WO2000037467A1 - Derives de la benzonaphtyridine-1,8 - Google Patents

Derives de la benzonaphtyridine-1,8 Download PDF

Info

Publication number
WO2000037467A1
WO2000037467A1 PCT/FR1999/003206 FR9903206W WO0037467A1 WO 2000037467 A1 WO2000037467 A1 WO 2000037467A1 FR 9903206 W FR9903206 W FR 9903206W WO 0037467 A1 WO0037467 A1 WO 0037467A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzo
naphthyridine
oxo
dihydro
atom
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/003206
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-François Desconclois
Guy Picaut
Philippe Girard
Michel Tabart
Sylvie Wentzler
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26234730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2000037467(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9816126A external-priority patent/FR2787452B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to DK99961113T priority Critical patent/DK1140932T3/da
Priority to DE69915688T priority patent/DE69915688T2/de
Priority to AU17837/00A priority patent/AU1783700A/en
Priority to AT99961113T priority patent/ATE261962T1/de
Priority to JP2000589538A priority patent/JP2002533342A/ja
Priority to EP99961113A priority patent/EP1140932B1/fr
Publication of WO2000037467A1 publication Critical patent/WO2000037467A1/fr
Priority to US09/884,127 priority patent/US6548506B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to new benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula:
  • R ⁇ is H, hydroxy or alkyl
  • R2 is H, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, alkyloxy or alkylamino
  • R3 is phenyl or phenylalkyl optionally substituted
  • R4 is H or a fluorine atom.
  • R ⁇ and R-2 identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 8 members, or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 6-membered heterocycle possibly containing another nitrogen atom and may be substituted in position -4 with a phenyl radical, substituted phenyl (by a halogen atom or an alkylthiomethyl radical), benzyl, benzyl substituted by a halogen atom, heterocyclylmethyl in which the heterocyclyl part is saturated or unsaturated and contains 5 or 6 members, phenylamino, or phenylamino in which the phenyl part is optionally substituted by a halogen atom, or R ⁇ and R2 form together with the nitrogen atom to which they are attached a 7 or 8-membered heterocycle possibly containing another nitrogen atom and which can be substituted by one of the substituents of the 6-membered heterocycle listed above,
  • R3 represents an alkyl, fluoroalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, fluorophenyl, difiuorophenyl, alkyloxy or alkylamino, and
  • R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, the alkyl radicals mentioned above being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts, and where appropriate their stereoisomers, exhibit antibacterial activity particularly interesting for the topical route.
  • the halogen substituents can be chosen from chlorine, fluorine, bromine or iodine
  • the heterocyclyl radicals can be chosen in particular from fiiryle, thienyl, pyridyle, pyrimidyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrolidyle.
  • R ⁇ and R2 form together with the nitrogen atom to which they are attached a 6 to 8-membered heterocycle, this can be chosen without limitation from piperidine, piperazine, perhydroazepine, perhydroazocine, perhydrodiazepine, morpholine, thiomorpholine.
  • the products of general formula (I) can be obtained by substitution of an amine
  • Hal is a fluorine, chlorine or bromine atom if R4 is hydrogen, or else Hal and R4 are simultaneously fluorine atoms.
  • the action of the amine of general formula (II) is generally carried out in the presence of an excess of this derivative as an acid acceptor in suitable organic solvents. It is possible to operate with or without solvent, at a temperature between 20 and 150 ° C. When operating in the presence of a solvent, the reaction is advantageously carried out in solvents such as pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile. It is also possible to operate in an aqueous medium.
  • an acid acceptor such as for example an organic nitrogenous base (triethylamine in particular), an alkali carbonate (sodium carbonate for example) or an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
  • benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula (I) can also be obtained from the corresponding ester of general formula:
  • R ⁇ , R2 and R4 are defined as above, R3 is defined as above or represents a protected alkylamino radical and Alk represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, by any known method for obtaining a acid from an ester without touching the rest of the molecule.
  • the preparation of the acid from the ester is generally carried out by saponification in the presence of potassium hydroxide or sodium hydroxide, in aqueous or hydroalcoholic medium, at a temperature between 20 and 100 ° C; it is also possible to operate by acid hydrolysis at temperatures as mentioned above.
  • the protective radical may be any amino protecting group compatible with the molecule. It is particularly advantageous to choose a protective radical which can be eliminated simultaneously with the hydrolysis of the ester. The protection can be carried out by any compatible group and the implementation and elimination of which does not alter the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), or by Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
  • the benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative of general formula (III) can be obtained by applying the methods described in US Patent 4,990,515, EP 431,991 or EP 379,414 or by analogy with these techniques.
  • the benzo [b] naphthyridine-1,8 ester of general formula (V) can be obtained as described in European patent EP 606 382.
  • the separation of the stereoisomeric forms of the amines of general formula (II) is carried out, by any known method compatible with the molecule.
  • the separation is carried out by acylation using an acid or a reactive derivative of a chiral acid, separation of the isomers by high performance liquid chromatography, then deacylation according to the method described by PG Gasseman and coll., J. Am. Chem. Soc, 98 (5), 1275 (1976). It is also possible to carry out the separation of the stereoisomers by high performance liquid chromatography on the chiral phase.
  • the new products according to the present invention as well as their synthesis intermediates can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the products according to the present invention as well as their intermediates of general formula (III) can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a metallic base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine on a product.
  • a metallic base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product.
  • cited above in an appropriate solvent such as alcohol, ether or water or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • the salt formed precipitates after optional concentration of its solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • the new products according to the invention can also be transformed into addition salts with acids.
  • the products of general formula (I) obtained in the form of these salts can be released and transformed into salts of other acids according to the usual methods.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium or with alkaline earth metals (magnesium, calcium)
  • ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanamine) , diethanamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phenethylamine, NN'-dibenzylethylenediamine, diphenylene diamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine leucine, dibenzylamine), as well as addition salts with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (succinates, fiimarates, maleates, methanesulfonates, p.toluene
  • the new benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula (I) according to the present invention and their pharmaceutically acceptable salts have particularly advantageous antibacterial properties. They show remarkable activity in vitro and in vivo on gram-positive organisms and more particularly on germs resistant to quinolones. Given their activity, they are particularly suitable for topical use.
  • Example 1 In vivo, the product of Example 1 was shown to be active at a concentration of 2% in a formulation of cetomacrogol and of benzyl alcohol, in the contamination model of the guinea pig with staphylococcus aureus ATCC 25923. It also shown to be active at 2% in the experimental infection model of the staphylococcus aureus guinea pig AS 5155 strain resistant to methicillin, MLS B and quinolones.
  • the products according to the invention do not exhibit toxicity at the doses used.
  • topical application b.i.d. in the rat of a composition comprising the product of Example 1 at 2, 5 and 10% no toxic effect was observed.
  • topical application b.i.d. rat of a composition comprising the product of Example 1 in an amount of 2% on the nasal mucosa of the rabbit no toxic effect was also observed.
  • R ⁇ and R2 identical or different, represent an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms, or cyclopropyl, or form together with the nitrogen atom to which they are attached a 6-membered heterocycle, optionally containing another atom nitrogen and can be substituted in position -4 by a phenyl radical, phenyl substituted by a halogen atom or by a methylthiomethyl, benzyl, benzyl radical substituted by a halogen atom, heterocyclylmethyl, the part of which heterocyclyl is unsaturated and contains 5 links, phenylamino, the phenyl part of which is optionally substituted by a halogen atom, or R ⁇ and R2 form together with the nitrogen atom to which they are attached A heterocycle with 7 or 8 links
  • R3 represents an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms, cyclopropyl, difiuorophenyl or methylamino, and
  • R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom and their salts; and among these more particularly racide-7-fluoro-8- [4- (4-fluorophenyl) - piperazin-1-yl] - 1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1 , 8] naphthyridine-3-carboxylic acid and its salts.
  • a suspension of 5.0 g of racide-7,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic and of 6.2 g of 4- (4-fluorophenyl) piperazine in 30 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated, with stirring, to a temperature in the region of 90 ° C for approximately 4 hours. After cooling to approximately 20 ° C., 25 cm 3 of water are added to the reaction mixture. The insoluble material is drained and washed twice with 25 cm 3 of water.
  • the residual solid is recrystallized from 70 cm 3 of 2 propanol and 30 cm of methanol.
  • the crystals are drained with 10 cm of 2-propanol each time and dried in an oven at 100 ° C., under 10 kPa. 7.4 g of 7-fluoro-8- [4- (4-fluorophenyl) - are obtained.
  • a suspension of 3.07 g of 8-chloro-7-fluoro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [[b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 7 , 21 g of 4- (4-fluorophenyl) piperazine in 30 cm 3 of pyridine is heated to a temperature in the region of 115 ° C for 84 hours.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (20kPa) at around 60 ° C.
  • the solid obtained is taken up in 50 cm 3 of water and added with 3.5 cm 3 of 10% acetic acid.
  • the suspension is brought to 100 ° C.
  • the (3-methylsulfanylmethyl-phenyl) -piperazine is prepared according to the following method: Heated to 90 ° C, under a stream of nitrogen, for 24 hours a mixture of 2.5 g of l-iodo-3-methylsulfanylmethyl-benzene, 1.3 g of sodium tert-butoxide, 0.35 mg of chloride of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl palladium, 0.79 g of 1,1 '- bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4 g of piperazine and 100 cm 3 of toluene.
  • the reaction medium is cooled to room temperature and filtered through sintered glass.
  • the filtrate is washed with 250 cm 3 of dichloromethane and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 4 cm, height 20 cm) under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) then a mixture of dichloromethane and methanol (85/15 by volume) as eluents and collecting fractions of 100 cm 3 .
  • Fractions 29 to 36 are combined, concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Le-7-fluoro-8 [-4 - (- 4-fluoroanilino) -piperidino] - 1 -methyl-4-oxo- 1, 4-dihydro-benzo [b] [l, 8] naphthyridine-3-carboxylate choline was prepared under the conditions of example 1, but from 1.6 g of 7-fluoro-8 - [- 4- (4-fluoroanilino) -piperidino] - 1-methyl-4-oxo acid -1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-3-carboxylic in 16 cm 3 of methanol and 1.3 cm 3 of a 45% solution of choline hydroxide in methanol.
  • Acid 1 -ethyl-7-fluoro-8 - [- 4 - (- 4-fluorophenyl) -piperazin- 1 -yl] -4-oxo- 1, 4-dihydro-benzo [b] [1, 8] naphthyridine-3-carboxylic was prepared under the conditions of Example 2, but from 1.75 g of 8-chloro-1-ethyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro- acid benzo [b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 3.6 g of 4- (4-fluorophenyl) piperazine in 18 cm 3 of pyridine.
  • the solid obtained is taken up in 10 cm 3 of water and added with 1.9 cm 3 of 10% acetic acid.
  • the suspension is brought to 100 ° C.
  • the concretized product is drained, washed twice with 10 cm 3 of water and twice 10 cm 3 of hot ethanol. After 2 recrystallizations from 25 cm 3 of dimethylformamide each time, 1.7 g of 1-ethyl-7-fluoro-8- [4 - (- 4-fluorophenyl) - piperazin-1-yl] -4 are obtained.
  • Ethyl 4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylate is heated, with stirring, to a temperature in the region of 80 ° C for approximately 1 hour 30 minutes in 15 cm 3 ethanol and 14 cm 3 of 1 N potassium hydroxide, added at the same temperature of 32 cm3 of 5% acetic acid and stirred for 20 minutes.
  • Ethyl 1-encyclopropyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1, 4-dihydrobenzo [b] [1, 8] naphthyridine-3-carboxylate can be prepared as described in patent EP 431 991.
  • 4-furfurylpiperazine hydrochloride was prepared according to the method described by M. Pesson et al., Eur. J. Med. Chim. Ther., 10, 567-570 (1975).
  • Example 14 7-fluoro-8- [4- (4-fluorophenyl) -piperazin- 1 -yl] - 1-methylamino-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo acid [b] - [1, 8] naphthyridine-3 -carboxylic.
  • the solid is taken up in 50 cm of water and 10 cm of 30% aqueous potassium hydroxide. To the precipitate formed is added 20 cm 3 of water and about 10 cm 3 of 10% acetic acid. The suspension is extracted with 3 times 50 cm 3 of trichloromethane. The trichloromethane is concentrated under reduced pressure (20 kPa) and the solid obtained is taken up with 2 times 20 cm 3 of ethanol. After 1 crystallization in 42 cm 3 , then 1 recrystallization in 15 cm 3 of dimethylformamide, 1.33 g of 7-fluoro- 8- [4- (4-fluorophenyl) -piperazin- 1 -yl] - 1 - acid are obtained. methylamino-4-oxo-1, 4-dihydro-benzo [b] [1,8] -naphthyridin-3-carboxylic in the form of a brown solid melting at 304-305 ° C.
  • Ethyl 1 -cyclopropyl-7-fluoro-8- [4 - (- 4-fluoroanilino) -piperidino-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-3-carboxylate is prepared under the following conditions: a suspension of 2.8 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-3- ethyl carboxylate and 6 g of 4- (4-fluoroanilino) piperidine in 80 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated, with stirring, to a temperature in the region of 110 ° C for approximately 10 hours.
  • Acid-8- (cyclohexyl ethyl amino) -7-fluoro- 1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid is prepared from 0 , 5 g of ethyl 8-cyclohexylamino-7-fluoro- 1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo [b] [1, 8] naphthyridine-3-carboxylate, 0.19 cm 3 of iodoethane, 0.096 g of sodium hydride dispersed at 60% in mineral oil and 10 cm 3 of dimethylformamide.
  • Ethyl 8-cyclohexylamino-7-fluoro- 1-methyl-4-oxo- 1, 4-dihydro-benzo [b] [1, 8] naphthyridin-3-carboxylate was prepared under the conditions of 1 example 4, but from 3 g of 7,8-difluoro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-3-carboxylate and 2.2 cm 3 of cyclohexylamine in 30 cm 3 of dimethyl sulfoxide.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which can be used in human or veterinary medicine which contain as active product at least one product of general formula (I) in the pure state (in free form or in the form of salt) or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. These compositions can be used topically.
  • compositions for topical administration can be, for example creams, ointments, gels, lotions, liniments or aerosols, they can also be solid powder compositions. They can be intended in particular for nasal administration.
  • compositions When the compositions are creams, ointments or gels, these compositions may for example be hydrophilic ointments containing for example polyethylene glycols and appropriate amounts of water, hydrophobic ointments containing for example petrolatum, paraffin, liquid paraffin, vegetable oils or animal fats, synthetic glycerides, waxes or liquid polyalkylsiloxanes, they can also be hydrophilic creams containing in particular oil-in-water emulsifying agents such as, for example, sodium or triethanolamine soaps, fatty alcohols, sulphated fatty alcohols, polysorbates in combination optionally with water-in-oil emulsifying agents, or hydrophobic creams containing in particular water-in-oil emulsifying agents such as wool fat, sorbitan esters, monoglycerides, they can also be water-based hydrophilic gels, d alcohol, glycerol or propylene glycol, or hydrophobic gels comprising liquid paraffin
  • the compositions when the compositions are aerosols, for use in the form of liquid aerosols, the compositions can be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water , in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle; for use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, the active principle is finely divided and associated with a diluent or water-soluble solid vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • compositions according to the invention are particularly useful in the prophylactic or curative treatment of cutaneous-mucosal infections of Gram-positive bacterial origin, in particular curative treatment of cutaneous infections with Gram positive bacteria and / or treatment preventive of infections with Gram-resistant multiresistant bacteria.
  • curative treatment of cutaneous infections with Gram positive bacteria and / or treatment preventive of infections with Gram-resistant multiresistant bacteria.
  • infections associated with wounds, grafts or burns in the treatment of infections linked to skin lesions, or in the treatment of impetigos and furunculosis, as well as for the prevention of contamination of the pathways nasal infections by multi-resistant Gram-positive bacteria, and also for decontamination in order to avoid the spread of these germs.
  • the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, the degree of infection and other factors specific to the subject to be treated.
  • the active ingredient is contained at 1 or 2% in the formulation. This formulation is applied 1 to 3 times a day topically, preferably 1 or 2 times a day.
  • a cream dosed with 2% free acid having the following composition, is prepared according to the usual techniques.
  • the products of general formula (I) can also be used as preservatives or disinfectants for organic or mineral materials.
  • the dyes, fats, paper, wood, polymers industry or in the textile industry, the food industry or water treatment are also understood that the compositions containing a product of general formula (I) in the pure state or in the form of association with compatible diluents or adjuvants also come within the scope of the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Nouveau dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle (3 à 8 chaînons), ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 6 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué en position 4 par un radical phényle, phényle substitué par halogène ou par alcoylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phénylamino, ou phénylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 7 à 8 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote et éventuellement substitué comme ci-dessus, R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle (1 à 4 carbone) étant droits ou ramifiés, le cas échéant sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme antimicrobiens.

Description

DERIVES DE LA BENZONAPHTYRIDINE-1,8
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale :
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la demande de brevet EP 431 991 ont été décrits des dérivés de la benzonaphtyridine de structure :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R\ est H, hydroxy ou alcoyle, R2 est H, alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino, R3 est phényle ou phénylalcoyle éventuellement substitué, et R4 est H ou un atome de fluor. Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens.
Il a été trouvé maintenant que les dérivés de benzonaphtyridine de formule générale (I) dans laquelle :
- R\ et R-2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant 3 à 8 chaînons, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 6 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué en position -4 par un radical phényle, phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoylthiométhyle), benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phenylamino, ou phenylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, ou R\ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 7 ou 8 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué par l'un des substituants de l'hétérocycle à 6 chaînons énumérés ci-dessus,
- R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difiuorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs stéréoisomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante pour la voie topique.
Dans la formule générale ci-dessus les substituants halogène peuvent être choisis parmi le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, les radicaux hétérocyclyle peuvent être choisis notamment parmi fiiryle, thiényle, pyridyle, pyrimidyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrolidyle. Par ailleurs, lorsque R\ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 6 à 8 chaînons, celui-ci peut être choisi à titre non limitatif parmi pipéridine, pipérazine, perhydroazépine, perhydroazocine, perhydrodiazépine, morpholine, thiomorpholine.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une aminé
R!-NH-R2 (II)
dans laquelle R\ et R2 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R4 est hydrogène, ou bien Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor.
L'action de l'aminé de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 150°C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou acétonitrile. Il est également possible d'opérer en milieu aqueux.
Il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux.
Selon l'invention, les dérivés de benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R\, R2 et R4 sont définis comme précédemment, R3 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu aqueux ou hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 100°C ; il est également possible d'opérer par hydrolyse acide à des températures telles que citées ci-avant.
Lorsque R3 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. Il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-l,8 de formule générale (III) peut être obtenu par application des méthodes décrites dans le brevet US 4 990 515, EP 431 991 ou EP 379 414 ou par analogie avec ces techniques.
Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-l,8 de formule générale (IV) peut être obtenu par action de l'aminé de formule générale (II) sur l'ester correspondant de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R3, R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite pour la réaction de l'aminé de formule générale (II) avec le dérivé de benzonaphtyridine de formule générale (III). Il est entendu que dans l'alternative oùl'on opère en milieu aqueux il est possible d'obtenir directement le produit de formule générale (I) sans isoler intermédiairement le dérivé de formule générale (IV).
L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale (V) peut être obtenu comme décrit dans le brevet européen EP 606 382. Selon l'invention, le cas échéant lorsque des formes stéréoisomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I) existent et lorsque l'on veut obtenir ces stéréoisomères, la séparation des formes stéréoisomères des aminés de formule générale (II) est effectuée, par toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation selon la méthode décrite par P. G. Gasseman et coll., J. Am. Chem. Soc, 98 (5), 1275 (1976). Il est également possible d'effectuer la séparation des stéréoisomères par chromatographie liquide hautes performances sur phase chirale.
Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (III) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé sur un produit cité ci-dessus dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthano lamine, diéthano lamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyl-amine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclo- hexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylène- diamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fiimarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates).
Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et plus particulièrement sur les germes résistants aux quinolones. Compte tenu de leur activité, ils sont tout particulièrement indiqués pour l'usage par voie topique.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 μg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,12 et 4 μg/cm3 sur staphylococcus aureus N79 résistant aux quinolones.
In vivo, le produit de l'exemple 1 s'est montré actif à une concentration de 2 % dans une formulation de cetomacrogol et d'alcool benzylique, dans le modèle de contamination du cobaye à staphylococcus aureus ATCC 25923. Il s'est également montré actif à 2 % sur le modèle d'infection expérimentale du cobaye à staphylococcus aureus AS 5155 souche résistante à la méticilline, au MLSB et aux quinolones.
Enfin les produits selon l'invention ne présentent pas de toxicité aux doses utilisées. Après 2 semaines d'application topique b.i.d. chez le rat d'une composition comprenant le produit de l'exemple 1 à raison de 2, 5 et 10 %, aucun effet toxique n'a été observé. De même, après 2 semaines d'application topique b.i.d. rat d'une composition comprenant le produit de l'exemple 1 à raison de 2 %, sur la muqueuse nasale du lapin aucun effet toxique n'a été non plus observé.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels :
- R\ et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou cyclopropyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 6 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué en position -4 par un radical phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est insaturée et contient 5 chaînons, phenylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, ou R\ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés Un heterocycle à 7 ou 8 chaînons,
- R3 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, cyclopropyle, difiuorophényle ou méthylamino, et
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ainsi que leurs sels ; et parmi ces produits plus particulièrement racide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)- pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique et ses sels.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1
Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b] [ 1 ,8 ]naphtyridine-3 -carboxylique :
Une suspension de 5,0 g de racide-7,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 6,2 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 90°C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20°C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 2 fois avec 25 cm3 d'eau.Après 1 recristallisation dans 150 cm3 de diméthylformamide, on obtient 7,6 g d' acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-l-méthyl-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxy-lique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-9°C.
7-Fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline :
A une suspension de 7,6 g d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-l- méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique dans 75 cm3 de méthanol sont ajoutés 7,6 cm3 d'une solution d'hydroxyde de choline à 45% dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité environ 2 heures vers 25°C. La solution est filtrée, si nécessaire, pour élmώier un léger insoluble et concentrée vers 50°C à l' évaporateur rotatif sous environ 20 kPa. Le solide résiduel est recristallisé dans 70 cm3 de 2 propanol et 30 cm de méthanol. Les cristaux sont essorés avec 10 cm de 2- propanol à chaque fois et séchés à l'étuve à 100°C, sous 10 kPa On obtient 7,4 g de 7- fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 285-90°C.
L'acide 7,8-difluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylique a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 431 991.
Exemple 2
Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 3,07 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 7,21 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3 de pyridine est chauffée à une température voisine de 115°C pendant 84 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 60°C. Le solide obtenu est repris par 50 cm3 d'eau et additionné de 3,5 cm3 d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100°C. Le produit concrétisé est essoré, lavé par 3 fois avec 30 cm3 d'eau et 3 fois 30 cm3 d'éthanol chaud. Après 2 recristallisations dans 65 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 2,82 g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-l-méthyl-4-oxo- l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-319°C.
L'acide 8-chloro-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylique a été préparé dans les conditions décrites dans le brevet EP 431991.
Exemple 3
Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 10,5 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-l-méthyl-
4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 d'acide acétique et 100 cm3 d' acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5% est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 110°C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20°C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 3 fois avec 200cm3 d'eau et par 2 fois avec 100cm3 d'éthanol. On obtient 9,3g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)- pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b][ 1 ,8]naphty-ridine-3- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant vers 320°C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de 3,2 g de 7,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo- l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, de 2,16 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine et de 3,35 cm de tπéthylamine dans 40 cm de diméthylsulfoxyde. Après un essorage avec 15 cm d'eau par 2 fois et 15 cm d'éthanol par 2 fois on obtient 0,4 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yl]- l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 310°C
Le 7,8-difluoro- 1 -méthyl-4-oxo-l ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans le brevet EP 431 991.
Exemple 4
Acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo [b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
L'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g d'acide-7,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 1,3 cm3 de N-méthylcyclohexylamine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3 d'éthanol par 2 fois on obtient 1,7 g d'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 265°C.
8-(Cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline Le 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir 1,5 g d'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique dans 15 cm3 de méthanol et 1,5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de choline à 45% dans le méthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 de 2 propanol, on obtient le 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-l - méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 245-250°C.
Exemple 5
Acide 8-azocan-l-yl-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8] naphtyri- dine-3-carboxylique :
L'acide 8-azocan- 1 -yl-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri- dine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1 g d'acide-7,8-difluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-car- boxylique et de 0,87 cm3 de heptaméthyleneimine dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3 d'éthanol par 2 fois on obtient 1,1 g d'acide 8-azocan-l- yl-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 320-325°C.
Exemple 6
Acide 7-fluoro- 1 -méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3 -carboxylique :
L'acide 7-fluoro- 1 -méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 0,45 g d'acide-7,8-difluoro-l-méthyl-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 0,66 g de (3- méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3 d'éthanol par 2 fois on obtient 0,61 g d'acide 7-fluoro-l-méthyl- 8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine-3 -carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 240-5°C.
La (3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine est préparée selon la méthode suivante: On chauffe à 90°C, sous un courant d'azote, pendant 24 heures un mélange de 2,5 g de l-iodo-3-méthylsulfanylméthyl-benzène, 1,3 g de tertiobutylate de sodium, 0,35 mg de chlorure de l,l '-bis(diphénylphosphino)ferrocényl palladium, 0,79 g de 1,1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène, 4g de pipérazine et 100 cm3 de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré sur verre fritte. Le filtrat est lavé par 250 cm3 de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15 en volumes) comme éluants et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 29 à 36 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est distillée au four à boule (Eb=160°C environ sous une pression de 0,1 mm de mercure). On obtient 0,67 g de 4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine sous forme d'une huile incolore .
Exemple 7
Acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-ben- zo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
L'acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-ben- zo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro 7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,7 g de 4-(4-fluoroanilino) pipéridine dans 16 cm3 de pyridine. Après recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,65 g d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroarιilino)-pipéridino]-l-méthyl-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 280°C.
7-Fluoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline
Le-7-fluoro-8 [-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide 7-fluoro-8-[-4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]- l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique dans 16 cm3 de méthanol et 1,3 cm3 d'une solution d'hydroxyde de choline à 45 % dans le méthanol. Après 2 recristallisations dans 25 cm3 de 2-propanol à chaque fois, on obtient 1,1 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 200-205°C.
La 4-(4-fluoroanilino) pipéridine a été préparée selon le brevet US 3,686,187.
Exemple 8
Acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
L'acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 5 g de 4-(4-fluorobenzyl) pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 25 cm3 de diméthylformamide à chaque fois,on obtient 1,4 g d'acide- 7- fluoro-8-[4-(-4- fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri-dine- 3 -carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311°C.
Exemple 9
Acide 7-fluoro-8- [4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo [b]
[ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
L'acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxyhque a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 2 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 4,6 g de N-benzylpipérazine dans 20 cm de pyridine. Après 2 recπstallisations dans 25 cm de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,4 g d' acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin-l-yl]-l-méthyl-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311 °C.
Exemple 10 Acide 1 -éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique
L'acide 1 -éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,75 g d'acide 8-chloro-l-éthyl-7-fluoro-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,6 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 18 cm3 de pyridine. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'eau et additionné de 1,9 cm3 d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100°C. Le produit concrétisé est essoré, lavé par 2 fois avec 10 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol chaud. Après 2 recristallisations dans 25 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide l-éthyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluorophényl)- pipérazin- 1 -yl] -4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 , 8]naphtyridine-3 -carboxylique- 3 sous forme d'un solide beige rosé fondant à 311-312°C.
Exemple 11
Acide 1 -éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique
L'acide l-éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-l-éthyl 7-fluoro-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,9 g de 4-(4-fluorobenzyl) pipérazine. Après 2 recristallisations dans 20 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,4 g d'acide l-éthyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-l-yl]-4-oxo- l,4-dihydrobenzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 286-8°C.
Exemple 12
Acide 1 -cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(-4-furfuryl-pipérazin- 1 -yl)-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 1,5 g de l-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(-4-furfuryl-pipérazin-l-yl)-
4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 80°C pendant environ 1 heure 30 dans 15 cm3 d'éthanol et 14 cm3 de potasse 1 N, additionnée à cette même température de 32 cm3 d'acide acétique à 5% et agitée pendant 20 minutes. Après une recristallisation dans un mélange de 15 cm3 de diméthylformamide et de 15 cm3 d'éthanol, on obtient 0,7 g d'acide l-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin-l-yl)-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 241°C.
Le 1 -cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin- 1 -yl)-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions de l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de l-cyclopropyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4- dihydrobenzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 4,8 g du chlorhydrate de 4-fiιrfurylpipérazine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde et 5,2 cm3 de triéthylamine. On obtient 1,5 g de l-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin-l-yl)-4-oxo- l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune brun fondant à 125-128°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 1 -cyclopropyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo- 1 ,4-dihydrobenzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet EP 431 991.
Le chlorhydrate de 4-furfurylpipérazine a été préparé selon la méthode décrite par M. Pesson et coll., Eur. J. Med. Chim. Ther., 10, 567-570 ( 1975 ).
Exemple 13
Acide 7,9-difluoro- 1 -(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4- oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 1,2 g de 7,9-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)- pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b]-[ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 d'éthanol et 16 cm3 de potasse aqueuse IN est chauffée sous agitation à une température voisine de 80°C pendant 2 heures. La solution obtenue est additionnée de 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10%, à environ 80°C. L'insoluble est essoré à cette température, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 12,5 cm3 d'éthanol et 12,5 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,75 g d'acide 7,9-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l- yl]-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 284-286°C. Le 7,9-difluoro-l -(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions suivantes :
une suspension de 1,5 g de-l-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 1,8 g de 4-(4-fluorophényl)- pipérazine dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 100°C pendant environ 1 heure. Après refroidissement vers 20°C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm d'eau et extrait par 3 fois 50 cm de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 1,7 g de 7,9-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)- 8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 298-299°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La l-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle est préparée de la manière suivante :
dans une solution de 7,7 g de 3-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-quinolyl)-2- diméthylaminométhylène-3-oxo-propionate d'éthyle dans 50 cm3 de trichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 5,2 g de difluoro 2,4 aniline et laisse sous agitation pendant 8 heures à cette température. Le trichlorométhane est concentré sous pression réduite ( 20 kPa ) à une température voisine de 40°C Le mélange est additionné de 120 cm3 d'éthanol et de 4,5 cm3 de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et chauffé à une température voisine de 80°C pendant environ 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 10°C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 5 g de l-(2,4- difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 304-306°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 3 -(2-chloro-6,7, 8-trifluoro-3 -quinolyl)-2-diméthylaminométhylène-3 -oxo- propionate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431 991.
Exemple 14 Acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthylamino-4-oxo- 1 ,4- dihydro-benzo[b] -[ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique.
L'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthylamino-4-oxo- 1 ,4- dihydro-benzo[b][l,8]-naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 3,2 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthylamino-4-oxo- l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 9 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3 de pyridine pendant 28 heures Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (20 kPa) vers 60°C, le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci- dessus. Le solide est repris par 50cm d'eau et 10 cm de potasse aqueuse à 30 %. Le précipité formé est additionné de 20 cm3 d'eau et d'environ 10 cm3 d'acide acétique à 10 %. La suspension est extraite par 3 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Le trichlorométhane est concentré sous pression réduite (20kPa) et le solide obtenu est repris avec 2 fois 20 cm3 d'éthanol. Après 1 cristallisation dans 42 cm3, puis 1 recristallisation dans 15 cm3 de diméthylformamide on obtient 1,33 g d'acide 7-fluoro- 8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthylamino-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]-naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide brun fondant à 304- 305°C.
L'acide 8-chloro-7-fluoro- 1 -méthylamino-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri- dine-3 -carboxylique est décrit dans le brevet EP 379 414.
Exemple 15
Acide- 1 -cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 1,2 g de l-cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino- 4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 20 cm3 d'acide acétique et 20 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée sous agitation à une température voisine de 110°C pendant 4 heures. Après refroidissement à environ 20°C, la solution est additionnée de 30 cm d'une solution aqueuse d' hydroxyde de sodium à 15%. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 60 cm3 de diméthylformamide. On obtient 1 g d'acide l-cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4- fluoroanilino)-pipéridino]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxyli- que sous forme d'un solide jaune fondant à 295°C.
Le 1 -cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions suivantes : une suspension de 2,8 g de 8-chloro-l-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 6 g de 4-(4- fluoroanilino) pipéridine dans 80 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 110°C pendant environ 10 heures. Après refroidissement vers 20°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 140°C. Le résidu noir est recristallisé dans un mélange de 75 cm d'éthanol et 35 cm de diméthylformamide On obtient 2,35 g de 1- cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide brun fondant vers 230°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 8-chloro- 1 -cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431 991.
Exemple 16
Acide 1 -(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique :
L'acide 1 -(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,55 g de l'acide-7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)- 4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 1,58 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine dans 15 cm de diméthylsulfoxyde. Après 1 recristallisation dans 55 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,4 g de l'acide l-(2,4-difluorophényl)- 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 322°C.
L'acide 7,8-difluoro- l-(2,4-difluorophényl)-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine-3 -carboxylique a été obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 3, mais à partir de 3,2 g du l-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)- pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3 carboxylate d'éthyle dans 32 cm3 d'acide acétique et 32 cm3 d' acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5%. On obtient 2,7 g de l'acide 7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3 -carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-320°C.
Le 1 -(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1 ,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3 carboxylate d'éthyle dans les conditions de l'exemple 13, mais à partir de 3,68 g de 3-(2-chloro-6,7-difluoro-3-quinolyl)-2- diméthylamino-3-oxo-propionate d'éthyle et de 3,87 g de 2,4-difluoro aniline dans 40 cm de trichlorométhane Le mélange est additionné de 50 cm d'éthanol et de 1,5 cm3 de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et chauffé à une température voisine de 80°C pendant environ 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 10°C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 3,3 g de-l-(2,4-difluorophényl)-7,8-difluoro-4-oxo-l,4- dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 300°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 3-(2-cMoro-6,7-difluoro-3-quinolyl)-2-diméthylaminométhylène-3-oxo-propionate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431 991.
Exemple 17
Acide-8-(cyclohexyl éthyl amino)-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine-3 -carboxylique :
L'acide-8-(cyclohexyl éthyl amino)-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé à partir de 0,5 g de 8-cyclohexylamino-7- fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 0,19 cm3 de iodoéthane, 0,096 g d'hydrure de sodium dispersé à 60 % dans l'huile minérale et 10 cm3 de diméthylformamide. Après traitement avec 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, le mélange est extrait par 3 fois 20 cm3 de trichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 1 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0,25 g de l'acide-8-(cyclohexyl éthyl amino)- 7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 230°C.
Le 8-cyclohexylamino-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri- dine-3 -carboxylate d'éthyle a été préparé dans les conditions de l'exemple 4, mais à partir de 3 g de 7,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphty-ridine- 3-carboxylate d'éthyle et de 2,2 cm3 de cyclohexylamine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un essorage avec 15 cm d'éthanol par 2 fois, on obtient 3,3 g de-8-cyclohexyl-7-fluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyri- dine-3 -carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 220°C.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie topique.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des gels, des lotions, des liniments ou des aérosols il peut s'agir également de compositions solides pulvérulentes. Elles peuvent être destinées notamment à l'administration nasale.
Lorsque les compositions sont des crèmes, des pommades ou des gels, ces compositions peuvent être par exemple des pommades hydrophiles contenant par exemple des polyéthylèneglycols et des quantités appropriées d'eau, des pommades hydrophobes contenant par exemple de la vaseline, de la paraffine, de la paraffine liquide, des huiles végétales ou des graisses animales, des glycérides synthétiques, des cires ou des polyalkylsiloxanes liquides, elles peuvent être également des crèmes hydrophiles contenant notamment des agents émulsifiants huile dans eau comme par exemple des savons de sodium ou de triéthanolamine, des alcools gras, des alcools gras sulfatés, des polysorbates en combinaison éventuellement avec des agents émulsifiants eau dans huile, ou des crèmes hydrophobes contenant notamment des agents émulsifiants eau dans huile tels que la graisse de laine, les esters de sorbitannes, les monoglycérides, elles peuvent être aussi des gels hydrophiles à base d'eau, d'alcool, de glycerol ou de propylèneglycol gélifiés, ou des gels hydrophobes comprenant de la paraffine liquide additionnée de polyéthylène, des huiles grasses gélifiées par l'oxyde de silicium colloïdal ou des savons d'aluminium ou de zinc.
A titre d'exemple, lorsque les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable ; pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement prophylactique ou curatif des infections cutanéo-muqueuses d'origine bactérienne à Gram-positif, en particulier traitement curatif des infections cutanées à bactéries Gram positif et/ou traitement préventif des infections à bactéries Gram positif multirésistantes. Notamment dans le traitement des infections associées à des plaies, des greffes ou des brûlures, dans le traitement des infections liées aux lésions de la peau, ou dans le traitement des impétigos et des furonculoses, ainsi également que pour la prévention de la contamination des voies nasales par les bactéries Gram-positif multirésistantes, et aussi pour la décontamination en vue d'éviter la dissémination de ces germes.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, le principe actif est contenu à 1 ou 2 % dans la formulation. Cette formulation est appliquée 1 à 3 fois par jour par voie topique, de préférence 1 ou 2 fois par jour.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention :
Exemple
On prépare selon les techniques habituelles une crème dosée à 2 % d'acide libre, ayant la composition suivante :
- 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -métyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline 2,52 mg - cetomacrogol 30,0 mg
- alcool benzylique 3,0 mg
- eau pi 100 mg
Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle,
- Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant 3 à 8 chaînons, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 6 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué en position -4 par un radical phényle, phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoylthiométhyle), benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phenylamino, ou phenylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, ou R\ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 7 ou 8 chaînons contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué par l'un des substituants de l'hétérocycle à 6 chaînons énumérés ci-dessus,
- R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difiuorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone,
le cas échéant sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
- R\ et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou cyclopropyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 6 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote et pouvant être substitué en position -4 par un radical phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est insaturée et contient 5 chaînons, phenylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, ou R\ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un heterocycle à 7 ou 8 chaînons,
- R3 représente un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, cyclopropyle, difiuorophényle ou méthylamino, et
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor
le cas échéant sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides.
3 - Un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazi_n-l-yl]-l-méthyl-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique et ses sels d'addition avec les acides.
4 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une aminé de formule générale :
R!-NH-R2
dans laquelle R\ et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzo[b]naphtyridine-l,8 de formule générale :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R4 est un atome d'hydrogène, ou Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.
5 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-l,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R\, R2 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, R3 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou éventuellement prépare le sel du dérivé de benzo[b]naphtyridine obtenu.
6 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.
7 - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptable.
PCT/FR1999/003206 1998-12-21 1999-12-20 Derives de la benzonaphtyridine-1,8 WO2000037467A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK99961113T DK1140932T3 (da) 1998-12-21 1999-12-20 Derivater af benzo-1,8-naphtyridin
DE69915688T DE69915688T2 (de) 1998-12-21 1999-12-20 Benzonaphtyridin-1,8 derivate
AU17837/00A AU1783700A (en) 1998-12-21 1999-12-20 1,8-benzonaphthyridine derivatives
AT99961113T ATE261962T1 (de) 1998-12-21 1999-12-20 Benzonaphtyridin-1,8 derivate
JP2000589538A JP2002533342A (ja) 1998-12-21 1999-12-20 １，８−ベンゾナフチリジン誘導体
EP99961113A EP1140932B1 (fr) 1998-12-21 1999-12-20 Derives de la benzonaphtyridine-1,8
US09/884,127 US6548506B2 (en) 1998-12-21 2001-06-20 Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9816126A FR2787452B1 (fr) 1998-12-21 1998-12-21 Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR98/16126 1998-12-21
US13858299P 1999-06-11 1999-06-11
US60/138,582 1999-06-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/884,127 Continuation US6548506B2 (en) 1998-12-21 2001-06-20 Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000037467A1 true WO2000037467A1 (fr) 2000-06-29

Family

ID=26234730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/003206 WO2000037467A1 (fr) 1998-12-21 1999-12-20 Derives de la benzonaphtyridine-1,8

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6548506B2 (fr)
EP (1) EP1140932B1 (fr)
JP (1) JP2002533342A (fr)
AT (1) ATE261962T1 (fr)
AU (1) AU1783700A (fr)
DE (1) DE69915688T2 (fr)
DK (1) DK1140932T3 (fr)
ES (1) ES2216606T3 (fr)
PT (1) PT1140932E (fr)
WO (1) WO2000037467A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009049030A1 (fr) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Procédé d'utilisation de compositions ayant une activité anxiolytique et antidépressive, ainsi que neurologique autre et compositions de matière

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379412A1 (fr) * 1989-01-16 1990-07-25 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0431991A1 (fr) * 1989-10-30 1991-06-12 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0536035A1 (fr) * 1991-10-01 1993-04-07 Laboratoire Roger Bellon Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et compositions anti-microbiennes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556861A (en) 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379412A1 (fr) * 1989-01-16 1990-07-25 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0431991A1 (fr) * 1989-10-30 1991-06-12 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0536035A1 (fr) * 1991-10-01 1993-04-07 Laboratoire Roger Bellon Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et compositions anti-microbiennes

Also Published As

Publication number Publication date
DE69915688T2 (de) 2005-02-10
ATE261962T1 (de) 2004-04-15
JP2002533342A (ja) 2002-10-08
ES2216606T3 (es) 2004-10-16
US6548506B2 (en) 2003-04-15
EP1140932B1 (fr) 2004-03-17
US20020037891A1 (en) 2002-03-28
PT1140932E (pt) 2004-08-31
AU1783700A (en) 2000-07-12
DK1140932T3 (da) 2004-07-05
EP1140932A1 (fr) 2001-10-10
DE69915688D1 (de) 2004-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2757522A1 (fr) Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH674368A5 (fr)
EP0379412B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
FR2498931A1 (fr) Medicament constitue par l'acide ethyl-1 fluoro-6 piperazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine-3 carboxylique et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0021857B1 (fr) Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant
EP1189903B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
EP0388298B1 (fr) Dérivés d'acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP1140932B1 (fr) Derives de la benzonaphtyridine-1,8
EP0606382B1 (fr) Derives de benzonaphtyridine-1,8 et compositions antimicrobiennes
EP0379413B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8, leur préparation et les compositions qui les contiennent
LU84841A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
FR2787452A1 (fr) Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0379414B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et leur préparation
FR2795729A1 (fr) Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant
FR2650276A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0161235A2 (fr) Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0240391B1 (fr) Sel d'argent dérivé de naphtyridine, utile notamment comme antibactérien, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques le contenant
JPS6259708B2 (fr)
EP0538100A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 et leur préparation
EP0327426A1 (fr) Dérivés de l'indolo [3,2,1-de] [1,4]-oxazino [2,3,4-ij] [1,5]-naphthyridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2664595A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
FR2641783A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2486801A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de pyridoindoles
FR2653663A1 (en) Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref country code: AU

Ref document number: 2000 17837

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AU BA BB BG BR CA CN CR CU CZ DM EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KP KR LC LK LR LT LV MA MG MK MN MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TR TT UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2000 589538

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999961113

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09884127

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999961113

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999961113

Country of ref document: EP