WO2001004094A1

WO2001004094A1 - Procedes de preparation d'ipidacrine ou d'hydrochlorure d'ipidacrine hydrate

Info

Publication number: WO2001004094A1
Application number: PCT/JP2000/004525
Authority: WO
Inventors: Hiromasa Omori
Original assignee: Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-06
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP1201656A4; US6433173B1; EP1201656A1; CA2379030A1

Description

明細書ィピダクリン及び塩酸ィピダクリン水和物の製造方法技術分野

本発明は、ィピダクリン（ 9 ーァミノ一 2， 3， 5， 6， 7 , 8 —へキサヒドロ一 1 H— シクロペンタ [ b ] キノリン）及び塩酸ィピダクリン水和物（ 9 —アミノー 2， 3， 5， 6， 7 , 8 —へキサヒドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] キノリン一塩酸塩一水和物）の製造方法に関する。背景技術

塩酸イビダクリン水和物は抹消神経系統における興奮伝達の刺戟効果がある化合物として報告されている（例えば特公昭 6 3 — 3 5 6 1 1 号公報参照）。また、学習促進，記憶増強効果がある化合物としても報告されている（例えば特公平 3 — 5 4 9 2 2号公報参照塩酸ィピダクリン水和物の製造方法としては、まず 2 —アミノー 1 — シクロペンテン一 1 — カルボ二トリノレ（ 1 一アミノー 2 — シァノシクロペンテン一 1 ) とシクロへキサノンをポリリン酸と乾燥べンゼン中加熱還流を行い、ィピダクリン（ 9 —アミノー 2， 3 , 5 ， 6 , 7 , 8 —へキサヒドロー 1 H— シクロペンタ [ b ] キノリン ) を得て、これをエタノール中塩化水素ガスを通じて塩酸イビダクリン水和物（ 9 —アミノー 2 , 3 , 5， 6， 7 , 8 —へキサヒドロ _ 1 H— シクロペンタ [ b ] キノリンー塩酸塩一水和物）を得る方法が報告されている（例えば特公昭 6 3 — 3 5 6 1 1 号公報参照）。また、上記反応中、副生成物として得られる 5， 5 —ペンタメチレン一 7 —ォキソ一 1， 2， 3， 4， 6， 7 _へキサヒドロシクロペンタ [ d ] ピリミジンをトルエン中、ォキシ塩化リンと作用させても、ィピダクリンが得られることが記載されている（例えば特公平 3 — 5 4 9 2 2号公報参照）。

また、特許第 2 5 1 0 5 8 6号明細書によれば、 2 —アミノー 1 ーシクロペンテン一 1 —カルボ二卜リルとシクロへキサノンとをクロロホルム等の溶媒中でポリリン酸ェチルの存在下 2 0〜 1 0 0 °C で反応させる方法が記載されている。

この特許明細書の記載によれば、ポリリン酸ェチルは、ジェチルエーテルと五酸化二リンをクロ口ホルム中で反応させることにより製造されている。

上記特公昭 6 3 — 3 5 6 1 1 号公報ゃ特公平 3 — 5 4 9 2 2号公報に記載の方法を利用して塩酸ィピダクリン水和物を合成するには、途中で不純物として得られる 5， 5 _ペンタメチレン一 7 —ォキソ一 1， 2， 3， 4， 6， 7 —へキサヒドロシクロペンタ [ d ] ピリミジンを除去しなければならず、収率が低下する。また、不純物である 5， 5 —ペンタメチレン一 7 —ォキソ一 1， 2， 3， 4， 6 ， 7 _へキサヒドロシクロペンタ [ d ] ピリミジンは、特公平 3 — 5 4 9 2 2 によれば、ォキシ塩化リンと反応させることによって塩酸イビダクリン水和物に誘導することは可能であるが、この様な処理を行うことは、反応工程が増加する等の理由で大量合成には不向さし？あ O o

また、特許第 2 5 1 0 5 8 6号公報に記載の方法はポリリン酸ェチルの製造に可燃性の高い危険なジェチルエーテルを用いているため操作方法が非常に煩雑になる上、調製に長時間（ 3 日間）かかるため工業的な大量合成には適さない。また、調製されたポリリン酸ェチルは、高粘性で取扱が不便である上、経時変化し易い化合物であるため、常に一定品質のものを使用することが極めて困難になるという欠点がある。また、反応溶媒としてクロ口ホルムを用いている力く、工業化において大量のハロメタンの一種であるクロ口ホルムを用いることは、作業上はもとより環境面からも問題であり、好ましい方法とは言い難い。

更に、クロロホルム中で脱水縮合反応を行った場合反応液中に生成したイビダクリンは、水を加えて塩にして水相に移行せしめた後、水相をアルカリ性にして結晶を析出する方法で分離精製している。しかしながら、クロ口ホルムはィピダクリンの塩がかなりの量溶存するため、この方法で収率を上げるためにはクロロホルム相を複数回（ 4 回以上）洗浄する必要があり、作業行程が多くなる欠点がある。

さらに、上記 3件の公報によれば、イビダクリンを塩酸塩化させ、塩酸ィピダクリン水和物に誘導する際、溶媒としてエタノールを、塩酸塩化剤として塩化水素ガスを用いている。溶媒としてエタノールの様なアルコール系の溶媒を用いた場合、生成した塩酸ィビダクリン水和物には相当量の残留溶媒が結晶水の代わりに部分的に取り込まれており、結晶水の不足した塩酸ィピダクリン水和物が得られる。この結晶は赤外吸収スぺクトルが標準品の標準スぺクトルチヤー卜と一致せず、 X線構造解析による結晶形の変化等も認められる（例えば医薬品研究 2 8 ， 9 ， 6 4 3 - 6 5 7 ( 1 9 9 7 ) 参照 ) などの欠点がある。

また、塩酸塩化剤として猛毒で取り扱いの煩雑な塩化水素ガスを用いることなどから、決して扱い易いとはいえず、好ましい方法とは言い難い。発明の開示従って、本発明の目的は、上記の如き欠点がなく、しかも収率の良いィピダクリン又は塩酸ィピダクリン水和物の製造方法を提供することにある。

本発明者は、ィピダクリン製造方法において収率が良く、しかも危険性が少なく、操作方法が容易で環境面からも問題の少ない方法を見いだすべく鋭意検討した結果、五酸化ニリンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリエチル及びエタノールと反応させることにより得られるポリリン酸ェチルを単離することなく、脱水縮合剤として用いればこれらの問題が解決することを見いだし、更に研究を行うことにより本発明を完成した。

また、ィピダクリンの塩酸塩化工程では、アセトン溶媒中で濃塩酸を用いて塩酸塩化すれば赤外吸収スぺクトルゃ X線構造解析による結晶形の変化が認められない塩酸ィピダクリン水和物が得られることを見いだし、更に研究を行うことにより本発明を完成した。本発明に従えば、炭化水素系溶媒中で五酸化二リンをリン酸トリアルキル及び水酸基を有する化合物と反応させることにより脱水縮合剤である部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルを製造し、次に得られた該ポリリン酸エステルを単離することなく、 2 —アミノ一 1 — シクロペンテン一 1 一カルボ二トリノレとシクロへキサノンとの脱水縮合反応に用いる式（ I ) ：

で表されるィピダクリン（ 9 一アミノー 2， 3， 5， 6， 7， 8 へキサヒドロ一 1 H—シクロペン夕 [ b ] キノリン）の製造方法が提供される。

本発明に従えば、また、ィピダクリンをアセトン中又はアセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させて塩酸塩化を行うことによる塩酸ィビダクリン水和物の製造方法が提供される。本発明に従えば、更に、製造される塩酸ィピダクリン水和物が残留溶媒が含まれない標準品の赤外吸収スぺクトル（A型）を示すものである塩酸イビダクリン水和物の製造方法が提供される。図面の簡単な説明

以下図面を参照して本発明を証明する。

図 1 は塩酸ィピダクリン水和物の A型の赤外吸収スぺクトルを示す図である。

図 2 は塩酸ィピダクリン水和物の B型の赤外吸収スぺクトルを示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明で用いるィピダクリン（ 9 —ァミノ一 2， 3 , 5， 6， 7 , 8 _へキサヒドロー 1 H —シクロペンタ [ b ] キノリン）とは、通常無水物のことを示すが、本明細書ではィピダクリン一水和物（理論水和物量）又は水分量が一水和物以下のものも包含するものとする。これは、ィピダクリン（無水物一無定型結晶）を空気中で室温下に放置すると自然に空気中の水分を吸収して、安定な一水和物になることによる。また、例えばィピダクリンをメタノール一水混合溶媒あるいは、ァセトン一水混合溶媒の様な含水有機溶媒中で再結晶を行うと、イビダクリン一水和物（針状結晶等）が得られることからも挙げられる。これらィピダクリン一水和物あるいは理論水和物量以下の結晶は、通常減圧下で加熱乾燥させると容易に結晶水を失い無水物となる。

本発明で用いられる部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルは、構造の一部が P— 0 H残基を有することを特徴としている。五酸化二リンと理論量のリン酸トリアルキルとの反応で得られるポリリン酸エステルは、構造の中に P— 0 H残基を有さないポリマーである。しかしながら、このポリリン酸エステルを縮合剤として用いると反応において副生成物の生成や原料の分解等が起こり、得られるィピダクリンの収率の低下を招くばかりでなく、純度の悪い着色したィピダクリンが得られる。

本発明では、構造の一部に P— O H残基を有するポリリン酸エステルを用いるため、上記の様な副生成物の産生や原料の分解等が発生せず、高収率で高純度なィピダクリンが得られる。

本発明で用いられる部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルは、以下の方法によって製造することができる。即ち、五酸化ニリンと反応しない有機溶媒中、例えばトルエン、ベンゼン等の炭化水素系有機溶媒中、五酸化ニリンを懸濁させ、適当な温度に加熱しながらリン酸トリアルキルを滴下する。反応は速やかに進行するため滴下後すぐにあるいはしばらく時間をかけた後、水酸基を有する化合物（分子内に一 0 H残基を有する化合物）、例えばエタノール、水等を加える。この反応は通常発熱を伴って進行するため、必要なら適当な温度まで冷却する。この反応も速やかに進行するため滴下を終えた時点でポリリン酸エステルの調製は完了する。

本発明で用いられるリン酸トリアルキルとしては、リン酸トリエチル、リン酸トリメチル等が挙げられる。本発明では、多くの場合リン酸トリェチルが使用される。

水酸基を有する化合物としては、アルコール、氷、ポリリン酸、ピロリン酸、リン酸等が挙げられ、好ましくはアルコールが挙げられる。また、これらは、単一化合物であっても混合物であってもよい。

アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の一価アルコールが好ましい。この他に、エチレングリコール、グリセリンの様な多価アルコールも使用することができる。

炭化水素系溶媒としては、五酸化二リンと反応しない溶媒であればよく、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等あるいはそれらの混合物があげられる力毒性及びコス卜の面からトルエンが好ましい。

五酸化ニリンは、 2 —ァミノ一 1 — シクロペンテン一 1 一カルボ二トリルに対して、通常、モル比で 3 〜 1 0等量が用いられるが、反応収率、コス卜の面からモル比で 3 〜 8等量用いるのが好ましいリン酸トリアルキルは、五酸化二リンに対して、通常、モル比で 0 . 3〜 1 . 2等量が用いられるが、反応収率、操作手順、コスト面からモル比で 0 . 4〜 1 等量用いるのが好ましい。

水酸基を有する化合物としてアルコールを使用する場合、アルコ —ルは、五酸化二リンに対して、通常、モル比で 0 . 0 5〜 1 等量、好ましくは、 0 . 1 〜 0 . 6等量用いられる。

また、アルコールの代わりに水、ポリリン酸、ピロリン酸あるいはリン酸を使用することもできるが、この場合、生成するポリリン酸エステルの P — O H基の数がエタノール等のアルコールを用いた場合と同様になるようにモル数を調整する。つまり、水であれば、アルコールに対して 2分の 1 等量、リン酸であれば 3分の 1 等量が好ましい。

五酸化ニリンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に一 0 H残基を有する化合物）と反応させる工程では、通常 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは 3 0 °C〜 8 0 °Cの範囲で反応を行うことができ、通常、 6 時間以内で反応は終了する。

2 —ァミノ一 1 —シクロペンテン一 1 一カルボ二トリノレとシクロへキサノンの脱水縮合反応工程では、通常 0 °C〜 1 1 0 °C、好ましくは 3 0 °C〜 8 0 °Cの範囲で反応を行うことができ、通常 1 時間から 6 時間で反応は終了する。

反応終了後、生成物を反応液から分離精製するには、例えば溶媒抽出、結晶化、活性炭処理、カラムクロマトグラフィー等の方法を適宜選択し、場合により組み合わせて用いることにより容易に精製物を得ることができる。

従来、ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル系の脱水剤を五酸化二リンから調製する際、水、アルコール等、五酸化二リンと反応しゃすい化合物を用いた場合は、滴下途中でァメ状物質が生成するため、攪拌が非常に困難となる欠点を有していた。一方、ジェチルエーテル等の五酸化ニリンと反応しにくい化合物では、ァメ状物質は生成し難いが、逆に調製時間が非常に長くなる欠点を有していた o

本発明によれば、ポリリン酸エステルの調製工程において、五酸化ニリンにリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に

— 0 H残基を有する化合物）を作用させている。また、この工程で使用する溶媒に炭化水素系溶媒、特に好ましい溶媒としてトルエンを用いている。ポリリン酸エステルの調製に用いる五酸化ニリンとリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に一 0 H残基を有する化合物）の反応は、発熱反応ではあるが、穏和な条件で反応が進行するため、工業化に適した反応である。また、この反応は、短時間、多くの場合 1 時間以内に終了するため、製造コストの面からも有利である。

本発明では、合成されたポリリン酸エステルは、単離することなくそのまま 2 —アミノー 1 —シクロペンテン一 1 _カルボ二トリルとシクロへキサノンの脱水縮合反応に用いられる利点がある。このため、経時変化に伴うポリリン酸エステルの品質の劣化を避けることができる。また、合成されたィピダクリンは、水を加えてポリリン酸エステルを分解し、ィピダクリンのリン酸塩として水相に移行せしめたとき、該塩がトルエン等の炭化水素系溶媒にに殆ど溶けないため、生成物の分離精製が容易であるという利点がある。

上記のように水相に移行せしめたイビダクリンリン酸塩に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出結晶を濾取することによってイビダクリンを得ることができる。この析出結晶は、例えば溶媒抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の方法を適宜選択し、場合により組み合わせて用いることにより容易にイビダクリンの精製物を得ることができる。本発明では、通常はメタノール一水の混合溶媒中で再結晶することによって精製されたイビダクリンを得ることができる。

本発明のィピダクリンの塩酸塩化工程では、溶媒としてァセトン又はァセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させ塩酸塩化すれば赤外吸収スぺクトルゃ X線構造解析による結晶形の変化が認められない塩酸ィピダクリン水和物が得られる。この場合、完全に無水のィピダクリンに溶媒としてァセトンのみを用い塩酸塩化を行った場合においても塩酸中に含まれる水の影響で、一塩酸塩一水和物である塩酸ィピダクリン水和物が得られる。

ァセトンと少量の水からなる混合溶媒中の水の量は、ァセトンに対して容積比で、通常 1 Z 5倍量以下、好ましくは 1 Z 1 0倍量以下である。混合溶媒中の水の量が多くなると、塩酸ィピダクリン水和物が水に溶けやすい為、収率の低下を招き好ましくない。

塩酸塩を濾過後、得られた塩酸塩に付着している過剰のァセトンを乾燥させれば、理論量である一分子の結晶水がついた塩酸ィビダクリン水和物が得られる。この結晶の赤外吸収スぺクトルは標準スぺクトルと一致しており、 X線構造解析による結晶形も標準品と同一である。

尚、本発明で得られる塩酸ィピダクリン水和物には少量（通常、 3 0 O ppm 以下）のアセトンが残留している場合もある力く、この場合は、結晶を高温 · 高湿下に放置するか、結晶に少量の水を加えて混合後乾燥することにより、容易にアセトンを完全に除去することができる。実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

9 ーァミノ一 2， 3 , 5， 6 , 7 , 8 —へキサヒドロ一 1 H— シ口ペンタ「 b ] キノリン）の合成

五酸化二リン（ P ₂ 0 ) 7 8. 8 g ( 5 5 5 mm o 1 ) をトルェン 1 0 0 m L中に懸濁させ、 5 5 °Cに昇温させた。同温度にてリン酸トリェチル 7 8. 6 m L ( 4 6 2 m m o 1 ) を滴下し、更にェタノール 8. 0 m L ( 1 3 9 mm o l ) を滴下し 3 0分攪拌した。この溶液を 2 0 °Cに冷却し、 2 —アミノ一 1 — シクロペンテン一 1 —カルボ二トリノレ 1 0. 0 g ( 9 2. 5 mm o l ) とシクロへキサノン 1 0. l m L ( 9 7. l mm o l ) を加え、 5 5 °Cにて 3. 5 時間攪拌した。冷却し、水 2 0 0 m Lを 4 0 °C以下で滴下し、 5 5 °Cにて 3 0分攪拌した。水相を分離し、トルエン相を水 1 0 0 m L で洗浄し得られた水相を先に分離した水相と合わせた。

この水相を濃アンモニア水溶液 4 0 O m L中に滴下し、クロロホルム—メタノール（ 1 0 ： 1 ) 混合溶媒で抽出した。抽出溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル 3 0 0 g ；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 9 ： 1 ) で精製し、得られた結晶を 6 0 °Cで減圧乾燥することにより目的化合物を 1 5 . 8 g (収率 9 0. 7 ) 得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) ： δ 1 . 8 0 - 1 . 9 1 ( 4 Η, m) ， 2. 1 1 ( 2 H, d d， J = 7. 3， 7. 6 H z ) , 2. 4 0 - 2. 4 6 ( 2 H, m) ， 2. 7 0 ( 2 H , t , J = 7. 3 H z ) , 2. 8 0 - 2. 8 6 ( 2 H， m) ， 2. 9 2 ( 2 H， t， J = 7. 6 H z ) , 3. 9 1 ( 2 H, b r )

実施例 2

ィピダクリン _( 9 —ァ _ノ— 2， 3， 5， 6， 7 , 8 —へキサヒドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] キノリン）の合成

五酸化二リン（ P ₂ 0₅ ) 3 9 4 g ( 2 7 7 4 mm o l ) をトルェン 5 0 O m L中に懸濁させ、 5 5 °Cに昇温させた。同温度にてリン酸トリェチル 2 8 3 m L ( 1 6 6 5 mm o 1 ) を滴下し、更にェタノール 7 5 m L ( 1 2 9 5 mm 0 1 ) を滴下し 3 0分攪拌した。この溶液を 3 0 °Cに冷却し、 2 —ァミノー 1 ーシクロペンテン一 1 —カルボ二トリノレ 5 0 g ( 4 6 2 mm 0 1 ) とシクロへキサノン 5 O m L ( 4 8 5 mm o 1 ) を加え、 5 5 °Cにて 3. 5 時間攪拌した。加熱を止め、水 5 0 O m Lを 5 5 °C以下で滴下し、 5 5 °Cにて 3 0分攪拌した。水相を分離し、トルェン相を水 2 5 O m Lで洗浄し得られた水相を先に分離した水相と合わせた。

この水相を 1 8 %水酸化ナトリゥム水溶液 2 0 0 O m L中に滴下し、析出した結晶を濾過し、良く水洗した。得られた含水結晶をメタノール 7 5 O m L—水 1 5 0 O m Lの混合溶媒に熱時溶解し、冷却することによって再結晶を行った。析出結晶を濾取後水洗し、 6 0 °Cで減圧乾燥を行うことによって目的化合物を無水物として 7 9 g ( 4 2 0 mm 0 1 ) 得た。収率 9 1 %。

実施例 3

塩酸ィピダクリン水和物（ 9 —ァミノ一 2， 3 , 5 , 6， 7， 8 —へキサヒドロ一 1 H—シクロペン夕 [ b ] キノリー塩酸^ _一水和物）の合成

ィピダクリン（ 9 —ァミノ一 2， 3， 5 , 6， 7， 8 —へキサヒドロ一 1 H— シクロペンタ [ b ] キノリン） 4 0 g ( 1 2 mm o 1 ) をアセトン 7 2 O m Lと水 4 O m Lの混合溶媒に加熱溶解させ、濃塩酸 1 9 m L ( 2 1 2 mm o l ) を 1 0分かけて滴下した。さらに 3 0分加熱還流を行った後、室温にて一晩放置した。析出結曰B を濾過し、アセトンで洗净後空気中に放置し付着アセトンを蒸発させ目的化合物を 4 9 g ( 2 0 2 mm 0 1 ) 得た。収率 9 5 %。融点 2 7 4 °C (分解）。

実施例 4

ィピダクリン、ァセトン及び水の量以外は、実施例 2 とほぼ同様の条件で塩酸ィビダクリン水和物を製造した。得られた塩酸ィピダクリン水和物の収率、水分量及び赤外吸収スぺクトルを表 I に示す

表 I ィピダクリンァセ卜ン水収率水分量 I R

( g ) ( m L ) ( m L ) ( % ) ( % )

1 0 2 0 0 0 9 8 7 . 4 0 A型

1 0 1 4 0 1 0 8 9 7 . 4 0 A型

2 0 0 3 0 0 0 2 0 0 9 5 7 . 4 5 A型

1 0 1 8 0 1 0 9 2 A型

2 0 0 3 6 0 0 2 0 0 9 5 7 . 5 1 A型

6 0 0 8 5 0 0 6 0 0 9 4 7 . 3 5 A型

3 0 0 4 1 0 0 3 0 0 9 5 7 . 3 3 A型

(注）水分量の一については未測定を示す。

I Rスぺクトルの A型は標準品の赤外吸収スぺクトルと一致していることを示す。

参考例 1

塩酸ィピダクリンの部分水和物を 2 —プロパノールから再結晶し、溶媒を留去した後、 6 0 °Cで減圧にて 3 日間乾燥して再結晶品を得た（水分量： 3 . 0 1 % ) 。ついで、この再結晶品 1 5 gを加湿条件下（ 4 0 °C、 7 5 % ) で 2 日間放置することにより塩酸ィピダクリン水和物を得た。

この化合物の赤外吸収スぺクトルは、標準品の赤外吸収スぺクトルと一致せず、残留溶媒のある B型の赤外吸収スぺクトルを示した

産業上の利用可能性

本発明は、五酸化ニリンを炭化水素系溶媒、好ましくはトルエン中でリン酸トリアルキル及びアルコール等の水酸基を有する化合物と反応することにより得られるポリリン酸エステルを単離することなくそのまま、イビダクリンの合成用の縮合剤として使用することができ、縮合反応によりィピダクリンを極めて高収率で得ることができる。このため、本発明は、予め調製されたポリリン酸エステルを使用する場合に比べて、収率の向上はもとより、危険性、作業性及び環境面からも極めて好ましい方法である。

また、ィピダクリンは、アセトン中又はアセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させ塩酸塩化を行うことにより容易に塩酸ィピダクリン水和物にすることができ、しかも、この結晶は残留溶媒の含まれない標準品の赤外吸収スぺクトル（A型）を示すものであるため、そのまま医薬品原料として使用できる利点がある

Claims

請求の範囲 1 . 炭化水素系溶媒中で五酸化ニリンをリン酸トリアルキル及び水酸基を有する化合物と反応させることにより、脱水縮合剤である部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルを製造し、次に得られた該ポリリン酸エステルを単離することなく、 2 —アミノー 1 ーシクロペンテン一 1 —カルボ二トリルとシクロへキサノンとの脱水縮合反応に用いる式（ I ) ：

で表されるィピダクリン（ 9 —アミノー 2， 3， 5， 6， 7， 8 一へキサヒドロー 1 H— シクロペンタ [ b ] キノリン）の製造方法 o

2 . 炭化水素系溶媒がベンゼン、トルエン又はキシレンである請求項 1 に記載のィピダクリンの製造方法。

3 . リン酸トリアルキルがリン酸トリェチル又はリン酸トリメチルである請求項 1 に記載のィピダクリンの製造方法。

4 . 水酸基を有する化合物がアルコール、水、ポリリン酸、ピロリン酸又はリン酸である請求項 1 に記載のィピダクリンの製造方法

5 . 水酸基を有する化合物がメタノール、エタノール又はプロパノールから選ばれるアルコールである請求項 1 に記載のイビダクリンの製造方法。

6 . 五酸化ニリンをトルエン中でリン酸トリエチル及びエタノールと反応させることにより部分的に水酸基を有するポリリン酸ェチルを製造する請求項 1 に記載のイビダクリンの製造方法。

7 . 請求項 1 〜請求項 6 のいずれか 1 項で得られたィピダクリンにァセトン中又はァセトンと少量の水からなる混合溶媒中で更に濃塩酸を作用させて塩酸塩化する塩酸ィビダクリン水和物（ 9 一アミノ一 2 ， 3 ， 5 ， 6 , 7 ， 8 _へキサヒドロ一 1 H—シクロペン夕

[ b ] キノリンー塩酸塩一水和物）の製造方法。

8 . 請求項 7で製造される塩酸ィピダクリン水和物が残留溶媒が含まれない標準品の赤外吸収スペクトル（ A型）を示す塩酸ィピダクリン水和物の製造方法。