WO2000033863A2 - Therapeutikum zur unterdrückung von schnarchgeräuschen - Google Patents

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snoring
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Definitions

  • Nocturnal snoring is not just a psychosocial problem. This condition is a risk factor for diseases of the cardiovascular system such as hypertension (Kleitmann 1963; Lugaresi et al. 1983; Hoffstein et al. 1991) and myocardiale (Waller and Bhopal 1989; Koskenvuo et al. 1985) and central ischemia (Koskenvuo et al. 1987). Furthermore, patients with narrowed airways are particularly at risk of developing sleep apnea, which is associated with increased mortality (He et al. 1988; Hoch et al. 1986).
  • the soft palate is composed of the striated muscles M. tensor veli palatini, M. pterygoideus, M. genioglossus, M. geniohyoideus and M. sternohyoideus. Some of these muscles are activated during inhalation. The degree of activation still depends on a number of other factors, which have not yet been clarified in detail. A disruption in the interaction of the muscles can trigger snoring. One cause of snoring is an increased tone of the tensor veli muscle
  • CONFIRMATION COPY palatini during the tie phase muscle tone decreases and snoring decreases or stops (Lugaresi et al. 1994). If, however, the tension in the muscles is increased, a soundboard is created, which starts to vibrate as the breathing air passes by. If the oscillation frequency is above 20 - 30 Hz, it becomes audible. The higher the frequency of the vibration, the higher the pitch of snoring. The frequency depends on the tension of the muscle: a more tense muscle vibrates at a higher frequency than a slightly tense, a relaxed muscle does not swing. The volume of snoring correlates with the vibration amplitude, which is determined by the speed of the breathing air passing by.
  • the botulinum toxins of types A, B, Cl, D, E, F and G are highly effective neurotoxins that trigger paralysis of striated muscles over several weeks (Ahnert-Hilger and Bigalke 1995).
  • the cause of the paralysis is an inhibition of the release of acetylcholine from the nerve endings supplying the muscle.
  • the toxins are proteins and consist of two covalently linked, unequal subunits with a total mass of M R 150,000. Some of these neurotoxins are embedded in a complex (total mass: M R 900,000) consisting of hemagglutinins and non-toxic proteins (Inoue et al. 1995).
  • the neurotoxin which, with its larger chain, the C-terminal subunit of the toxin, binds to receptors that only occur on nerve cells.
  • the toxin is absorbed into nerve cells via receptor-mediated endocytosis.
  • There the light chains, the N-terminal subunits split the cell's own proteins, which play a key role in the fusion of transmitter-containing vesicles with the plasma membrane (Schiavo and Montecucco 1997). As a result of the split, the merger, and the Release of the transmitter is blocked: the muscle can no longer be contracted.
  • fusion proteins which are present in the membranes of secretory vesicles and / or in the plasma membrane, are involved in the secretion process or the release. They can also be found in the cytosol. These proteins include SNAP 25, Synaptobrevin (VAMP) and Syntaxin or their isoforms. These proteins form the so-called fusion complex, which fixes the secretory vesicles on the inside of the plasma membrane. The fixation precedes the membrane fusion, which is triggered by a voltage-mediated Ca ++ inflow. By inactivating even one of the fusion proteins, for example by proteolytic cleavage, the formation of the fusion complex is prevented.
  • VAMP Synaptobrevin
  • the fusion proteins are the target molecules of the light chains of the above-mentioned neurotoxins.
  • BoNT / B, D, F and G split VAMP, while BoNT / A, Cl and E inactivate SNAP 25 and syntaxin was cut up by BoNT / Cl.
  • VAMP is also inactivated by tetanus toxin (TeNT), a poison that also belongs to the group of clostridial neurotoxins (Ahnert-Hilger and Bigalke 1995).
  • BoNT / A is already used therapeutically to treat various forms of local, often very painful and tense muscle tension, e.g. of Torticollis spasmodicus, blepharospasm, various spasticities etc. (Cardoso and Jankovic 1995).
  • the toxin is injected into the affected muscle. After a few days, the muscle is paralyzed. The patient becomes pain-free and can meet his daily obligations again. Adverse effects rarely occur and, like the desired effects, are fully reversible.
  • Snoring could be eliminated if the increased tone of the palate muscles were suppressed in the deep sleep phase. Since the increase in tone is due to an increased release of acetylcholine, the Blockage of release let the muscles relax and eliminate snoring.
  • the object on which the invention is based is now achieved by therapeutic agents for suppressing snoring noises which are characterized by a Clostridium toxin or a complex of this toxin or a content of toxin or complex.
  • the invention thus relates to a therapeutic agent for suppressing snoring noises, which is characterized by high-purity Clostridium toxin BoNT / A.
  • BoNT / A can be administered in small doses in the affected muscles of the soft palate, e.g. injected into the M. tensor veli palatini.
  • the same injection technique is used to treat spasmodic dysphonia, which is also based on an increase in the tone of certain muscles of the soft palate (Schönweiler et al. 1998).
  • the invention further relates to a therapeutic agent for suppressing snoring noises, which is characterized by high-purity Clostridium toxin BoNT / B, BoNT / Cl, BoNT / D, BoNT / E, BoNT / F and / or BoNT / G.
  • the invention further relates to a therapeutic agent for suppressing snoring noises, which is characterized by high-purity Clostridium toxin TeNT.
  • the invention further relates to a therapeutic agent for suppressing snoring noises
  • Clostridium toxin consisting of a light subunit of a Clostridium toxin from the following group and a heavy subunit of another Clostridium toxin from the following group, consisting of: BoNT / A, BoNT / B, BoNT / Cl, BoNT / D, BoNT / E, BoNT / F, BoNT / G and TeNT; or
  • (ii) is characterized by a mixture of hybrid proteins according to (i).
  • the invention further relates to a therapeutic agent comprising a complex
  • the invention further relates to a therapeutic agent which is characterized by a complex of the wild type.
  • the invention further relates to a therapeutic agent, which is characterized in that the Clostridium toxin is a recombinant protein.
  • the invention further relates to a therapeutic agent, which is characterized in that the Clostridium toxin is a lyophilized product.
  • the invention further relates to a therapeutic agent, which is characterized in that it is present as an aqueous solution, in particular as an aqueous injection solution.
  • the invention relates to a therapeutic agent, which is characterized in that the clostridium toxin or its complex are present in physiological saline.
  • the invention relates to a therapeutic agent which is characterized by liposomes as carriers for the Clostridium toxin or its complex.
  • the application of pure neurotoxin is preferred over the injection of the complex, because only the neurotoxin carries the principle of action. Because the neurotoxin has a smaller molecular mass than the complex, it diffuses rapidly in muscle tissue, binds to receptors and inhibits acetylcholine release after it has been absorbed into the nerve end.
  • the other foreign proteins have no intrinsic effect on muscle paralysis. However, they contribute to the stimulation of the immune system because they act as immune adjuvants act and strengthen the immune reactions. The stronger immune response is desirable in vaccinations. In the case of the snoring therapeutic, however, an immune response could lead to an undesirable formation of antibodies, which would neutralize the toxin if it was re-administered before it could work.
  • lymphatic tissue which protects the entry gates from harmful substances. If there are injuries and intrusion of foreign substances in this area, macrophages are attracted, which absorb the foreign substances, digest them and express fragments of the foreign substances with their own proteins on their cell surface. In the spleen and other lymphatic tissues, lymphocytes recognize the fragments and form immunoglobulins, which bind foreign substances freely in the tissue and neutralize them.
  • the extent to which macrophages are attracted depends, among other things, on the concentration of foreign substances and the availability of macrophages. The availability of macrophages cannot be influenced and the palate area is rich in these cells. In order to keep the probability of an immune response low, the mass of foreign proteins, i.e. Neurotoxin and hemagglutinins should be as low as possible, because macrophages, which are attracted by a large number of inactive foreign substances (immunoadjuvants), naturally also take up the neurotoxin in the tissue. The mass of the neurotoxin can be reduced to a barely effective dose by a BoNT with high biological activity. Since the accompanying proteins do not contribute to the desired effect, they can be removed according to the invention.
  • Indirect video laryngoscopic injection was performed on three healthy, upright men. Thirty minutes before the toxin injection, atropine sulfate (0.5 mg) became subcutaneous applied to suppress saliva secretion. The oropharynx, mesopharynx and larynx were superficially anesthetized with tetracaine hydrochloride (1%) to which adrenaline hydrochloride (1.2 mg) was added to create a local vascular constriction. Lyophilized, purified BoNT / A (ie free of extraneous foreign proteins; BioteCon, Berlin) was dissolved in physiological saline solution pi (300 pg / ml). The injection was carried out with a curved injection cannula under video control.
  • BoNT / A ie free of extraneous foreign proteins
  • the dose of the toxin was thus 50-150 pg / palate, which corresponds to 8-25 U.
  • the palate muscles then relaxed within 3-5 days.
  • the effects of the toxin lasted for 3-4 months. After this time, the snoring noises reappeared, first quietly, then getting louder and louder.
  • a reduction in snoring was found both subjectively (questioning of the partner) and objectifiable through measurements.
  • the degree of relaxation of the palate muscles was determined by a frequency analysis of the snoring noises. Depending on the toxin dose, the frequency of snoring noise decreased. Furthermore, the volume of snoring decreased, which was due to an increase in the cross section of the upper airways. Due to the enlargement, the flow velocity of the breathing air decreases, whereby the amplitude of the vibration of the soft palate has decreased. No swallowing or speech disorders occurred.
  • Example 2 As described in Example 1, a test person was injected with BoNT / B in the M. tensor veli palatini. The total dose was 15 pg, which was distributed over four injection points. The injection volume was 1 ml. The palate muscles then relaxed within 3 - 5 days. The effects of the toxin lasted for about 6 weeks. After this time, the snoring noises started again, first quietly, then getting louder and louder.
  • Example 1 a test person was injected with BoNT / Cl in the M. tensor veli palatini.
  • This subject was treated for several years with a torticollis spasmodicus with BoNT / A complex (BOTOX, Merz GmbH & Co. KG).
  • BOTOX a torticollis spasmodicus with BoNT / A complex
  • a year ago (1997), paralysis of the neck muscles could no longer be triggered despite a doubling of the dose from 150 U to 300 U.
  • neutralizing antibodies were detected in this patient using an isolated nerve-muscle preparation (Göschel et al. 1997).
  • BoNT / Cl The total dose was 50 pg, which was distributed over four injection points.
  • the increased dose was required because type Cl has a lower specific toxicity than types A and B.
  • the injection volume was 1 ml.
  • the palate muscles then relaxed within 3 - 5 days.
  • the toxin continued to work for about 14 weeks. After this time, the snoring noises reappeared, first quietly, then getting louder and louder.
  • Schiavo G, Montecucco C The structure and mode of action of botulinum and tetanus toxin. Clostridia: Mol Biol Pathog, 295-321, 1997.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, das durch ein Clostridium-toxin oder einen Komplex dieses Toxins oder einen Gehalt an Toxin oder Komplex gekennzeichnet ist.

Description

Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen
Hintergrund der Erfindung:
Nächtliches Schnarchen ist nicht nur ein psychosoziales Problem. Dieses Leiden stellt einen Risikofaktor für Erkrankungen des kardiovasculären Systems dar, wie Hypertonie (Kleitmann 1963; Lugaresi et al. 1983; Hoffstein et al. 1991) und myocardiale (Waller und Bhopal 1989; Koskenvuo et al. 1985) sowie zentrale Ischämie (Koskenvuo et al. 1987) . Weiterhin sind Patienten mit verengten Atemwegen besonders bedroht, eine Schlafapnoe zu entwickeln, die mit einer erhöhten Mortalität einhergeht (He et al. 1988; Hoch et al. 1986).
Der weiche Gaumen setzt sich aus den quergestreiften Muskeln M. tensor veli palatini, M. pterygoideus, M. genioglossus, M. geniohyoideus und M. sternohyoideus zusammen. Während der Einatmung werden einige dieser Muskel aktiviert. Der Grad der Aktivierung hängt weiterhin von einigen anderen Faktoren ab, die im Einzelnen noch nicht geklärt sind. Eine Störung des Zusammenspiels der Muskeln kann Schnarchen auslösen. Eine Ursache des Schnarchens ist ein erhöhter Tonus des M. tensor veli
BESTA TIGUNGSKOPIE palatini während der Tie schlafphase . In der REM-Phase sinkt der Muskeltonus, und das Schnarchen nimmt ab bzw. hört auf (Lugaresi et al. 1994). Wird jedoch die Anspannung der Muskulatur erhöht, entsteht ein Resonanzboden, der durch die vorbeistreichende Atmungsluft in Schwingungen gerät. Liegt die Schwingfrequenz Über 20 - 30 Hz, wird sie hörbar. Je höher die Frequenz der Schwingung ist, desto höher wird die Tonlage des Schnarchens. Die Frequenz hängt von der Anspannung des Muskels ab: ein stärker angespannter Muskel schwingt mit einer höheren Frequenz als ein leicht angespannter, ein erschlaffter Muskel schwingt nicht. Die Lautstärke des Schnarchens korreliert mit der Schwingungsamplitude, die von der Geschwindigkeit der vorbeistreichenden Atemluft bestimmt wird.
Werden die pathologisch tonisierten, quergestreiften Muskel mit einem langwirksamen Muskelrelaxants paralysiert, unterbleiben die verstärkten Muskelanspannungen während der Tiefschlafphase, und es tritt kein Schnarchen auf.
Die Botulinumtoxine der Typen A, B, Cl, D, E, F und G (BoNT/X) sind stark wirksame Neurotoxine, die eine über mehrere Wochen anhaltende Paralyse quergestreifter Muskeln auslösen (Ahnert- Hilger und Bigalke 1995) . Die Ursache der Paralyse ist eine Hemmung der Azetylcholinfreisetzung aus den die Muskel versorgenden Nervenenden. Die Toxine sind Proteine und bestehen aus zwei miteinander kovalent verbundenen, ungleich großen Untereinheiten mit einer Gesamtmasse von MR 150.000. Einige dieser Neurotoxine sind in einen Komplex (Gesamtmasse: MR 900.000) eingebettet, der aus Hämagglutininen und nicht-toxischen Proteinen besteht (Inoue et al. 1995). Zur Muskelparalyse ist ausschließlich die Anwesenheit des Neurotoxins erforderlich, welches mit seiner größeren Kette, der C-terminalen Untereinheit des Toxins, an Rezeptoren bindet, die nur an Nervenzellen vorkommen. Über eine rezeptorvermittelte Endozytose wird das Toxin in Nervenzellen aufgenommen. Dort spalten die leichten Ketten, die N-terminalen Untereinheiten, zelleigene Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Verschmelzung transmitterenthaltender Vesikel mit der Plasmamembran einnehmen (Schiavo und Montecucco 1997) . Als Folge der Spaltung unterbleibt die Fusion, und die Freisetzung des Transmitters ist blockiert: der Muskel kann nicht mehr kontrahiert werden. Am Sekretionsprozeß bzw. der Freisetzung sind mehrere der zelleigenen Proteine (Fusionsproteine) beteiligt, die in den Membranen sekretorischer Vesikel und/oder in der Plasmamembran vorhanden sind. Sie können auch im Zytosol vorkommen. Zu diesen Proteinen gehören SNAP 25, Synaptobrevin (VAMP) und Syntaxin bzw. deren Isoformen. Diese Proteine bilden den sogenannten Fusionskomplex, der die sekretorischen Vesikel an der Innenseite der Plasmamembran fixiert. Die Fixation geht der Membranverschmelzung voraus, die durch einen spannungsvermittelten Ca++-Einstrom ausgelöst wird. Durch Inaktivierung auch nur eines der Fusionsproteine, etwa durch proteolytische Spaltung, wird die Bildung des Fusionskomplexes verhindert. Die Fusionsproteine sind die Zielmoleküle der leichten Ketten der oben genannten Neurotoxine. So spalten BoNT/B, D, F und G VAMP, während BoNT/A, Cl und E SNAP 25 inaktivieren und Syntaxin von BoNT/Cl zerschnitten wird. VAMP wird darüber hinaus noch von Tetanustoxin (TeNT) inaktiviert, einem Gift, welches ebenfalls zur Gruppe der Clostridien- Neurotoxine gehört (Ahnert-Hilger und Bigalke 1995) .
BoNT/A wird bereits therapeutisch genutzt zur Behandlung verschiedener Formen lokaler, oft sehr schmerzhafter und den Patienten stark beeinträchtigenden Muskelverspannungen, z.B. von Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus, diversen Spastizitäten usw. (Cardoso und Jankovic 1995) . Das Toxin wird in den betroffenen Muskel injiziert. Nach wenigen Tagen ist der Muskel paralysiert. Der Patient wird schmerzfrei und kann wieder seinen täglichen Verpflichtungen nachkommen. Unerwünschte Wirkungen treten selten auf und sind, wie die erwünschten Wirkungen, voll reversibel.
Beschreibung der Erfindung
Eine Beseitigung des Schnarchens ließe sich erreichen, wenn es gelänge, den erhöhten Tonus der Gaumenmuskulatur in der Tiefschlafphase zu unterdrücken. Da die Tonuserhöhung auf eine gesteigerte Azetylcholinfreisetzung zurückzuführen ist, kann die Blockade der Freisetzung die Muskulatur erschlaffen lassen und das Schnarchen beseitigen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch Therapeutika zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen gelöst, die durch ein Clostridium-toxin oder einen Komplex dieses Toxins oder einen Gehalt an Toxin oder Komplex gekennzeichnet sind.
So betrifft die Erfindung ein Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, das durch hochreines Clostridium-toxin BoNT/A gekennzeichnet ist.
So kann BoNT/A in geringer Dosierung in den betroffenen Muskel des weichen Gaumens, z.B. in den M. tensor veli palatini injiziert werden. Mit der gleichen Injektionstechnik wird bereits die spasmodische Dysphonie behandelt, die ebenfalls auf einer Tonuserhöhung bestimmter Muskeln des weichen Gaumens beruht (Schönweiler et al. 1998).
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, das durch hochreines Clostridium-toxin BoNT/B, BoNT/Cl, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F und/oder BoNT/G gekennzeichnet ist.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, das durch hochreines Clostridium-toxin TeNT gekennzeichnet ist.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, das
(i) durch ein Hybridprotein als Clostridium-toxin, bestehend aus einer leichten Untereinheit eines Clostridium-toxins der folgenden Gruppe und aus einer schweren Untereinheit eines anderen Clostridium-toxins derselben folgenden Gruppe, bestehend aus: BoNT/A, BoNT/B, BoNT/Cl, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G und TeNT; oder
(ii) durch ein Gemisch von Hybridproteinen gemäß (i) gekennzeichnet ist. Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das durch einen Komplex, umfassend
(i) ein Clostridium-toxin oder ein Hybridprotein und
(ii) ein oder mehrere therapeutisch verträgliche Hämagglutinine und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche nichttoxische Proteine gekennzeichnet ist.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das durch einen Komplex vom Wildtyp gekennzeichnet ist.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich bei dem Clostridium-toxin um ein rekombinantes Protein handelt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich bei dem Clostridium-toxin um ein lyophilisiertes Produkt handelt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als wässerige Lösung vorliegt, insbesondere als wässerige Injektionslösung.
Ferner betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Clostridium-toxin oder sein Komplex in physiologischer Kochsalzlösung vorliegen.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Therapeutikum, das durch Liposomen als Träger für das Clostridium-toxin oder seinen Komplex gekennzeichnet ist.
Die Applikation reinen Neurotoxins ist gegenüber der Injektion des Komplexes bevorzugt, denn nur das Neurotoxin trägt das Wirkprinzip. Da das Neurotoxin eine kleinere Molekülmasse als der Komplex besitzt, verteilt es sich durch Diffusion schnell im Muskelgewebe, bindet an Rezeptoren und hemmt die Azetylcholinfreisetzung, nachdem es in das Nervenende aufgenommen wurde. Die anderen körperfremden Proteine hätten keine Eigenwirkung bezüglich der Muskelparalyse. Sie trügen aber zur Stimulation des I munsystemes bei, weil sie als Immunadjuvanzien wirken und die Immunreaktionen verstärken. Die stärkere Immunantwort ist erwünscht bei Impfungen. Im Falle des Schnarchtherapeutikums könnte jedoch eine Immunreaktion zu einer unerwünschten Bildung von Antikörpern führen, die das Toxin bei einer erneuten Gabe neutralisieren würden, bevor es wirken könnte.
Alle Körperöffnungen, und so auch der Nasen-Rachen Bereich, sind reich an lymphatischem Gewebe, das die Eintrittspforten vor schädigenden Substanzen schützt. Kommt es zu Verletzungen und Eindringen körperfremder Substanzen in diesem Bereich, werden Makrophagen angelockt, die die Fremdstoffe aufnehmen, verdauen und Fragmente der Fremdstoffe mit zelleigenen Proteinen auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. In der Milz und anderen lymphatischen Geweben erkennen Lymphozyten die Fragmente und bilden I munglobuline, die frei im Gewebe liegende Fremdstoffe binden und diese neutralisieren.
Das Ausmaß der Anlockung der Makrophagen hängt unter anderem von der Konzentration an Fremdstoffen und von der Verfügbarkeit von Makrophagen ab. Die Verfügbarkeit von Makrophagen kann nicht beeinflußt werden, und der Gaumenbereich ist reich an diesen Zellen. Um die Wahrscheinlichkeit einer Immunantwort gering zu halten, muß die Masse von Fremdproteinen, i.e. Neurotoxin und Hämagglutinine, so gering wie möglich sein, denn Makrophagen, die in großer Anzahl von nicht-wirksamen Fremdstoffen (Immunadjuvanzien) angelockt werden, nehmen natürlich auch das im Gewebe liegende Neurotoxin auf. Die Masse des Neurotoxins läßt sich durch ein BoNT mit hoher biologischer Aktivität auf eine gerade noch wirksame Dosis reduzieren. Da die Begleitproteine nicht zur erwünschten Wirkung beitragen, können sie erfindungsgemäß entfernt werden.
Beispiel 1 :
Eine indirekte Injektion unter Videolaryngoskopie wurde an drei gesunden, aufrecht sitzenden Männern vorgenommen. Dreißig Minuten vor der Toxininjektion wurde Atropinsulfat (0,5 mg) subcutan appliziert, um die Speichelsekretion zu unterdrücken. Der Oropharynx, der Mesopharynx und der Larynx wurden oberflächlich mit Tetracainhydrochlorid (1 %) anästhesiert, dem Adrenalin- hydrochlorid (1,2 mg) zugesetzt war, um eine lokale Gefäßkonstriktion zu erzeugen. Lyophilisiertes, gereinigtes BoNT/A (i.e. frei von körperfremden Begleitproteinen; BioteCon, Berlin) wurde in physiologischer Kochsalzlösung p.i. gelöst (300 pg/ml) . Die Injektion erfolgte mit einer gebogenen Injektionskanüle unter Videokontrolle. Die Männer wurden aufgefordert, beim Einstechen der Kanüle normal zu atmen. An drei Stellen des M. tensor veli palatini wurden bei dem ersten Probanden jeweils 100 μl, bei dem zweiten 200 und bei dem dritten 300 μl injiziert. Die Dosis des Toxins lag somit bei 50 - 150 pg/Gaumen, das entspricht 8 - 25 U. Die Gaumenmuskulatur erschlaffte daraufhin innerhalb von 3 - 5 Tagen. Die Wirkung des Toxins hielt für 3 - 4 Monate an. Nach dieser Zeitspanne traten, zuerst leise, dann immer lauter werdend, die Schnarchgeräusche wieder auf.
Sowohl subjektiv (Befragung des Partners) als auch objektivierbar durch Messungen wurde eine Reduktion des Schnarchens festgestellt. Der Grad der Erschlaffung der Gaumenmuskel wurde durch eine Frequenzanalyse der Schnarchgeräusche ermittelt. Abhängig von der Toxindosis nahm die Frequenz der Schnarchgeräusche ab. Weiterhin nahm die Lautstärke des Schnarchens ab, welches auf einer Vergrößerung des Querschnittes der oberen Luftwege beruhte. Durch die Vergrößerung nimmt die Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft ab, wodurch die Amplitude der Schwingung des weichen Gaumens geringer wurde. Schluck- oder Sprechstörungen traten nicht auf.
Beispiel 2 :
Wie unter Beispiel 1 beschrieben, wurde einer Versuchsperson BoNT/B in den M. tensor veli palatini injiziert. Die Gesamtdosis betrug 15 pg, die auf vier Injektionspunkte verteilt wurden. Das Injektionsvolumen betrug 1 ml. Die Gaumenmuskulatur erschlaffte daraufhin innerhalb von 3 - 5 Tagen. Die Wirkung des Toxins hielt für ca. 6 Wochen an. Nach dieser Zeitspanne traten, zuerst leise, dann immer lauter werdend, die Schnarchgerausche wieder auf.
Sowohl subjektiv (Befragung des Partners) als auch objektivierbar durch Messungen wurde eine Reduktion des Schnarchens festgestellt. Der Grad der Erschlaffung der Gaumenmuskel wurde, wie schon unter Beispiel 1 beschrieben, objektiviert. Schluckoder Sprechstörungen traten auch nach Injektion dieses Subtyps nicht auf.
Beispiel 3 :
Wie unter Beispiel 1 beschrieben, wurde einer Versuchsperson BoNT/Cl in den M. tensor veli palatini injiziert. Diese Versuchsperson wurde seit mehreren Jahren wegen eines torticollis spasmodicus mit BoNT/A-Komplex (BOTOX, Merz GmbH & Co. KG) behandelt. Vor einem Jahr (1997) konnte keine Paralyse der Halsmuskulatur trotz einer Verdopplung der Dosis von 150 U auf 300 U mehr ausgelöst werden. Daraufhin wurden bei diesem Patienten mit Hilfe eines isolierten Nerv-Muskelpräparates neutralisierende Antikörper nachgewiesen (Göschel et al. 1997). Um auch diesen Patienten von seinem Schnarchen zu befreien, bekam er BoNT/Cl. Die Gesamtdosis betrug 50 pg, die auf vier Injektionspunkte verteilt wurden. Die erhöhte Dosis wurde benötigt, da Typ Cl eine geringere spezifische Toxizität besitzt als die Typen A und B. Das Injektionsvolumen betrug 1 ml. Die Gaumenmuskulatur erschlaffte daraufhin innerhalb von 3 - 5 Tagen. Die Wirkung des Toxins hielt für ca. 14 Wochen an. Nach dieser Zeitspanne traten, zuerst leise, dann immer lauter werdend, die Schnarchgeräusche wieder auf.
Sowohl subjektiv (Befragung des Partners) als auch objektivierbar durch Messungen wurde eine Reduktion des Schnarchens festgestellt. Der Grad der Erschlaffung der Gaumenmuskel wurde, wie schon unter Beispiel 1 beschrieben, objektiviert. Schluckoder Sprechstörungen traten auch nach Injektion dieses Subtyps nicht auf. Referenzen
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Claims

Patentansprüche
Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, gekennzeichnet durch hochreines Clostridium-toxin BoNT/A.
Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, gekennzeichnet durch hochreines Clostridium-toxin BoNT/B, BoNT/Cl, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F und/oder BoNT/G.
3. Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, gekennzeichnet durch hochreines Clostridium-toxin TeNT.
4. Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen, gekennzeichnet
(i) durch ein Hybridprotein als Clostridium-toxin, bestehend aus einer leichten Untereinheit eines Clostridium-toxins der folgenden Gruppe und aus einer schweren Untereinheit eines anderen Clostridium-toxins derselben folgenden Gruppe, bestehend aus: BoNT/A, BoNT/B, BoNT/Cl, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G und TeNT; oder (ii) durch ein Gemisch von Hybridproteinen gemäß (i) .
5. Therapeutikum nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Komplex, umfassend
(i) ein Clostridium-toxin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Hybridprotein gemäß Anspruch 4 und
(ii) ein oder mehrere therapeutisch verträgliche Hämagglutinine und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Proteine.
6. Therapeutikum nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Komplex vom Wildtyp.
7. Therapeutikum nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Clostridium-toxin um ein rekombinantes Protein handelt.
8. Therapeutikum nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Clostridium-toxin um ein lyophilisiertes Produkt handelt.
9. Therapeutikum nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als wässerige Lösung vorliegt, insbesondere als wässerige Injektionslösung.
10. Therapeutikum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Clostridium-toxin oder sein Komplex in physiologischer Kochsalzlösung vorliegen.
11. Therapeutikum nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch Liposomen als Träger für das Clostridium-toxin oder seinen Komplex.
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