), 4.86 (IH, qd, J mp 92.7- 92.8 X: = 6.8 Hz, J = 2.0 Hz), 7.20 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (IH, s). -14 Solid
[CDC13]i:2.71 (3H, s), 6.83 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.15 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.99 (IH.s). m.p. 111.4-111.7 X： [CDC13] i: 2.71 (3H, s), 6.83 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.99 (IH.s). M.p. 111.4-111.7 X:
-15 固体 [CDC13] $： 1.52 (9H, s), 2.70 (3H, s)， 6.97 (IH, br), 7.23 (IH, d， J = 8.8 Hz), 8.34 (IH, m.p. 129.7-130.9 X： d, J = 7.2 Hz), 9.00(IHfs). ' -16 固体 [CDC13] $： 2.49 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.25 (IH, d, J - 7.2 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), m.p. 139.5-139.6 " 9.02 (IH.s).-15 solid [CDC13] $: 1.52 (9H, s), 2.70 (3H, s), 6.97 (IH, br), 7.23 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (IH, mp 129.7-130.9 X : d, J = 7.2 Hz) , 9.00 (IH f s) '-16 solid [CDC13] $:. 2.49 ( 3H, s), 2.73 (3H, s), 7.25 (IH, d, J - 7.2 Hz) , 7.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), mp 139.5-139.6 "9.02 (IH.s).
-17 液体 (nD) [CDCI3] 3： 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (3H, s), 3.47 (IH, sepi, J = 6.6 Hz), 7.31 (IH, nD し 5998 / 25 d, J = 9.3 Hz), 7.54 (IH, d， J = 7.5 Hz).9.02 (IH, s).  -17 Liquid (nD) [CDCI3] 3: 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (3H, s), 3.47 (IH, sepi, J = 6.6 Hz), 7.31 (IH, nD and 5998 / 25d, J = 9.3 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.5 Hz). 9.02 (IH, s).
固体 [CDCI3] S： 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.46 (!H, sept. J = 6.6 m.p. 66.2-67.1 X： Hz), 7.29 (IH, d. J = 9.3 Hz), 7.51 (1H， d， J = 7,5 Hz). Solid [CDCI3] S: 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.46 (! H, sept. J = 6.6 mp 66.2-67.1 X: Hz) , 7.29 (IH, d. J = 9.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7,5 Hz).
-19 固体  -19 solid
m.p. 103.5-104.0 X：  m.p. 103.5-104.0 X:
粘稠性 [CDC13] o： 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz),  Viscosity [CDC13] o: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz),
4.63 (IH, sepiel, J = 6.1 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 8.0 Hz. J = 1.9 Hz), 7.37 (IH, dt J = 1.9 Hz).7.47 (IH, d, J = 8.0 Hz), 9.02 (IH. s).4.63 (IH, sepiel, J = 6.1 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 8.0 Hz.J = 1.9 Hz), 7.37 (IH, d t J = 1.9 Hz). 7.47 (IH, d, J = 8.0 Hz), 9.02 (IH.s).
DC13] (？： 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76 (3Ht d, J = 6.8 Hz), 2.52 (IH. d, J = 2.0 Hz). -21 固体 [C DC13] (?: 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76 (3H t d, J = 6.8 Hz), 2.52 (IH. D, J = 2.0 Hz). -21 Solid [C
3.04 (3H, q, J = 7.4 Hz), 4.95 (IH, qd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8.4, 2.0 Hz). m.p. 107.4-107.8 7.49 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.61 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.03 (IH, s). 表 13 物性表 （つづき） 3.04 (3H, q, J = 7.4 Hz), 4.95 (IH, qd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8.4, 2.0 Hz) .mp 107.4-107.8 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.03 (IH, s). Table 13 Physical properties table (continued)
Figure imgf000161_0001
*
Figure imgf000161_0001
*
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表 13 物性表 （つづき） Table 13 Physical properties table (continued)
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表 13 物性表 （つづき）
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Table 13 Physical properties table (continued)
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表 13 物性表 （つづき）
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Table 13 Physical properties table (continued)
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製剤例 Formulation example
次に、 本発明化合物の製剤例を示す。 なお、 以下に 「部」、 「％」 とあるのは、 それそれ 「重量部」、 「重量％」 を意味する。  Next, Formulation Examples of the compound of the present invention are shown. In the following, “parts” and “%” mean “parts by weight” and “% by weight”, respectively.
製剤例 1 水和剤  Formulation Example 1 wettable powder
表— 1 ~ 11記載の本発明化合物 40部、 カープレックス # 80 (商標名、 塩野 義製薬社） 20部、 カオリンクレー （商標名、 土屋カオリン社） 35部、 および高 級アルコール硫酸エステル系界面活性剤ソルポール 8070 (商標名、 東邦化学社） 5部を配合した後、 均一に混合粉砕して、 有効成分 40%を含有する水和剤を得た c 製剤例 2 乳剤 40 parts of the compound of the present invention described in Tables 1 to 11, 40 parts of Carplex # 80 (trade name, Shionogi & Co., Ltd.), 35 parts of kaolin clay (trade name, Tsuchiya Kaolin Co., Ltd.), and a higher alcohol sulfate ester interface Activator Solpol 8070 (trade name, Toho Chemical Co., Ltd.) After blending 5 parts, uniformly mixed and pulverized to obtain a wettable powder containing 40% of active ingredient c Preparation Example 2 Emulsion
表一 1 〜 11 記載の本発明化合物 5 部を芳香族炭化水素系溶剤ソルべッソー 200 (商標名、 ェクソン化学社） 45部および N，N-ジメチルァセトアミ ド 40部か らなる混合溶媒に溶解させた後、 これにポリオキシエチレン系界面活性剤ソルポ ール 3005X (商標名、 東邦化学社） 10部を加えて溶解させ、 有効成分 5%を含有 する乳剤を得た。 製剤例 3 乳剤  A mixed solvent comprising 5 parts of the compound of the present invention described in Tables 1 to 11 in an amount of 45 parts of an aromatic hydrocarbon solvent Solvesso 200 (trade name, Exxon Chemical Co., Ltd.) and 40 parts of N, N-dimethylacetamide Then, 10 parts of Polyoxyethylene-based surfactant Solpol 3005X (trade name, Toho Chemical Co., Ltd.) was added and dissolved to obtain an emulsion containing 5% of an active ingredient. Formulation Example 3 Emulsion
表一 1 〜 11 記載の本発明化合物 10 部を芳香族炭化水素系溶剤ソルべッソー 200 (商標名、 ェクソン化学社） 40部および Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド 40部か らなる混合溶媒に溶解させた後、 これにポリオキシエチレン系界面活性剤ソルポ ール 3005Χ (商標名、 東邦化学社） 10部を加えて溶解させ、 有効成分 10%を含 有する乳剤を得た。 製剤例 4 フロアブル剤  A mixed solvent comprising 10 parts of the compound of the present invention described in Tables 1 to 11 in an amount of 40 parts of an aromatic hydrocarbon solvent Solvesso 200 (trade name, Exxon Chemical Co., Ltd.) and 40 parts of Ν, Ν-dimethylacetamide Then, 10 parts of a polyoxyethylene surfactant Solpol 3005 300 (trade name, Toho Chemical Co., Ltd.) was added and dissolved to obtain an emulsion containing 10% of an active ingredient. Formulation Example 4 Flowable
表一 1 〜 11記載の本発明化合物 10部にルノックス 1000C (商標名、 東邦化 学社） 5部、 カープレックス # 80D (商標名、 塩野義製薬社） 3部、 エチレングリ コール 8部、 および水 54部を加えて混合分散させた。 このスラリー状混合物を ダイノーミル （商標名、 WAB 社） で湿式粉砕した後、 別にあらかじめ混合溶解 しておいたキサンタンガム 1%水溶液 20 部を加えて均一に混合し、 有効成分 10%を含有するフロアブル剤を得た。 製剤例 5 粒剤 Lunox 1000C (trade name, Toho Kagaku) 5 parts, Carplex # 80D (trade name, Shionogi & Co., Ltd.) 3 parts, ethylene glycol 8 parts, 54 parts of water was added and mixed and dispersed. This slurry-like mixture is wet-pulverized with a Dynomill (trade name, WAB), and then separately mixed and dissolved. 20 parts of a 1% aqueous xanthan gum solution that had been added were added and mixed uniformly to obtain a flowable agent containing 10% of the active ingredient. Formulation Example 5 Granules
表-— 1 〜 11記載の本発明化合物 1部、 クレー （日本夕ソレク社製） 43部、 ベン トナイ ト （豊順洋行社製） 55 部、 およびサクシネート系界面活性剤ェャロール CT- 1 (商標名、 東邦化学社） 1部を配合し、 混合粉砕した後、 水 20部を加えて 混和した。 更にこれを押し出し造粒機を用いて直径 0.6mm の穴から押し出し、 60°Cで 2時間乾燥した後、 l - 2mm の長さに切断して、 有効成分 1%を含有する 粒剤を得た。 次に、 本発明化合物の試験例を示す。  Table—1 part of the compound of the present invention described in 1 to 11, 1 part of clay (manufactured by Nihon Solec Co., Ltd.), 43 parts of bentonite (manufactured by Toyojun Yoko Co., Ltd.), and 55 parts of succinate surfactant Jarol CT-1 (trademark) 1 part), mixed and ground, and then mixed with 20 parts of water. Further, this was extruded from a hole having a diameter of 0.6 mm using an extruder and dried at 60 ° C for 2 hours, and then cut into l-2 mm lengths to obtain granules containing 1% of an active ingredient. Was. Next, test examples of the compound of the present invention will be described.
試験例 1 湛水土壌処理試験  Test example 1 Flooded soil treatment test
面積 200cm2の樹脂製ポッ 卜に水田沖積埴壌土を充填し、 施肥後、 適量の水を 加えて代搔きを行い、 土壌表面から 0.5cm層内に夕ィヌビエ、 キカシグサ、 およ びホ夕ルイの各雑草種子を混入した。 その後入水を行い、 3.5cm の湛水深を保つ た。 A 200 cm 2 resin pot is filled with alluvial clay loam, and after fertilization, an appropriate amount of water is added to replace the soil. Within a 0.5 cm layer from the soil surface, the evening vine, kikasigusa, and hoyu Each weed seed of Louis was mixed. After that, water was introduced and the depth of flooding was maintained at 3.5 cm.
雑草播種 5 日目に製剤例 3 により得た本発明化合物を有効成分とする乳剤を 水で希釈調整し、 有効成分量の処理薬量が 1 アール当り 10g となるように所定 量を湛水面に滴下処理を行った。  On the 5th day of weed sowing, the emulsion containing the compound of the present invention obtained in Formulation Example 3 as an active ingredient was diluted with water and adjusted, and a predetermined amount of the active ingredient was applied to the flooded surface such that the treatment amount of the active ingredient was 10 g per are. A dropping process was performed.
その後、 温室内で栽培管理を続け、 薬剤処理後 28 日目に除草効果について調 査を行った。 その結果を表— 14 に示した。 （表— 14 の化合物 No. は、 表 _ 1 〜 11 の化合物 No. に対応する。） なお、 除草効果の評価は、 処理区における雑草の地上部生体重 無処理区における雑草の地上部生体重 After that, cultivation management was continued in the greenhouse, and the herbicidal effect was investigated on the 28th day after chemical treatment. The results are shown in Table-14. (The compound No. in Table 14 corresponds to the compound No. in Tables 1 to 11.) The evaluation of the herbicidal effect was based on the live weight of the weeds in the treated plots. body weight
Figure imgf000177_0001
を求め、 下記の基準による除草効果係数で表した <
Figure imgf000177_0001
And expressed as the herbicidal effect coefficient according to the following criteria <
除草効果係数 Y (%) Weeding efficiency coefficient Y (%)
0 0 〜 5 0 0 to 5
1 6 〜 30  16 to 30
2 31 〜 50  2 31 to 50
3 51 〜 70  3 51 to 70
4 71 〜 90  4 71 to 90
5 91 〜 100 5 91 to 100
表- 1 4 Table-1 4
供試化合物 有効成分 除草効果  Test compound Active ingredient Herbicidal effect
No. q/a 夕ィヌビエ キカシク'サ ホ々ゾレイ No. q / a Yuinubie Kikashik'sa Hozore
1-14 10 5 4 51-14 10 5 4 5
2-3 10 5 5 52-3 10 5 5 5
2-8 10 5 5 52-8 10 5 5 5
2-10 10 5 5 52-10 10 5 5 5
2-11 10 5 5 52-11 10 5 5 5
2-28 10 5 5 52-28 10 5 5 5
2-29 10 5 5 s2-29 10 5 5 s
2-30 10 5 5 2-30 10 5 5
2-48 10 5 5  2-48 10 5 5
2-49 10 5 5 5 2-49 10 5 5 5
2-55 10 5 5 52-55 10 5 5 5
2-68 10 5 5 52-68 10 5 5 5
2-73 10 5 5 ς2-73 10 5 5 ς
2-75 10 5 5 52-75 10 5 5 5
2-84 10 5 5 52-84 10 5 5 5
3-23 10 5 4 53-23 10 5 4 5
4-8 10 5 5 54-8 10 5 5 5
4-11 10 5 5 54-11 10 5 5 5
4-16 10 5 5 54-16 10 5 5 5
4-33 10 5 5 54-33 10 5 5 5
4-45 10 5 5 54-45 10 5 5 5
5-3 10 5 5 55-3 10 5 5 5
5-4 10 5 5 55-4 10 5 5 5
6-1 10 5 5 56-1 10 5 5 5
7-1 10 5 5 57-1 10 5 5 5
8-1 10 5 5 58-1 10 5 5 5
9-1 10 5 5 59-1 10 5 5 5
10-1 10 5 5 510-1 10 5 5 5
1 Ί-2 10 5 4 5 試験例 2 畑地土壌処理試験 1 Ί-2 10 5 4 5 Test example 2 Upland soil treatment test
面積 200cm2の樹脂製パッ 卜に畑地火山灰土壌を充填し、 施肥後、 この土壌表 面にメヒシパ、 シロザ、 およびォオイヌ夕デの各雑草種子を均一に混合した土壌 を入れ、製剤例 3 により得た本発明化合物を有効成分とする乳剤を水で希釈調整 し、 有効成分量の処理薬量が 1 アール当り 10g となるように所定量を小型動力 加圧噴霧器で土壌表面に均一に噴霧処理を行った。 Filled with upland volcanic ash soil resin package Bok area 200 cm 2, after fertilization, placed Mehishipa, Chenopodium album, and Ooinu evening the soil uniformly mixing each weed seeds de this soil table surface, obtained by Formulation Example 3 The emulsion containing the compound of the present invention as an active ingredient was diluted with water and adjusted, and a predetermined amount of the active ingredient was uniformly sprayed on the soil surface using a small power pressurized sprayer so that the treatment amount of the active ingredient was 10 g per are. went.
その後、 温室内で栽培管理を続け、 薬剤処理後 28 日目に除草効果について調査 を行った。 その結果を表一 15 に示した。 （表— 15 の化合物 No. は、 表一 1 〜 11 の化合物 No. に対応する。） なお、 除草効果の評価は、 試験例 1 と同様の基準で 表した。 After that, cultivation management was continued in the greenhouse, and the herbicidal effect was investigated on the 28th day after chemical treatment. The results are shown in Table 1-15. (The compound No. in Table 15 corresponds to the compound No. in Tables 1 to 11.) The herbicidal effect was evaluated using the same criteria as in Test Example 1.
表- 1 5 Table-15
供試化合物 有効成分 除草効果  Test compound Active ingredient Herbicidal effect
No. g/a メヒシバ シロザ 才才ィヌ夕デ No. g / a Mehishiba Shirosa
1-3 10 5 5 51-3 10 5 5 5
2-13 10 5 5 52-13 10 5 5 5
2-21 10 5 5 52-21 10 5 5 5
2-24 10 5 5 52-24 10 5 5 5
2-31 10 5 •5 52-31 10 5 • 5 5
2-32 10 5 5 52-32 10 5 5 5
2-33 10 5 5 52-33 10 5 5 5
2-39 10 5 5 52-39 10 5 5 5
2-47 10 5 5 52-47 10 5 5 5
2-50 10 5 5 52-50 10 5 5 5
2-79 10 5 5 52-79 10 5 5 5
2-85 10 5 5 52-85 10 5 5 5
2-87 10 5 5 52-87 10 5 5 5
2-89 10 5 5 52-89 10 5 5 5
2 - 90 10 5 5 52-90 10 5 5 5
3-21 10 5 5 53-21 10 5 5 5
4-7 10 5 5 54-7 10 5 5 5
4-14 10 5 5 54-14 10 5 5 5
4-20 10 5 5 54-20 10 5 5 5
4-47 10 5 5 54-47 10 5 5 5
4-48 10 5 4 54-48 10 5 4 5
6-Ί0 10 4 5 56-Ί0 10 4 5 5
9-2 10 5 5 59-2 10 5 5 5
10-2 10 5 5 510-2 10 5 5 5
Π-1 10 δ 5 5 試験例 3 畑地茎葉処理試験 Π-1 10 δ 5 5 Test example 3 Upland foliage treatment test
面積 200cm2の樹脂製バッ 卜に畑地火山灰土壌を充填し、 施肥後、 セィヨウ力 ラシナ、 マルバアサガオ、 ィヌビエ、 およびスズメノテツボウを播種し、 均一に 覆土を行った。 A 200 cm 2 resin batter was filled with upland volcanic ash soil, and after fertilization, seeds were planted with Lasilla chinensis, Malva Asagao, Inubiye and Suzumenotetsubo, and covered the soil uniformly.
その後、 温室内で栽培管理を続け、 供試雑草の生育葉令が 1.0~2.0 葉期に達 した時、製剤例 3 により得た本発明化合物を有効成分とする乳剤を水で希釈調整 し、 有効成分量の処理薬量が 1 アール当り 10g となるように所定量を小型動力 加圧噴霧器で均一に噴霧処理を行った。  Thereafter, cultivation management was continued in a greenhouse, and when the growth leaf age of the test weed reached the 1.0 to 2.0 leaf stage, the emulsion containing the compound of the present invention obtained in Formulation Example 3 as an active ingredient was diluted with water, and adjusted. A predetermined amount was uniformly sprayed with a small power pressurized sprayer so that the treatment amount of the active ingredient was 10 g per are.
その後、 温室内で栽培管理を続け、 薬剤処理後 21 曰目に除草効果について調 査を行った。 その結果を表— 16 に示した。 （表— 16 の化合物 No. は、 表— 1 〜 11 の化合物 No. に対応する。） なお、 除草効果の評価は、 試験例 1 と同様の基 準で表した。 After that, cultivation management was continued in the greenhouse, and after the chemical treatment, the herbicidal effect was investigated on the 21st day. The results are shown in Table-16. (The compound No. in Table 16 corresponds to the compound No. in Tables 1 to 11.) The evaluation of the herbicidal effect was expressed by the same criteria as in Test Example 1.
表- 1 6 Table-16
=-Cル  = -C
供試ィ匕合物 ^ 成分 除草効果 Test ridged compound ^ component Herbicidal effect
No. —倉、  No. —Kura,
g/a レ  g / a レ
Λメヒ *ェ Τ" スズメノ セィヨウ 7 ノ Jしノ レ/ \ マ朴 テツポゥ カラシナ J 1 ノ; J  Λ "Τ" Suzumeno Seiyou 7 No J
r . r.
1-11 10 4 3 5 01-11 10 4 3 5 0
2-12 10 5 5 5 0 2-12 10 5 5 5 0
c c
2 - 25 10 5 5 5 O r2-25 10 5 5 5 Or
2-34 10 5 5 5 02-34 10 5 5 5 0
2-42 10 5 5 5 o r2-42 10 5 5 5 o r
2-54 10 5 5 5 2-54 10 5 5 5
2-69 10 5 5 5 b 2-69 10 5 5 5 b
2-77 10 5 5 5 5 2-77 10 5 5 5 5
r r
3- 8 10 5 4 5 b 3- 8 10 5 4 5 b
r r
3 7 10 5 5 5 O3 7 10 5 5 5 O
3-44 10 5 5 5 3-44 10 5 5 5
r r
3-55 10 5 2 5 3-55 10 5 2 5
c c
3-62 10 5 5 5 o3-62 10 5 5 5 o
4-18 10 5 5 5 5 4-18 10 5 5 5 5
r* r *
4-27 Ί 0 5 5 5 4-27 Ί 0 5 5 5
4-28 10 5 5 5 b 4-28 10 5 5 5 b
4-44 10 5 5 5 b4-44 10 5 5 5 b
4-49 1 υ Γ 4-49 1 υ Γ
Ο 5 5 C Ο 5 5 C
6-2 10 5 3 5 56-2 10 5 3 5 5
6-12 10 5 4 5 56-12 10 5 4 5 5
6-13 10 5 4 5 56-13 10 5 4 5 5
7-3 10 5 4 5 57-3 10 5 4 5 5
8-1 10 5 4 5 58-1 10 5 4 5 5
9-1 10 5 4 5 59-1 10 5 4 5 5
Ί 0-2 10 5 5 5 5Ί 0-2 10 5 5 5 5
11-4 10 5 5 5 5 産業上の利用可能性 11-4 10 5 5 5 5 Industrial applicability
本発明によれば、 高い除草効果を示し、 かつ、 重要作物に対して十分な安全性 を示す除草剤として有用な化合物を得ることが出来る。  ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the compound useful as a herbicide which shows a high herbicidal effect and shows sufficient safety with respect to important crops can be obtained.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （ I ) 1. The following general formula (I)
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0001
(式中、 j及び kは、 ともに 0を示すか、 いずれか片方が 0でもう片方が 1を示 し、 Zはハロゲン原子を示す。 (In the formula, j and k both represent 0, or one of them represents 0 and the other represents 1, and Z represents a halogen atom.
R1及び R2は、 それそれ独立に、 1 )水素原子又はハロゲン原子から選ばれる 原子、 2) 任意に置換されていても良い、 アルキル基、 アルケニル基又はアルキ ニル基、 あるいは、 3) —A1— !^3で表される基 （式中、 A1は、 酸素原子、 硫 黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 又は— NR4—で表される基 （式中、 R4は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 又はアルキニル基を示す。） を示 し、 R3は、 水素原子、 あるいは、 任意に置換されていても良い、 アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を示す。） を示す。ただし、 Zがフッ素原子である ときは、 R 1はパーフルォロアルキル基以外の基である。 R 1 and R 2 each independently represent 1) an atom selected from a hydrogen atom or a halogen atom, 2) an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may be optionally substituted, or 3) — A 1 —! ^ 3 group (wherein, A 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by —NR 4 —, wherein R 4 is And a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group.), And R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group.) Is shown. However, when Z is a fluorine atom, R 1 is a group other than a perfluoroalkyl group.
A rは下記一般式 （Ar— 1)、 又は （Ar— 2) で表される基を示す。  Ar represents a group represented by the following general formula (Ar-1) or (Ar-2).
Figure imgf000185_0002
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(Ar-1) (Ar-2)  (Ar-1) (Ar-2)
(上記式中、 Xは、 ハロゲン原子又はシァノ基を示し、 Yは、 水素原子又はハロ ゲン原子を示す。 R5は、 1) 水素原子、 2 ) 任意に置換されていても良いアルキル基、 3) ト口基、 又は、 4 ) 下記一般式 （ I I ) 〜 （ I V) で表される基を示す。 (In the above formula, X represents a halogen atom or a cyano group, and Y represents a hydrogen atom or a halogen atom. R 5 represents 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted alkyl group, 3) a lip group, or 4) a group represented by the following general formulas (II) to (IV).
Figure imgf000186_0001
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(HI) (IV)  (HI) (IV)
(上記一般式 （I I) 中、 A 2は、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スル ホニル基、 又は一 NR7—で表される基 （式中、 R7は、 1)水素原子、 2) 任意 に置換されていても良い、 アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基、 3) ァ シル基、 4 )アルコキシカルボニル基、 5) (ハ口）アルキルスルホニル基又は（ハ 口） ァルケニルスルホニル基、 又は、 6) フエ二ル基を示す。） を示す。 (In the general formula (II), A 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by NR 7 — (wherein R 7 is 1) a hydrogen atom, 2 ) Optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl, 3) acyl, 4) alkoxycarbonyl, 5) (c) alkylsulfonyl or (c) alkenylsulfonyl Or 6) represents a phenyl group. ).
R6は、 1 ) 水素原子、 2 ) 任意に置換されていても良い、 アルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基、 3) ァシル基、 4) (ハ口） アルキルスルホ二ル基又 は （ハ口） ァルケニルスルホニル基、 5) フエニル基、 6) 3— 6員の複素璟基、 又は、 7) 下記一般式 （V) で表される基を示す。 R 6 represents 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, 3) acryl group, 4) (c) alkylsulfonyl group or (c) Mouth) an alkenylsulfonyl group, 5) a phenyl group, 6) a 3-6 membered heterocyclic group, or 7) a group represented by the following general formula (V).
Figure imgf000186_0002
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(上記一般式 （V) 中、 pは 0— 2の整数を示し、 R8及び R9は、 それぞれ独立 して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はァシル基を示す。 (In the general formula (V), p represents an integer of 0 to 2, and R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or an acyl group.
W1は、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NR1 で表される基 （式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基又はアルコキシ基を示す。 また、 R11は、 結合している窒素原子及び R 1 Qと一緒になつて、 1— 2個の窒素原子及び 0— 1 個の酸素原子を含有する 5— 6員の複素環基を形成していてもよい。） を示す。 R1Qは、 1)水素原子、 2)任意に置換されていても良い、 アルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基、 3) フエニル基、 4) 3— 6員の複素環基を示す。） 上記一般式 （I I I) 中、 W1及び R1Qは前記と同義であり、 Lは、 直接結合、 一 CHR 13— CHR 14—で表される基、 又は— CR13 = CR14—で表される基 (式中、 R13は、 水素原子又はアルキル基を示し、 R14は、 水素原子、 ハロゲン 原子又はアルキル基を示す。） を示す。 W 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a -. Group (wherein represented by NR 1, R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or an alkoxy group or, R 11 is bonded to Together with the nitrogen atom and R 1 Q , which may form a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms and 0-1 oxygen atoms.) . R 1Q represents 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, 3) a phenyl group, and 4) a 3-6 membered heterocyclic group. In the above general formula (III), W 1 and R 1Q are as defined above, and L is a direct bond, a group represented by one CHR 13 —CHR 14 —, or —CR 13 = CR 14 — (Wherein, R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R 14 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group).
上記一般式 （IV) 中、 Tは、 酸素原子又は N— OR6で表される基 （R6は前 記と同義である。） を示し、 R15は、 水素原子又はアルキル基を示す。） In the general formula (IV), T represents an oxygen atom or a group represented by N—OR 6 (R 6 has the same meaning as described above), and R 15 represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
Uは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は— NH—で表される基を示し、 nは 0または 1を示す。  U represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NH—, and n represents 0 or 1.
上記置換基のうち、 R6、 R7又は R1Qが、 フエニル基又は複素環基を含有する 場合、 そのフヱニル基及び複素環基は、 ハロゲン原子、 （ハ口） アルキル基、 アル コキシ基、 ァシルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる同一の又は異なる置換基で 1 〜 3置換されていてもよい。）） で表される 4—置換フエニル— 5—ハロピリミジ ン誘導体。 When R 6 , R 7, or R 1Q among the above substituents contains a phenyl group or a heterocyclic group, the phenyl group and the heterocyclic group are a halogen atom, a (haguchi) alkyl group, an alkoxy group, It may be substituted with the same or different substituent (s) selected from an acyloxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, a nitro group, a cyano group and an alkoxycarbonyl group. )) 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivatives represented by
2. 一般式 （I) において、 Zが塩素原子又は臭素原子であることを特徴と する請求の範囲第 1項記載の 4一置換フエ二ルー 5—ハロピリミジン誘導体。 2. The 4-monosubstituted phenyl-2-5-halopyrimidine derivative according to claim 1, wherein in the general formula (I), Z is a chlorine atom or a bromine atom.
3. —般式 （I)において、 A rが一般式 （Ar— 1)で表される基であり、 R5が、 1) 水素原子、 2 ) 任意に置換されていても良いアルキル基、 3) ニト 口基、 又は、 4) 下記一般式 （I 1)， 〜 （I V)， で表される基 3. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Ar-1), and R 5 is 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted alkyl group, 3) Nito group, or 4) Group represented by the following general formulas (I 1), to (IV)
A2a-R 6aA 2a -R 6a
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0001
(ιι)' (ivy (上記一般式 （11)， 中、 A2aは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 又 は— NR7a—で表される基 （式中、 R7aは、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 アルコキシカルボニル基、 又は （ハ口） アルキルスルホニル 基を示す。） を示す。 (ιι) '(ivy (Wherein A 2a is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, or a group represented by —NR 7a — (wherein R 7a is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group) Alkynyl group, alkoxycarbonyl group, or (c) alkylsulfonyl group.).
R6aは、 1)水素原子、 2 ) 任意に置換されていても良い、 アルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基、 3) (ハ口） アルキルスルホニル基、 又は、 4)下記 一般式 （V)' で表される基を示す。 R 6a is 1) hydrogen atom, 2) optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, 3) (c) alkylsulfonyl group, or 4) the following general formula (V) 'Represents a group represented by
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(上記一般式 （V)' 中、 p' は 0又は 2であり、 R8及び R9は、 前記と同義で ある。 (In the general formula (V) ′, p ′ is 0 or 2, and R 8 and R 9 are as defined above.)
Wlaは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は _NRl la—で表される基 （式中、 Rl la は、 水素原子又はアルキル基を示す。） を示す。 W la represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by _NR l la — (in the formula, R l la represents a hydrogen atom or an alkyl group).
R1Qaは、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 又はフエ二 ル基で置換されたアルキル基を示す。） R 1Qa represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an alkyl group substituted with a phenyl group. )
上記一般式 （I I I)' 中、 Lは、 前記と同義であり、 W2は、 酸素原子、 硫黄 原子、 又は— NRl lb—で表される基 （式中、 Rl lbは、 水素原子、 アルキル基、 又はアルコキシ基を示す。） を示す。 In the above general formula (III) ′, L is as defined above, and W 2 is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by —NR l lb — (where R l lb is a hydrogen atom , An alkyl group, or an alkoxy group.).
R1Gbは、 1)水素原子、 あるいは、 2) 任意に置換されていても良い、 アル キル基、 アルケニル基又はアルキニル基を示す。 R 1Gb represents 1) a hydrogen atom, or 2) an optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group.
上記一般式 （IV)' 中、 T1は、 酸素原子又は N— 0R6bで表される基 （式中、 R6bは、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシカル ボニルアルキル基、 アルケニルォキシカルボニルアルキル基又はカルボキシアル キル基を示す。） を示し、 R 15は前記と同義である。） であることを特徴とする請 求の範囲第 1項又は第 2項に記載の 4—置換フヱニルー 5—ハロピリミジン誘導 体。 In the above general formula (IV) ′, T 1 is an oxygen atom or a group represented by N—0R 6b (where R 6b is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxycarbonylalkyl group And alkenyloxycarbonylalkyl or carboxyalkyl.) And R 15 is as defined above. 4. The 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to claim 1 or 2, which is characterized in that: body.
4. 一般式 （ I ) において、 A rが一般式 （Ar— 1 ) で表される基であり、 Xが、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 3項のいずれかに記載の 4一置換フヱ二ルー 5—ハロピリミジン誘導 体。 4. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Ar-1), and X is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom. Item 4. The 4-monosubstituted 5-fluoro-5-halopyrimidine derivative according to any one of Items 3 to 3.
5. —般式 （I) において、 A rが一般式 （Ar— 1 ) で表される基であり、 Yが、 水素原子、 フッ素原子、 又は塩素原子であることを特徴とする請求の範囲 第 1項乃至第 4項のいずれかに記載の 4—置換フエニル— 5—ハロピリミジン誘 導体。 5. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Ar-1), and Y is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom. Item 4. The 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to any one of Items 1 to 4.
6. —般式 （I ) において、 A rが一般式 （Ar— 2) で表される基であり、 R6が、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 又はアルコキシ カルボニルアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項又は第 2項に記 載の 4—置換フヱニルー 5—ハロピリミジン誘導体。 6. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Ar-2), and R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an alkoxycarbonylalkyl group. 4. The 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to claim 1 or 2, characterized in that:
7. 一般式 （ I ) において、 Arが一般式 （Α Γ_ 2) で表される基であり、 Uが酸素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項又は第 6項のい ずれかに記載の 4—置換フエニル— 5—ハロピリミジン誘導体。 7. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Α Γ_2), and U is an oxygen atom. 4. The 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to any one of the above items.
8. —般式 （ I) において、 A rが一般式 （Ar— 2) で表される基であり、 Yがフッ素原子であることを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 6項又は 第 7項のいずれかに記載の 4一置換フ工ニルー 5—ハロピリミジン誘導体。 8. —In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (Ar-2), and Y is a fluorine atom. Item 8. The 4-monosubstituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to any one of Items 6 and 7.
9. 一般式 （ I ) において、 A rが一般式 （A r— 2 ) で表される基であり、 nが 1であることを特徴とする請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 6項乃至第 8項の いずれかに記載の 4—置換フヱニル— 5—ハロビリミジン誘導体。 9. In the general formula (I), Ar is a group represented by the general formula (A r-2), and n is 1; Item 9. The 4-substituted phenyl-5-halobilimidine derivative according to any one of Items 6 to 8.
10. —般式 （I) において、 R1が、 1) 水素原子、 2) 任意に置換され ていても良い、 アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基、 あるいは、 3) — A1— R3aで表される基 （式中、 A1は前記と同義であり、 R3aは、 （ハ口） アル キル基、 （ハ口） アルケニル基又はアルキニル基を示す。） であることを特徴とす る請求の範囲第 1項乃至第 9項のいずれかに記載の 4一置換フエ二ルー 5—八口 ピリミジン誘導体。 10. —In the general formula (I), R 1 is 1) a hydrogen atom, 2) an optionally substituted alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, or 3) — A 1 — R 3a A group represented by the formula (wherein, A 1 has the same meaning as described above, and R 3a represents an (C) alkyl group, a (C) alkenyl group or an alkynyl group). 10. The 4-monosubstituted 5-vinyl 8-octyl pyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 9.
11. 一般式 （I) において、 R2が、 水素原子、 アルキル基、 アルコキシ 基、 又はアルキルチオ基であることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 10項 のいずれかに記載の 4 _置換フエ二ルー 5—ハロビリミジン誘導体。 11. The general formula (I), wherein R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or an alkylthio group. Substituted phenyl-5-halobilimidine derivatives.
12. —般式 （I) において、 j及び kがいずれも 0であることを特徴とす る請求の範囲第 1項乃至第 1 1項のいずれかに記載の 4一置換フェニルー 5—八 口ピリミジン誘導体。 12. —4-substituted phenyl-5-octalone according to any one of claims 1 to 11, wherein in formula (I), j and k are both 0. Pyrimidine derivatives.
13. 下記一般式 （VI) 13. The following general formula (VI)
Figure imgf000190_0001
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(上記式中、 X1及び Υ1は、 それそれ独立して、 ハロゲン原子を示し、 R16は、 水素原子又はアルキル基を示す。 また、 2個の R16が一緒になつてアルキレン基 を形成していてもよい。 R17は、 前記の R5の定義から水素原子とメ トキシ基を 除いた基を示す。） で表される 2， 4_ジハロフエニルホウ酸誘導体。 (In the above formula, X 1 and Υ 1 each independently represent a halogen atom, R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group. Further, two R 16s together form an alkylene group R 17 represents a group obtained by removing a hydrogen atom and a methoxy group from the definition of R 5 above.) 2,4-Dihalophenylboric acid derivative represented by the following formula:
14. 一般式 （VI) において、 X1が、 フッ素原子又は塩素原子であるこ とを特徴とする請求の範囲第 13項に記載の 2 , 4—ジハロフエニルホウ酸誘導 体。 14. In the general formula (VI), X 1 is a fluorine atom or a chlorine atom. 14. The 2,4-dihalophenylboric acid derivative according to claim 13, characterized in that:
15. —般式 （VI) において、 Y1が、 フッ素原子又は塩素原子であるこ とを特徴とする請求の範囲第 13項又は第 14項に記載の 2, 4—ジハロフヱニ ルホウ酸誘導体。 15. —The 2,4-dihalophenylboric acid derivative according to claim 13 or 14, wherein in the general formula (VI), Y 1 is a fluorine atom or a chlorine atom.
16. —般式 （VI) において、 R16が、 水素原子であることを特徴とする 請求の範囲第 13項乃至第 15項のいずれかに記載の 2 , 4—ジハロフヱニルホ ゥ酸誘導体。 16. —The 2,4-dihalophenylsulfonic acid derivative according to any one of claims 13 to 15, wherein in the general formula (VI), R 16 is a hydrogen atom.
17. 一般式 （VI) において、 R17が、 （ハ口） アルキル基、 ニトロ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ホ ルミル基、 又は下記一般式 （VI I) 17. In the general formula (VI), R 17 is an alkyl group, a nitro group, an alkoxy group, an alkylthio group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a formyl group, or the following general formula (VI I)
Figure imgf000191_0001
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(上記一般式 （VI I) 中、 R 15は前記と同義であり、 R 18と R 19は、 それそ れ独立してアルキル基を示し、 また、 R18と R19は、 互いに結合してアルキレン 基を形成していてもよい。）であることを特徴とする請求項 13乃至 16のいずれ かに記載の 2, 4—ジハロフエニルホウ酸誘導体。 (In the above general formula (VI I), R 15 is as defined above, R 18 and R 19 each independently represent an alkyl group, and R 18 and R 19 are bonded to each other. The 2,4-dihalophenylboric acid derivative according to any one of claims 13 to 16, wherein the derivative may form an alkylene group.
18. 請求の範囲第 1項乃至第 12項のいずれかに記載の 4 _置換フヱニル — 5—ハロピリミジン誘導体を有効成分とする除草剤。 18. A herbicide comprising the 4-substituted phenyl-5-halopyrimidine derivative according to any one of claims 1 to 12 as an active ingredient.
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