WO2001007097A1 - Substances medicales et leur procede d'obtention - Google Patents

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WO2001007097A1
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copolymer
medical material
coating layer
hydrophilic
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PCT/JP2000/004921
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Hiroki Fukui
Ken Suzuki
Kenshiro Shuto
Nobuyuki Yamamoto
Kazuhiko Ishihara
Nobuo Nakabayashi
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Nof Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a medical material having a coating layer which has both surface lubricity and blood compatibility and is excellent in aging stability and a method for producing the same.
  • Improving the blood compatibility of a medical device by immobilizing a hydrophilic polymer via an epoxy group includes, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-184 989 discloses that (i) 2- (methacryloyloxy) ethyl 2 ′ _ (trimethylammonio) ethyl phosphate (hereinafter abbreviated as MPC) and a copolymer of an epoxy group-containing monomer and a compound having at least two of at least one of an amino group and a carboxyl group (Ii) a copolymer of MPC and at least one of an amino group-containing monomer and a carboxyl group-containing monomer with an epoxy group
  • MPC 2- (methacryloyloxy) ethyl 2 ′ _ (trimethylammonio) ethyl phosphate
  • MPC 2- (methacryloyloxy) ethyl 2 ′ _ (trimethylammonio) ethyl
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-184090 discloses that MPC, an epoxy group-containing monomer, a hydroxyl group-containing monomer, an amino group-containing monomer, and a carboxy group-containing monomer A method for immobilizing a copolymer with at least one kind of monomer on the surface of a substrate is disclosed.
  • MPC an epoxy group-containing monomer
  • a hydroxyl group-containing monomer an amino group-containing monomer
  • a carboxy group-containing monomer A method for immobilizing a copolymer with at least one kind of monomer on the surface of a substrate is disclosed.
  • highly toxic epoxy groups remain in the crosslinked film after the MPC copolymer crosslinked film has been prepared by heat treatment. May have harmful effects on the human body.
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 7-52023 discloses an MPC polymer having a pendant group for stably bonding a polymer to the surface, a method for producing the MPC polymer, and the polymer. Methods are described for rendering a surface biocompatible by binding to a substrate.
  • surface lubrication of medical devices with a hydrophilic polymer includes, for example, a method in which a water-swellable polymer having a reactive functional group in the molecule has a proton-donating group capable of reacting with the reactive functional group.
  • a method of coating a substrate surface Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-285152
  • a method in which a medical device surface composed of a synthetic polymer substrate having an acid anhydride in a molecule can react with the acid anhydride.
  • a method for immobilizing a water-swellable polymer having a functional group Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • Hei 7-204262 a method comprising: a hydrophilic polymer having a reactive functional group in a molecule; A method of forming an insolubilized product of a mixture with a polymer having a reactive functional group on the surface of a medical device base material (Japanese Patent Application Laid-Open No. H8-243327), a method for producing a medical device comprising polyolefin or modified polyolefin.
  • the polyolefin or the modified polyolefin A method of bonding a mixture of a resin having adhesiveness to a resin and an insolubilized hydrophilic polymer having a reactive functional group in the molecule, or a method of bonding the hydrophilicity-enhancing resin to the surface of a substrate via the adhesive resin.
  • a method of binding molecules Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • H8-243328 a method of immobilizing a water-soluble or water-swellable polymer with an interpenetrating network structure (IPN) between a medical device and a substrate
  • IPN interpenetrating network structure
  • a water-soluble or water-swellable polymer insolubilized compound having a reactive functional group in a molecule and a hydrogel comprising an antithrombotic agent are provided on the surface of a medical device.
  • Forming method Japanese Unexamined Patent Publication No. Report
  • WO 90 a method of immobilizing a hydrophilic polymer having a reactive heterocyclic group on the surface of a medical device substrate in which a functional group capable of reacting with the reactive heterocyclic group has been introduced in advance
  • An object of the present invention is to provide a surface that is both safe and excellent in chronological stability and has both high durability and excellent blood compatibility necessary for expressing permanent surface lubricity when wet. And a method for producing the same.
  • a coating layer is formed on at least a part of the surface of the medical material substrate with a coating material containing a polymer substance ( ⁇ ) having a heterocyclic group represented by the formula (1).
  • a medical material obtained by opening the heterocyclic group remaining in the covering layer with a nucleophilic compound ( ⁇ ).
  • a coating layer is formed on at least a part of the surface of the medical material substrate with a coating material containing a polymer substance (A) having a heterocyclic group represented by the above formula (1).
  • a coating material containing a polymer substance (A) having a heterocyclic group represented by the above formula (1) is applied to at least a part of the surface of the medical material substrate, and then heated. Forming a coating layer; and bringing the solution containing a nucleophilic compound (N) into contact with the coating layer to open the heterocyclic group remaining in the coating layer.
  • a method for manufacturing a therapeutic material is provided.
  • a coating material containing a polymer substance (A) having a heterocyclic group represented by the above formula (1) to at least a part of the surface of the medical material substrate, Ripening, forming a coating layer, applying a solution of a hydrophilic copolymer (B) having a reactive functional group capable of reacting with the heterocyclic group on the coating layer, and then heating, Providing a coating film composed of a hydrophilic copolymer (B); and contacting the coating layer with a solution containing a nucleophilic compound (N), and the heterocyclic group remaining in the coating layer. And a step of opening the ring.
  • the medical material of the present invention is obtained by forming a coating layer on at least a part of the surface of a medical material substrate with a coating material containing a polymer substance (A) having a heterocyclic group represented by the above formula (1).
  • the macromolecular substance (A) is applied on at least a part of the surface obtained by ring-opening the heterocyclic group remaining in the coating layer with the nucleophilic compound (N) or on the surface of the medical material substrate.
  • a coating layer with a coating material containing the above, and providing a coating film made of a hydrophilic copolymer (B) having a reactive functional group capable of reacting with the heterocyclic group on the coating layer;
  • the heterocyclic group remaining in the coating layer is ring-opened with a nucleophilic compound (N).
  • heterocyclic groups represented by the above formula (1) present in one molecule of the polymer substance (A) may be the same or different.
  • heterocyclic group examples include an ethylene oxide group, a propylene oxide group, an ethylene imine group, a propylene imine group, an ethylene sulfide group, a propylene sulfide group and the like.
  • the polymer substance (A) is not particularly limited as long as it has the above heterocyclic group.
  • a polymer substance having hydrophilic or water-swelling properties is required. Is desirable.
  • a method for producing the hydrophilic polymer having a heterocyclic group Are, for example, a method of reacting the compound having a heterocyclic group with (A-1) a hydrophilic polymer substance to introduce a heterocyclic group, and (A-2) a hydrophilic radical polymerizable monomer (al) Examples include a method of copolymerizing with the heterocyclic group-containing monomer (a2).
  • the hydrophilic polymer substance used in the method (A-1) may be any of a natural polymer and a synthetic polymer.
  • Examples of the natural polymer include polysaccharides and proteins.
  • Polysaccharides include, for example, carboxymethyl starch, dialdehyde starch, pullulan, mannan, amylopectin, amylose, dextran, hydroxyethyl dextran, levan, inulin, chitin, chitosan, xyloglucan, alginic acid, acacia, guar gum Gum, tragacanth, hyaluronic acid, heparin, methinoresenolerose, etinoresorenose, senorolose sulphate, nitrosenolose, carboxymethinolecellulose, carboxymethyl ethinolecellulose, hydroxixetinole cellulose Oral, hydroxypout pinoresenolerose, etinolehydroxyxethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and the like.
  • proteins examples include glue, gelatin, casein, collagen and the like.
  • Synthetic polymers include, for example, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, polyethylene oxide, polyacrylamide, polyethyleneimine, sodium polystyrenesulfonate, and methyl vinyl ether monoanhydride.
  • Examples include acid copolymers and half-alkyl esters of methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer.
  • Examples of the compound having a heterocyclic group include an alkylhalide having a heterocyclic group represented by the formula (3). ⁇ ' ⁇ (3)
  • X represents ⁇ , ⁇ or S
  • ⁇ represents Cl, Br or I
  • R 1 represents H or CH 3 .
  • n is an integer of 1 to 20.
  • a hydrophilic polymer substance is dissolved or swelled.
  • the desired heterocyclic group is obtained by a known method of dehydrochlorinating a hydrophilic polymer substance and a compound having a heterocyclic group in the presence of a basic catalyst such as triethylamine or pyridine. Is obtained (hereinafter referred to as HC polymer).
  • the amount of the compound having a heterocyclic group to be introduced is appropriately selected depending on the intended performance, but is preferably 0.01 to 70% by mass relative to the hydrophilic polymer substance. 0.1 to 50% by mass is particularly preferred.
  • the introduction amount of the compound having a heterocyclic group is less than 0.01% by mass, the reaction efficiency between the heterocyclic group present on the base material surface of the medical material and the functional group capable of reacting and the crosslinking between HC polymers. It is not preferable because the efficiency of the reaction decreases and it becomes difficult to form a stable film. On the other hand, if it exceeds 70% by mass, the function of the hydrophilic polymer substance is impaired, which is not preferable.
  • HC polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • hydrophilic radically polymerizable monomer (al) used in the method (A-2) examples include, for example, a radically polymerizable monomer having a group represented by the formula (2).
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent H or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • m is an integer of 2 to 4.
  • radical polymerizable monomer (al) having a group represented by the formula (2) examples include, for example, 21 (meth) atalyloyloxethyl-1 '-(trimethylammonio) ethylphosphate ( MPC), 3— (meth) atalyloyloxypropyl — 2 ′ — (trimethylammonio) ethylphosphite, 41- (meth) acryloyloxybutyl-1 2 ′ — (trimethylammonio) ethylphosphe 1-, 5- (meta) aryloyloxy cypentyl 1 2 '-(trimethylammonio) ethylphosphonate, 6- (meth) acryloyloxyhexynole- 1'-(trimethylammonio) ethylphosphonate, 2— (meta) ) Attalyloyloxetil 2 '-(triethylammonio
  • the MPC is represented by equation (4).
  • the hydrophilic radical polymerizable monomer (al) may not have the group represented by the above formula (2).
  • examples of such a radical polymerizable monomer (al) include, for example, Hydroxyalkyl (meth) acrylate monomers, such as 2-hydroxyhydroxy (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate; diethylene glycol mono (meth) acrylate, Polyethylene glycol mono (meth) methacrylate, polypropylene dalicol mono (meth) methacrylate, methoxydiethylene dalicol (meth) acrylate, methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate, methoxypolypropylene glycol ( Polyalkylene glycol (meth) acrylate monomers such as (meth) acrylate; Droxityl (meth) acrylate, monohydroxystyl (hexa) drophthalate, methacrylatyl acrylate, ⁇ -carboxy-polyprolactone
  • the heterocyclic group-containing monomer (a2) used in the method ( ⁇ -2) has a polymerizable double bond in the molecule.
  • a monomer having a heterocyclic group such as glycidyl acrylate (hereinafter abbreviated as GA), glycidyl methacrylate (hereinafter abbreviated as GMA), methyldaricidyl methacrylate, and arylglycidyl ether.
  • GA glycidyl acrylate
  • GMA glycidyl methacrylate
  • methyldaricidyl methacrylate methyldaricidyl methacrylate
  • arylglycidyl ether arylglycidyl ether
  • the copolymer obtained by the method (A-2) (hereinafter abbreviated as HC copolymer) is used to control the physical properties of a coating film formed by applying it on the surface of a medical substrate.
  • Other radically polymerizable monomers (a3) may be copolymerized as the third component.
  • the other monomer (a3) is not particularly limited, but includes, for example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, (meth) (Meth) acrylate monomers such as hexyl acrylate, lauryl (meth) acrylate, and stearyl (meth) acrylate; styrene-based monomers such as styrene, methylstyrene, and substituted styrene; ethyl vinyl ether; Vinyl ether monomer such as N-propyl biel ether; vinyl ester monomer such as butyl acetate; unsaturated hydrocarbon monomer such as vinyl chloride, vinylidene chloride, ethylene, propylene, isobutylene or substituted unsaturated carbon Hydrogen-based monomers; attalilonitrile; Other monomers can be used alone or as a mixture
  • the composition ratio based on the monomer (al) in the HC copolymer is not particularly limited, but is 5 to 99.9 mol%, particularly 20 to 95 mol%, based on the entire HC copolymer. I like it.
  • the composition ratio based on the monomer (al) is less than 5 mol%, the performance of the monomer (al) is not sufficiently reflected on the HC copolymer, which is not preferable.
  • 99.9 mol If the ratio exceeds / 0 , the composition ratio based on the monomer (a2) in the HC copolymer necessarily becomes less than 0.1 mol%, which is not preferable because problems described later occur.
  • the composition ratio based on the monomer (a2) is not particularly limited, but is 0.1 to 95 mol%, particularly 5 to 70 mol%, based on the entire HC copolymer. It is good. If the composition ratio based on the monomer (a2) is less than 0.1 mol%, the efficiency of introduction of the medical material to the substrate surface and the efficiency of cross-linking between HC copolymers decrease, resulting in a stable coating film. Is difficult to form, which is not preferable. On the other hand, if it exceeds 95 mol%, relative HC It is not preferable because the composition ratio based on the monomer (al) in the copolymer decreases and the above-described problem occurs.
  • composition ratio based on the other monomer (a3) is desirably less than 70 mol% based on the entire HC copolymer so as not to impair the performance of the HC copolymer.
  • the properties of the HC copolymer can be made desired by appropriately selecting the hydrophilic radical polymerizable monomer (al) to be used.
  • a radical polymerizable monomer having a group represented by the formula (2) in the side chain preferably an HC copolymer having MPC as a structural unit, has excellent blood compatibility because of itself.
  • the HC copolymer is, for example, a monomer composition containing a monomer (a1) and a monomer (a2) and, if necessary, another monomer (a3), In the presence, it can be obtained by replacing the inside of the system with an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, helium, etc. and subjecting it to radical polymerization in a solvent.
  • an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, helium, etc.
  • the polymerization initiator is not particularly limited, and ordinary polymerization initiators for radical polymerization can be used.
  • t-butyl peroxybivalate t_butyl peroxy neodecanoate
  • t-butylpentanoloxy-1-ethynolehexanoate t-butyl peroxyacetate
  • Organic peroxides such as methylbutylperoxy-1-ethylhexanoate, succinic peroxide, benzoyl peroxide, 3,5,5-trimethylhexanoylperoxide, laurylperoxide
  • 2, 2'-azobisisobutyronitrile 2,2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, dimethyl 2,2'-azobisisobutyrate, 2,2'-azobis (2,4-dimethinorevalero Azotization of 2,2'-azobis (2-methyl-1
  • the amount of the self-polymerization initiator used is preferably 0.001 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of all monomers. More preferably, it is 0.01 to 5 parts by mass.
  • the solvent for producing the HC copolymer is not particularly limited as long as it is a solvent that dissolves a monomer that is a constituent unit of the copolymer and does not react with the heterocyclic group, and may be a mixed solvent. .
  • the HC copolymer can be purified by a general purification method such as reprecipitation, dialysis, and ultrafiltration.
  • the mass average molecular weight of the HC copolymer is preferably from 5,000 to 500,000, particularly preferably from 10,000 to 20,000.
  • the molecular weight is less than 5,000, the number of heterocyclic groups contained in one molecule is inevitably reduced, and as a result, the efficiency of introducing the copolymer onto the surface of the base material is reduced. It is not preferable because the cross-linking efficiency between the coalescences is reduced, and the resulting reduction in the film strength is caused.
  • the molecular weight exceeds 500,000, the solution viscosity of the composition comprising the copolymer becomes high, so that handling becomes difficult and coating unevenness is liable to occur at the time of application to a substrate.
  • the structure of the HC copolymer as the polymer substance (A) used in the present invention may be any of random, block, and graft. Further, in the polymer substance (A), the HC copolymer may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
  • the hydrophilic copolymer (B) used in the present invention has a functional group capable of reacting with the heterocyclic group in the polymer substance (A), and absorbs water by contact with an aqueous medium such as a body fluid or blood. It is a polymer compound that exhibits lubricity.
  • the hydrophilic copolymer (B) comprises a hydrophilic radical polymerizable monomer (bl) and a radical polymerizable monomer (b2) having a functional group capable of reacting with a heterocyclic group to open the heterocyclic group. ) Can be produced by a method of co-polymerization.
  • Preferred examples of the monomer (bl) include the aforementioned hydrophilic radically polymerizable monomer (al) or a mixture thereof.
  • Examples of the monomer (b2) include a radical polymerizable monomer having a functional group capable of reacting with a heterocyclic group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the molecule.
  • Such compounds include, for example, 2-hydroxyl (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, polyethylene glycol mono (meth) acrylate, polypropylene glycol mono ( Meta) atari rate, Hydroxyl-containing monomers such as glycerol ⁇ -mono (meth) acrylate, aryl alcohol, 2-arylphenol, glycerol-a-monoallyl ether, ethylene glycol monoaryl ether, N- (hydroxymethyl) acrylamide; Carboxyl-group-containing monomers such as (meth) acrylic acid, 3-pentenoic acid, 4-monopentenoic acid, 3-aryloxypropionic acid, and 2- (meth) acryloyloxyshethyl phthalic acid; Arylamine (hydrochloride), aryl perylene, 1-aryl-2-thiopentane, 2-methylarylamine (hydrochloride), 2-aminoethyl (meth) acrylate (hydrochloride
  • a radical polymerizable monomer (b3) other than the above may be copolymerized as necessary.
  • Examples of the monomer (b3) include the above-mentioned other radically polymerizable monomer (a3) or a mixture thereof.
  • the content exceeds 99.9 mol%, the composition ratio based on the monomer (b2) which is relatively bonded to the heterocyclic group is decreased, and the problem described later occurs, which is not preferable.
  • the composition ratio based on the monomer (b2) in the hydrophilic copolymer (B) is preferably 0.1 to 80 mol%, particularly preferably 1 to 50 mol%. If the composition ratio based on the monomer (b2) is less than 0.1 mol%, the reaction efficiency with the heterocyclic group in the polymer substance (A) is reduced, and a sufficient amount of the hydrophilic copolymer for expressing the function is obtained. It becomes difficult to immobilize (B), and in addition, the immobilized hydrophilic copolymer (B) has a small number of bonding points with the polymer substance (A), and thus has high durability. This is not preferable because it causes a problem in terms of point. On the other hand, if it exceeds 80 mol%, the characteristics of the monomer (bl) are not sufficiently reflected in the hydrophilic copolymer (B) as described above. Is not preferred.
  • the composition ratio based on the other monomer (b3) is less than 50 mol% based on all structural units of the hydrophilic copolymer (B) so as not to impair the performance of the hydrophilic copolymer (B). desirable.
  • the desired properties of the hydrophilic copolymer (B) used in the present invention can be obtained by appropriately selecting the monomer (bl) to be used.
  • a radical polymerizable monomer having a group represented by the formula (2), preferably a hydrophilic copolymer (B) having a structural unit based on MPC has excellent blood compatibility by itself.
  • the hydrophilic copolymer (B) can be produced by the same method as that for the HC copolymer described above, and the solvent used in this case is a structural unit of the hydrophilic copolymer (B). Any solvent that can dissolve the monomer can be used, and a mixed solvent may be used.
  • the weight average molecular weight of the hydrophilic copolymer (B) is preferably from 5,000 to 500,000, particularly preferably from 10,000 to 20,000. If the molecular weight is less than 5,000, the number of functional groups that can react with the heterocyclic group contained in each molecule will inevitably be reduced, and it will be introduced into the polymer substance (A) previously immobilized on the substrate surface. It is not desirable because efficiency is reduced.
  • the form of the hydrophilic copolymer (B) may be any of random, block and graft.
  • the hydrophilic copolymer (B) may be used alone or as a mixture of two or more.
  • substrate (M) any material commonly used for medical devices can be used.
  • those having a functional group such as an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like that can react with a heterocyclic group on the surface of the substrate (M) are desirable.
  • a material having no functional group capable of binding to a heterocyclic group it is preferable to use the material after forming the functional group on the surface of the substrate (M) by a known surface modification method.
  • the method of surface modification is appropriately selected depending on the substrate (M) used.
  • plasma treatment methods such as corona discharge and glow discharge; chemical treatment with concentrated sulfuric acid solution containing dichromic acid (Applied to non-polar polymers), partially hydrolyzing amide bonds or urethane bonds with an acid or alkali solution (applied to polyamides and polyurethanes), coating or blending compounds with functional groups And the like.
  • the substrate (M) that can be used in the present invention.
  • These substrates may be used alone, or may be used in combination as the substrate (M).
  • the medical material of the present invention includes the polymer substance (A) or the polymer substance (A) and the hydrophilic copolymer (B) on at least a part of the surface of the substrate (M).
  • a coating layer is formed from the coating material.
  • Such a coating layer is formed, for example, by applying a solution obtained by dissolving the coating material in an appropriate solvent to the surface of the substrate (M), followed by drying and heating to form the coating layer on the surface of the substrate (M). It can be formed by bonding.
  • any solvent can be used as long as it dissolves the polymer substance (A), and a mixed solvent may be used.
  • the concentration of the polymer (A) in the solution is preferably from 0.01 to 30% by mass, particularly preferably from 0.1 to 20% by mass. If the concentration is less than 0.01% by mass, the desired performance cannot be expected because the amount of the polymer substance (A) remaining on the surface of the substrate (M) is insufficient even after coating. Absent. On the other hand, if it exceeds 30% by mass, the viscosity of the solution becomes high, so that the workability during coating is poor and the uniformity of the coating film is difficult to obtain, which is not preferable.
  • a mixed solution is prepared by preparing a solution in which each of the polymer (A) and the hydrophilic copolymer (B) is dissolved in a separate solvent. And a method of mixing immediately before use.
  • the solvent Basically, any solvent can be used as long as it can dissolve both the polymer substance (A) and the hydrophilic copolymer (B), and a mixed solvent may be used.
  • the concentration of the polymer (A) or the hydrophilic copolymer (B) in the solution before mixing is preferably in the range of 0.01 to 15% by mass, and particularly preferably in the range of 0.1 to 10% by mass.
  • concentration is less than 0.01% by mass, even when a mixed solution of the polymer substance (A) and the hydrophilic copolymer (B) is applied, the respective amounts present on the substrate surface are insufficient. Therefore, it is not preferable because the desired performance cannot be expected. If the concentration exceeds 15% by mass, the viscosity of the solution becomes high when a mixed solution is prepared, so that the workability during coating is poor and the uniformity of the coated film is difficult to obtain, which is not preferable.
  • the mixing ratio of the solution of the polymer substance (A) and the solution of the hydrophilic copolymer (B) depends on the concentration of the solution used, the respective molecular weights, the content of the heterocyclic group of the polymer substance (A), and Is appropriately selected depending on the content of the functional group capable of reacting with the heterocyclic group of the hydrophilic copolymer (B).
  • the polymer substance in the solution (A): the hydrophilic copolymer (B) in the solution 1: 0.01 to 1: 10
  • a range of 0 is preferred.
  • Examples of the method of applying the solution of the coating material include known methods such as a dive method, a spray method, a roller-coating method, and a spin coating method. Drying is performed by a usual method such as ventilation drying and reduced pressure drying for the purpose of evaporating the solvent.
  • the heating conditions are such that the heterocyclic group in the polymer substance (A) reacts with a functional group present on the surface of the substrate (M), and the polymer substance (A) chemically reacts with the surface of the substrate (M). Simultaneously with the immobilization, the proton-donating group formed by ring opening of the heterocyclic group also reacts with the heterocyclic group to form a certain three-dimensional network structure.
  • the heterocyclic group in) reacts with the functional group on the surface of the base (M) to chemically immobilize the polymer (A) on the surface of the base (M), and at the same time, the polymer (A) It is preferable that the cross-linking reaction between each other, and furthermore, the cross-linking reaction between the high molecular substance (A) and the hydrophilic copolymer (B) be promoted to form a coating layer having excellent durability.
  • the heating temperature is preferably from room temperature to 200 ° C., and the processing time is preferably from 1 minute to 48 hours.
  • the coating with the coating material may be performed by coating the polymer material (A) on at least a part of the surface of the substrate (M), in addition to the above method.
  • the method can also be performed by forming a coating layer and providing a coating film composed of the hydrophilic copolymer (B) on the coating layer.
  • the formation of the coating layer using the coating material containing the polymer substance (A) can be performed in the same manner as in the above method. Further, a method of providing a coating film composed of the hydrophilic copolymer (B) on the coating layer can also be performed according to the method of forming the coating layer.
  • the coating film on the coating layer By forming the coating film on the coating layer in this manner, the remaining heterocyclic group in the polymer substance (A) introduced on the surface of the substrate (M) and the hydrophilic copolymer (B) A cross-linking reaction occurs with the reactive functional groups in the reaction, and a strong coating layer is formed.
  • the thickness of the coating layer is a force that can be appropriately selected depending on the purpose and the like. Usually, the thickness of the entire coating layer is preferably from 0.001 to 100 ⁇ m.
  • the medical material of the present invention can be obtained by, after forming the coating layer, opening the unreacted heterocyclic group remaining in the coating layer with a nucleophilic compound (N).
  • the nucleophilic compound (N) is not particularly limited as long as it has a functional group capable of reacting with the heterocyclic group.
  • a functional group capable of reacting with the heterocyclic group For example, water, acidic or alkaline water, hydrogen halide, a compound containing a hydroxyl group, a compound containing an amino group, a compound containing a carboxyl group, a compound containing a mercapto group, or a compound having two or more different types of these functional groups in a molecule ,
  • Sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate and the like These compounds can be used alone or as a mixture when used. More preferred are sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, and sodium thiosulfate.
  • Chio sodium sulfate in nucleophilic compound (N) is, (i) a high inexpensive and safe (LD 5. (Rat, i.v.)> 2. 5 g / kg ), response to (ii) a heterocyclic group (Iii) a hydroxysulfonate group formed by the addition of sodium thiosulfate to a heterocyclic group is a functional group that does not adversely affect the living body, and is particularly preferred. .
  • Ring opening of the remaining heterocyclic group with the nucleophilic compound (N) can be performed by, for example, a method in which a solution in which the nucleophilic compound (N) is dissolved in a solvent is brought into contact with the coating layer.
  • the contact includes, for example, a method of dipping the substrate (M) on which the coating layer is formed in a solution.
  • a solvent for dissolving the nucleophilic compound (N) any solvent can be used as long as it dissolves the nucleophilic compound (N) and does not denature the coating layer, and may be a mixed solvent.
  • the concentration of the nucleophilic compound (N) in the solution varies depending on the properties of the polymer substance (A) having a heterocyclic group in the coating layer and the content of the heterocyclic group. 30 mass% is preferable, and 0.1 to 20 mass% is more preferable.
  • a catalyst may be added to the solution in which the nucleophilic compound (N) is dissolved, if necessary, in order to promote the ring opening reaction of the heterocyclic group.
  • a catalyst for example, a tertiary amine compound such as triethylamine or pyridine is preferably used.
  • the conditions for the ring opening treatment of the heterocyclic group with the nucleophilic compound (N) include the characteristics of the coated polymer substance (A), the content of the heterocyclic group, the type and concentration of the nucleophilic compound (N) used. And the presence or absence of a catalyst.
  • the processing temperature is preferably 10 to 100 ° C, and the processing time is preferably 1 minute to 1 week.
  • the medical material of the present invention can be obtained by thoroughly washing with the used solvent after the above treatment, and then removing the solvent by ordinary methods such as vacuum drying, ventilation drying, and heat drying.
  • the medical material of the present invention is applicable to all commercially available medical devices and is not particularly limited. Medical devices used in direct contact with body fluids and blood, such as blood circuits, blood bags, hemodialysis membranes, artificial blood vessels, artificial blood vessels, artificial organs, indwelling sensors, blood filters, etc .; indwelling needles, guidewires, catheters, It can be preferably used for medical devices and the like that require both functions of blood compatibility and surface lubricity, such as applicators for intraocular lenses.
  • the medical material of the present invention has excellent safety in that no highly toxic heterocyclic group remains.
  • the performance of the product is not deteriorated due to a temporal cross-linking between the high-molecular substances caused by the residual heterocyclic group, the function of the coating layer is permanently maintained.
  • the polymer substance (A) having a heterocyclic group is hydrophilic or water-swellable, the polymer substance (A) or the polymer substance (A) chemically immobilized on the surface of the substrate is used.
  • the crosslinked product composed of the hydrophilic copolymer (B) forms a gelled layer at the hide port, and exhibits excellent surface lubricity when contacted with aqueous media such as body fluids and blood, and also has high blood compatibility.
  • the medical material having a coated layer is not only a polymer material (A), but also the two kinds of high molecules react with each other to form a solid cross-linked structure. Peeling or falling off of the polymer from the surface is suppressed, and the above performance is permanently maintained.
  • the mixture was neutralized by sequentially adding a 2N aqueous acetic acid solution. Then, back titration was performed with a 0.02 N aqueous sodium hydroxide solution, and the epoxy group content was determined from the amount of consumed acetic acid. From this value, the content (mol%) of the unit based on the epoxy group-containing monomer in the copolymer was calculated.
  • the molecular weight in Synthesis Example 7 was measured under the following conditions of GPC.
  • Phosphate buffer sample polymer (1 4. 4 mM-N a 2 HP_ ⁇ 4, 5. 6 mM-N a
  • the measurement was performed using an X-ray photoelectron analyzer (ESCA-3300 (manufactured by Shimadzu Corporation)) under the measurement conditions of a photoelectron emission angle of 90 °.
  • ESCA-3300 manufactured by Shimadzu Corporation
  • FT / IR-7300 manufactured by JASCO Corporation
  • AT R-500 / M JASCO Corporation
  • the measurement was performed under the conditions of prism (KR S-5) and an incident angle of 45 °.
  • the various tubes obtained in each of the examples and comparative examples were stored at room temperature and in the air for one week or one month. Parallel the tube to the bottom of the glass dish with double-sided tape Were fixed two at a time, a predetermined amount of physiological saline was added, and the friction coefficient was measured using a friction tester (KES-SE, manufactured by Riki Totec Co., Ltd.). A silicon type sensor was used as the friction element.
  • a silicon plate (diameter 2.0 cm, thickness 0.5 cm) was fitted to the bottom of an acrylic pipe (outer diameter 2.1 cm, inner diameter 1.8 cm, height 3.5 cm). Drill a hole in the center of the silicon plate with a mm needle, insert the various tubes or guide wires previously dipped in saline into the hole, and immerse it in saline for 100 times. It was slid repeatedly. Thereafter, the friction coefficient ⁇ between the obtained sample and the silicone rubber was measured according to the method described above.
  • Each of the tubes obtained in Examples 5-1 to 5-3, 6-1 to 6-3 and Comparative Examples 5 to 7, the guide wire of Comparative Example 8, and an untreated nylon tube were used for about 1.
  • the pieces were cut to a length of 3 cm, and five pieces were fixed on a micro-covered glass (MATSUNAMI, 15 m ⁇ ) using double-sided tape. These were placed in each hole of a 24-well microplate, fixed with silicone rubber o-rings (inner diameter 12 mm, outer diameter 16 mm, thickness 2 to 3 mm), and Hanks buffer solution 7001 was added. Equilibrated. The next day, Hanks' buffer was removed, 700 platelet-rich plasma (PRP) collected from egrets was added to each well, and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • PRP platelet-rich plasma
  • the obtained copolymer (hereinafter abbreviated as (P-1)) was dissolved in isopropanol to make a 5% by mass solution, and then used as a copolymer solution described in the following Examples. Further, using this solution, the composition ratio (mol%) of MPC and GMA was determined according to the method for measuring the content of the epoxy group-containing monomer unit. Table 1 shows the results. Further, the molecular weight of (P-1) was 53,000.
  • (al) means a hydrophilic radical polymerizable monomer (al)
  • (a2) means a monomer (a2) containing a heterocyclic group
  • (bl) means (B2) means a radical polymerizable monomer (b2) having a functional group capable of opening a heterocyclic group.
  • the resulting copolymer (hereinafter, (P- 4) and abbreviated), after 5 mass 0/0 solution dissolved in as tetrahydrofuran, was used as the copolymer solution of the following examples. Further, using this solution, the composition ratio (mol%) of DMA A and GMA was determined according to the method for measuring the content of the epoxy group-containing monomer unit. Table 1 shows the results.
  • N- Biel one 2- pyrrolidone (hereinafter, abbreviated as VP) 31.06 g (80 mol 0/0) and GA8.94 g (20 mole 0/0), were dissolved in dimethyl sulfoxide 360 g, the nitrogen gas To sufficiently replace the inside of the reaction vessel.
  • 0.20 g of 2,2'-azobisisobutyronitrile was added, immersed in a warm bath at 80 ° C, and heated and polymerized for 18 hours. After cooling, it was purified according to the method of Synthesis Example 1.
  • the obtained copolymer (hereinafter abbreviated as (P-5)) was dissolved in dichloromethane to make a 5% by mass solution, and then used as a copolymer solution in the following examples. Further, using this solution, according to the measurement method of the content of the epoxy group-containing monomer units of was determined composition ratio of VP and GA (molar. / 0). Table 1 shows the results.
  • ⁇ - carboxy one Jikapuroraku ton mono Atari rate 35. 78 g (80 mol%) and GMA4.22 g (20 mole 0/0), dissolved in Mechiruechiru ketone 160 g, a nitrogen
  • ⁇ CDCA Mechiruechiru ketone
  • GMA4.22 g 20 mole 0/0
  • Mechiruechiru ketone 160 g a nitrogen
  • the inside of the reaction vessel was sufficiently replaced with gas.
  • 0.01 g of 2,2'-azobisisobutyronitrile 0.01 g of 2,2'-azobisisobutyronitrile and immersed in a 70 ° C warm bath. It was immersed and polymerized by heating for 10 hours.
  • the obtained copolymer (hereinafter abbreviated as (P-6)) was cooled and diluted with methyl ethyl ketone to give 5 mass. / 0 solution, and then used as a copolymer solution in the following examples.
  • a part of the obtained MPC-AAHC1 copolymer (hereinafter abbreviated as (P-7)) was dissolved in distilled water to form a 1% by mass solution.
  • the composition ratio (mol%) between MPC and AAHC 1 was determined according to the method for measuring the content of the amino group-containing monomer unit. Table 1 shows the results. Further, the molecular weight (Mw) of (P-7) was 730,000.
  • a copolymer was obtained in the same manner as in Synthesis Example 7, except that DMAA was used instead of MPC.
  • a part of the obtained DMAA-AAHC1 copolymer (hereinafter abbreviated as (P_8)) was dissolved in distilled water to form a 1% by mass solution. Using this solution, the composition ratio (mol%) of DMAA and AAHC 1 was determined according to the method for measuring the content of the amino group-containing monomer unit. Table 1 shows the results.
  • a copolymer was obtained in the same manner as in Synthesis Example 7, except that VP was used instead of MPC.
  • a part of the obtained VP-AAHC1 copolymer (hereinafter abbreviated as (P-9)) was dissolved in distilled water to form a 1% by mass solution. Using this solution, the composition ratio (mol%) of VP and AAHC 1 was determined according to the method for measuring the content of the amino group-containing monomer unit. Table 1 shows the results.
  • a nipple tube (outer diameter 1 mm, total length 10 cm) was used, and this was immersed in a 3N sodium hydroxide solution containing 10% by volume of isopropanol. After 30 minutes of alkali treatment at ° C, the tube was sufficiently washed with water to obtain a tube having an amino group and a carboxyl group on the substrate surface. The tube was immersed in a 5% by mass solution of the copolymers (P_1) to (P-6) obtained in Synthesis Examples 1 to 6 for 1 minute, pulled up, and dried at room temperature for 2 hours. Next, the obtained tube was subjected to ripening treatment at 90 ° C.
  • the tube was immersed in a 0.2 M aqueous solution of sodium thiosulfate, allowed to stand at room temperature for 24 hours, taken out, and sufficiently washed with water to cleave the remaining epoxy groups.
  • the tube on which the MA-GA copolymer is immobilized is further immersed in ethanol containing sulfuric acid as a catalyst to open the MA, washed with sodium bicarbonate in saline, and washed with medical care. Materials were prepared.
  • the tube immobilized with (P-6) prepared in Synthesis Example 6 was immersed in a 10% by mass aqueous sodium hydroxide solution at room temperature for 1 minute to obtain a sample.
  • the obtained medical materials of the copolymer-immobilized nylon tube were prepared in Examples 1-1 to 1-16, respectively.
  • ESCA surface analysis
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time.
  • Table 2 shows the results.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time.
  • Table 3 shows the results.
  • Polyurethane tube (outer diameter 1 mm, total length 10 cm) (Nippon Poriuretan Industries, Ltd., trade name: Coronate L) 5 mass 0/0 Tetorahi Dorofura down solution pulled after immersion for 1 minute, dried for 2 hours at 5 0 ° C. Then, the obtained tube was immersed in a 10% by mass aqueous solution of sodium hydroxide, and allowed to stand at room temperature for 30 minutes to hydrolyze the isocyanate, thereby generating an amino group on the surface of the substrate.
  • the various copolymers obtained in Synthesis Examples 1 to 6 were immobilized on the same tube according to the method described in Examples 1-1 to 116.
  • the medical materials of the obtained copolymer-immobilized polyurethane tubes were used as Examples 2-1 to 2-6, respectively.
  • Surface analysis of each sample by ESCA showed that sulfur atom of sodium thiosulfate was found in all samples. Was observed.
  • ATR_IR surface analysis confirmed the disappearance of the peak due to the epoxy group in all samples.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time.
  • Table 4 shows the results.
  • Synthesis Examples 1 to 6 according to the method described in Examples 2-1 to 2-6, except that a polyvinyl chloride tube (outer diameter 1 mm, total length 10 cm) was used as the substrate (M). Tubes in which the various copolymers obtained in the above were immobilized were prepared. The medical materials of the obtained copolymer-immobilized polyvinyl chloride tubes were used as Examples 3-1 to 3-6, respectively. Surface analysis of each sample by ESCA showed that sodium thiosulfate was found in all samples. A signal derived from the sulfur atom was observed. Surface analysis by ATR-IR confirmed the disappearance of the peak due to the epoxy group in all samples. The results revealed that unreacted epoxy groups were completely opened by reacting with sodium thiosulfate.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time. Table 6 shows the results.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time.
  • Table 7 shows the results.
  • Low density polyethylene tube (outer diameter lmm, total length 10 cm) to corona treatment in air (irradiation energy: lj / cm 2) to to produce a carboxyl group on the surface of the substrate.
  • the various copolymers obtained in Synthesis Examples 1 to 6 were immobilized in the same tube according to the method of Example 11-1 to 1-6 (however, the copolymer solution contained 0.1 mass of a catalyst as a catalyst). % Triethylamine was added).
  • the medical materials of the obtained copolymer-immobilized polyethylene tubes were each used in Example 41:! When the surface of each sample was analyzed by ESCA, the signal derived from the sulfur atom of sodium thiosulfate was observed in all samples. In addition, surface analysis by ATR-IR confirmed disappearance of the peak due to the epoxy group in all samples. The results revealed that the unreacted epoxy group was completely opened by reacting with sodium thiosulfate.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time.
  • Table 8 shows the results.
  • the obtained medical material was evaluated by the above-described method for evaluating lubricating stability over time. Table 9 shows the results.
  • Example 1-1 A tube made of Nymouth (outer diameter lmm, total length 10 cm) treated in accordance with the method of 1-1 to 1-6 was 5 mass of (P-2) prepared in Synthesis Example 2. . /. After being immersed in the isopropanol solution for 1 minute, it was pulled up and dried at room temperature for 2 hours. Next, the obtained tube was subjected to a heat treatment at 90 ° C. for 3 to 24 hours to prepare a tube on which the above (P_2) was immobilized. Subsequently, the tube was immersed in a 2% by mass ethanol solution of (P-7) synthesized in Synthesis Example 7 for 1 minute, pulled up, dried at room temperature for 2 hours, and further heated at 90 ° C for 3 to 24 hours.
  • Example 5-1 The procedure described in Example 5-1 was followed, except that the 2% by mass ethanol solution of (P-7) was replaced with the 2% by mass tetrahydrofuran solution of (P_8) prepared in Synthesis Example 8. analogously it was produced a DMAA- AAH C 1 / MPC- GMA- S ⁇ 3 Na -immobilized nylon tube.
  • ESCA a signal derived from a sulfur atom of sodium thiosulfate was observed.
  • the disappearance of the peak due to the epoxy group was confirmed by surface analysis using ATR_IR. From this result, it was revealed that the unreacted epoxy group reacted with sodium thiosulfate and was completely opened.
  • Example 5-1 According to the method of Example 5-1 except that the 2% by mass ethanol solution of (P-7) was replaced with the 2% by mass dichloromethane solution of (P-9) prepared in Synthesis Example 9, AAH C 1 / MPC - GMA - were prepared S_ ⁇ 3 Na-immobilized Nai port down tube.
  • ATR-IR surface analysis confirmed the disappearance of the peak due to the epoxy group. This result revealed that the unreacted epoxy group was completely opened by reacting with sodium thiosulfate.
  • Each of the obtained medical materials was evaluated in accordance with the above-described lubricating day stability evaluation method, lubricating sustainability evaluation method, and blood compatibility evaluation. The results are shown in Table 10.
  • Example 6-1 Example 6-1
  • the obtained tube in which both (P-2) and (P-7) were immobilized was immersed in a 0.2 M aqueous sodium thiosulfate solution, allowed to stand at room temperature for 24 hours, removed, washed thoroughly with water, and left The epoxy group was cleaved.
  • the crosslinking immobilized film formed on the substrate surface by the above operation is shown with MP C- AAHC 1 + MP C- GMA- SO 3 Na.
  • Example 6-1 The procedure of Example 6-1 was repeated except that the 2% by mass ethanol solution of (P-7) was replaced by the 2% by mass tetrahydrofuran solution of (P-8) prepared in Synthesis Example 8.
  • MAA-AAHC 1 + MP C _ GMA_SO 3 Na immobilized nail tube was prepared.
  • ESCA a signal derived from a sulfur atom of sodium thiosulfate was observed.
  • ATR-IR confirmed the disappearance of the peak due to the epoxy group. From this result, it became clear that the unreacted epoxy group was completely opened by reacting with sodium thiosulfate.
  • Each of the obtained medical materials was evaluated in accordance with the above-described lubricating day stability evaluation method, lubricating sustainability evaluation method, and blood compatibility evaluation. Table 10 shows the results.
  • Example 6-1 According to the method of Example 6-1 except that the 2% by mass ethanol solution of (P-7) was replaced with the 2% by mass dichloromethane solution of (P-9) prepared in Synthesis Example 9, AAHC 1 + MP C-GMA-SO 3 Na immobilized nylon tube was prepared.
  • a signal derived from a sulfur atom of sodium thiosulfate was observed.
  • ATR-IR surface analysis confirmed the disappearance of the peak due to the epoxy group. This result revealed that the unreacted epoxy group was completely reacted with sodium thiosulfate to be completely opened.
  • Each of the obtained medical materials was evaluated in accordance with the above-described lubricating day stability evaluation method, lubricating sustainability evaluation method, and blood compatibility evaluation. Table 10 shows the results.
  • Example 1 A tube made of Nymouth (outer diameter lmm, total length 10 cm), which had been treated in accordance with the method of 1-1 to 1-6, was prepared in Synthesis Example 7 (P-7). It was immersed in a 2% by mass ethanol solution for 1 minute, pulled up, and dried at room temperature for 2 hours. Next, the obtained tube was subjected to a heat treatment at 90 ° for 3 to 24 hours to prepare a nip tube coated with the copolymer.
  • Polyurethane tubing (outer diameter lmm, total length 10 cm) polyisobutyl Xia sulfonate (manufactured by Nippon Polyurethane Industry Co., trade name: Coronate Ichito L) 5 mass 0/0 Tetorahi Dorofura down solution pulled after immersion for 1 minute, Dried at 50 ° C for 2 hours. Then, 4 parts by mass of the resulting tube poly Biel pyrrolidone 0 /. It was immersed in a black-mouthed form solution for 1 minute, pulled up and dried at room temperature for 2 hours. Subsequently, a polyurethane tube to which polyvinylpyrrolidone was bonded was produced by heat treatment at 80 ° C for 5 hours. Made.
  • the polyimide tube graft-polymerized with acrylic acid was reacted with (P-10) prepared in Synthesis Example 10 using 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide as a condensing agent.
  • a polyimide tube to which an MPC-AEMA copolymer described in Hei 7-502053 (W # 93/01221) was immobilized was prepared.
  • a hydrophilic guidewire (outer diameter 0.89 mm, manufactured by Terumo Corporation) having a structure in which a nickel-titanium alloy core wire was coated with polyurethane and further coated with a maleic anhydride-based polymer material was prepared.
  • Example 5-1 obtained in MP C- AAHC 1 / MP C- GMA- SO 3 of Na immobilized Nai port down tube and Examples 6-1 MP C- A AHC 1 + MP C- GMA- S 0 3 Na-immobilized nylon tube is particularly lubricity was good.
  • the friction resistance was low before the durability test, but the friction resistance was low after the durability test. It has increased.
  • the medical material of the present invention has very good surface lubricity and excellent durability.
  • the various tubes of this example all had a lower platelet adhesion number than the untreated sample, and this tendency was maintained even after the durability test.
  • these actual ⁇ 5-1 obtained in MP C- AAHC 1 ZMP C- GMA- S_ ⁇ 3 Na-immobilized nylon tube and Example 6- 1 MPC- AAHC 1 + MPC- GMA- SO Na immobilized Nai Platelets did not adhere to the mouth tube at all, and blood compatibility was particularly good.
  • adhesion of platelets was hardly observed before the durability test, whereas adhesion of a large number of platelets was observed after the durability test.
  • the guide wire of Comparative Example 8 although less than the untreated sample, platelet adhesion was observed before the durability test, and the adhered platelets were deformed by activation to extend pseudopodia.
  • the medical material of the present invention had excellent blood compatibility, and its function was stably maintained even after the durability test.

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Description

明細書
医療用材料及びその製造方法
技術分野
本発明は、 表面潤滑性及び血液適合性を兼備した安全で且つ、 経日安定性に優 れた被覆層を有する医療用材料及びその製造方法に関する。
背景技術
従来より、 医療用具を構成する素材の表面機能を改質 ·改善するために様々な 表面処理法が検討されている。特に、血液と直接に接触させて用いる医療用具は、 血栓の形成による医療用具の性能劣化及び血栓の基材表面からの離脱による重篤 な合併症の発生を極力抑制するために、 基材表面を血液適合性に改良することが 重要な課題となっている。 また、 体外より血管等に直接挿入されるカテーテル、 及びカテーテルを血管内の目的部位にまで到達せしめるための案内具として使用 されるガイ ドワイヤー等の医療用具では、 前記血液適合性に加えて、 操作性の向 上及び血管等の組織損傷の低減という観点から表面潤滑化が必要とされている。 これらの機能を医療用具の基材表面に付与する最も実用的な方法として、 親水 性ポリマーによる表面改質法が種々検討されている。 医療用具表面を親水性ポリ マーで修飾する場合、 安全性及び効果の持続性を考慮すると単なるコーティング よりは前記親水性ポリマーを化学的に基材表面に固定化するのが望ましい。 親水 性ポリマ一の基材表面への固定化法については、 現在までに数多くの検討が為さ れているが、 その中にエポキシ基による表面カツプリング反応を利用する方法が 提案されている。
エポキシ基を介した親水性ポリマーの固定化による医療用具の血液適合性の改 良として、 例えば、 特開平 7—1 8 4 9 8 9号公報には、 （i) 2 —（メタクリロイ ルォキシ）ェチルー 2 ' _ (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト（以下、 M P Cと略す）とエポキシ基含有単量体の共重合体とを、アミノ基及びカルボキシル基 のうち少なく とも一方の基を 2個以上有する化合物で架橋した高分子材料、 ある いは（ii) M P Cと、 アミノ基含有単量体及びカルボキシル基含有単量体のうち少 なくとも一方の単量体との共重合体を、 エポキシ基を 2個以上有する化合物で架 橋した高分子材料のレ、ずれかを医療材料表面に結合させる方法が記載されている。 特開平 7—1 8 4 9 9 0号公報には、 M P Cと、 エポキシ基含有単量体と、 水酸 基含有単量体、 アミノ基含有単量体、 及びカルボキシ基含有単量体のうち少なく とも 1種類の単量体との共重合体を基材表面に固定化する方法が開示されている。 しかし、 上述のいずれの方法においても、 加熱処理による M P C共重合体の架 橋膜を作製後、 架橋膜中に毒性の高いエポキシ基が残留している可能性が高く、 体内に留置した場合に人体に対して有害な影響を及ぼしかねない。
特表平 7— 5 0 2 0 5 3号公報（WO 9 3 / 0 1 2 2 1 )には、 表面にポリマー を安定に結合させるペンダント基を有する M P Cポリマー、 その製造方法及び同 ポリマ一を基材と結合させることにより表面を生体適合性にする方法が記載され ている。
しかし、 この方法も、 前記ペンダント基がエポキシ基である場合、 安全性の面 で問題がある。 また上記 M P Cポリマーを結合したいずれの材料においても、 表 面潤滑性に関する検討は一切為されておらず、 同機能に関する記述も無い。
一方、 親水性ポリマーによる医療用具の表面潤滑化としては、 例えば、 分子内 に反応性官能基を有する水膨潤性重合体を、 該反応性官能基と反応可能なプロ ト ン供与性基を有する基材表面にコーティングする方法（特開平 6— 2 8 5 1 5 2 号公報）、酸無水物を分子内に有する合成高分子基材からなる医療用具表面に、該 酸無水物と反応しうる官能基を有する水膨潤性重合体を固定化する方法（特開平 7 - 2 0 4 2 6 2号公報）、反応性官能基を分子内に有する親水性高分子と、該反 応性官能基と反応可能な官能基を有する高分子との混合物の不溶化物を医療用具 の基材表面に形成させる方法（特開平 8— 2 4 3 2 7号公報）、 ポリオレフイン又 は変性ポリオレフインからなる医療用具の基材表面に、 該ポリオレフイン又は該 変性ポリオレフインに対して接着性を有する樹脂と反応性官能基を分子内に有す る親水性高分子の不溶化物との混合物を結合する方法、 あるいは基材表面に前記 接着性樹脂を介して前記親水性高分子を結合する方法（特開平 8— 2 4 3 2 8号 公報）、 水溶性又は水膨潤性重合体を医療用具の基材との間の相互貫入網目構造 ( I P N)により固定化する方法（特開平 8— 3 3 7 0 4号公報）、 反応性官能基を 分子内に有する水溶性もしくは水膨潤性高分子の不溶化物と、 抗血栓剤からなる_ ハイ ドロゲルとを医療用具の表面に形成させる方法（特開平 8— 1 9 5 9 9号公 報）、反応性複素環基を有する親水性ポリマーを、予め該反応性複素環基と反応可 能な官能基を導入しておいた医療用具の基材表面に固定化する方法（WO 9 0 / 0 1 3 4 4 )、 ω—カルボキシ（メタ）ァクリ レートとエポキシ基含有ビュルモノマ —とを含む共重合体を、 エポキシ基と反応可能なプロ トン供与性基を有するポリ マ一を塗布した医療用具の基材表面に固定化する方法（特開平 1 0— 2 0 1 8 0 号公報）等が開示されている。
しかし、 これらいずれの方法においても、 潤滑性発現に関与するポリマーがェ ポキシ基を分子内に有する親水性ポリマーである場合、被覆膜が経時的に架橋し、 膜の保水能が低下し、 湿潤時における表面潤滑性が失われる恐れがある。 このよ うな製品性能の経時劣化の問題に加えて、 安全性の面でも問題がある。 更に、 上 記各種の潤滑化表面は、 いずれも血液適合性が不十分である。
発明の開示
本発明の目的は、 湿潤時における永続的な表面潤滑性を発現するのに必要な高 い耐久性と優れた血液適合性とを兼備した、 安全で且つ、 経日安定性に優れた表 面を有する医療用材料及びその製造方法を提供することにある。
本発明によれば、 医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、 式（1 )で表され る複素環基を有する高分子物質（Α)を含む被覆材料により被覆層を形成し、 該被 覆層中に残存する前記複素環基を求核性化合物（Ν)により開環させて得た医療用 材料が提供される。
R 1 Η
— C—— C-H -( 1)
V
(式中 Xは、 〇、 Ν Η又は Sを示し、 R 1は、 Η又は C H 3を示す。 ）
また本発明によれば、 医療用材料基体の表面の少なく とも一部に、 上記式（1 ) で表される複素環基を有する高分子物質（A)を含む被覆材料により被覆層を形成 し、 該被覆層上に、 前記複素環基と反応可能な反応性官能基を有する親水性共重 合体（ B )により構成された被覆膜を設け、 前記被覆層中に残存する前記複素環基 を求核性化合物（ N )により開環させて得た医療用材料が提供される。 更に本発明によれば、 医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、 上記式（1 ) で表される複素環基を有する高分子物質（A)を含む被覆材料を塗布した後、 加熱 し、 被覆層を形成する工程と、 前記被覆層に、 求核性化合物（N)を含む溶液を接 触させ、 前記被覆層中に残存する前記複素環基を開環させる工程とを含む上記医 療用材料の製造方法が提供される。
更にまた本発明によれば、 医療用材料基体の表面の少なく とも一部に、 上記式 ( 1 )で表される複素環基を有する高分子物質（A)を含む被覆材料を塗布した後、 加熟し、 被覆層を形成する工程と、 前記被覆層上に、 前記複素環基と反応可能な 反応性官能基を有する親水性共重合体（B )の溶液を塗布した後、 加熱し、 前記親 水性共重合体（B )により構成される被覆膜を設ける工程と、 前記被覆層に、 求核 性化合物（N)を含む溶液を接触させ、 前記被覆層中に残存する前記複素環基を開 環させる工程とを含む上記医療用材料の製造方法が提供される。
発明の好ましい実施の態様
本発明の医療用材料は、医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、上記式（1 ) で表される複素環基を有する高分子物質（A)を含む被覆材料により被覆層を形成 し、 該被覆層中に残存する前記複素環基を求核性化合物（N)により開環させて得 たもの、若しくは医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、上記高分子物質（A) を含む被覆材料により被覆層を形成し、 該被覆層上に、 前記複素環基と反応可能 な反応性官能基を有する親水性共重合体（B )により構成された被覆膜を設け、 前 記被覆層中に残存する前記複素環基を求核性化合物（N)により開環させたもので ある。
前記高分子物質（A)の 1分子中に存在する上記式（1 )で表される複素環基は、 同一又は異なる基であっても良い。 該複素環基としては、 例えば、 エチレンォキ シド基、 プロピレンォキシド基、 エチレンイミン基、 プロピレンイミン基、 ェチ レンスルフィ ド基、 プロピレンスルフィ ド基等が挙げられる。
前記高分子物質（A)は、 上記複素環基を有しておれば特に限定されない。 例え ば、 医療用材料基体の表面に被覆層として形成することで、 抗血栓性や表面潤滑 性等の機能を付与するためには、 親水性又は水膨潤性の物性を示す高分子物質の 使用が望ましい。 前記複素環基を有する親水性高分子物質を製造する方法として は、例えば、 （A— 1 )親水性高分子物質に前記複素環基有する化合物を反応させ、 複素環基を導入する方法、 （ A— 2 )親水性ラジカル重合性単量体 (al)と複素環基 含有単量体 (a2)とを共重合させる方法等が挙げられる。
前記（A— 1 )の方法に用いる親水性高分子物質は、 天然高分子及び合成高分子 のいずれであっても良い。 天然高分子としては、 例えば、 多糖類、 タンパク質類 等が挙げられる。
多糖類としては、 例えば、 カルボキシメチルデンプン、 ジアルデヒ ドデンプン、 プルラン、 マンナン、 アミロぺクチン、 アミロース、 デキス トラン、 ヒ ドロキシ ェチルデキス トラン、 レバン、 ィヌリン、 キチン、 キトサン、 キシログルカン、 アルギン酸、 アラビアゴム、 グァ一ガム、 トラガントガム、 ヒアルロン酸、 へパ リン、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレ口一ス、 醉酸セノレロース、 ニ トロセノレ口一 ス、 カルボキシメチノレセルロース、 カルボキシメチルェチノレセルロース、 ヒ ドロ キシェチノレセノレ口一ス、 ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース、 ェチノレヒ ドロキシェチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
タンパク質類としては、 例えば、 にかわ、 ゼラチン、 カゼイン、 コラーゲン等 が挙げられる。
合成高分子としては、 例えば、 ポリビエルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリ ゥム、 ポリエチレンオキサイ ド、 ポリアクリルアミ ド、 ポリエチレンィミン、 ポ リスチレンスルホン酸ナトリ ゥム、 メチルビ二ルェ一テル一無水マレイン酸共重 合体、 メチルビニルエーテル—無水マレイン酸共重合体のハーフアルキルエステ ル等が挙げられる。
前記複素環基を有する化合物としては、 式（3 )で示される複素環基を有するァ ルキルハラィ ド等が挙げられる。 ·'·( 3)
Figure imgf000007_0001
式（3 )中、 Xは〇、 Ν Η又は Sを示し、 Υは C l、 B r又は Iを示し、 R 1は H又は C H 3を示す。 nは 1〜2 0の整数である。
(A— 1 )の方法では、 例えば、 親水性高分子物質を溶解若しくは膨潤せしめる 適当な非プロトン性有機媒体中で、 親水性高分子物質と複素環基を有する化合物 とを、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基性触媒存在下で脱塩酸させる公知の 方法によって、 目的とする複素環基を有する親水性高分子物質 (以下、 HC高分子 という）が得られる。
(A— 1)の方法において、 複素環基を有する化合物の導入量は、 目的とする性 能によって適宜選択されるが、 親水性高分子物質に対して 0. 01〜70質量％ が好ましく、 0. 1〜50質量％が特に好ましい。 複素環基を有する化合物の導 入量が 0. 01質量％未満の場合、 医療用材料の基材表面に存在する複素環基と 反応可能な官能基との反応効率及び H C高分子間の架橋反応の効率が低下し、 安 定な被膜の形成が困難になるので好ましくない。 一方、 70質量％を超えると親 水性高分子物質の有する機能が損なわれるため好ましくない。 なお、 本発明の医 療用材料を製造する際には、 HC高分子の使用は、 単独若しくは 2種類以上混合 して用いることができる。
前記（A— 2)の方法に用いる親水性ラジカル重合性単量体（al)としては、 例え ば、 式（ 2 )で表される基を有するラジカル重合性単量体が挙げられる。
O R2
— O— P— O— (CH2)m— N+—R3 '··(2)
I に
O— R4
式（2)中、 R2、 R3及び R4は、 同一又は異なる基であって、 H又は炭素数 1 〜4の 1価の炭化水素基を示す。 mは 2〜4の整数である。
式（2)で表される基を有するラジカル重合性単量体（al)としては、 例えば、 2 一（メタ）アタリロイルォキシェチル一 2'— (トリメチルアンモニォ）ェチルホス フエ一ト（MP Cを含む）、 3— (メタ）アタリロイルォキシプロピル _ 2'— (トリ メチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 4一（メタ）ァクリ ロイルォキシブチル一 2'— (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 5—（メタ）アタリロイルォキ シペンチル一 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 6— (メタ）ァク リロイルォキシへキシノレ一 2'— (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2 —(メタ）アタ リロイルォキシェチル 2'— (トリェチルアンモニォ）ェチルホス フェート、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチル一 2' _ (トリプロピルアンモニ ォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル _ 2 '— (トリブチ ルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチノレホスフエ一ト、 2—（メタ）アタリロイルォキシ ブチル一2 '—（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）ァクリロ ィルォキシペンチルー 2 '—（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）ァクリロイルォキシへキシル一 2 '— (トリメチルアンモニォ）ェチルホス フェート、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチルー 3 '— (トリメチルアンモニォ） プロピルホスフエ一ト、 3— (メタ）アタリロイルォキシプロピル一 3 '— (トリメ チルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 4一（メタ）アタリロイルォキシブチルー 3 '— (トリメチルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 5— (メタ）ァク リロイルォ キシペンチルー 3 '—（トリメチルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 6— (メタ） ァクリロイノレォキシへキシノレ一 3 '—(トリメチルアンモニォ）プロピノレホスフエ —ト、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチルー 4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチ ルホスフエ一ト、 3— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 4 '一（トリメチルァ ンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 4— (メタ）アタリロイルォキシブチル一 4 '—(ト リメチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 5— (メタ）ァクリロイルォキシペンチ ルー 4 '一（トリメチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 6—（メタ）ァクリ ロイル ォキシへキシル一4 '一（トリメチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 2— (ビニ ルォキシ）ェチル一 2 '— (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—（ァリ ノレ口キシ）ェチノレ一 2 '— (トリメチルアンモニォ）ェチノレホスフエ一ト、 2— (p— ビニルベンジルォキシ）ェチルー 2 '— (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ— ト、 2—（P—ビエルべンゾィルォキシ）ェチル一 2 '—（トリメチルアンモニォ）ェ チルホスフエ一ト、 2—（スチリルォキシ）ェチル一 2 ' _ (トリメチルアンモニォ） ェチノレホスフエ一ト、 2— (p—ビュルベンジル）ェチル一 2 '—（トリメチルアンモ ニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—(ビエルォキシカルボニル）ェチル一 2 '—(トリメ チルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—（ァリルォキシカルボニル）ェチルー 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—(アタ リ ロイルアミノ）ェチ ルー 2 ' _ (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—(ビエルカルボニル ァミノ）ェチル一 2 '—（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (ァリノレ ォキシカルボニルアミノ）ェチルー 2，一（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ ―ト、 2—（ブテロィルォキシ）ェチル一 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチルホス フェート、 2— (クロ トノィルォキシ）ェチル一 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチ ノレホスフエ一ト、ェチノレ一（ 2，一 トリメチノレアンモニォェチルホスホリルェチル） フマレ一ト、ブチノレ一（ 2，一トリメチノレアンモニォェチルホスホリノレエチル）フマ レート、 ヒ ドロキシェチルー（2 '— トリメチルアンモニォェチルホスホリルェチ ノレ）フマレー ト等が挙げられる。
前記 M P Cは、 式（4 )で表される。
H CH3 O CH3
C=C-C-0-C,H4-O-P-O-(CH2) 2— N+— CH3 -(4)
I II I I
H O O— CH3
親水性ラジカル重合性単量体 (al)としては、 上記式（2 )で表される基を有して いなくても良く、 このようなラジカル重合性単量体（al)としては、 例えば、 2— ヒ ドロキシェチル（メタ）アタリ レー ト、 2—ヒ ドロキシプロピル（メタ）ァクリ レ ―ト等のヒ ドロキシアルキル（メタ）ァクリ レ一ト単量体； ジエチレングリコール モノ（メタ）アタリ レート、 ポリエチレングリコールモノ（メタ）メタクリ レート、 ポリプロピレンダリコールモノ（メタ）メタク リ レート、 メ トキシジエチレンダリ コール（メタ）ァクリ レート、 メ トキシポリエチレングリコール（メタ）ァク リ レ一 ト、 メ トキシポリプロピレングリコール（メタ）ァクリ レ一ト等のポリアルキレン グリコール（メタ）ァクリ レート単量体； フタル酸モノヒ ドロキシェチル（メタ）ァ クリ レート、 へキサヒ ドロフタル酸モノヒ ドロキシェチル（メタ）アタリ レート、 ω—カルボキシ一ポリ力プロラク トン（η = 2〜 5 )モノ（メタ）アタリ レート、（メ タ）ァクリ ロイルォキシェチルサクシネート等の ω—カルボキシ（メタ）ァク リ レ ―ト； Ν—ビュル一 2—ピロリ ドン、 ビニノレピリジン、 （メタ）ァク リルァミ ド、 （メ タ）ァクリル酸、 2—ァクリルアミ ドー 2—メチルプロパンスルホン酸、 ジメチル アミノエチル（メタ）ァクリ レ一ト、 ジェチルアミノエチル（メタ）ァクリ レ一ト、 無水マレイン酸、 グリコ一 2—ヒ ドロキシェチルモノメタクリ レート（G E MA) 等が挙げられる。 これらの単量体は単独又は混合物として使用できる。
(Α— 2 )の方法に用いる複素環基含有単量体（a2)は、 分子内に重合性の二重結 合と複素環基を有する単量体であり、 例えば、 グリシジルアタリレート（以下、 G Aと略す）、 グリシジルメタクリレート（以下、 GMAと略す）、 メチルダリシジル メタクリレート、 ァリルグリシジルェ一テル等が挙げられる。 これらの複素環基 含有単量体 2)は、 単独若しくは混合物として用いることができる。
(A— 2 )の方法により得られる共重合体（以下、 H C共重合体と略す）は、 医療 用基体の表面に塗布することにより形成される塗膜の物理的性質を制御するため に、 第 3成分としてラジカル重合可能な他の単量体 (a3)が共重合されていても良 レ、。
他の単量体（a3)としては、 特に限定されないが、 例えば、 （メタ）アクリル酸メ チル、 （メタ）アクリル酸ェチル、 （メタ）アクリル酸プロピル、 （メタ）アクリル酸 プチル、 （メタ）アクリル酸へキシル、 （メタ）アクリル酸ラウリル、 （メタ）アタリ ル酸ステアリル等の（メタ）ァクリル酸エステル単量体；スチレン、 メチルスチレ ン、 置換スチレン等のスチレン系単量体；ェチルビニルエーテル、 N—プロピル ビエルエーテル等のビニルェ一テル単量体；酢酸ビュル等のビニルエステル単量 体；塩化ビニル、 塩化ビニリデン、 エチレン、 プロピレン、 イソブチレン等の不 飽和炭化水素系単量体又は置換不飽和炭化水素系単量体；アタリロニトリル等が 挙げられる。 他の単量体は、 使用に際して単独若しくは混合物として用いること ができる。
H C共重合体中における単量体（al )に基づく組成比は、 特に限定されないが、 H C共重合体全体に対して、 5〜9 9 . 9モル％、 特に 2 0〜9 5モル％が好ま しい。 単量体（al)に基づく組成比が、 5モル％未満の場合、 単量体（al)の性能が H C共重合体に十分に反映されず好ましくない。 一方、 9 9 . 9モル。 /0を超える と、 必然的に H C共重合体中の単量体（a2)に基づく組成比が 0 . 1モル％未満と なり、 後述する問題が生じるため好ましくない。
H C共重合体において、 前記単量体（a2)に基づく組成比は、 特に限定されない が、 H C共重合体全体に対して、 0 . 1〜9 5モル％、 特に 5〜7 0モル％が好 ましい。 単量体（a2)に基づく組成比が 0 . 1モル％未満の場合、 医療用材料の基 材表面への導入効率及び H C共重合体相互間での架橋効率が低下し、 安定な被覆 膜が形成され難いので好ましくない。 一方、 9 5モル％を超えると相対的に H C 共重合体中における単量体（al)に基づく組成比が減少し、 前述した問題が生じる ため好ましくない。
前記他の単量体（a3)に基づく組成比は、 HC共重合体の性能を損なわないため に HC共重合体全体に対して、 70モル％未満が望ましい。
前記 H C共重合体の特性は、 使用する親水性ラジカル重合性単量体 (al)を適宜 選択することにより所望のものとすることができる。 特に側鎖が式（2)で表され る基を有するラジカル重合性単量体、 好ましくは MP Cを構成単位とした H C共 重合体は、 それ自身が優れた血液適合性を有するために該共重合体よりなる被覆 膜を基材表面に形成させることにより、 表面潤滑性と抗血栓性とを同時に満足す る医療用材料が得られる。
HC共重合体は、 例えば、 単量体（a 1)と単量体（a2)と、 必要に応じて他の単 量体 (a3)とを含む単量体組成物を、 重合開始剤の存在下、 系内を窒素、 二酸化炭 素、 ヘリウム等の不活性ガスで置換して、 溶剤中でラジカル重合させることによ り得られる。
重合開始剤としては特に限定されず、 通常のラジカル重合用重合開始剤を用い ることができる。 例えば、 t一ブチルペルォキシビバレート、 t _ブチルペルォ キシネオデカノエ一ト、 t—プチルぺノレオキシ一 2—ェチノレへキナノエ一ト、 t —ブチルペルォキシアセテート、 1 , 1, 3， 3—テ トラメチルブチルペルォキシ一 2—ェチルへキサノエート、 コハク酸ペルォキシド、 過酸化べンゾィル、 3, 5， 5— トリメチルへキサノィルペルォキシド、 ラウロリルペルォキシド等の有機過 酸化物； 2, 2'—ァゾビスィソブチロニトリノレ、 2， 2'—ァゾビス（2—アミジノ プロパン）二塩酸塩、 2, 2'—ァゾビスイソ酪酸ジメチル、 2, 2'—ァゾビス（2, 4一ジメチノレバレロ二口リノレ、 1， 1 'ーァゾビス（シク口へキサン一 1—カノレボニ トリル）、 2， 2 '—ァゾビス（ 2—メチル一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル）一プロピ オンアミ ド）等のァゾ化合物；過硫酸力リ ウム、 過硫酸ナトリ ウム、過硫酸アンモ ニゥム等の過硫酸塩；過硫酸塩一亜硫酸水素塩系等が挙げられる。 これら重合開 始剤は、 使用に際して単独若しくは混合物として用いることができる。
前 t己重合開始剤の使用量は、 全単量体 100質量部に対して、 0. 001質量 部〜 10質量部が望ましい。 より好ましくは、 0. 01質量部〜 5質量部である。 HC共重合体を製造する際の溶媒としては、 該共重合体の構成単位となる単量 体を溶解し且つ、 複素環基と反応しない溶媒であれば特に制限はなく、 混合溶媒 でも構わない。
HC共重合体は、 再沈殿、 透析、 限外濾過等の一般的な精製方法により精製す ることができる。
本発明に用いる高分子物質（ A)において、 H C共重合体の質量平均分子量は、 5000〜 5000000、 特に、 10000〜 2000000が好ましい。 分 子量が 5000未満の場合、 必然的に 1分子当たりに含まれる複素環基の数が少 なくなり、 その結果、 基材表面への共重合体の導入効率が低下し、 加えて、 共重 合体間の架橋効率も低下して、 それに起因した被膜強度の低下が生じるので好ま しくない。 分子量が 5000000を超えると共重合体よりなる組成物の溶液粘 度が高くなるため取り扱いが困難になると共に基材への塗布の際にコーティング むらを生じやすい。 なお、 本発明に用いる高分子物質（A)としての HC共重合体 の構造は、 ランダム、 ブロック、 グラフトのいずれであっても良い。 また、 高分 子物質（A)において、 HC共重合体は単独で用いても良いし、 2種以上を混合し て用いても良い。
本発明に用いる親水性共重合体（B)は、 高分子物質（A)中の複素環基と反応可 能な官能基を有し、 体液や血液等の水系媒体と接触することにより吸水して潤滑 性を発現する高分子化合物である。
親水性共重合体（B)は、 親水性ラジカル重合性単量体 (bl)と、 複素環基と反応 して該複素環基を開環せしめる官能基を有するラジカル重合性単量体 (b2)を共重 合させる方法等により製造できる。
前記単量体 (bl)としては、 前述の親水性ラジカル重合性単量体（al)又はそれら の混合物等が好ましく挙げられる。
前記単量体（b2)としては、 分子內に水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォ ール基等の複素環基と反応可能な官能基を有するラジカル重合性単量体が挙げら れる。 このような化合物としては、 例えば、 2—ヒ ドロキシェチル（メタ）アタリ レート、 2—ヒ ドロキシプロピル（メタ）アタリ レ一 I 、 ポリエチレングリ コ一ル モノ（メタ）ァクリ レート、 ポリプロピレングリ コールモノ（メタ）アタ リ レート、 グリセロール α—モノ（メタ）ァクリ レート、 ァリルアルコール、 2—ァリルフエ ノ—ノレ、 グリセロール一 a—モノアリルエーテル、 エチレングリ コールモノァリ ルエーテル、 N— (ヒ ドロキシメチル）ァクリルアミ ド等の水酸基含有単量体；（メ タ）アクリル酸、 3—ペンテン酸、 4一ペンテン酸、 3—ァリロキシプロピオン酸、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチルフタル酸等のカルボキシル基含有単量体； ァリルァミン、 ァリルアミン（塩酸塩）、 ァリルゥレア、 1—ァリルー 2—チォゥ レタン、 2—メチルァリルアミン（塩酸塩）、 2 _アミノエチル（メタ）ァクリ レー ト（塩酸塩）、 4—アミノスチレン、 アクリルアミ ド等のアミノ基含有単量体等が 挙げられる。 中でも複素環基との反応性が高く、 入手が容易であるァリルアミン (塩酸塩）の使用が特に好ましい。 これらの単量体は、 使用に際しては単独若しく は混合物として用いることができる。
前記親水性共重合体（ B )の製造においては、 前記単量体 (bl)及び (b2)の他に、 必要に応じて上記以外のラジカル重合性単量体 (b3)を共重合させることもできる。 単量体 (b3)としては、 上述のラジカル重合可能な他の単量体（a3)又はそれらの混 合物等が挙げられる。
親水性共重合体（B )中における前記単量体 (bl)に基づく組成比は、 親水性共重 合体（B )に対して、 2 0〜9 9 . 9モル0 /0が好ましく、 5 0〜9 9モル％が特に 好ましい。単量体 (bl)に基づく組成比が 2 0モル％未満では、親水性共重合体（B ) の吸水能が低下し、 湿潤時において目的とする潤滑性が発現されず、 血液適合性 においても十分な効果は期待できない。 また、 9 9 . 9モル％を超えると相対的 に複素環基との結合にかかる単量体 (b2)に基づく組成比が低下し、 後述する問題 が生じるので好ましくない。
親水性共重合体（B )中における前記単量体（b2)に基づく組成比は、 0 . 1〜8 0モル％、 特に 1〜 5 0モル％が好ましい。 単量体（b2)に基づく組成比が 0 . 1 モル％未満では、 高分子物質（A)中の複素環基との反応効率が低下し、 機能発現 に十分な量の親水性共重合体（B )を固定化するのが困難になり、 加えて、 固定化 された親水性共重合体（B )においても、 高分子物質（A)との結合点の数が少ない ために耐久性の点で問題が生じるので好ましくない。 一方、 8 0モル％を越える と前述したように単量体（bl)の特性が親水性共重合体（B )に十分に反映されなく なるので好ましくない。
前記他の単量体 (b3)に基づく組成比は、 親水性共重合体（B)の性能を損なわな いために親水性共重合体（B)の全構造単位に対して 50モル％未満が望ましい。 本発明に用いる親水性共重合体（B)の特性は、 使用する単量体 (bl)を適宜選択 することにより所望のものとすることができる。 特に、 式（2)で表される基を有 するラジカル重合性単量体、 好ましくは MP Cに基づく構成単位を有する親水性 共重合体（ B )は、 それ自身が優れた血液適合性を有するために該共重合体よりな る被覆膜を基材表面に形成させることにより、 表面潤滑性と抗血栓性とを同時に 満足する医療用材料を得ることができる。
前記親水性共重合体（ B )は、 前述の H C共重合体と同様な方法で製造すること ができ、 その際に使用する溶媒としては、 親水性共重合体（B)の構成単位となる 単量体を溶解せしめる溶剤であれば全て利用可能であり、混合溶媒でも構わない。 親水性共重合体（B)の質量平均分子量は、 5000〜 5000000が好まし く、 10000〜 2000000が特に好ましレ、。分子量が 5000未満の場合、 必然的に 1分子当たりに含まれる複素環基と反応可能な官能基の数が少なくなり、 予め基材表面に固定化しておいた高分子物質（A)への導入効率が低下するので好 ましくない。 また分子量が 5000000を超えると前述したように、 ポリマ一 溶液の取り扱いやコーティングむらの点で問題が生じるため好ましくない。 尚、 親水性共重合体（B)の形態は、 ランダム、 ブロック、 グラフトのいずれであって も良い。 親水性共重合体（B)は単独で用いても良いし、 2種以上を混合して用い ても良い。
本発明に用いる医療用材料基体（以下、 基体（M)と略す）としては、 医療用具に 通常使用されている材料であれば全て利用可能である。 特に、 基体（M)の表面に 複素環基と反応可能なアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基等の官能基を有してい るものが望ましい。 複素環基と結合可能な官能基を有していない材料の場合は、 公知の表面改質法により官能基を基体（M)の表面に生成させた後に使用すること が好ましい。
表面改質の方法は、 用いる基体（M)により適宜選択される。 例え 、 コロナ放 電、 グロ一放電等のプラズマ処理法；重クロム酸を含む濃硫酸溶液等で化学処理 する方法 (無極性ポリマーに適用）、 アミ ド結合若しくはウレタン結合を、 酸又は アルカリ溶液で部分的に加水分解する方法（ポリアミ ド、 ポリウレタンに適用）、 官能基を有する化合物を塗布若しくはプレンドする方法等が挙げられる。
上記の理由により、 本発明に使用できる基体 (M)の制限は極めて少なく、 例え ば、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリスチレン、 ポリ塩化ビュル、 ナイロン、 ポリ ウレタン、 ポリウレア、 ポリ （メタ）アクリル酸、 ポリ （メタ）アクリル酸エス テル、 ポリエステル、 ポリアクリロニトリル、 ポリアクリルアミ ド、 ポリ酢酸ビ 二ノレ、 ポリカーボネート、 ポリスノレホン、 ポリ ビ二/レア/レコーノレ、 セノレロース、 セルロースアセテート、 シリコーン樹脂、 ガラス、 セラミックス、 金属、 ステン レス等が挙げられるが、 これらに限定されない。 またこれらの基材は単独で用い てもよいし、 これらを組み合わせて基体（M)として使用しても良い。
次に、 本発明の医療用材料を、 その製造方法を参照して説明する。
本発明の医療用材料は、 前記基体 (M)の表面の少なくとも一部に、 前記高分子 物質（A)、 若しくは前記高分子物質（A)と前記親水性共重合体（B )とを含む被覆 材料により被覆層を形成する。
このような被覆層は、 例えば、 前記被覆材料を、 適当な溶媒に溶解させた溶液 を基体（M)の表面に塗布後、 乾燥させ、 加熱することで基体（M)の表面に被覆層 を結合させることにより形成することができる。
前記溶媒としては、 基本的には、 高分子物質（A)を溶解する溶媒であれば全て 利用可能であり、 混合溶媒でもよい。
被覆材料を溶媒に溶解した際の溶液中における高分子物質（A)の濃度は、 0 . 0 1〜3 0質量％、 特に 0 . 1〜2 0質量％が好ましい。 濃度が 0 . 0 1質量％ 未満の場合、 塗布後においても基体（M)の表面に残存する高分子物質（A)の量が 不十分なために目的とする性能の発現が期待できないので好ましくない。 一方、 3 0質量％を越えると溶液粘度が高くなるためコ一ティングの際の作業性が悪く、 また被膜の均一性も得難いため好ましくない。
親水性共重合体（B )を用いる場合の混合溶液の調製方法としては、 予め高分子 物質（A) 親水性共重合体（B )との各々を別々の溶媒に溶解した溶液を調製し ておき、 使用直前に混合する方法等が好ましく挙げられる。 前記溶媒としては、 基本的には、 高分子物質（A)と親水性共重合体（B )の双方が溶解し得る溶媒であ れば全て利用可能であり、 混合溶媒でもよい。
混合前の溶液中における高分子物質（A )又は親水性共重合体（ B )の濃度は、 各々 0 . 0 1〜 1 5質量％、 特に 0 . 1〜 1 0質量％の範囲が好ましい。 濃度が 0 . 0 1質量％未満の場合、 高分子物質（A)と親水性共重合体（B )との混合溶液 を塗布しても、 基材表面に存在する各々の量が不十分なために目的とする性能の 発現が期待できないので好ましくない。 濃度が 1 5質量％を超えると混合溶液を 調製した際に溶液粘度が高くなるためコーティングの際の作業性が悪く、 また被 覆膜の均一性も得難いため好ましくない。
高分子物質（ A)の溶液と親水性共重合体（ B )の溶液との混合比率は、 使用する 溶液の濃度、 各々の分子量、 高分子物質（A)の複素漯基の含有量、 更には親水性 共重合体（ B )の複素環基と反応可能な官能基の含有量により適宜選択されるが、 溶液中の高分子物質（A) ：溶液中の親水性共重合体（B ) = 1 ： 0 . 0 1〜 1 ： 1 0
0の範囲が好ましい。
前記被膜材料の溶液を塗布する方法は、 例えば、 デイツビング法、 スプレー法、 ローラ—コーティング法、スピンコーティング法等の公知の方法等が挙げられる。 乾燥は、 溶剤の蒸散を目的として、 通風乾燥、 減圧乾燥等の通常の方法により 行われる。
加熱条件は、 高分子物質（A)中の複素環基が基体 (M)の表面に存在する官能基 と反応して、 該高分子物質（A)が基体（M)の表面に化学的に固定化されると同時 に、 複素環基の開環により生成するプロ トン供与性基も複素環基と反応して、 あ る程度の三次元網目構造体となる条件、 若しくは高分子物質（ A)中の複素環基が 基体 (M)表面の官能基と反応して該高分子物質（ A)が基体（M)の表面に化学的に 固定化されると同時に、 高分子物質（A)同士の架橋反応、 更には高分子物質（A) と親水性共重合体（B )との架橋反応が促進され、 優れた耐久性を有する被覆層が 構築される条件が好ましい。 加熱温度としては、 室温〜 2 0 0 °Cが好ましく、 処 理時間は 1分間〜 4 8時間が好ましい。
本発明の医療用材料において、 被覆材料による被覆は、 上記方法の他に、 前記 基体（M)の表面の少なくとも一部に、 前記高分子物質（A)を含む被覆材料により 被覆層を形成し、 該被覆層上に前記親水性共重合体（ B )により構成された被覆膜 を設ける方法によっても行うことができる。
高分子物質（A)を含む被覆材料による被覆層の形成は上記の方法と同様に行う ことができる。 また、 被覆層上に前記親水性共重合体（B )により構成された被覆 膜を設ける方法も上記被覆層を形成する方法に準じて行うことができる。
このように被覆層上に被覆膜を形成することにより、 基体 (M)の表面に導入さ れた高分子物質（A)中の残存する複素環基と、 親水性共重合体（B )中の反応性官 能基とは架橋反応し、 強固な被覆層が形成される。
前記被覆層の厚さは、その目的等に応じて適宜選択することができる力 通常、 被覆層全体の厚さが、 0 . 0 0 1〜 1 0 0 μ mが好ましい。
本発明の医療用材料は、 前記被覆層の形成後、 該被覆層中に残存する未反応の 複素環基を求核性化合物（N)により開環させることにより得ることができる。 前記求核性化合物（N)としては、 前記複素環基と反応可能な官能基を有してい る化合物であれば、 特に限定されない。 例えば、 水、 酸性又はアルカリ性の水、 ハロゲン化水素、 水酸基含有化合物、 アミノ基含有化合物、 カルボキシル基含有 化合物、 メルカプト基含有化合物、 又はこれらの官能基の異なるものを分子内に 2種類以上有する化合物、 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 チォ硫酸 ナトリウム等が挙げられる。 これらの化合物は、 使用に際しては単独若しくは混 合物として用いることができる。 より好ましくは、 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水 素ナトリゥム、 チォ硫酸ナトリゥムが挙げられる。
求核性化合物（N)中のチォ硫酸ナトリウムは、 （i)安価で安全性が高い（ L D 5。 (ラット、 静注）〉 2 . 5 g /k g )、 （ii)複素環基に対する反応性が高い、 （iii)チ ォ硫酸ナトリゥムが複素環基に付加することにより生成されるヒ ドロキシスルホ ン酸基は、 生体に対して悪影響を及ぼさない官能基である、 等の点から特に好ま しい。
求核性化合物（N)により、 残存する複素環基を開環させるには、 求核性化合物 (N)を溶媒に溶解した溶液を、 前記被覆層に接触させる方法等により行うことが できる。 該接触は、 溶液中 被覆層を形成した基体（M)を浸漬する方法等が挙げ られる。 求核性化合物（N)を溶解する溶剤としては、 求核性化合物（N)を溶解し、 被覆 層を変性しない溶剤であれば全て使用可能であり、 混合溶媒でも良い。
溶液中における求核性化合物（N)の濃度は、 被膜層中の複素環基を有する高分 子物質（A)の特性及び複素環基の含有量により異なるが、 通常、 0 . 0 1〜3 0 質量％が好ましく、 0 . 1〜2 0質量％がより好ましい。
また、 求核性化合物（N)を溶解した溶液中には、 複素環基の開環反応を促進す るために、 必要に応じて触媒を加えても良い。 触媒としては、 例えば、 トリェチ ルァミンやピリジン等の 3級ァミン化合物が好適に使用される。
前記求核性化合物（N)による複素環基の開環処理条件は、 被覆した高分子物質 (A)の特性や複素環基の含有量、 使用する求核性化合物（N)の種類や濃度、 触媒 の有無等により適宜選択される。 処理温度は 1 0〜1 0 0 °Cが好ましく、 処理時 間は 1分〜 1週間が好ましい。
本発明の医療用材料は、 上記処理後、 使用した溶媒で十分に洗浄した後、 真空 乾燥、 通風乾燥、 加熱乾燥等の通常の方法により溶媒を除去することにより得る ことができる。
本発明の医療用材料は、 市販の医療用具全般に適応されるもので特に限定され ない。 例えば、 血液回路、 血液バッグ、 血液透析膜、 人工血管、 人工臓器、 血管 内留置センサ一、 血液フィルター等の体液や血液と直接接触して使用される医療 用具；留置針、 ガイ ドワイヤー、 カテーテル、 眼内レンズ用のアプリケータ一等 の血液適合性と表面潤滑性との双方の機能が要求される医療用具等に好ましく用 いることができる。
本発明の医療用材料は、 毒性の高い複素環基が残留しておらず、 安全性の点で 優れている。 また、 残存複素環基により生起される高分子物質間の経時的な架橋 等による製品性能の劣化がないため、被覆層の有する機能が永続的に維持される。 更に、 複素環基を有する高分子物質（A)が親水性又は水膨潤性である場合、 基材 表面に化学的に固定化された高分子物質（A)、 又は高分子物質（A)と親水性共重 合体（B )からなる架橋体は、 ハイ ド口ゲル化層を形成するため、 体液や血液等の 水系媒体と接触した時には優れた表面潤滑性を示すと共に、 高い血液適合性も発 現する。 特に、 高分子物質（A)と親水性共重合体（B )との双方を使用して作製し た被覆層を有する医療用材料は、 高分子物質（A)間のみならず、 前記 2種類の高 分子もお互いに反応して堅固な架橋構造を形成するため、 繰り返し応力を受けて も基材表面からのポリマーの剥離や脱落等が抑制され、 上記性能が永続的に保持 される。
実施例
以下、 合成例、 実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
例中の各種共重合体に含まれる工ポキシ基含有単量体単位及びァミノ基含有単 量体単位の含有量の測定方法、 分子量測定方法、 ESCAの測定条件、 ATR—
1 Rの測定条件、 潤滑性評価方法及び血液適合性評価方法を以下に示す。
1. エポキシ基含有単量体単位の含有量
フエノールフタレインを含む予め中和した 0. 2 Mチォ硫酸ナトリウム 50体 積％のイソプロパノール水溶液 15 gに、 共重合体の 5質量％溶液 3 gを加え、 スターラ一上で加熱撹拌し、 赤紫色の溶液を得た。 得られた赤紫色の溶液に、 0.
2 N酢酸水溶液を順次加えることにより中和した。次いで、 0.02 N水酸化ナト リゥム水溶液で逆滴定し、 消費した酢酸の量からエポキシ基の含有量を求めた。 この値から、 共重合体中のエポキシ基含量単量体に基づく単位の含有量（モル％) を算出した。
2. アミノ基含量単量体単位の含有量
共重合体の 1質量％溶液 0.5m 1に、 0. 1 5 Mホウ酸ナトリゥム緩衝液 2. 0 m 0.01 M亜硫酸ナトリウム水溶液 0.5m l及び 0 · 1質量％トリニトロ ベンゼンスルホン酸水溶液 0.5m lを順次加え、 37 °Cで 1時間反応させた。得 られた反応液の 420 nmにおける吸光度を紫外可視分光光度計にて測定し、 予 めァリルアミン塩酸塩にて作成しておいた検量線に当てはめてアミノ基の含有量 を求めた。 この値から、 共重合体中のアミノ基含量単量体に基づく単位の含有量 (モル％)を算出した。
3. 分子量測定
合成例 1及び 2における分子量は、次の GPC (ゲルパーミエ一ションクロマト グラフィ一）の条件により測定した。 <G P C分析の条件〉
試料重合体を、 0. 5質量％臭化リチウムを含むクロ口ホルム /メタノール（= 6/4, v/v)混合溶媒に溶解し、 0. 5 %質量の重合体溶液を調製した。
カラム； PLgel 5 ix mM I X E D— C、 2本直列（ポリマ一 .ラボラ トリ一社製）、 溶出溶媒； 0. 5質量0 /0の臭化リチウムを含むクロ口ホルム Zメタノール（=6Z 4、 vZv)混合溶媒、 検出；視差屈折計、 質量平均分子量 (Mw)測定の際の標準 物質 PMMA (ポリマー · ラボラトリ一社製）、 流速； 1. 0m lノ分、 試料溶 液使用量； 2 0 1、 カラム温度； 4 0°C、 東ソ一社製インテグレーター内蔵分 子量計算プログラム（S C— 8 0 2 0用 GP Cプログラム）を用いた。
合成例 7における分子量は次の G P Cの条件により測定した。
ぐ G P C分析の条件 >
試料重合体をリン酸緩衝液（ 1 4. 4 mM—N a 2HP〇4、 5. 6 mM-N a
H2 P O4)に溶解し、 0. 5質量％の重合体溶液を調製した。
カラム； G 3 0 0 0 PWXLと G 5 0 0 0 PWXLの 2本直列（東ソ一社製）、溶出溶媒； 前記リン酸緩衝液、 検出；視差屈折計、 質量平均分子量 (Mw)測定の際の標準物 質； ポリエチレンダリコール（ポリマ一 . ラボラトリ—社製）、 流速； o. 5 m l
/分、 試料溶液使用量； 1 0 1、 カラム温度； 4 5°C、 東ソ一社製インテグレ —タ一内蔵分子量計算プログラム（S C— 8 0 2 0用 G P Cプログラム）を用いた。
4. E S CAによる硫黄原子の確認
X線光電子分析装置（E S CA— 3 3 0 0 ((株）島津製作所社製））を用いて、 光 電子の放出角を 9 0° とした測定条件により行った。
5. ATR— I Rによるエポキシ環の確認
フ一リェ変換赤外分光装置（F T/ I R— 7 3 0 0 (日本分光工業 (株)社製） )及 び多重全反射測定装置（AT R— 5 0 0/M (日本分光工業 (株)社製））を用い、 プ リズム（KR S— 5)入射角 4 5° の条件で測定した。
6. 潤滑性評価
ぐ潤滑性の経日安定性評価方法〉 ；
各実施例及び比較例で得られた各種チューブを、 室温、 大気下で 1週間あるい は 1力月間保管した。 前記チューブを両面テープでガラスシャーレの底面に平行 に 2本ずつ固定し、所定量の生理食塩水を加えた後、摩擦感テスタ一（力ト一テツ ク株式会社製、 KES-SE)を用いて摩擦係数 を測定した。 摩擦子としては、 シリコ ンタイプセンサーを用いた。
ぐ潤滑性の持続性評価方法〉
実施例 5— 1〜5— 3、 6— 1〜6— 3、 及び比較例 5〜 7で得られた各種チ ュ一ブ、 比較例 8のガイ ドワイヤー、 更には未処理のナイロンチューブの潤滑性 の持続性を評価するために以下の耐久性試験を行った。
即ち、 シリコン板（直径 2.0 cm、厚さ 0. 5 cm)をァクリル製のパイプ（外径 2. 1 cm, 内径 1. 8 cm, 高さ 3. 5 cm)の底にはめ込み、 0. 55 mmの針で シリ コン板の中心部に孔を開け、 同孔に予め生理食塩水に浸漬して濡らしておい た前記各種チューブ又はガイ ドワイヤーを挿入し、 生理食塩水中に浸漬して 10 0回繰り返し摺動させた。 その後、 上述した方法に従い、 得られた試料とシリコ ンゴムとの摩擦係数 μを測定した。
7. 血液適合性評価
実施例 5— 1〜5— 3、 6— 1〜6— 3及び比較例 5〜 7で得られた各種チュ ーブ、比較例 8のガイドワイヤー、更には未処理のナイロンチューブを約 1. 3 c mの長さに切断し、 両面テープを用いてミクロカバ一ガラス（MATSUNAMI、 1 5m πιφ)に 5本ずつ固定した。 これらを 24孔マイクロプレートの各孔に入れ、 シリ コンゴム製ォーリング（内径 1 2mm、 外径 1 6 mm, 厚さ 2〜 3 mm)で固定し た後、 ハンクス緩衝液 700 1を加えてー晚平衡化させた。 翌日、 ハンクス緩 衝液を除去して、 ゥサギから採取した血小板多血漿（PR P)を 700 1ずつ各 孔に添加し、 室温で 1時間静置した。 その後、 PR Pを取り除き、 ハンクス緩衝 液 lm lで 3回洗浄した。続いて、各孔に 2. 5質量％ダルタルアルデヒ ド水溶液 lm lを加え、 2時間静置して血小板を固定した。 所定時間後、 ダルタルアルデ ヒ ド水溶液を除去し、 蒸留水 lm 1で 3回洗浄した。 得られた試料を凍結乾燥し た後、 金蒸着して走査型電子顕微鏡にてチューブ及びガイ ドワイヤー表面を観察 した。 評価は、 血小板の粘着数により、 ◎；非常に少ない、 〇 ；少ない、 △；多 レ、、 X ；非常に多い、 とした。 - ぐ各種共重合体の合成〉 合成例 1
MP C 37.97 g (90モル0 /0)及び GMA 2.03 g (10モル0 /0)をィソプロ パノール 358 gに溶解し、 窒素ガスにて反応容器内を十分に置換した。 この溶 液に 20質量0 /0 t—ブチルパーォキシピバレートのトルエン溶液 2. 18 g (この 中に含まれる過酸化物のモル数： 2.5mmo 1 )を加え、 60°Cの温浴中に浸漬 して 5時間加熱重合させた。 冷却後、 反応溶液をジェチルェ一テル中に滴下し、 生成した共重合体を濾別後、 真空乾燥した。 得られた共重合体（以下、 （P— 1) と略す）は、ィソプロパノールに溶解して 5質量％溶液とした後、以下の実施例に 記載の共重合体溶液として使用した。 また、 この溶液を用いて、 前記エポキシ基 含有単量体単位の含有量の測定方法に従い、 MP Cと GMAとの組成比（モル％) を決定した。 結果を表 1に示す。 更に、 （P— 1)の分子量は 53000であった。 なお、 表 1中の（al)は、 親水性ラジカル重合性単量体（al)を意味し、 （a2)は、 複素環基を含む単量体 (a2)を意味し、 （bl)は、 親水性ラジカル重合性単量体を意 味し、 （b2)は、 複素環基を開環させる官能基を有するラジカル重合性単量体 (b2) を意味する。
合成例 2
各モノマ一の使用割合を、 MPC 33. 17 g (70モル0 /0)、 GMA6.83 g (30モル％)に代えた以外は、 合成例 1と同様にして共重合体（以下、 （P— 2) と略す）を得た。得られた（P— 2)は、ィソプロパノールに溶解して 5質量％溶液 とした後、 以下の実施例の共重合体溶液として使用した。 また、 この溶液を用い て、 前記エポキシ基含有単量体単位の含有量の測定方法に従い、 MPCと GMA との組成比（モル％)を決定した。 結果を表 1に示す。 更に、 （P— 2)の分子量は 64000であった。
合成例 3
無水マレイン酸（以下、 MAと略す） 34.93 g ( 90モル0 /0)及び G A 5.07 § (10モル％)を、 ジメチルスルホキシド 360 gに溶解し、 窒素ガスにて反応 容器内を十分に置換した。 この溶液に 2， 2'—ァゾビスイソブチロニトリル 0· 20 gを加え、 80°Cの温浴中に浸漬して 18時間加熱重合させた。 冷却後、 合 成例 1の方法に準じて精製した。 得られた共重合体（以下、 （P— 3)と略す）は、 テトラヒ ドロフランに溶解して 5質量％溶液とした後、 以下の実施例の共重合体 溶液として使用した。 また、 この溶液を用いて、 前記エポキシ基含有単量体単位 の含有量の測定方法に従い、 MAと GAとの組成比（モル％)を決定した。 結果を 表 1に示す。
合成例 4
N, N—ジメチルァクリルアミ ド（以下、 DMA Aと略す） 29.45 g (80モ ル％)及び GMA 10.55 g (20モル％)を、 ジメチルスルホキシド 360 gに 溶解し、 窒素ガスにて反応容器内を十分に置換した。 この溶液に 2， 2'—ァゾビ スイソプチロニトリル 0.20 gを加え、 80°Cの温浴中に浸漬して 18時間加熱 重合させた。 冷却後、 合成例 1の方法に準じて精製した。 得られた共重合体（以下、 (P— 4)と略す）は、テトラヒ ドロフランに溶解して 5質量0 /0溶液とした後、以下 の実施例の共重合体溶液として使用した。 また、 この溶液を用いて、 前記ェポキ シ基含有単量体単位の含有量の測定方法に従い、 DMA Aと GMAとの組成比（モ ル％)を決定した。 結果を表 1に示す。
合成例 5
N—ビエル一2—ピロリ ドン（以下、 VPと略す） 31.06 g (80モル0 /0)及び GA8.94 g (20モル0 /0)を、 ジメチルスルホキシド 360 gに溶解し、窒素ガ スにて反応容器内を十分に置換した。 この溶液に 2, 2'—ァゾビスイソプチロニ トリル 0.20 gを加え、 80°Cの温浴中に浸漬して 18時間加熱重合させた。冷 却後、 合成例 1の方法に準じて精製した。 得られた共重合体（以下、 （P— 5)と略 す）は、 ジクロロメタンに溶解して 5質量％溶液とした後、以下の実施例の共重合 体溶液として使用した。 また、 この溶液を用いて、 前記エポキシ基含有単量体単 位の含有量の測定方法に従い、 VPと GAとの組成比（モル。 /0)を決定した。 結果 を表 1に示す。
合成例 6
ω—カルボキシ一ジカプロラク トンモノアタリレート（以下、 ω CDCAと略 す） 35. 78 g (80モル％)及びGMA4.22 g (20モル0 /0)を、メチルェチル ケトン 160 gに溶解し、 窒素ガスにて反応容器内を十分に置換した。 この溶液 に 2， 2'—ァゾビスイソブチロニトリル 0.01 gを加え、 70°Cの温浴中に浸 漬して 10時間加熱重合させた。 得られた共重合体（以下、 （P— 6)と略す）を冷 却後、 メチルェチルケトンで希釈して 5質量。 /0溶液とした後、 以下の実施例の共 重合体溶液として使用した。
合成例 7
MPC50.0 g (l 69.3 mmo 1、 70モル％)及びァリルアミン塩酸塩（以 下、 AAHC 1 と略す） 6. 79 g (72.6 mm o 1、 30モル0 /0)を、蒸留水 37 O gに溶解し、 窒素ガスにて反応容器内を十分に置換した。 この溶液に 2, 2'— ァゾビス（2—アミジノプロパン）二塩酸塩（商品名 ： V— 50) 0. 3 1 7 g (l. 1 7 mmo 1)を加え、 60°Cの温浴中に浸漬して 6時間加熱重合させた。冷却後、 得られたポリマ一溶液を透析膜（Spectra/Tor、分画分子量 = 3500)に充填し、 水に対して 1週間透析して精製した後、 凍結乾燥した。 得られた MPC— AAH C 1共重合体（以下、 （P— 7)と略す）の一部は、 蒸留水に溶解して 1質量％溶液 とした。 この溶液を用いて、 前記アミノ基含有単量体単位の含有量の測定方法に 従い、 MPCと AAHC 1 との組成比（モル％)を決定した。 結果を表 1に示す。 更に、 （P— 7)の分子量（Mw)は 730000であった。
合成例 8
MP Cの代わりに DMAAを使用した以外は、 合成例 7と同様に共重合体を得 た。 得られた DMAA— AAHC 1共重合体（以下、 （ P _ 8 )と略す）の一部は、 蒸留水に溶解して 1質量％溶液とした。 この溶液を用いて、 前記アミノ基含有単 量体単位の含有量の測定方法に従い、 DMAAと AAHC 1 との組成比（モル％) を決定した。 結果を表 1に示す。
合成例 9
MP Cの代わりに VPを使用した以外は、 合成例 7と同様に共重合体を得た。 得られた VP— AAHC 1共重合体（以下、 （P— 9)と略す）の一部は、 蒸留水に 溶解して 1質量％溶液とした。 この溶液を用いて、 前記アミノ基含有単量体単位 の含有量の測定方法に従い、 VPと AAHC 1 との組成比（モル％)を決定した。 結果を表 1に示す。
合成例 10
特表平 7— 502053号公報（WO 93/01221 )に記載の方法に準じて、 MP Cと 2—アミノエチルメタクリレート（以下、 A EMAと略す）を溶液重合し、 共重合体を得た。 得られた MP C— A EMA共重合体（以下、 （P— 1 0)と略す） の一部は、 蒸留水に溶解して 1質量％溶液とした。 この溶液を用いて、 前記アミ ノ基含有単量体単位の含有量の測定方法に従い、 MP Cと AEMAとの組成比（モ ル％)を決定した。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000026_0001
al/a2,bl b2はモル比 実施例 1 _ 1〜： 1— 6
基体（M)としてナイ口ン製のチューブ（外径 1 mm、 全長 1 0 c m)を用い、 こ れを 1 0体積％のィソプロパノールを含む 3 N水酸化ナトリゥム溶液に浸漬し、 8 0°Cで 3 0分間アルカリ処理後、 十分に水洗して基材表面にアミノ基及びカル ボキシル基を有するチューブを得た。 同チューブを合成例 1〜6で得られた共重 合体（P_ 1)〜（P— 6)の溶液 5質量％に 1分間浸漬した後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させた。 次いで、 得られたチューブを 9 0°Cで 3〜24時間加熟処理 することにより、 前記共重合体が表面に固定化されたチューブを作製した。 続い て、同チューブを 0. 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液に浸漬し、室温で 24時間静 置後、 取り出し、 十分に水洗して残存エポキシ基を開裂させた。 MA— GA共重 合体を固定化したチューブについては、 更に触媒として硫酸を含むエタノールに 浸漬して MAを開環させ、 炭酸水素ナトリ ゥムの生理食塩水溶液を用いてアル力 リ洗浄を行い医療用材料を調製した。
また、 合成例 6で調製した（P— 6)を固定化したチューブについては、 1 0質 量％水酸化ナトリゥム水溶液に室温にて 1分間浸漬して試料とした。 得られた共 重合体固定化ナイ口ンチューブの医療用材料を、 それぞれ実施例 1— 1〜 1一 6 として、 各々の試料を E S C Aにより表面分析したところ、 いずれの試料にもチ ォ硫酸ナトリゥムの硫黄原子に由来するシグナルが観測された。
A T - I Rによる表面分析により、 全ての試料においてエポキシ基に起因す るピークの消失が確認された。 この結果より、 未反応のエポキシ基は、 チォ硫酸 ナトリゥムと反応して完全に開環されていることが明らかになった。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000027_0001
比較例 1 - 6
0 . 2 Μチォ硫酸ナトリゥム水溶液によるエポキシ基の開環処理を行わなかつ た以外は、 実施例 1— 1〜 1一 6に記載の方法に準じて、 合成例：！〜 6で得られ た各種共重合体を固定化したチューブを作製した。 得られた共重合体固定化ナイ 口ンチューブをそれぞれ比較例 1— 1〜 1一 6として、 各々の試料を A T R— I Rにより表面分析したところ、 いずれの試料にもエポキシ基に由来するピークが 観測された。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000027_0002
実施例 2— 1〜 2— 6
ポリウレタン製のチューブ（外径 1 mm、 全長 1 0 c m)をポリィソシァネ一ト (日本ポリゥレタン工業製、 商品名 ： コロネート L)の 5質量0 /0テトラヒ ドロフラ ン溶液に 1分間浸漬した後に引き上げ、 5 0 °Cで 2時間乾燥させた。 次いで、 得 られたチューブを 1 0質量％水酸化ナトリゥム水溶液に浸漬し、 室温で 3 0分間 静置することにより、 イソシァネートの加水分解を行い、 基材表面にアミノ基を 生成させた。 同チューブに合成例 1〜6で得られた各種共重合体を、 実施例 1— 1〜 1一 6に記載の方法に準じて固定化した。 得られた共重合体固定化ポリウレ タンチューブの医療用材料をそれぞれ実施例 2— 1〜 2— 6として、 各々の試料 を E S C Aにより表面分析したところ、 いずれの試料にもチォ硫酸ナトリゥムの 硫黄原子に由来するシグナルが観測された。 また A T R _ I Rによる表面分析に より、 全ての試料においてエポキシ基に起因するピークの消失が確認された。 こ の結果より、 未反応のエポキシ基は、 チォ硫酸ナトリウムと反応して完全に開環 されていることが明らかになった。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000028_0001
比較例 2 2 - 6
0 . 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液によるエポキシ基の開環処理を行わなかつ た以外は、 実施例 2 _ 1〜2— 6に記載の方法に準じて、 合成例 1〜6で得られ た各種共重合体を固定化したチューブを作製した。 得られた共重合体固定化ポリ ウレタンチューブをそれぞれ比較例 2— 1〜 2— 6として、 各々の試料を A T R ― I Rにより表面分析したところ、 いずれの試料にもエポキシ基に由来するピー クが観測された。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 5に示す。 表 5
Figure imgf000029_0001
実施例 3 3 - 6
基体（M)としてポリ塩化ビニル製のチューブ（外径 1 mm、 全長 1 0 c m)を用 いた以外は、 実施例 2— 1〜2— 6に記載の方法に準じて、 合成例 1〜6で得ら れた各種共重合体を固定化したチューブを作製した。 得られた共重合体固定化ポ リ塩化ビニルチューブの医療用材料をそれぞれ実施例 3— 1〜 3— 6として、 各々の試料を E S C Aにより表面分析したところ、 いずれの試料にもチォ硫酸ナ トリゥムの硫黄原子に由来するシグナルが観測された。 また A T R— I Rによる 表面分析により、 全ての試料においてエポキシ基に起因するピークの消失が確認 された。 この結果より、 未反応のエポキシ基は、 チォ硫酸ナトリウムと反応して 完全に開環されていることが明らかになった。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000029_0002
比較例 3 3 - 6
0 . 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液によるエポキシ基の開環処理を行わなかつ た以外は、 実施例 3— 1〜 3— 6に記載の方法に準じて、 合成例 1〜6で得られ た各種共重合体を固定化したチューブを作製した。 得られた共重合体固定化ポリ 塩化ビニルチューブをそれぞれ比較例 3— 1〜3— 6として、 各々の試料を A T R— I Rにより表面分析したところ、 いずれの試料にもエポキシ基に由来するピ ークが観測された。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 7に示す。
表 7
Figure imgf000030_0001
実施例 4 4-6
低密度ポリエチレン製のチューブ（外径 lmm、 全長 10 cm)を空気中でコロ ナ処理（照射エネルギー： lj/cm2)して基体の表面にカルボキシル基を生成さ せた。 同チューブに合成例 1〜 6で得られた各種共重合体を実施例 1一 1〜 1— 6の方法に準じて固定化した（但し、 共重合体溶液には、触媒として 0. 1質量％ となるようにトリエチルァミンを添加した）。得られた共重合体固定化ポリエチレ ンチューブの医療用材料をそれぞれ実施例 4一 :！〜 4— 6として、 各々の試料を E S CAにより表面分析したところ、 いずれの試料にもチォ硫酸ナトリゥムの硫 黄原子に由来するシグナルが観測された。 また ATR— I Rによる表面分析によ り、 全ての試料においてエポキシ基に起因するピークの消失が確認された。 この 結果より、 未反応のエポキシ基は、 チォ硫酸ナトリウムと反応して完全に開環さ れていることが明らかになった。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 8に示す。
表 8
Figure imgf000030_0002
比 — 1〜 4 _ 6 0.2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液によるエポキシ基の開環処理を行わなかつ た以外は、 実施例 4一 1〜4— 6の方法に準じて、 合成例 1〜6で得られた各種 共重合体を固定化したチューブを作製した。 得られた共重合体固定化ポリエチレ ンチューブをそれぞれ比較例 4— 1〜4— 6として、 各々の試料を AT R— I R により表面分析したところ、 いずれの試料にもエポキシ基に由来するピークが観 測された。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法による評価 を行なった。 結果を表 9に示す。
表 9
Figure imgf000031_0001
実施例 5
実施例 1— 1〜 1 _ 6の方法に準じてアル力リ処理したナイ口ン製のチューブ (外径 lmm、 全長 10 cm)を、 合成例 2で調製した（ P— 2 )の 5質量。 /。イソプ ロバノール溶液に 1分間浸漬した後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させた。 次い で、得られたチューブを 90°Cで 3〜24時間加熱処理することにより、前記（P _ 2)が固定化されたチューブを作製した。続いて、該チューブを合成例 7で合成 した（ P— 7 )の 2質量％ェタノ一ル溶液に 1分間浸漬した後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させ、 更に 90°Cで 3〜 24時間加熱処理した。 得られた（P— 2)と (P— 7)の双方が固定化されたチューブを 0. 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液に 浸漬し、 室温で 24時間静置後、 取り出し、 十分に水洗して残存エポキシ基を開 環させた。 以上の操作により基材表面に形成された架橋固定化膜を MP C— AA HC 1 /MP C-GMA- S 03Naと示す。
作製した MPC— AAHC 1 /MP C-GMA- S 03Na 固定化ナイロンチ ュ一ブを E S C Aにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリゥムの硫黄原子に 由来するシグナルが観測された。 また ATR— I Rによる表面分析により、 ェポ キシ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果より、 未反応のエポキシ 基は、 チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されていることが明らかになつ た。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 1 0 に示す。
実施例 5— 2
( P— 7 )の 2質量％エタノ一ル溶液を、 合成例 8で調製した（ P _ 8 )の 2質 量％テトラヒ ドロフラン溶液に代えた以外は、 実施例 5 — 1に記載の方法に準じ て、 DMAA— AAH C 1 /M P C— GMA— S◦ 3 Na固定化ナイロンチューブ を作製した。 該チューブを E S C Aにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリ ゥムの硫黄原子に由来するシグナルが観測された。 また A T R _ I Rによる表面 分析により、 エポキシ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果から、 未反応のエポキシ基は、 チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されているこ とが明らかになった。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 1 0 に示す。
実施例 5— 3
( P— 7 )の 2質量％エタノール溶液を、 合成例 9で調製した（P— 9 )の 2質 量％ジクロロメタン溶液に代えた以外は、 実施例 5— 1の方法に準じて、 V P— AAH C 1 /M P C - GMA - S〇3 Na固定化ナイ口ンチューブを作製した。該 チューブを E S C Aにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリゥムの硫黄原子 に由来するシグナルが観測された。 A T R— I Rによる表面分析により、 ェポキ シ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果より、 未反応のエポキシ基 は、チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されていることが明らかになった。 得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 1 0 に示す。 実施例 6— 1
合成例 2で調製した（P— 2)の 5質量％ィソプロパノ一ル溶液と、 合成例 7で 調製した（P— 7)の 2質量％エタノール溶液とを、 質量比で 1 ： 1の割合で混合 した。 得られた混合ポリマ一溶液に、 実施例 1— 1〜 1— 6の方法に準じてアル カリ処理したナイロン製のチューブ（外径 lmm、 全長 10 cm)を 1分間浸漬し た後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させた。 次いで、 得られたチューブを 90°C で 3〜24時間加熟処理した。 得られた（P— 2)と（P— 7)の双方が固定化され たチューブを、 0.2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液に浸漬し、室温で 24時間静置 後、 取り出し、 十分に水洗して残存エポキシ基を開裂させた。 以上の操作により 基材表面に形成された架橋固定化膜を MP C— AAHC 1 +MP C-GMA- S O3Naと示す。
作製した MP C— AAHC 1 +MP C-GMA- S O3Na 固定化ナイ口ンチ ュ一ブを E S C Aにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリゥムの硫黄原子に 由来するシグナルが観測された。 また ATR— I Rによる表面分析により、 ェポ キシ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果から、 未反応のエポキシ 基は、 チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されていることが明らかになつ た。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10 に示す。
実施例 6— 2
(P— 7)の 2質量％エタノール溶液を、 合成例 8で調製した（P— 8)の 2質 量％テトラヒ ドロフラン溶液に代えた以外は、 実施例 6— 1の方法に準じて、 D MAA-AAHC 1 +MP C _ GMA_ S O 3 Na 固定化ナイ口ンチューブを作 製した。 該チューブを E S C Aにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリウム の硫黄原子に由来するシグナルが観測された。 ATR— I Rによる表面分析によ り、 エポキシ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果から、 未反応の エポキシ基は、 チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されていること-が明ら かになつた。 得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10 に示す。
実施例 6— 3
(P— 7)の 2質量％エタノール溶液を、 合成例 9で調製した（P— 9)の 2質 量％ジクロロメタン溶液に代えた以外は、 実施例 6— 1の方法に準じて、 VP— AAHC 1 +MP C-GMA- S O3Na固定化ナイ口ンチューブを作製した。該 チューブを E S CAにより表面分析したところ、 チォ硫酸ナトリゥムの硫黄原子 'に由来するシグナルが観測された。 ATR— I Rによる表面分析により、 ェポキ シ基に起因するピークの消失が確認された。 この結果から、 未反応のエポキシ基 は、チォ硫酸ナトリゥムと反応して完全に開環されていることが明らかになった。 得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の経日安定性評価方法、 潤滑性の 持続性評価方法及び血液適合性評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10 に示す。
比較例 5
実施例 1一 1〜 1— 6の方法に準じてアル力リ処理したナイ口ン製のチュ一ブ (外径 lmm、 全長 10 cm)を、 合成例 7で調製した（ P— 7 )の 2質量％ェタノ —ル溶液に 1分間浸漬した後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させた。 次いで、 得 られたチューブを 90°じで3〜24時間加熱処理することにより、 前記共重合体 がコーティングされたナイ口ンチューブを作製した。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の持続性評価方法及び血液適合性 評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10に示す。
比較例 6
ポリウレタン製のチューブ（外径 lmm、 全長 10 c m)をポリイソシァネート (日本ポリウレタン工業製、商品名：コロネ一ト L)の 5質量0 /0テトラヒ ドロフラ ン溶液に 1分間浸漬した後に引き上げ、 50°Cで 2時間乾燥させた。 次いで、 得 られたチューブをポリビエルピロリ ドンの 4質量0 /。クロ口ホルム溶液に 1分間浸 漬した後に引き上げ、 室温で 2時間乾燥させた。 続いて、 80°Cで 5時間加熱処 理することにより、 ポリビュルピロリ ドンを結合したポリウレタンチューブを作 製した。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の持続性評価方法及び血液適合性 評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10に示す。
比較例 7
アクリル酸をグラフト重合したポリイミ ドチューブに、 縮合剤として 1ーェチ ル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ドを用いて、 合成例 10で 調製した（P— 10)を反応させ、特表平 7— 502053号公報（W〇93/01 221)記載の MPC— AEMA共重合体が固定化されたポリイミ ドチューブを 作製した。
得られた医療用材料について、 上述の潤滑性の持続性評価方法及び血液適合性 評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10に示す。
比較例 8
ニッケル一チタン合金の芯線をポリウレタンで被覆し、 更にその上に無水マレ イン酸系高分子物質を被覆した構造の親水性ガイ ドワイヤ一（外径 0.89mm, テルモ社製）を準備した。
上記ガイ ドワイヤーについて、 上述の潤滑性の持続性評価方法及び血液適合性 評価に従って、 各評価を行なった。 結果を表 10に示す。
表 10 実 施 例 _ 比 較 例
5- 1 5-2 5-3 6- 1 6-2 5 6 7 8 未処理ナ
ィロン 摩擦係数 μ
作製直後 0. 02 0， 03 0. 04 0. 02 0. 03 0. 03
1週間後 0. 02 0. 03 0. 04 0. 02 0. 03 0. 03 CO
1ヶ月後 0. 02 0. 03 0. 04 0. 02 0. 03 0. 03
摩擦係数 μ
耐久性試験前 0. 02 0. 03 0. 04 0. 02 0. 03 0. 03 0. 02 0， 04 0. 03 0. 02 0. 49 耐久性試験後 0. 02 0. 03 0. 04 0. 02 0. 03 0. 03 0. 47 0. 45 0. 40 0. 03 0. 50 血小板粘着数
耐久性試験前 ◎ 〇or© Oor© ◎ Oor® Oor© ◎ 〇 ◎ Δ X 耐久性試験後 ◎ Oor® Oor® ◎ Oor® Oor® X Xor厶 ΧΟΓΔ Δ X ω
表 2、 4、 6、 8、 及び 10の結果より、 チォ硫酸ナトリウムによる残存ェポ キシ基の開環処理を行った本発明の共重合体固定化チューブは、 いずれも摩擦係 数 μの経時変化は認められず、 優れた経日安定性を示した。 一方、 チォ硫酸ナト リゥムによる残存エポキシ基の開環処理を行わなかった比較例 1 _ 1〜 1— 6、 比較例 2— 1〜 2— 6、 比較例 3— 1〜 3— 6、 比較例 4— 1〜 4一 6で得られ た各種チューブは、 経時的に摩擦係数 が増大し、 初期の潤滑性が失われたこと がわかる。
また、 表 10の結果より本実施例のチューブは、 いずれも良好な表面潤滑性を 発現し、 その性能は耐久性試験後においても維持されていた。 中でも実施例 5— 1で得られた MP C— AAHC 1 /MP C-GMA- S O3Na 固定化ナイ口ン チューブ及び実施例 6-1の MP C— A AHC 1 +MP C— GMA— S 03Na固 定化ナイロンチューブは、 特に潤滑性が良好であった。 一方、 比較例 5〜 7で調 製したナイロンチューブ及び比較例 8のガイ ドワイヤーの場合、 耐久性試験前で はいずれも摩擦抵抗値が小さかったのに対し、 耐久性試験後では摩擦抵抗値が増 大した。
以上のことから、 本発明の医療用材料は、 表面潤滑性及びその持続性共に非常 に良好であることが明らかになった。
更に、 本実施例の各種チューブは、 いずれも未処理の試料と比較して血小板の 粘着数が少なく、 その傾向は耐久性試験後においても維持されていた。 中でも実 施例 5— 1で得られた MP C— AAHC 1 ZMP C— GMA— S〇3Na 固定化 ナイロンチューブ及び実施例 6— 1の MPC— AAHC 1 +MPC— GMA— S O Na固定化ナイ口ンチューブには血小板の付着が全く認められず、特に血液適 合性が良好であった。 一方、 比較例 5〜 7のチューブの場合、 耐久性試験前では 殆ど血小板の付着が観察されなかったのに対し、 耐久性試験後では多数の血小板 の粘着が認められるようになった。 また、 比較例 8のガイ ドワイヤ一では、 未処 理の試料よりは少ないものの耐久性試験前でも血小板の粘着が認められ、 粘着し た血小板は活性化により変形して偽足を伸ばしていた。
以上のことから、 本発明の医療用材料は、 優れた血液適合性を有し、 その機能 は耐久性試験後においても安定に保持されていることがわかった。

Claims

請求の範囲
1)医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、式（1)で表される複素環基を有す る高分子物質（ A)を含む被覆材料により被覆層を形成し、 該被覆層中に残存する 前記複素環基を求核性化合物（ N )により開環させて得た医療用材料。
R1 H
I I
-C—— C-H
V
(式中 Xは、 0、 NH又は Sを示し、 R1は、 H又は CH3を示す。 ）
2)被覆材料が、前記複素環基と反応可能な反応性官能基を有する親水性共重合体 (B)を含むことを特徴とする請求の範囲 1に記載の医療用材料。
3)医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、式（1)で表される複素環基を有す る高分子物質（A)を含む被覆材料により被覆層を形成し、 該被覆層上に、 前記複 素環基と反応可能な反応性官能基を有する親水性共重合体（B )により構成された 被覆膜を設け、 前記被覆層中に残存する前記複素環基を求核性化合物（N)により 開環させて得た医療用材料。
R1 H
I I
-C—— C-H -(1)
X
(式中 Xは、 O、 NH又は Sを示し、 R1は、 H又は CH3を示す。 ）
4)高分子物質（A)力 親水性又は水膨潤性である請求の範囲 1又は 3に記載の医 療用材料。
5)高分子物質（A)が、 親水性ラジカル重合性単量体（a 1)と、 式（1)で表される 複素環基を含む単量体（a2)とを含む重合性単量体を重合させて得た共重合体で ある請求の範囲 1又は 3に記載の医療用材料。
6)親水性ラジカル重合性単量体（a 1 )が、 式（ 2 )で表される基を有する請求の範 囲 5記載の医療用材料。 0 R2
-O-P-0-(CH2)m-N+-R3 ·'·(2)
1 I
O— R4
(式中 R 2、 尺3及び 4は、 同一又は異なる基であって、 水素原子又は炭素数 1〜 4の 1価の炭化水素基を示す。 mは 2〜4の整数である。 ）
7)親水性ラジカル重合性単量体（a 1 )が、 2— (メタクリロイルォキシ）ェチルー 2 '— (トリメチルァンモニォ）ェチルホスフエ一トを含む請求の範囲 5記載の医 療用材料。
8)親水性共重合体（B )が、式（2 )で表される基を側鎖に有する請求の範囲 2又は 3記載の医療用材料。
0 2
-O- P -0- ( CH2)m-N+-R 3 --(2)
1 I
O一 R4
(式中 R 2、 R 3及び R 4は、 同一又は異なる基であって、 水素原子又は炭素数 1〜 4の 1価の炭化水素基を示す。 mは 2〜4の整数である。 ）
9)親水性共重合体（B )が、 2—（メタクリロイルォキシ）ェチルー 2 '—（トリメチ ルアンモニォ）ェチルホスフェートを反応させた構成単位を含む共重合体である 請求の範囲 2又は 3記載の医療用材料。
10)求核性化合物（N)が、 チォ硫酸ナトリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナ トリゥム及びこれらの混合物からなる群より選択される請求の範囲 1又は 3の医 療用材料。
11)医療用材料基体の表面の少なくとも一部に、式（1 )で表される複素環基を有す る高分子物質（A)を含む被覆材料を塗布した後、 加熱し、 被覆層を形成する工程 と、 前記被覆層に、 求核性化合物（N)を含む溶液を接触させ、 前記被覆層中に残 存する前記複素環基を開環させる工程とを含む請求の範囲 1記載の医療用材料の 製造方法。
12)被覆材料が、前記複素環基と反応可能な反応性官能基を有する親水性共重合体 ( B )を含むことを特徴とする請求の範囲 1 1に記載の医療用材料の製造方法。
13)医療用材料基体の表面の少なく とも一部に、式（1 )で表される複素環基を有す る高分子物質（A)を含む被覆材料を塗布した後、 加熱し、 被覆層を形成する工程 と、 前記被覆層上に、 前記複素環基と反応可能な反応性官能基を有する親水性共 重合体（B )の溶液を塗布した後、 加熱し、 前記親水性共重合体（B )により構成さ れる被覆膜を設ける工程と、 前記被覆層に、 求核性化合物（N)を含む溶液を接触 させ、 前記被覆層中に残存する前記複素環基を開環させる工程とを含む請求の範 囲 3記載の医療用材料の製造方法。
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