WO2001010558A1 - Verfahren und vorrichtung zur trennung magnetischer teilchen - Google Patents

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WO2001010558A1
WO2001010558A1 PCT/EP2000/007645 EP0007645W WO0110558A1 WO 2001010558 A1 WO2001010558 A1 WO 2001010558A1 EP 0007645 W EP0007645 W EP 0007645W WO 0110558 A1 WO0110558 A1 WO 0110558A1
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particles
alternating
magnetic field
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Thomas Rheinländer
Werner Weitschies
Roman Kötitz
Hartmut Matz
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Institut für Diagnostikforschung GmbH an der Freien Universität Berlin
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    • B03C1/23—Magnetic separation acting directly on the substance being separated with material carried by oscillating fields; with material carried by travelling fields, e.g. generated by stationary magnetic coils; Eddy-current separators, e.g. sliding ramp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/035—Open gradient magnetic separators, i.e. separators in which the gap is unobstructed, characterised by the configuration of the gap

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for separating magnetic particles in the nano and micrometer range, which are dispersed in flowable media, preferably in gaseous or liquid fluids.
  • the invention is used in particular in the areas of analysis, diagnostics and for energy absorption.
  • Magnetic particles are magnetically separated from weakly to non-magnetic materials. These methods are used, for example, for the separation of magnetic ores, impurities, materials, etc. (Bronkala, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Kitchen (5th ed.) B2, 19-1, VCH Weinheim 1990). Magnetic constant fields are generally used for the magnetic separation processes.
  • HGMS high magnetic gradients
  • ferro- / ferrimagnetics lower magnetic gradients are sufficient for ferro- / ferrimagnetics.
  • the material to be separated can be dry or dispersed in liquids. Magnetic interchangeable fields are sometimes used to separate dry mixtures, with the particle size being in the micrometer range and above.
  • the magnetic alternating fields used have low frequencies below 100 Hz and often consist of movable arrangements of alternating magnetic poles. she are used to transport magnetic materials or to break aggregates made of magnetic and non-magnetic materials (SU 1 680 331).
  • Magnetic particles in the nanometer range are introduced for biological separations; the magnetic particles are mostly stabilized by polymers and combined with a structure-specific substance (WO 90/07380).
  • the separation of biological materials labeled with these magnetic particles requires high magnetic gradients.
  • a matrix for example steel wool, soft magnetic iron balls etc., is therefore used in the separating device, the unlabeled biological material passing through the separating device and the marked and magnetized particles on the matrix being separated and separated.
  • magnetic particles, preferably nanoparticles are used in various applications, for example as energy absorbers, for material separation, in audio technology or in diagnostics. Depending on their application, different magnetic properties of the particles are required.
  • Magnetic relaxation (DE 195 03 664) and energy absorption, e.g. ferrofluid hyperthermia (US 4,545,368) and
  • a flowable medium preferably a gas or a liquid
  • dispersed magnetic particles in the nano and Micrometer range in a suitable device with an inhomogeneous alternating magnetic field, so that particles that experience a force in the direction of higher field strength of the alternating field are separated from the particles that do not experience sufficient force.
  • the magnetic particles dispersed and to be separated in a flowable medium are subjected to an inhomogeneous alternating magnetic field in a separating device in such a way that they can follow the alternating magnetic field to a location of higher field strength and are separated from the particles there who experience insufficient force and cannot follow the alternating magnetic field.
  • the range of the frequency of the alternating magnetic field is advantageously between 0.1 Hz and 10 GHz.
  • a frequency range between 1 Hz and 10 GHz is particularly suitable.
  • Magnetic alternating fields can be superimposed on magnetic alternating fields.
  • the separation significantly changes the proportion of particles that can follow the inhomogeneous alternating magnetic field used.
  • the desired particles can be both magnetically influenced, which can follow the applied alternating field, and non-influenced, which cannot follow the alternating field.
  • fractionation into three or more fractions can also be carried out, which contain an increasing or decreasing proportion of the desired particles.
  • the process can be operated continuously or batchwise.
  • the same frequency or different frequencies including DC field can be used repeatedly.
  • particles are separated with a lower frequency that cannot follow the alternating magnetic field like particles with too small a magnetic moment.
  • the particles should advantageously be dispersed in a fluid.
  • particles are primarily ferro- and ferrimagnetics. You can also
  • Particles of different magnetic materials are present side by side.
  • the magnetic particles are often enveloped or embedded in amphiphiles, natural or synthetic polymers, etc.
  • the diameters of the particles range from 0.1 nm to 100 ⁇ m, preferably between 1 nm to 10 ⁇ m. Such substances and agents are described in more detail in this document.
  • magnetic particles whose behavior differs sufficiently in inhomogeneous alternating magnetic fields can be separated using the method according to the invention. Under this condition, magnetic particles that contain structure-specific substances, cells or the like. are coupled, separable from uncoupled. The same applies to the separation of individual magnetic particles from aggregates.
  • the separation processes can be carried out continuously or batchwise.
  • Flow cells with at least two outputs are suitable for continuous separation (for example analogous to US Pat. No. 5,053,344).
  • Magnetic particles are fed in via an entrance.
  • the part of the particles that can follow the applied alternating magnetic field is attracted to the magnetic field, while the remaining particles are hardly to be influenced.
  • the discontinuous separation can e.g. in a flow column with an outlet (e.g. analogous to WO 90/07380) or static (e.g. analogous to US 5 200 084).
  • Magnetic particles which can follow the applied alternating magnetic field, are enriched and retained at the locations of high flux density, which are often realized by means of soft magnetic matrices. When the magnetic field is switched on and off, a separation is obtained, while e.g. a gradual reduction in the magnetic field can lead to fractionation.
  • dispersed magnetic particles are fed in, particles which are not retained leaving the column again with the dispersant. After the magnetic field has been removed, the retained particles are rinsed out of the column with pure dispersant. Before doing so, it is advisable to rinse the column with dispersing agent to remove unrestrained particles. Furthermore, the amount added should be such that the maximum amount of particles that can be retained by the column is not exceeded.
  • the magnetic field is applied to the separation device for some time. While the magnetic field is still present, the fluid with the unrestrained particles is separated from the retained particles, which can be redispersed with a fluid after the removal of the magnetic field.
  • the method according to the invention can be used, for example, in material separation, environmental analysis, energy absorption, diagnostics, fertility, histocopatility, allergology, infectiology, hygiene, genetics, virology, bacteriology, toxicology, pathology, bioseparation and in binding assays.
  • individual magnetic particles are separated from aggregates using the method according to the invention.
  • cells according to the invention, to which magnetic particles are coupled can be separated from unlabeled cells and free magnetic particles.
  • a preferred field of application is the production of pharmaceutical compositions, in particular for hyperthermia and the production of contrast media, which are obtained with the aid of the invention.
  • the method according to the invention and the devices proposed for its implementation are suitable for selecting certain particles from pharmaceutical preparations based on para-, superpara-, ferri- and ferromagnetic particles. This can be done by varying the frequency.
  • a pharmaceutical formulation that contains a mixture of different magnetic particles (e.g. an agnetite-containing suspension, such as is used in magnetic resonance imaging)
  • the particles that can follow the frequency of the applied magnetic alternating field can be separated.
  • Agents containing magnetic particles find e.g. Use in hyperthermia or as a contrast agent in magnetic resonance imaging.
  • the present invention also relates to a device for magnetic separation of dispersed magnetic particles, which consists of a device for producing inhomogeneous magnetic alternating fields and a separating device, with such a device generating sufficient magnetic fields and field inhomogeneities that deflect and separate magnetic particles with particle diameters of less than 10 ⁇ m to a few nanometers.
  • the magnetic alternating fields can be generated by spatial and / or temporal changes. As the magnetic field strength decreases with increasing distance from the magnet, there is a field gradient in which the magnetic particles can experience an additional force.
  • the frequency of the alternating magnetic field is preferably above 100 Hz.
  • Spatial exchange fields are e.g. alternating magnetic fields from permanent and / or electromagnets.
  • the alternating magnetic fields and the material to be separated must move relative to one another.
  • one of the possible embodiments of the device consists of a device for generating inhomogeneous magnetic alternating fields, which are generated by permanent and / or electromagnets, which are arranged alternately and move relative to the material to be separated.
  • the alternating field arises from the flow of the material to be separated.
  • the frequency increases with the flow velocity.
  • the arrangement of alternating magnetic fields can be moved, e.g. by rotating.
  • a corresponding power source is required to produce an alternating electromagnetic field.
  • Frequency generators can be used as the current source, which frequently have to be amplified, for example with a conventional audio amplifier for the corresponding ones Frequencies. At higher frequencies, the use of resonant circuits is recommended.
  • the magnetic gradient field in the separating device can be generated by a current-carrying conductor which is located in or surrounds the separating device.
  • Coils are used for the latter, e.g. Sector coils or magnetically closed toroids.
  • Soft magnetic cores made of iron powders, ferrites, metal sheets or the like can be inserted into the coils to strengthen the field. be introduced, which have an appropriately designed air gap for receiving the separating device. These soft magnetic materials are to be selected according to the frequencies. With coils on both sides near the separating device, the magnetic field can be increased.
  • the separating device should preferably be constructed from diamagnetic, electrically non-conductive materials in order to minimize eddy current losses.
  • Soft magnetic matrices in the form of wire (steel wool, nets), spheres, frits, needles, perforated sheets or the like can be introduced into the separating devices to strengthen the alternating magnetic field.
  • the frequency must be taken into account so that the magnetic material amplifies and does not absorb the magnetic field, and the passage of the magnetic particles must also be ensured.
  • the separating device must be designed accordingly, for example gas-tight or solvent-resistant.
  • the entire interior of the separating device can additionally be provided with suitable protective layers to protect it from undesired chemical reactions, such as corrosion. Chrome plating, protective layers made of, for example, are suitable stable oxides, such as aluminum oxide or plastic coatings made of PVC, polystyrene or polyethylene.
  • fractionation into three or more fractions which contain an increasing or decreasing proportion of the desired particles can also be advantageous.
  • weakly magnetic particles can also be separated, so that no additional DC field separation is required.
  • the devices according to the invention can magnetic particles which with structure-specific substances, cells or the like. are coupled, separate from uncoupled ones, provided their behavior in alternating magnetic fields is sufficiently different. The same applies to the separation of individual magnetic particles from aggregates.
  • the devices according to the invention can, like the method according to the invention, e.g. used in material separation, environmental analysis, energy absorption, diagnostics, fertility, histocompatibility, allergology, infectiology, hygiene, genetics, virology, bacteriology, toxicology, pathology, bioseparation and in binding assays.
  • the present invention also relates to compositions which contain magnetic particles which have been obtained by separation in inhomogeneous magnetic alternating fields, the specific absorption rate of the compounds according to the invention deviating from that of the starting compounds in the corresponding frequency range.
  • the specific, ie quantity-related absorption rate of the agents according to the invention in the corresponding frequency range advantageously deviates by a factor of 2 from that of the starting compounds. A factor above 5 is particularly preferred.
  • a comparable measured variable from magnetic relaxometry is the specific Brownian relaxation amplitude (see Weitschies et al., Pharm. Pharmacol. Lett. 7 (1995) 5), which reflects the proportion of the particles whose magnetization in the time domain the measurement relaxes.
  • the proportion of particles which can follow the magnetic alternating field used is significantly changed in the agents according to the invention.
  • the agents according to the invention are therefore a section of the starting compounds, so that the following statements apply to both substances, unless stated otherwise.
  • the materials of the magnetic particles are primarily ferro- and ferrimagnetics, including superparamagnetics.
  • Typical ferro- and ferrimagnetics are pure or substituted iron group metals, iron oxides, ferrites, chromium dioxide or iron group metal compounds.
  • Particles of different magnetic materials can also be present side by side.
  • Biodegradable magnetic substances such as e.g. Iron oxides.
  • the magnetic particles are or are often coated with surface-active substances, surfactants, amino acids, lipids, nucleotides, carbohydrates, natural or synthetic polymers including derivatives, activated carbons, silicon compounds and / or precious metals.
  • surface-active substances surfactants, amino acids, lipids, nucleotides, carbohydrates, natural or synthetic polymers including derivatives, activated carbons, silicon compounds and / or precious metals.
  • you can several magnetic particles can be embedded in a matrix of one or more of these coating substances.
  • Biodegradable coating substances should be used for medical use.
  • the magnetic particles can be or are combined with structure-specific substances, some of which have a stabilizing effect.
  • structure-specific substances include antibodies, antibody fragments, agonists binding specifically to receptors, such as cytokines, lymphokines, endothelins or their antagonists, other specific peptides or proteins, receptors, enzymes, enzyme substrates, nucleotides, ribonucleic acids, deoxyribonucleic acids, carbohydrates or lipoproteins.
  • Preferred structure-specific substances are those whose binding constant is in the range from 10 5 to 10 15 1 / mol.
  • the structure-specific substances can be marked with the magnetic particles using conventional methods (see Weitschies et al., Pharm. Pharmacol. Lett. 7 (1995) 5).
  • An alternative is the binding via antibodies which are directed against the surface of the magnetic particles, for example against the envelope material.
  • the starting compounds must be converted into a dispersed state for the separation according to the invention, provided that they are not yet dispersed in a fluid or flowable medium.
  • Possible flowable media are gases, for example air, or liquids, for example water, or organic solvents or liquefiable solids.
  • gases for example air, or liquids, for example water, or organic solvents or liquefiable solids.
  • aqueous solutions of surfactants, carbohydrates, proteins, alcohols, salts, acids / bases, buffer substances or the like are often used.
  • the particles according to the invention can either be dispersed in one of the flowable media or be dried or frozen in compact form, if appropriate in combination with other auxiliaries. Furthermore, they can be embedded in matrices or applied to surfaces.
  • the agents according to the invention can be both those which are magnetically influenced and which can follow the inhomogeneous alternating field applied, and those which cannot follow the alternating field. It can prove to be advantageous if the agents according to the invention have undergone more than one separation. For example, for the enrichment of magnetic particles for a specific frequency band, it is advantageous to separate particles which can follow this frequency at a frequency which is above the desired frequency range, while particles which are from this field are separated at a lower frequency up to the constant field how little magnetic particles are separated are hardly influenced. Fractions for different applications can therefore be obtained from an output compound by separations at different frequencies. When choosing the frequencies, it should be taken into account that the rotation is at least partially dependent on temperature, viscosity and field. Furthermore, the separation of aggregates or structure-specific substances, cells or the like. coupled particles possible.
  • the agents according to the invention can be used, for example, in audio, display, sealing, damping technology, data storage, material separation, environmental analysis, twist cytometry, fertility, histocompatibility, allergology, infectiology, hygiene, genetics, virology, bacteriology, toxicology, pathology, medical Diagnostics and therapy are used.
  • the agents according to the invention are significantly more efficient, inter alia, in applications in which the behavior of the particles in alternating magnetic fields can be exploited. This is particularly the case in magnetic relaxometry, magnetic resonance imaging, material separation, bioseparation, in binding assays and in energy absorption or transformation.
  • the latter includes, for example, ferrofluid hyperthermia, microwave absorbers, anti-radar coating and radio frequency converters.
  • FIG. 1 shows the basic structure of a device for performing the method according to the invention in a schematic representation
  • FIG. 3 shows the enlarged representation of the detail Z according to FIG. 1.
  • a separating device 1 designed as a flow cell is arranged in the air gap of a ferrite core 4 with the coil 2.
  • the ferrite core 4 consists of two U-shaped core halves which are joined together by a tensioning device 3.
  • supply lines 5 and 6 are provided to supply a flowable medium, which the dispersed and Contains particles to be separated, and a rinsing liquid in the separating device 1.
  • a simple mains control transformer (50 Hz) serves as the AC power source.
  • separating device 1 0.3 ml of a magnetite suspension of 10 mmol Fe / 1, a hydrodynamic particle diameter of approx. 65 nm (PCS) and a Brownian relaxation amplitude of 1.7 T / mol Fe (magnetic relaxometry) of the separating device 1 are passed through one of the feed lines 5, 6 fed, the separation chamber is equipped with a matrix of small soft iron balls 8. The electrical connection of the coil 2 to the AC voltage source is then established and the separating device 1 is subjected to an alternating magnetic field of approximately 20 mT. The separating device 1 is rinsed with distilled water and the run is collected in a container 7 until it is colorless.
  • the particles contained in this run and not separated by the alternating magnetic field had a diameter of 64 nm (PCS) and a Brownian amplitude of 1.6 mT / mol Fe (magnetic relaxometry).
  • PCS 64 nm
  • Brownian amplitude 1.6 mT / mol Fe (magnetic relaxometry).
  • the current is then reduced to zero and the separating device 1 is rinsed again.
  • the rinsing collected in a separate container 7 contained separated particles with a diameter of 144 nm, which gave a Brownian amplitude of 33.6 mT / mol Fe.
  • a magnetic separation column 1 is introduced into the air gap of a ferrite core 4 with coil 2 according to FIG. 1, which has an input and output and contains a matrix of small soft iron balls 8.
  • a capacitor is connected in series with coil 2 and a 1 kHz alternating current is fed into this resonant circuit from a frequency generator via an audio amplifier. Measurements have shown that all components have no significant losses at this frequency.
  • Separation column coil clamping device ferrite core inflow inflow receptacle soft magnetic balls

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Trennung von magnetischen Teilchen im Nano- und Mikrometerbereich, die in fließfähigen Medien dispergiert sind und die vorzugsweise in Bereichen der Analytik, Diagnostik und zur Energieabsorption eingesetzt werden. Viele Anwendungen magnetischer Teilchen nutzen deren Wechselwirkung mit magnetischen Wechselfeldern aus. Mit den bisher bekannten Verfahren und Einrichtungen können die magnetischen Teilchen durch magnetische Wechselfelder nicht abgetrennt werden. Die Erfindung schlägt hierfür eine Lösung bei gleichzeitiger Reduzierung der Remanenz der Trenneinrichtung und der Verringerung der Aggregatbildungen der abgetrennten Teilchen vor. Erfindungsgemäß werden die magnetischen Teilchen in einer Trenneinrichtung so mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld beaufschlagt, daß zumindest ein Teil der Teilchen dem magnetischen Wechselfeld zu einem Ort höherer Feldstärke folgen kann und so abgetrennt wird.

Description

Beschreibung
Verfahren und Vorrichtung zur Trennung magnetischer Teilchen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Trennung von magnetischen Teilchen im Nano- und Mikrometerbereich, die in fließfähigen Medien, vorzugsweise in gasförmigen oder flüssigen Fluiden, dispergiert sind. Die Erfindung wird insbesondere in Bereichen der Analytik, iagnostik und zur Energieabsorption eingesetzt.
Es ist bereits bekannt, daß magnetische Teilchen von schwach- bis unmagnetischen Materialien magnetisch abgetrennt werden. Diese Verfahren werden beispielsweise bei der Separation von magnetischen Erzen, Verunreinigungen, Werkstoffen usw. genutzt (Bronkala, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Che istry (5. Ed.) B2 , 19-1, VCH Weinheim 1990). Für die magnetischen Trennverfahren werden im allgemeinen magnetische Gleichfelder eingesetzt.
Während für paramagnetische Substanzen hohe magnetische Gradienten (HGMS) erforderlich sind, reichen für Ferro- /Ferrimagnetika niedrigere magnetische Gradienten aus. Dabei kann das Trenngut trocken oder in Flüssigkeiten dispergiert vorliegen. Besonders zur Trennung trockener Gemische kommen gelegentlich auch magnetische Wechselfeider zum Einsatz, wobei die Teilchengröße im Mikrometerbereich und darüber liegt. Die dabei angewandten magnetischen Wechselfeider weisen geringe Frequenzen unter 100 Hz auf und bestehen oft aus beweglichen Anordnungen alternierender Magnetpole. Sie dienen zum Transport magnetischer Materialien bzw. zum Zerbrechen von Aggregaten aus magnetischen und nichtmagnetischen Materialien (SU 1 680 331) .
Zur sogenannten elektrodynamischen Trennung über Wirbelströme wird mit magnetischen Wechselfeidern höherer Frequenzen gearbeitet, wobei jedoch die elektrische Leitfähigkeit der Teilchen ausgenutzt wird, deren Größe im Millimeterbereich liegt (DE 42 23 812) .
Für die biologische Trennung gibt es Teilchen im Mikrometerbereich, wobei die magnetischen Teilchen in eine Polymermatrix eingebettet sind (WO 90/06045) oder als Aggregate vorliegen (US 4 554 088). Durch Kombination dieser Teilchen mit strukturspezifischen Substanzen lassen sich biologische Materialien wie Zellen oder DNA magnetisch markieren. Diese Teilchen sowie die magnetisch markierten biologischen Materialien sedimentieren bei Anlegen beispielsweise eines Magnetrührfisches innerhalb kürzester Zeit, so daß unmarkiertes biologisches Material abdekantiert und auf diese Weise abgetrennt werden kann.
Bekannt sind ferner Verfahren, bei denen für biologische Trennungen Teilchen im Nanometerbereich eingeführt werden; die magnetischen Teilchen sind meistens durch Polymere stabilisiert sowie mit einer strukturspezifischen Substanz kombiniert (WO 90/07380) . Die Abtrennung von biologischen Materialien, die mit diesen magnetischen Teilchen markiert sind, erfordert hohe magnetische Gradienten. In die Trenneinrichtung wird deshalb eine Matrix, beispielsweise Stahlwolle, weichmagnetische Eisenkugeln etc. , eingesetzt, wobei das unmarkierte biologische Material durch die Trenneinrichtung hindurchläuft und die markierten und magnetisierten Teilchen an der Matrix separiert und abgetrennt werden. Darüber hinaus werden magnetische Teilchen, bevorzugt Nanoteilchen, in verschiedenen Anwendungen eingesetzt, z.B. als Energieabsorber , für die Materialtrennung, in der Audiotechnik oder in der Diagnostik. In Abhängigkeit von ihrer Anwendung sind verschiedene magnetische Eigenschaften der Teilchen gefragt. Daher trägt bei vorhandenen magnetischen Teilchensystemen oft nur ein kleiner Anteil der Teilchen zum gewünschten magnetischen Effekt bei. Aus diesem Grunde sind Teilchensysteme mit einem hohen Anteil an Teilchen mit den gewünschten magnetischen Eigenschaften erwünscht. Um diese zu erhalten, besteht ausgehend von vorhandenen magnetiscl-- . Teilchensystemen die Möglichkeit der Separation. Bisher werden zur Trennung die Zentrifugation (Sjögren et al, 1997 Magn. Res . Imag. 15, 55) , die Größenausschlußchromatographie (Nunes et al. 1989 J. Magn. Magn. Mater. 78, 241), die Phasentrennung (Massart et al, 1995 J. Magn. Magn. Mater. 149,1) usw. eingesetzt. Alle diese Methoden trennen jedoch nach nichtmagnetischen Eigenschaften, wie Dichte, Teilchengröße oder Stabilität. Die Separation der magnetischen Teilchen sollte vorteilhafterweise nach der Eigenschaft erfolgen, die bei der Anwendung relevant ist. Aus diesen Gründen wurden neue Lösungen zur
Fraktionierung nach magnetischen Eigenschaften entwickelt
(DE 196 32 416) . Nach dieser Lösung werden die magnetischen Teilchen in einem magnetischen Gleichfeld mit einer HGMS beaufschlagt. Auf diese Weise können Teilchen abgetrennt werden, die ein besonders hohes Moment besitzen.
Bei einigen Anwendungen wie der Magnetresonanzbildgebung,
Magnetrelaxometrie (DE 195 03 664) und der Energieabsorp- tion, z.B. der Ferrofluidhyperthermie (US 4 545 368) und
Antiradarbeschichtung, wird das Verhalten magnetischer Teilchen in magnetischen Wechselfeldern ausgenutzt. Auch hier trägt von den vorhandenen magnetischen Teilchen oft nur ein kleiner Teilchenanteil zum gewünschten magnetischen Effekt bei. Eine entsprechende Separation wäre daher sehr vorteilhaft. Keines der bisher bekannten Verfahren trennt jedoch nach dem Verhalten der magnetischen Teilchen in magnetischen Wechselfeldern.
Die Trennung von magnetischen Teilchen, die mit strukturspezifischen Substanzen, Zellen o.a. gekoppelt sind, von ungekoppelten magnetischen Teilchen ist bisher kaum möglich. Im Fall der strukturspezifischen Substanzen kann die Trennung über teure Affinitätssäulen erfolgen, wobei die Wiedergewinnung funktionsfähiger strukturspezifischer Kombinationen, besonders bei hohen Bindungskonstanten, wie Avidin-Biotin, schwierig ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, aus in fließfähigen Medien dispergierten magnetischen Teilchen im Nano- und Mikrometerbereich für Anwendungen besonders in magnetischen Wechselfeidern geeignete Teilchen abzutrennen und möglichst in hoher Ausbeute und unverändert wiederzugewinnen durch die gleichzeitige Reduzierung der Remanenz der Trenneinrichtung und Verringerung der Magnetfeld-induzierten
Teilchenaggregation .
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren entsprechend den Merkmalen des Anspruchs 1 und eine Vorrichtung nach den in Anspruch 12 angegebenen Merkmalen gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Gemäß der Erfindung werden in einem fließfähigen Medium, vorzugsweise einem Gas oder einer Flüssigkeit, dispergierte magnetische Teilchen im Nano- und Mikrometerbereich in einer geeigneten Vorrichtung mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld beaufschlagt, so daß Teilchen, die eine Kraft in Richtung höherer Feldstärke des Wechselfelds erfahren, von den Teilchen getrennt werden, die keine ausreichende Kraft erfahren.
Die in einem fließfähigen Medium, vorzugsweise in einem Gas oder in einer Flüssigkeit, dispergierten und abzutrennenden magnetischen Teilchen werden in einer Trenneinrichtung mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld so beaufschlagt, daß sie dem magnetischen Wechselfeld zu einem Ort höherer Feldstärke folgen können und dort von den Teilchen getrennt werden, die keine ausreichende Kraft erfahren und dem magnetischen Wechselfeld nicht folgen können.
Der Bereich der Frequenz des magnetischen Wechselfelds liegt vorteilhafterweise zwischen 0,1 Hz und 10 GHz. Besonders geeignet ist ein Frequenzbereich zwischen 1 Hz und 10 GHz. Den magnetischen Wechselfeldern können magnetische Gleichfelder überlagert sein.
Gegenüber den Ausgangsverbindungen wird durch die Trennung der Anteil an Teilchen deutlich verändert, die dem verwendeten inhomogenen magnetischen Wechselfeld folgen können. Die gewünschten Teilchen können sowohl die magnetisch beeinflußten sein, die dem angelegten Wechselfeld folgen können, als auch die nicht beeinflußten, die dem Wechselfeld nicht folgen können. Neben einer Separation in zwei Fraktionen, eine mit den magnetisch abgelenkten und eine mit den nicht abgelenkten Teilchen, kann auch eine Fraktionierung in drei oder mehr Fraktionen erfolgen, die einen zu- bzw. abnehmenden Anteil an den gewünschten Teilchen enthalten. Ferner kann das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich betrieben werden. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat sich gezeigt, daß es vorteilhaft ist, mehrere Trennungen nacheinander auszuführen. Beim Einsatz mehrerer Trenn- Vorrichtungen kann ein kontinuierlicher Prozeßablauf gewählt werden. Ansonsten werden die Trennprozesse diskontinuierlich nacheinander durchgeführt. Dabei können wiederholt die gleiche Frequenz oder verschiedene Frequenzen einschließlich Gleichfeld angewandt werden. So ist es zur Anreicherung von magnetischen Teilchen für ein bestimmtes Frequenzband vorteilhaft, eine Frequenz zu wählen, die oberhalb des gewünschten Frequenzbereichs liegt, wobei Teilchen, die dem inhomogenen magnetischen Wechselfeld folgen können, abgetrennt werden. Demgegenüber werden mit einer tieferen Frequenz Teilchen abgetrennt, die dem magnetischen Wechselfeld nicht folgen können wie Teilchen mit zu kleinem magnetischen Moment.
Für die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollten die Teilchen vorteilhafterweise in einem Fluid dispergiert vorliegen. Als Materialien der magnetischen
Teilchen kommen neben Paramagnetika vornehmlich Ferro- und Ferrimagnetika in Betracht. Dabei können auch
Teilchen aus verschiedenen magnetischen Materialien nebeneinander vorliegen. Zur Stabilisierung sind die magnetischen Teilchen oft mit Amphiphilen, natürlichen oder synthetischen Polymeren usw. umhüllt oder darin eingebettet. Die Durchmesser der Teilchen reichen von 0,1 nm bis zu 100 μm, vorzugsweise zwischen 1 nm bis 10 μm. Derartige Substanzen und Mittel werden in diesem Dokument noch näher beschrieben.
Mögliche Mechanismen, mit der magnetische Teilchen einem magnetischen Wechselfeld folgen, sind die Brownsche Rotation des Gesamtteilchens sowie bei Eindomänenteilchen die Neelsche Rotation, bei Mehrdomänenteilchen die Blochwandverschiebung bis hin zur Drehung der Magnetisierung. Diese Mechanismen sind teilweise Funktionen der Temperatur, der Dispersionsviskosität und des anliegenden Magnetfelds. Dies ist bei der Wahl der Frequenz zu berücksichtigen, ebenso wie die generelle Dispersion des Resonanzpeaks auf der Frequenzskala. Ferner kann durch entsprechende Wahl der Temperatur, der Dispersionsviskosität und des Magnetfelds der eine oder andere Mechanismus hervorgehoben bzw. zurückgedrängt werden. Durch die Änderung des Mediums, in dem die magnetischen Teilchen dispergiert sind, kann daher das Verhalten der Teilchen im magnetischen Wechselfeld verändert werden. Darüber hinaus ist be.'. einer kontinuierlichen Trennung im Durchfluß zu beachten, daß die Fließgeschwindigkeit die Trennung beeinflußt. Die Fließrate ist daher mit dem Magnetfeld abzustimmen.
Generell können mit den erfindungsgemäßen Verfahren magnetische Teilchen getrennt werden, deren Verhalten sich in inhomogenen magnetischen Wechselfeldern ausreichend unterscheidet. Unter dieser Voraussetzung sind magnetische Teilchen, die mit strukturspezifischen Substanzen, Zellen o.a. gekoppelt sind, von ungekoppelten trennbar. Gleiches gilt für die Trennung einzelner magnetischer Teilchen von Aggregaten.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Trennprozesse kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
Zur kontinuierlichen Trennung bieten sich Durchflußzellen mit mindestens zwei Ausgängen an (z.B. analog US 5 053 344) . Die Zufuhr magnetischer Teilchen erfolgt über einen Eingang. Der Teil der Teilchen, der dem angelegten magnetischen Wechselfeld folgen kann, wird zum Magnetfeld hingezogen, während die restlichen Teilchen kaum beeinflußt werden. Bei zwei Ausgängen erfolgt eine Separation in eine magnetisch abgelenkte und eine kaum abgelenkte Fraktion, wie oben beschrieben, bei drei und mehr Ausgängen kann eine Fraktionierung erhalten werden.
Die diskontinuierliche Trennung kann z.B. in einer Durchflußsäule mit einem Auslauf (z.B. analog WO 90/07380) oder statisch erfolgen (z.B. analog US 5 200 084) . Dabei werden magnetische Teilchen, die dem angelegten magnetischen Wechselfeld folgen können, an den Orten hoher Flußdichte, die oftmals durch eingebrachte weichmagnetische Matrizes realisiert sind, angereichert und festgehalten. Bei dem reinen Ein- und Ausschalten de- Magnetfelds wird eine Separation erhalten, während z.B. eine stufenweise Reduzierung des Magnetfelds zu einer Fraktionierung führen kann.
Zur Trennung mit einer Durchflußsäule werden dispergierte magnetische Teilchen aufgegeben, wobei nicht zurückgehaltene Teilchen mit dem Dispergiermittel die Säule wieder verlassen. Nach dem Entfernen des Magnetfelds werden die zurückgehaltenen Teilchen mit reinem Dispersionsmittel aus der Säule gespült. Vorher empfiehlt es sich, zur Entfernung nicht zurückgehaltener Teilchen die Säule mit Dispersionsmittel zu spülen. Ferner sollte die aufgegebene Menge so bemessen sein, daß die von der Säule maximal rückhaltbare Teilchenmenge nicht überschritten wird.
Bei der statischen Trennung wird für einige Zeit das Magnetfeld an die Trenneinrichtung angelegt. Noch während das Magnetfeld anliegt, wird das Fluid mit den nicht zurückgehaltenen Teilchen von den zurückgehaltenen getrennt, die nach dem Entfernen des Magnetfelds mit einem Fluid redispergiert werden können. Das erfindungsge äße Verfahren kann z.B. in der Materialtrennung, Umweltanalytik, Energieabsorption, Diagnostik, Fertilität, Histoko patibilität, Allergologie, Infektiologie, Hygiene, Genetik, Virologie, Bakteriologie, Toxikologie, Pathologie, Bioseparation und bei Bindungsassays eingesetzt werden. In der Materialtrennung werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren einzelne magnetische Teilchen von Aggregaten getrennt. Bei der Bioseparation können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Zellen, an die magnetische Teilchgen gekoppelt sind, von unmarkierten Zellen und freien magnetischen Teilchen getrennt werden.
Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet ist die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, insbesondere für die Hyperthermie und die Herstellung von Kontrastmitteln, die man mit Hilfe der Erfindung erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren und die zu seiner Durchführung vorgeschlagenen Vorrichtungen sind dazu geeignet, aus pharmazeutischen Zubereitungen auf der Basis von para-, superpara-, ferri- und ferromagnetischen Teilchen bestimmte Teilchen zu selektieren. Dies kann über eine Variation der Frequenz geschehen. So können aus einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Mischung verschiedener magnetischer Teilchen enthält (z.B. eine agnetithaltige Suspension, wie sie in der Magnetresonanzbildgebung Anwendung findet) , die Teilchen abgetrennt werden, die der Frequenz des angelegten magnetischen Wechselfelds folgen können. Magnetische Teilchen enthaltende Mittel finden z.B. Anwendung in der Hyperthermie oder als Kontrastmittel in der Magnetresonanzbildgebung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls eine Vorrichtung zur magnetischen Trennung dispergierter magnetischer Teilchen, die aus einer Einrichtung zur Erzeugung inhomogener magnetischer Wechselfeider und einer Trenneinrichtung besteht, wobei mit einer solchen Vorrichtung ausreichende magnetische Felder und Feldinhomogenitäten erzeugt werden, die magnetische Teilchen mit Teilchendurchmessern unter 10 μm bis hin zu wenigen Nanometern ablenken und separieren.
Die magnetischen Wechselfeider können durch räumliche und/oder zeitliche Änderung erzeugt werden. Durch die Abnahme der magnetischen Feldstärke mit steigender Entfernung von dem Magneten existiert ein Feldgradient, in dem die magnetischen Teilchen eine zusätzliche Kraft erfahren können. Die Frequenz des magnetischen Wechselfeldes liegt vorzugsweise oberhalb 100 Hz.
Räumliche Wechselfeider sind z.B. alternierende Magnetfelder aus Permanent- und/oder Elektromagneten. Zur Trennung müssen sich die alternierenden Magnetfelder und das Trenngut relativ zueinander bewegen. Demnach besteht eine der möglichen Ausführungsformen der Vorrichtung aus einer Einrichtung zur Erzeugung inhomogener magnetischer Wechselfeider , welche durch Permanent- und/oder Elektromagnete erzeugt werden, die alternierend angeordnet sind und sich relativ zum Trenngut bewegen. Bei feststehenden alternierenden Magnetfeldern entsteht das Wechselfeld durch die Strömung des Trennguts. Dabei steigt die Frequenz mit der Flußgeschwindigkeit. Darüber hinaus kann die Anordnung alternierender Magnetfelder zusätzlich bewegt werden, z.B. indem sie rotiert.
Zur Herstellung eines elektromagnetischen Wechselfeldes ist eine entsprechende Stromquelle erforderlich. Als Stromquelle können Frequenzgeneratoren eingesetzt werden, die häufig verstärkt werden müssen, z.B. mit einem herkömmlichen Audioverstärker bei entsprechenden Frequenzen. Bei höheren Frequenzen bietet sich der Einsatz von Schwingkreisen an.
Das magnetische Gradientenfeld in der Trenneinrichtung kann durch einen stromdurchflossenen Leiter erzeugt werden, der sich in der Trenneinrichtung befindet oder diesen umgibt. Für letzeres werden Spulen eingesetzt, z.B. Sektorspulen oder magnetisch geschlossene Toroide. Zur Feldverstärkung können in die Spulen weichmagnetische Kerne aus Eisenpulvern, Ferriten, Blechen o.a. eingebracht werden, die zur Aufnahme der Trenneinrichtung einen entsprechend ausgebildeten Luftspalt besitzen. Diese weichmagnetischen Materialien sind den Frequenzen entsprechend auszuwählen. Mit Spulen beidseits nahe der Trenneinrichtung läßt sich das magnetische Feld noch erhöhen.
Die Trenneinrichtung ist vorzugsweise aus diamagnetischen, elektrisch nicht leitenden Materialien aufzubauen, um Wirbelstromverluste zu minimieren. In die Trenneinrichtungen können zur Verstärkung des magnetischen Wechselfeldes weichmagnetische Matrizes in Form von Draht (Stahlwolle, Netze) , Kugeln, Fritten, Nadeln, Lochbleche o.a. eingebracht werden. Bei der Materialwahl ist die Frequenz zu berücksichtigen, damit das magnetische Material das magnetische Feld verstärkt und nicht absorbiert, ferner ist der Durchgang der magnetischen Teilchen zu gewährleisten. Je nach Fluid, in dem die magnetischen Teilchen dispergiert sind, ist die Trenneinrichtung entsprechend auszulegen, so z.B. gasdicht oder lösungs ittelbeständig. Das gesamte Innere der Trenneinrichtung kann zum Schutz vor unerwünschten chemischen Reaktionen, wie z.B. Korrosion, zusätzlich mit geeigneten Schutzschichten versehen sein. Geeignet sind beispielsweise Verchromungen, Schutzschichten aus stabilen Oxiden, wie Aluminiumoxid oder Kunststoffüberzüge aus PVC, Polystyrol oder Polyethylen.
Neben der Separation in zwei Fraktionen, eine mit den magnetisch abgelenkten und eine mit den nicht abgelenkten Teilchen, kann auch eine Fraktionierung in drei oder mehr Fraktionen vorteilhaft sein, die einen zu- bzw. abnehmenden Anteil an den gewünschten Teilchen enthalten.
Neben der Trennung magnetischer Teilchensyste e können auch schwach magnetische Teilchen abgetrennt werden, so daß keine zusätzliche Gleichfeldtrennung erforderlich ist. Ferner können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen magnetische Teilchen, die mit strukturspezifischen Substanzen, Zellen o.a. gekoppelt sind, von ungekoppelten trennen, sofern sich deren Verhalten in magnetischen Wechselfeldern ausreichend unterscheidet. Gleiches gilt für die Trennung einzelner magnetischer Teilchen von Aggregaten.
Die erfindungsgemäßen- Vorrichtungen können wie das erfindungsgemäße Verfahren z.B. in der Materialtrennung, Umweltanalytik, Energieabsorption, Diagnostik, Fertilität, Histokompatibilität, Allergologie, Infektiologie, Hygiene, Genetik, Virologie, Bakteriologie, Toxikologie, Pathologie, Bioseparation und in Bindungsassays verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls Mittel, die magnetische Teilchen enthalten, die durch die Trennung in inhomogenen magnetischen Wechselfeidern erhalten wurden, wobei die spezifische Absorptionsrate der erfindungsgemäßen Verbindungen im entsprechenden Frequenzbereich von der der Ausgangsverbindungen abweicht. Die spezifische, d.h. mengenbezogene Absorptionsrate der erfindungsgemäßen Mittel im entsprechenden Frequenzbereich weicht vorteilhafterweise um den Faktor 2 von dem der Ausgangsverbindungen ab. Insbesondere bevorzugt ist ein Faktor über 5. Eine vergleichbare Meßgröße aus der Magnetrelaxometrie ist die spezifische Brownsche Relaxationsamplitude (siehe Weitschies et al., Pharm. Pharmacol. Lett. 7 (1995) 5), die den Anteil der Teilchen widerspiegelt, deren Magnetisierung im Zeitbereich der Messung relaxiert.
Gegenüber den Ausgangsverbindungen ist in den erfindungs- gemäßen Mitteln der Anteil an Teilchen deutlich verändert, die dem verwendeten magnetischen Wechselfeld folgen können. Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach ein Ausschnitt der Ausgangsverbindungen, so daß die folgenden Aussagen für beide Stoffe gelten, soweit es nicht anders vermerkt ist.
Als Materialien der magnetischen Teilchen kommen neben Paramagnetika vornehmlich Ferro- und Ferrimagnetika incl. Superparamagnetika in Betracht. Typische Ferro- und Ferrimagnetika sind reine oder substituierte Eisengruppenmetalle, Eisenoxide, Ferrite, Chromdioxid oder Eisengruppenmetallverbindungen. Es können auch Teilchen aus verschiedenen magnetischen Materialien nebeneinander vorliegen. Für den medizinischen Einsatz bieten sich biologisch abbaubare magnetische Substanzen, wie z.B. Eisenoxide, an.
Zur Stabilisierung sind oder werden die magnetischen Teilchen oft mit grenzflächenaktiven Substanzen, Tensiden, Aminosäuren, Lipiden, Nukleotiden, Kohlenhydraten, natürlichen oder synthetischen Polymeren incl. Derivaten, Aktivkohlen, Siliciu verbindungen und/oder Edelmetallen umhüllt. Darüber hinaus können auch mehrere magnetische Teilchen in eine Matrix aus einer oder mehreren dieser Hüllsubstanzen eingebettet sein. Für den medizinischen Einsatz sollten biologisch abbaubare Hüllsubstanzen verwendet werden.
Ferner können die magnetischen Teilchen, auch umhüllt oder eingebettet, mit strukturspezifischen Substanzen kombiniert sein oder werden, die teilweise stabilisierend wirken. Solche strukturspezifischen Substanzen sind u.a. Antikörper, Antikörperfragmente, spezifisch an Rezeptoren bindende Agonisten, wie Zytokine, Lymphokine, Endotheline oder deren Antagonisten, sonstige spezifische Peptide oder Proteine, Rezeptoren, Enzyme, Enzymsubstrate, Nukleotide, Ribonukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäuren, Kohlenhydrate oder Lipoproteine. Als strukturspezifische Substanzen werden diejenigen bevorzugt, deren Bindungskonstante im Bereich von 105 - 1015 1/mol liegt. Die strukturspezifischen Substanzen lassen sich mit Hilfe geläufiger Verfahren mit den magnetischen Teilchen markieren (siehe Weitschies et al., Pharm. Phar acol. Lett. 7 (1995) 5) . Eine Alternative ist die Bindung über Antikörper, die gegen die Oberfläche der magnetischen Teilchen gerichtet sind, z.B. gegen das Hüllmaterial.
Die Ausgangsverbindungen müssen zur erfindungsgemäßen Trennung in einen dispergierten Zustand überführt werden, sofern sie noch nicht in einem Fluid oder fließfähigen Medium dispergiert vorliegen. Mögliche fließfähige Medien sind Gase, z.B. Luft, oder Flüssigkeiten, z.B. Wasser, oder organische Lösungsmittel oder verflüssigbare Feststoffe. Neben Wasser werden oft wäßrige Lösungen von Tensiden, Kohlenhydraten, Proteinen, Alkoholen, Salzen, Säuren/Basen, Puffersubstanzen o.a. eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Teilchen können sowohl in einem der fließbaren Medien dispergiert als auch in kompakter Form getrocknet oder eingefroren vorliegen, ggf- in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen. Weiterhin können sie in Matrizes eingebettet oder auf Oberflächen aufgebracht sein.
Die erfindungsgemäßen Mittel können sowohl die magnetisch beeinflußten sein, die dem angelegten inhomogenen Wechselfeld folgen können, als auch die nicht beeinflußten, die dem Wechselfeld nicht folgen können. Als vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn die erfindungsgemäßen Mittel mehr als eine Trennung durchlaufen haben. So ist es zur Anreicherung von magnetischen Teilchen für ein bestimmtes Frequenzband vorteilhaft, bei einer Frequenz, die oberhalb des gewünschten Frequenzbereichs liegt, Teilchen, die dieser Frequenz folgen können, abzutrennen, während bei einer tieferen Frequenz bis hin zum Gleichfeld Teilchen, die von diesem Feld kaum beeinflußt werden, wie wenig magnetische Teilchen, abgetrennt werden. Aus einer Ausgangsverbindung können daher durch Trennungen bei verschiedenen Frequenzen Fraktionen für verschiedene Anwendungen erhalten werden. Bei der Wahl der Frequenzen ist zu berücksichtigen, daß die Rotation zumindest teilweise temperatur-, viskositäts- und feldabhängig ist. Ferner ist die Abtrennung von Aggregaten oder an strukturspezifischen Substanzen, Zellen o.a. gekoppelten Teilchen möglich.
Die erfindungsgemäßen Mittel können z.B. in der Audio-, Display-, Dichtungs-, Dämpfungstechnik, Datenspeicherung, Materialtrennung, Umweltanalytik, Twistzytometrie, Fertilität, Histokompatibilität, Allergologie, Infektiologie, Hygiene, Genetik, Virologie, Bakteriologie, Toxikologie, Pathologie, medizinischen Diagnostik und Therapie zum Einsatz kommen. Gegenüber den Ausgangsverbindungen sind die erfindungsgemäßen Mittel deutlich effizienter u.a. bei Anwendungen, bei denen das Verhalten der Teilchen in magnetischen Wechselfeldern ausgenutzt werden kann. Dies ist insbesondere der Fall in der Magnetrelaxometrie, der Magnetresonanzbildgebung, der Materialtrennung, der Bioseparation, in Bindungsassays und der Energieabsorption bzw. -transformation. Letztere umfaßt z.B. die Ferrofluidhyperthermie, Mikrowellenabsorber , Antiradarbeschichtung und Radiofrequenzumformer .
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken. In der dazugehörigen Zeichnung zeigen:
Fig. 1 den prinzipiellen Aufbau einer Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in schematischer Darstellung,
Fig. 2 den Schnitt A-A aus Fig. 1,
Fig. 3 die vergrößerte Darstellung der Einzelheit Z nach Fig. 1.
Beispiel l:
Trennung magnetischer Teilchen mit einem magnetischen Wechselfeld und dazu geeignete Trenneinrichtung
Eine als Durchflußzelle ausgebildete Trenneinrichtung 1 ist, wie aus Fig. 1 ersichtlich, im Luftspalt eines Ferritkerns 4 mit der Spule 2 angeordnet. Der Ferritkern 4 besteht aus zwei U-förmigen Kernhälften, die durch eine Spanneinrichtung 3 zusammengefügt sind. Zur Zuführung eines fließfähigen Mediums, das die dispergierten und abzutrennenden Teilchen enthält, und einer Spülflüssigkeit in die Trenneinrichtung 1 sind Zuleitungen 5 und 6 vorgesehen. Als Wechselstromquelle dient ein einfacher Netzregeltransformator (50 Hz).
Über eine der Zuleitungen 5, 6 werden 0,3 ml einer Magnetitsuspension von 10 mmol Fe/1, einem hydrodynamischen Teilchendurchmesser von ca. 65 nm (PCS) und einer Brownschen Relaxationsamplitude von 1,7 T/mol Fe (Magnetrelaxometrie) der Trenneinrichtung 1 zugeführt, deren Trennkammer mit einer Matrix aus kleinen Weicheisenkugeln 8 ausgestattet ist. Danach wird die elektrische Verbindung der Spule 2 mit der Wechselspannungsquelle hergestellt und die Trenneinrichtung 1 mit einem magnetischen Wechselfeld von ca. 20 mT beaufschlagt. Dabei wird die Trenneinrichtung 1 solange mit destilliertem Wasser gespült und der Durchlauf in einem Behälter 7 aufgefangen, bis er farblos ist. Die in diesem Durchlauf enthaltenen und durch das magnetische Wechselfeld nicht abgeschiedenen Teilchen hatten einen Durchmesser von 64 nm (PCS) und eine Brownsche Amplitude von 1,6 mT/mol Fe (Magnetrelaxometrie) . Anschließend wird der Strom auf Null heruntergeregelt und die Trenneinrichtung 1 erneut gespült. Die in einem gesonderten Behälter 7 aufgefangene Spülung enthielt abgetrennte Teilchen mit einem Durchmesser von 144 nm, die eine Brownsche Amplitude von 33,6 mT/mol Fe ergaben.
Beispiel 2:
Trennung magnetischer Teilchen mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld
In den Luftspalt eines Ferritkernes 4 mit Spule 2 gemäß Fig. 1 wird eine magnetische Trennsäule 1 eingebracht, die einen Ein- und Ausgang besitzt und eine Matrix aus kleinen Weicheisenkugeln 8 enthält. In Serie zur Spule 2 wird ein Kondensator geschaltet und in diesen Schwingkreis von einem Frequenzgenerator über einen Audioverstärker ein 1 kHz-Wechselstrom eingespeist. An Hand von Messungen wurde festgestellt, daß alle Komponenten bei dieser Frequenz keine signifikanten Verluste aufweisen.
Auf die Trennsäule 1 werden anschließend bei eingeschaltetem Strom (ca. 50 mT) 0,3 ml einer Magnetitsuspension mit 1 mol/1 Fe, einem mittleren Teilchendurchmesser von 65 nm (PCS) und einer Brown- Amplitude von 1,6 mT/mol Fe (Magnetrelaxometrie) aufgegeben. Danach wird solange mit destilliertem Wasser gespült und der Durchlauf aufgefangen, bis er farblos ist. Dieser Durchlauf enthielt Teilchen mit einem Durchmesser von 68 nm, die eine Brown-Amplitude von 1,8 mT/mol Fe ergaben. Abschließend wird der Strom auf Null heruntergeregelt und die Trenneinrichtung erneut mit destilliertem Wasser gespült. Der Durchlauf wurde wiederum gesondert gesammelt und enthielt separierte und abgetrennte Teilchen mit 155 nm Durchmesser und einer Brown-Amplitude von 37,7 mT/mol Fe.
Bezugszeichenliste
Trennsäule Spule Spanneinrichtung Ferritkern Zufluß Zufluß Aufnahmebehälter Weichmagnetische Kugeln

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Trennung von m fließfahigen, vorzugsweise gasformigen oder flussigen Medien dispergierten magnetischen Teilchen im Nano- und Mikrometerbereich, dadurch gekennzeichnet, daß die magnetischen Teilchen derart mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld beaufschlagt werden, daß Teilchen, die eine Kraft m Richtung höherer Feldstarke des Wechselfelds erfahren, von den Teilchen getrennt werden, αie keine ausreichende Kraft erfahren .
2. Verfanren nacn Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Magnetfeld eine Frequenz von 1 Hz bis 100 GHz, vorzugsweise eine Frequenz von 1 Hz bis 10 GHz hat.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem magnetischen Wechselfeld ein magnetisches Gleichfeld uoerlagert wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung m einem kontinuierlichen Prozeß durchgef hrt w rd.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Trennprozeß diskontinuierlich erfolgt .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei gleicher Frequenz mehrere Trennprozesse durchgeführt werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Trennprozesse mit unterschiedlichen Frequenzen durchgeführt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß durch Änderung des Mediums, in dem die magnetischen Teilchen dispergiert sind, das Verhalten der Teilchen im magnetischen Wechselfeld verändert wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die magnetischen Teilchen ferro- oder ferrimaσnetische Substanzen enthalten.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die magnetischen Teilchen paramagnetische Substanzen enthalten.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die abzutrennenden magnetischen
Teilchen eine Teilchengroße von 0,1 nm bis 100 μm, vorzugsweise von 1 nm bis 10 μm aufweisen.
12. Vorrichtung zur Durchfuhrung des Verfahrens nach Anspruch 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Einrichtung zur Erzeugung inhomogener magnetischer Wechselfelder und einer kontinuierlich oder diskontinuierlich betriebenen Trenneinrichtung besteht .
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Frequenz des magnetischen Wechselfeldes vorzugsweise oberhalb 100 Hz liegt.
14. Vorπcntung nacn einem der Anspr che 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Trenneinrichtung eine das magnetische Wechselfeld verstärkende Matrix aufweist .
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Wechselfeld durch Permanent- und/oder Elektromagnete erzeugt wird, die alternierend angeordnet sind, und sich relativ zum Trenngut bewegt.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Wechselfeld mittels stromdurchfiossener Leiter erzeugt wird, die m der Trenneinrichtung angeordnet sind.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das magnetische Wechselfeld durch Spulen erzeugt wird.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Trenneinrichtung in einen aufgeschnittenen, weichmagnetischen Kern eingesetzt ist.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Trenneinrichtung mit einer inneren Schutzschicht ausgestattet ist.
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die kontinuierliche Trenneinrichtung mindestens zwei Auslaufe aufweist.
21. Vomcntung nacn einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß den magnetischen Wechselfeldern magnetische Gleichfelder überlagert sind.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Trenneinrichtung lösungsmittelbeständig ist.
23. Magnetische Substanzen aufweisendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Fraktion magnetischer Teilchen im Nano- und/oder Mikrometerbereich enthält, die mit einem inhomogenen magnetischen Wechselfeld gemäß einem Verfahren nach Anspruch 1 bis 11 aus einer magnetische Teilchen enthaltenden Dispersion abgetrennt wurden.
24. M: tel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es ft_rc- oder ferrimagnetische Substanzen enthält.
25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die ferro- oder ferri agnetischen Substanzen reine oder substituierte Eisengruppenmetalle, Eisenoxide, Ferrite, Chromdioxid oder Eisengruppenmetallverbin- düngen sind.
26. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es paramagnetische Substanzen enthält.
27. Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die magnetischen Teilchen mit grenzflächenaktiven Substanzen, Tensiden, Aminosäuren, Lipiden, Nukleotiden, Kohlenhydraten, natürlichen oder synthetischen Polymeren incl. Derivaten, Aktivkohlen, Siliciumverbindungen und/oder Edelmetallen umhüllt oder in diese eingebettet sind.
28. Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß es magnetische Nano- und/oder Mikrometerteilchen unα strukturspezifische Substanzen enthalt .
29. Mittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die strukturspezifischen Substanzen Antikörper, Antikorperfragmente, spezifisch an Rezeptoren bindende Agonisten, wie Zytokme, Lymphokme, Endothelme oder deren Antagonisten, sonstige spezifische Peptide oder Proteine, Rezeptoren, Enzyme, Enzymsubstrate, Nukleotide, Ribonukleinsäuren, Desoxyribonukleinsäuren, Kohlenhydrate oder Lipoproteme sind.
30. Mittel nach einem der Ansprüche 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß die strukturspezif-sehen Substanzen eine Bindungskonstante im Bereich von 10° - 1015 1/mol besitzen.
31. Verwendung von Mitteln gemäß einem der Ansprüche 23 bis 30 zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.
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