WO2000042997A1

WO2000042997A1 - Compositions medicinales retardees dans la decoloration de composes hydroxyle phenoliques

Info

Publication number: WO2000042997A1
Application number: PCT/JP2000/000154
Authority: WO
Inventors: Hidekazu Shodai; Noboru Nagafuji; Shuichi Matsuda
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2000-07-27
Also published as: KR20010101631A; AU2004300A; US6632452B1; CN1343119A; EP1151750A4; EP1151750A1; CA2360066A1

Description

明細書フニノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物技術分野

本発明は、フエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物、詳しくは、フエノール性水酸基を有する抗炎症剤または抗酸化剤の着色変化が抑制された医薬組成物に関する。背景技術

本発明に用いるフヱノール性水酸基を有する化合物としては、式（ I ) ：

(式中、 R¹および R²は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルキルォキシであり； R³は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルォキシ、ァリールアルキルォキシ、ヘテロァリールアルキルォキシ、低級アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、置換または非置換力ルバモイル、または式： — （CH₂) n-Q (式中、 Qは、ヒドロキシ、置換または非置換ァミノ、ァリール、ヘテロァリール、カルボキシまたは低級アルキルォキシカルボニル； n は 0〜 3の整数）で示される基である。）

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物（以下、化合物（ I ) と称することもある。）が、特開平 6— 2 1 1 8 1 9に記載されており、抗炎症剤として有用であることが知られている。

化合物（ I ) は、抗炎症剤の中でも、非ステロイド型抗炎症剤として知られるものであるが、特にシクロォキシゲナ一ゼ I Iの選択的な阻害剤であるため、シクロォキシゲナ一ゼ Iの阻害による副作用などがなく、非常に有用である。

化合物（ I ) は、難溶性薬物であることから、吸収性や溶出性を高めるため水溶性高分子化合物や HLB値の高い界面活性剤を添加して湿式造粒し、原薬の表面を親水性に改質して製剤化することが前提となる。しかし、化合物（ I ) は湿式造粒工程における湿製物あるいは乾燥工程における乾燥顆粒等の高湿度下での造粒物や、加温'加湿下で保存された製剤は着色することが確認された。

一般的には、製剤の着色変化を隠蔽する方法として、着色剤を添加する方法や錠剤のコ一ティングあるいは原薬粒子のマスキング等の物理的な手法が採用されているが、いずれも煩雑な製法であり、製造コストも増大していた。

また、各薬剤に特徴的な着色変化を抑制する方法としては、ゥラシル誘導体の溶液の着色変化の抑制にホルムアルデヒドスルホキシル酸の金属塩を用いる方法 (特開昭 5 2— 1 0 2 4 1 5 ) や、ァスコルビン酸カルシウムの造粒物の着色変化の抑制に有機固体酸を用いる方法（特開平 3— 4 7 1 2 1 ) が知られているが、フエノール性水酸基を有する化合物を含む医薬組成物の着色変化を抑制する方法については知られていない。発明の開示

本発明の目的は、フエノール性水酸基を有する化合物、詳しくは、フエノール性水酸基を有する抗炎症剤、抗酸化剤さらに詳しくは、化合物（ I ) の着色変化が抑制された医薬組成物を提供することである。図面の簡単な説明

フニノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物の製造工程の例である。発明を実施するための最良の形態 7 P T JP 本発明者らは、フエノール性水酸基を有する化合物、詳しくは、フエノール性水酸基を有する抗炎症剤、抗酸化剤さらに詳しくは、化合物（ I ) の着色変化の原因を鋭意検討した結果、フエノール性水酸基のプロトンが高湿度下に暴露されたときに解離し、共役系のキノィド骨格を形成することが着色の原因であると考え、湿式造粒工程における結合剤溶液中に酸を添加しプロトンの解離を抑制することによって、着色のない極めて安定な製剤が得られることを見い出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

1 ) 酸を含有することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物、

2 ) 酸が有機酸類または鉱酸類である上記 1 ) 記載の医薬組成物、

3 ) 酸がリン酸、クェン酸、コハク酸、および/またはリンゴ酸である上記 1 ) 記載の医薬組成物、

4 ) フエノ一ル性水酸基を有する化合物がフエノール性水酸基を有する抗炎症剤または抗酸化剤である上記 1 ) 記載の医薬組成物、

5 ) フエノール性水酸基を有する化合物が式 I ：

(式中、 R ¹および R ²は、それそれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルキルォキシであり； R ³は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルォキシ、ァリールアルキルォキシ、ヘテロァリールアルキルォキシ、低級アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、置換または非置換力ルバモイル、または式：一（C H ₂ ) n— Q (式中、 Qは、ヒドロキシ、置換または非置換アミノ、ァリール、ヘテロァリール、カルボキシまたは低級アルキルォキシカルボニル； n は 0〜 3の整数）で示される基である。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である上記 1 ) 記載の医薬組成物、

6 ) フヱノ一ル性水酸基を有する化合物が（E)— 2—ェチルー 5—（3, 5—ジー tert— ブチルー 4一ヒドロキシ）ベンジリデンー 1,2—イソチアゾリジン一 1， 1ージォキシドもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である上記 1 ) 記載の医薬組成物、

7 ) 酸がフヱノール性水酸基を有する化合物に対して 0 . 1 ~ 1 0重量％含まれている上記 1 ) ~ 6 ) のいずれかに記載の医薬組成物、

8 ) 上記 1 ) ~ 7 ) のいずれかに記載の固形製剤、

9 ) 上記 1 ) 〜 7 ) のいずれかに記載の錠剤、

を提供する。

また、本発明は、

1 0 ) 酸を添加することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物の製造方法、

1 1 ) 酸を添加することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化の抑制方法、

に関する。

フエノール性水酸基を有する化合物の着色の原因は、フエノール性水酸基の性質に基づくものであると考えられる。すなわち、フエノ一ル性水酸基は、以下のような平衡状態をとることが知られているが、高湿度下では、平衡が右に傾き、ケト型となる。フエノールにおいてエノ一ル型からケト型への変化は、共役系のキノィド骨格の形成することとなり、造粒物や錠剤などの医薬組成物が着色する原因となる。

分析薬の分野では、エノ一ル型からケト型への変化、すなわちキノイド骨格の着色変化を積極的に利用した以下の例が知られている。

ォレセイン（無色）赤色

これはフヱノール性水酸基を有する化合物についておこることであり、化合物

( I ) においては以下の反応式の右側に示すキノィド骨格を形成する。

しかし、医薬組成物としては、着色を避ける必要があり、フエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物を製造する必要がある。

本発明は、製造工程において酸を添加しプロトンの解離を抑制することによつて、上記の平衡を左、すなわちエノ一ル型であるフヱノール骨格に傾け、着色のない極めて安定な医薬組成物を得るものである。

本発明は、酸の種類に関係なく実施することができるが、好ましいのは、有機酸類および鉱酸類である。有機酸類としては、クェン酸、. コハク酸、リンゴ酸などが好ましく、鉱酸としては、リン酸などが好ましい。

医薬組成物に含有せしめる酸の量は、使用する酸によって、あるいは医薬組成物の態様によって異なるが、 0 . 0 1 〜 2 0 % ( W/W ) 、特に 0 . 1 〜 1 0 % ( W/W ) が好ましい。

本発明は、フエノール性水酸基を有する化合物であれば、その種類に関係なく実施することができる。フヱノール性水酸基を有する化合物としては、ヘスペリジン、チロシン、ド一パミン、メチルドーパ、ノルェピネフリン、ェピネフリン、トリメトキノール、フロプロピオン、イソプレナリン、モルヒネ、ヘテロコディン、ナロルフイン、 B F— 389、 C I一 1 0 04、化合物（ 1 ) 、 BHTなどが挙げられる。

フエノール性水酸基を有する化合物として好ましいのは、フエノール性水酸基を有する抗炎症剤または抗酸化剤である。抗炎症剤、抗酸化剤の中には、フエノール性水酸基を有する化合物が多く知られている。抗炎症剤としては、例えば、 B F— 3 8 9、 C I一 1 0 04、化合物（ I ) などが挙げられるが、好ましいのは、化合物（ I ) である。化合物（ I ) において特に好ましいのは、 R ¹及び R ² が tert-ブチルであり、 R ³がェチルである（E)— 2—ェチル—5— (3,5—ジ— tert 一プチルー 4ーヒドロキシ）ベンジリデンー 1,2—ィソチアゾリジンー 1，1一ジォキシドである。抗酸化剤としては、 BHTなどが挙げられる。以下に、各化合物の構造を示す。

以下に、本明細書中における各用語について説明する。

「医薬組成物」とは、練合物、造粒物、乾燥顆粒、調製顆粒、製錠末、固形製剤（錠剤、顆粒剤、コ一ティング剤、散剤、丸剤など）などを意味する。

「低級アルキル」とは、 C i一 C ₈の直鎖または分岐鎖状アルキル基を意味し、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 sec-ペンチル、 tert- ペンチル、 n-へキシル、ネオへキシル、イソへキシル、 sec-へキシル、 tert-へキシル、ヘプチル、ォクチルが例示される。中でも C 一 C ₄の直鎖または分岐鎖状アルキルが好ましい。最も好ましい基は、メチル、ェチルまたは tert-ブチルである。

「低級アルキルォキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1 一 6個のアルキルォキシを意味し、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n- ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、ィソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 sec-ペンチルォキ.シ、 tert-ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ、ネオへキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 sec-へキシルォキシ、 tert-へキシルォキシ等が例示される。中でも C t— C ₄アルキルォキシが好ましい。最も好ましい基はメトキシである。

「シクロアルキル」とは、炭素数 3— 7個のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が例示される。中でも C ₃— C ₅シクロアルキルが好ましい。

「ァリール」とは、非置換もしくは置換フエニル、または非置換もしくは置換ナフチルを意味し、置換基としては、ハロゲン、低級アルキルォキシ、低級アルキル、ニトロ基が挙げられ、これらを 1以上有していてもよい。例えば、フエ二ル、 4一クロ口フエニル、 4ーメトキシフエ二ル、 4一二トロフエニル、 3 , 4 —ジクロ口フエニル、 3， 4ージメトキシフエ二ル、 3， 4ージニトロフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられる。

「ァリールアルキルォキシ」とは、前記低級アルキルォキシ基に前記ァリール基が置換したもので、ベンジルォキシ、 4一クロ口ベンジルォキシ、 4ーメトキシベンジルォキシ、 3， 4—ジクロロベンジルォキシ、 3 , 4—ジメトキシベンジルォキシ、 4一二トロベンジルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 2— （ 4 一クロ口フエニル）ェチルォキシ、 2— ( 4—メトキシフエ二ル）ェチルォキシ、 1 一ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシが例示される。中でもべンジルォキシが好ましい。

「ヘテロァリール」とは、 1 一 4個のへテロ原子を有する置換または非置換の芳香族複素環式基であって、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリルを例示することができる。置換基としては、ハロゲン、ァミノ、ニトロ、ヒドロキシ、力ルポキシなどが挙げられる。本発明にとって好ましいへテロ環式基はピリジル、チアゾリル、ォキサゾリル、イミダゾリルである。最も好ましい基はピリジルである。

「ヘテロァリールアルキルォキシ」とは、前記低級アルキルォキシ基に前記へテロアリール基が置換したもので、 2 —ピリジルメチルォキシ、 3 —ピリジルメチルォキシ、 4 一ピリジルメチルォキシ、 2 —イミダゾリルメチルォキシ、 4— イミダゾリルメチルォキシ、 2 —チアゾリルメチルォキシ、 4 一チアゾリルメチルォキシ等が例示される。

「低級アルキルカルボニル」とは、カルボニルに前記低級アルキルが置換したもので、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロィル、へキザイル、ヘプ夕ノィル、ォクタノィル等が例示される。

「ァリールカルボニル」とは、カルボニルに前記ァリ一ルが置換したもので、ベンゾィル、 4 一クロ口べンゾィル、 4ーメトキシベンゾィル、 4一二トロベンゾィル、 3 , 4—ジクロ口べンゾィル、 3 , 4—ジメトキシベンゾィル、 3 , 4 ージニトロべンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等が例示される。

「置換または非置換力ルバモイル」という用語において、置換基としては、低級アルキル、低級アルキルォキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ァリールアルキル、アルキルォキシアルキル、アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、シクロアルキルォキシ、ァリールアルキルォキシが例示され、これらが 1〜 2個 N 原子上に置換しうる。中でも、低級アルキル、低級アルキルォキシ、ヒドロキシが好ましい。例えば、 N—メチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N—ヒドロキシカルバモイル、 N—メチルー N—ヒドロキシカルバモイル、 N— メトキシカルバモイル、 N—メトキシ一 N—メチルカルハモィル、 N—ェチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N—ェチルー N—ヒドロキシカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N , N—ジプロピル力ルバモイル、 N— プロピル一 N—ヒド口キシカルバモイルが挙げられる。

「低級アルキルォキシカルボニル」とはカルボニルに前記低級アルキルォキシが置換したもので、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等が例示される。

「置換ァミノ」とは、モノ一またはジー置換アミノを意味し、置換基は前記低級アルキル、ァリールアルキルが挙げられる。

「製薬上許容される塩またはそれらの水和物」とは、生物に対して実質的に非毒性である、式（I) で示される化合物（例えば、 R ³が式： — （ C H ₂ ) n— Q (式中、 Qが置換若しくは非置換アミノまたはカルボキシ； nが 0 ~ 3の整数）で示される基の場合）の塩またはその水和物を意味する。典型的な製薬上許容される塩としては、式（I ) で示される化合物と無機または有機の酸または塩基との反応により形成される塩が含まれる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

本発明に使用される化合物（ I ) は、特開平 6— 2 1 1 8 1 9号に記載の方法により製造することができる。製造工程 A P

R³NH₂ (2) 塩基（B)

CI so₂ci CI S0₂NHR°

塩基（A) A

(1) (3) R³ (⁴)

R³NH₂ (2) 製造工程 B

(式中、 R ¹および R²は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルキルォキシ； R³は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルォキシ、ァリールアルキルォキシ、ヘテロァリールアルキルォキシ、低級アルキル力ルポニル、ァリールカルボニル、置換または非置換力ルバモイル、または式：一

(CH₂) n -Q (式中、 Qは、ヒドロキシ、置換または非置換アミノ、ァリール、ヘテロァリ一ル、カルボキシまたは低級アルキルォキシカルボニル； nは 0 ~ 3 の整数）； R ⁴は水素またはヒドロキシ保護基）

R⁴がヒドロキシ保護基を表す場合、該保護基としてメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリメチルシリル、 tert—プチルジメチルシリルが挙げられる。特にメトキシメチルである場合が好ましい。

製造工程 A

まず、 3—クロルスルホニルクロライド（ 1 ) とァミン（2 ) とを反応させてスルホンアミド中間体（ 3 ) を得る。反応は必要に応じて塩基（A) の存在下、溶媒としてエーテル、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェトキシェ夕ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、酢酸メチル等およびこれらの含水溶媒を用いて行う。ァミン（R ³NH₂)は塩酸塩であってもよい。必要に応じて使用する塩基（A) としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩、ピリジン、 4一 N， N—ジメチルァミノピリジン（ D M A P ) 、トリェチルァミン、ジイソプチルェチルァミン、 1，8—ジァザビシクロ [5, 4,0]ゥンデセ一 7—ェン（DB U)、 1， 4—ジァザビシクロ [2，2， 2 ]オクタン（D AB C〇）等の有機塩基類が例示される。アルカリ金属塩を使用する場合、必要に応じて相間移動触媒を添加するのが好ましい。相間移動触媒としては N—ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩などの 4級アンモニゥム塩が好ましい。

スルホンアミド中間体（ 3) より含硫黄複素環化合物（4) への反応は、塩基 (B) の存在下、上記と同様の溶媒中で行うことができるが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の無水系溶媒が望ましい。塩基（B) としては上記の塩基の外、水素化ナトリウム、水素化リチウムを使用することができる。別法として、化合物（ 1 ) から、スルホンアミド中間体（ 3 ) を単離することなく、一挙に含硫黄複素環化合物（4) を得ることも可能である。そのためには、例えば化合物（ 1 ) とァミン（2) との反応を適当な溶媒中、 2当量の塩基の存在下に行う。溶媒および塩基は上記の例から選択されるが、塩基としては水素化ナトリウム、溶媒としてはジメチルホルムアミドを用いることが特に好ましい。製造工程 B

化合物（ 5) と製造工程 Aで得た化合物（4) とのアルド一ル反応は、塩基（C) の存在下、適当な溶媒中で行う。塩基（C) としては n—ブチルリチウム、 sec— ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプ口ピルアミド、リチウムジェチルアミド、リチウムへキサメチルジシラザンなどの有機リチウム塩および水素化ナトリウム、 tert—ブトキシカリゥム等のアル力リ金属塩基が挙げられる。特にリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムへキサメチルジシラザンなどが好ましい。

反応溶媒としてはジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン（T H F) 、ジメトキシェタン、ジエトキシェタンなどのェ一テル系溶媒または n—へキサン、シク口へキサン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。必要に応じて金属リチウムの配位子となる試剤、例えばテトラメチルエチレンジァミン、へキサメチルホスホラミドなどを共存させて行うのが望ましい。

反応温度は一 8 0 °C〜十 5 0 °Cで行うが、低温側で実施する方が好ましい。アルド一ル付加体（ 6 ) を酸の存在下、化合物（ I ) に変換する。酸としては、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸の外、硫酸、塩酸などの無機酸を挙げることができる。さらに塩化チォニル、塩化メタンスルホニル、塩化アルミニウム、ォキシ塩化燐、五塩化燐などの通常の脱水試剤を使用しても良い。反応はベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、クロ口ホルム、ジクロルメタン、ジクロルェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジエトキシェタンなどのェ一テル系溶媒中、加熱下に行うのが望ましい。

以下に本発明に使用される化合物（ I ) の製造例を具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるものではない。

製造工程 A a

N—ェチルー 1， 2—イソチアゾリジン一 1， 1ージォキシド（4 a)

3—クロルプロピルスルホニルクロライド（ l a) (6.1 gr, 3 4.5 mmol)のエーテル溶液（2 5 ml)中にェチルァミン（ 2 a) (7 0 %水溶液、 4.4 gr, 6 8.

3 mmol)を氷冷、撹拌下に滴下し、約 1 5分間で滴下終了後、室温にて 1時間撹袢した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣にベンゼン 1 0 0 ml を添加し減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエーテル 1 5 0 ml を加えて不溶物を濾別し、エーテルを減圧下に留去し、粗製の N—ェチルー 3—クロルプロピルスルホンアミド中間体（ 3 a ) を mp 3 0 — 3 2 の無色結晶として得た。収量 6 .9 6 gr (- 1 0 0 %)。本中間体（ 3 a ) (6 .9 6 gr, 3 4.5 mmol)の T H F溶液（5 0 ml)中に水素化ナトリゥム（6 0 %油性， 1 .5 2 gr, 3 8.0 mmol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、 1 5分間で添加を終了した。次いで、室温で 3 0分間撹拌を続行した。反応液にエーテル（5 0 ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒を減圧下に留去し、目的化合物（ 4 a ) を淡黄色油状物として得た。収量 4.9 3 gr(9 6 %) 。

I R (C H C 1 ₃)cm- ¹： 3 0 1 8 , 2 9 7 6 , 2 8 6 8 , 1 4 5 2 , 1 3 0 6 , 1 2 2 0 , 1 1 7 9 , 1 1 2 9 , 1 0 1 5 .

NMR(C D C 1 ₃)δ : 1 .2 4 (3 H,t,J = 7 .4 H ζ, C Η ₃), 2 .2 8 - 2 .4 2 (2 H,m， C Η ₂)， 3 . 1 0 (2 H,q, J = 7 .4 Η ζ, C Η ₂)' 3 .1 5 ( 2 Η ,t, J = 7 .6 Η ζ, C Η ₂), 3 .2 2 - 3 .2 9 (2 H,m, C Η ₂)

製造工程 Β a

(Ε )- 2—ェチルー 5 — (3， 5 —ジー tert—プチルー 4ーヒドロキシ）ベンジリデン一 1， 2 —イソチアゾリジン一 1 , 1 —ジォキシド（ I 一 1 )

氷溶中、ジイソプロピルアミン（ 1 5 .5 ml, 1 1 0 .6 mmol)に n—ブチルリチゥムの n—へキサン溶液（1 .6 M, 6 9 .5 ml, 1 1 1 mmol)を 2 0分間で撹拌下に滴下し、滴下終了後に更に 1 5分間撹拌する。反応液を一 7 8 °Cに冷却し、 T H F 1 0 0 mlを加え、上記製造工程 Aで得られた N—ェチルー 1，2 —イソチアゾリジン一 1， 1 ージォキシド（ 4 a ) ( 1 5 gr, 1 0 0 .5 mmol), 3 , 5—ジ一 tert -プチルー 4ーメトキシメトキシベンズアルデヒド（ 5 a ) (2 5 g, 9 0 .5 mmol) および H M P A(3 0 ml)の T H F溶液（7 0 ml)を撹拌下に 1 5分間で滴下した後、同温度下で 3 0分間撹拌を続行した。反応液を室温まで昇温させた後、冷 2 N— H C 1( 1 0 0 ml)中に投入し、酢酸ェチル（2 5 0 ml)で 2回抽出し、酢酸ェチル層を希炭酸水素ナトリゥム水溶液（3 0 0 ml)、次いで飽和食塩水（3 0 0 ml) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン—酢酸ェチル（4 : 1 ~ 1 : 1 )で溶出して精製し、アルドール付加体（ 6 a ) を無色固体として得た。収量 2 1 .3 gr(5 5 %)。

この付加体（ 6 a ) (8 .5 gr, 1 9 .9 mmol)のトルェン溶液（ 1 5 0 ml)に p— トルエンスルホン酸水和物（2 .4 9 gr, 1 3 mmol)を添加して 3 0分間加熱還流した後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液（1 5 0 ml)中に投入して酢酸ェチル ( 1 5 0 ml)で 2回抽出し、有機層を水（1 5 0 ml), 次いで飽和食塩水（1 5 0 ml) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3： 1 )で溶出する画分より目的化合物（ I 一 1 ) を得た。収量 2 .5 9 gr(3 6 %)。

mp ： 1 3 5 - 1 3 7 °C

I R (K B r)cm- ^ θ δ ΐ θ , 3 4 4 0 , 2 9 7 0 , 2 8 8 0 , 1 6 4 5 , 1 5 9 7 , 1 4 3 0 , 1 2 9 0 , 1 1 7 3 , 1 1 5 1 , 1 1 3 9 .

NMR (C D C 1 ₃)6 : 1 .2 9 (3 H,t,J = 7 .2 H z, C H ₃), 1 .4 5 ( 1 8 H,s, 2 X B u t ), 3 .0 7 - 3 . 1 9 (4 H,m, C H ₂), 3 .2 8 ( 2 H ,q, J = 7 .2 H z, C H ₂), 5 .5 0 ( 1 H,s,0 H), 7.2 4 - 7 .2 6 (3 H,m, 2 x芳香族— H，C H).

元素分析値（C _{2 C)} H _{3 1} N 0₃ S)

計算値： C，6 5 .7 1 ;H, 8 .5 5 ;N, 3 .8 3 ; S , 8 .7 7

実測値： C，6 5 .6 5 ;H, 8 .4 3 ;N, 3 .8 5 ; S , 8 .7 8

本発明のフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物を製造するには、例えば、次のような方法が挙げられる。

( a ) 流動層造粒装置中でフエノール性水酸基を有する化合物を流動させながら、酸を含む結合剤溶液を噴霧し造粒する。

( b ) 流動層造粒装置中でフエノール性水酸基を有する化合物と酸を混合流動させ、結合剤溶液を噴霧し造粒する。

( c ) 練合装置中でフエノール性水酸基を有する化合物に酸を含む結合剤溶液を加えて練合し造粒する。 ( d ) 練合装置中でフエノール性水酸基を有する化合物と酸を混合しこれに結合剤溶液を加えて練合し造粒する。

上記方法以外にも通常の造粒方法であれば適用することができる。（a)、 ( c ) においては、酸を結合剤溶液に溶解し、（b) 、 (d) においては、酸をフエノ —ル性水酸基を有する化合物と混合する。上記の方法の中では、（ c ) の方法が好ましい。（ c ) の方法を図 1に示す。

医薬組成物に含有せしめる酸の量は、使用する酸によって、あるいは化合物の量によって適宜選択されるが、（a) 、 ( c ) においては、結合剤溶液の pHが 2 ~ 3になるように添加量を調整することによって本発明を実施することができる。なお、結合剤溶液の p Hは、結合剤の種類にも依存する。

本発明の医薬組成物を製造するには、通常固形製剤に用いることができる結合剤であれば、いかなるものでも使用できる。結合剤とは、丸剤や錠剤などの固形製剤を製造する際、薬品の粉末相互間、あるいは腑形剤との間に結合力を与え、適当な硬さ、形状を保っために加えられるものである。特に好ましくは、水溶性結合剤が用いられる。

水溶性結合剤としては、例えば、でんぷん糊、 α化でんぷん、水溶性セル口一ス類、水溶性高分子化合物などが挙げられる。特に好ましくは、水溶性セル口一ス類が用いられる。

水溶性セルロース類としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。

水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリビニルピリドン、デキストリンなどが挙げられる。

これら結合剤は医薬組成物全体に対して、 0. 1 2〜4. 8% (W/W) 、好ましくは 0. 6~ 3. 0 %、さらに好ましくは 1. 2〜 1. 8%の範囲で用いられる。また、本発明の医薬組成物は、所望の粒度に造粒することができ、造粒後は細粒状、顆粒状にされる。また、得られた乾燥細粒または顆粒は、調粒後、滑沢剤などと混合し、製錠末とし、打錠し、錠剤とすることができる。

さらに、医薬組成物は、他の安定化剤や、賦形剤などを含有することもある。以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本実施例に使用した酸は、リン酸、クェン酸である。化合物 I一 1は、（£)ー2—ェチル一5—(3,5—ジー16 ーブチルー 4ーヒドロキシ）ベンジリデン一 1,2—ィソチアゾリジン一 1, 1ージォキシドである。なお、本実施例は上記（ C ) の工程により実施したが、本発明の実施を（ C ) の工程に限定したわけではない。

以下の実施例において、 H P Cはヒドロキシプロピルセルロースを意味し、 S Lはそのグレードを意味する。 L H P Cは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを意味する。 S t M gはステアリン酸マグネシウムを意味する。実施例 1 (各種 p Hの結合剤溶液を用いた処方）

湿式造粒の結合剤溶液である H P C S L水溶液（ 1 2 % ) に、リン酸を添加し p Hを 1.2, 1.5， 2.1, 3.0, 3.7の 5水準に変化させた結合剤溶液あるいはリン酸を添加していない PH6.1の結合剤溶液と、化合物 I一 1を 1 ： 2の重量比で乳鉢練合し、その未乾燥状態の造粒物を得た。実施例 2 (酸処方なし）

化合物 I— 1 ( 50g ) と D-マンニト一ル 164.9gとの混合末を 1 Lの双軸練合機で混合しながら， HPC 3.5gを溶解させた結合剤溶液を一括投入し， 10分間練合した後， 8 meshの篩でほぐし造粒した。得られた造粒物を 50°Cで通気乾燥機により 45分間乾燥し，乾燥物を 30meshのスクリーンをセヅトした粉砕機（昭和化学機械製：パワーミル）で調粒し，調粒顆粒を得た。この調粒顆粒 200gに LHPC l l.Ogと StMg 8.8gを添加混合し，製錠末を得， 8.0mm øの杵を装着した口一夕リ一打錠機（菊水製作所製： RTM-S30K-2S)を用いて 1錠当り 240mg，厚み 4.4mm の錠剤を得た。実施例 3 (リン酸処方）

化合物 1— 1 ( 50g ) と D-マンニトール 163.9gとの混合末を 1Lの双軸練合機で混合しながら， HPC 3.5gとリン酸 l.Ogを溶解させた結合剤溶液を一括投入し， 10分間練合した後， 8 meshの篩でほぐし造粒した。得られた造粒物を 50°C で通気乾燥機により 45分間乾燥し，乾燥物を 30meshのスクリ一ンをセットした粉砕機（昭和化学機械製：パワーミル）で調粒し，調粒顆粒を得た。この調粒顆粒 200gに LHPC l l.Ogと StMg 8.8gを添加混合し，製錠末を得， 8.0mm øの杵を装着した口一タリ一打錠機（菊水製作所製： RTM-S30K-2S ) を用いて 1 錠当り 240mg，厚み 4.4mmの錠剤を得た。実施例 4 (クェン酸処方）

実施例 3のリン酸の代わりにクェン酸を用い、同様に製造した, 実施例 2 ~ 4により製造された錠剤の組成を表 1に示す。

組成

醉な方リン酸方々ェ i^

化合物 I一 1 50.0 mg 50.0 mg 50.0 mg

D -マンニ! ル 164.9 163.9 163.9

ヒドロキシプロピルセルロース 3.5 3.5 3.5

リン酸 -- 1.0

クェン酸 -- 1.0

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 12.0 12.0 12.0

ステアリン P ^マグネシウム _ _ 9^

L 240.0 mg/T 240.0 me/T 240.0 mg^T

試験例 1 _ (結合剤溶液 P Hと原薬の着色変化）実施例 1で得られた造粒物を 6 0 °C加温密栓下で 4日間保存した後、着色変化を比較した。結果を表 2に示す。

表 2

酸添加量 (結合剤溶液 pH)と原薬の着色変化リン酸溏度（％) 0 0.03 0.2 0.3 3.0 6.0

1錠当りの処方量 (mg/Tab) 0 0.1 0.67 1.0 10.0 20.0

結合剤溶液 P_H 6.1 3.7 3.0 2.1 1.5 1.2

着色変化赤変微赤変黄変裼变

試験例 2 (着色変化）

実施例 2〜 4で得られた錠剤を 6 0 °Cガラス瓶密栓下で 2週間保存し、安定性 (着色変化）を調べた。

表 3

安定性 (着色変化）存件酸なし処方リン酸処方クェン酸処方

60°Cガラス瓶密栓 2週間赤変なしなし

産業上の利用可能性

本発明によって得られる医薬組成物は、製造工程での着色変化が認められず、外観品質も良好な経時安定性を示し、フニノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物を製造する上で有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 酸を含有することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物。

2 . 酸が有機酸類または鉱酸類である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

3 . 酸がリン酸、クェン酸、コハク酸、および/またはリンゴ酸である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

4 . フエノ一ル性水酸基を有する化合物がフエノ一ル性水酸基を有する抗炎症剤または抗酸化剤である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

5 . フエノール性水酸基を有する化合物が式 I ：

(式中、 1 ¹ぉょび11 ²は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルキルォキシであり； R ³は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルォキシ、ァリ一ルアルキルォキシ、ヘテロァリールアルキルォキシ、低級アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、置換または非置換力ルバモイル、または式：一（ C H ₂ ) n - Q (式中、 Qは、ヒドロキシ、置換または非置換アミノ、ァリ一ル、ヘテロァリール、カルボキシまたは低級アルキルォキシカルボニル； n は 0〜 3の整数）で示される基である。）

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

6 . フエノ一ル性水酸基を有する化合物が（E)— 2—ェチル—5—（3, 5—ジー tert— ブチル一4—ヒドロキシ）ベンジリデン一 1，2—ィソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシドもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求の範囲第 1 項記載の医薬組成物。

7 . フエノール性水酸基を有する化合物に対して、酸が 0 . 1〜 1 0重量％含まれている請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の医薬組成物。

8 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載の固形製剤。

9 . 請求の範囲第 1〜 Ί項のいずれかに記載の錠剤。

1 0 . 酸を添加することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化が抑制された医薬組成物の製造方法。

1 1 . 酸を添加することを特徴とするフエノール性水酸基を有する化合物の着色変化の抑制方法。