WO2000063157A1 - Derives de benzene bisubstitues - Google Patents

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WO2000063157A1
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Koji Kobayashi
Hirotada Fukunishi
Akihiro Ishino
Masuzumi Watanabe
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Shiseido Company, Ltd.
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a disubstituted benzene derivative, and more specifically, to a benzene derivative having an ether bond or a urethane bond in a chain of two substitution groups, and a hair restorer containing them as an active ingredient.
  • Aliphatic compounds having, as a substituent, a higher alkyl group containing an ether bond or a urethane bond, and a lower alkyl group containing any of these bonds and an amide or ammonium moiety have anti-allergic and anti-inflammatory effects.
  • Incidentally c is an interesting compound because a further object There is still a need for compounds with different working ranges or higher activity.
  • an object of the present invention is to provide a compound belonging to a new classification, which is particularly excellent in hair-growth action.
  • the present inventors have synthesized various compounds to search for compounds having a hair-growth action, and have investigated their hair-growth action.
  • an ether bond one 0—
  • a urethane bond one OC (0) NR—
  • R 1 and R 2 are each independently a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or an optionally substituted radical group;
  • a and b Each independently represents 0 or 1, provided that when b is 1, R 2 and R 3 are taken together with the nitrogen atom to which they are bonded to form an oxygen and sulfur atom, and a C, -3 alkyl group Or an atomic group forming a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain up to three heteroatoms selected from nitrogen atoms to which a hydrogen atom may be bonded, p and q Both represent 0 or 1, And the expression
  • a -R 1 can be achieved by providing a compound represented by the formula or a salt thereof, which is present at the ortho position or the middle position with respect to the group.
  • a compound or a salt thereof particularly a cosmetologically or pharmaceutically acceptable salt, has an excellent hair-growth effect as described below. Therefore, as another embodiment of the present invention, a compound represented by the general formula (I)
  • a hair restorer comprising the compound represented by the formula (1) or a salt thereof as an active ingredient is provided.
  • examples of the C- 30 hydrocarbon group in RR 2 include C! - 30 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 - 10 alkenyl group, an alkynyl group of C 2 0, C 3 -!
  • C C can be exemplified Ararukiru group 6 -
  • the 30 alkyl group for example methyl, Echiru, propyl, blanking chill, pentyl, Xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, hecosinole, docosinole, tricosinole, tecosinole, tetracosyl Linear alkyl such as cosyl, heptacosyl, octacosyl, nonacosyl, and triacontyl; for example, iso
  • cycloalkyl group 8 such as cyclopropyl, cyclo pentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene.
  • Examples of the C 2 10 alkynyl group include ethynyl, 2-propynyl, 3-hexynyl and the like.
  • C 3 - The 10 cycloalkenyl group for example Shikuropuro base sulfonyl, cyclo pentenyl, hexenyl and the like cyclohexylene.
  • Ararukiru group C 7 for example, benzyl, etc. Fuweniruechi Le like.
  • Hydrocarbon group in the above RR 2 is also in their carbon chain may have 1-5 amino acids plurality, for example, 1 optional substituents at substitutable positions in the carbon chain.
  • substituent of the C t -so hydrocarbon group include a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • These heterocyclic groups are usually substituted with d-2 hydrocarbon groups. Further, these heterocyclic groups may have 1 to 4 substituents. Specific examples of such substituents include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, such as methyl, And C 4 alkyl such as ethyl, propyl and isopropyl, and halogeno phenoxy such as o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy.
  • substituents include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, such as methyl, And C 4 alkyl such as ethyl, propyl and isopropyl, and halogeno phenoxy such as o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy.
  • hydrocarbon radical C 3 above is a specific example of - 8 cycloalkyl
  • the RR 2, C, - 30 substituent of hydrocarbon group is a C 3 -
  • the hydrocarbon group C 6 - be straight chain alkyl groups of 14 preferable.
  • These heterocyclic groups may be substituted with halogen, C 4 alkyl or oxo.
  • R 1 is a C 3 hydrocarbon group, more preferably a C 30 alkyl group, and R 2 is substituted with an optionally substituted amino group.
  • R 2 is represented by the general formula (CH 2 ) n N—R 4
  • R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted d-5 alkyl group, n is an integer of 1 to 1 0, in the compound or a salt thereof preferable.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are preferably d-3 alkyl. Examples of the substituent for the C- 5 alkyl group include a hydroxyl group and a phenyl group.
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached to form a nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • R 4 and R 5 may combine to form a tetramethylene or pentamethylene chain.
  • R 4 and R 5 are an atomic group forming a 5- or 6-membered heterocyclic ring via another hetero atom (for example, oxygen, nitrogen, sulfur atom, etc.) in addition to the nitrogen atom to which they are bonded. There may be.
  • examples of the alkyl group of the optionally substituted alkyl group represented by R 3 include C! Such as methyl, ethyl, propyl, butyl, and pentyl. - alkyl group 5 and the like.
  • Such C, - alkyl Le group 5 for example carboxyl, lower (C Medicine 5) alkoxycarbonyl substituted (eg Ebame butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Provo, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl Ruo alkoxycarbonyl), etc. It may be.
  • the Ashiru group represented by R 3, for example, formyl, C 2 - can 5 of lower alk Kanoiru (e.g. Asechiru, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl), and the like Benzoiru.
  • lower alk Kanoiru e.g. Asechiru, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl
  • alkoxycarbonyl group represented by R 3 examples include C 5 lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and pentyloxycarbonyl.
  • optionally substituted carbamoyl group represented by R 3 include rubamoyl, lower (d- 5 ) alkyl rubamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl), di-lower ( C, - 5) alkyl force Rubamoiru (e.g.
  • Cyclic amino carbonyls eg (aziridin-1-yl) carboxy, (azetidine-11-yl) carbonyl, (pyrrolidine-1-1-yl) carbonyl, piperidinocarbonyl, (piperazine 11-yl) carbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl) and the like.
  • R 3 together with R 2 is a heteroatom selected from oxygen and sulfur atoms, and a nitrogen atom which may be bonded to a C, -3 alkyl group or a hydrogen atom, together with a nitrogen atom to which they are bonded.
  • Specific examples of the 5- or 6-membered optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group include the heterocyclic groups exemplified as the substituents for the d-so hydrocarbon group of R> and R 2 above. Among them, a nitrogen-containing heterocyclic group and those described later can be mentioned.
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group of the general formula
  • X is an oxygen or sulfur atom, or a d-3 alkyl group or a nitrogen atom to which a hydrogen atom is bonded.
  • R 3 is a hydrogen atom or
  • a C 5- lower alkyl group is preferred, and a hydrogen atom is more preferred.
  • Compounds in which one of a and b is 0 and the other is 1 are also included in the compounds of the general formula (I).
  • the compound of the general formula (I) is preferably one in which the substituent having R 2 is located at the ortho position with respect to the substituent having R 1 .
  • the compound of formula (I) can be an acid addition salt.
  • salts include cosmetically or pharmacologically acceptable inorganic acid salts, for example, hydrogen halide salts, such as hydrochloride and hydrobromide, sulfates, nitrates, and phosphates.
  • Salts or organic acid salts such as acetate, propionate, hydroxyacetate, 2-hydroxypropionate, 2-oxopropionate, ethanenate, propanedioate, butanedioate Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate, 2-hydroxybenzoate, citrate, oxalate and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) has an acidic group such as a carboxyl group or a sulfo group, its ammonium salt, alkali metal salt (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt), and organic base And salts with amino acids such as arginine and lysine salts. Can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be an anhydride or a hydrate. Further, the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced by the following method.
  • (1-1) Such a compound is produced according to a reaction known per se represented by the reaction schemes AA to AH and a reaction analogous thereto. it can.
  • R 4 and R 5 are the same as those in the general formula (I)
  • R 4 and R 5 are the same as those in the general formula (I)
  • each alkyl radical of a C I 5 which may be substituted R 5 (eg, C, - 5 alkyl group, a benzyl group, etc.) in the case of the reaction scheme AA, AB, the AH or AG It is preferred to manufacture.
  • R 4 and R 5 are both hydrogen atoms, it is preferable to produce them by Reaction Scheme AB, AC or AD.
  • R 4 and R 5 are taken together to form a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group, it is preferably produced by Reaction Scheme AA, AB or AH.
  • compound (II) in the first step, compound (II)
  • the compound (III) can be obtained by a condensation reaction between the compound and an isocyanate (V) or a reaction with an amide (VI).
  • compound (IV) can be obtained by reacting compound (II) with isocyanate (VII) or amine (VIII).
  • R in compound (V) or compound (VI) p and q in compound (II) and n in compound (VII) or compound (VIII) are as defined in formula (I) above.
  • an additive for example, an acid such as boron trifluoride ethyl etherate, hydrochloric acid, aluminum chloride, dialkyltin dichloride, dialkyltin acetate, or triethylamine, N, N-diisopropyl ester
  • an acid such as boron trifluoride ethyl etherate, hydrochloric acid, aluminum chloride, dialkyltin dichloride, dialkyltin acetate, or triethylamine, N, N-diisopropyl ester
  • Bases such as tilamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine and sodium acetate are used.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and ⁇ , ⁇ -dimethyl. Amides such as formamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide are used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (II) is reacted with the isocyanate (V) or (VII) in a solvent such as dichloromethane using triethylamine as an additive at a temperature ranging from 0 ° C to room temperature.
  • a solvent such as dichloromethane using triethylamine as an additive
  • bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, and sodium carbonate are used.
  • the solvent for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like are used.
  • the reaction temperature and reaction time may be varied depending on the starting material compounds and reagents used, but the reaction is usually performed at a temperature in the range of from 15 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (I-11) of the present invention can also be obtained by reacting the compound (IX) with the compound (X) usually in the presence of a base as in Reaction Scheme AB.
  • R p, q and n in compound (IX) are as defined above.
  • R 6 means a group that can be easily substituted with nitrogen, and examples thereof include a halogen atom, a tosyloxy group, and a mesyloxy group.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine and pyridine are used.
  • solvent toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, acetone, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • the purpose is achieved by using potassium carbonate as a base and conducting the reaction in a solvent such as acetone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent. be able to.
  • the compound (I-la) of the present invention in which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms can be synthesized according to Reaction Scheme AC or Reaction Scheme AD.
  • the reaction scheme AC the compound of the present invention (I-11a) is obtained by subjecting the amino protected compound (XIII) to a deprotection reaction.
  • Rp, q, and n in the compound (XIII) are as defined in the general formula (I).
  • LL 2 is one of which is a urethane-type protecting group such as a tert-butyloxycarbonyl group or a 91-fluorenylmethyloxycarbonyl group, or a sulfonyl group such as a 2_ (trimethylsilyl) ethanesulfonyl group.
  • Type protecting group 2.2, 2-trifluoro 1,1, 1-diphenylethanesulfonyl group and other sulfonyl type protecting groups, trityl group, 91-phenylfluorenyl group and other alkyl type protecting groups, and the other is water.
  • L 2 represents a Futarui mi de type Amino protecting group or an atom or tooth 1
  • L 2 is a connexion formed together.
  • both L 1 and L 2 may be alkyl-type amino protecting groups such as a benzyl group.
  • This deprotection reaction can be used each species methods known per se on the type of Amino protecting group LL 2.
  • LL 2 in the case of Futarui Mi de type amino-protecting group formed become gar cord, for example using hydrazine as a leaving coercive Mamoruzai, of the solvent at room temperature in ethanol reflux temperature The purpose can be achieved by performing the reaction within a range of degrees.
  • the compound of the present invention (I-1a) can be obtained by reducing the nitro group of the nitrile compound (XIV).
  • Rp, q, and n in the compound (XIV) are as defined above.
  • the reducing agent in this reaction for example, zinc, aluminum, tin, tin dichloride, iron, palladium, platinum, rhodium, nickel and the like can be used. Specifically, for example, using an excess amount, preferably 3 to 7 equivalents of tin dichloride, in a solvent such as ethanol, from room temperature to the reflux temperature of the solvent. To achieve the object.
  • a solvent such as ethanol
  • the compound of the present invention (I-11a) in which R 4 and R 5 obtained in the above reaction scheme AC or AD are hydrogen atoms is subjected to the reaction of reaction scheme AE or AF, and R 4 is introduced. it can only R 5 to obtain a compound of the invention which is a hydrogen atom (I- 1 c).
  • the compound (I-1c) of the present invention is obtained by reacting the compound (I-1a) with the halide (XI) in the presence of a base.
  • Rp, q, and n in the compound (I-1a) are as defined in the above general formula (I), and X in the compound (XI) represents a halogen atom.
  • This reaction can be carried out by a method according to Reaction Scheme AG described later.
  • the reducing agent in this reaction for example, sodium cyanoborohydride or the like is used.
  • palladium or the like may be used as a catalyst.
  • catalytic reduction conditions with palladium one-carbon as a catalyst, in a solvent such as ethanol, in the range of the reflux temperature of the solvent from room compounds - corresponding to (I 1 a) and R 4 aldehydes The object can be achieved by reacting the compound of the present invention (I-11c) with the halide (XII) as in the reaction scheme AG. Usually in the presence of a base In reacted, it is possible to obtain the present compound by introducing the R 5 and (I one 1).
  • R p, Q, and n in the compound (I-1c) are as defined in the general formula (I), and X in the compound (XII) represents a halogen atom.
  • inorganic bases such as carbon dioxide lime, hydroxylation lime, sodium hydroxide, and sodium hydride
  • organic bases such as triethylamine and pyridine
  • R 5 is a lower alkyl group or a benzyl group
  • lithium carbonate is used as a base in a solvent such as acetone, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • the object can be achieved by carrying out the reaction within the reflux temperature range.
  • the present compound - more in the reaction of the to about 2 equivalents as a (I la) Reaction Scheme AH halide (XI) in the presence of a base the R 5 is identical to R 4 Invention compound (I-11b) can be obtained.
  • Rp, q, and n in the compound (I_1a) are as defined above, and X in the compound (XI) represents a halogen atom.
  • This reaction can be carried out by a method according to the above-mentioned reaction scheme AG.
  • isocyanate (V) or (VII), which is the starting compound of Reaction Scheme AA, is obtained commercially or AI or reaction scheme Reaction scheme AI that can be produced by AJ respectively:
  • amine (VI) is reacted with phosgene, diphosgene, triphosgene, or the like in the presence or absence of a base, or carboxylic acid (XV) is reacted with diphenylphosphoryl azide, etc.
  • the reaction below gives the isocyanate (V).
  • R 1 in the amine (VI) or the carboxylic acid (XV) is as defined for the above general formula (I).
  • an organic base such as triethylamine, ⁇ , di-propylethylamine or pyridine
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and ⁇ , ⁇ -dimethyl. Amides such as formamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide are used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually performed at a temperature within the range of from 15 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • a reaction between carboxylic acid (XV) and diphenylphosphoryl azide in a solvent such as N, N-dimethylformamide at room temperature to the reflux temperature of the solvent using triethylamine as a base. can achieve the objective.
  • amide (VII) or carboxylic acid (XV) has a tertiary amine structure with R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which it is bonded
  • amide (VIII) or The isocyanate (VII) can be obtained from the carboxylic acid (XVI) by a method according to the reaction scheme AI.
  • n is as defined for the above general formula (I).
  • the starting compound (IX) in Reaction Scheme AB can be produced according to the following Reaction Scheme AK.
  • the compound represented by the general formula (III) is obtained by an addition reaction of the compound (II) with the isocyanate (V) or a reaction with the amide (VI). can get.
  • reaction of compound (II) with isocyanate (XVIII) or amine (XIX) gives compound (XVII).
  • R in compound (V) or (VI) p and q in compound (II) and n in compound (XVIII) or (XIX) are as defined above.
  • R 6 in compound (XVIII) or (XIX) represents a halogen atom or a leaving group such as a tosyloxy group or a mesyloxy group.
  • an isocyanate (X) is prepared from an amine (XIX) or a carboxylic acid (XX) by a method similar to the reaction scheme AI.
  • the compound represented by VIII) is obtained.
  • n is as defined in the above general formula (I).
  • R 6 represents a halogen atom or a leaving group such as a tosyloxy group or a mesyloxy group.
  • the starting compound (XIII) in the reaction scheme AC can be produced by the following reaction scheme AM.
  • reaction scheme AM an addition reaction of the compound (II) with the isocyanate (V) or a reaction with the amide (VI) gives a compound (III).
  • reaction of compound (II) with isocyanate (XXII) or amide (XXIII) gives compound (XXI).
  • R in compound (V) or (VI) p and q in compound (II) and n in compound (XXII) or (XXIII) are as defined above.
  • reaction scheme AM compound (III) is reacted with isocyanate (XXII) or amide (XXIII), or compound (XXI) is reacted with isocyanate (V) or amide.
  • the desired compound (XIII) can be obtained by reacting with min (VI).
  • These reactions can be carried out by a method according to the above Reaction Scheme AA.
  • the raw material compound isocyanate in the above reaction scheme AM (XXII) can be obtained commercially or prepared according to the following Reaction Scheme AN.
  • Reaction scheme AN Reaction scheme AN:
  • the isocyanate (XXII) can be obtained from the amine (XXIII) or the carboxylic acid (XXIV) by a method according to the reaction scheme AJ.
  • N in the compounds (XX III) or (XX IV) in is as defined in the general formula (I)
  • the teeth 1, L 2 one that either is tert-butyl O butoxycarbonyl group, 9 Furuo Urethane-type protecting groups such as enylmethyloxycarbonyl group; sulfonyl-type protecting groups such as 2- (trimethylsilyl) ethanesulfonyl group; 2,2,2-trifluoro 1,1,1-diphenylethanesulfur Weniru Surufuwe sulfonyl type protecting group such as trityl group, with amino protecting group such as an alkyl type protecting groups such as 9-off We sulfonyl full O Les group, the other is hydrogen atom, or, L 1 L 2 represents
  • both L 2 may be alkyl-type amino protecting groups such as a benzyl group.
  • the starting compound (XIV) in the reaction scheme AD can be produced by the following reaction scheme A0. Reaction scheme AO:
  • the compound (III) is obtained by an addition reaction of the compound (II) with the isocyanate (V) or a reaction with the amine (VI).
  • compound (XXV) is obtained by reacting compound (II) with isocyanate (XXVI) or amide (XXVII).
  • P and q in the compound R (II) in the compound (V) or (VI) and n in the compound (XXVI) or (XXVII) are as defined in the above general formula (I). is there.
  • reaction scheme AO In the second step of reaction scheme AO, compound (III) is reacted with isocyanate (XXVI) or amide (XXVII), or compound (XXV) is reacted with isocyanate (V) or amide.
  • the desired compound (XIV) can be obtained by reacting with the compound (VI).
  • reaction scheme AA The starting compound (XXVI) in the above reaction scheme A0 can be produced by the following reaction scheme AP.
  • Reaction scheme AP Reaction scheme AP:
  • an isocyanate (XXV I) can be obtained from an amine (XXV II) or a carboxylic acid (XXV III) by a method according to the reaction scheme AI.
  • Compound (XXV II) or (X N in XVIII) is the same as defined in the above general formula (I), and among the compounds of the general formula (I) other than the above:
  • a compound (XXIX) is obtained by etherifying a hydroxyl group of the compound (III) obtained in Reaction Scheme AA.
  • This reaction is carried out by a substitution reaction between compound (III) and halide (XXX) or sulfonic acid ester (XXXI), or, when n is 3 or more, an addition reaction with argen (XXXII). Achieved.
  • substitution reaction with the halide (XXX) can be performed by converting the compound (III) into the corresponding alkoxide using sodium metal, sodium hydride or the like and then reacting the compound with the halide (XXX). III) can be reacted directly with halide (XXX) in the presence of a base.
  • a base sodium amide, carbonated lime, sodium hydroxide, barium oxide, silver oxide, etc. are used.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, tetrahydrofuran,
  • Ethers such as 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphorylamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, etc. Used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, after reacting compound (III) with sodium hydride in tetrahydrofuran at 0 to room temperature to form the corresponding alkoxide, the objective is obtained by adding a halide (XXX). Can be achieved.
  • a solution of the corresponding alcohol compound and a solution of P-toluenesulfonyl chloride in 1,4-dioxane is added to an aqueous solution of sodium hydroxide at 0 ° C. to room temperature, and then the compound (III) is added.
  • the compound (III) is added.
  • Ar represents _C 6 H 4 —CH 3 (P form) or a naphthalene residue, which is the same in the definition of Ar below.
  • the target compound (XX IX) can also be obtained by performing a substitution reaction in the same manner using other ester compounds in place of the sulfonic acid ester (XXX I).
  • a carbonate ester corresponding to the compound (XXXI), a trichloroacetimidate ester, or the like can be used.
  • the addition reaction with argen (XXX II) is carried out in the presence of an acid catalyst.
  • C Catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boron pentafluoride, trifluoromethanesulfonic acid, tetrafluoroboric acid, etc. are used. .
  • An organic metal compound such as sodium methoxide can be used instead of the acid catalyst.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, and examples of the solvent include benzene, tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually performed at a temperature in the range of 100 ° C to 200 ° C.
  • the compound (I) The objective can be achieved by adding trifluoromethanesulfonic acid to a dichloromethane solution of II) and an argen (XXX II) at a temperature of from ⁇ 178 ° C. to o ° C.
  • the hydroxyl group of the compound (III) obtained in Reaction Scheme AA is etherified to obtain an amino-protected compound (XXXIII).
  • This reaction is carried out by a method according to the first step of the above reaction scheme BA, when the compound (III) is substituted with a halide (XXX IV) or a sulfonate (XXXV), or when n is 3 or more. Is achieved by an addition reaction with Argen (XXXVI).
  • the compound (XXXIII) is subjected to a deprotection reaction according to the above-mentioned reaction scheme AC, whereby the compound (I- 2) of the present invention in which R 4 and R 5 are both hydrogen atoms. a) can be obtained. Further, the present compound (I-2a) can be led to the present compound (1-2) by introducing R 4 and R 5 by a method according to the above Reaction Scheme AE-AH.
  • the compound (1-2) of the present invention is prepared by first synthesizing the following compound (XXXVII) corresponding to the compound (IV) in the same manner as in the case of the above-mentioned Reaction Scheme AA, and then isolating the isocyanate (V) Alternatively, it can also be produced by reacting with an amine (VI).
  • the compound (I-12a) in which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms can be produced by synthesizing the corresponding nitro form and then performing a reduction reaction, as in the above-mentioned Reaction Scheme AD. Can be.
  • the compound of the present invention represented by the following general formula (I-13) wherein R 3 is a hydrogen atom can be produced, for example, by using a reaction known per se shown by the following reaction schemes CA to CC or a reaction analogous thereto. Can be. Even when R 3 is other than a hydrogen atom, it can be produced by basically the same method.
  • the hydroxyl group of the compound (II) is converted into a compound to obtain the compound (XLVI).
  • This reaction is performed in the same manner as in the first step of Reaction Scheme BA above, in which the compound (II) is substituted with a halogenated compound (XLVII) or a sulfonic acid ester (XLVIII), or R 1 has 3 or more carbon atoms.
  • R in Argen (IL) 17 can be selected such that the argen (IL) corresponds to R 1 , for example, when R 1 is an n-butyl group, R 1 ′ represents the group C 2 H 5 —.
  • the compound (XLVI) is subjected to a reaction with an isocyanate (VII) or an amine (VIII) in the same manner as in the aforementioned reaction scheme AA, whereby the compound of the present invention (I-13) ).
  • the compound (XLVI) obtained in the above reaction scheme CA is converted to an isocyanate (XVIII) or an amine (XIX) in the same manner as in the above reaction scheme AK.
  • the compound (L) can be obtained.
  • the present compound (I-13) can be obtained by reacting the present compound (L) with the compound (X) in the presence of a base in the same manner as in the above Reaction Scheme AB.
  • the compound (XLVI) obtained in the above Reaction Scheme CA is reacted with isocyanate (XXII) or amine (XXIII) in the same manner as in Reaction Scheme AM.
  • the amino-protected compound (LI) is subjected to a deprotection reaction in the same manner as in the above Reaction Scheme AC, whereby the compound of the present invention (I) in which R 4 and R 5 are both hydrogen atoms. _3 a) can be obtained.
  • the present compound (I-3a) can be led to the present compound (I-13) by introducing R 4 and R 5 by a method according to the above Reaction Schemes AE to AH.
  • the compound of the present invention represented by the following general formula (I-14) is, for example, It can be produced using reactions known per se represented by the schemes DA and DB, and reactions analogous thereto.
  • the compound (XLVI) obtained in the reaction scheme CA is used instead of the starting material (III) in the reaction schemes BA and BB, and a method similar to the reaction schemes BA and BB is used.
  • This can be implemented. That is, in the reaction scheme DA, the intermediate (LII) is obtained by etherifying the compound (XLVI), and then the compound (1-4) of the present invention is obtained by performing a substitution reaction with the compound (X).
  • the compound (XLV I) is etherified to lead to an amino-protected compound (LIII), and then the amino-protected compound (LIII) is subjected to a deprotection reaction.
  • the compound (I-14a) of the present invention in which both R 4 and R 5 are hydrogen atoms can be obtained. Furthermore, R 4 and R 5 can be introduced into the present compound (I-4a) to lead to the present compound (I-14).
  • the compound of the general formula (I) obtained above is a pharmaceutically acceptable acid corresponding to the above-mentioned acid addition salt or a pharmaceutically acceptable alkaline compound corresponding to the above-mentioned acid addition salt; It can be converted to salt by a salt formation reaction known per se.
  • the disubstituted benzene derivative or a salt thereof of the present invention may be used for the treatment of diseases such as alopecia areata, pityriasis alopecia, and seborrheic alopecia in addition to so-called androgenetic alopecia and androgenetic alopecia.
  • diseases such as alopecia areata, pityriasis alopecia, and seborrheic alopecia in addition to so-called androgenetic alopecia and androgenetic alopecia.
  • mammals eg, humans.
  • the amount of the disubstituted benzene derivative or a salt thereof according to the present invention should be appropriately determined according to sex, age, degree of symptoms such as hair loss and light hair, etc., and is usually 0.01 to 2 OmgZcm 2. Is applied to the scalp once or several times daily for each adult.
  • the disubstituted benzene derivative of the present invention or a salt thereof can be used in a drug, a quasi-drug, or a cosmetic preparation for the purpose of promoting hair growth, promoting hair growth, preventing hair loss, and the like.
  • the dosage form is the effect of the present invention.
  • the formulation can be arbitrarily selected as long as it can exert its effects, and examples thereof include tonics, lotions, emulsions, creams, ointments, zippers, sprays, and mousses. These preparations can be prepared by a method known per se.
  • excipients or diluents or auxiliaries usually used in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, Alternatively, other active ingredients, in particular, various ingredients that can be added to a hair restorer can be added.
  • excipients or diluents or auxiliaries include, but are not limited to, alcohols, oils, surfactants, fragrances, chelating agents, humectants, water, stabilizers, etc., in addition to various medicinal ingredients. No.
  • those which can be used in combination with the disubstituted benzene derivative of the present invention include, for example, peppermint, altea, seaweed, Cordyceps sinensis, buttonpips, hops, okuinin, aruniiki, coriander, carrot , Kujin, extract, etc., for example, higher fatty acids, solid paraffin, liquid paraffin, silicone oil, oils such as squalane, glyceryl monooleate, etc., for example, hyaluronic acid, propylene glycol, multitoll, atelocollagen, sodium lactate Moisturizers, thickening agents such as malmomous mucous, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, nicotinic acid amide, benzyl nicotinate, vitamin D-acetate, carpronium chloride, sempri extract, acetyl corin derivatives, etc.
  • Vasodilators Serine, Mechionin, Amino acids such as arginine, vitamins B 6, vitamin E Contact and derivatives thereof, vitamin such as Piochin, pantothenic acid and its derivative conductors glycyrrhetinic acid and its derivatives, two such base nicotinic acid Njiru Skin function enhancers such as cotinates and cepharanthin
  • Female hormones such as all, e.g., antibacterial agents such as hinokitiol, hexaclophene, benzalkonidum chloride, cetylpyridinium chloride, pendecilenic acid, trichlorocarbanilide and bitionol, menthol Etc., agents such as salicylic acid, zinc and its derivatives, lactic acid and its alkyl esters, organic acids such as citric acid, polyhydric alcohols such as glycerin, fragrances, antioxidants, ultraviolet absorbers, dyes, ethanol Water, water and the like can be appropriately
  • Example 14 2-((hydroxymethyl) benzyl) octadecylcarbamate obtained in Example 1-1) is reacted with fuunyl chlorocarbonate in the presence of pyridine to obtain The title compound is obtained by reacting the residue with ⁇ - (2-aminoethyl) morpholine.
  • Example 1 2 In the same manner as in Example 1, 2), the 2-((hid-opening xymethyl) benzyloctadecylcarbamate) obtained in Example 1, 1) is replaced with pyridine. Then, the resulting residue is reacted with phenyl phenyl carbonate, and the resulting residue is reacted with 1- (2-aminoethyl) -4-t-butyloxycarbonyldibiperazine to give 2-[(octadecylcarbamoylo). Xy) methyl] benzyl 2- (4_t-butyloxycarbonylbiperazinyl) ethyl carbamate is obtained. The title compound is obtained by subjecting this compound to deprotection reaction using a 4 N solution of 1,4-dioxane hydrochloride.
  • Compound (1.187 g) was obtained.
  • the title compound is obtained by reacting 2- (4-chlorobutoxymethyl) benzyl octadecylcarbamate with dimethylamine at reflux temperature in the presence of carbonic acid lime in acetone.
  • 2-Hydroxyphenyl octadecyl carbamate (5) synthesized from catechol (1,2-benzenediol) in the same manner as 1) in Example 1)
  • a mixture of 20 mg) and diisopropylethylamine (199 mg) in methylene chloride (8 ml) was mixed with a solution of triphosphogen (139 mg) in methylene chloride (3 ml) at 40 ° C under an argon gas atmosphere. ) was added dropwise over 20 minutes. After the mixture was stirred at 40 ° C for 1.5 hours, N, N-dimethyl_1,3-propanediamine (131 mg) and diisopropylethylamine (199 mg) were added at room temperature.
  • the title compound is obtained by reacting 3- (4-chlorobutoxymethyl) benzyloctadecylcarbamate with dimethylamine in acetone, in the presence of potassium carbonate, at reflux temperature.
  • the title compound is obtained by reacting 3-(4-chlorobutoxy) phenyl octadecyl carbamate with dimethylamine at the reflux temperature in the presence of carbon dioxide in acetone.
  • Catechol and sodium hydride are reacted in tetrahydrofuran at 0 ° C, and further reacted with 1-chlorobutadecadecane to obtain 2- (octadecyloxy) phenol.
  • the resorcinol and sodium hydride are reacted in tetrahydrofuran at o ° c, and further reacted by adding 1-chlorobutadecane to give 3- (octadecyloxy) phenol.
  • 2-octadecyloxyphenol and sodium hydride are reacted in tetrahydrofuran at 0 ° C, and further reacted by adding 1-bromo-14-chlorobutane to obtain 1 _ (4- Chlorobutoxy) to obtain 1-2-octadecyloxybenzene.
  • the title compound is obtained by reacting 1- (4-chlorobutoxy) -12-octyldecyloxybenzene and dimethylamine at reflux temperature in acetone and in the presence of carbon dioxide.
  • Resorcinol and sodium hydride are reacted in tetrahydrofuran at o ° C, and further reacted with 1-chlorobutacutacan to give 3-acutadecyloxyphenol.
  • the hair nourishing effect of the compounds disclosed above was determined, for example, by the following hair growth test.
  • the hair growth test was performed using C 3 HZH e NC rj mice in the telogen phase of the hair cycle and according to the method of Ogawa et al. Bernstein, pp. 159-170, 1982, published by The University of Tokyo).
  • mice were grouped into 10 mice, the back of the mouse was shaved 3 x 4 cm with a burr and a shaver, and ethanol (control) and an ethanol solution of each test compound were added once. ] Each was applied.
  • the hair growth effect of each test compound was determined by measuring the area of the hair growth part on the back of the mouse, and evaluating the area ratio of the hair growth part to the area of the shaved part as the hair regeneration area ratio (%).
  • Table 1 shows the area ratio of hair regeneration based on the concentration of each test compound of 0.2% (by weight). Table 1 Hair regeneration area ratio
  • Compound 30 37 42 The following are non-limiting examples of the formulation of a hair restorer according to the present invention.
  • Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve the components.
  • the water-soluble components were dissolved in purified water, and an aqueous solution was added to the ethanol solution to make it uniform, followed by filtration.
  • phase A and B were each dissolved by heating at 60 ° C., mixed, and subjected to a homomixer treatment to prepare a gel.
  • Phase D was gradually added to this gel and dispersed with a homomixer.
  • the pre-dissolved phase C was added to this gel dispersion, and the pre-dissolved phase E was added thereto and emulsified with a homomixer to obtain a type 0 emulsion.
  • the phases A and B were each dissolved by heating, mixed, and emulsified with a homomixer to obtain a cream.
  • a stock solution was prepared by dissolving the stock solution components. This undiluted solution was filled in a can, and after mounting a valve, gas was filled to obtain an aerosol spray.
  • Components (5) and (6) were dissolved in components (1) through (4), heated to 80 ° C to dissolve uniformly, and then cooled to 30 ° C. This was added to the mixture of the components (7) to (9) at 30 ° C., and the mixture was stirred and mixed to prepare a stock solution. This undiluted solution was filled into a can together with a propellant to obtain a scalb treatment.
  • a novel disubstituted benzene derivative having a hair-growing effect, specifically, an excellent hair-growth promoting effect is provided, and thus the present invention can be used in industries related to pharmaceuticals or cosmetics.

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Description

明 細 書
二置換ベンゼン誘導体
技術分野
本発明は、 二置換ベンゼン誘導体に関し、 より具体的には、 2つの置 換基の鎖中にエーテル結合もしくはウレタン結合を有するベンゼン誘導 体、 ならびにそれらを有効成分とする養毛剤に関する。
背景技術
置換基として、 エーテル結合もしくはゥレタン結合を含む高級アルキ ル基、 ならびにこれらのいずれかの結合およびァミ ンもしくはァンモニ ゥム部分を含む低級アルキル基を有する脂肪族化合物は、 抗アレルギー、 抗炎症作用を有し （特開平 1 0— 1 0 9 9 6 8号） 、 さらに養毛作用を 有する （特開平 1 0— 1 1 4 6 3 0号） ことから興味深い化合物である c ところで、 さらに対象とする作用範囲が異なるか、 またはより高活性 を有する化合物に対する要求は依然として存在する。 特に養毛作用、 例 えば脱毛の予防ないし治療効果、 発毛促進効果を有する物質としては、 前記特許公報に記載されている化合物を初め、 多種多様な成分または化 合物が提案されてきているとはいえ、 必ずしも前記要求が完全に満たさ れているとは言い難い。
したがって、 本発明の目的は、 特に養毛作用に優れる新たな分類に属 する化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、 養毛作用のある化合物を探索すベく種々の化合物を合 成し、 それらの養毛作用を調べてきた。 その結果、 2つの置換基の鎖中 にエーテル結合 （一 0—） もしく はウレタン結合 （一O C ( 0 ) N R— ) を結合を有するベンゼン誘導体が優れた養毛作用を有することを見い出 した。
すなわち、 前記目的は、 本発明に従う、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1および R 2は独立して、 置換されていてもよい の炭化水 素基または酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5または 6員環の複素環基を示し、 R 3は水素原子、 置換さ れていてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 フエ ノキシカルボニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞれ独立して 0または 1を示し、 但し、 bが 1である 場合、 R 2および R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 酸素 および硫黄原子、 ならびに C , - 3アルキル基または水素原子が結合して いてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5 または 6員環の含窒素複素環基を形成する原子団であることができ、 p および qは共に 0または 1を示し、 そして式
~(CH2)n- 0- (C0NR3)b-R' の基は、 式
-(CH2)p-0-(C0NH)a-R1 の基に対してオルト位またはメ夕位に存在する、 で表わされる化合物ま たはその塩の提供により達成できる。 かような化合物またはその塩、 特に、 美容術上または製薬学的に許容 される塩は、 後述するように優れた養毛作用を有するので、 もう一つの 態様の本発明として、 一般式 （ I ) で表わされる化合物またはその塩を 有効成分とする養毛剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態
一般式 （ I ) において、 R R 2における Cい 30の炭化水素基として は、 例えば C！—30のアルキル基、 C 3-8のシクロアルキル基、 C 2— 10の アルケニル基、 C 2 0のアルキニル基、 C 3—！ 0のシクロアルケニル基、 C 6 4のァリール基または C 7- , 6のァラルキル基を挙げることができる c C ! - 30のアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキ サデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル、 へ二 コシノレ、 ドコシノレ、 ト リ コシノレ、 テ トラコシル、 ペンタコシノレ、 へキサ コシル、 ヘプタコシル、 ォクタコシル、 ノナコシル、 ト リアコンチル等 の直鎖アルキル； 例えばイソプロピル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4—ィ ソカプリル、 4ーェチルペンチル、 6—メチルデシル、 9—メチルデシ ル、 6—ェチルノニル、 5—プロピルォクチル、 1 1ーメチルドデシル、 12—メチルドデシル、 4—メチルテトラデシル、 1 3—メチルテトラ デシル、 14一ェチルへキサデシル、 10—メチルォクタデシル、 15 —ェチルペンタデシル、 10—メチルドコシル、 2—ペンチルォクタデ シル、 22—メチルトリコシル、 12—へキシルォクタデシル、 6—メ チルテ トラコシル、 24—メ チルヘプタコシル、 2 _デシルへキサデシ ル、 2 ノニルォクタデシル、 2— ドデシルォクタデシル、 3 メチル テ 卜ラコシル、 3—メチルトリ コシル等の分岐アルキル基が挙げられる ( これらのうち好ましい R R 2における C, -soの炭化水素基としては、 C 6 22の直鎖または分岐アルキル基、 より好ましくは C12 22の直鎖ま たは分岐アルキル基を挙げることができる。
C3-8のシクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。
C 2-10のアルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 2—メチル ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3 ォクテニル、 2 ノネニル、 4ーデセニル等が挙げられる。
C 2 10のアルキニル基としては、 例えばェチニル、 2—プロピニル、 3一へキンニル等が挙げられる。
C 3-10のシクロアルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シ クロペンテニル、 シクロへキセニル等が挙げられる。
C 6 14のァリール基としては、 例えばフヱニル、 ナフチル等が挙げら れる。
また C7 16のァラルキル基としては、 例えばベンジル、 フヱニルェチ ル等が挙げられる。
上記 R R2における の炭化水素基は、 それらの炭素鎖中また は炭素鎖中の任意の置換可能な位置に置換基を複数個、 例えば 1ないし 5個持つことができる。 置換基の具体的なものとしては、 C3-8のシク 口アルキル、 水酸基、 メルカプト、 ォキソ、 チォキソ、 シァノ、 力ルバ モイル、 カルボキシル、 C卜4のアルコキシカルボニル （例えばメ トキ シカルボ二ノレ、 エトキシカノレボニノレ等） 、 スノレホ、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C , - 4アルコキシ （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブト キシ、 t e r t 一ブトキシ等） 、 フヱノキシ、 ハロゲノフヱノキシ （例 えば o —、 m—または p —クロロフヱノキシ、 o —、 m—または p —ブ 口モフヱノキシ等） 、 C 4の低級アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n —プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n —プチルチオ、 t e r t—ブチルチオ等） 、 フヱ二ルチオ、 Cい 4のアルキルスルフィ ニル （例えばメチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等） 、 d - 4の アルキルスルホニル （例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル等） 、 C ! - i oのハロアルキル （例えばジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 トリクロ口ェチル等） ホルミル、 C 2 - 5のアル力 ノィル （例えば、 ァセチル等） 、 ベンゾィル等が挙げられる。 さらに C ！ - 3 0の炭化水素基の置換基として、 ァミノ、 置換されていてもよいアミ ノ、 即ち C ! - 6のアルカノィルァミノ （例えばァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ等） 、 C i - 3 0のアルキルアミノ （例えばメチルァミノ、 ェ チルァミノ、 n —プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 n—ブチルァ ミノ、 イソブチルァミノ、 s—プチルァミノ、 t—ブチルァミノ、 ペン チルァミノ、 へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォクチルァミノ、 ノニ ルァミノ、 デシルァミノ、 ゥンデシルァミノ、 ドデシルァミノ、 トリデ シルァミノ、 テトラデシルァミノ、 ペンタデシルァミ ノ、 へキサデシル ァミノ、 ヘプタデシルァミノ、 ォクタデシルァミノ、 ノナデシルァミノ、 イコンルァミ ノ、 へニコシルァミノ、 ドコシルァミノ、 ト リコシルアミ ノ、 テトラコシルァミノ、 ペンタコシルァミノ、 へキサコシルァミ ノ、 ヘプタコシルァミノ、 ォクタコシルァミノ、 ノナコシルァミノ、 トリァ コンチルァミ ノ等） 、 ジ _ C , — 4アルキルアミ ノ （例えばジメチルアミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 N—メチル一 N—ェチルァミ ノ、 N—メチル一 N
—プロピルアミ ノ等） 、 水酸基で置換された のアルキル基からな る 1ないし 2個の置換基で置換されたァミ ノ基、 1ないし 2個のベンジ ル基で置換されたァミノ基などが挙げられる。
C t - s oの炭化水素基の置換基の他の具体例として、 酸素、 硫黄および 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員の置 換されていてもよい複素環基、 例えばピロリ ジル、 ピペリジル、 モルホ リノ、 2 —または 3—チェニル、 2 —または 3 —フリル、 3—、 4—ま たは 5 —ピラゾリル、 2—、 4 —または 5 —チアゾリル、 3—、 4 一ま たは 5—イソチアゾリル、 2—、 4—または 5—ォキサゾリル、 3—、 4 一または 5 —イソキサゾリル、 2—、 4 —または 5 —イ ミダゾリル、 1 , 2， 3 —または 1 , 2 , 4 — トリァゾリル、 1 Hまたは 2 H—テトラゾ リル、 2—、 3 —または 4 —ピリジル、 2—、 4 _または 5 —ピリ ミ ジ ル、 3—または 4ーピリダジニル、 キノ リル、 イ ミダキノ リル、 インド リル等が挙げられる。 これらの複素環基は、 通常 d - 2の炭化水素基に 置換している。 またこれらの複素環基は、 1ないし 4個の置換基を有し ていてもよく、 このような置換基の具体的なものとしては、 例えばフッ 素、 塩素、 臭素等のハロゲン、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル等の Cい 4アルキルおよび例えば o—、 m―、 または p —クロ ロフエノキシ、 o―、 m―、 または p —ブロモフエノキシ等のハロゲノ フヱノキシ等が挙げられる。
Cい 3 0の炭化水素基の具体例である上述の C 3— 8のシクロアルキル、
C 3— 1 0のシクロアルケニル、 C 6 - のァリ一ルまたは C 7— 1 βのァラルキ ル基の好ましい置換基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル等の C , -4のアルキル基を挙げることができ、 これ らを 1ないし 4個有することができる。
また、 R R2における、 C , -30の炭化水素基の置換基が C 3 - 8のシ クロアルキル基であるときは、 該炭化水素基は C6— 14の直鎖アルキル基 であることが好ましい。
R R2で表わされる複素環基としては、 具体的には 2—、 3—また は 4一ピリジルまたは 2—、 3—または 4—ピベリ ジルなどの 5または 6員の芳香族複素環または脂環族複素環を挙げることができる。 これら 複素環基は、 ハロゲン、 Cい 4アルキル、 ォキソで置換されていてもよ い。
前述の R R2のうちでも、 特に好ましい化合物として R1が Cい の炭化水素基、 さらに好ましくは Cい 30アルキル基であって、 R2が置 換されていてもよいアミ ノ基で置換された C, - 30の炭化水素基である化 合物またはその塩を挙げることができる。 特に R 2が一般式 一（CH2)nN— R4
R5 式中、 R4、 R5はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい d— 5のアルキル基、 nは 1〜1 0の整数を示す、 で表わされる化合物 またはその塩が好ましい。 R4、 R5は同一または異なって d- 3のアル キルが好ましい。 C ,-5のアルキル基の置換基として例えば水酸基、 フヱ ニル基などを挙げることができる。
さらに、 上式において R4、 R5はそれらが結合する窒素原子と一緒に なって含窒素複素環、 例えば 5または 6員の複素環を形成していてもよ い。 具体的には R4と R5が結合してテトラメチレン、 ペンタメチレン鎖 を形成していてもよい。 また R4、 R5はそれらが結合する窒素原子のほ かに他のへテロ原子 （例えば酸素、 窒素、 硫黄原子など） を介して 5ま たは 6員の複素環を形成する原子団であってもよい。
一般式 （ I ) 中、 R3で示される置換されていてもよいアルキル基の アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペン チルなどの C！ -5のアルキル基があげられる。 このような C ,-5のアルキ ル基は、 例えばカルボキシル、 低級 （Cい 5) アルコキシカルボニル （例 えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル） などで置換されてい てもよい。
R3で示されるァシル基としては、 例えばホルミル、 C2-5の低級アル カノィル （例えばァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル） 、 ベンゾィルを挙げることができる。
また R3で示されるアルコキシカルボニル基としては、 例えばメ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 ペンチルォキシカルボニルなどの Cい 5の低級アルコキシ カルボニル基が挙げられる。 R 3で示される置換されていてもよいカル バモイル基としては、 例えば力ルバモイル、 低級 （d— 5) アルキル力 ルバモイル （例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピ ルカルバモイル、 ブチルカルバモイル） 、 ジ—低級 （C,-5) アルキル 力ルバモイル （例えばジメチルカルバモイル、 メチルェチルカルバモイ ル、 ジェチルカルバモイル、 メチルプロピル力ルバモイル） 、 3〜7員 環の環状ァ ミ ノカルボニル （例えば （アジリ ジン— 1—ィル） カルボ二 ノレ、 （ァゼチジン一 1一ィル） カルボニル、 （ピロ リ ジン一 1—ィル） カルボニル、 ピペリ ジノカルボニル、 （ピペラジン一 1—ィル） カルボ ニル、 モルホリ ノカルボニル、 チオモルホリ ノカルボニル） などが挙げ られる。
R3は、 R2と一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 酸素 および硫黄原子、 ならびに C , -3アルキル基または水素原子と結合して いてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5 員または 6員の置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する原子団 であることができる。 これらの 5員または 6員の置換されていてもよい 含窒素複素環基の具体的なものとしては、 上記 R>、 R2の d-soの炭化 水素基の置換基として例示した複素環基のうちの含窒素複素環基、 なら びに後述するものを挙げることができる。 好ましくは、 R 2および R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ て形成する含窒素複素環基は、 一般式
■N X または -N X
\ I
0' 式中、 Xは酸素もしくは硫黄原子、 または d- 3アルキル基もしくは 水素原子が結合する窒素原子を示す、 である基を挙げることができる。
R3が独立して一つの置換基を示す場合には、 R 3は水素原子あるいは
C , -5の低級アル力ノィルが好ましく、 水素原子がより好ましい。 一般式 （ I) の化合物は、 aおよび bが 0のとき、 尺'ぉょび!¾2は、 それぞれエーテル結合を介して結合しており、 aおよび bが 1のとき、 R1はウレタン結合 （一 OCONH— ) を、 R2は一O C ONR3—をそ れぞれ介して結合している。 また aまたは bのいずれか一方が 0であり そして他方が 1である場合の化合物も、 一般式 （ I ) の化合物に包含さ れる。
一般式 （ I ) の化合物は、 R2を有する置換基が R1を有する置換基に 対してオルト位に存在するものが、 好ましい。
以下、 限定されるものでないが、 一般式 （ I ) で表される化合物の具 体例を下記表 1に列挙する。
Figure imgf000012_0001
注） * 酸付加塩の場合のみ表示する。
* * R1を有する置換基と R 2を有する置換基がメター置換の場 合のみ表示する。 無表示の場合はオルト一置換を意味する (
1) R2と R3が一緒になつて一つの基を形成する場合の （CO NR3) b— R2部を示す。
2) 該当する基は存在しない。
化合物
R3 b q (塩) * (置換位置)
Figure imgf000013_0001
2 Ci 8H37 (CH2)3N(CH3)2 H (HC1)
3 Ci 2H25 (CH2)3N(CH3)2 H
Figure imgf000013_0002
5 C(CH3)3 (CH2)3N(CH3)2 H
(HC1)
Figure imgf000013_0003
表 1 (つづき） 化台物
番号 R3 b q (塩) * (置換位置)
19 C18H37 (CH2)3N ； NCH3
^0 し 1 8Π37 (CH2)2N ;NH
ΔΪ し 1 8^37 (CH2)3N^N
22 18 7 (CH2)
Figure imgf000014_0001
23 C18H37 (CH2)2N CH2CH:
、CH?
24 18^7 (CH2)4N(C2H5)2 25 18^7 (CH2)3NCH3(<^) 26 18^7 (CH2)3N(CH3)2 (メタ) 0
Figure imgf000014_0002
29 18^7 (CH2)4N(CH3)2 - 2) 30 18^7 0 (CH2)3N(CH3)2 H 0 31 18^7 0 (CH2)3N(CH3)2 H 0 (メタ) 32 18^7 0 (CH2)4N(CH3)2 一 2) 0 0
2)
33 1 37 (Cil2)4N(CH3)2 0 1 (メタ)
2)
34 1 (C112)4N(CH3)2 0 0 (メ夕） 35 18Π37 0 1 (CH2)3N(CH3)2 1 1 表 1 (つづき）
化合物 c
8 b q (塩) * (置換位置)
36 C18H 37 0 0 (CH2)3N(CH3): 1 0
37 18"37 (CH2)3N(CH3): 1 1 (メタ)
38 Cl 8H37 0 (CI12)3N(CH3) 2 H 1 (メタ)
2)
39 Cl 8H37 (CH2)4N(CH3)2
Figure imgf000015_0001
2)
41 Cl 8H37 (CH2)4N(CH3)2 (メ夕）
2)
42 Cl 8H37 0 0 (CII2)4N(CH3) 2 0 0 (メタ） 一般式 （ I ) の化合物が、 アミ ノ基、 イ ミ ノ基等の塩基性基を有する 場合には、 一般式 （ I ) の化合物は酸付加塩であることができる。 この ような塩としては、 美容術上または薬理学的に許容される無機酸塩、 例 えばハロゲン化水素塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩など、 硫酸塩、 硝 酸塩、 リ ン酸塩等、 または有機酸塩、 例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 ヒ ドロキシ酢酸塩、 2—ヒ ドロキシブロピオン酸塩、 2—ォキソブロピ オン酸塩、 エタンニ酸塩、 プロパン二酸塩、 ブタン二酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 4 —メチルベ ンゼンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシ安息香酸塩、 クェン酸塩、 シユウ 酸塩などがあげられる。 また一般式 （ 1 ) の化台物がカルボキシル基、 スルホ基等の酸性基を有する場合には、 そのアンモニゥム塩、 アルカリ 金属塩 （例えばリチウム塩、 ナ ト リウム塩、 力 リウム塩） 、 有機塩基と の塩、 例えばアルギニン塩、 リ ジン塩等のァ ミ ノ酸との塩等としても使 用できる。
—般式 （ I ) で表される化合物またはその塩は無水物であっても水和 物であってもよい。 また、 一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩 は同位元素 （例、 3H、 14C、 35S、 1251等） 等で標識されていてもよ い。
一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩は次の方法によって製造 することができる。
一般式 （ I ) の aおよび bが共に 1である本発明の化合物 ： （ 1— 1) かような化合物は、 反応スキーム AA〜AHにより示されるそれ自体 既知の反応およびこれらに準ずる反応に従って製造できる。
反応スキーム AA
<R5
Figure imgf000017_0001
反応スキーム A B：
Figure imgf000018_0001
反応スキーム A C
Figure imgf000018_0002
反応スキーム AD
Figure imgf000018_0003
(XIV) ( I - 1 a) 反応スキーム A E
Figure imgf000019_0001
反応スキーム A F
Figure imgf000019_0002
反応スキーム AG
Figure imgf000019_0003
反応スキーム AH
Figure imgf000020_0001
( I - 1 a) ( I - 1 b) 反応スキーム A A〜 AHにおける R 3が水素原子である本発明化合物 ( I一 1 ) の製造方法において、 R4および R5は上記一般式 （ I ) の定 義の通りであるが、 R4、 R5の種類によって以下の様に製造方法を使い 分けることが好ましい。 また、 R3が水素原子以外の場合でおいても、 基本的に同様の方法により製造することができる。
R4、 R5の各々が置換されていてもよい Cぃ5のアルキル基 （例、 C, -5のアルキル基、 ベンジル基等） の場合には、 反応スキーム AA、 AB、 AHまたは AGによって製造することが好ましい。
R R 5のいずれかが置換されていてもよい C , -5のアルキル基で、 他方が水素原子の場合には、 反応スキーム A B、 A Eまたは A Fによつ て製造することが好ましい。
R4、 R5がともに水素原子の場合には、 反応スキーム A B、 A Cまた は ADによって製造することが好ましい。
R4、 R 5が一緒になつて 5または 6員環の置換されていてもよい複素 璟基を形成する場合には、 反応スキーム AA、 ABまたは AHによって 製造することが好ましい。
まず、 反応スキーム A Aでは、 その第一段階において、 化合物 （ I I ) とイソシァネー ト （V) との縮合反応、 または、 ァミ ン （V I ) との反 応により、 化合物 （ I I I ) が得られる。 同様に、 化合物 （ I I ) とィ ソシァネー ト （V I I ) あるいはァミ ン （V I I I ) との反応によって 化合物 （ I V) が得られる。 化合物 （V) あるいは化合物 （V I ) 中に おける R 化合物 （ I I ) 中における p、 qおよび化合物 （V I I ) あるいは化合物 （V I I I ) 中における nは上記一般式 （ I ) において 定義したとおりである。
ィソシァネートとの付加反応では、 添加剤として例えば、 ボロントリ フルオリ ドエチルエーテラー ト、 塩酸、 塩化アルミニウム、 二塩化ジァ ルキルスズ、 酢酸ジアルキルスズ等の酸、 あるいは、 ト リェチルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルビペリジン、 酢酸ナトリウム等の塩基が用いられる。 溶 媒として例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テ トラヒ ドロ フラン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル類、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミ ド、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させれば 良いが、 通常 0°Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 具体的には例 えば、 添加剤として トリエチルァミ ンを用いてジクロロメタン等の溶媒 中にて、 0°Cから室温の範囲で化合物 （ I I ) とイソシァネー ト （V) あるいは （V I I ) との反応を行なうことにより目的を達成することが できる。
ァミ ンとの反応では、 例えば、 クロ口炭酸フヱニル、 ホスゲン、 ジホ スゲン、 トリホスゲン、 ジ一 2—ピリジルケトン等を用いて、 化合物 （ I I ) をその対応するカーボネー ト誘導体へと変換した後、 ァミ ン （V I ) あるいは （V I I I ) と反応させる。 添加剤として例えば、 トリェチル ァミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 炭酸ナトリ ゥム等の塩基が用いられる。 溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のェ 一テル類等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよいが、 通常一 15°Cから溶媒の還流温度の 範囲で行われる。
具体的には、 化合物 （ I I I ) を得ようとする場合で pおよび Qが 1 の場合、 あるいは化合物 （ I V) を得ようとする場合で pおよび qが 1 の場合には、 例えば、 添加剤としてはピリジン、 N，N—ジイソプロピ ルェチルァミ ン等を用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中、 - 15 °Cから室温の範囲で化合物 （I I ) をクロ口炭酸フユニル、 トリ ォスゲン等と反応させる。 得られた対応するカーボネー ト誘導体を、 ァ ミ ン （V I) あるいは （V I I I ) と無溶媒あるいはクロロホルム、 ジ クロ口メタン等の溶媒中にて、 室温から 100°Cの範囲で反応を行なう ことにより目的を達成することができる。
また、 化合物 （ I I I ) を得ようとする場合で pおよび qが 0の場合、 あるいは化合物 （ I V) を得ようとする場合で pおよび qが 0の場合に は、 例えばトリホスゲン等を用い、 添加剤としては N， N—ジイソプロ ピルェチルァミ ン等を用いてクロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中 にて、 — 15°Cから室温の範囲で反応を行ない、 化合物 （ I I ) を対応 するカーボネー 卜誘導体へと変換した後、 化合物 （V I ) あるいは （V I I I ) を加え、 室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことに より目的を達成することができる。
反応スキーム A Aの第二段階において、 化合物 （ I I I ) をイソシァ ネー ト （V I I ) あるいはァミ ン （V I I I ) と反応させるか、 または. 化合物 （ I V) をイソシァネー ト （V) あるいはァミ ン （V I ) と各々 反応させることにより、 本発明化合物であるベンゼン誘導体 （ I 一 1 ) が得られる。 これらの反応は上記反応スキーム A Aの第一段階に準じた 方法により達成される。
また、 反応スキーム ABのように化合物 （ I X) と化合物 （X) を、 通常、 塩基の存在下で反応させることによつても、 本発明化合物 （ I 一 1) を得ることができる。 化合物 （ I X) 中における R p、 q、 n は上記に定義したとおりである。 R 6は窒素と容易に置換しうる基を意 味し、 例えばハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキシ基等が挙げ られる。
本反応の塩基としては例えば、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 トリェチルァミ ン、 ピ リジン等の有機塩基が用いられる。 溶媒としては、 トルエン、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセ トン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等が用いられる。 具体的には例え ば塩基として炭酸カリウムを用い、 アセ ト ン、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミ ド等の溶媒中にて、 室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう ことにより目的を達成することができる。
R 4および R 5が共に水素原子である本発明化合物 （ I — l a) は反応 スキーム A Cまたは反応スキーム A Dによって合成することができる。 反応スキーム ACでは、 ァミノ保護化合物 （X I I I ) を脱保護反応 に付することにより、 本発明化合物 （ I一 1 a ) が得られる。 なお、 化 合物 （X I I I ) における R p、 q、 nは上記一般式 （ I ) に定義 したとおりである。 また、 L L2は、 その何れか一方が第三ブチルォ キシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基等のゥ レタン型保護基、 2_ ( 卜 リ メチルシリル） エタンスルホニル基等のス ルホニル型保護基、 2.2, 2— ト リフルォロー 1， 1 _ジフヱニルエタ ンスルフヱニル基等のスルフヱニル型保護基、 トリチル基、 9一フヱニ ルフルォレニル基等のアルキル型保護基等のァミ ノ保護基で、 他方が水 素原子であるか、 あるいはし1、 L2が一緒になつて形成されるフタルイ ミ ド型ァミノ保護基を表す。 なお、 p、 qが共に 0の場合には、 L1, L 2がともにベンジル基等のアルキル型ァミノ保護基であってもよい。 本脱保護反応はァミノ保護基 L L 2の種類によりそれ自体既知の各 種の方法を用いることができる。 具体的には、 例えば L L 2がー緒に なって形成されるフタルイ ミ ド型アミノ保護基の場合には、 例えば脱保 護剤としてヒ ドラジンを用い、 エタノール中にて室温から溶媒の還流温 度の範囲で反応を行なうことにより目的を達成することができる。
反応スキーム A Dでは、 二トロ化合物 （X I V) の二 卜口基を還元す ることにより、 本発明化合物 （ I— 1 a) が得られる。 なお、 化合物 （X I V) 中における R p、 q、 nは上記に定義したとおりである。
本反応における還元剤としては、 例えば、 亜鉛、 アルミニウム、 スズ、 二塩化スズ、 鉄、 パラジウム、 白金、 ロジウム、 ニッケル等を使用する ことができる。 具体的には、 例えば、 過剰量、 好ましくは 3〜7当量の 二塩化スズを用い、 ェタノール等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度 で反応を行なうことにより目的を達成することができる。
また、 前記反応スキーム A Cまたは A Dで得られる R 4および R 5が水 素原子である本発明化合物 （ I 一 1 a ) を反応スキーム A Eまたは A F の反応に付し、 R 4を導入することによって、 R 5のみが水素原子である 本発明化合物 （ I— 1 c ) を得ることができる。
反応スキーム A Eでは、 化合物 （ I— 1 a ) とハロゲン化物 （X I ) を塩基の存在下で反応させることにより、 本発明化合物 （ I 一 1 c ) が 得られる。 なお、 化合物 （ I — 1 a ) 中における R p、 q、 nは上 記一般式 （ I ) において定義したとおりであり、 化合物 （X I ) 中にお いて Xはハロゲン原子を表す。 本反応は後記反応スキーム A Gに準じた 方法により実施できる。
反応スキーム A Fでは、 化合物 （ I 一 1 a ) と、 R 4に対応するアル デヒ ドあるいはケ 卜ンを還元的アルキル化反応させることにより、 本発 明化合物 （ I — 1 c ) が得られる。 なお、 化合物 （ I 一 1 a ) 中におけ る R '、 p、 q、 nは上記に定義したとおりである。
本反応における還元剤としては例えば、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥ ム等が用いられる。 また、 p、 qが共に 0の場合には、 触媒としてパラ ジゥム等を用いてもよい。 具体的には、 例えば、 接触還元条件下、 触媒 としてパラジウム一炭素を用い、 エタノール等の溶媒中、 室温から溶媒 の還流温度の範囲で、 化合物 （ I — 1 a ) と R 4に対応するアルデヒ ド あるいはケトンとの反応を行なうことにより目的を達成することができ また、 このようにして得られる本発明化合物 （ I 一 1 c ) を反応スキ ーム A Gのようにしてハロゲン化物 （X I I ) と、 通常、 塩基の存在下 で反応させ、 R5を導入することにより本発明化合物 （ I 一 1) を得る ことができる。 なお、 化合物 （ I— 1 c) 中における R p、 Q、 n は上記一般式 （ I ) において定義したとおりであり、 化合物 （X I I ) 中における Xはハロゲン原子を表す。
塩基として例えば、 炭酸力リゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナト リゥ ム、 水素化ナ トリウム等の無機塩基、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の 有機塩基が用いられる。 具体的には、 例えば R5が低級アルキル基、 ベ ンジル基の場合には、 塩基として炭酸力リウムを用い、 アセ トン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中にて、 室温から溶媒の還流温度の 範囲で反応を行なうことにより目的を達成することができる。
また、 前記本発明化合物 （ I — l a) を反応スキーム AHのようにし て約 2当量のハロゲン化物 （X I ) を塩基の存在下で反応させることに より、 R 5が R 4と同一である本発明化合物 （ I 一 1 b) を得ることがで きる。 なお、 化合物 （ I _ 1 a ) 中における R p、 q、 nは上記に 定義したとおりであり、 化合物 （X I ) 中における Xはハロゲン原子を 表す。 本反応は上述の反応スキーム AGに準じた方法により実施できる c また、 この反応スキーム A Hと同様にして、 化合物 （ I 一 1 a) と、 対応するジハロゲン化物を反応させることにより、 一般式 （ 1 — 1) に おいて R4、 R5が一緒になつて 5または 6員環の置換されていてもよい 複素環基を形成している本発明化合物が得られる。
次に、 上記の各反応スキーム A A〜 A Hにおいて用いられる主要原料 化合物の製造方法について説明する。
まず、 反応スキーム A Aの原料化合物であるイソシァネー ト （V) あ るいは （V I I ) は、 商業的に入手するか、 または、 下記反応スキーム A Iあるいは反応スキーム A Jによって各々製造することができる 反応スキーム A I ：
Figure imgf000027_0001
(XV) 反応スキーム A
Figure imgf000027_0002
反応スキーム A Iにおいて、 ァミ ン （V I ) にホスゲン、 ジホスゲン、 卜 リホスゲン等を塩基存在下又は非存在下で反応させるか、 あるいは、 カルボン酸 （XV) にジフヱニルホスホリルアジ ド等を塩基存在下で反 応させることにより、 イソシァネー ト （V) が得られる。 ァミ ン （V I ) あるいはカルボン酸 （XV) 中における R1は上記一般式 （ I ) につい て定義したとおりである。
本反応における塩基として例えば、 卜 リエチルァミ ン、 Ν, Ν—ジィ ソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン等の有機塩基が用いられる。 溶媒と して例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テ トラヒ ドロフラ ン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル類、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチルァセ トアミ ド等のアミ ド類等が用いられる。 反応 温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよい が通常、 一 15°Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 具体的には、 例えば、 塩基として トリェチルァミ ンを用い、 N， N—ジメチルホルム アミ ド等の溶媒中にて、 室温から溶媒の還流温度の範囲でカルボン酸 （X V) とジフェニルホスホリルァジ ドとの反応を行なうことにより目的を 達成することができる。
反応スキーム A Jにおいて、 ァミ ン （V I I ) あるいはカルボン酸 （X V) 中における R4、 R5がその結合している窒素原子とともに三級アミ ン構造をとる場合にはァミ ン （V I I I ) あるいはカルボン酸 （XV I ) から、 反応スキーム A Iに準じた方法により、 イソシァネー ト （V I I ) が得られる。 nは上記一般式 （ I ) について定義したとおりである。 反応スキーム A Bにおける原料化合物 （ I X) は、 下記反応スキーム A Kによって製造することができる。
反応スキーム AK
Figure imgf000029_0001
(XK)
反応スキーム AKの第一段階において、 化合物 （ I I ) とイソシァネ — 卜 （V) との付加反応、 または、 ァミ ン （V I ) との反応により、 一 般式 （ I I I ) で表される化合物が得られる。 同様にして、 化合物 （ I I ) とイソシァネー ト （XV I I I ) あるいはァミ ン （X I X) との反 応により化合物 （XV I I ) が得られる。 化合物 （V) あるいは （V I ) 中における R 化合物 （ I I ) 中における p、 qおよび化合物 （XV I I I ) あるいは （X I X) 中における nは上記に定義したとおりであ る。 化合物 （XV I I I ) あるいは （X I X) 中における R 6はハロゲ ン原子、 又はトシルォキシ基、 メ シルォキシ基等の脱離基を表す。 これ らの反応は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。 反応スキーム AKの第二段階において、 化合物 （ I I I ) をイソシァ ネー ト （XV I I I ) あるいはァミ ン （X I X) と反応させるか、 また は、 化合物 （XV I I ) をイソシァネー ト （V) あるし、はァミ ン （V I ) と反応させることにより、 目的とする化合物 （ I X) が得られる。 これ らの反応は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。
なお、 上記反応スキーム AKにおける原料化合物であるイソシァネ一 ト （XV I I I ) は、 商業的に入手するか、 または、 下記反応スキーム A Lによって製造することができる。
反応スキーム AL ：
Figure imgf000030_0001
反応スキーム A Lにおいて、 ァミ ン （X I X) あるいはカルボン酸 （X X) から、 反応スキーム A Iに準じた方法により、 イソシァネー ト （X V I I I ) で表される化合物が得られる。 なお、 化合物 （X I X) ある いは （XX) 中における nは上記一般式 （ I ) に定義したとおりであり. R 6はハロゲン原子、 又はトシルォキシ基、 メシルォキシ基等の脱離基 を表す。
反応スキーム A Cにおける原料化合物 （X I I I ) は、 下記反応スキ ーム AMによって製造することができる。
反応スキーム AM
Figure imgf000032_0001
反応スキーム AMの第一段階において、 化合物 （ I I ) とイソシァネ ー ト （V) との付加反応、 または、 ァミ ン （V I ) との反応により、 ィ匕 合物 （ I I I ) が得られる。 同様にして、 化合物 （ I I ) とイソシァネ ート （XX I I ) あるいはァミ ン （XX I I I ) との反応により化合物 (XX I ) が得られる。 化合物 （V) あるいは （V I ) 中における R 化合物 （ I I ) 中における p、 qおよび化合物 （XX I I ) あるいは (XX I I I ) 中における nは上記に定義したとおりである。 化合物 (XX I I ) あるいは （XX I I I ) 中におけるし1、 L2は、 その何れ か一方が第三ブチルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキ シカルボニル基等のウレタン型保護基、 2— （ト リメチルシリル） エタ ンスルホニル基等のスルホニル型保護基、 2， 2, 2— トリフルオロー 1， 1ージフヱニルエタンスルフヱニル基等のスルフヱニル型保護基、 トリ チル基、 9—フヱニルフルォレニル基等のアルキル型保護基等のァミノ 保護基で、 他方が水素原子であるか、 あるいは、 L L 2が一緒になつ て形成されるフタルイ ミ ド型ァミノ保護基を表す。 また、 本発明化合物 ( I— l a) 中の p、 qが共に Oの場合においては、 L L2がともに ベンジル基等のアルキル型ァミノ保護基であってもよい。 これらの反応 は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。
反応スキーム AMの第二段階において、 化合物 （ I I I ) をイソシァ ネート （XX I I ) あるいはァミ ン （XX I I I ) と反応させるか、 ま たは、 化合物 （XX I ) をイソシァネー ト （V) あるいはァ ミ ン （V I ) と反応させることにより、 目的とする化合物 （X I I I ) が得られる。 これらの反応は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。 なお、 上記反応スキーム AMにおける原料化合物であるイソシァネー 卜 （XX I I ) は、 商業的に入手するかまたは、 下記反応スキーム AN によって製造することができる。 反応スキーム AN：
Figure imgf000034_0001
反応スキーム A Nにおいて、 ァミ ン （XX I I I ) あるいはカルボン 酸 （XX I V) から反応スキーム A Jに準じた方法により、 イソシァネ — ト （XX I I ) が得られる。 化合物 （XX I I I ) あるいは （XX I V) 中における nは上記一般式 （ I ) に定義したとおりであり、 し1、 L2は、 その何れか一方が第三ブチルォキシカルボニル基、 9—フルォ レニルメチルォキシカルボニル基等のウレタン型保護基、 2— （卜 リメ チルシリル） エタンスルホニル基等のスルホニル型保護基、 2， 2， 2— 卜 リ フルォロー 1, 1一ジフヱニルェタンスルフヱニル基等のスルフヱ ニル型保護基、 トリチル基、 9—フヱニルフルォレニル基等のアルキル 型保護基等のアミ ノ保護基で、 他方が水素原子であるか、 あるいは、 L1. L2が一緒になつて形成されるフタルイ ミ ド型ァミ ノ保護基を表す。 また、 本発明化合物 （ I一 1 a) 中の p、 Qが共に 0の場合には、 し L 2がともにベンジル基等のアルキル型ァミノ保護基であってもよい。 反応スキーム ADにおける原料化合物 （X I V) は、 下記反応スキー ム A 0によって製造することができる。 反応スキーム AO ：
2
Figure imgf000035_0001
(XXVH)
反応スキーム AOの第一段階において、 化合物 （ I I ) とイソシァネ ー ト （V) との付加反応、 またはァミ ン （V I ) との反応により、 化合 物 （ I I I ) が得られる。 同様にして、 化合物 （ I I ) とイソシァネー ト （XXV I ) あるいはァミ ン （XXV I I ) との反応により化合物 （X XV) が得られる。 化合物 （V) あるいは （V I ) 中における R ィ匕 合物 （ I I ) 中における p、 qおよび化合物 （XXV I ) あるいは （X XV I I ) 中における nは上記一般式 （ I ) に定義したとおりである。 これらの反応は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。 反応スキーム AOの第二段階において、 化合物 （ I I I ) をイソシァ ネー ト （XXV I ) あるいはァミ ン （XXV I I ) と反応させるか、 ま たは、 化合物 （XXV) をイソシァネート （V) あるいはァミ ン （V I ) と反応させることにより、 目的とする化合物 （X I V) が得られる。 こ れらの反応は上述の反応スキーム A Aに準じた方法により実施できる。 なお、 上記反応スキーム A 0における原料化合物であるィソシァネ一 卜 （XXV I ) は、 下記反応スキーム A Pによって製造すことができる。 反応スキーム A P ：
Figure imgf000036_0001
(XXVI)
反応スキーム A Pにおいて、 ァミ ン （XXV I I ) あるいはカルボン 酸 （XXV I I I ) から、 反応スキーム A Iに準じた方法により、 ィソ シァネー ト （XXV I ) が得られる。 化合物 （XXV I I ) あるいは （X XV I I I ) 中における nは上記一般式 （ I ) に定義したとおりである 一般式 （ I ) の化合物のうち上記以外の化合物 ：
なお、 以下の各反応スキーム中における記号は、 上述の定義のとおり である。
一般式 （ I ) の aが：！で、 bが 0である本発明の化合物 ： （ 1 — 2) 下記一般式 （ I一 2) で示される本発明化合物は、 例えば、 下記反応 スキーム BA〜B Bに従いそれ自体既知の反応またはそれらに準ずる反 応を用いて製造することができる。 反応スキーム B A ：
Figure imgf000037_0001
反応スキーム B B ：
Figure imgf000038_0001
まず、 反応スキーム B Aの第一段階において、 前記反応スキーム AA で得られる化合物 （ I I I ) の水酸基をエーテル化することにより化合 物 （XX I X) が得られる。 本反応は、 化合物 （ I I I ) とハロゲン化 物 （XXX) またはスルホン酸エステル （XXX I ) との置換反応、 あ るいは nが 3以上の場合にはアルゲン （XXX I I ) との付加反応によ て達成される。
ハロゲン化物 （XXX) との置換反応は、 化合物 （ I I I ) を金属ナ トリウム、 水素化ナ 卜リゥム等を用いて対応するアルコシ ドにした後に ハロゲン化物 （XXX) と反応させるか、 または、 化合物 （ I I I ) と ハロゲン化物 （XXX) とを塩基の存在下直接反応させることもできる c この場合の塩基としては、 ナトリウムアミ ド、 炭酸力リゥム、 水酸化ナ トリウム、 酸化バリウム、 酸化銀等が用いられる。 溶媒としては、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、
1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホリルァ ミ ド等のァ ミ ド類、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシ ド等が用いられる。 反応 温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよい が、 通常 0°Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 具体的には例えば、 テトラヒ ドロフラン中、 化合物 （ I I I ) と水素化ナ ト リウムを 0でか ら室温にて反応させて対応するアルコキシ ドとした後、 ハロゲン化物 (XXX) を加えることにより目的を達成することができる。
スルホン酸エステル （XXX I ) との置換反応は、 溶媒としてべンゼ ン、 テ 卜ラ ヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 水等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させれば よいが、 通常 o°cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 スルホン酸ェ ステル （XXX I ) は対応するアルコール体と塩化 p— トルエンスルホ ニルとから、 ピリ ジン等の塩基の存在下容易に合成される。 具体的には 例えば、 0°Cから室温にて対応するアルコール体と塩化 P— トルエンス ルホニルの 1， 4—ジォキサン溶液を水酸化ナ トリゥム水溶液に加え、 次いで、 化合物 （ I I I ) を加えることにより目的を達成することがで きる。 なお、 スルホン酸エステル （XXX I ) 中、 A rは _ C6H4— C H3 (P体） やナフタレン残基を表し、 これは以下の A rの定義におい ても同じである。
また、 本方法において、 スルホン酸エステル （XXX I ) の代わりに これ以外のエステル系化合物を用いて同様に置換反応を行うことによつ ても目的とする化合物 （XX I X) を得ることが出来る。 例えば、 化合 物 （XXX I ) に対応する炭酸エステル、 トリクロロアセ トイ ミ ド酸ェ ステルなどを用いることが出来る。
アルゲン （XXX I I ) との付加反応は、 酸触媒の存在下に行われる c 触媒としては、 塩酸、 硫酸、 五フッ化ホウ素、 トリフルォロメタンスル ホン酸、 テトラフルォロホウ酸等が用いられる。 酸触媒の代わりにナ ト リウムメ トキシ ド等の有機金属化合物を用いることもできる。 本反応は、 溶媒の存在下又は非存在下に行われ、 溶媒としては、 ベンゼン、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1, 4—ジォキサン、 Ν,Ν—ジメ チルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等が用いられる。 反応温度、 反応時 間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させれば良いが、 通常一 1 00°Cから 200°Cの範囲で行われる。 具体的には例えば、 化合物 （ I I I ) とアルゲン （XXX I I ) のジクロロメタン溶液に、 一 78°Cか ら o°cでトリフルォロメタンスルホン酸を加えることにより目的を達成 することができる。
反応スキーム B Aの第二段階において、 化合物 （XX I X) と化合物 (X) を塩基の存在下で反応させることにより、 本発明化合物 （ I一 2) を得ることが出来る。 本反応は、 反応スキーム A Bに準ずる方法により 実施できる。
次に、 反応スキーム B Bの第一段階において、 前記反応スキーム A A で得られる化合物 （ I I I ) の水酸基をエーテル化することによりアミ ノ保護化合物 （XXX I I I ) が得られる。 本反応は、 上記反応スキー ム B Aの第一段階に準ずる方法により、 化合物 （ I I I ) とハロゲン化 物 （XXX I V) またはスルホン酸エステル （XXXV) との置換反応、 あるいは nが 3以上の場合にはアルゲン （XXXV I ) との付加反応に よつて達成される。
反応スキーム B Bの第二段階において、 化合物 （XXX I I I ) を、 前記反応スキーム A Cに準ずる方法で脱保護反応に付すことにより、 R 4および R5が共に水素原子である本発明化合物 （ I— 2 a) を得ること が出来る。 さらに、 本化合物 （ I— 2 a) は、 前記反応スキーム A E― AHに準ずる方法により R4、 R 5を導入して、 本発明化合物 （ 1—2) に導く ことができる。
また、 本発明化合物 （ 1—2) は、 前記反応スキーム A Aの場合と同 様にして、 化合物 （ I V) に相当する下記化合物 （XXXV I I ) を先 ず合成し、 次いで、 イソシァネー ト （V) 又はアミ ン （V I ) との反応 を行うことによつても製造することが出来る。
Figure imgf000042_0001
また、 R4、 R5が共に水素原子である化合物 （ I一 2 a) は、 前記反 応スキーム ADと同様、 対応するニ トロ体を合成し、 次いで還元反応を 行うことによっても製造することができる。
なお、 これら反応スキーム A Aおよび A Dに準じた方法は、 以下に記 述する aと bの各組み合わせの場合においても基本的に同様に用いるこ とができ、 目的とする本発明化合物を合成することができる。
一般式 （ I ) の aが 0で、 bが 1である本発明化合物 ： （ 1—3)
R 3が水素原子である下記一般式 （ I一 3) で示される本発明化合物 は、 例えば、 下記反応スキーム C A〜C Cにより示されるそれ自体既知 の反応またはそれらの準ずる反応を用いて製造することができる。 また R3が水素原子以外の場合においても、 基本的に同様の方法により製造 することができる。
反応スキーム C A
Figure imgf000042_0002
反応スキーム C B
Figure imgf000043_0001
反応スキーム C C ：
Figure imgf000043_0002
反応スキーム C Aの第一段階において、 化合物 （ I I ) の水酸基をェ 一テル化することにより化合物 （X L V I ) が得られる。 本反応は、 上 記反応スキーム B Aの第一段階と同様にして、 化合物 （ I I ) とハロゲ ン化物 （X L V I I ) またはスルホン酸エステル （X L V I I I ) との 置換反応、 あるいは R1が 3以上の炭素数を有する場合にはアルゲン （ I L) との付加反応によって達成される。 なお、 アルゲン （ I L) 中の R 17 は該アルゲン （ I L) が R1に対応するように選ぶことができ、 例え ば、 R1が n—ブチル基の場合には R1' は基 C2H5—を表す。
反応スキーム C Aの第二段階において、 化合物 （XL V I ) を、 前記 反応スキーム A Aと同様にして、 イソシァネー ト （V I I ) 又はアミ ン (V I I I ) との反応に付すことにより本発明化合物 （ I一 3) に導く ことができる。
反応スキーム C Bの第一段階において、 上記反応スキーム C Aで得ら れる化合物 （XL V I ) を、 前記反応スキーム A Kと同様にして、 ィソ シァネー ト （XV I I I ) またはァ ミ ン （X I X) との反応を行うこと により化合物 （L) に導く ことができる。 第二段階において、 前記反応 スキーム ABと同様にして、 本化合物 （L) と化合物 （X) を塩基の存 在下で反応させることにより、 本発明化合物 （I一 3) を得ることがで きる。
反応スキーム C Cの第一段階において、 上記反応スキーム C Aで得ら れる化合物 （X L V I ) を、 前記反応スキーム AMと同様にして、 ィソ シァネート （XX I I ) 又はアミ ン （XX I I I ) との反応を行うこと によりアミノ保護化合物 （L I ) に導く ことができる。 第二段階におい て、 アミ ノ保護化合物 （L I ) を、 前記反応スキーム A Cと同様にして、 脱保護反応に付すことにより、 R4、 R5が共に水素原子である本発明化 合物 （I _3 a) を得ることができる。 さらに、 本化合物 （I—3 a) は、 前記反応スキーム A E〜AHに準ずる方法により R4、 R5を導入し て、 本発明化合物 （ I一 3) に導く ことができる。
一般式 （ I ) の aおよび bが共に 0である本発明化合物 ： （ 1—4) 下記一般式 （ I一 4) で示される本発明化合物は、 例えば、 下記反応 スキーム DA、 DBにより示されるそれ自体既知の反応およびそれらに 準ずる反応を用いて製造することができる。
反応スキーム DA ：
Figure imgf000045_0001
反応スキーム DB
,
Figure imgf000045_0002
(I - 4a) Π-4)
これらの各反応はいずれも、 前記反応スキーム BA、 B Bにおける出 発原料 （ I I I ) の代わりに、 前記反応スキーム C Aで得られる化合物 (X L V I ) を用い、 反応スキーム BA、 B Bと同様の方法を用いるこ とにより実施できる。 すなわち、 反応スキーム DAにおいては、 化合物 （X L V I ) をエー テル化することにより中間体 （L I I ) を得、 次いで化合物 （X) との 置換反応を行うことにより本発明化合物 （ 1—4) を得ることができる, 反応スキーム D Bにおいては、 化合物 （XLV I ) をエーテル化して ァミ ノ保護化合物 （L I I I ) に導き、 次いで、 ァミ ノ保護化合物 （L I I I ) を脱保護化反応に付すことにより、 R4、 R5が共に水素原子で ある本発明化合物 （ I一 4 a) を得ることができる。 さらに、 本化合物 ( I - 4 a) に R4、 R5を導入して本発明化合物 （ I一 4) に導く こと ができる。
以上で得られる一般式 （ I ) の化合物は、 上述した酸付加塩に対応す る薬学的に許容される酸、 あるいはアル力リ付加塩に対応する薬学的に 許容されるアルカリ性化合物と、 それ自体既知の造塩反応により、 塩へ 転換できる。
本発明の二置換ベンゼン誘導体またはそれらの塩は、 いわゆる男性型 脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、 円形脱毛症、 粃糠性脱毛症、 脂漏性脱毛症等の病的脱毛症を予防または治療するのに 際し、 哺乳動物 （例、 ヒ ト等） に安全に投与することができる。 本発明 の二置換ベンゼン誘導体またはそれらの塩の使用量としては、 性別、 年 齢、 脱毛やうす毛等の症状の程度等によって適宜決定されるべきもので あるが、 通常、 0.01〜2 OmgZcm2を成人一人当たり一日一回ま たは数回に分けて頭皮に塗布する。
また、 本発明の二置換ベンゼン誘導体またはそれらの塩を発毛促進、 育毛促進、 脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、 医薬部外品ある いは化粧品用の製剤に用いることができ、 その場合の剤型は本発明の効 果を発揮できる剤型であれば任意に選択することができ、 例えば、 トニッ ク、 ローショ ン、 乳液、 ク リーム、 軟膏、 ジヱル、 スプレー、 ムース等 が挙げられる。 また、 これらの製剤は自体公知の方法により調製するこ とができる。 その際、 これらの製剤中には本発明にかかるベンゼン誘導 体またはそれらの塩の他に、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品の分野で通常 使用されている賦形剤または希釈剤もしくは助剤、 或いは他の有効成分、 特に養毛剤に配合可能な各種成分を配合することができる。 限定される ものでないが、 各種薬効成分の他、 賦形剤または希釈剤もしくは助剤の 例としてはアルコール類、 油分、 界面活性剤、 香料、 キレート剤、 保湿 剤、 水、 安定化剤等が挙げられる。
より具体的には、 本発明の二置換ベンゼン誘導体と組み合わせて使用 できるものとしては、 例えば、 ペパーミ ント、 アルテア、 海藻、 冬虫夏 草、 ボタンピ、 ホップ、 ョクイニン、 アル二力、 コリアンダー、 ニンジ ン、 クジン、 センプリ等の抽出物、 例えば高級脂肪酸、 固形パラフィ ン、 流動パラフィ ン、 シリコーン油、 スクヮラン、 モノォレイン酸グリセリ ル等の油分、 例えばヒアルロン酸、 プロピレングリコール、 マルチトー ル、 ァテロコラーゲン、 乳酸ナトリウム等の保湿剤、 、 マルメ口粘質物、 カルボキシビ二ルポリマー、 キサンタンガム等の増粘剤、 ニコチン酸ァ ミ ド、 ニコチン酸ベンジル、 ビタミ ン Eアセテー ト、 塩化カルプロニゥ ム、 センプリエキス、 アセチルコリ ン誘導体等の血管拡張剤、 セリ ン、 メチォニン、 アルギニン等のァミノ酸類、 ビタミ ン B 6、 ビタミ ン Eお よびその誘導体、 ピオチン等のビタミ ン類、 パントテン酸およびその誘 導体グリチルレチン酸およびその誘導体、 ニコチン酸べンジルなどの二 コチン酸エステル類、 セファランチン等の皮膚機能亢進剤、 エス トラジ オール等の女性ホルモン剤、 例えば、 ヒノキチオール、 へキサクロ口フエ ン、 ベンザルコニゥムクロ リ ド、 セチルピリ ジニゥムク ロ リ ド、 ゥンデ シレン酸、 ト リクロロカルバニリ ドおよびビチォノール等の抗菌剤、 メ ン トール等の清涼剤、 サリチル酸、 亜鉛およびその誘導体、 乳酸および そのアルキルエステルなどの薬剤、 クェン酸等の有機酸類、 グリセリ ン 等の多価アルコール、 香料、 酸化防止剤、 紫外線吸収剤、 色素、 ェタノ ール、 水等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができ る。
以下に、 具体例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定することを意図するものではない。
実施例 1
2— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 _ (N, N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 1)
Figure imgf000048_0001
1) 2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー ト 1. 2—ベンゼンジメタノール （1.24 g) の塩化メチレン溶液 （ 1 2 m 1 ) に、 トリェチルァミ ン （ 1.00 g) およびォクタデシルイソ シァネー 卜 （2.66 g) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応液を クロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナ トリウム、 水で順次洗浄、 硫酸 ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シリカゲル 100 g、 クロ口ホルム ： メタノール = 40 ： 1 ) にて 精製し、 無色結晶の標題化合物 （2.5 1 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 088 ( 3 H, t， J = 6.6 H z) 、 1.25 (30 H， m) . 1.46 ( 2 H, m) 、 2.56 ( 1 H， t , J = 6. 1 H z ) 、 3. 15 (2 H， d t， J = 6.6, 6.6H z) 、 4.
74 ( 1 H， b r s ) 、 4. 75 (2H， d， J = 6. 1 H z) 、 5.2 1 (2 H, s ) 、 7.29— 7.42 (4 H, m) 。
2) 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— （N, N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト
2 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメート （1.
82 g) の塩化メチレン溶液 （18m l ) に、 氷冷、 アルゴンガス雰囲 気下、 ピリジン （0.50 g) およびクロロ炭酸フエニル （0. 7 2 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリウム、 水で順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した、 残渣に N, N—ジメチル一 1, 3—プロパンジァミ ン （0.47 g) を加 え、 アルゴンガス雰囲気下、 70°Cで 6時間撹拌した。 反応液をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 100 g、 クロ口ホルム ： メタノール = 40 ： ：！〜 10 ： 1) に付し、 無色結晶の標題化合物 （2. 27 g) を得た。
'H-NMR (CDC l s) 5 : 0.88 (3 H, t， J = 6.8H z) 、 1.25 (30 H, m) 、 1.48 (2H， m) 、 1.65 (2H, m) . 2.21 (6H, s) 、 2.33 (2 H, t , J = 6.6H z) . 3. 1 6 (2H, d t， J = 6. 7, 6. 7 H z ) 、 3.26 (2 H, d t , J = 6.0， 6.0 H z ) 、 4.81 ( 1 H, b r s) 、 5. 1 9 (4 H, s) 、 5. 6 6 ( 1 H, b r s ) 、 7. 3 0 - 7. 3 9 ( 4 H, m) 。
実施例 2
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— (N, N -ジメチルァミ ノ） プロピルカルバメ一 卜 塩酸塩 （化合物 2) 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— (N， N -ジメチルァミ ノ） プロピルカルバメー ト （ 0. 5 0 g) の酢酸 ェチル溶液 （5 m l ) に 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液 （0. 4 5 m l ) を 加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルか ら再結晶し白色固体の標題化合物 （0. 5 0 g) を得た。
Ή - NMR (C D C 1 3) δ ： 0. 8 8 ( 3 Η, t , J = 6. 8 H z ) ヽ 1. 2— 1. 4 ( 3 0 H, m) 、 1. 4 9 ( 2 H， quintet, J = 6. 8 H z ) 、 2. 0 5 ( 2 H, quintet, J = 6. 3 H z ) . 2. 7 4 ( 6 H, d, J = 4. 4 H z) 、 3. 0 6 ( 2 H, m) 、 3. 1 5 ( 2 H, t， J = 7. l H z) 、 3. 3 5 (2 H, m) 、 5. 1 8 ( 4 H, s ) 、 6. 0 1 ( 1 H， b r t ) 、 7. 3 2 ( 2 H, m) 、 7. 3 7 - 7. 4 2 ( 3 H, m) 、 1 2. 0 1 ( 1 H, b r s ) 。
実施例 3
2— [ (ドデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— （N, N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 3)
Figure imgf000050_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして 1 , 2—ベンゼンジメ夕ノ一ルと ドデシ ルイソシァネー トより 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル ドデシルカ ルバメ一 卜を合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2— (ヒ ド 口キシメチル） ベンジルドデシルカルバメー ト、 ピリ ジン、 クロ口炭酸 フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N， N—ジメチルー 1， 3—プロパンジァ ミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。 実施例 4
2 - [ (ォクチルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( N , N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 4 )
Figure imgf000051_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして 1 , 2—ベンゼンジメタノールとォクチ ルイソシァネー トより 2 _ (ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォクチルカ ルバメー トを合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクチルカルバメー ト、 ピリ ジン、 クロ口炭 酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N , N—ジメチルー 1 , 3 —プロパンジアミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。 実施例 5
2 - [ ( tーブチルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— （N , Ν—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 5 )
Figure imgf000052_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして 1 , 2—ベンゼンジメタノールと t —ブ チルイソシァネー 卜より 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル t —ブチ ルカルバメー 卜を合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル t—ブチルカルバメー ト、 ピリジン、 クロ 口炭酸フヱニルを用いて反応ざせた後、 得られた残渣と N， N—ジメチ ルー 1 , 3—プロパンジァミ ンを反応させることにより、 標題化合物を 得る。
実施例 6
2 — [ (シクロへキシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 一 （N , N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 6 )
Figure imgf000052_0002
実施例 1の 1 ) と同様にして 1， 2—ベンゼンジメタノールとシクロ へキシルイソシァネー 卜より 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル シク 口へキシルカルバメー トを合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして. 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジル シクロへキシルカルバメー ト、 ピ リ ジン、 クロ口炭酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N N—ジメチル一 1, 3—プロパンジアミ ンを反応させることにより、 標 題化合物を得る。
実施例 7
2— [ (フヱ二ルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— (N, N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 7)
Figure imgf000053_0001
実施例 1の 1) と同様にして 1, 2—ベンゼンジメタノールとフエ二 ルイソシァネー卜より 2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル フヱ二ルカ ルバメ一トを合成する。 次に実施例 1の 2) と同様にして、 2— (ヒ ド 口キシメチル） ベンジル フエ二ルカルバメー ト、 ピリジン、 クロ口炭 酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N, N—ジメチルー 1, 3—プロパンジアミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。 実施例 8
2 - [ [ (4ーブチルフヱニル） 力ルバモイルォキシ] メチル] ベン ジル 3— （N, N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 8)
Figure imgf000054_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして 1， 2—ベンゼンジメ夕ノールと 4ーブ チルフェニルイソシァネー トより 2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル ( 4—プチルフェニル） 力ルバメー トを合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジル （4 一プチルフヱ ニル） 力ルバメー ト、 ピリジン、 クロ口炭酸フヱニルを用いて反応させ た後、 得られた残渣と N , N—ジメチル一 1， 3—プロパンジァミ ンを反 応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 9
2 - [ (フヱネチルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— （N ，N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 9 )
Figure imgf000054_0002
実施例 1の 1 ) と同様にして 1， 2—ベンゼンジメタノ一ルとフエネ チルイソシァネートより 2— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル フヱネチ ルカルバメー トを合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2 — (ヒ ドロキシメチル） ベンジル フヱネチルカルバメー ト、 ピリジン、 クロ 口炭酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N, N—ジメチ ノレ一 1， 3—プロパンジアミ ンを反応させることにより、 標題化合物を 得る。
実施例 10
2 - [ (4 _ビフヱ二ルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 - (N， N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 10)
Figure imgf000055_0001
実施例 1の 1) と同様にして 1, 2—ベンゼンジメ タノールと 4ービ フヱニルイソシァネー トより 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル 4— ビフエ二ルカルバメー トを合成する。 次に実施例 1の 2) と同様にして. 2 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジル 4—ビフヱ二ルカルバメー ト、 ピ リ ジン、 クロ口炭酸フエニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N, N—ジメチル一 1， 3—プロパンジアミ ンを反応させることにより、 標 題化合物を得る。
実施例 1 1
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル〕 ベンジル 3— モルホリ ノプロピル力ルバメー ト （化合物 1 1)
Figure imgf000056_0001
2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー ト （ 1. 002 g) のクロロホルム溶液 （10m l ) に、 氷冷、 アルゴンガス雰 囲気下、 ピリ ジン （0.28m l ) およびクロ口炭酸フエニル （0.32 m 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し- 飽和炭酸水素ナ トリウム、 水で順次洗浄、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後 濃縮した。 残渣に N— （3—アミ ノプロピル） モルホリ ン （0.37m 1 ) を加え、 70°Cで 2.5時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ ー （シリ力ゲル 50 g、 酢酸ェチル、 次いでクロロホ ルム ： メタノ一ル= 30 : 1) に付し、 無色固体の標題化合物 （1.2 48 g) を得た。
'H-NMR (CDC l s) 5 : 0.88 (3H, t, J = 6.8 H z ) . 1.2- 1.4 (3 OH, m) 、 1.48 (2H, m) 、 1.67 (2 H, m) 、 2.40 (6 H, m) 、 3.16 (2 H, m) 、 3.27 (2 H, m) 、 3.68 (4 H, m) 、 4.84 (1 H, b r t) 、 5.19 (4 H, s) 、 5.73 (1 H, b r t) 、 7.31 (2H, m) 、 7.38 (2H, m) 。
実施例 12
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— モルホリノプロピルカルバメ一ト 塩酸塩 （化合物 12 ) 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— モルホリノプロピル力ルバメー ト （ 200 mg) の酢酸ェチル溶液 （2 m l ) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （0. 1 0m l ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチル エタノ一ル混液 から再結晶し白色固体の標題化合物 （ 1 84 m g) を得た。
'Η - NMR (CD C 1 3) 5 ： 0.88 (3 H， t , J = 6.8 H z ) - 1. 2 - 1.4 (30 H, m) 、 1.50 (2 H, m) 、 2. 1 1 (2 H, m) 、 2.80 (2H, m) 、 3.03 (2 H, m) 、 3. 1 6 (2 H， m) 、 3.36 (4 H, m) 、 3.88 (2 H, m) 、 4.22 (2 H, m) 、 5. 18 (4 H， s) 、 5.22 ( 1 H, b r t ) 、 6.05 ( 1 H, b r t ) 、 7.33 (2 H, m) 、 7.4 1 (2 H, m) 、 1 2. 5 1 ( 1 H, b r s ) 。
実施例 13
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 2— モルホリノエチルカルバメー ト （化合物 1 3)
Figure imgf000057_0001
実施例 1の 2) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— (ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロロ炭酸フユニルと反応させ、 得られた残渣と Ν— （2—ァミ ノ ェチル） モルホリンを反応させることにより、 標題化合物を得る。 実施例 1 4
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 ピぺリ ジノプロピルカルバメ一ト （化合物 1 4 )
Figure imgf000058_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロロ炭酸フユニルと反応させ、 得られた残渣と 3―ピぺリ ジノブ 口ピルァミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 5
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 2— ( 1 一ピロリジニル） ェチルカルバメ一ト （化合物 1 5 )
Figure imgf000058_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フユニルと反応させ、 得られた残渣と N— （2—ァミノ ェチル） ピロリジンを反応させることにより、 標題化合物を得る π 実施例 1 6
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 2 ( 4ーメチルピぺリ ジノ） ェチルカルバメ一 ト （化合物 1 6 )
Figure imgf000059_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フユニルと反応させ、 得られた残渣と 1— ( 2 _ァミノ ェチル） 一 4—メチルビペリジンを反応させることにより、 標題化合物 を得る。
実施例 1 7
2— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 5— ピロリ ジノペンチルカルバメー ト （化合物 1 7 )
Figure imgf000059_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2 — (ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣と 5—ピロリジノア ミルアミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 18
2— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 ( 4—メチルビペラジニル） プロピル力ルバメー ト （化合物 18)
Figure imgf000060_0001
実施例 1の 2) と同様にして、 実施例 1の 1) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリ ジン存在 下、 クロ口炭酸フ ヱニルと反応させ、 得られた残渣と 1一 （3—ァミ ノ プロピル） _ 4ーメチルビペラジンを反応させることにより、 標題化合 物を得る。
実施例 19
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 2— ピペラジニルェチルカルバメー ト （化合物 19)
Figure imgf000060_0002
実施例 1の 2) と同様にして、 実施例 1の 1) で得られる 2— (ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣と 1一 （2—ァミノ ェチル） — 4— t 一ブチルォキシカルボ二ルビペラジンを反応させるこ とにより、 2— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジ ル 2— （ 4 _ t —ブチルォキシカルボ二ルビペラジニル） ェチルカル バメー トを得る。 本化合物を 4 N塩酸ノ 1 , 4 —ジォキサン溶液を用い て脱保護反応に付すことにより標題化合物を得る。
実施例 2 0
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( 1—イ ミダゾリニル） プロピル力ルバメー ト （化合物 2 0 )
Figure imgf000061_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2 _ (ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フ ニルと反応させ、 得られた残渣と 1一 （3—ァミ ノ プロピル） ィ ミダゾ一ルを反応させることにより、 標題化合物を得る。 実施例 2 1
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( 2—ォキソピロリ ジノ） プロピルカルバメ一ト （化合物 2 1 )
Figure imgf000062_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリ ジン存在 下、 クロロ炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣と 1一 （3—ァミ ノ プロピル） 一 2—ピロリ ジノ ンを反応させることにより、 標題化合物を 得る。
実施例 2 2
2— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 2— （N ， N—ジィソプロピルァミ ノ） ェチルカルバメ一 卜 （化合物 2 2 )
Figure imgf000062_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣と 2—ジイブチルァ ミノエチルァミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 2 3 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 4 (N, N—ジェチルァミ ノ） プチルカルバメー ト （化合物 23)
Figure imgf000063_0001
実施例 1の 2) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣と 4ージェチルアミ ノブチルァミ ンを反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 24
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— (N—メチル一N—フヱニルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 2 4)
Figure imgf000063_0002
実施例 1の 2) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ド 口キシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを、 ピリジン存在 下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣と N— （3—ァミノ プロピル） 一N—メチルァニリ ンを反応させることにより、 標題化合物 を得る。
実施例 25
3— [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3 (N, N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 25)
H
Figure imgf000064_0001
l ) 3— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー ト 1 , 3—ベンゼンジメタノール （ 1 , 24 g ) およびォクタデシルイソ シァネー ト （2.66 g) を用い、 実施例 1の 1 ) と同様にして、 無色 結晶の標題化合物 （2.00 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 0.88 (3 H, t , J = 6. 7 H z ) . 1. 25 (3 OH, m) 、 1.49 (2 H, m) . 1. 72 (1 H, t , J = 5.9 H z) 、 3. 1 8 (2 H, m) 、 4. 70 (2 H， d， J = 5. 9 H z) 、 4.7 1 (1 H, b r s ) 、 5. 1 0 (2 H, s ) 、 7.27 - 7.37 (4 H, m) 。
2 ) 3 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— （N, N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト
実施例 1の 2) と同様にして行った。 3— (ヒ ドロキシメチル） ベン ジル ォクタデシルカルバメ一卜 （ 1. 72 g) 、 ピリジン （0.4 7 g) およびクロ口炭酸フユニル （0. 68 g) を用いて反応を行った。 次い で、 得られた残渣と N, N—ジメチル一 1， 3—プロパンジァミ ン （0. 45 g) との反応を行い、 無色結晶の標題化合物 （2. 09 g) を得た。 Ή-NMR (CD C 1 3) (5 : 0. 88 (3 H, t， J = 6.8 H z ) . 1. 25 (30 H, m) 、 1. 48 ( 2 H, m) 、 1. 66 (2 H, m) 、 2. 21 ( 6 H, s) 、 2. 35 ( 2 H. t , J = 6. 6 H z ) . 3. 1 8 ( 2 H, m) 、 3.27 ( 2 H, m) 、 4.81 ( 1 H, b r s ) 、 5. 09 ( 4 H, s) 、 5.66 ( 1 H, b r s ) 、 7.3 1— 7.34 (4 H, m) 。
実施例 26
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 4 _ メチルビペラジンカルボキシレー ト （化合物 26)
Figure imgf000065_0001
実施例 1の 1 ) で得られた 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォク 夕デシルカルバメ一ト （ l. O O O g) のクロ口ホルム溶液 （1 0m l ) に、 氷冷、 アルゴンガス雰囲気下、 ピリジン （0.3 1 m l ) およびク ロロ炭酸フエニル （0.32m I ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナ トリウム、 水で順次洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣に N—メチルビペラジ ン （0.28m l ) を加え、 Ί 0°Cで 4.5時間撹拌した。 反応液をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （シリ力ゲル 40 g、 酢酸ェチル、 次 いでクロ口ホルム ： メタノール = 40 ： 1) に付し、 無色固体の標題化 合物 （1.187 g) を得た。
>H-NMR (C D C 1 3) (5 : 0.88 (3 H, t， J = 6.6 H z) ,
1.2- 1.4 (30H， m) 1.48 (2H， m) 、 2.29 (3H, s) 、 2.35 (4H, m) , 3.17 (2 H, t d， J = 6.8, 6.4 H z) 、 3.51 (4 H， t， J =4.9H z) 、 4.76 (1 H, b r t) . 5.19 (2H, s) 、 5.23 (2H, s) 、 7.33 (2H， m) 、 7.39 (2H， m) 。
実施例 27
■ 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキン） メチル] ベンジル 4— メチルビペラジンカルボキンレート 塩酸塩 （化合物 27)
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 4一 メチルピペラジンカルボキシレ一 卜 （20 Omg) の酢酸ェチル溶液 （2 m l ) に 4 N塩酸ノ酢酸ェチル溶液 （0.11m l ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチル Zエタノール混液 から再結晶し白色固体の標題化合物 （188mg) を得た。
Ή-NMR (CDC l s) 5 : 0.88 (3H( t， J = 6.8 H z) . 1.2- 1.4 (3 OH, m) 、 1.50 (2H, m) 、 2.80 (3H, s) 、 2.86 (2 H, m) 、 3.17 (2 H, t d, J = 7.3, 5.9 H z) . 3.39 (2H, m) 、 3.73 (2H, m) 、 4.22 (2H, m) 、 4.81 (1 H， b r t) 、 5.18 (2H, b r s) 、 5.30 (2H, b r s) 、 7.31 - 7.42 (4 H, m) 、 13.21 (1 H, b r s ) o
実施例 28
2— [4_ (N, N—ジメチルァミノ） ブトキシメチル] ベンジル ォクタデシルカルバメー ト （化合物 2 8 )
Figure imgf000067_0001
実施例 1の 1 ) で得られる 2— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォク タデシルカルバメ一トと水素化ナ 卜 リゥムを、 テ 卜ラヒ ドロフラン中、 0 °Cで反応させ、 さらに、 1 一クロロ ー 4 一 トシルォキシブタンを加え て反応させることにより、 2— （4 —クロロブトキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメ一卜を得る。
2 - ( 4 —クロロブトキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメ 一卜とジメチルァミ ンを、 ァセ卜ン中、 炭酸力 リゥム存在下、 還流温度 で反応を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 2 9
2 - (ォクタデシルカルバモイルォキシ） フヱニル 3— ( N , N - ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメー トの合成 （化合物 2 9 )
Figure imgf000067_0002
実施例 1の 1 ) と同様にしてカテコール （ 1 , 2—ベンゼンジオール） より合成した 2—ヒ ドロキシフヱニル ォクタデシルカルバメー ト （5 20 m g) とジイソプロピルェチルァミ ン （ 1 99 m g) の塩化メチレ ン混合液 （8m l ) を、 アルゴンガス雰囲気下、 40°Cにて ト リフォス ゲン （ 139mg) の塩化メチレン溶液 （3m l ) に 20分かけて滴下 した。 混合液を 40°Cにて 1.5時間撹拌後、 室温にて N, N—ジメチル _ 1， 3—プロパンジァ ミ ン （ 1 3 1 mg) とジイ ソプロピルェチルァ ミ ン （ 1 99 m g) の塩化メチレン混合液 （ 3 m】 ） を滴下した。 混合 液を室温にて 2.5時間撹拌後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 水、 飽和食塩で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 25 g、 クロ口 ホルム ： メタノール = 98 ： 2〜93 ： 7) にて精製し、 無色結晶の標 題化合物 （383 mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) 5 : 0.88 (3 H, t , J = 6. 8 H z ) 、
1.26 (30 Η, m) 、 1. 54 ( 2 Η, m) 、 1. 7 1 (2 Η, m) 、
2.22 ( 6 Η, s ) 、 2.40 (2 H. t， J = 6.5 H z) . 3.23 ( 2 H, m) 、 3.33 ( 2 H, m) 、 5.33 ( 1 H, b r t ) 、 6.
23 (1 H, b r t ) 、 7. 1 9 (4 H, m) 。
実施例 30
3— （ォクタデシルカルバモイルォキシ） フエニル 3— (N, N- ジメチルァミノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 30)
0
1 8"37
0人 N H: 実施例 1の 1 ) と同様にしてレゾルシノール （ 1， 3—ベンゼンジォ —ル） より合成した 3—ヒ ドロキシフヱニル ォクタデシルカルバメ一 ト （375 mg) を用い、 実施例 29と同様にして、 ト リフォスゲン （ 1 0 1 m g) 、 Ν, Ν—ジメチル一 1， 3—プロパンジァミ ン （95mg) との反応を行い、 無色結晶の標題化合物 （ 1 94 mg) を得た。
Ή-NMR (CD C l g) δ 0.88 (3 Η, t， J = 7.0 H z) 、 1. 26 ( 30 H, m) 、 1.56 ( 2 H, m) 、 1. 72 (2 H, quint et, J = 6.4 H z) 、 2.24 ( 6 H, s ) 、 2. 4 1 ( 2 H, t , J = 6.4 H z ) 、 3.24 ( 2 H, m) 、 3.34 ( 2 H, m) 、 5.00 ( 1 H, b r t ) 、 6.3 1 ( 1 H， b r t ) 、 6.96 (2 H, m) 、 6.98 ( 1 H, s) 、 7.30 ( l H, t， J = 7.8 H z) 。
実施例 31
2 - [ 4 - (N， N—ジメチルァミ ノ） ブトキシ] フヱニル ォクタ デシルカルバメー ト （化合物 3 1 )
Figure imgf000069_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして、 カテコールから 2—ヒ ドロキシフエ二 ル ォクタデシルカルバメー トを得る。
2—ヒ ドロキシフヱニル ォクタデシルカルバメ一 トと水素化ナ トリ ゥムを、 テトラヒ ドロフラン中、 0°Cで反応させ、 さらに、 1一ブロモ 一 4一クロロブタンを加えて反応させることにより、 2— （4一クロ口 ブトキシ） フヱニル ォクタデシルカルバメー トを得る。 2 - (4一クロロブトキシ） フヱニル ォクタデシルカルバメー トと ジメチルァミ ンを、 ァセ 卜ン中、 炭酸力リゥム存在下、 還流温度で反応 を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 32
3 - [4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ブトキシメチル] ベンジル ォクタデシルカルバメー ト （化合物 32)
Figure imgf000070_0001
CH3 実施例 25の 1 ) で得られる 3— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル ォ クタデシルカルバメ一トと水素化ナトリゥムを、 テ トラヒ ドロフラン中. 0°Cで反応させ、 さらに、 1一クロ口一 4一 トシルォキシブタンを加え て反応させることにより、 3— (4—クロロブトキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメー トを得る。
3 - ( 4一クロロブトキシメチル） ベンジル ォクタデシルカルバメ 一トとジメチルァミ ンを、 アセ トン中、 炭酸カリゥム存在下、 還流温度 で反応を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 33
3 - [4 - (N, N—ジメチルァミノ） ブトキシ] フエニル ォクタ デシルカルバメー ト （化合物 33)
Figure imgf000071_0001
実施例 1の 1 ) と同様にしてレゾルシノールから 3—ヒ ドロキシフヱ ニル ォクタデシルカルバメー トを得る。 3—ヒ ドロキシフヱニル ォ ク夕デシルカルバメ一 卜と水素化ナ ト リゥムを、 テ トラヒ ドロフラン中. 0 °Cで反応させ、 さらに、 1—プロモー 4—クロロブタンを加えて反応 させることにより、 3— （4一クロロブトキシ） フエニル ォクタデシ ルカルバメ一 トを得る。
3 - ( 4—クロロブトキシ） フエニル ォクタデシルカルバメートと ジメチルァミ ンを、 ァセ 卜ン中、 炭酸力リゥム存在下、 還流温度で反応 を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 3 4
2 - (ォクタデシルォキシメチル） ベンジル 3— ( N， N _ジメチ ルァミ ノ） プロピル力ルバメート （化合物 3 4 )
Figure imgf000071_0002
1 , 2—ベンゼンジメタノールと水素化ナトリゥムを、 テ トラヒ ドロ フラン中、 0 °Cで反応させ、 さらに、 1 一クロ口才クタデカンを加えて 反応させることにより、 2 _ (ォクタデシルォキシメチル） ベンジルァ ノレコ一ノレを得る。 実施例 1の 2 ) と同様にして、 2 — (ォクタデシルォキシメチル） ベ ンジルアルコールを、 ピリジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ- 得られた残渣を N , N—ジメチル一 1， 3—プロパンジアミ ンと反応させ ることにより、 標題化合物を得る。
実施例 3 5
2 - (ォクタデシルォキシ） フエニル 3— ( N， N—ジメチルアミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 3 5 )
Figure imgf000072_0001
カテコールと水素化ナトリゥムを、 テトラヒ ドロフラン中、 0 °Cで反 応させ、 さらに、 1 一クロ口才クタデカンを加えて反応させることによ り、 2— （ォクタデシルォキシ） フヱノールを得る。
実施例 2 9と同様にして、 2— (ォクタデシルォキシ） フエノールと トリフォスゲンを、 ジイソプロピルェチルァミ ン存在下で反応させ、 さ らに、 N , N—ジメチル一 1 , 3—プロパンジアミ ンと反応させることに より、 標題化合物を得る。
実施例 3 6
3— (ォクタデシルォキシメチル） ベンジル 3— （Ν , Ν—ジメチ ルァミ ノ） プロピルカルバメ一ト （化合物 3 6 )
Figure imgf000073_0001
1 , 3—ベンゼンジメタノールと水素化ナ ト リウムを、 テトラヒ ドロ フラ ン中、 0°Cで反応させ、 さらに、 1—クロロォクタデカンを加えて 反応させることにより、 3— (ォクタデシルォキシメチル） ベンジルァ ルコールを得る。
実施例 1の 2) と同様にして、 3— (ォクタデシルォキシメチル） ベ ンジルアルコールを、 ピリジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ- 得られた残渣を N, N—ジメチルー 1, 3—プロパンジァミ ンと反応させ ることにより、 標題化合物を得る。
実施例 37
3— （ォクタデシルォキシ） フヱニル 3— (N， N—ジメチルアミ ノ） プロピル力ルバメー ト （化合物 37)
Figure imgf000073_0002
レゾルシノールと水素化ナ 卜リゥムを、 テ トラヒ ドロフラン中、 o°c で反応させ、 さらに、 1—クロ口才クタデカンを加えて反応させること により、 3— (ォクタデシルォキシ） フヱノールを得る。
実施例 29と同様にして、 3— (ォクタデシルォキン） フエノールと、 ト リフォスゲン、 N, N—ジメチルー 1， 3 _プロパンジアミ ンとの反応 を行うことにより、 標題化合物を得る。
実施例 38
1— [4— (N， N—ジメチルァミ ノ） ブトキシメチル] — 2— (ォ クタデシルォキシメチル） ベンゼン （化合物 38)
Figure imgf000074_0001
1, 2—ベンゼンジメタノ一ルと水素化ナトリウムを、 テトラヒ ドロ フラン中、 0°Cで反応させ、 さらに、 1—クロロォクタデカンを加えて 反応させることにより、 2 _ (ォクタデシルォキシメチル） ベンジルァ ルコールを得る。
2 - (ォクタデシルォキシメチル） ベンジルアルコールと水素化ナト リゥムを、 テ トラヒ ドロフラン中、 0 °Cで反応させ、 さらに、 1一クロ 口一 4 _ トシルォキシブタンを加えて反応させることにより、 1— (4 一クロロブトキシメチル） 一 2— （ォクタデシルォキシメチル） ベンゼ ンを得る。
1— (4—クロロブトキシメチル） 一 2— (ォクタデシルォキシメチ ル） ベンゼンとジメチルァミ ンを、 アセトン中、 炭酸カリゥム存在下、 還流温度で反応を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 39
1— [4 - (N， N—ジメチルァミノ） ブトキシ] 一 2—才クタデシ ルォキシベンゼン （化合物 39)
Figure imgf000075_0001
力テコールと水素化ナ トリウムを、 テ トラヒ ドロブラン中、 0 °Cで反 応させ、 さらに、 1一クロ口才クタデカンを加えて反応させることによ り、 2—ォクタデシルォキシフヱノールを得る。
2—ォクタデシルォキシフエノールと水素化ナ トリウムを、 テトラヒ ドロフラン中、 0°Cで反応させ、 さらに、 1—ブロモ一 4—クロロブ夕 ンを加えて反応させることにより、 1 _ (4—クロロブトキシ） 一 2— ォクタデシルォキシベンゼンを得る。
1— (4一クロロブトキシ） 一 2—ォク夕デシルォキシベンゼンとジ メチルァミ ンを用い、 アセ トン中、 炭酸力リゥム存在下、 還流温度で反 応を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 40
1— [4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ブトキシメチル] — 3— (ォ クタデシルォキシメチル） ベンゼン （化合物 40)
Figure imgf000075_0002
, 3—ベンゼンジメタノールと水素化ナ トリウムを、 テトラヒ ドロ フラン中、 o°cで反応させ、 さらに、 1—クロ口才クタデカンを加えて 反応させることにより、 3 _ (ォク夕デシルォキシメチル） ベンジルァ ルコールを得る。
3— （ォクタデシルォキシメチル） ベンジルアルコールと水素化ナ ト リウムを、 テ トラヒ ドロフラン中、 0 °Cで反応させ、 さらに、 1ーブロ モー 4一クロロブタンを加えて反応させることにより、 1一 （4一クロ ロブトキシメチル） _ 3— (ォクタデシルォキシメチル） ベンゼンを得 る o
1 - (4—クロロブトキシメチル） 一 3— （ォクタデシルォキシメチ ル） ベンゼンとジメチルアミ ンを用い、 アセトン中、 炭酸力リゥム存在 下、 還流温度で反応を行うことにより標題化合物を得る。
実施例 41
1— [4— (N, N—ジメチルァミノ） ブトキシ] — 3—才クタデシ ルォキシベンゼン （化合物 4 1)
Figure imgf000076_0001
レゾルシノールと水素化ナトリゥムを、 テトラヒ ドロフラン中、 o°c で反応させ、 さらに、 1—クロ口才クタデカンを加えて反応させること により、 3—才クタデシルォキシフヱノールを得る。
3—ォクタデシルォキシフヱノールと水素化ナトリウムを、 テトラヒ ドロフラン中、 0°Cで反応させ、 さらに、 1—プロモー 4—クロロブタ ンを加えて反応させることにより、 1一 （4一クロロブトキシ） 一 3— ォクタデシルォキシベンゼンを得る。
1一 （4一クロロブトキシ） 一 3—ォクタデシルォキシベンゼンとジ メチルァミ ンを用い、 アセ ト ン中、 炭酸カリゥム存在下、 還流温度で反 応を行うことにより標題化合物を得る。
以上に開示した化合物の養毛効果は、 例えば下記の発毛試験により確 発 ¾1¾験
1 ) 試験方法
発毛試験は、 毛周期の休止期にある C 3 HZH e NC r jマウスを用 い、 小川らの方法 （ノーマル アンド アブノーマル ェビダーマル ディ ファ レンシエーシ 3 ン ormal and Abnormal Epidermal Dif ferentiati on, M. Seiji および I. A. Bernstein 編集、 1 59〜 1 70頁、 1 9 82年、 東大出版） により行った。
すなわち、 マウスを 1群 10匹とし、 バリ力ンおよびシェーバーでマ ウスの背部を 3 X 4 c m剃毛し、 エタノール （対照） および各被験化合 物のエタノール溶液を 1曰 1回、 0. l m】ずつ塗布した。 各被験化合 物の発毛効果は、 マウス背部の発毛部分の面積を測定し、 剃毛部分の面 積に対する発毛部分の面積比を毛再生面積率 （％) として評価した。
果
各被験化合物の濃度 0.2 (重量 容量） ％による毛再生面積率を表 1に示す。 表 1 毛再生面積率
化学式 塗布開始後日数 毛再生面積率 （ ） エタノール (対照） 43 0
化合物 1 24 100
化合物 2 24 100
化合物 11 23 80
化合物 12 23 37
化合物 25 30 98
化合物 26 23 100
化合物 27 23 100
化合物 29 30 67
化合物 30 37 42 以下、 本発明に従う非限定的な養毛剤の配合例を示す 配合例 1 育毛トニック
化合物 25 0.5重量％ ジオクタン酸ピリ ドキシン 0.1 パントテニルェチルエーテル 0.2 ヒノキチオール 0.05 ポリオキシエチレン （12) ポリオキシプロピレン （6)
デシルテトラデシル 1.0
1—メント一ル 0.1 殺菌剤 適量
1, 3ーブチレングリコール 3.0 エタノール 70.0 精製水 残余 ぐ調製方法 > 常温でェタノール可溶成分をェタノールに撹拌しながら加えて溶解し- 水溶性成分は精製水に溶かして、 ェタノール溶液に水溶液を加えて均一 にした後、 濾過した。
配合例 2 発毛促進用液剤
化合物 1 0.2重量％ 塩化カルプロニゥム 1.0
ノ ン トテニルェチルエーテル 0.5
塩酸ジフヱンヒ ドラ ミ ン 0.1
ヒノキチオール 0.1
酢酸 d l— α— トコフヱロール 0.1
サリチル酸 0.2
1—メ ン トール 0.2
グリチルリチン酸 0.1
d 1—ピロリ ドンカルボン酸ナトリウム液 1.0
エタノール 70.0
精製水 残余
ぐ調製方法〉
常温でェタノール可溶成分をェタノールに撹拌しながら加えて溶解し- 水溶性成分は精製水に溶かして、 ェタノール溶液に水溶液を加えて均一 にした後、 濾過した。
配合例 3 OZW型乳液
(A相）
ポリオキシェチレン （60モル） 付加硬化ヒマシ油 2.0重量％ グリセリ ン 10.0 ジプロピレングリ コール 1 0.0
1, 3 -ブチレングリ コール 4.0 化合物 2
ポリエチレングリ コール 1500 5.0 (B相）
ォクタン酸ィソセチル 1 0.0 スクヮラン 5.0 ワセリ ン 2.0 プロピルパラベン 2.0
(C相）
カルボキシビ二ルポリマー 1 %水溶液 30.0 へキサメタリ ン酸ソ一ダ 0.03 イオン交換水 8.35 (D相）
イオン交換水 4.5
(E相）
水酸化力リウム 0. 12 イオン交換水 残余
<調製方法 >
A相および B相をそれぞれ 60°Cで加熱溶解し、 混合してホモミキサ 一処理し、 ゲルを調製した。 このゲルに D相を徐々に添加してホモミキ サ一で分散させた。 次に、 このゲル分散物に、 予め溶解させた C相を添 加し、 さらに予め溶解させた E相を添加してホモミキサーで乳化し、 0 型乳液を得た。 配合例 4 ク リーム
(A相）
N， N—ジメチルー 2—テトラデシルアミ ンォキシ ド 2. 5重量％ 流動パラフィ ン 5.0 セ トステアリルアルコール 5.5 グリセリルモノステアレー ト 3.0 ポリオキシェチレン（20モル） 2—ォクチルドデシルエーテル
3.0 プロピルパラベン 0.3 香料 0.1
(B相）
化合物 11 1.0 グリセリ ン 8.0 ジプロピレングリコール 20.0 ポリエチレングリコール 4000 5.0 へキサメタリ ン酸ソーダ 0.005 イオン交換水 残余
<調製方法 >
A相および B相をそれぞれ加熱溶解して混合し、 ホモミキサ一で乳化 してクリームを得た。
配合例 5 エアゾールスプレー
(原液処方）
95%エタノール 50.0重量％ グリチルリチン酸 0.1 化合物 26 0.5 センブリエキス 0.1 ラウ リル硫酸ナ ト リウム 0.1 硬化ヒマシ油エチレンォキシ ド （40モル） 付加物 0.5 乳酸
乳酸ナト リ ウム
香料
イオン交換水 残余
(充填処方）
原液 50.0 液化石油ガス 50.0
〈調製方法〉
原液成分を溶解して原液を調製した。 この原液を缶に充填し、 バルブ 装着後、 ガスを充填してエアゾールスプレーを得た。
配合例 6 シャ ンプー
(1 )ココイルメチルタウリ ンナトリウム 2.0重量％
(2 )ポリオキシレン（8モル）ォレイルアルコールエーテル
2.0
(3 )ラウリ ン酸ジェタノールァミ ド 4.0
(4)エチレングリ コール脂肪酸エステル 1.0
( 5 )グリセリ ン 0.2
(6)メ ン トール 0.1
(7)化合物 27 0.1
(8)エヂト酸 2ナトリウム 0.1 (9)香料 適量
(10)精製水 残余
〈調製方法〉
( 1 0) を 70°Cに加熱し、 これに （1) 〜 （9) の成分を順次添加 し、 撹拌混合して溶解後、 冷却してシャンプーを得た。
配合例 7 リ ンス
( 1 ) ステアリノレトリメチルァンモニゥムクロリ ド 1.5重量％
(2) ジメチルポリシロキサン （20 c s) 3.0
(3) ポリオキシレン（10モル）ォレイルアルコールエーテル
1.0
( 4 ) グリセリ ン 5.0
(5) 化合物 29 0.5
(6) 4—tert—ブチル一 4'ーメ トキシベンゾィルメタン 適量
(7) 紫外線吸収剤 適量
(10) 精製水 残余
〈調製方法〉
(8) に （1) 、 （3) 、 及び （4) を加え、 70°Cに加温して水相 とした。 その他の成分を加熱溶解して 70°Cに加温し、 油相とした。 水 相に油相を加え、 乳化機により撹拌混合後、 冷却してリ ンスを得た。 配合例 8 スカルプトリートメ ント
(原液処方）
(1) 流動パラフィ ン 27.0重量％
(2) ステアリ ン酸 5.0
(3) セタノール 5.0 (4) ソルビタンモノォレエー ト 2.0
( 5 ) ポリオキシエチレンソルビタンモノォレー ト 3.0
(6) 化合物 30 0. 1
(7) 1, 3ブチレングリ コール 5.0
(8) 防腐剤 適量
(9) 精製水 残余
(充填処方）
原液 50.0
液化石油ガス 50.0
〈調製方法〉
成分 （5) 〜 （6) を成分 （1) 〜 （4) に溶解し、 80°Cに加熱し て均一に溶解した後、 30°Cに冷却した。 これを、 30°Cにした成分 （7 ) 〜 （9) の混合液に添加し、 撹拌混合して原液を調製した。 この原液 を噴射剤とともに缶に充填し、 スカルブトリートメ ントを得た。
産業上の利用可能性
本発明に従えば、 養毛効果、 具体的には優れた発毛促進効果を有する 新規二置換ベンゼン誘導体が提供されるので、 本発明は製薬または美容 術に関連する産業で利用できる。

Claims

請求の範囲
-般式 （ I ) ：
Figure imgf000085_0001
式中、 R1および R2は独立して、 置換されていてもよい 30の炭化 水素基または酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5または 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R3は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコ0 キシカルボニル基、 フヱノキシカルボニル基または置換されていてもよ い力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞれ独立して 0または 1を 示し、 但し、 bが 1である場合、 R2および R3はそれらが結合する窒素 原子と一緒になつて、 酸素および硫黄原子、 ならびに C, -3アルキル基 または水素原子が結合していてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子5 を 3個まで含んでもよい 5または 6員環の置換されていてもよい含窒素 複素環基を形成する原子団であることができ、 pおよび qは共に 0また は 1を示し、 そして R2を有する置換基は、 R1を有する置換基に対して オルト位またはメタ位に存在する、
で表わされる化合物またはその塩。
2. R1が の炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
3. R 2が置換されていてもよいァミノ基で置換された d -30の炭化 水素基である請求項 1記載の化合物。
4. R 2が一般式 — (CH2)n — R4
式中、 R4、 R5はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい C,-5のアルキル基、 あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になつ て、 酸素および硫黄原子、 ならびに d- 3アルキル基または水素原子が 結合していてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んで もよい 5または 6員環の置換されていてもよい複素環基を形成する原子 団であり、 nは 1〜 10の整数を示す、
で表わされる基である請求項 1記載の化合物。
。
5. bが 1であり、 そして R 2および 4 R 3がそれらが結合する窒素原子 と一緒になつて、 一般式 -/
•N X または
式中、 Xは酸素もしくは硫黄原子、 または C,-3アルキル基もしくは 水素原子が結合する窒素原子を示す、
で表わされる基である含窒素複素環基を形成する請求項 1記載の化合物 (
6. R1が C6-22の直鎖または分岐アルキル基であり、 そして R 2が一般式
-(CH2)nN-R4 R5 式中、 R4、 R5および nは上記定義のとおりである、 で表わされる請求項 1記載の化合物。
7 . R 1が C 6 - 2 2の直鎖または分岐アルキル基であり、 R 2が一般式
— (CH 2)n N— R4
I
R5 式中、 R 4、 R 5および nは上記定義のとおりである、 で表わされる基であり、 そして a、 b、 pおよび が、 それぞれ 1であるか、 あるいは aおよび bが 1 であり、 そして pおよび Qが 0である、 請求項 1記載の化合物。
8 . 2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( N , N—ジメチルァミノ） プロピルカルバメ一ト ；
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( N， N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバメート 塩酸塩；
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル
3—モルホリノプロピルカルバメ一ト ；
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル
3—モルホリノプロピル力ルバメー ト 塩酸塩；
3 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル 3— ( N , N— ジメチルァミノ） プロピルカルバメ一ト ；
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル
4—メチルビペラジンカルボキシレー ト ：
2 - [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] ベンジル —メチルピペラジンカルボキシレー ト 塩酸塩； または 2 - (ォクタデシルカルバモイルォキシ） フヱニル 3— (N, N—ジメチルァミ ノ） プロピル力ルバメート
である請求項 1記載の化合物またはその塩。
9. 有効成分としての、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000088_0001
式中、 R1および R2は独立して、 置換されていてもよい C!— 30の炭化 水素基または酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5または 6員環の複素環基を示し、 R3は水素原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 フ ノキシカルボニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞれ独立して 0または 1を示し、 但し、 bが 1である 場合、 R2および R3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 酸素 および硫黄原子、 ならびに C ,-3アルキル基または水素原子が結合して いてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5 または 6員環の置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する原子団 であることができ、 pおよび qは共に 0または 1を示し、 そして R2を 有する置換基は、 R1を有する置換基に対してオルト位またはメタ位に 存在する、
で表わされる化合物またはその塩、 ならびに美容術上または製薬学的に 常用されている賦形剤または希釈剤もしくは助剤を含んでなる化粧用も しくは医薬製剤。
10. 頭皮に局所的に投与される養毛剤に向けられる請求項 9記載の 製剤。
1 1 . 請求項 9記載の製剤の有効量を養毛処置を必要とする被験者の 頭皮に投与することを含んでなる養毛方法。
1 2 . 養毛用製剤を調製するための請求項 1記載の化合物またはその 塩の使用。
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