WO2000050083A1

WO2000050083A1 - Agents facilitant l'absorption enterale

Info

Publication number: WO2000050083A1
Application number: PCT/JP2000/001090
Authority: WO
Inventors: Norifumi Tanida; Takeshi Goto; Satoshi Suzuki
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-25
Publication date: 2000-08-31
Also published as: JP2000247911A; US6620788B1; CA2364780A1; AU2692200A; EP1155701A4; EP1155701A1; TWI232754B

Description

明細書大腸用吸収促進剤技術分野

本発明は、大腸用吸収促進剤に関するものである。

背景技術

これまで、生理活性ペプチドまたはオリゴヌクレオチドは、静脈投与、経鼻投与または直腸内投与用の製剤として開発されてきた。しかしながら、このような投与形態は、その使用上の不便さがあり、できるだけ経口投与の剤型であることが望まれる。

生理活性ポリべプチドゃオリゴヌクレオチドを経口投与の剤型とするには、まず第一にポリぺプチドまたはオリゴヌクレオチドが消化管内で分解を受けないことが必要である。このためにはこれらの生理活性物質の分解活性ができるだけ低い部位をターゲットとすることが肝要である。

一方、大腸は蛋白分解酵素活性が著しく低いことや吸収促進剤の添加により薬物の吸収を大幅に改善できることから、新しい薬物投与部位としての認識が高まつてきている。ところが従来の経口製剤においては、通常大腸に到達する前に崩壊 ·溶出するために、経口投与された生理活性ポリべプチドまたはオリゴヌクレォチドは小腸内の加水分解酵素により容易に分解を受けてしまい、適切とはいえない。そこで、現在までに様々な角度から大腸デリバリー技術の開発が試みられてきている。

例えば、 pH5.5以上でのみ溶解するポリマーと不溶性のポリマーを組み合わせることによって大腸を放出ターゲットとした経口製剤（欧州特許 49590号公報）や、 pH7.0以上で溶解する陰イオン性ポリマー（商品名：オイドラギット S、レーム社製）を適当量コ一ティングした固形経口投与形態（国際出願公開 WO83/0 0435号公報）、 pH7.0以上で溶解する陰イオン性コポリマー（商品名：オイドラギット S、レーム社製）及び水難溶性のメタアクリル酸エステルコポリマー（商品名：オイドラギット R S、レーム社製）の適当な組成比でコーティングした経口製剤（欧州特許第 225189号公報）、あるいは腸溶性コーティングポリマーをコ一ティングした浸透圧ポンプ製剤、 ρΗ7·0以上で溶解する内部層の上に中間層としてゲル化ポリマー層、更にその上に ρΗ5.5以上で溶解する胃耐性外部層をコーティングした大腸到達性経口医薬製剤（特公平 4-501411号公報）等が知られている。また、医薬添加剤用のコーティングポリマーを用いた大腸デリバリー技術がいくつか報告されている（国際出願公開 WO90/13286号公報、特開平 9-87169 号公報、国際公開番号 W095/28963号公報）。

本発明の発明者らも、大腸に対する特異性が高い下部消化管放出性の経口医薬製剤を提案してきた（国際出願公開 WO94/10983号公報、特開平 10-152431号公報）。これは、圧縮成型した錠剤あるいは顆粒、粉末または液剤を封入したカブセルを核とし、陽イオン性コポリマーからなる内層、陰イオン性コポリマーからなる外層を被覆した二重被覆構造からなることを特徴とする製剤である。この製剤は、大腸に対する特異性が極めて優れたものであり、大腸を標的とした薬物の放出をより確実により速やかに行うことを可能とした。

これらの大腸デリバリー技術の開発は、大腸にぺプチド薬物またはオリゴヌクレオチド薬物を未変化の状態で送達することを可能とし、大腸をべプチド薬物またはオリゴヌクレオチドの新しい吸収部位として利用することを可能にはしてきたものの、ペプチドのような高分子の薬物の場合、必ずしも満足な吸収効率は得られていない。これは、大腸部は細胞間隙が密であることから、親水性の高い高分子のぺプチド薬物の吸収が通常困難であることが原因として考えられる。

そこで、大腸粘膜からの吸収を良好にするための工夫も試みられている。その一つに経鼻、経膣、直腸投与用または経口製剤などにおいて、経粘膜吸収を促進することを目的として広く用いられている吸収促進剤を用いる方法がある。吸収促進剤としては、主に、界面活性作用を持つ胆汁酸塩類（特開昭 59-130820号公報）、イオン性あるいは非イオン性界面活性剤（特開平 4-247034号公報）、またキレート剤、中鎖脂肪酸塩（US4476116号公報）、グリチルリチン酸アル力リ金属塩（特開平 2-42027号公報）、ァザシクロアルカン誘導体（特公平 6-43390号公報）等が報告されている。

しかしながら、これまで開発された経粘膜用吸収促進剤の大腸用としての利用は、経鼻や他の経粘膜での利用と比較すると、依然として十分になされていないのが現状である。その理由としては、まず従来の吸収促進剤は、溶液状態で投与した場合、比較的吸収が速いものが多く、効果の持続性が不十分であることが挙げられる。また、吸収促進作用の持続性が仮に強い場合でも、水溶液の状態のままでは、注腸の様な方法でしか投与ができず簡便性の点で劣る。一方、粉末状態のものを大腸崩壊性の経口製剤に適用した場合は、大腸内環境の水分量が不足しているため薬物や吸収促進剤の溶解が十分ではない。これらが、他の経粘膜の吸収促進剤を経大腸用には容易に転用できない理由となっている。

このように大腸は、生理活性ポリべプチドゃオリゴヌクレオチドの消化管の好適な吸収部位として注目されているものの、十分に満足のいく製剤技術が開発されるに至ってはいない。

従って本発明の課題は、上記の問題点を解決する高い吸収促進効果を有する大腸用吸収促進剤、特に大腸崩壊性の経口製剤に適した大腸用吸収促進剤を提供することにある。

発明の開示

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を進める中で、吸収促進剤に親水性媒体を配合することにより、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、ラット大腸からの薬物の吸収を評価するラット in situ ループ実験において、既存の吸収促進剤をスクリーニングにかけたところ、ァザシクロアルカン誘導体、中鎖脂肪酸類または胆汁酸類などの吸収促進剤が、それ単独では全く吸収促進効果の認められないポリエチレングリコールまたはグリセリンなどの親水性媒体を配合することにより、吸収促進効果が増強されるとの知見に基づいている。さらに本発明は、親水性媒体が水に難溶性の吸収促進剤を溶解した状態で製剤化ができ、また大腸管腔内に水分を強く引き込むことができるので、製剤から水溶性のぺプチド系の薬物が速やかに溶出するという知見にも基づいている。

即ち、本発明は、親水性媒体および吸収促進剤を含有する、大腸用吸収促進剤に関する。また本発明は、親水性媒体が、平均分子量 190〜630の範囲であるポリェチレングリコールまたはグリセリンであることを特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。

本発明はまた、吸収促進剤が、ァザシクロアルカン誘導体、胆汁酸塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。

さらに本発明は、ァザシクロアルカン誘導体が、 1一 [ 2— (デシルチオ）ェチル] ァザシクロペンタン一 2 _オンであることを特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。

また本発明は、胆汁酸塩類が、コール酸ナトリウム、ダリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリウムおよびケノデォキシコール酸ナトリウムからなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。

本発明はまた、中鎖脂肪酸塩類が、力プリン酸、力プリル酸またはカブロン酸のアルカリ金属塩より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。

さらに本発明は、上述の大腸用吸収促進剤を含む経口製剤に関する。

また本発明は、生理活性べプチドまたはオリゴヌクレオチドを有効成分として含有することを特徴とする経口製剤にも関する。

図面の簡単な説明

図 1

調製した吸収促進剤溶液を用いて、各吸収促進剤の効果をラット大腸 in situ ループ試験により評価した場合の、各処方溶液における血漿中（酒石酸プロチリレン） TRH-T濃度推移を示したグラフである。

発明の実施の形態

以下、本発明にかかる大腸用吸収促進剤の実施の態様についてさらに詳細に説明する。

本発明の大腸用吸収促進剤において、親水性媒体としてはポリエチレンダリコール類、グリセリン等が用いられる。利用可能な親水性媒体として、生体内での製剤からの主薬成分の溶解性 ·分散性の低下、疎水性の低下、製剤の粘性等を考慮して好適な物理化学的性質を有するものを適宜選択する。例えば平均分子量として好ましくは 190〜630のもの、特に好ましくは平均分子量 285〜630の範囲のポリエチレンダリコールが用いられる。また凝固点としては 25°C以下のもの、すなわち室温で固形状態でないものが好ましく、特に- 15°C〜25°Cの範囲のものが好ましい。さらに大腸管腔内の水分の利用率、主薬成分の溶解 '分散、油系の吸収促進剤の基剤からの分離等を考慮して、好適な比吸湿度を有するものが選択されるが、比吸湿度 40〜： 100の親水性媒体、特に 40〜70のポリエチレングリコ —ルが好ましい（グリセリンを 100とした場合）。これらの親水性媒体の製剤全体量における配合量としては、大腸管腔内の水分の利用率、製剤中の主薬成分の溶解 ·分散、薬理活性物質の吸収率等を考慮して決定されるが、 30〜93%、好ましくは 50〜90%、より好ましくは 60〜80%の範囲内で使用される。

吸収促進剤としては、ァザシクロアルカン誘導体、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩類が挙げられる。

まずァザシクロアルカン誘導体としては、特公平 6-43390号公報に記載されている化合物が挙げられ、その中でも特に 1一 [ 2— （デシルチオ）ェチル] ァザシクロペンタン一 2 _オン（以下、ピロチォデカン）が好ましい。

中鎖脂肪酸またはその塩類としては、力プリン酸、力プリル酸、カブロン酸等またはそのアルカリ金属塩等が好ましい。

胆汁酸またはその塩類としては、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デォキシコール酸、ケノデォキシコール酸またはその塩類が好ましい。

これらの吸収促進剤の製剤全体量における配合量としては、製剤の水分利用率、薬理活性物質の溶解性や分散性、吸収促進効果等を考慮して決定されるが、 5〜50%、好ましくは 10〜40%、より好ましくは 20〜30%の範 ffl内で使用される。

本発明において、吸収促進剤と親水性媒体との配合比率については、 1： 1〜1 ： 100が好ましい。

また、下記に示す薬理活性物質の配合割合については、薬物の種類を考慮して決定されるが、典型的には 1〜50%の範囲内において使用される。この大腸用吸収促進剤は、薬理活性物質と配合すること.によって、経口製剤として製剤化される。

薬理活性物質は、大腸粘膜から吸収された際に有効な物質であれば特に制限されることはなく、例えば、ソマトスタチン、インシュリン、アンギオテンシン、ガストリン、ペンタガストリン、グルカゴン、カルシトニン、 CGRP (カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、 EGF (上皮細胞増殖因子）、 α -ΑΝΡ ( _α -ヒト心房性ナトリゥム利尿べプチド）、 GM-CSF (顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子）、 G-CSF (顆粒球コロニー形成刺激因子）、 t-PA (組織プラスミノーゲン活性化因子）、 TNF (腫瘍壊死因子）、 TCGF ( T細胞成長因子）、 hCF (ヒト成長ホルモン）、 ACTH (副腎皮質刺激ホルモン）、 M S H (黒色素細胞刺激ホルモン）、 LH (黄体形成ホルモン）、 L H R H (黄体形成ホルモン放出ホルモン）、エンケフアリン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド、ニューロテンシン、インターロイキン類、インターフェロン、 EPO (エリスロポイエチン）、ゥ口キナーゼ、ネオカルチノスタチン、ォキシトシン、甲状腺ホルモン、 T R H (甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、 P T H (上皮小体ホルモン）、デスモプレシン、バソプレシン、血管作用性腸ペプチド、コレシストキニン、ブラジキニン、ィムノグロブリンおよびその消化物または誘導体、各種アレルゲンおよびその消化物または誘導体などのペプチドおよびタンパク質薬物があげられる。

また、ここにおいて利用可能な遺伝子関連医薬としては、 DNA、 RNA及びそれらを修飾した化合物及びそれらをキヤリアと接合または結合した化合物、核酸、オリゴヌクレオチド、ァンチセンスオリゴヌクレオチド、トリプルへリックスフォーミングオリゴヌクレオチド（T F O)、リボザィム、デコイ、プラスミド等があげられる。キャリアとして用いられるものにはカチオン性のポリマー、カチオン性脂質、ウィルスベクター、ファ一ジ等があげられる。具体的には、 T NF- ct、 ICAM-1, COX-2、 IL-1、 IL-6、 HIV (human immunodeficiency viru s)、胆汁酸トランスポーター、小腸の各種トランスポーター等の抑制系の遺伝子医薬、 INF- y、 TNF-ひ、 G-CSF (顆粒球コロニー刺激因子)、 GM-CSF (顆粒球マクロファージコロニ一刺激因子)、グルコーストランスポーター、 LHRH (黄体形成ホルモン放出ホルモン)、カルシトニン等の発現系の遺伝子医薬があげられる。

本発明の大腸用吸収促進剤は、上記の薬理活性物質とともに、適当な賦形剤、湿潤剤、崩壊剤等を配合することによって製剤化することができる。具体的には、薬理活性物質と吸収促進剤組成物とを混合した液剤をカプセルに封入し、 1 層もしくは 2層以上のコーティングを施し、大腸崩壊性製剤として利用することにより、従来の下部消化管適用製剤に見られるような利用率の低下または損失および個体間のばらつきを大幅に改善することが可能になる。

(実施例）

以下に実施例、比較例および試験例を示して、本発明の大腸用吸収促進剤についてさらに詳細かつ具体的に説明するが、本発明は以下の例によってなんら限定されるものではない。

実施例：！〜 1 2、比較例：！〜 4

TRH-T (酒石酸プロチレリン）を主薬として用い、ピロチォデカン、カプリン酸ナトリウム、ダリチノレリチン酸ジカリウム、デォキシコール酸ナトリウムを吸収促進剤として配合した水溶液または平均分子量 190〜630の範囲からなるポリエチレンダリコールまたはグリセリン溶液を以下の表 1に従って調製した。

処方番号 TRH-T吸収促進親水性媒体コン卜ローレ 20mg/ml 未添加水比較例 1 20 mg/ ml 1%ビロチォデカ ¾ 10%シクロデキストリン水比較例 2 20mg/ml 1%力プリン酸ナ卜リウム水比絞例 3 20mg/ml 1；¾力プリサナトリウム、水

1 グリチルリチン藪ジカリゥ厶

比較例 4 20mg/ml 未添加 C

実 1 20mg/ml 1 %デ才キシコ一レ蒙ナ卜リウ厶 C

実6例 2 20mg/ml 1 κピロチォデカン C

案 tt« 20mg/ ml 1 Xデ才キシコール Κナトリウムグリセリン実維例 4 20mg/ml 1 κピロチォデカングリセリン実例 5 20>rig/ml 1 コール雕ナ卜リウムグリセリン実施例 6 20mg/ml 1 ¾グリココール Κナトリウムグリセリン案 II例 7 20mg/mi t ¾タウロコール讓ナトリウムグリセリン実 K例 8 20mg/ml 1 κケノデ才キシコールサナトリウムグリセリン実 Ife例 9 20mg/ml 1 κ力プリン讀ナ卜リウムグリセリン実 tfe例 10 20mg/ml 1 X力プリル雕ナ卜リウ厶グリセリン mntmt 1 20mg/ml 1 κカブロン »ナトリウムグリセリン実例 1 2 20mg/mf 1 ¾コール康ナ卜リウム C

案6例 1 3 20mg/ml 1 Xグリココーレ難ナトリウム C mfe例 14 20mg/ml 1 ¾タウロコール重ナトリウム C

窠細 1 5 20mg/ml 1 κケノデ才キシコール «ナトリウム C

実施例 1 6 20mg/ml 1 κ力プリンサナトリウム C

実旄例 1 7 20mg/ml 1 X力プリルサナトリウム C

実 tfe例 1 8 20mg/ml 1 %カブロン 16ナトリウム C

実t例 1 9 20mg/ ml 1 ピロチォデカン， C

1 %デ才キシコール難ナトリウム

窠 tfi例 20 20mg/ml 1 %ピロチォデカン A

実例 21 20mg/ml 1 κピロチォデカン B

実旄例 22 20mg/ml 1 ¾ピロチォデカン

※ A；ポリエチレングリコール（平均分子量 190〜210)、 B ;ポリエチレングリコール（平均分子量 285〜315)、 C ；ポリエチレングリコール（平均分子量 38 0〜420)、 D ；ポリエチレンダリコール（平均分子量 570〜630) 調製したコント口ール、比較例 1〜 4及び実施例 1〜 2.のそれぞれの吸収促進剤溶液を用いて、各吸収促進剤の効果をラット大腸 in situ ループ試験により評価した。試験は以下の手順で行った。

1. 1週間の馴化期間後、 24時間絶食したラットを体重により群分けする。

2. 20%ウレタンを 5ml/kg腹腔内投与し麻酔する。

3. 頸部の皮を切開し、経静脈を露出させる。

4. 開腹し、大腸を盲腸接合部から約 5cmの部分で結紮する。

5. 大腸上部より薬液を投与し、投与部位も結紮する。

6. 投与前及び投与後 15分、 30分、 1、 3及び 6時間後に頸静脈より血液を 500 / l 採取し、これに対し 25 のインヒビタ一溶液を添加する。

7. 4°C、 3000rpm X 12niin遠心分離し、血漿を回収する。

8. 血漿中の TRHをラジオィムノアツセィ法（RIA法）により定量する。

結果は図 1に示したとおりである。各吸収促進剤による TRHの吸促効果を比較したところ、デォキシコール酸ナトリゥム +Cまたはピロチォデカン +Cの液剤系の処方が最も強い吸収促進効果を示した（生物学的利用率は各々 52%,47 %)。次いで、力プリン酸ナトリウムとグリチルリチン酸ジカリウムの併用、力プリン酸ナトリウム単独の順であった（生物学的利用率は各々 36%, 20%) しかしながら、ピロチォデカン単独（2%) ではコントロール（13%) よりも吸収は低い結果となった。

以上の結果より、ピロチォデカンゃデォキシコール酸ナトリウムを平均分子量 190〜630の範囲からなるポリエチレンダリコールのような親水性媒体に溶解することにより著しく高い吸収促進効果を示すことが明らかとなつた。

産業上の利用可能性

本発明の大腸吸収促進剤により、経大腸投与された生理活性べプチドゃオリゴヌクレオチドの吸収効率を飛躍的に向上させることが可能となる。従って、例えば、本発明の大腸吸収促進剤を薬理活性物質と配合し、経口製剤として製剤化することにより大腸崩壊性の経口製剤を得ることができ、本発明は製薬産業において広範な用途を有するものである。

Claims

請求の範囲

1 . 親水性媒体および吸収促進剤を含有する、大腸用吸収促進剤。

2. 親水性媒体が、平均分子量 190〜630の範囲であるポリエチレングリコールまたはダリセリンであることを特徴とする、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

3. 吸収促進剤が、ァザシクロアルカン誘導体、胆汁酸塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

4. ァザシクロアルカン誘導体が、 1一 [ 2— （デシルチオ）ェチル] ァザシクロペンタン一 2—オンであることを特徴とする、請求項 3に記載の大腸用吸収促進剤。

5. 胆汁酸塩類が、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリゥムおよびケノデォキシコール酸ナトリゥムからなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 3に記載の大腸用吸収促進剤。

6. 中鎖脂肪酸塩類が、力プリン酸、力プリル酸またはカプロン酸のアルカリ金属塩より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 3に記載の大腸用吸収促進剤。

7. 請求項 1〜6のいずれかに記載の大腸用吸収促進剤を含む経口製剤。

8. 生理活性べプチドおよび Zまたはオリゴヌクレオチドを有効成分として含有することを特徴とする、請求項 7に記載の経口製剤。

補正書の請求の範囲

[2000年 6月 23日（23. 06. 00) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 ₃ 一 8は補正された；新しい請求の範囲 9— 1 3が加えられた；他の請求の範囲は変更なし (2頁)]

1. 親水性媒体および吸収促進剤を含有する、大腸用吸収促進剤。

2. 親水性媒体が、平均分子量 190〜630の範囲であるポリエチレングリコ一ルまたはグリセリンであることを特徴とする、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

3. (補正後）親水性媒体の凝固点が 25°C以下である、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

4. (補正後）親水性媒体の比吸湿度が 40〜100である、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

5. (補正後）親水性媒体の製剤全体量における配合量が 30〜90%である、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

6. (補正後）吸収促進剤が、ァザシクロアルカン誘導体、胆汁酸塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

7. (補正後）ァザシクロアルカン誘導体が、 1一 [2— （デシルチオ）ェチル] ァザシクロペンタン一 2—オンであることを特徴とする、請求項 6に記載の大腸用吸収促進剤。

8. (補正後）胆汁酸塩類が、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリゥムおよびケノデォキシコール酸ナトリゥムからなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 6に記載の大腸用吸収促進剤。

9. (追加）中鎖脂肪酸塩類が、力プリル酸またはカブロン酸のアルカリ金属塩からなる群より選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 6に記載の大腸用吸収促進剤。

10. (追加）吸収促進剤の製剤全体量における配合量が 5〜50%である、請求項 1 に記載の大腸用吸収促進剤。

1 1. (追加）吸収促進剤と親水性媒体との配合比率が 1:1〜1:100である、請求項 1に記載の大腸用吸収促進剤。

-11- 捕正された用紙（条約第 19条）

1 2. (追加）請求項 1〜： 11のいずれかに記載の大腸用吸収促進剤を含む経口製剤。

13. (追加）生理活性ペプチドおよび Zまたはオリゴヌクレオチドを有効成分として含有することを特徴とする、請求項 12に記載の経口製剤。

12

捕正された用紙（条約第 19条）